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ES2330731T3 - Compuestos biciclicos como inhibidores de la union de quimioquina a us28. - Google Patents

Compuestos biciclicos como inhibidores de la union de quimioquina a us28. Download PDF

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ES2330731T3
ES2330731T3 ES02757560T ES02757560T ES2330731T3 ES 2330731 T3 ES2330731 T3 ES 2330731T3 ES 02757560 T ES02757560 T ES 02757560T ES 02757560 T ES02757560 T ES 02757560T ES 2330731 T3 ES2330731 T3 ES 2330731T3
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ES
Spain
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sub
substituted
alkyl
compounds
unsubstituted
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Expired - Lifetime
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ES02757560T
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English (en)
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Brian E. Mcmaster
Thomas J. Schall
Mark Penfold
J. J. Wright
Daniel J. Dairaghi
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Chemocentryx Inc
Original Assignee
Chemocentryx Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Abstract

Uso de un compuesto en la fabricación de un medicamento para tratar la infección por CMV en un huésped, donde el compuesto es un compuesto que tiene la fórmula: ** ver fórmula** donde el subíndice n es un número entero de 0 a 3; cada R 13 es independientemente seleccionado entre el grupo consistente en halógeno, NO2, CN, R, OR, NR2, CO2R, C(O)R, OC(O)R, NRC(O)R y NRC(O)NR2, donde cada R es independientemente seleccionado entre H y alquilo (C 1-C 8), y R 14 es seleccionado entre el grupo consistente en H y alquilo (C 1-C 8) substituido o no substituido.

Description

Compuestos bicíclicos como inhibidores de la unión de quimioquina a US28.
Antecedentes de la invención
El citomegalovirus (CMV) es un importante patógeno humano y un oportunista mayor que surge para causar enfermedad en los individuos inmunocomprometidos, tales como los pacientes de SIDA, los neonatos y los individuos a quienes se han dado fármacos inmunosupresores como parte de un régimen de trasplante. En estos individuos, las consecuencias del CMV en infecciones agudas o recidivantes pueden ser nefastas, incluyendo retinitis, encefalitis y neumocistosis, entre otras patologías. Más aún, en hospedadores inmunocompetentes, el CMV establece una infección persistente de por vida a través de la cual se le ha ligado a una variedad de condiciones inflamatorias, incluyendo oclusión de las arterias coronarias después de un trasplante de corazón y de una aterectomía y reestenosis después de una angioplastia. El CMV interacciona con los leucocitos durante la infección aguda del huésped, así como durante la latencia de por vida. Como tales, los leucocitos tienen un importante papel en la enfermedad inducida por CMV y se les ha implicado en la fase aguda de la infección como vehículos para la diseminación del virus y como sitios de residencia durante la latencia de por vida.
El CMV alberga en su genoma un marco abierto de lectura ("ORF"), denominado US28, que codifica una proteína que actúa como un receptor funcional para ciertas quimioquinas humanas y víricas. Cuando se produce la infección de una célula por CMV, US28 se expresa sobre la superficie de la célula infectada y se vuelve capaz de responder a las quimioquinas del ambiente.
Dado que el virus por sí mismo es inherentemente no móvil y dado que se sabe que las quimioquinas y sus receptores codificados por las células humanas regulan la migración de leucocitos y otras células por el organismo, se piensa que CMV US28 es codificado por el virus para facilitar la diseminación de CMV por el organismo durante y después de la infección.
Por lo tanto, los agentes que bloquean la unión de quimioquinas a US28 resultarían útiles en la inhibición de la diseminación vírica durante la infección aguda o recidivante por CMV.
Se ha visto que CMV US28 se une a una variedad de quimioquinas CC humanas, murinas y codificadas por virus en una variedad de formatos de ensayo. Además, la quimioquina CX3C, Fractalquina, se une con una muy alta afinidad (K_{I}\sim50 pM) a US28. La fractalquina se expresa sobre las superficies de ciertas células endoteliales y en poblaciones de células dendríticas (CD) y puede así definir un portal a través del cual las células infectadas por CMV van de la circulación al espacio tisular, al igual que hallan residencia en la CD.
Como el receptor de US28 se expresa en células infectadas por citomegalovirus, y también a la vista de su capacidad para unirse a múltiples quimioquinas, un inhibidor de pequeña molécula para este receptor tendría un uso significativo como agente anti-CMV.
Resumen de la invención
En un aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto en la fabricación de un medicamento para tratar la infección por CMV en un huésped, donde el compuesto es un compuesto que tiene la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
1
donde el subíndice n es un número entero de 0 a 3; cada R^{13} es independientemente seleccionado entre el grupo consistente en halógeno, NO_{2}, CN, R, OR, NR_{2}, CO_{2}R, C(O)R, OC(O)R, NRC(O)R y NRC(O)NR_{2}, donde cada R es independientemente seleccionado entre H y alquilo (C_{1}-C_{8}); y R^{14} es seleccionado entre el grupo consistente en H y alquilo (C_{1}-C_{8}) substituido o no substituido.
Adicionalmente, la invención proporciona un compuesto que tiene la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
2
donde el subíndice n es un número entero de 0 a 3; cada R^{13} es independientemente seleccionado entre el grupo consistente en halógeno, NO_{2}, CN, R, OR, NR_{2}, CO_{2}R, C(O)R, OC(O)R, NRC(O)R y NRC(O)NR_{2}, donde cada R es independientemente seleccionado entre H y alquilo (C_{1}-C_{8}); y R^{14} es seleccionado entre el grupo consistente en H y alquilo (C_{1}-C_{8}) substituido o no substituido, para uso en el tratamiento de la infección por CMV en un huésped.
Breve descripción de los dibujos
Ninguno.
Descripción detallada de la invención Abreviaturas y definiciones
El término "alquilo", por sí mismo o como parte de otro substituyente, significa, a menos que se indique en contrario, un radical hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada o cíclico, o una combinación de éstos, y puede incluir radicales di- y multivalentes, que tienen el número de átomos de carbono designado (es decir, C_{1}-C_{10} significa de uno a diez carbonos). Como ejemplos de radicales hidrocarbonados saturados, se incluyen grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, sec-butilo, ciclohexilo, (ciclohexil)metilo, ciclopropilmetilo, homólogos y isómeros de, por ejemplo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo y n-octilo y similares. Un grupo "alquilo insaturado" (v.g., un grupo alquenilo o alquinilo) es uno que tiene uno o más dobles enlaces o triples enlaces. Como ejemplos de grupos alquilo insaturados, se incluyen vinilo, 2- propenilo, crotilo, 2-isopentenilo, 2-(butadienilo), 2,4-pen-tadienilo, 3-(1,4-pentadienilo), etinilo, 1- y 3-propini-lo, 3-butinilo y los homólogos superiores e isómeros.
El término "alquileno", por sí mismo o como parte de otro substituyente, significa un radical divalente derivado de un alcano, como se ejemplifica mediante -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-. Típicamente, un grupo alquilo (o alquileno) tendrá de 1 a 24 átomos de carbono, siendo preferidos aquellos grupos que tienen 10 o menos átomos de carbono en la presente invención. Un "alquilo inferior" o "alquileno inferior" es un grupo alquilo o alquileno de cadena más corta, generalmente de ocho o menos átomos de carbono.
Los términos "alcoxi", "alquilamino" y "alquiltío" (o tioalcoxi) son utilizados en su sentido convencional y se refieren a aquellos grupos alquilo unidos al resto de la molécula por un átomo de oxígeno, un grupo amino o un átomo de azufre, respectivamente.
El término "heteroalquilo", por sí mismo o en combinación con otro término, significa, a menos que se indique en contrario, un radical hidrocarbonado estable de cadena lineal o ramificada o cíclico, o sus combinaciones, consistente en el número de átomos de carbono indicado y de uno a tres heteroátomos seleccionados entre el grupo consistente en O, N, Si y S, y donde los átomos de nitrógeno y de azufre pueden estar eventualmente oxidados y el heteroátomo de nitrógeno puede estar eventualmente cuaternizado. El/los heteroátomo(s) O, N y S puede(n) situarse en cualquier posición interior del grupo heteroalquilo. El heteroátomo Si puede situarse en cualquier posición del grupo heteroalquilo, incluyendo la posición en la que el grupo alquilo se une al resto de la molécula. Como ejemplos, se incluyen -CH_{2}-CH_{2}-O-CH_{3}, -CH_{2}-CH_{2}-NH-CH_{3}, -CH_{2}-CH_{2}-N(CH_{3})-CH_{3}, -CH_{2}-S-CH_{2}-CH_{3}, -CH_{2}-CH_{2}-S(O)-CH_{3}, -CH_{2}-CH_{2}-S(O)_{2}-
CH_{3}, -CH=CH-O-CH_{3}, -Si(CH_{3})_{3}, -CH_{2}-CH=N-OCH_{3}, y -CH=CH-N(CH_{3})-CH_{3}. Pueden ser consecutivos hasta dos heteroátomos, tales como, por ejemplo, -CH_{2}-NH-OCH_{3} y -CH_{2}-O-Si(CH_{3})_{3}. De forma similar, el término "heteroalquileno", por sí mismo o como parte de otro substituyente, significa un radical divalente derivado de heteroalquilo, como se ejemplifica mediante -CH_{2}-CH_{2}-S-CH_{2}CH_{2}- y -CH_{2}-S-CH_{2}-CH_{2}-NH-CH_{2}-. Para los grupos heteroalquileno, los heteroátomos pueden también ocupar uno o ambos de los extremos de la cadena (v.g., alquilenoxi, alquilendioxi, alquilenamino, alquilendiamino y similares). Aún más, para los grupos de unión alquileno y heteroalquileno, no se implica ninguna orientación del grupo de unión.
Los términos "cicloalquilo" y "heterocicloalquilo", por sí mismos o en combinación con otros términos, representan, a menos que se indique en contrario, versiones cíclicas de "alquilo" y "heteroalquilo", respectivamente. Adicionalmente, para el heterocicloalquilo, un heteroátomo puede ocupar la posición en la que el heterociclo se une al resto de la molécula. Como ejemplos de cicloalquilo, se incluyen ciclopentilo, ciclohexilo, 1-ciclohexenilo, 3-ciclohexenilo, cicloheptilo y similares. Como ejemplos de heterocicloalquilo, se incluyen 1-(1,2,5,6-tetrahidropiridilo), 1-piperidinilo, 2-piperidi-nilo, 3-piperidinilo, 4-morfolinilo, 3-morfolinilo, tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidrotien-2-ilo, tetrahidrotien-3-ilo, 1-piperazinilo, 2-pipe-razinilo y similares.
Los términos "halo" o "halógeno", por sí mismos o como parte de otro substituyente, significan, a menos que se indique en contrario, un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. Adicionalmente, términos tales como "haloalquilo" pretenden incluir monohaloalquilo y polihaloalquilo. Por ejemplo, el término "haloalquilo (C_{1}-C_{4})" pretende incluir trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 4-clorobutilo, 3-bromopropilo y similares.
El término "arilo" significa, a menos que se indique en contrario, un substituyente hidrocarbonado poliinsaturado, típicamente aromático, que puede ser un solo anillo o múltiples anillos (hasta tres anillos) que se fusionan entre sí o se unen covalentemente. El término "heteroarilo" se refiere a grupos (o anillos) arilo que contienen de uno a cinco heteroátomos seleccionados entre N, O y S, donde los átomos de nitrógeno y de azufre están eventualmente oxidados y el/los átomo(s) de nitrógeno está(n) eventualmente cuaternizado(s). Un grupo heteroarilo puede unirse al resto de la molécula a través de un heteroátomo. En general, los grupos arilo tendrán de seis a catorce átomos de carbono como miembros del anillo, mientras que los grupos heteroarilo tendrán de seis a catorce miembros del anillo seleccionados entre carbono, nitrógeno, azufre y oxígeno. Como ejemplos no limitativos de grupos arilo y heteroarilo, se incluyen fenilo, 1-nafti-lo, 2-naftilo, 4-bifenilo, 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 3-pirazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, pirazinilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 2-fenil-4-oxazoli-lo, 5-oxazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazo-lilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo, 4-pirimidilo, 5-benzotiazolilo, purinilo, 2-bencimidazolilo, 5-indolilo, 1-isoquinolilo, 5-isoquinolilo, 2-quinoxalinilo, 5-quinoxalinilo, 3-qui-nolilo y 6-quinolilo. Cuando los grupos arilo o hetero-arilo son presentados como "substituidos o no substituidos" los substituyentes para cada uno de los sistemas de anillo de arilo y heteroarilo antes indicados son seleccionados entre el grupo de substituyentes aceptables que se describe más adelante.
Por razones de brevedad, el término "arilo", cuando se usa en combinación con otros términos (v.g., ariloxi, ariltioxi, arilalquilo), incluye tanto anillos de arilo como de heteroarilo como se ha definido anteriormente. Así, el término "arilalquilo" pretende incluir aquellos radicales en los cuales un grupo arilo se une a un grupo alquilo (v.g., bencilo, fenetilo, piridilmetilo y similares), incluyendo aquellos grupos alquilo en los que se ha substituido un átomo de carbono (v.g., un grupo metileno), por ejemplo, por un átomo de oxígeno (v.g., fenoximetilo, 2-piridiloximetilo, 3-(1-naftiloxi)propilo y similares).
Cada uno de los términos anteriores (v.g., "alquilo", "heteroalquilo", "arilo" y "heteroarilo") están frecuentemente indicados como "substituidos o no substituidos" e incluirán substituyentes para cada tipo de radical como se indica a continuación.
Los substituyentes para los radicales alquilo y heteroalquilo (incluyendo los grupos a los que se hace frecuentemente referencia como alquileno, alquenilo, heteroalquileno, heteroalquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo y heterocicloalquenilo) pueden ser una variedad de grupos seleccionados entre: -OR', =O, =NR', =N-OR', -NR'R'', -SR', -halógeno, -SiR'R''R''', -OC(O)R', -C(O)R', -CO_{2}R', -CONR'R'', -OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R', -NR'-C(O)NR''R''', -NR''C(O)_{2}R', -NH-C(NH_{2})=NH, -NR'C(NH_{2})=NH, -NH-C (NH_{2})=NR', -S(O)R', -S(O)_{2}R', -S(O)_{2}NR'R'', -CN y -NO_{2}, en un número que va de cero a (2m'+1), donde m' es el número total de átomos de carbono en dicho radical. R', R'' y R''' se refieren cada uno independientemente a hidrógeno, alquilo y heteroalquilo (C_{1}-C_{8}) no substituidos, arilo no substituido, arilo substituido con 1-3 halógenos, grupos alquilo, alcoxi o tioalcoxi no substituidos o grupos aril-alquilo (C_{1}-C_{4}). Cuando R' y R'' se unen al mismo átomo de nitrógeno, pueden combinarse con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de 5-, 6- o 7 miembros. Por ejemplo, -NR'R'' pretende incluir 1-pirrolidinilo y 4-morfolinilo. Por la anterior discusión de substituyentes, un experto en la técnica entenderá que el término "alquilo substituido" pretende incluir grupos tales como haloalquilo (v.g., -CF_{3} y -CH_{2}CF_{3}) y acilo (v.g., -C(O)CH_{3}, -C(O)CF_{3}, -C(O)CH_{2}OCH_{3} y similares).
De forma similar, los substituyentes para los grupos arilo y heteroarilo son variados y se seleccionan entre:
-halógeno, -OR', -OC(O)R', -NR'R'', -SR', -R', -CN, -NO_{2}, -CO_{2}R', -CONR'R'', -C(O)R', -OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R', -NR''C(O)_{2}R', -NR'-C(O)NR''R''', -NH-C(NH_{2})=NH, -NR'C(NH_{2})=NH, -NH-C(NH_{2})=NR', -S(O)R', 'S(O)_{2}R',
-S(O)_{2}NR'R'', -N_{3}, -CH(Ph)_{2}, perfluoro(C_{1}-C_{4})alcoxi y perfluoro(C_{1}-C_{4})alquilo, en un número que va de cero al número total de valencias abiertas sobre el sistema de anillo aromático, y donde R', R'' y R''' son independientemente seleccionados entre hidrógeno, alquilo y heteroalquilo (C_{1}-C_{8}), arilo y heteroarilo no substituidos, (aril no substituido)-alquilo (C_{1}-C_{4}) y (aril no substituido)oxi-alquilo (C_{1}-C_{4}).
Dos de los substituyentes sobre átomos adyacentes del anillo de arilo o heteroarilo pueden estar eventualmente substituidos por un substituyente de fórmula -T-C(O)-(CH_{2})_{q}-U-, donde T y U son independientemente -NH-, -O-, -CH_{2}- o un enlace sencillo y q es un número entero de 0 a 2. Alternativamente, dos de los substituyentes sobre átomos adyacentes del anillo de arilo o heteroarilo pueden estar eventualmente substituidos con un substituyente de fórmula -A-(CH_{2})_{r}-B-, donde A y B son independientemente -CH_{2}-, -O-, -NH-, -S-, -S(O)-, -S(O)_{2}-, -S(O)_{2}NR'- o un enlace sencillo y r es un número entero de 1 a 3. Uno de los enlaces sencillos del nuevo anillo así formado puede estar eventualmente substituido con un doble enlace. Alternativamente, dos de los substituyentes sobre átomos adyacentes del anillo de arilo o heteroarilo pueden estar eventualmente substituidos con un substituyente de fórmula -(CH_{2})_{s}-X-(CH_{2})_{t}-, donde s y t son independientemente números enteros de 0 a 3 y X es -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)_{2}- o
-S(O)_{2}NR'-. El substituyente R' en -NR'- y -S(O)_{2}NR'- es seleccionado entre hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}) no substituido.
Tal como se usa aquí, el término "heteroátomo" pretende incluir oxígeno (O), nitrógeno (N), azufre (S) y silicio (Si).
El término "sales farmacéuticamente aceptables" pretende incluir sales de los compuestos activos que se preparan con ácidos o bases relativamente no tóxicos, dependiendo de los substituyentes particulares que se encuentren en los compuestos aquí descritos. Cuando los compuestos de la presente invención contienen funcionalidades relativamente ácidas, se pueden obtener sales de adición de base por contacto de la forma neutra de tales compuestos con una cantidad suficiente de la base deseada, ya sea neta o en un solvente inerte adecuado. Como ejemplos de sales de adición de base farmacéuticamente aceptables, se incluyen sales de sodio, potasio, calcio, amonio, amino orgánico o magnesio, o una sal similar. Cuando los compuestos de la presente invención contienen funcionalidades relativamente básicas, se pueden obtener sales de adición de ácido por contacto de la forma neutra de tales compuestos con una cantidad suficiente del ácido deseado, ya sea neto o en un solvente inerte adecuado. Como ejemplos de sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, se incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, nítrico, carbónico, monohidrógeno carbónico, fosfórico, monohidrógeno fosfórico, dihidrógeno fosfórico, sulfúrico, monohidrógeno sulfúrico, yodhídrico o fosforoso y similares, así como las sales derivadas de ácidos orgánicos relativamente no tóxicos, como los ácidos acético, propiónico, isobutírico, maleico, malónico, benzoico, succínico, subérico, fumárico, mandélico, ftálico, bencenosulfónico, p-tolilsulfónico, cítrico, tartárico, metanosulfónico y similares. También se incluyen sales de aminoácidos tales como arginato y similares, y sales de ácidos orgánicos como los ácidos glucurónico o galacturónico y similares (véase, por ejemplo, Berge, S.M. y col., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19). Determinados compuestos específicos de la presente invención contienen funcionalidades tanto básicas como ácidas que permiten que los compuestos se conviertan en sales de adición de base o de ácido.
Las formas neutras de los compuestos pueden ser regeneradas por contacto de la sal con una base o un ácido y aislamiento del compuesto parental del modo convencional. La forma parental del compuesto difiere de las diversas formas salinas en ciertas propiedades físicas, tales como la solubilidad en solventes polares, pero por lo demás las sales son equivalentes a la forma parental del compuesto para los fines de la presente invención.
Además de formas salinas, la presente invención proporciona compuestos que están en forma de profármaco. Los profármacos de los compuestos aquí descritos son aquellos compuestos que sufren fácilmente cambios químicos en condiciones fisiológicas para dar los compuestos de la presente invención. Adicionalmente, los profármacos pueden convertirse en los compuestos de la presente invención por métodos químicos o bioquímicos en un ambiente ex vivo. Por ejemplo, los profármacos pueden convertirse lentamente en los compuestos de la presente invención cuando se ponen en un reservorio de parche transdérmico con un reactivo enzimático o químico adecuado.
Determinados compuestos de la presente invención pueden existir en formas no solvatadas, así como en formas solvatadas, incluyendo formas hidratadas. En general, las formas solvatadas son equivalentes a las formas no solvatadas y pretenden quedar incluidas en el alcance de la presente invención. Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en múltiples formas cristalinas o amorfas. En general, todas las formas físicas son equivalentes para los usos contemplados por la presente invención y pretenden quedar dentro del alcance de la presente invención.
Determinados compuestos de la presente invención poseen átomos de carbono asimétricos (centros ópticos) o dobles enlaces; los racematos, diastereómeros, isómeros geométricos e isómeros individuales pretenden todos ellos quedar incluidos dentro del alcance de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención pueden contener también proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen dichos compuestos. Por ejemplo, los compuestos pueden ser radiomarcados con isótopos radiactivos, tales como por ejemplo tritio (^{3}H), yodo-125 (^{125}I) o carbono-14 (^{14}C). Todas las variaciones isotópicas de los compuestos de la presente invención, ya sean radiactivas o no, pretenden quedar incluidas dentro del alcance de la presente invención.
General
En las solicitudes relacionadas de copropiedad Nº de Serie 09/944.163, 09/944.051 y 09/944.049, todas ellas depositadas el 30 de Agosto de 2001, se facilitaron ensayos para identificar compuestos útiles para bloquear la diseminación del CMV en un huésped. Típicamente, estos ensayos determinan si el compuesto inhibe la unión de una quimioquina a US28 o un fragmento de US28, y se realizan como un ensayo de unión competitiva utilizando una quimioquina marcada. Se sabe que una variedad de quimioquinas se unen a US28 y son útiles en dichos ensayos. Preferiblemente, la quimioquina es la fractalquina y el ensayo es un ensayo de unión de radioligandos.
Siguiendo los métodos señalados en las solicitudes antes citadas, se han identificado ahora compuestos que son efectivos en el bloqueo de la diseminación del CMV en un huésped.
Descripción de las realizaciones A. Métodos de tratamiento de la infección por CMV
En un aspecto, la presente invención proporciona nuevos métodos para tratar o prevenir la infección por CMV o enfermedades asociadas con, o resultantes de, la infección por CMV. Sin pretender inclinarnos por la teoría, pensamos que los compuestos y composiciones que se facilitan más adelante ejercen su efecto inhibiendo la diseminación vírica mediada por US28. Los métodos típicamente conllevan la administración a un paciente de una formulación efectiva de uno o más de los compuestos o composiciones en cuestión descritos con más detalle a continuación (v.g., compuestos de fórmula I).
La invención proporciona métodos de utilización de los compuestos y composiciones descritos más adelante para tratar la enfermedad o proporcionar profilaxis medicinal a individuos que poseen un sistema inmune comprometido o que se espera sufran condiciones inmunosuprimidas, tales como pacientes antes de pasar por una terapia inmunosupresora en relación con un trasplante de órganos o una quimioterapia anticancerosa. Se proporcionan métodos adicionales para el tratamiento de enfermedades asociadas al CMV (v.g., aterosclerosis o enfermedades cardiovasculares) en individuos no inmunocomprometidos. Estos métodos conllevan generalmente la administración al huésped de una cantidad efectiva de los compuestos en cuestión o de composiciones farmacéuticamente aceptables.
Las composiciones y compuestos aquí descritos y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden ser administrados de cualquier modo efectivo, tal como mediante las vías oral, parenteral o tópica. En general, los compuestos son administrados en dosificaciones que varían de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 2.000 mg al día, aunque se producirán necesariamente variaciones dependiendo de la enfermedad diana, del paciente y de la vía de administración. Las dosificaciones preferidas son administradas oralmente en un margen de aproximadamente 0,05 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg, más preferiblemente en un margen de aproximadamente 0,05 mg/kg a aproximadamente 2 mg/kg, más preferiblemente en un margen de aproximadamente 0,05 mg/kg a aproximadamente 0,2 mg por kg de peso corporal al día.
Los métodos terapéuticos y profilácticos de esta invención incluyen la etapa de tratamiento de los pacientes de un modo farmacéuticamente aceptable con esos compuestos o composiciones. Dichas composiciones pueden estar en forma de tabletas, cápsulas, capsulitas, polvos, gránulos, comprimidos para chupar, supositorios, polvos reconstituibles o preparaciones líquidas, tales como soluciones o suspensiones orales o parenterales estériles. Los compuestos de la invención pueden ser también administrados por medio de un implante intraocular para tratar la retinitis como resultado de una infección por CMV. En particular, los compuestos pueden ser embebidos en un implante basado en polímero que se liberará en el ojo a lo largo de un período prolongado de tiempo.
Los médicos determinarán la dosificación de los presentes agentes terapéuticos que resultará más adecuada. Las dosificaciones pueden variar con el modo de administración y el compuesto particular seleccionado. Además, la dosificación puede variar con el paciente particular bajo tratamiento. La dosificación del compuesto usado en el tratamiento variará dependiendo de la carga vírica, del peso del paciente, la eficacia relativa del compuesto y el juicio del médico que realiza el tratamiento. Dicha terapia puede prolongarse durante varias semanas o meses, de un modo intermitente o ininterrumpido.
B. Compuestos que bloquean la diseminación del CMV
Se han identificado compuestos que son útiles en el bloqueo de la diseminación del CMV usando los ensayos que se describen a continuación y se ha visto que poseen una estructura de fórmula general I:
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donde Ar es un grupo heteroarilo de 5-14 miembros substituido o no substituido que tiene de 1 a 5 heteroátomos como miembros del anillo; R^{1} es seleccionado entre el grupo consistente en aril-alquilo (C_{1}-C_{4}) substituido o no substituido, heteroaril-alquilo (C_{1}-C_{4}), -C(O)R^{11} y -C(O)NR^{11}R^{12}, donde cada R^{11} y R^{12} independientemente son arilo substituido o no substituido, aril-alquilo (C_{1}-C_{4}) substituido o no substituido, cicloalquil(C_{4}-C_{8})alqui-lo(C_{1}-C_{4}) substituido o no substituido, heteroarilo substituido o no substituido, heteroaril-alquilo (C_{1}-C_{4}) substituido o no substituido y heterocicloalquil(C_{4}-C_{8})alquilo(C_{1}-C_{4}) substituido o no substituido; R^{2} es H o alquilo (C_{1}-C_{8}); y Z^{N} es un grupo heterobicicloalquilo (C_{6}-C_{10}) substituido o no substituido. Para cada uno de los términos heterocicloalquilo (C_{4}-C_{8}) y heterobicicloalquilo (C_{6}-C_{10}), la referencia entre paréntesis (v.g., C_{4}-C_{8} o C_{6}-C_{10}) se refiere al número de átomos de anillo en el grupo ciclo o biciclo, independientemente de si los átomos son átomos de carbono o un heteroátomo. Por ejemplo, un heterocicloalquilo C_{5} se refiere, entre otros, a un grupo pirrolidinilo (cuatro átomos de carbono y un átomo de nitrógeno).
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En un primer grupo, los compuestos están representados por la fórmula (I) donde Ar es un grupo heteroarilo con nitrógeno monocíclico o bicíclico fusionado. Más preferiblemente, Ar es un anillo substituido o no substituido seleccionado entre piridina, pirimidina, quinolina, quinazolina, isoquinolina, bencimidazol e indol. En las realizaciones más preferidas, Ar es una quinolina substituida o no substituida, preferiblemente unida al resto de la molécula en la posición 4 del anillo de quinolina.
El grupo R^{1} de fórmula (I), tal como se ha indicado anteriormente, representa aril-alquilo (C_{1}-C_{4}) substituido o no substituido, heteroaril-alquilo (C_{1}-C_{4}), -C(O)R^{11} o -C(O)NR^{11}R^{12}, donde cada R^{11} y R^{12} independientemente representan un arilo substituido o no substituido, un aril-alquilo (C_{1}-C_{4}) substituido o no substituido, un cicloalquil(C_{4}-C_{8})alquilo(C_{1}-C_{4}) substituido o no substituido, un heteroarilo substituido o no substituido, un heteroaril-alquilo (C_{1}-C_{4}) substituido o no substituido y un heterocicloalquil(C_{4}-C_{8})alquilo(C_{1}-C_{4}) substituido o no substituido. En un grupo de realizaciones preferidas, R^{1} es aril-alquilo (C_{1}-C_{4}) substituido o no substituido o heteroaril-alquilo (C_{1}-C_{4}). Más preferiblemente, bencilo, fenetilo o piridilmetilo substituido o no substituido. Los substituyentes preferidos para cada uno de estos grupos son seleccionados entre halógeno, NO_{2}, CN, R, OR, NR^{2}, CO_{2}R, C(O)R, OC(O)R, NRC(O)R y NRC(O)NR^{2}, donde cada R es independientemente seleccionado entre H y alquilo (C_{1}-C_{8}) (e incluyendo grupos haloalquilo tales como fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorodifluorometilo y sus homólogos superiores). En otro grupo de realizaciones preferidas, R^{1} es -C(O)R^{11} o -C(O)NR^{11}R^{12}, donde cada R^{11} y R^{12} independientemente representan un arilo substituido o no substituido, un aril-alquilo (C_{1}-C_{4}) substituido o no substituido, un cicloalquil(C_{4}-C_{8})alquilo(C_{1}-C_{4}) substituido o no substituido, un heteroarilo substituido o no substituido, un heteroaril-alquilo (C_{1}-C_{4}) substituido o no substituido y un heterocicloalquil(C_{4}-C_{8})alquilo(C_{1}-C_{4}) substituido o no substituido. Dentro de este grupo de realizaciones preferidas, R^{1} es un benzoílo, fenilacetilo, 2-picolinilo, 3-picoli-nilo, 4-picolinilo, 2-piridilacetilo, 3-piridilacetilo y 4-piridilacetilo substituido o no substituido. Como antes, los substituyentes preferidos en este grupo de realizaciones son seleccionados entre halógeno, NO_{2}, CN, R, OR, NR^{2}, CO_{2}R, C(O)R, OC(O)R, NRC(O)R y NRC(O)NR^{2}, donde cada R es independientemente seleccionado entre H y alquilo (C_{1}-C_{8}) y haloalquilo (C_{1}-C_{8}).
Z^{N} es un grupo heterobicicloalquilo (C_{6}-C_{10}) substituido o no substituido. Preferiblemente, el grupo heterobicicloalquilo (C_{6}-C_{10}) es seleccionado entre 1-aza-biciclo[2.2.2]octano (quinuclidina), 2-azabiciclo[2.2.2]-octano, 1-azabiciclo[3.2.2]nonano, 2-azabiciclo[3.2.2]no-nano, 1-azabiciclo[2.2.1]heptano y 2-azabiciclo[2.2.1]-heptano. Cuando están presentes, los substituyentes son preferiblemente alquilo (C_{1}-C_{8}), alquenilo (C_{2}-C_{8}) y alquinilo (C_{2}-C_{8}) substituidos o no substituidos. Son substituyentes particularmente preferidos grupos alquenilo (C_{2}-C_{8}) tales como vinilo, alilo y 3-buten-1-ilo. En las realizaciones más preferidas, Z^{N} es un anillo de quinuclidina que tiene un substituyente vinilo.
A la vista de los grupos preferidos antes indicados, ciertos compuestos particulares destacan como preferidos. Los compuestos que constituyen la presente invención están representados por la fórmula:
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donde el subíndice n es un número entero de 0 a 3; cada R^{13} es independientemente seleccionado entre el grupo consistente en halógeno, NO_{2}, CN, R, OR, NR^{2}, CO_{2}R, C(O)R, OC(O)R, NRC(O)R y NRC(O)NR^{2}, donde cada R es independientemente seleccionado entre H y alquilo (C_{1}-C_{8}); y R^{14} es seleccionado entre el grupo consistente en H y alquilo (C_{1}-C_{8}) substituido o no substituido. Más preferiblemente, R^{14} es alquilo (C_{2}-C_{8}) insaturado (v.g, alquenilo). Más preferiblemente, R^{14} es vinilo.
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En las realizaciones más preferidas de este grupo, el compuesto es seleccionado entre los siguientes:
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En los grupos de compuestos anteriores, se puede llevar a cabo la evaluación de la eficacia mediante ensayos para determinar si el compuesto inhibe la unión de una quimioquina a US28 o a un fragmento adecuado de US28.
Preparación de compuestos de Fórmula I
Se pueden preparar compuestos útiles en los presentes métodos y composiciones usando técnicas sintéticas generalmente aceptadas y partiendo de materiales de disponibilidad comercial (v.g., de Aldrich Chemical Co. , Milwaukee, WI, EE.UU., o Fluka Chemical Co.).
El Esquema I ilustra la preparación de compuestos de fórmula I:
Esquema 1
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7
Según el Esquema I, se puede convertir un heterobicicloalcano (C_{6}-C_{10}) bromo-substituido (a) en el correspondiente derivado de Grignard (b) según métodos establecidos. El reactivo de Grignard puede entonces reaccionar con un aldehído o cetona de arilo para dar alcoholes de fórmula (c) donde R^{2} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior (v.g., de uno a ocho átomos de carbono que no interfiere estéricamente con la reacción en el centro carbonilo). La alquilación o acilación de (c) proporciona compuestos de fórmula I. Alternativamente, ciertos compuestos de fórmula (c) son de disponibilidad comercial y pueden ser usados en la etapa de alquilación o acilación. Por ejemplo, la cincolina y la cinconidina están ambas comercialmente disponibles y pueden ser usadas como se describe en los ejemplos siguientes.
C. Ensayos para identificar compuestos que bloquean la diseminación vírica
Se facilitan aquí ensayos para identificar un compuesto capaz de bloquear la diseminación de CMV en un huésped, mediante determinación de si el compuesto inhibe la unión de una quimioquina a US28 o un fragmento de US28.
Estos ensayos son típicamente ensayos basados en células en los que se trata una célula que expresa de forma estable US28 con un compuesto candidato, o más preferiblemente un compuesto que tiene la fórmula I anterior, y una quimioquina en un formato de unión competitiva. Se puede realizar la selección de los compuestos más potentes según prácticas establecidas para estudios de unión competitiva receptor-ligando. Son también útiles una variedad de otros formatos de ensayo en la presente invención. Por ejemplo, se pueden poner en contacto quimioquinas unidas a substrato o unidas a soporte (o ligandos) con una célula marcada o liposoma que tiene un US28 o fragmento de US28 asociado.
Se puede usar una variedad de líneas celulares. Una línea celular es una línea celular murina. Otras líneas celulares son una línea celular humana o de primate (v.g., fibroblastos de prepucio humano (HFF), fibroblastos de pulmón diploides humanos (MRC-5 y WI-38), o células HUVECs, 293 y COS-7. Las líneas celulares descritas son transfectadas con ADNc US28, típicamente bajo el control de un promotor de CMV, usando métodos convencionales. Se cultivan las células en un tampón adecuado (v.g., IMDM-5% FBS, DMEM-10% FCS, medio completo HUVEC y similares), se centrifugan luego y se resuspenden en tampón de ensayo (v.g., HEPES con NaCl, CaCl_{2}, MgCl_{2} y BSA) a una concentración de aproximadamente 5 x 10^{5} a aproximadamente 5 x 10^{7}, preferiblemente de aproximadamente 2 a aproximadamente 8 x 10^{6}. Se ponen entonces en contacto alícuotas de las células con los compuestos candidatos y la quimioquina marcada.
Se puede usar una variedad de quimioquinas, incluyendo, por ejemplo, fractalquina, RANTES, MCP-3, MIP-1\alpha y MCP-1. Preferiblemente, la quimioquina marcada es fractalquina marcada. Adicionalmente, también se puede usar una variedad de marcajes con las quimioquinas antes descritas. Típicamente, el marcaje será un marcaje fluorescente, un marcaje fosforescente, un radiomarcaje, un marcaje colorimétrico o similar. En realizaciones preferidas, la quimioquina marcada es una fractalquina radiomarcada, más preferiblemente ^{125}I-fractalquina.
Tras el contacto de las células con uno o más compuestos candidatos en presencia de quimioquina marcada, se incuba típicamente la mezcla de ensayo durante un período de tiempo de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 horas a una temperatura de aproximadamente 1 a aproximadamente 10ºC. Preferiblemente, se incuba la mezcla durante un período de aproximadamente 2 a aproximadamente 4 horas a una temperatura de aproximadamente 4ºC. Un experto en la técnica entenderá que se puede emplear una variedad de condiciones de ensayo, dependiendo de la línea celular usada, de las concentraciones de los compuestos y de la quimioquina y de la concentración de las propias células.
Después de la incubación, se recogen los pocillos de ensayo (para aquellas realizaciones llevadas a cabo en placas de 96, 384 ó 1.536 pocillos o mayores) típicamente a vacío usando placas de filtro preempapadas con solución PEI. Se añade líquido de centelleo (para los ensayos de radiomarcaje), se sellan las placas y se hace un recuento de los pocillos.
D. Composiciones útiles en el tratamiento de la infección por CMV
Existen composiciones útiles para prevenir la diseminación del CMV en un huésped que están constituidas por un soporte o adyuvante farmacéuticamente aceptable y una cantidad efectiva de un compuesto identificado usando los ensayos aquí descritos. Preferiblemente, el compuesto es un compuesto de fórmula I.
Típicamente, las composiciones contienen de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 99% en peso de compuesto activo, y preferiblemente de aproximadamente un 10% a aproximadamente un 60% en peso, dependiendo del método de administración que se emplee.
Una cantidad inhibidora de la diseminación del CMV es aquella cantidad de compuesto activo requerida para hacer más lenta la progresión de la diseminación del virus o para reducir la cantidad de diseminación del virus con respecto a la que de otro modo se produciría sin la administración del compuesto. Ahora bien, es una cantidad de compuesto activo necesaria para hacer más lenta la progresión o reducir la intensidad de los síntomas resultantes de la infección por CMV o su reactivación o eliminación.
La actividad inhibitoria de la diseminación del CMV de los compuestos puede ser determinada según los ensayos aquí descritos. Los ensayos proporcionan una indicación de la unión de quimioquinas a US28, más típicamente de la unión de fractalquina a US28. Los compuestos aquí proporcionados inhiben la unión de la fractalquina a US28, expresando la actividad como CI_{50} (aquella cantidad de compuesto que reduce la unión de fractalquina en un 50%). Los compuestos aquí proporcionados exhibirán típicamente una CI_{50} de aproximadamente 50 \muM o menor, preferiblemente de 25 \muM o menor, más preferiblemente de 10 \muM o menor y más preferiblemente menor de 1 mM.
Para las composiciones, la proporción de cada soporte, diluyente o adyuvante es determinada por la solubilidad y la naturaleza química del compuesto y la vía de administración según la práctica farmacéutica estándar. Con objeto de obtener consistencia de administración, sin embargo, se prefiere que una composición de la invención esté en forma de una dosis unitaria. Por ejemplo, las formas de presentación de dosis unitaria para administración oral pueden ser tabletas y cápsulas y pueden contener excipientes convencionales, tales como agentes ligantes (v.g., acacia, gelatina, sorbitol o polivinilpirrolidona), rellenantes (v.g., lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio, sorbitol o glicina), lubricantes para tabletas (v.g., estearato de magnesio), desintegrantes (v.g., almidón, polivinilpirrolidona, glicolato de sodio y almidón o celulosa microcristalina) o agentes humectantes farmacéuticamente aceptables (v.g., laurilsulfato de sodio).
Los compuestos pueden ser inyectados parenteralmente, siendo esto intramuscularmente, intravenosamente o subcutáneamente. Para administración parenteral, el compuesto puede ser usado en forma de soluciones estériles que contienen otros solutos, por ejemplo suficiente solución salina o glucosa como para hacer que la solución sea isotónica. La cantidad de principio activo administrado parenteralmente será de aproximadamente 0,01 a 250 mg/kg/día, preferiblemente de aproximadamente 1 a 10 mg/kg/día, más preferiblemente de aproximadamente 0,5 a 30 mg/kg/día y más preferiblemente de aproximadamente 1 a 20 mg/kg/día.
Los compuestos pueden ser administrados oralmente en forma de tabletas, cápsulas o gránulos que contienen excipientes adecuados, tales como almidón, lactosa, azúcar blanco y similares. Los compuestos pueden ser administrados oralmente en forma de soluciones, que pueden contener agentes colorantes y/o saborizantes. Los compuestos pueden ser también administrados sublingualmente en forma de trociscos o comprimidos para chupar, en donde se mezcla cada principio activo con jarabes de azúcar o de maíz, agentes saborizantes y colorantes y se deshidrata después suficientemente como para hacer que la mezcla sea adecuada para prensarla a una forma sólida. La cantidad de principio activo administrada oralmente dependerá de la biodisponibilidad del compuesto específico.
Se pueden preparar las composiciones orales sólidas por métodos convencionales de mezcla, relleno, formación de tabletas o similares. Se pueden emplear operaciones repetidas de mezcla para distribuir el agente activo por todas esas composiciones empleando grandes cantidades de mangos. Dichas operaciones son, por supuesto, convencionales en la técnica. Las tabletas pueden ser revestidas según métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica normal, en particular con un revestimiento entérico.
Las preparaciones líquidas orales pueden estar en forma de emulsiones, jarabes o elixires, o pueden presentarse como un producto seco para reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Dichas preparaciones líquidas pueden contener o no aditivos convencionales. Por ejemplo, agentes suspensores, tales como sorbitol, jarabe, metilcelulosa, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio o grasas comestibles hidrogenadas; agentes emulsionantes, tales como monooleato de sorbitán o acacia; vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), tales como aceite de almendra, aceite de coco fraccionado, ésteres oleosos seleccionados entre el grupo consistente en glicerina, propilenglicol, etilenglicol y alcohol etílico; conservantes, por ejemplo metilparahidroxibenzoato, etilparahidroxibenzoato, n-propilparahi-droxibenzoato o n-butilparahidroxibenzoato de ácido sórbico; y, si se desea, agentes saborizantes o colorantes convencionales.
Los compuestos pueden ser también administrados en forma de supositorios para administración rectal del fármaco. Estas composiciones pueden ser preparadas mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperaturas ordinarias, pero líquido a la temperatura rectal, y por lo tanto se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Dichos materiales son la manteca de cacao y los polietilenglicoles.
Para uso tópico, se emplean cremas, ungüentos, gelatinas, soluciones o suspensiones, etc., que contienen los compuestos de la presente invención. Tal como se usa aquí, aplicación tópica pretende incluir también el uso de lavados bucales y de gárgaras.
Los compuestos en cuestión pueden ser proporcionados en forma de profármaco, que puede ser convertido metabólica o químicamente en el compuesto en cuestión por el huésped receptor. Se conoce en la técnica una amplia variedad de derivados de profármacos, tales como los que dependen de la escisión hidrolítica o de la activación oxidativa del profármaco.
Las composiciones pueden ser ventajosamente combinadas y/o usadas en combinación con otros agentes antivíricos que sean agentes terapéuticos o profilácticos y diferentes de los compuestos en cuestión. Las composiciones pueden ser también ventajosamente combinadas y/o usadas en combinación con agentes que tratan o inducen condiciones frecuentemente asociadas a las infecciones víricas que son sensibles a los presentes compuestos, tales como agentes anti-VIH o agentes inmunosupresores. En muchos casos, la administración conjunta con las composiciones en cuestión aumenta la eficacia de dichos agentes. Como ejemplos de agentes antivíricos, se incluyen ganciclovir, foscarnet y cidofovir. Como ejemplos de agentes anti-VIH, se incluyen indinavir, ritonavir, AZT, lamivudina y saquinavir. Como ejemplos de agentes inmunosupresores, se incluyen ciclosporina y FK-506. Las composiciones pueden ser también ventajosamente utilizadas como tratamiento profiláctico antivírico en combinación con protocolos inmunosupresores, tales como destrucción de la médula ósea (ya sea por radiación o por quimioterapia).
Para ayudar aún más a entender la presente invención, se facilitan los siguientes ejemplos no limitativos. Los ejemplos IV-IViii no son realizaciones de la invención.
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Ejemplos Ejemplo 1
Se realizaron ensayos de unión de radioligandos del siguiente modo. Las células diana típicamente usadas en estos ensayos eran o bien fibroblastos dérmicos de Rhesus que habían sido infectados con CMV de Rhesus durante 2-4 días, o bien células murinas transfectadas con hUS28. Se congelaron lotes de células verificados en cuanto a la unión de fractalquina hasta su uso. Para el ensayo, se descongelaron las células, se lavaron y se resuspendieron en tampón de ensayo (HEPES 20 mM pH 7,1, NaCl 140 mM, CaCl_{2} 1 mM, MgCl_{2} 5 mM y con un 0,2% de albúmina sérica bovina) a una concentración de 4 x 10^{5} a 5 x 10^{6} células/ml. Se prepararon los compuestos como soluciones 10X en DMSO al 20% y se pusieron 0,02 ml en placas de ensayo. A continuación, se añadieron 0,09 ml de células a las placas de ensayo que contenían los compuestos. Finalmente, se añadieron 0,09 ml de ^{125}I-fractalquina diluida en tampón de ensayo (concentración final \sim50 pM, con 20.000-50.000 cpm por pocillo), se sellaron las placas y se incubaron durante 2-4 horas a 4ºC en una plataforma agitadora. Se recogieron las placas de ensayo usando placas de filtro Packard GF/B, preempapadas en una solución de polietilenimina al 0,3%, en cosechador de células de vacío Packard. Se añadió líquido de centelleo a todos los pocillos, se sellaron las placas y se contaron en un contador de centelleo TopCount. Se usaron pocillos control que contenían o bien sólo diluyente (para los recuentos totales), o bien un exceso de fractalquina no marcada (1 \mug/ml, para la unión inespecífica) para calcular el porcentaje de inhibición total. Los valores de la CI_{50} son aquellas concentraciones requeridas para reducir la unión de fractalquina marcada al receptor en un 50% y se determinaron por ajuste de curva de regresión no lineal de los ensayos de dosis-respuesta.
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Ejemplo 2
Este ejemplo ilustra un método para la preparación de compuestos de fórmula I a partir de materiales de partida comerciales.
Éster de ácido 3-nitrobenzoico y cinconina (I-i)
8
Se añadió cloruro de 3-nitrobenzoílo (186 mg, 1,0 mmol) en una porción a una mezcla de cinconina (294 mg, 1,0 mmol, Fluka) en tolueno (3,5 mL) a temperatura ambiente y se calentó luego a reflujo durante 24 h. Después de enfriar, se recogió el producto bruto que había precipitado por filtración y se lavó tres veces con tolueno frío y se secó al aire en condiciones ambiente, para obtener el producto deseado como una sal HCl (427 mg, aproximadamente un 89% como un sólido blanco).
Éster del ácido 4-metilbenzoico y cinconidina (I-ii)
9
Se suspendió cinconidina (1,00 g, 3,40 mmol) en tolueno seco (30,0 ml) que contenía trietilamina (0,68 g, 6,72 mmol). Se añadió cloruro de 4-metilbenzoílo (0,58 g, 3,75 mmol) gota a gota a la anterior suspensión con agitación eficiente durante aproximadamente 5 min. (se calentó espontáneamente a aproximadamente 30-40ºC) y se continuó agitando durante 15 h a temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla con diclorometano (\sim100 ml) y se lavó con una solución acuosa al 5% de Na_{2}CO_{3} y agua destilada, respectivamente. Se secó la capa orgánica recogida sobre MgSO_{4} y se evaporó a sequedad a presión reducida. Se purificó el producto bruto obtenido por cromatografía en columna. Rendimiento: 1,20 g (86%) de sólido (R_{f} = 0,59 (CHCl_{3}-metanol 10:1). Se determinaron la identidad estructural y la pureza del producto por ^{1}H-RMN (aprobado, 98%) y HPLC-espectroscopía MS (100% con señal MS correcta).
Éster del ácido 2-clorobenzoico y de cinconidina (I-iii)
10
Se suspendió cinconidina (1,00 g, 3,40 mmol) en tolueno seco (30,0 ml) que contenía trietilamina (0,68 g, 6,72 mmol). Se añadió cloruro de 2-clorobenzoílo (0,65 g, 3,71 mmol) gota a gota a la suspensión anterior con agitación eficiente durante aproximadamente 5 min. (la mezcla se calentó espontáneamente hasta aproximadamente 30-40ºC) y se continuó agitando durante 15 h a temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla con diclorometano (\sim100 ml) y se lavó con una solución acuosa al 5% de Na_{2}CO_{3} y agua pura, respectivamente. Se secó la capa orgánica recogida sobre MgSO_{4} y se evaporó a sequedad a presión reducida. Se purificó el producto bruto obtenido por cromatografía en columna. Rendimiento: 0,93 g (63%) de sólido (R_{f} = 0,56 (CHCl_{3}-metanol 10:1). Se determinaron la identidad estructural y la pureza del producto por ^{1}H-RMN (aprobado, 98%) y HPLC-espectroscopía MS (97% con señal MS correcta).
Éster del ácido 2-cloro-4-nitrobenzoico y de cinconidina (I-iv)
11
Se suspendió cinconidina (1,00 g, 3,40 mmol) en tolueno seco (30,0 ml) que contenía trietilamina (0,68 g, 6,72 mmol). Se añadió cloruro de 2-cloro-4-nitroben-zoílo (0,82 g, 3,73 mmol) gota a gota a la anterior solución con agitación eficiente durante aproximadamente 5 min. (la mezcla se calentó espontáneamente hasta aproximadamente 30-40ºC) y se continuó agitando durante 15 h a temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla con diclorometano (\sim100 ml) y se lavó con una solución acuosa al 5% de Na_{2}CO_{3} y agua destilada, respectivamente. Se secó la capa orgánica recogida sobre MgSO_{4} y se evaporó a sequedad a presión reducida. Se purificó el producto bruto obtenido por cromatografía en columna. Rendimiento: 1,25 g (77%) de sólido (R_{f} = 0,62 (CHCl_{3}-metanol 10:1)). Se determinaron la identidad estructural y la pureza del producto por ^{1}H-RMN (aprobado, 97%) y HPLC-espectroscopía MS (98% con señal MS correcta).
Éster del ácido fenilacético y de cinconidina (I-v)
12
Se suspendió cinconidina (1,00 g, 3,40 mmol) en tolueno seco (30,0 ml) que contenía trietilamina (0,68 g, 6,72 mmol). Se añadió cloruro de fenilacetilo (1,16 g, 7,50 mmol) gota a gota a la anterior suspensión con agitación eficiente durante aproximadamente 5 min. (la mezcla se calentó espontáneamente hasta aproximadamente 30-40ºC) y se continuó agitando durante 15 h a temperatura ambiente. Se eliminó el solvente a vacío, se disolvió el residuo en una solución acuosa al 3% de HCl (50 ml) y se lavó dos veces con éter dietílico (2x50 ml). Se alcalinizó la fase acuosa recogida por adición de una solución acuosa 5N de NaOH a pH \sim14 y se extrajo 3 veces con diclorometano (3x50 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre MgSO_{4} y se evaporaron a sequedad a presión reducida. Se purificó el producto bruto obtenido por cromatografía en columna. Rendimiento: 0,53 g (38%) de aceite (R_{f} = 0,57 (CHCl_{3}-metanol 10:1)). Se determinaron la identidad estructural y la pureza del producto por ^{1}H-RMN (aprobado, puro) y HPLC-espectroscopía MS (86% a 220 nm con señal MS correcta).
Éster del ácido fenilacético y de cinconina (I-vi)
13
Se suspendió cinconina (1,00 g, 3,40 mmol) en tolueno seco (30,0 ml) que contenía trietilamina (0,68 g, 6,72 mmol). Se añadió cloruro de fenilacetilo (0,58 g, 3,75 mmol) gota a gota a la anterior suspensión con agitación eficiente durante aproximadamente 5 min. (la mezcla se calentó espontáneamente a aproximadamente 30-40ºC) y se continuó agitando durante 15 h a temperatura ambiente. Se eliminó el solvente a vacío, se diluyó el residuo con una solución acuosa al 3% de HCl (50 ml) y se lavó dos veces con éter dietílico (2x50 ml). Se alcalinizó la fase acuosa recogida por adición de una solución acuosa 5N de NaOH a pH \sim14 y se extrajo 3 veces con diclorometano (3x50 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre MgSO_{4} y se evaporaron a sequedad a presión reducida. Se purificó el producto bruto por cromatografía en columna. Rendimiento: 0,35 g (25%) de aceite (R_{f} = 0,56 (CHCl_{3}-metanol 10:1)). Se determinaron la identidad estructural y la pureza del producto por ^{1}H-RMN (aprobado, 98%) y HPLC-espectroscopía MS (100% señal MS correcta).
Éster del ácido 3-ciclopentilpropiónico y de cinconidina (I-vii)
14
Se disolvió cinconidina (1,00 g, 3,40 mmol) en piridina seca (30,0 ml). Se añadió cloruro de 3-ciclo-pentilpropionilo (0,60 g, 3,73 mmol) gota a gota y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 15 h. Se eliminó el solvente a vacío. Se diluyó el residuo con una solución acuosa al 3% de HCl (50 ml) y se lavó dos veces con éter dietílico (2x50 ml). Se alcalinizó la fase acuosa recogida por adición de una solución acuosa 5N de NaOH a pH \sim14 y se extrajo 3 veces con diclorometano (3x50 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre MgSO_{4} y se evaporaron a sequedad a presión reducida. Se purificó el producto bruto obtenido por cromatografía en columna (Merck Kieselgel 60, 0,063-0,2 mm, mezcla eluyente: CHCl_{3}-metanol 20:1). Rendimiento: 0,52 g (37%) de aceite (R_{f} = 0,65 (CHCl_{3}-metanol 10:1)). Se determinaron la identidad estructural y la pureza del producto por ^{1}H-RMN (aprobado, 97%) y HPLC-espectroscopía MS (100% con señal MS correcta).
Éster del ácido 2-tiofenacético y cinconina (I-viii) 
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15
Se disolvió cinconina (1,00 g, 3,40 mmol) en piridina seca (30,0 ml). Se añadió cloruro de 2-tiofen-acetilo (0,60 g, 3,74 mmol) gota a gota y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 15 h. Se eliminó el solvente a vacío. Se diluyó el residuo con una solución acuosa al 3% de HCl (50 ml) y se lavó dos veces con éter dietílico (2x50 ml). Se alcalinizó la fase acuosa recogida por adición de una solución acuosa 5N de NaOH a pH \sim14 y se extrajo 3 veces con diclorometano (3x50 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre MgSO_{4} y se evaporaron a sequedad a presión reducida.
Se purificó el producto bruto obtenido por cromatografía en columna. Rendimiento: 0,13 g (9,1%) de aceite (R_{f} = 0,58 (CHCl_{3}-metanol 10:1)). Se determinaron la identidad estructural y la pureza del producto por ^{1}H-RMN (aprobado, 91%) y HPLC-espectroscopía MS (93% con señal MS correcta).
Se puede llevar a cabo fácilmente el método anterior usando otros cloruros de benzoílo substituidos (v.g., cloruro de 4-toluoílo, cloruro de 2-clorobenzoílo, cloruro de 2-cloro-4-nitrobenzoílo, cloruro de 3,4-diclo-robenzoílo y similares), cloruros de fenilacetilo substituidos o no substituidos (v.g., cloruro de fenilacetilo, cloruro de 4-fluorofenilacetilo, cloruro de 4-metoxife-nilacetilo y similares), cloruros de nicotinoílo substituidos o no substituidos (v.g, cloruro de isonicotinoílo, cloruro de nicotinoílo, cloruro de 6-cloronicotinoílo y similares) y cloruros de cicloalquil-alcanoílo (C_{1}-C_{6}) substituidos o no substituidos (v.g., cloruro de 3-ciclo-pentilpropionilo).
Adicionalmente, otros derivados de cinconina o quinina son bien conocidos en la técnica y pueden ser utilizados como materiales de partida. Véanse, por ejemplo, las Patentes EE.UU. Nº 4.818.441 y 3.953.453.
Siguiendo los métodos generales señalados anteriormente y substituyendo reactivos comerciales o de la literatura, se prepararon los siguientes compuestos. Sólo los compuestos marcados con una "X" son realizaciones de la presente invención.
TABLA 1
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21
22 
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Ejemplo 3
La tabla siguiente ilustra la actividad asociada con diversos compuestos de fórmula I.
23
24
25
CMV Rh: +, 10-40 micromolar; ++, 1-10 micromolar; +++, menos de 1 micromolar.
hUS28: +, 10-40 micromolar; ++, 1-10 micromolar; +++, menos de 1 micromolar.

Claims (8)

1. Uso de un compuesto en la fabricación de un medicamento para tratar la infección por CMV en un huésped, donde el compuesto es un compuesto que tiene la fórmula:
26
donde el subíndice n es un número entero de 0 a 3; cada R^{13} es independientemente seleccionado entre el grupo consistente en halógeno, NO_{2}, CN, R, OR, NR_{2}, CO_{2}R, C(O)R, OC(O)R, NRC(O)R y NRC(O)NR_{2}, donde cada R es independientemente seleccionado entre H y alquilo (C_{1}-C_{8}), y R^{14} es seleccionado entre el grupo consistente en H y alquilo (C_{1}-C_{8}) substituido o no substituido.
2. El uso según la reivindicación 1, donde R^{14} es alquilo (C_{2}-C_{8}) insaturado.
3. El uso según la reivindicación 1, donde R^{14} es vinilo.
4. El uso según la reivindicación 1, donde el compuesto es seleccionado entre el grupo consistente en:
27 
\vskip1.000000\baselineskip
28
5. Un compuesto que tiene la fórmula:
29
donde el subíndice n es un número entero de 0 a 3; cada R^{13} es independientemente seleccionado entre el grupo consistente en halógeno, NO_{2}, CN, R, OR, NR_{2}, CO_{2}R, C(O)R, OC(O)R, NRC(O)R y NRC(O)NR_{2}, donde cada R es independientemente seleccionado entre H y alquilo (C_{1}-C_{8}), y R^{14} es seleccionado entre el grupo consistente en H y alquilo (C_{1}-C_{8}) substituido o no substituido,
para uso en el tratamiento de la infección por CMV en un huésped.
6. El compuesto según la reivindicación 5, donde R^{14} es alquilo (C_{2}-C_{8}) insaturado.
7. El compuesto según la reivindicación 5, donde R^{14} es vinilo.
8. El compuesto según la reivindicación 5, donde el compuesto es seleccionado entre el grupo consistente en:
30
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