ES2330689T3 - Derivados de profarmaco aminoacilo y medicamentos para el tratamiento de enfermedades tromboembolicas. - Google Patents
Derivados de profarmaco aminoacilo y medicamentos para el tratamiento de enfermedades tromboembolicas. Download PDFInfo
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Abstract
Compuesto de la fórmula (I) ** ver fórmula** en la que R 1 representa hidrógeno o alquilo (C 1-C 4), que puede estar sustituido con hidroxilo o alcoxi (C 1-C 4), R 2 representa hidrógeno o alquilo (C1-C4), y L representa un grupo alcanodiilo (C 1-C 4), en el que un grupo CH 2 puede estar reemplazado con un átomo de oxígeno, o representa un grupo de la fórmula ** ver fórmula** o ** ver fórmula** en las que * significa el punto de enlace con el átomo de nitrógeno R 3 significa el grupo lateral de un alfa-aminoácido natural o sus homólogos o isómeros, o R 3 está enlazado con R 1 y forman ambos conjuntamente un grupo (CH2)3 o (CH2)4 R 4 significa hidrógeno o metilo R 5 significa alquilo (C 1-C 4) y R 6 significa hidrógeno o alquilo (C1-C4) así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
Description
Derivados de profármaco aminoacilo y
medicamentos para el tratamiento de enfermedades
tromboembólicas.
La presente solicitud se refiere a un derivado
profármaco de
5-cloro-N({(5S)-2-oxo-3-[4-3(oxo-morfolin-4-il)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)tiofen-2-carboxamida,
procedimientos para su preparación, su uso para el tratamiento y/o
la prevención de enfermedades y su uso para la preparación de
medicamentos para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades,
especialmente de enfermedades tromboembólicas.
Los profármacos son derivados de una sustancia
activa, los cuales sufren in vivo una biotransformación de
tipo enzimático y/o químico de una o varias etapas antes de la
liberación de la sustancia activa real. Un resto profármaco se usa,
por regla general, para mejorar el perfil de propiedades de la
sustancia activa que sirve de base [P. Ettmayer y col., J. Med.
Chem. 47, 2393 (2004)]. Para lograr un perfil de actividad óptimo,
debe ajustarse, a este respecto, el diseño del resto profármaco así
como el mecanismo de liberación deseado, de modo exacto, a la
sustancia activa individual, la indicación, el sitio de actuación y
la vía de adiministración. Un número elevado de medicamentos se
administra como profármacos, los cuales presentan una
biodisponibilidad mejorada frente a la sustancia activa que sirve
de base, obtenida, por ejemplo, mediante una mejora de su perfil
fisicoquímico, en particular la solubilidad, las propiedades de
absorción pasiva y activa o la distribución específica en los
tejidos. A partir de la extensa bibliografía sobre profármacos se
pueden mencionar, por ejemplo: H. Bundgaar (Ed.) Design of
Prodrugs: Bioreversible derivatives for various functional groups
and Chemicals entibies, Elsevier Science Publishers B.V., 1985.
La
5-cloro-N({(5S)-2-oxo-3-[4-3(oxo-morfolin-4-il)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-tiofen-2-carboxamida
[BAY 59-7939, compuesto (A)] es un inhibidor
directo, oralmente activo, del factor Xa de la serinproteasa, que
ejerce una función esencial en la regulación de la coagulación de la
sangre. El compuesto se encuentra actualmente en ensayos clínicos
profundos como posible sustancia activa novedosa de un medicamento
para la prevención y terapia de enfermedades tromboembólicas [S.
Roehrig y col., J. Med. Chem. 48, 5900 (2005)].
El compuesto (A) presenta, sin embargo,
únicamente una solubilidad limitada en agua y medios fisiológicos,
lo que dificulta, por ejemplo, la administración intravenosa. Es,
por lo tanto, objetivo de la presente invención la identificación
de derivados o profármacos del compuesto (A) que tengan una
solubilidad mejorada en los medios mencionados y simultáneamente
que permitan una liberación controlada de la sustancia activa (A) en
el organismo del paciente tras su administración.
En el documento WO 2005/028473 se describen
profármacos aciloximetilcarbamato de oxazolidinonas que se usan
para aumentar la biodisponibilidad oral. En el documento WO 01/00622
se ponen a disposición fármacos acilo de inhibidores carbamato de
inosin-5'-monofosfato-deshidrogenasa.
Otra clase de profármacos amida para oxazolidinona, que se liberan
a través de un mecanismo de activación en varias etapas de la
sustancia activa que sirve de base, se describe en el documento WO
03/006440.
Son objeto de la presente invención compuestos
de la fórmula general (I)
en la
que
- R^{1}
- representa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{4}), que puede estar sustituido con hidroxilo o alcoxi (C_{1}-C_{4}),
- R^{2}
- representa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{4}), y
- L
- representa un grupo alcanodiilo (C_{1}-C_{4}), en el que un grupo CH_{2} puede estar reemplazado con un átomo de oxígeno, o representa un grupo de la fórmula
o
en las
que
* significa el punto de enlace con el átomo de
nitrógeno
- R^{3}
- significa el grupo lateral de un \alpha-aminoácido natural o sus homólogos o isómeros, o
- R^{3}
- está enlazado con R^{1} y forman ambos conjuntamente un grupo (CH_{2})_{3} o (CH_{2})_{4}
- R^{4}
- significa hidrógeno o metilo
- R^{5}
- significa alquilo (C_{1}-C_{4}) y
- R^{6}
- significa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{4})
así como sus sales, solvatos y solvatos de las
sales.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de acuerdo con la invención son
los compuestos de la fórmula (I) y sus sales, solvatos y solvatos
de sales, los compuestos comprendidos en la fórmula (I) de las
fórmula mencionadas a continuación y sus sales, solvatos y solvatos
de las sales, así como los compuestos comprendidos en la fórmula (I)
mencionados a continuación como ejemplos de realización y sus
sales, solvatos y solvatos de las sales, siempre que en el caso de
compuestos mencionados a continuación comprendidos por la fórmula
(I) no se trate ya de sales, solvatos y solvatos de las sales.
Los compuestos de acuerdo con la invención
pueden existir, dependiendo de su estructura, en formas
estereoisómeras (enantiómeros, diastereómeros). La invención
comprende, por ello, los enantiómeros o diastereómeros y sus
mezclas discrecionales. A partir de tales mezclas de enantiómeros
y/o diastereómeros se pueden aislar de forma conocida los
componentes individuales estereoisómeros.
Si los compuestos de acuerdo con la invención
puedan existir en formas tautómeras, la presente invención comprende
todas las formas tautómeras.
Como sales son preferentes en el ámbito
de la presente invención las sales de compuestos de acuerdo con la
invención fisiológicamente inocuas, lo que comprende también sales
que no son adecuadas por sí mismas para uso farmacéutico, pero que,
por ejemplo, pueden utilizarse para aislar o purificar los
compuestos de acuerdo con la invención.
Las sales fisiológicamente inocuas de compuestos
de acuerdo con la invención comprenden sales de adición de ácidos
de ácidos minerales, ácidos carboxílicos y ácidos sulfónicos, por
ejemplo, sales de ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico,
fosfórico, metanosulfónico, etanosulfónico, toluenosulfónico,
bencenosulfónico, naftalenodisulfónico, acético, trifluoroacético,
propiónico, láctico, tartárico, málico, cítrico, fumárico, maleico,
benzoico.
Se denominan como solvatos, en el ámbito
de la presente invención, las formas de los compuestos de acuerdo
con la invención que en estado sólido o líquido forman un complejo
con moléculas de disolvente mediante coordinación. Los hidratos son
una forma especial de solvatos en los que se realiza la coordinación
con agua. Como solvatos son preferentes en al ámbito de la presente
invención los hidratos.
En el ámbito de la presente invención, los
sustituyentes tienen, mientras no se especifique lo contrario, los
siguientes significados:
Alquilo (C_{1}-C_{4})
y alquilo (C_{1}-C_{3}) representan, en
el ámbito de la presente invención, un resto alquilo con
respectivamente 1 a 4 ó 1 a 3 átomos de carbono de cadena lineal o
ramificado. Es preferente un resto alquilo de cadena lineal con 1 a
3 átomos de carbono. Por ejemplo, y preferentemente, se pueden
mencionar: metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, sec-butilo,
terc-butilo.
Alcoxi (C_{1}-C_{4})
representa, en el ámbito de la presente invención, un resto alcoxi
de cadena lineal o ramificado con 1 a 4 átomos de carbono. Por
ejemplo, y preferentemente, se pueden mencionar: metoxi, etoxi,
n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi,
terc-butoxi.
Alcanodiilo
(C_{1}-C_{4}) representa, en el ámbito de la
presente invención, un resto alquilo divalente de cadena lineal o
ramificado con 1 a 4 átomos de carbono. Preferentemente es un resto
alcanodiilo de cadena lineal con 2 a 4 átomo de carbono. Por
ejemplo, y preferentemente, se pueden mencionar: metileno,
1,2-etileno,
etan-1,1-diilo,
1,3-propileno,
propan-1,1-diilo,
propan-1,2-diilo,
propan-2,2-diilo,
1,4-butileno,
butan-1,2-diilo,
butan-1,3-diilo,
butan-2,3-diilo.
El grupo lateral de un
\alpha-aminoácido en el significado de R^{3}
comprende tanto los grupos laterales de
\alpha-aminoácidos de origen natural como también
los grupos laterales de homólogos e isómeros de estos
\alpha-aminoácidos. Los
\alpha-aminoácidos pueden, a este respecto, estar
presentes tanto en la configuración L como en la D o también como
mezcla de formas L y D. Se pueden mencionar como cadenas laterales,
por ejemplo: hidrógeno (glicina), metilo (alanina),
propan-2-ilo (valina),
propan-1-ilo (norvalina),
2-metilpropan-1-ilo
(leucina),
1-metilpropan-1-ilo
(isoleucina), butan-1-ilo
(norleucina, fenilo (2-fenilglicina), bencilo
(fenilanlanina), p-hidroxibencilo (tirosina),
indol-3-ilmetilo (triptófano),
imidazol-4-ilmetilo (histidina),
hidroximetilo (serina), 2-hidroxietilo
(homoserina), 1-hidroxietilo (treonina),
mercaptometilo (cisteína), metiltiometilo
(S-metilcisteína), 2-mercaptoetilo
(homocisteína), 2-metiltioetilo (metionina),
carbamoilmetilo (asparagina), 2-carbamoiletilo
(glutamina), carboximetilo (ácido asparagínico),
2-carboxietilo (ácido glutamínico),
4-aminobutan-1-ilo
(lisina),
4-amino-3-hidroxibutan-1-ilo
(hidroxilisina),
3-aminopropan-1-ilo
(ornitina),
3-guanidinopropan-1-ilo
(arginina),
3-ureidopropan-1-ilo
(citrulina). Cadenas laterales de
\alpha-aminoácidos preferentes en el significado
de R^{3} son hidrógeno (glicina), metilo (alanina),
propan-2-ilo (valina),
propan-1-ilo (norvalina),
imidazol-4-ilmetilo (histidina),
hidroximetilo (serina), 1-hidroxietilo (treonina),
carbamoilmetilo (asparagina), 2-carbamoiletilo
(glutamina),
4-aminobutan-1-ilo
(lisina),
3-aminopropan-1-ilo
(ornitina),
3-guanidinopropan-1-ilo
(arginina). Es preferente en cada caso la configuración L.
Si los restos de los compuestos de acuerdo con
la invención están sustituidos, pueden estar, si no se especifica
lo contrario, mono o polisustituidos. En el ámbito de la presente
invención se considera, que para todos los restos que aparezcan
varias veces, sus significados son independientes entre ellos. Es
preferente una sustitución con uno o dos sustituyentes iguales o
diferentes. Muy especialmente preferente es la sustitución con un
sustituyente.
\vskip1.000000\baselineskip
Son preferentes compuestos de la fórmula (I), en
la cual
- R^{1}
- representa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{4})
- R^{2}
- representa hidrógeno y
- L
- representa un grupo alcanodiilo (C_{2}-C_{4}) o un grupo de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
* significa el punto de enlace con el átomo de
nitrógeno
\newpage
- R^{3}
- significa hidrógeno, metilo, propan-2-ilo, propan-1-ilo, imidazol-4-ilmetilo, hidroximetilo, 1-hidroxietilo, carbamoilmetilo, 2-carbamoiletilo, 4-aminobutan-1-ilo, 3-aminopropan-1-ilo o 3-guanidinopropan-1-ilo o
- R^{3}
- está enlazado con R^{1} y forman ambos conjuntamente en grupo (CH_{2})_{3} o (CH_{2})_{4}
- R^{4}
- significa hidrógeno o metilo
- R^{5}
- significa metilo y
- R^{6}
- significa hidrógeno o metilo
y sus sales, solvatos y solvatos de las
sales.
\vskip1.000000\baselineskip
Son, a este respecto, de significado especial
compuestos de la fórmula (I), en la cual
- R^{1}
- representa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{3}). Son también de significado especial compuestos de la fórmula (I), en la cual
- L
- representa un grupo alcanodiilo (C_{2}-C_{4}) de cadena lineal. Son especialmente preferentes compuestos de la fórmula (I), en la cual
- R^{1}
- representa hidrógeno, metilo o n-butilo
- R^{2}
- representa hidrógeno y
- L
- representa un grupo CH_{2}CH_{2} o un grupo de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
* significa el punto de enlace con el átomo de
nitrógeno
- R^{3}
- significa hidrógeno, metilo, propan-2-ilo, propan-1-ilo, imidazol-4-ilmetilo, hidroximetilo, 1-hidroxietilo, carbamoilmetilo, 2-carbamoiletilo, 4-aminobutan-1-ilo, 3-aminopropan-1-ilo o 3-guanidinopropan-1-ilo o
- R^{3}
- está enlazado con R^{1} y forman ambos conjuntamente en grupo (CH_{2})_{3} o (CH_{2})_{4}
- R^{4}
- significa hidrógeno o metilo y
- R^{6}
- significa hidrógeno o metilo
y sus sales, solvatos y solvatos de las
sales.
\vskip1.000000\baselineskip
Son de significado especial, a este respecto,
compuestos de la fórmula (I), en la cual
- R^{1}
- representa hidrógeno o metilo. Son también de significado especial compuestos de la fórmula (I), en la que L representa un grupo CH_{2}CH_{2.}
\newpage
Otro objeto de la invención es un procedimiento
para preparar compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con la
invención, caracterizado porque, o bien
[A] el compuesto (A)
primeramente, en un disolvente
inerte, en presencia de una base, con un compuesto de la fórmula
(II)
en la que R^{2} tiene el
significado citado
anteriormente
y
Q representa un grupo saliente como por ejemplo
cloro, bromo o yodo, se transforma en un compuesto de la fórmula
(III)
en la que Q y R^{2} tienen los
significados citados
anteriormente,
el cual, después, en un disolvente inerte se
hace reaccionar con la sal de cesio de un ácido
\alpha-aminocarboxílico o ácido
\alpha-aminotiocarboxílico de la fórmula (IV)
en la que R^{1}, R^{3} y
R^{4}, en cada caso, tienen los significados citados
anteriormente,
PG representa un grupo de protección de amino
como por ejemplo terc-butoxicarbonilo (Boc) o
benciloxicarbonilo (Z)
y
X representa O o S
dando un compuesto de la fórmula (V)
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, PG y X tienen, en cada caso, los significados
citados
anteriormente,
y seguidamente se elimina el grupo de protección
PG mediante procedimientos habituales, obteniéndose un compuesto de
la fórmula (I-A)
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4} y X tienen, en cada caso, los significados citados
anteriormente,
o bien
\vskip1.000000\baselineskip
[B] El compuesto (A), en un disolvente inerte,
en presencia de una base, se hace reaccionar con un compuesto de la
fórmula (VI)
en la cual PG tiene el significado
citado
anteriormente,
R^{1A} representa alquilo
(C_{1}-C_{4}), que puede estar sustituido con
hidroxilo o alcoxi (C_{1}-C_{4})
y
L^{1} representa un grupo alcanodiilo
(C_{1}-C_{4}), en el cual un grupo CH_{2}
puede estar reemplazado por un átomo de oxígeno,
dando un compuesto de la fórmula (VII)
en la que R^{1A}, L^{1} y PG
tienen, en cada caso, los significados citados
anteriormente,
y a continuación se elimina el grupo de
protección PG mediante procedimientos habituales, obteniéndose un
compuesto de la fórmula (I-B)
en la cual R^{1A} y L^{1}
tienen los significados citados
anteriormente,
o bien
\vskip1.000000\baselineskip
[C] el compuesto (B)
se transforma, primeramente,
siguiendo procedimientos habituales en la química de péptidos en un
compuesto de la fórmula
(VIII)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual PG, R^{1}, R^{2} y
R^{5} tienen, en cada caso, los significados citados
anteriormente
y
L_{2} representa un grupo
(CH_{2})_{2} o CR^{3}R^{4}, en el que R^{3} y
R^{4} tienen, en cada caso, los significados citados
anteriormente,
el cual, después, se hace reaccionar, en un
disolvente inerte, en presencia de una base, con un compuesto de la
fórmula (IX)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
dando un compuesto de la fórmula
(X)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual PG, L^{2}, R^{1},
R^{2} y R^{5} tienen, en cada caso, los significados citados
anteriormente,
\newpage
y a continuación se elimina el grupo de
protección PG siguiendo procedimientos habituales, obteniéndose un
compuesto de la fórmula (I-C)
en la que L^{2}, R^{1}, R^{2}
y R^{5} tienen, en cada caso, los significados mencionados
anteriormente,
o
\vskip1.000000\baselineskip
[D] El compuesto (A) se hace reaccionar, en un
disolvente inerte, en presencia de una base, con un compuesto de la
fórmula (XI)
en la
que
L^{1} representa un grupo alcanodiilo
(C_{1}-C_{4}), en el cual un grupo CH_{2}
puede estar reemplazado por un átomo de oxígeno,
y
PG^{1} y PG^{2}, independientemente uno de
otro, representan un grupo de protección de amino como por ejemplo
terc-butoxicarbonilo (Boc), benciloxicarbonilo (Z) o
p-metoxibencilo (PMB) y pueden ser iguales o
distintos,
dando un compuesto de fórmula (XII)
en la que L^{1}, PG^{1} y
PG^{2} tienen, en cada caso, los significados citados
anteriormente,
y seguidamente se eliminan los grupos de
protección PG^{1} y PG^{2} siguiendo procedimientos habituales,
simultánea o secuencialmente, obteniéndose un compuesto de la
fórmula (I-D)
en la que L^{1} tiene el
significado citado
anteriormente,
y los compuestos resultantes en cada caso de
fórmula (I-A), (I-B),
(I-C) o (I-D) se transforman, dado
el caso, con los (i) disolventes y/o (ii) ácidos correspondientes en
sus solvatos, sales y/o solvatos de las sales.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de las fórmulas
(I-A), (I-B), (I-C)
y (I-D) pueden obtenerse en la preparación de
acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente también
directamente en forma de sus sales. Dichas sales pueden, dado el
caso, transformarse en las bases libres correspondientes mediante
tratamiento con una base en un disolvente inerte, por
procedimientos cromatográficos o por medio de resinas de intercambio
iónico.
Los grupos funcionales, dado el caso, presentes
en los restos R^{1}, R^{1A} y/o R^{3} pueden estar presentes
también en forma protegida temporalmente en las secuencias de
reacción descritas anteriormente, en caso de ser apropiado o
necesario. La introducción y eliminación de dichos grupos de
protección, como también de los grupos de protección PG, PG^{1} y
PG^{2} se realiza, en este caso, de según procedimientos
habituales, conocidos de la química de péptidos [véase, por
ejemplo, t.W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic
Synthesis, Wiley, New York, 1999; M.Bodanszky y A. Bodanszky, the
Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag,
Berlín, 1984].
Dichos grupos de protección presentes, dado el
caso, en R^{1}, R^{1A} y/o R^{3} pueden, en este caso,
eliminarse simultáneamente a la eliminación de PG o en una etapa de
reacción aparte antes o después de la eliminación de PG.
Como grupo de protección de amino PG, PG^{1} o
PG^{2} se usa preferentemente, en los procedimientos anteriores,
terc-butoxicarbonilo (Boc), benciloxicarbonilo (Z) o
p-metoxibencilo (PMB). La eliminación de dichos
grupos protectores se lleva a cabo según procedimientos habituales,
preferentemente a través de la reacción con un ácido fuerte como
ácido clorhídrico, bromhídrico o trifluoroacético, en un disolvente
inerte como dioxanos, diclorometano o ácido acético; dado el caso,
la eliminación puede llevarse a cabo también sin un disolvente
inerte adicional.
La transformación (B) \rightarrow (VIII) se
realiza según procedimientos estándar de la química de péptidos o
mediante la acilación del compuesto (B) con un derivado de dipéptido
protegido adecuado o mediante el acoplamiento secuencial de los
componentes aminoácidos individuales, dado el caso, protegidos de
forma adecuada [véase, por ejemplo, M. Bodanszky, Prindiples of
Peptide Syntesis, Springer-Verlag, Berlín, 1993;
H.D. Jakubke y H. Jeschkeit, aminosäuren, Peptide, Proteine, Verlag
Chemie, Weinheim, 1982].
Como disolventes inertes se usan en las etapas
del procedimiento (A) + (II) \rightarrow (III), (A) + (VI)
\rightarrow (VII), (VIII) + (IX) \rightarrow (X) y (A) + (XI)
\rightarrow (XII) preferentemente tetrahidrofurano,
N,N-dimetilformamida o dimetilsulfóxido; de modo
especialmente preferente N,N-dimetilformamida. Como
base es especialmente adecuada en dichas reacciones el hidruro de
litio. Las reacciones mencionadas se llevan a cabo, en general, en
un intervalo de temperaturas de entre 0ºC y 40ºC, a presión
normal.
Las etapas del procedimiento (III) + (IV)
\rightarrow (V) se realizan preferentemente usando
N,N-dimetilformamida como disolvente. En general,
la reacción se lleva a cabo en un intervalo de temperaturas de entre
0ºC y 50ºC, preferentemente entre 20ºC y 50ºC, a presión normal. La
reacción puede efectuarse también de modo ventajoso con tratamiento
de ultrasonido.
Los compuestos de fórmulas (II), (IV), (VI),
(IX) y (XI) están comercialmente disponibles, son conocidos de la
bibliografía o pueden prepararse según procedimientos habituales de
la bibliografía. La preparación de compuestos (A) y (B) se describe
en S. Roehrig y col., J. Med. Chem. 48, 5900 (2005).
\newpage
La preparación de compuestos de acuerdo con la
invención puede ilustrarse mediante el esquema de síntesis
siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
[X = O o S; PG = grupo de protección de amino,
por ejemplo terc-butoxicarbonilo (Boc) o
benciloxicarbonilo (Z)].
\newpage
Esquema
2
[m = 1-4; PG = grupo de
protección de amino, por ejemplo
terc-butoxicarbonilo (Boc) o benciloxicarbonilo
(Z)].
\newpage
Esquema
3
\vskip1.000000\baselineskip
[n = 1 ó 2; PG = grupo de protección de amino,
por ejemplo terc-butoxicarbonilo (Boc) o
benciloxicarbonilo (Z)]
\newpage
Esquema
4
\vskip1.000000\baselineskip
[m = 1-4; Pol, PG^{2} = grupos
de protección de amino, por ejemplo
terc-butoxicarbonilo (Boc), benciloxicarbonilo (Z) o
p-metoxibencilo (PMB)]
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de acuerdo con la invención y sus
sales representan profármacos útiles de la sustancia
activa-compuesto (A). Presentan, por una parte, una
estabilidad buena a pH 4 y muestran, por otra parte, una conversión
eficaz a sustancia activa-compuesto (A) a un pH de
valor fisiológico e in vivo. Los compuestos de acuerdo con
la invención poseen, además, una buena solubilidad en agua y otros
medios fisiológicamente aceptables, que los hace adecuados para uso
terapéutico, especialmente en el caso de administración
intravenosa.
Otro objeto de la presente invención es el uso
de los compuestos de acuerdo con la invención para el tratamiento
y/o la prevención de enfermedades, preferentemente de enfermedades
tromboembólicas y/o complicaciones tromboembólicas.
Entre las "enfermedades tromboembólicas"
figuran, en el sentido de la presente invención, enfermedades
particulares como infarto de miocardio con elevación de segmento ST
(STEMI) y sin elevación de segmento ST (STEMI), angina de pecho
estable, angina de pecho inestable, reoclusiones y restenosis tras
intervenciones coronarias como angioplastia o derivación
aortocoronaria, enfermedades de oclusión arterial periférica,
embolias pulmonares, trombosis venosa profunda, trombosis de la
vena renal, ataque isquémico transitorio, así como apoplejía
trombótica y tromboembólica.
Las sustancias son adecuadas, por lo tanto,
también para la prevención y tratamiento de tromboembolias
cardiógenas, como por ejemplo isquemia cerebral, ataque de
apoplejía y tromboembolias e isquemias sistémicas, en el caso de
pacientes con arritmias coronarias agudas, intermitentes o
persistentes, como por ejemplo fibrilación auricular, y aquellas
que se someten a cardioversión, además de pacientes con enfermedades
de las válvulas cardiacas o con válvulas cardiacas artificiales.
Además, los compuestos de acuerdo con la invención son adecuados
para el tratamiento de la coagulación intravascular diseminada
(DIC).
Las complicaciones tromboembólicas se presentan,
además, en el caso de anemias hemolíticas microangiopáticas,
circulaciones sanguíneas extracorporales, como hemodiálisis, así
como prótesis de válvulas cardiacas.
Los compuestos de acuerdo con la invención son
adecuados para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades
vasculares ateroescleróticas y enfermedades inflamatorias como
enfermedades reumáticas del aparato locomotor, además, igualmente,
para la prevención y/o el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
Además, pueden usarse los compuestos de acuerdo con la invención
para inhibir el crecimiento tumoral y la formación de metástasis,
en el caso de microangiopatías, degeneración macular debido a la
edad, retinopatía diabética, nefropatía diabética y otras
enfermedades microvasculares así como para prevenir y tratar
complicaciones tromboembólicas, como por ejemplo tromboembolias
venosas, en el caso de pacientes tumorales, especialmente los que se
someten a una intervención quirúrgica importante o a quimioterapia o
radioterapia.
Otro objeto de la presente invención es el uso
de compuestos de acuerdo con la invención para tratar y/o prevenir
enfermedades, especialmente las enfermedades mencionadas
anteriormente.
Otro objeto de la presente invención es el uso
de de compuestos de acuerdo con la invención para preparar un
medicamento para tratar y/o prevenir enfermedades, especialmente las
enfermedades mencionadas anteriormente.
Otro objeto de la presente invención son
medicamentos que contienen un compuesto de acuerdo con la invención
y una o más sustancia activas, especialmente para tratar y/o
prevenir las enfermedades mencionadas anteriormente. Como
sustancias activas adecuadas en combinación se pueden mencionar, por
ejemplo y preferentemente:
\bullet hipolipidemiantes, especialmente
inhibidores de la
3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima
A (HMG-CoA) reductasa;
\bullet medicamentos
coronarios/vasodilatadores, especialmente inhibidores de la enzima
de conversión de angiotensina (ACE); antagonistas de los receptores
de angiotensina II (AII); antagonistas de receptores adrenérgicos
\beta; antagonistas de
alfa-1-receptores adrenérgicos;
diuréticos; bloqueadores del canal de calcio; sustancias que
provocan un aumento de guanosinmonofosfato cíclico (GMPC), como por
ejemplo estimuladores de la guanilato ciclasa soluble.
\bullet activadores del plasminógeno
(trombolíticos/fibrinolíticos) y los compuestos que aumentan la
trombolisis/fibri-
nolisis como inhibidores del inhibidor activador del plasminógeno (inhibidores PAI) o inhibidores del inhibidor de la fibrinólosis activado por trombina (inhibidores TAFI);
nolisis como inhibidores del inhibidor activador del plasminógeno (inhibidores PAI) o inhibidores del inhibidor de la fibrinólosis activado por trombina (inhibidores TAFI);
\bullet sustancias con actividad
anticoagulatoria (anticoagulantes),
\bullet sustancias inhibidoras de la actividad
plaquetaria (inhibidores de la agregación plaquetaria, inhibidores
de la agregación trombocítica);
\bullet antagonistas del receptor de
fibrinógeno (antagonistas de la glicoproteína IIb/IIIa);
\bullet así como antiarrítmicos.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro objeto de la presente invención son
medicamentos que contienen al menos un compuesto de acuerdo con la
invención, habitualmente junto con uno o más coadyuvantes inertes,
no tóxicos, farmacéuticamente adecuados, así como su uso para los
fines mencionados anteriormente.
Los compuestos de acuerdo con la invención
pueden actuar de modo sistémico y/o local y, para este fin, pueden
administrarse de una forma adecuada, por ejemplo, oral, parenteral,
pulmonar o nasalmente. Los compuestos de acuerdo con la invención
pueden administrarse en formas de administración adecuadas para
estas vías de aplicación.
Para la administración oral son adecuados según
el estado de la técnica las formas de administración que
proporcionan de forma rápida y/o modificada compuestos de acuerdo
con la invención, que contienen los compuestos de acuerdo con la
invención en forma cristalina y/o amorfa y/o disuelta, como por
ejemplo comprimidos (comprimidos recubiertos o no recubiertos) por
ejemplo con recubrimiento resistente a los jugos gástricos o de
disolución retardada o insoluble, que controlan la liberación de
los compuestos de acuerdo con la invención), comprimidos o
películas/obleas que se disgregan rápidamente en la cavidad bucal,
películas/liofilizados, cápsulas (por ejemplo cápsulas de gelatina
duras o blandas), grageas, granulados, pellas, polvos, emulsiones,
suspensiones, aerosoles o soluciones.
La administración parenteral puede llevarse a
cabo evitando una etapa de resorción (por ejemplo de forma
intravenosa, intraarterial, intracardiaca, intraespinal o
intralumbar) o activando la resorción (por ejemplo de forma
intramuscular, subcutánea, intracutánea, percutánea o
intraperitoneal). Para la administración parenteral son adecuadas
como formas de administración, entre otras, los preparados de
inyección e infusión en forma de soluciones, suspensiones,
emulsiones, liofilizados o polvos estériles.
Para las vías de administración restantes son
adecuados, por ejemplo, formas farmacéuticas de inhalación, como
inhaladores de polvo o nebulizadores, o formas farmacéuticas de
administración nasal como gotas, soluciones o pulverizadores.
Es preferente la administración parenteral,
especialmente la administración intravenosa.
Los compuestos de acuerdo con la invención
pueden convertirse en las formas de administración mencionadas, lo
que puede llevarse a cabo de un modo conocido mezclándolos con
coadyuvantes inertes, no tóxicos, farmacéuticamente adecuados.
Entre estos coadyuvantes se incluyen, entre otros, vehículos (por
ejemplo celulosa microcristalina, lactosa, manitol), disolventes
(por ejemplo polietilenglicol), emulsionantes y agentes dispersantes
o humectantes (por ejemplo dodecilsulfato de sodio, oleato de
polioxisorbitán, aglutinantes (por ejemplo polivinilpirrolidon),
polímeros sintéticos y naturales (por ejemplo albúmina),
estabilizadores (por ejemplo antioxidantes como por ejemplo ácido
ascórbico), colorantes (por ejemplo pigmentos inorgánicos como por
ejemplo óxido de hierro) y correctores del sabor y/o el olor.
En general, se ha demostrado que es ventajoso
administrar, en el caso de administración parenteral, cantidades de
aproximadamente 0,001 a 1 mg/kg, preferentemente de aproximadamente
0,01 a 0,5 mg/kg de peso corporal, para conseguir unos resultados
eficaces. En el caso de administración oral, la dosificación varía
entre aproximadamente 0,01 y 100 mg/kg, preferentemente entre
aproximadamente 0,01 y 20 mg/kg y de modo muy especialmente
preferente entre 0,1 y 10 mg/kg de peso corporal.
Sin embargo, puede ser necesario, dado el caso,
desviarse de las cantidades mencionadas y concretamente en función
del peso corporal, la vía de administración, el comportamiento
individual frente a la sustancia activa, tipo de preparación y
punto o intervalo temporal en el que se realiza la administración.
Así, en algunos casos puede ser suficiente la administración de una
cantidad inferior a la cantidad mínima mencionada anteriormente,
mientras que en otros casos debe superarse el límite superior
mencionado. En caso de la administración de cantidades superiores
pues ser aconsejable repartir la cantidad en varias tomas durante el
día.
Los siguientes ejemplos de realización explican
la invención. La invención no está limitada a los ejemplos.
Los datos de porcentaje en los ensayos y
ejemplos siguientes son, si no se indica lo contrario, porcentajes
en peso; las porciones son porciones en peso. Las relaciones de
disolventes, relaciones de diluyentes y datos .de concentración de
disoluciones líquido-líquido se refieren en cada
caso al volumen.
\vskip1.000000\baselineskip
- Abs.
- Absoluto
- Boc
- terc-butoxicarbonilo
- CCF
- cromatografía de capa fina
- CL-EM
- cromatografía líquida acoplada a espectroscopía de masas
- DMF
- N,N-dimetilformamida
- DMSO
- dimetilsulfóxido
- d. t.
- del valor teórico (para rendimiento)
- EM
- espectrometría de masas
- h
- hora(s)
- HPLC
- cromatografía líquida de alto rendimiento/alta presión
- min
- minuto
- p
- para
- Pd/C
- paladio sobre carbón activo
- PMB
- p-metoxibencilo
- quant.
- cuantitativo (para rendimiento)
- R_{f}
- índice de retención (para CCF)
- RMN
- resonancia magnética nuclear
- Rt
- tiempo de retención (para HPLC)
- TA
- temperatura ambiente
- UV
- espectrometría ultravioleta
- v/v
- relación volumen/volumen (de una disolución)
- Z
- benciloxicarbonilo
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento 1 (HPLC
preparativa)
Columna: VP 250/21 Nucleodur
100-5 C18 ec, Macherey & Nagel Nº. 762002;
eluyente A. agua/ácido trifluoroacético al 0,01%; eluyente B:
acetonitrilo/ácido trifluoroacético al 0,01%; gradiente: 0 min 0% de
B \rightarrow 20 min 20% de B \rightarrow 40 min 20% de B
\rightarrow 60 min 30% de B \rightarrow 80 min 30% de B
\rightarrow 90 min 100% de B \rightarrow 132 min 100% de B;
caudal: 5 ml/min; temperatura: TA; detección UV: 210 nm.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento 2 (HPLC
analítica)
Columna: X Terra 3,9 x 500 WAT 186000478,
eluyente A 10 ml de ácido perclórico al 70% en 2,5 litros de agua;
eluyente B. acetonitrilo; gradiente: 0,0 min 20% de B \rightarrow
4 min 90% de B \rightarrow 9 min 90% de B; temperatura: TA; caudal
1 ml/min.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento 3
(CL-EM)
Instrumento: Micromass LCT con HPLC Agilent
Serie 1100; columna Waters Symmetry C18, 3,5 \mum, 50 mm x 2,1 mm;
eluyente A: 1 l de agua + 1 ml de ácido fórmico al
98-100%, eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 1 ml de
ácido fórmico al 98-10%; gradiente 0 min 100% de
A\rightarrow 1 min 100% de A \rightarrow 6 min 10% de A
\rightarrow 8 min 0% de A \rightarrow 10 min 0% de A
\rightarrow 10,1 min 100% de A \rightarrow 12 min 100% de A;
caudal 0-10 min 0,5 ml/min \rightarrow 10,1 min 1
ml/min \rightarrow 12 min 0,5 ml/min; temperatura: 40ºC; detección
UV DAD: 208-500 nm.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento 4
(CL-EM)
Instrumento: Micromass ZQ con HPLC HP 1100
Series; UV DAD; columna: Phenomenex Synergi 2 \mu
Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 l de
agua + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%, eluyente B. 1 l de
acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%, gradiente. 0,0 min
90% de A \rightarrow 2,5 min 30% de A \rightarrow 3,0 min 5% de
A \rightarrow 4,5 min 5% de A; caudal: 0,0 min 1 ml/min
\rightarrow 2,5 min/3,0 min/4,5 min 2 ml/min; temperatura: 50ºC,
detección UV: 210 nm.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento 5
(CL-EM)
Instrumento: Micromass Quatro LCZ con HPLC
Agilente Series 1100; columna: Phenomenex Synergi 2 \mu
Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm, eluyente A: 1 l de
agua + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%; eluyente B. 1 l de
acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%; gradiente: 0,0 min
90% de A \rightarrow 2,5 min 30% de A \rightarrow 3,0 min 5% de
A \rightarrow 4,5 min 5% de A, caudal 0,0 min 1 ml/min
\rightarrow 2,5 min/3,0 min/4,5 min 5% de A; caudal. 0,0 min 1
ml/min \rightarrow 2,5 min/3,0 min/4,5 min 2 ml/min; temperatura:
50ºC; detección UV: 208-400 nm.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento 6
(CL-EM)
Tipo de aparato de EM: Micromass ZQ; tipo de
aparato de HPLC: Waters Alliance 2795, columna: Phenomenex Synergi 2
\mu Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 l
de agua + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%; eluyente B: 1 l de
acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%, gradiente 0,0 min 90%
de A \rightarrow 2,5 min 30% de A \rightarrow 3,0 min 5% de A
\rightarrow 4,5 min 5% de A; caudal: 0,0 min 1 ml/min
\rightarrow 2,5 min/3,0/4,5 min 2 ml/min; temperatura: 50ºC;
detección UV: 210.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento 7 (HPLC quiral,
analitica)
Fase de gel de sílice quiral (250 mm x 4,6 mm)
basada en
poli(N-metacriloil-L-leucin-diciclo-propilmetilamida);
eluyente: isohexano/acetato de etilo 35:65 (v/v); temperatura. 24ºC;
caudal 2 ml/min; detección UV: 270 nm.
\newpage
Procedimiento 8 (HPLC quiral,
analitica)
Fase de gel de sílice quiral (250 mm x 4,6 mm)
basada en
poli(N-metacriloil-L-leucin-terc-butilamida);
eluyente: isohexano/acetato de etilo 35:65 (v/v); temperatura. 24ºC;
caudal 2 ml/min; detección UV: 270 nm.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento 9 (HPLC quiral,
analitica)
Fase de gel de sílice quiral (250 mm x 4,6 mm)
basada en
poli(N-metacriloil-L-leucin-terc-butilamida);
eluyente: isohexano/acetato de etilo 65:35 (v/v); temperatura. 24ºC;
caudal 2 ml/min; detección UV: 270 nm.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento 10 (HPLC quiral,
preparativa)
Fase de gel de sílice quiral (250 mm x 4,6 mm)
basada en
poli(N-metacriloil-L-leucin-diciclo-propilmetilamida);
eluyente: isohexano/acetato de etilo 25:75 (v/v); temperatura. 24ºC;
caudal 80 ml/min; detección UV: 270 nm.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento 11 (HPLC quiral,
preparativa)
Fase de gel de sílice quiral (250 mm x 4,6 mm)
basada en
poli(N-metacriloil-L-leucin-terc-butilamida);
eluyente: isohexano/acetato de etilo 65:35 (v/v); temperatura. 24ºC;
caudal 50 ml/min; detección UV: 260 nm.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento 12
(CL-EM)
Instrumento: Micromass Quattro LCZ con HPLC
Agilent Serie 1100; columna : Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm
x 3 mm; eluyente A: 1 l de agua + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%,
eluyente B. 1 l de acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%;
gradiente 0,0 min 90% de A \rightarrow 2 min 65% de A
\rightarrow 4,5 min 5% de A \rightarrow 6 min 5%; caudal: 2
ml/min; horno: 40ºC; detección UV: 208-400 nm.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento 13
(CL-EM)
Instrumento: Micromass Platform LCZ con HPLC
Agilent Serie 1100; columna: Thermo Hypersil GOLD 3 \mu, 20 mm x 4
mm; eluyente A: 1 l de agua + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%;
eluyente B. 1 l de acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%;
gradiente: 0,0 min 100% de A \rightarrow 0,2 min 100% de A
\rightarrow 2,9 min 30% de A \rightarrow 3,1 min 10% de A
\rightarrow 5,5 min 10% de A; horno: 50ºC; caudal: 0,8 ml/min;
detección UV: 210 nm.
\vskip1.000000\baselineskip
Las mediciones de RMN se realizaron con una
frecuencia de protones de 400,13 MHz. Las muestras se disuelvieron
habitualmente en DMSO-d_{6}; temperatura: 302
K.
\vskip1.000000\baselineskip
Como materiales de partida se usan
5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxomorfolin-4-il)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}
metil)tiofen-2-carboxamida [compuesto (A)] y 4-{4-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]fenil}morfolin-3-ona [compuesto (B)], cuya preparación se describe en otro lugar [S. Roehrig y col., J. Med. Chem. 48, 5900 (2500)].
metil)tiofen-2-carboxamida [compuesto (A)] y 4-{4-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]fenil}morfolin-3-ona [compuesto (B)], cuya preparación se describe en otro lugar [S. Roehrig y col., J. Med. Chem. 48, 5900 (2500)].
\vskip1.000000\baselineskip
Los componentes carboxílicos que se usan (en la
mayoría de los casos derivados de péptidos o aminoácidos protegidos
adecuadamente) están disponibles comercialmente o pueden prepararse
según procedimientos estándar. Preferentemente se acila la
4-{4-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]fenil}morfolin-3-ona
[compuesto (B)] directamente con derivados de péptidos protegidos
de forma adecuada. De manera alternativa pueden, en un procedimiento
de modo secuencial también, primeramente unirse con un derivado de
aminoácido, a continuación, dado el caso, desprotegerse y a
continuación hacerse reaccionar con otros derivados de péptidos o
aminoácidos protegidos de forma adecuada según procedimientos
estándar.
Se disuelven 2,3 mmol del componente carboxílico
correspondiente en 30 ml de DMF y se mezclan con 2,3 mmol de
1-hidroxi-1H-benzotriazol,
2 mmol de clorhidrato de
N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida
(EDC), 4,5 mmol de NN-diisopropiletilamina así como
a continuación con 1,5 mmol del componente amínico,
4-{4-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]fenil}morfolin-3-ona
[compuesto (B)]. Tras 3 horas de agitación a temperatura ambiente
se concentra la mezcla de reacción, el residuo se recoge en
diclorometano y se extrae dos veces con ácido cítrico a 5%, dos
veces con solución de hidrogenocarbonato de sodio y dos veces con
agua. La fase orgánica se concentra y el residuo se purifica
mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice con
acetonitrilo/agua 30:1 como eluyente. Las fracciones
correspondientes se reúnen y se elimina el disolvente. El residuo
remanente se disuelve en diclorometano/metanol y el producto se
precipita con éter dietílico y se seca al alto vacío.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
1A
Se disuelve 1 g (2,3 mmol) de
5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxomorfolin-4-il)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)tiofen-2-carboxamida
[compuesto (A)] bajo argón en 170 ml de DMF abs. Se añaden 110 mg
(4,6 mmol) de hidruro de sodio y se deja 20 min a TA con agitación.
Después se añaden 3,5 g (31 mmol) de cloruro de cloroacetilo,
manteniendo la temperatura de reacción a TA. Tras 30 min se añaden
con refrigeración 25 ml de agua y se deja la mezcla dos días a TA.
Después se elimina el disolvente al vacío, no debiendo superar la
temperatura los 25ºC. El residuo se recoge en 500 ml de
diclorometano y se extrae cinco veces con 200 ml de agua. La fase
orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra
a un volumen de aproximadamente 50 ml. Se añaden con agitación 200
ml de éter dietílico y el precipitado (en gran parte material de
partida que no ha reaccionado), a continuación, se separa por
filtración. La lejía madre se concentra y el residuo se purifica por
cromatografía ultrarrápida en gel de sílice con tolueno/etanol 10:1
como eluyente. Las fracciones correspondientes se reúnen y se
elimina el disolvente. El residuo se liofiliza en dioxano.
Rendimiento: 111 mg (9,5% d.t.)
HPLC (procedimiento 2): Rt = 5,09 min;
CL-EM (procedimiento 4): Rt =
2,31 min; m/z = 512 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Intermedio
2A
En un primer paso se hacen reaccionar 511 mg
(1,5 mmol) de Z-sarcosina como componente
carboxílico según las Instrucciones generales 1 con el compuesto (B)
(Rendimiento: 697 mg, 92% d.t.).
De 200 mg (0,4 mmol) de esta etapa intermedia se
elimina a continuación, hidrogenolíticamente sobre Pd/C, siguiendo
procedimientos estándar, el grupo de protección benciloxicarbonilo
(Rendimiento: 130 mg, 89% d.t.).
El compuesto así obtenido se enlaza después, de
nuevo, con 120 mg (0,54 mmol) de Z-sarcosina según
las Instrucciones generales 1 (Rendimiento: 201 mg, 98% d.t.).
HPLC (Procedimiento 2): Rt = 4,21 min;
CL-EM (Procedimiento 6): Rt =
1,54 min; m/z = 568 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
3A
En el primer paso se hacen reaccionar 529 mg
(2,3 mmol) de Boc-N-metilvalina como
componente carboxílico, según las Indicaciones generales 1, con el
compuesto (B) (rendimiento: 750 mg, 97% d.t.).
De 750 mg (1,5 mmol) de esta etapa intermedia se
elimina a continuación (según procedimiento estándar con ácido
trifluoroacético en diclorometano) el grupo de protección
terc-butoxicarbonilo (rendimiento: 740 mg, 96%
d.t.).
200 mg (0,39 mmol) del compuesto así obtenido se
enlazan después, en un tercer paso, con 129 mg (0,58 mmol) de
Z-sarcosina, según las Indicaciones generales 1
(rendimiento: 206 mg, 88% d.t.).
HPLC (procedimiento 2): Rt = 4,68 min;
CL-EM (procedimiento 5): Rt =
1,96 min; m/z = 610 (M+H)^{+}.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Intermedio
4A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se hacen reaccionar 32 mg (0,119 mmol) de ácido
5-[[(benciloxi)carbonil](metil)amino]valeriánico
como componente carboxílico según las Indicaciones generales 1 con
el compuesto (B).
Rendimiento: 45 mg (91% d.t.)
HPLC (procedimiento 2): Rt = 4,51 min;
CL-EM (procedimiento 4): Rt =
2,02 min; m/z = 539 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
5A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se hacen reaccionar 313 mg (0,96 mmol) de ácido
5-[[(benciloxi)carbonil](metil)amino]butírico
como componente carboxílico según las Indicaciones generales 1 con
el compuesto (B).
Rendimiento: 298 mg (71% d.t.)
HPLC (procedimiento 2): Rt = 4,42 min;
CL-EM (procedimiento 4): Rt =
1,89 min; m/z = 525 (M+H)^{+}.
\newpage
Intermedio
6A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En el primer paso se hacen reaccionar 511 mg
(1,5 mmol) de Z-sarcosina como componente
carboxílico según las Indicaciones generales 1 con el compuesto (B)
(rendimiento 697 mg, 92% d.t.).
De 200 mg (0,4 mmol) de esta etapa intermedia se
elimina a continuación según procedimientos estándar el grupo de
protección benciloxicarbonilo hidrogenolíticamente sobre Pd/C
(rendimiento: 130 mg, 89% d.t.).
Después, en una tercera etapa se enlazan 100 mg
del compuesto así obtenido con 98,2 mg (0,41 mmol) de
Z-N-metil-\beta-alanina
según las Indicaciones generales 1 (rendimiento. 87 mg, 54%
d.t.).
HPLC (procedimiento 2): Rt = 4,28 min;
CL-EM (procedimiento 6) Rt =
1,60 min; m/z = 582 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
7A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Primeramente se prepara ácido
4-[[(benciloxi)carbonil](metil)amino]butírico
según indicaciones de la bibliografía [Y. Aramaki y col., Chem.
Pharm. Bull. 52, 258 (2004)] a partir de ácido
4-[[(bencil-oxi)carbonil]amino]butírico
disponible comercialmente. Alternativamente, puede realizarse la
obtención introduciendo el grupo de protección benciloxicarbonilo en
el ácido
\omega-N-metilaminoalquilcarboxílico,
que se puede obtener según P. Quitt y col. [Helv Chim. Acta 46, 327
(1963)].
Se disuelven 1,74 g (6,92 mmol) de ácido
4-[[(benciloxi)carbonil](metil)amino]butírico
en 35 ml de diclorometano y se añaden 3,5 ml (48 mmol) de cloruro de
tionilo. Se calienta la mezcla durante 1 h a reflujo. A continuación
se concentra al vacío, el residuo se mezcla de nuevo con clorometano
y se concentra otra vez. Se obtiene un aceite viscoso, que se seca
al alto vacío, obteniéndose 1,8 g (96% d.t.) del compuesto objetivo,
que se hace reaccionar a continuación sin purificación ni
caracterización adicional.
\newpage
Intermedio
8A
Primeramente se prepara ácido
5-[[(benciloxi)carbonil](metil)amino]valeriánico
según procedimientos conocidos de manera análoga al intermedio
7A.
Se disuelven 1,97 g (7,43 mmol) de ácido
5-[[(benciloxi)carbonil](metil)amino]valeriánico
en 30 ml de diclorometano y se añaden 4,9 ml (67,3 mmol) de cloruro
de tionilo. Se calienta la mezcla durante 1 h a reflujo. A
continuación se concentra al vacío, el residuo se mezcla de nuevo
con diclorometano y se concentra otra vez. Se obtiene un aceite
viscoso, que se seca al alto vacío. Se obtienen 2 g (95% d.t.) del
compuesto objetivo, que se hace reaccionar a continuación sin
purificación ni caracterización adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
9A
Primeramente se prepara ácido
3-[[(benciloxi)carbonil](metil)amino]propiónico
según indicaciones de la bibliografía [Y. Aramaki y col., Chem.
Pharm. Bul. 52, 258 (2004)] a partir de ácido
3-[[(bencil-oxi)carbonil]amino]propiónico
disponible comercialmente. Alternativamente, puede realizarse la
preparación introduciendo el grupo de protección benciloxicarbonilo
en el ácido
\omega-N-metilaminoalquilcarboxílico,
que se puede obtener según P. Quitt y col. [Helv Chim. Acta 46, 327
(1963)].
Se disuelven 850 mg (3,58 mmol) de ácido
3-[[(benciloxi)carbonil](metil)amino]propiónico
en 15 ml de diclorometano y se añaden 1,5 ml de cloruro oxalílico.
Se calienta la mezcla durante 3 h a reflujo. A continuación se
concentra al vacío, el residuo se mezcla de nuevo con diclorometano
y se concentra otra vez. Permanece un aceite viscoso, que se seca al
alto vacío, obteniéndose 915 mg (quant.) del compuesto objetivo, que
se hace reaccionar a continuación sin purificación ni
caracterización adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
10A
Primeramente se prepara ácido
6-[[(benciloxi)carbonil](metil)amino]hexanoico
según indicaciones de la bibliografía [Y. Aramaki y col., Chem.
Pharm. Bul. 52, 258 (2004)] a partir de ácido
6-[[(bencil-oxi)carbonil]amino]hexanoico
disponible comercialmente. Alternativamente, puede realizarse la
preparación introduciendo el grupo de protección benciloxicarbonilo
en el ácido
\omega-N-metilaminoalquilcarboxílico,
que se puede obtener según P. Quitt y col. [Helv Chim. Acta 46, 327
(1963)].
\global\parskip0.900000\baselineskip
Se disuelven 3850 mg (13,8 mmol) de ácido
6-[[(benciloxi)carbonil](metil)amino]hexanoico
en 60 ml de diclorometano y se añaden 4 ml de cloruro oxalílico. Se
calienta la mezcla durante 3 h a reflujo. A continuación se
concentra al vacío, el residuo se mezcla de nuevo con diclorometano
y se concentra otra vez. Permanece un aceite viscoso, que se seca al
alto vacío.
Se obtienen 4,1 g (quant.) del compuesto
objetivo, que se hace reaccionar a continuación sin purificación ni
caracterización adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
11A
Se disuelven 480 mg (2,95 mmol) de ácido
5-clorotiofen-2-carboxílico
en 24 ml de diclorometano y se añaden 2,4 ml (27,5 mmol) de cloruro
oxalílico. Se calienta la mezcla durante 16 h a reflujo. A
continuación se concentra al vacío, el residuo se mezcla de nuevo
con diclorometano y se concentra otra vez. Permanece un aceite
viscoso, que se seca al alto vacío, obteniéndose 354 mg (quant.) del
compuesto objetivo, que se hace reaccionar a continuación sin
purificación ni caracterización adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
12A
Etapa
a)
Se recogen 10 g (85,4 mmol) de ácido
5-aminovaleriánico, 17,4 g (128 mmol) de
p-anisaldehído y 10,3 g (85,4 mmol) de sulfato de
magnesio en 330 ml de etanol y se calienta durante 1 h a
reflujo.
Se filtra a continuación, se relava el filtrado
con etanol y se añade a continuación en porciones dentro de un
intervalo de 15 min a un total 1,94 g (51,2 mmol) de borohidruro de
sodio. Se añaden a continuación 10 ml de agua y después 128 ml de
hidróxido de sodio acuoso 2M. Tras 5 ml se diluye con 300 ml de agua
y a continuación se extrae 3 veces con 200 ml de acetato de etilo
cada vez. La fase acuosa se ajusta a pH 2 con ácido clorhídrico 4 M
y se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía
ultrarrápida en gel de sílice usando acetonitrilo/agua/ácido acético
5:1:0,1 como eluyente. Las fracciones del producto se concentran y
se mezclan con acetato de etilo y éter dietílico con agitación.
Después, el residuo se separa por filtración con sorción y se seca
al alto vacío, obteniéndose 9,1 g (45% d.t.) de ácido
5-aminovaleriánico
p-metoxibencil-protegido.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
b)
El derivado de ácido
5-aminovaleriánico así obtenido se recoge en
dioxano/agua (1:1), se ajusta a pH 10 con hidroxido de sodio acuoso
y a continuación se añaden gota a gota 12,97 g (76 mmol) de
clorocarbonato de bencilo. Después de 1 min de agitación a TA se
elimina el dioxano al vacío y la solución restante se ajusta a pH 2
con ácido clorhídrico 2 M. Se extrae con acetato de etilo y la fase
orgánica se lava a continuación con agua dos veces. La fase orgánica
se concentra después y el residuo se seca al alto vacío. A
continuación se lleva a cabo una purificación mediante cromatografía
ultrarrápida en gel de sílice con acetonitrilo como eluyente. Las
fracciones del producto se concentran y el residuo se seca al alto
vacío, obteniéndose 5,6 g (38% d.t.) del aminoácido
Z-protegido.
CL-EM (procedimiento 3): Rt =
2,47 min, m/z = 372 (M+H)^{+}.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Etapa
c)
Se disuelven 5,6 g (15 mmol) de ácido
5-[[(benciloxi)carbonil](4-metoxibencil)amino]valeriánico
así obtenido en 60 ml de diclorometano y se añaden 2,2 ml de cloruro
de tionilo. Se calienta la mezcla 30 min a reflujo. A continuación
se concentra al vacío, el residuo se mezcla de nuevo con
diclorometano y se concentra otra vez. Permanece un aceite viscoso,
que se seca al alto vacío, obteniéndose 5,7 g (98% d.t.) del
compuesto objetivo, que se hace reaccionar a continuación sin
purificación ni caracterización adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
13A
El compuesto del título se prepara de modo
análogo al Intermedio 12A partiendo del ácido
6-aminohexanoico.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
14A
El compuesto del título se prepara de modo
análogo al Intermedio 12A partiendo del ácido
4-aminobutírico.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
15A
Primeramente se propara ácido
4-{[(benciloxi)carbonil)(butil)amino]butírico
según indicaciones de la bibliografía [Org. Prep. Proc. Int. 9 (2),
49 (1977)] conjuntamente con la introducción, seguidamente, del
grupo de protección Z. El cloruro de ácido correspondiente se
prepara después como se ha descrito para el Intermedio 7A.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
16A
Etapa
a)
Se agitan 12 g (74,4 mmol) de
(2-hidroxietil)-carbamato de
terc-butilo con 43,6 g (223,3 mmol) de bromoacetato
de terc-butilo en una mezcla de 400 ml de tolueno y
20 g de hidróxido de sodio concentrado en presencia de 200 mg (0,59
mmol) de hidrogenosulfato de tetrabutilamonio durante 1 h a TA. Se
añaden a continuación 15 g más de bromoacetato de
terc-butilo y la mezcla se agita durante una hora
más a TA. Se diluye después con tolueno y agua y se separan las
fases. La fase orgánica se seca y se concentra al vacío. Se añaden
al residuo 100 ml de ácido trifluoroacético y se agita 90 min a TA.
Después, el residuo resinoso se concentra y se trata con éter
dietílico. Se separa por decantación y se seca la resina remanente
al alto vacío. Se obtienen así 10,8 g (62% d.t.) del compuesto
intermedio ácido
(2-amino-etoxi)acético (como
trifluoroacetato).
CCF (acetonitrilo/agua/ácido acético glacial
5:1:0,2): R_{f} = 0,08.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
b)
El aminoácido obtenido anteriormente se hace
reaccionar, a continuación, como se ha descrito para el Intermedio
12A, dando ácido
(2-{[(benciloxi)carbonil](4-metoxibencil)amino}etoxi)acético.
Rendimiento: 2,56 g (13% d.t.)
HPLC (procedimiento 2): Rt = 5,16 min;
CL-EM (procedimiento 12): Rt =
3,1 min; m/z = 374 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
c)
Se hacen reaccionar 2,56 g (6,86 mmol) del ácido
(2-{[(benciloxi)carbonil](4-metoxibencil)amino}etoxi)acético
obtenido, tal como se ha descrito para el intemedio 12A, con cloruro
de tionilo, dando el compuesto del título.
Rendimiento: 2,65 g (99% d.t.) HPLC
(procedimiento 2). Rt = 5,11 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve 1 mmol del ácido carboxílico
correspondiente en una mezcla de 10 ml de dioxano y 10 ml de agua y
se añaden 0,5 ml de carbonato de cesio. A continuación se
liofiliza.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
a)
Se disuelven 11 mg (21 \mumol) del Intermedio
1A con 7,9 mg (26 \mumol) de la sal de cesio de
Boc-glicina (preparada según la Indicación general 2
a partir de Boc-glicina) en 5 ml de DMF. Después de
3 h de agitación a TA se purifica mediante HPLC preparativa
(procedimiento 1). Las fracciones correspondientes se concentran y
se secan al alto vacío.
Rendimiento: 7 mg (50% d.t.)
HPLC (procedimiento 2): Rt = 5,2 min;
CL-EM (procedimiento 6): Rt =
2,11 min; m/z = 651 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
b)
Se añaden los 7 mg (11 \mumol) obtenidos en la
etapa intermedia protegida anterior a 3 ml de una solución al 22% de
cloruro de hidrógeno en dioxano. Después de 30 min se concentra la
mezcla al vacío a \leq25ºC y el residuo obtenido se liofiliza en
dioxano.
Rendimiento: 4,5 mg (72% d.t.)
HPLC (procedimiento 2): Rt = 4,2 min;
CL-EM (procedimiento 5). Rt =
1,41 min; m/z = 551 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
a)
Se disuelven 38 mg (74 \mumol) del Intermedio
1A con 32,3 mg (96 \mumol) de la sal de cesio de
N-Boc-2-metilalanina
(preparada según la Indicación general 2 a partir de
Boc-2-metilalanina) en 38 ml de DMF.
Después de 3 h de agitación a TA con tratamiento de ultrasonidos se
purifica mediante HPLC preparativa (procedimiento 1). Las fracciones
correspondientes se concentran y se secan al alto vacío.
Rendimiento: 29 mg (58% d.t.)
HPLC (procedimiento 2): Rt = 5,38 min;
CL-EM (procedimiento 6): Rt =
2,27 min; m/z = 679 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
b)
Se añaden 16,3 mg (24 \mumol) de los obtenidos
en la etapa intermedia protegida anterior a 3 ml de una solución al
22% de cloruro de hidrógeno en dioxano. Después de 30 min se
concentra la mezcla al vacío a \leq25ºC y el residuo obtenido se
liofiliza en dioxano.
Rendimiento: 13 mg (88% d.t.)
HPLC (procedimiento 2): Rt = 4,3 min;
CL-EM (procedimiento 5). Rt =
1,27 min; m/z = 579 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
a)
Se disuelven 19 mg (37 \mumol) del Intermedio
1A con 16,8 mg (48 \mumol) de la sal de cesio de
N-Boc-valina (preparada según la
Indicación general 2 a partir de Boc-valina) en 10
ml de DMF. Después de 3 h de agitación a TA con tratamiento de
ultrasonidos se purifica mediante HPLC preparativa (procedimiento
1). Las fracciones correspondientes se concentran y se secan al alto
vacío.
Rendimiento: 13,5 mg (53% d.t.)
HPLC (procedimiento 2): Rt = 5,45 min;
CL-EM (procedimiento 4): Rt =
2,69 min; m/z = 693 (M+H)^{+}.
\newpage
Etapa
b)
Se añaden los 13,5 mg (19 \mumol) obtenidos en
la etapa intermedia protegida anterior a 3 ml de una solución al 22%
de cloruro de hidrógeno en dioxano. Después de 30 min se concentra
la mezcla al vacío a \leq25ºC y el residuo obtenido se liofiliza
en dioxano.
Rendimiento: 12 mg (98% d.t.)
HPLC (procedimiento 2): Rt = 4,43 min;
CL-EM (procedimiento 5). Rt =
1,54 min; m/z = 593 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
a)
Se disuelven 20 mg (39 \mumol) del Intermedio
1A con 17,6 mg (51 \mumol) de la sal de cesio de
N-Boc-prolina (preparada según la
Indicación general 2 a partir de Boc-prolina) en 5
ml de DMF. Después de 2 h de agitación a TA con tratamiento de
ultrasonidos se purifica mediante HPLC preparativa (procedimiento
1). Las fracciones correspondientes se concentran y se secan al alto
vacío.
Rendimiento: 11,4 mg (42% d.t.)
HPLC (procedimiento 2): Rt = 5,44 min;
CL-EM (proceidimiento 4): Rt =
2,61 min; m/z = 691 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
b)
Se añaden 11,3 mg (16 \mumol) de los obtenidos
en la etapa intermedia protegida anterior a 2,5 ml de una solución
al 22% de cloruro de hidrógeno en dioxano. Después de 30 min se
concentra la mezcla al vacío a \leq25ºC y el residuo obtenido se
liofiliza en dioxano.
Rendimiento: 10 mg (97% d.t.)
HPLC (procedimiento 2): Rt = 4,34 min;
CL-EM (procedimiento 6). Rt =
1,26 min; m/z = 591 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
a)
Se disuelven 20 mg (39 \mumol) del Intermedio
1A con 17,5 mg (55 \mumol) de la sal de cesio de
N-Boc-sarcosina (preparada según la
Indicación general 2 a partir de Boc-sarcosina) en 4
ml de DMF. Después de 3 h de agitación a TA con tratamiento de
ultrasonidos se purifica mediante HPLC preparativa (procedimiento
1). Las fracciones correspondientes se concentran y se secan al alto
vacío.
Rendimiento: 11 mg (42% d.t.)
HPLC (procedimiento 2): Rt = 5,35 min;
CL-EM (proceidimiento 5): Rt =
2,43 min; m/z = 665 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
b)
Se añaden los 11 mg (16 \mumol) obtenidos en
la etapa intermedia protegida anterior a 2 ml de una solución al 22%
de cloruro de hidrógeno en dioxano. Después de 30 min se concentra
la mezcla al vacío a \leq25ºC y el residuo obtenido se liofiliza
en dioxano.
Rendimiento: 9,5 mg (96% d.t.)
HPLC (procedimiento 2): Rt = 4,24 min;
CL-EM (procedimiento 4). Rt =
1,57 min; m/z = 565 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
a)
Se disuelven 20 mg (40 \mumol) del Intermedio
1A con 19 mg (55 \mumol) de la sal de cesio de
N-Boc-valina (preparada según la
Indicación general 2 a partir de Boc-valina) en 4 ml
de DMF. Después de 2 h de agitación a TA se purifica mediante HPLC
preparativa (procedimiento 1). Las fracciones correspondientes se
concentran y se secan al alto vacío.
Rendimiento: 23 mg (85% d.t.)
HPLC (procedimiento 2): Rt = 5,6 min;
CL-EM (procedimiento 4): Rt =
2,72 min; m/z = 693 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
b)
Se añaden los 23 mg (33 \mumol) obtenidos en
la etapa intermedia protegida anterior a 3 ml de una solución al 22%
de cloruro de hidrógeno en dioxano. Después de 30 min se concentra
la mezcla al vacío a \leq25ºC y el residuo obtenido se liofiliza
en dioxano.
Rendimiento: 20 mg (96% d.t.)
HPLC (procedimiento 2): Rt = 4,5 min;
CL-EM (procedimiento 6). Rt =
1,3 min; m/z = 593 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
a)
Se disuelven 20 mg (40 \mumol) del Intermedio
1A con 26 mg (55 \mumol) de la sal de cesio de
N-N'-bis-Boc-lisina
(preparada según la Indicación general 2 a partir de
N-N'-bis-Boc-lisina
) en 4 ml de DMF. Después de 2 h de agitación a TA se purifica
mediante HPLC preparativa (procedimiento 1). Las fracciones
correspondientes se concentran y se secan al alto vacío.
Rendimiento: 14 mg (43% d.t.)
HPLC (procedimiento 2): Rt = 5,63 min;
CL-EM (procedimiento 5): Rt =
2,66 min; m/z = 822 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
b)
Se añaden los 14 mg (17 \mumol) obtenidos en
la etapa intermedia protegida anterior a 2,5 ml de una solución al
22% de cloruro de hidrógeno en dioxano. Después de 30 min se
concentra la mezcla al vacío a \leq25ºC y el residuo obtenidose
liofiliza en dioxano.
Rendimiento: 10 mg (86% d.t.)
HPLC (procedimiento 2): Rt = 4,1 min;
CL-EM (procedimiento 6). Rt =
0,92 min; m/z = 622 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
a)
Se disuelven 20 mg (40 \mumol) del Intermedio
1A con 21 mg (55 \mumol) de la sal de cesio de
Boc-L-histidina (preparada según la
Indicación general 2 a partir de
Boc-L-histidina) en 4 ml de DMF.
Después de 2,5 h de agitación a TA se elimina el disolvente el
vacío. El residuo se recoge en acetonitrilo/agua (1:1) y se purifica
mediante HPLC preparativa (procedimiento 1). Las fracciones
correspondientes se concentran y se secan al alto vacío.
Rendimiento: 21,9 mg (77% d.t.)
HPLC (procedimiento 2): Rt = 4,64 min;
CL-EM (procedimiento 5): Rt =
1,67 min; m/z = 731 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
b)
Se añaden los 21,9 mg (30 \mumol) obtenidos en
la etapa intermedia protegida anterior a 6 ml de una solución al 22%
de cloruro de hidrógeno en dioxano. Después de 90 min se concentra
la mezcla al vacío a \leq25ºC. El residuo se recoge en
acetonitrilo/agua y se purifica mediante HPLC preparativa
(procedimiento 1). Las fracciones correspondientes se concentran y
el residuo obtenido se liofiliza en dioxano.
Rendimiento: 7,2 mg (34% d.t.)
HPLC (procedimiento 2): Rt = 4,11 min;
CL-EM (procedimiento 6). Rt =
2,56 min; m/z = 631 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
a)
Se disuelven 25 mg (49 \mumol) del Intermedio
1A con 26 mg (68 \mumol) de la sal de cesio de
Boc-D-histidina (preparada según la
Indicación general 2 a partir de
Boc-D-histidina) en 5 ml de DMF.
Después de 16 h de agitación a TA se elimina el disolvente el vacío.
El residuo se recoge en acetonitrilo/agua (1:1) y se purifica
mediante HPLC preparativa (procedimiento 1). Las fracciones
correspondientes se concentran y se secan al alto vacío.
Rendimiento: 18,3 mg (51% d.t.)
HPLC (procedimiento 2): Rt = 4,62 min;
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
b)
Se añaden 18 mg (25 \mumol) de los obtenidos
en la etapa intermedia protegida anterior a 2 ml de una solución al
22% de cloruro de hidrógeno en dioxano. Después de 4 h se concentra
la mezcla al vacío a \leq25ºC. El residuo se recoge en
acetonitrilo/agua y se purifica mediante HPLC preparativa
(procedimiento 1). Las fracciones correspondientes se concentran y
el residuo obtenido se liofiliza en dioxano.
Rendimiento: 6 mg (37% d.t.)
HPLC (procedimiento 2): Rt = 4,1 min;
CL-EM (procedimiento 6). Rt =
1,15 min; m/z = 631 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
a)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara a partir de
Z-valina análogamente a indicaciones conocidas de la
bibliografía [R. Michelot y col., Bioorg. Med. Chem. 1996, 4,
2201].
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
b)
Se recogen 200 mg (748 \mumol) de S-ácido
(2S)-2-{[(benciloxi)carbonil]amino}-3-metilbutantioico
en 10 ml de dioxano y 10 ml de agua y se añaden 110 mg (337
\mumol) de carbonato de cesio. Tan pronto como aparezca una
solución clara, se liofiliza. Se obtienen 300 mg de la sal de cesio
en rendimiento cuantitativo.
Se disuelven 27 mg (68 \mumol) de esta sal de
cesio así como 25 mg (49 \mumol) del Intermedio 1A en 5 ml de DMF.
Después de 2 h de agitación a TA se elimina el disolvente al vacío.
El residuo se recoge en acetonitrilo/agua (1:1) y se purifica
mediante HPLC preparativa (procedimiento 1). Las fracciones
correspondientes se concentran y se secan al alto vacío.
Rendimiento: 24 mg (66% d.t.)
HPLC (procedimiento 2): Rt = 5,62 min;
CL-EM (procedimiento 6). Rt =
2,47 min, m/z = 743 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
c)
Los 24 mg (32,3 \mumol) obtenidos en la etapa
intermedia protegida anterior se añaden a 2 ml de una solución al
33% de hidruro de bromo en ácido acético glacial. Después de 1 h de
agitación a TA se concentra la mezcla a \leq25ºC y el residuo
obtenido se liofiliza en dioxano/agua.
Rendimiento: 21 mg (94% d.t.)
HPLC (procedimiento 2): Rt = 4,43;
CL-EM (procedimiento 4): Rt =
1,63 min, m/z = 609 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
a)
El compuesto del título se prepara a partir de
boc-valina análogamente a indicaciones conocidas de
la bibliografía [R. Michelot y col., Bioorg. Med. Chem. 1996, 4,
2201].
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
b)
Se recogen 200 mg (857 \mumol) de S-ácido
(2S)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-metilbutantioico
en 10 ml de dioxano y 10 ml de agua y se añaden 126 mg (386
\mumol) de carbonato de cesio. Tan pronto como aparezca una
solución clara, se liofiliza. Se obtienen 310 mg de la sal de cesio
en rendimiento cuantitativo.
Se disuelven 25 mg (68 \mumol) de esta sal de
cesio así como 25 mg (49 \mumol) del Intermedio 1A en 4 ml de DMF.
Después de 1 h de agitación a TA se elimina el disolvente al vacío.
El residuo se recoge en acetonitrilo/agua (1:1) y se purifica
mediante HPLC preparativa (procedimiento 1). Las fracciones
correspondientes se concentran y se secan al alto vacío.
Rendimiento: 23 mg (65% d.t.)
HPLC (procedimiento 2): Rt = 5,64 min;
CL-EM (procedimiento 4). Rt =
2,76 min, m/z = 709 (M+H)^{+}.
\newpage
Etapa
c)
Los 23 mg (32 \mumol) obtenidos en la etapa
intermedia protegida anterior se añaden a 4 ml de una solución al
33% de hidruro de bromo en dioxano. Después de 1 h de agitación a TA
se concentra la mezcla a \leq25ºC y el residuo obtenido se
liofiliza en dioxano.
Rendimiento: 20 mg (97% d.t.)
HPLC (procedimiento 2): Rt = 4,47;
CL-EM (procedimiento 4): Rt =
1,35 min, m/z = 609 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
a)
Se disuelven 145,4 mg (0,334 mmol) del
compuesto (A) en 25 ml de DMF, se añaden 24 mg (1 mmol) de hidruro
de sodio y la mezcla se agita durante 30 min a TA. Después se añaden
1,8 g (6,67 mmol) del Intermedio 7A. Se agita durante otros 15 min a
TA y se añaden a la preparación unas gotas de agua. Después se
concentra y el residuo se recoge en 300 ml de diclorometano. Se
extrae primero con agua y después tres veces con 300 ml de una
solución al 5% de hidrogenocarbonato de sodio. La fase de
diclorometano se separa y se concentra. El residuo se añade a una
mezcla de 15 ml de diclorometano y 10 ml de éter dietílico. Se
separa por filtración lo no disuelto y la solución restante se
concentra. El residuo se purifica por HPLC preparativa
(procedimiento 1). Las fracciones correspondientes que contienen un
subproducto bis-acilado, que aparece tras
enolización del compuesto monoacilo, se concentran y se secan al
alto vacío. Se obtiene una fracción limpia de 41 mg (13,6% d.t.),
así como una fracción ligeramente contaminada de 59 mg (19,6% d.t.),
que se usan conjuntamente en la etapa siguiente.
HPLC (procedimiento 2): Rt = 6,06 min;
CL-EM (procedimiento 5): Rt =
2,88 min; m/z = 902 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
b)
Se recogen los 100 mg (0,11 mmol) obtenidos en
la etapa intermedia Z-protegida anterior en 3,3 ml
de ácido acético glacial y se mezclan con 17 ml de una solución de
ácido bromhídrico al 33% en ácido acético glacial. En estas
condiciones se produce también la descomposición del éster enólico.
Después de 5 min de agitación a TA se concluye la reacción
proporcionando el compuesto objetivo y la preparación se concentra a
alto vacío. El residuo se concentra dos veces a partir de
acetonitrilo y a continuación se purifica mediante HPLC
preparativa.
Rendimiento: 29,6 mg (73,5% d.t.)
HPLC (procedimiento 2): Rt = 4,2 min;
CL-EM (procedimiento 6): Rt =
1,19 min; m/z = 535 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 59 mg (0,096 mmol) del compuesto
del Ejemplo 12 en 40 ml de acetonitrilo/agua (1:1) y se añade 1 g
(4,8 mmol) de éster di-terc-butílico
del ácido pirocarbónico ("Boc-anhidrido"). A
continuación se añaden, en porciones, 37 \mul de
N,N-diisopropiletilamina, no superándose un valor de
pH de 7,8. Tras concluir la reacción tras aproximadamente 15 min se
ajusta el valor de pH con ácido acético entre 3 y 4 y se concentra
al vacío. El residuo se recoge en acetonitrilo y se purifica
mediante HPLC preparativa (procedimiento 1). Las fracciones
correspondientes se concentran y se secan al vacío, obteniéndose
15,5 mg (26% d.t.) de intermedio Boc-protegido.
Luego, se tratan 12,5 mg (0,02 mmol) de este producto con 5 ml de
solución de cloruro de hidrógeno al 22% en dioxano. Después de 10
min se concentra la mezcla al vacío a \leq25ºC. El residuo se
recoge en agua y se extrae con diclorometano. La fase acuosa se
ajusta con ácido clorhídrico a un pH de 4 y a continuación se
liofiliza.
Rendimiento: 3,5 mg (31% d.t.)
HPLC (procedimiento 2): Rt = 4,24 min;
CL-EM (procedimiento 5): Rt =
1,43 min; m/z = 535 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
a)
Se disuelven 153,6 mg (0,352 mmol) del compuesto
(A) en 25 ml de DMF, se añaden 25 mg (1 mmol) de hidruro de sodio, y
la mezcla se agita durante 30 min a TA. Después se añaden 2 g (7,05
mmol) del Intermedio 8A, disueltos en 5 ml de DMF. Se agita
adicionalmente durante 15 min a TA y se añaden a la preparación unas
gotas de agua. Después se concentra, y el residuo se recoge en 500
ml de diclorometano. Se extrae dos veces con 300 ml de solución al
5% de hidrogenocarbonato de socio. La fase del diclorometano se
separa y se concnetra. El residuo se purifica mediante HPLC
preparativa (procedimiento 1). Las fracciones correspondientes que
contienen un subproducto bis-acilado, que aparece
tras enolización del compuesto monoacilo, se concentran y se secan
al alto vacío. Se obtienen 50 mg (15,2% d.t.) de una fracción
ligeramente contaminada, que se usa como tal en la etapa
siguiente.
HPLC (procedimiento 2): Rt = 6,23 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
b)
Se recogen los 50 mg (0, 27 mmol) obtenidos en
la etapa intermedia Z-protegida anterior en 1 ml de
ácido acético glacial y se mezclan con 5 ml de una solución de ácido
bromhídrico al 33% en ácido acético glacial. En estas condiciones se
produce también la descomposición de los ésteres enólicos. Después
de agitar durante 10 min a TA se concluye la reacción proporcionando
el compuesto objetivo y la preparación se concentra a alto vacío. El
residuo se concentra dos veces a partir de acetonitrilo y a
continuación se purifica mediante HPLC preparativa varias veces.
Rendimiento: 0,5 mg (3% d.t.)
HPLC (procedimiento 2): Rt = 4,32 min;
CL-EM (procedimiento 4): Rt =
1,31 min; m/z = 549(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
a)
Se disuelven 108 mg (0,19 mmol) del Intermedio
2A en 25 ml de DMF, se añaden 14 mg (0,57 mmol) de hidruro de sodio
y la mezcla se agita durante 15 min a TA. Después se añaden 534 mg
(2,95 mmol) del Intermedio 11A, disuelto en 5 ml de DMF. Se agita
durante otros 10 min a TA y después se añaden a la preparación unas
gotas de agua. Después se concentra y el residuo se recoge en 500 ml
de diclorometano. Se extrae tres veces con 300 ml de una solución al
5% de hidrogenocarbonato de sodio. La fase de diclorometano se
separa y se concentra. El residuo se purifica dos veces por HPLC
preparativa (procedimiento 1). Las fracciones correspondientes se
concentran y se secan al alto vacío.
Rendimiento: 31 mg (23% d.t.)
HPLC (procedimiento 2): Rt = 5,15 min;
CL-EM (procedimiento 5): Rt =
2,28 min; m/z = 712 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
b)
Se recogen los 31 mg (0,044 mmol) obtenidos en
la etapa intermedia Z-protegida anterior en 1 ml de
ácido acético glacial y se mezclan con 3 ml de una solución de ácido
bromhídrico al 33% en ácido acético glacial. Después de agita
durante 45 min a TA se concentra a alto vacío. El residuo se
purifica varias veces mediante HPLC preparativa.
Rendimiento: 1 mg (3,3% d.t.)
HPLC (procedimiento 2): Rt = 4,23 min;
CL-EM (procedimiento 4): Rt =
1,32 min; m/z = 578 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
a)
Se disuelven 40 mg (0,069 mmol) del Intermedio
6A en 10 ml de DMF, se añaden 5 mg (0,21 mmol) de hidruro de sodio y
la mezcla se agita durante 15 min a TA. Después se añaden 249 mg
(1,38 mmol) del Intermedio 11A, disuelto en 5 ml de DMF. Se agita
durante otros 15 min a TA y después se añaden a la preparación unas
gotas de agua. Después se concentra y el residuo se recoge en 500 ml
de diclorometano. Se extrae dos veces con 50 ml de una solución al
5% de hidrogenocarbonato de sodio. La fase de diclorometano se
separa y se concentra. El residuo se purifica dos veces por HPLC
preparativa (procedimiento 1). Las fracciones correspondientes se
concentran y se secan al alto vacío.
Rendimiento: 4,6 mg (23% d.t.)
HPLC (procedimiento 2): Rt = 5,16 min;
CL-EM (procedimiento 6): Rt =
2,17 min; m/z = 726 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
b)
Se recogen 4,2 mg (0,006 mmol) de los obtenidos
en la etapa intermedia Z-protegida anterior en 1 ml
de ácido acético glacial. Después de 30 min de agitación a TA se
concentra a alto vacío. El residuo se recoge en agua, se extrae con
diclorometano y la fase acuosa se liofiliza a continuación.
Rendimiento: 2 mg (51% d.t.)
HPLC (procedimiento 2): Rt = 4,25 min;
CL-EM (procedimiento 6): Rt =
1,16 min; m/z = 592 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
a)
Se disuelven 1,96 g (4,5 mmol) del compuesto A
en 70 ml de DMF, se añaden 323 mg (13,5 mmol) y la mezcla se agita
durante 30 min a TA. Después se añaden 5,1 g (18 mmol) del
Intermedio 8A, disuelto en 10 ml de DMF. Se agita durante otros 15
min a TA y se añaden a la preparación 20 ml de agua. Después se
concentra y el residuo se recoge en 500 ml de acetato de etilo. Se
extrae tres veces con 300 ml de una solución dehidrogenocarbonato de
sodio al 5%. La fase de acetato de etilo se separa y se concentra.
El residuo se añade a una mezcla de diclorometano/éter dietílico
(2:1) y se filtra a continuación. La solución resultante se
concentra al vacío. El residuo se mezcla después de 2 horas con
solución saturada de cloruro de hidrógeno en diclorometano,
descomponiéndose el éster enólico surgido inicialmente. A
continuación se concentra y el residuo remanente se purifica
mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice con acetato de
etilo/tolueno 5:1 como eluyente. Las fracciones correspondientes se
concentran, obteniéndose 721 mg (23,5% d.t.) del producto de la
etapa intermedia Z-protegida.
HPLC (procedimiento 2). Rt = 5,54 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
b)
Se agitan 720 mg (1,05 mmol) del intermedio
Z-protegido obtenido anteriormente en 20 ml de ácido
trifluoroacético exento de agua durante la noche. La preparación se
concentra a continuación al vacío, manteniendo la temperatura a
aproximadamente 20ºC. El residuo se recoge en 100 ml de ácido
acético ajustado a pH 3 y se extrae dos veces, en cada caso con 100
ml de diclorometano y 100 ml de acetato de etilo. La fase acuosa se
concentra y el residuo se purifica mediante HPLC preparativa. Tras
concentrar las fracciones correspondientes y de liofilizar a partir
del ácido clorhídrico (pH 3) se obtiene el compuesto objetivo.
Rendimiento: 20 mg (3,3 d.t.)
HPLC (procedimiento 2). Rt = 4,29 min;
CL-EM (procedimiento 5). Rt =
1,27 min; m/z = 549 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
a)
Se disuelven 2 g (4,59 mmol) del compuesto (A)
en 70 ml de DMF, se añaden 330 mg (13,8 mmol) y la mezcla se agita
durante 30 min a TA. Después se añaden 5,1 g (18 mmol) del
Intermedio 10A, disuelto en 10 ml de DMF. Se agita durante otros 15
min a TA y se añaden a la preparación 20 ml de agua. El residuo se
mezcla durante 2 horas con 100 ml de solución saturada de cloruro de
hidrógeno en diclorometano, descomponiéndose el éster enólico
surgido inicialmente. A continuación se concentra y el residuo se
recoge en 600 ml de acetato de etilo. Se extrae tres veces con
solución de carbonato de sodio al 10%. La fase de acetato de etilo
se separa y se concentra. El residuo se añade a 150 ml de una mezcla
de diclorometano/éter dietílico (2:1) y a continuación se filtra. La
solución remanente se concentra al vacío, y el residuo se purifica
mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice con acetato de
etilo/tolueno 5:1 como eluyente. Las fracciones correspondientes se
concentran, obteniéndose el producto todavía ligeramente
contaminado. Una nueva purificación por cromatografía ultrarrápida
sobre gel de sílice con acetonitrilo/diclorometano 1:1 como eluyente
condujo a la obtención de 572 mg (18% d.t.) del producto limpio de
la etapa intermedia Z-protegida.
HPLC (procedimiento 2). Rt = 5,68 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
b)
Se tratan 572 mg (0,82 mmol) del intermedio
obtenido anteriormente en 50 ml de ácido trifluoroacético exento de
agua durante 6 horas en baño de ultrasonidos. La preparación se
concentra a continuación al vacío, manteniendo la temperatura a
aproximadamente 20ºC. El residuo se recoge en 100 ml de ácido
acético ajustado a pH 3 y se filtra. La fase acuosa se concentra y
el residuo se purifica mediante HPLC preparativa. Tras concentrar
las fracciones correspondientes y de liofilizar a partir del ácido
clorhídrico (pH 3) se obtienen 283 mg (58% d.t.) del compuesto
objetivo.
HPLC (procedimiento 2). Rt = 4,35 min;
CL-EM (procedimiento 5). Rt =
1,24 min; m/z = 563 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
a)
Se disuelven 1,33 g (3,06 mmol) del compuesto
(A) en 75 ml de DMF, se añaden 220 mg (9,2 mmol) de hidruro de
sodio, y la mezcla se agita durante 30 min a TA. Después se añaden
11,5 g (30,6 mmol) el Intermedio 14A, disueltos en 10 ml de DMF. Se
agita otros 15 min a TA y se añaden a la preparación después 20 ml
de agua. Después se concentra y el residuo se recoge en 300 ml de
acetato de etilo. Se extrae tres veces con 300 ml de solución de
carbonato de sodio al 10%. La fase orgánica se separa, se concentra
y el residuo se recoge en 50 ml de diclorometano. Después de agitar
brevemente se separan por filtración los componentes no solubles y
se concentra la fase de diclorometano. El residuo se purifica
mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice con acetato de
etilo/tolueno 5:1 como eluyente. Las fracciones que contienen
producto, que contienen un subproducto bis-acilado
(m/z = 1113), se concentran. A continuación se mezcla removiendo
durante 2 h con 10 ml de solución saturada de cloruro de hidrógeno
en diclorometano, descomponiéndose el éster enólico surgido
inicialmente. A continuación se concentra y el residuo que permanece
se purifica de nuevo mediante cromatografía ultrarrápida en gel de
sílice con acetato de etilo/tolueno 5:1. Las fracciones
correspondientes se concentran, obteniéndose 151 mg (7% d.t.) del
intermedio protegido dos veces.
HPLC (procedimiento 2): Rt = 5,83 min;
CL-EM (procedimiento 6). Rt =
2,61 min; m/z = 775 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
b)
Se agitan los 151 mg (0,2 mmol) obtenidos en la
etapa intermedia anterior en 8 ml de ácido trifluoroacético exento
de agua durante la noche a TA. La preparación se concentra después
al alto vacío, manteniéndose la temperatura a aproximadamente 20ºC.
El residuo se recoge en 100 de ácido clorhídrico ajustado a pH 3 y
se extrae con 75 ml de diclorometano, así como, a continuación, dos
veces con acetato de etilo. La fase acuosa se concentra y el residuo
se liofiliza en ácido clorhídrico.
Rendimiento: 70 mg (64% d.t.)
HPLC (procedimiento 2): Rt = 4,13 min;
CL-EM (procedimiento 5): Rt =
1,38 min; m/z = 521 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
a)
Se disuelven 2,83 g (6,5 mmol) del compuesto (A)
en 100 ml de DMF, se añaden 468 mg (19,5 mmol) de hidruro de sodio
y la mezcla se agita durante 30 min a TA. Se añaden después 7,6 g
(19,5 mmol) del Intermedio 12A, disueltos en 10 ml de DMF. Se agita
otros 15 min a TA y después se añaden a la preparación 20 ml de
agua. A continuación se concentra y el residuo se mezcla removiendo
durante 1 h con 150 ml de una solución saturada de cloruro de
hidrógeno en diclorometano, descomponiéndose los ésteres enólicos
surgidos inicialmente. A continuación se concentra y el residuo se
recoge en 700 ml de acetato de etilo. Se extrae dos veces, con 200
ml cada vez de una solución de carbonato de sodio al 10%. La fase
orgánica se separa, se concentra y el residuo se recoge en 30 ml de
acetato de etilo y 30 ml de éter dietílico. Después de agitar
brevemente se separan por filtración los componentes no disueltos y
se concentra la fase orgánica. El residuo se purifica mediante
cromatografía ultrarrápida en gel de sílice con acetato de
etilo/tolueno 4:1 como eluyente. Las fracciones correspondientes se
concentran y el residuo se recoge en 10 ml de acetato de etilo. Se
añaden 100 ml de éter dietílico frío y se deja reposar 30 min a
0ºC. Se filtra y el residuo se trata de nuevo con 100 ml de éter
dietílico. Tras una nueva filtración se recoge el residuo se seca,
obteniéndose 1 g (20% d.t.) del intermedio protegido dos veces.
HPLC (procedimiento 2): Rt = 5,92 min;
CL-EM (procedimiento 6): Rt =
2,68 min; m/z = 789 (M+H)^{+}.
\newpage
Etapa
b)
Se trata 1 g (1,3 mmol) obtenido en la etapa
intermedia en 70 ml de ácido trifluoroacético exento de agua durante
6 h en baño de ultrasonidos. La preparación se concentra después al
alto vacío, manteniendo la temperatura a aproximadamente 20ºC. El
residuo se recoge en 350 ml de ácido clorhídrico ajustado a pH 3 y,
después de agitar durante 15 min a TA, se extrae con 100 ml de
diclorometano. La fase acuosa se separa, y después, para eliminar el
acetato de etilo restante, se destila brevemente en alto vacío y
finalmente se liofiliza.
Rendimiento: 586 mg (81% d.t.)
HPLC (procedimiento 2): Rt = 4,2 min;
CL-EM (procedimiento 6): Rt =
1,17 min; m/z = 535 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
a)
Se disuelven 1,6 g (3,7 mmol) del compuesto (A)
en 50 ml de DMF, se añaden 263 mg (11 mmol) de hidruro de sodio y
la mezcla se agita durante 30 min a TA. Se añaden después 14,1 g
(36,6 mmol) del Intermedio 13A, disueltos en 10 ml de DMF. Se agita
otros 15 min a TA y después se añaden a la preparación 20 ml de
agua. A continuación se concentra y el residuo se recoge en 500 ml
de acetato de etilo. Se extrae tres veces, con 100 ml cada vez de
una solución de carbonato de sodio al 10%. La fase orgánica se
separa, se concentra y el residuo se recoge en 15 ml de
diclorometano/éter dietílico (2:1). Después de agitar brevemente se
separan por filtración los componentes no disueltos y se concentra
la fase orgánica. El residuo se purifica mediante cromatografía
ultrarrápida en gel de sílice con acetato de etilo/tolueno 5:1 como
eluyente, obteniéndose 256 g (9% d.t.) del intermedio protegido dos
veces.
HPLC (procedimiento 2): Rt = 6,07 min;
CL-EM (procedimiento 5): Rt =
2,92 min; m/z = 803 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
b)
Se agitan los 256 g (0,32 mmol) obtenidos en la
etapa intermedia anterior en 10 ml de ácido trifluoroacético exento
de agua durante la noche a temperatura ambiente. La preparación se
concentra después al alto vacío, manteniendo la temperatura a
aproximadamente 20ºC. El residuo se recoge en 100 ml de ácido
clorhídrico ajustado a pH 3 y, después de 15 min de agitación a TA,
se extrae con 100 ml de diclorometano. La fase acuosa se separa, y a
continuación, se extrae de nuevo con 100 ml de acetato de etilo. La
fase acuosa se concentra y el residuo se purifica mediante HPLC
preparativa.
Rendimiento: 29 mg (16% d.t.)
HPLC (procedimiento 2): Rt = 4,28 min;
CL-EM (procedimiento 6): Rt =
1,24 min; m/z = 549 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
a)
Se disuelven 3,215 g (7,38 mmol) del compuesto
(A) en 60 ml de DMF, se añaden 531 mg (22,1 mmol) de hidruro de
sodio y la mezcla se agita durante 30 min a TA. Se añaden después
6,9 g (22,1 mmol) del Intermedio 15A, disueltos en 10 ml de DMF. Se
agita otros 10 min a TA y después se añaden a la preparación 10 ml
de agua. A continuación se concentra y el residuo se agita durante
la noche con 70 ml de una solución saturada de cloruro de hidrógeno
en diclorometano, descomponiéndose los ésteres enólicos surgidos
inicialmente. Se filtra y se concentra la solución remanente. El
residuo se recoge en 600 ml de acetato de etilo y se extrae tres
veces con 100 ml de una solución de carbonato de sodio al 10% y una
vez con agua. La fase de acetato de etilo se separa y se concentra.
El residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida en gel de
sílice con acetonitrilo/diclorometano 1:1 como eluyente. Las
fracciones correspondientes se concentran. El producto resinoso
remanente se recoge en 20 ml de acetato de etilo y se mezcla con 40
ml de éter dietílico frío. Se filtra y el residuo remanente se lava
con éter dietílico. Después de secar al alto vacío se obtienen 1,7 g
(32,4% d.t.) del intermedio Z-protegido.
HPLC (procedimiento 2): Rt = 6,0 min;
CL-EM (procedimiento 12): Rt =
3,9 min; m/z = 711 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
b)
Se recogen 1,7 g (1,3 mmol) del intermedio
protegido en 50 ml de ácido trifluoroacético exento de agua y se
trata durante 5 h con ultrasonidos. La preparación se concentra
después al alto vacío, manteniendo la temperatura a aproximadamente
20ºC. El residuo se recoge en 200 ml de ácido clorhídrico ajustado a
pH 3 y se extrae tres veces con 25 ml de acetato de etilo. La fase
acuosa se liofiliza, y a continuación se recoge una vez más en ácido
acético (pH 3), se filtra y se liofiliza de nuevo.
Rendimiento: 450 mg (31% d.t.)
HPLC (procedimiento 2): Rt = 4,57 min;
CL-EM (procedimiento 13): Rt =
2,81 min; m/z = 577 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
a)
Se disuelven 589,6 mg (1,35 mmol) del compuesto
(A) en 25 ml de DMF, se añaden 97 mg (4 mmol) de hidruro de sodio y
la mezcla se agita durante 30 min a TA. Se añaden después 2,65 g
(6,76 mmol) del Intermedio 16A, disueltos en 4 ml de DMF. Se agita
otros 10 min a TA y después se añaden a la preparación 5 ml de agua.
A continuación se concentra y el residuo se agita durante durante
la noche con 150 ml de una solución saturada de cloruro de
hidrógeno en diclorometano. A continuación se concentra de nuevo y
el residuo se recoge en 200 ml de acetato de etilo. Se extrae dos
veces, con 50 ml de una solución de carbonato de sodio al 10% cada
vez. La fase orgánica se separa, se concentra y el residuo se
mezcla con agitación con 30 ml de acetato de etilo. Se separan por
filtración los componentes no disueltos y se concentra la fase
orgánica. El residuo se purifica mediante cromatografía
ultrarrápida en gel de sílice con acetonitrilo/diclorometano 1:1
como eluyente. Las fracciones que contienen producto se concentran
y el residuo se purifica de nuevo mediante HPLC preparativa
(procedimiento 1). Las fracciones correspondientes se concentran y
se secan, obteniéndose 30 mg (3% d.t.) del intermedio doblemente
protegido.
HPLC (procedimiento 2): Rt = 5,71 min;
CL-EM (procedimiento 6): Rt =
3,74 min; m/z = 791 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
b)
Se agitan los 30 mg (0,038 mmol) de la etapa
intermedia protegida en 50 ml de ácido trifluoroacético exento de
agua durante la noche. La preparación se concentra después al alto
vacío, manteniéndose la temperatura a aproximadamente 20ºC. El
residuo se recoge en 30 ml de ácido clorhídrico ajustado a pH 3 y se
añaden a la mezcla 20 ml de diclorometano. Se separan las fases y la
fase acuosa se extrae de nuevo con 20 ml de diclorometano y a
continuación con 20 ml de acetato de etilo. La fase acuosa se
separa, y después, para eliminar el acetato de etilo restante, se
destila brevemente en alto vacío y finalmente se liofiliza.
Rendimiento: 17 mg (78% d.t.)
HPLC (procedimiento 2): Rt = 4,14 min;
CL-EM (procedimiento 6): Rt =
1,167 min; m/z = 537 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
La sustancia de prueba se suspende en agua o
ácido clorhídrico diluido (pH 4). Esta suspensión se agita durante
24 h a temperatura ambiente. Tras ultracentrifugación a 224000 g
durante 30 min se diluye el sobrenadante con DMSO y se analiza
mediante HPLC. Se cuantifica sobre una curva de calibración de dos
puntos del compuesto de ensayo en DMSO.
\global\parskip0.950000\baselineskip
Agilent 1100 con DAD (G1315A), bomba cuaternaria
(G1311A), muestreador automático CTC HTS PAL, desgasificador
(G1322A) y termostato de columna (G1316A); columna: Zorbax
Extend-C18 3,5 \mu; temperatura: 40ºC, eluyente A:
agua + 5 ml de ácido perclórico/litro, eluyente B: acetonitrilo;
caudal. 0,7 ml/min; gradiente: 0-0,5 min 98% de A,
2% de B; rampa 0,5-4,5 min 10% de A, 90% de B;
4,5-6 min 10% de A, 90% de B; rampa
6,5-6,7 min 98% de A, 2% de B,
6,7-7,5 min 98% de A, 2% de B.
En la Tabla 1 se representan los valores de
solubilidad de los ejemplos de realización representativos en ácido
clorhídrico diluido (pH 4)
No se observa descomposición del compuesto del
ejemplo en estas soluciones. La solubilidad de las sustancias
activas que sirven de base [compuesto (A)] en ácido clorhídrico
diluido (pH 4) se determina en este ensayo con
8,1 mg/litro.
8,1 mg/litro.
En dextrosa al 5%, ajustada a pH 4 con ácido
clorhídrico, se determina una solubilidad de 2,70 g/litro para el
compuesto del Ejemplo 13; para los compuestos de los Ejemplos 20,21
y 22 se miden solubilidades superiores a
3 g/litro.
3 g/litro.
\vskip1.000000\baselineskip
Se pesan 0,3 mg de la sustancia de ensayo en un
vial de HPLC de 2 ml y se añaden 0,5 ml de acetonitrilo. Para
disolver la sustancia se somete el recipiente de muestras durante
aproximadamente 10 segundos a un baño de ultrasonidos. A
continuación se añaden 0,5 de la solución tampón correspondiente y
la muestra se trata de nuevo con un baño de ultrasonidos.
\vskip1.000000\baselineskip
pH 4,0: se ajusta 1 litro de agua Millipore con
ácido clorhídrico 1 N a pH 4.
pH 7,4: se enrasan 90 g de cloruro de sodio,
13,61 g de hidrógenofosfato de potasio y 83,35 g de hidróxido de
sodio acuoso 1 M a un litro con agua Millipore y después se diluyen
1:10.
Durante un intervalo de tiempo de 24 horas a
37ºC se analizan cada hora respectivamente 5 \mul de la solución
de muestra por HPLC sobre su contenido en sustancia de ensayo no
modificada. La cuantificación se realiza sobre el porcentaje de área
de los picos correspondientes.
\vskip1.000000\baselineskip
Agilent 1100 con DAD (G1314A), bomba binaria
(G1312A), muestreador automático (G1329A), horno de columna
(G1316a), termostato (G1330A); columna: Kromasil 100 C18, 125 mm x
4,6 mm, 5 \mum; temperatura de columna: 30ºC; eluyente A: agua + 5
ml de ácido perclórico/litro, eluyente B: acetonitrilo.
\global\parskip1.000000\baselineskip
0-1,0 min 98% de A, 2% de B
\rightarrow 1,0-13,0 min 50% de A, 50% de B
\rightarrow 13,0-17,0 min 10% de A, 90% de B
\rightarrow 17,0-18,0 min 10% de A, 90% de B
\rightarrow 18,0-19,5 98% de A, 2% de B
\rightarrow 19,5-23,0 min 98% de A, 2% de B;
caudal: 2,0 ml/min; detección UV: 210 nm.
\vskip1.000000\baselineskip
0-3,0 min 78% de A, 22% de B
\rightarrow 3,0-15,0 min 78% de A, 22% de B
\rightarrow 15,0-17,0 min 10% de A, 90% de B
\rightarrow 17,0-18,0 min 10% de A, 90% de B
\rightarrow 18,0-20,0 98% de A, 2% de B
\rightarrow 20,0-23,0 min 98% de A, 2% de B;
caudal: 2,0 ml/min; detección UV: 210 nm.
\vskip1.000000\baselineskip
0-3,0 min 70% de A, 30% de B
\rightarrow 3,0-15,0 min 70% de A, 30% de B
\rightarrow 15,0-17,0 min 10% de A, 90% de B
\rightarrow 17,0-18,0 min 10% de A, 90% de B
\rightarrow 18,0-20,0 98% de A, 2% de B
\rightarrow 20,0-23,0 min 98% de A, 2% de B;
caudal: 2,0 ml/min; detección UV: 210 nm.
En la Tabla 2 se representan las relaciones de
las áreas de los picos (F) en los puntos temporales correspondientes
en relación con las áreas de los picos en el punto temporal inicial
para los ejemplos de realización representativos:
En este ensayo se comprueba que a pH 7,4
simultáneamente con la disminución en el contenido de sustancia de
ensayo se produce un aumento de la sustancia
activa-compuesto (A).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve un 1 mg de sustancia en 1,25 ml de
dimetilsulfóxido. A continuación se añaden 1,25 ml de agua. Se
mezclan 500 \mul de solución de muestra con 500 \mul de plasma
de rata a 37ºC y se agita. Se extrae inmediatamente una primera
muestra (10 \mul) para el análisis de HPLC. En un intervalo de
tiempo de 2 horas tras el comienzo de la incubación se toman partes
alícuotas a 2, 5, 10, 30, 60 y 90 min y se determina el contenido
de la sustancia de prueba correspondiente y de la sustancia
activa-compuesto (A) liberada por la misma.
\vskip1.000000\baselineskip
Agilent 1100 con DAD (G1314A), bomba binaria
(G1312A), muestreador automático (G1329A), horno de columna
(G1316A), termostato (G1330A); columna: Kromasil 100 C18, 250 mm x
4,6 mm, 5 \mum; temperatura de columna: 30ºC; eluyente A: agua + 5
ml de ácido perclórico/litro, eluyente B: acetonitrilo.
\vskip1.000000\baselineskip
0-0,5 min 98% de A, 2% de B
\rightarrow 0,5-3,0 min 73% de A, 27% de B
\rightarrow 3,0-18,0 min 73% de A, 27% de B
\rightarrow 18,0-20,0 min 10% de A, 90% de B
\rightarrow 20,0-21,0 90% de A, 10% de B
\rightarrow 21,0-22,5 min 98% de A, 2% de B
\rightarrow 22,5-25,0 min 98% de A, 2% de B;
caudal: 2,0 ml/min; detección UV: 248 nm.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de los Ejemplos 13, 17, 20, 22 y
23 se descomponen en este ensayo con un tiempo de vida media
inferior a 2 min con liberación de la sustancia
activa-compuesto (A).
\vskip1.000000\baselineskip
Un volumen de plasma definido (p. ej. 2,0 ml) se
calienta a 37ºC en baño de agua en un tubo de ensayo cerrado.
Después de alcanzar la temperatura prefijada se añade una cantidad
definida de la sustancia de prueba en forma de solución (volumen de
disolvente como máximo 2% del volumen de plasma). El plasma se agita
y se toma de inmediato la primera muestra (50-100
\mul). A continuación, en un intervalo de tiempo de hasta 2 h tras
el comienzo de la incubación se toman de 4 a 6 partes alícuotas
más.
Se añade acetonitrilo a las muestras de plasma
para precipitar las proteínas. Después de centrifugar se determina
cuantitativamente la sustancia de prueba y, en caso dado, los
productos conocidos de la descomposición de la sustancia de prueba
en exceso usando un procedimiento adecuado de
CL/EM-EM.
La determinación de la estabilidad se lleva a
cabo tal como se ha descrito para el plasma de sangre heparinizada
de ratas o humana.
En la Tabla 3 se representan determinadas
concentraciones c del compuesto del Ejemplo 6 y de la sustancia
activa-compuesto (A) liberada a partir del mismo en
plasma de ratas Wistar para diferentes puntos temporales:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En la Tabla 4 se representan determinadas
concentraciones c del compuesto del Ejemplo 13 y de la sustancia
activa-compuesto (A) liberada a partir del mismo en
plasma de ratas Wistar para diferentes puntos temporales:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El día antes de la dosis de sustancia se
implanta a los animales de ensayo (ratas Wistar macho de peso
corporal entre 200 y 250 g) anestesiados con Isoflurano® un catéter
para la obtención de sangre en la vena yugular.
El día del ensayo se aplica una dosis definida
de sustancia de ensayo en forma de solución usando una jeringa de
vidrio Hamilton® en la vena de la cola (dosis de bolo, tiempo de
aplicación < 10 s). Dentro de un intervalo de 24 h tras la dosis
de la sustancia se toman muestras de sangre secuencialmente (en
8-12 puntos temporales) a través del catéter. Para
la obtención de plasma se centrifugan las muestras en tubitos
heparinizados. Por punto temporal, se añade a un volumen de plasma
definido acetonitrilo para precipitar las proteínas. Tras la
centrifugación se determinan cuantitativamente la sustancia de
prueba y, dado el caso, los productos conocidos de la descomposición
de la sustancia de prueba en exceso usando un procedimiento de
CL/EM-EM adecuado.
El cálculo de los parámetros farmacocinéticos de
la sustancia de prueba o de la sustancia
activa-compuesto (A) liberada a partir de la misma
como AUC, C_{max}, T_{1/2} (tiempo de vida media) y Cl
(clearance o depuración) se realiza a partir de las
concentraciones de plasma medidas.
\vskip1.000000\baselineskip
Se determina la estabilidad metabólica de los
compuestos de ensayo frente a hepatocitos, en los que se incuban los
compuestos a concentraciones reducidas (preferentemente inferiores a
1 \muM) y a cantidades de células reducidas (preferentemente a 1 *
10^{6} células/ml), para garantizar, en lo posible, condiciones
cinéticas lineales en el ensayo. Se toman siete muestras a partir de
la solución de incubación en un periodo temporal determinado para el
análisis de CL-EM, para determinar el tiempo de
semivida (es decir, la descomposición) del compuesto. A partir de
este tiempo de semivida se calculan diversos parámetros de
depuración (Cl) y valores de F_{max} (véase a continuación).
Los valores de Cl y F_{max} representan una
medida del metabolismo de fase 1 y de fase 2 del compuesto del
compuesto en los hepaticitos. Para mantener el efecto del disolvente
orgánico sobre la enzima en las preparaciones de incubación lo más
reducido posible se límita su concentración, en general, al 1%
(acetonitrilo) o al 0,1% (DMSO).
Para todas las especies y razas se cuenta con un
número de células de hepatocitos en el hígado de 1,1 * 10^{8}
células/g de hígado. Los parámetros de Cl, cuyo cálculo se basa en
los tiempos de semivida, que sobrepasan el tiempo de incubación
(habitualmente 90 minutos), pueden considerarse sólo como valores
indicativos aproximados.
Los parámetros calculados y su significado
son:
- F_{max} bien agitada [%]
- biodisponibilidad máxima posible tras administración oral
- Cálculo:
- (1-Cl_{sangre} bien agitada/QH) * 100
- Cl_{sangre} bien agitada [l/h*kg]]
- depuración de sangre calculada (modelo bien agitado)
- Cálculo:
- (QH*Cl'_{intr\text{í}nseca})/(QH +Cl'_{intr\text{í}nseca})
- Cl'_{intr\text{í}nseca} [ml/(min*kg)]
- capacidad máxima del hígado (de los hepatocitos) para metabolizar un compuesto (suponiendo que el flujo de sangre del hígado no tenga limitaciones de velocidad)
- Cálculo:
- Cl'_{intrínseca, aparente} * número de hepatocitos específico de especie [1,1*10^{8}/g de hígado] * peso del hígado específico de especie [g/kg]
- Cl'_{intr\text{í}nseca, \ aparente} [ml/(min*mg)]
- normaliza la constante de eliminación, dividiéndose ésta entre el número de células de hepatocitos x (x * 10^{6}/ml)
- Cálculo:
- k_{el} [1/min]/(número de células [x*10^{6}]/volumen de incubación [ml])
(QH = flujo de sangre específico de
especie).
\vskip1.000000\baselineskip
Se anestesian ratas macho en ayunas (cepa: HSD
CPB:WU) mediante la administración intraperitoneal de una solución
de Rompun/Ketavet (12 mg/kg/50 mg/kg). Se provoca la formación de
trombo en una derivación arteriovenosa basándose en el
procedimiento descrito por P.C.Wong y col. [Thrombosis Research 83
(2), 117-126 (1996)]. Para ello se liberan la vena
yugular izquierda y la arteria carótida derecha. En la arteria se
integra un catéter de polietileno de 8 cm de largo (PE60, Fa.
Becton-Dickinson), seguido de una manguera Tygon de
6 cm de largo (R-3606, DI 3,2 mm, Fa. Kronlab), que
contiene un hilo de nailon (cardado y dispuesto en un nudo doble
para generar una superficie trombogénica (60 x 0,26 mm, Fa. Berkley
Trilene). En la vena yugular se integra un catéter de polietileno
de 2 cm de largo (PE60, Fa. Becton-Dickinson) y se
une con el tubo flexible Tygon a través de un catéter de
polietileno (PE160, Fa. Becton-Dickinson) de 6 cm de
largo. Los tubos flexibles se llenan con solución fisiológica de
sal común antes de la abertura de la derivación. La circulación
extracorporal se mantiene durante 15 minutos. A continuación se
retira la derivación y el hilo de nailon con el trombo se pesa
inmediatamente. Él peso en vacío del hilo de nailon se ha
determinado antes del comienzo del ensayo. La sustancia de prueba
(como solución en solución fisiológica de sal común, que se ha
ajustado a pH 4 con ácido clorhídrico 0,1 N) se administra como
inyección en embolada antes de colocar el circuito
extracorporal.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de acuerdo con la invención
pueden, por ejemplo, transformarse en preparaciones farmacéuticas de
la siguiente manera:
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de acuerdo con la invención se
disuelven en un disolvente fisiológicamente aceptable (por ejemplo
solución isotónica de sal común, solución de glucosa al 5% y/o
solución de PEG 400 al 30%, que están ajustadas, en cada caso, a un
valor de pH de 3 a 5) en una concentración inferior la solubilidad
de saturación. La solución se esteriliza, dado el caso, por
filtración y/o se envasa en recipientes de inyección estériles y
exentos de pirógenos.
Claims (11)
1. Compuesto de la fórmula (I)
en la
que
- R^{1}
- representa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{4}), que puede estar sustituido con hidroxilo o alcoxi (C_{1}-C_{4}),
- R^{2}
- representa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{4}), y
- L
- representa un grupo alcanodiilo (C_{1}-C_{4}), en el que un grupo CH_{2} puede estar reemplazado con un átomo de oxígeno, o representa un grupo de la fórmula
o
en las
que
* significa el punto de enlace con el átomo de
nitrógeno
- R^{3}
- significa el grupo lateral de un \alpha-aminoácido natural o sus homólogos o isómeros, o
- R^{3}
- está enlazado con R^{1} y forman ambos conjuntamente un grupo (CH_{2})_{3} o (CH_{2})_{4}
- R^{4}
- significa hidrógeno o metilo
- R^{5}
- significa alquilo (C_{1}-C_{4}) y
- R^{6}
- significa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{4})
así como sus sales, solvatos y solvatos de las
sales.
\newpage
2. Compuesto de la fórmula (I) según la
Reivindicación 1, en la que
- R^{1}
- representa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{4})
- R^{2}
- representa hidrógeno y
- L
- representa un grupo alcanodiilo (C_{2}-C_{4}) o un grupo de la fórmula
en la
que
* significa el punto de enlace con el átomo de
nitrógeno
- R^{3}
- significa hidrógeno, metilo, propan-2-ilo, propan-1-ilo, imidazol-4-ilmetilo, hidroximetilo, 1-hidroxietilo, carbamoilmetilo, 2-carbamoiletilo, 4-aminobutan-1-ilo, 3-aminopropan-1-ilo o 3-guanidinopropan-1-ilo o
- R^{3}
- está enlazado con R^{1} y forman ambos conjuntamente en grupo (CH_{2})_{3} o (CH_{2})_{4}
- R^{4}
- significa hidrógeno o metilo
- R^{5}
- significa metilo y
- R^{6}
- significa hidrógeno o metilo
y sus sales, solvatos y solvatos de las
sales.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Compuesto de la fórmula (I) según la
Reivindicación 1 o 2, en la que
- R^{1}
- representa hidrógeno, metilo o n-butilo
- R^{2}
- representa hidrógeno y
- L
- representa un grupo CH_{2}CH_{2} o un grupo de la fórmula
en la
que
* significa el punto de enlace con el átomo de
nitrógeno
- R^{3}
- significa hidrógeno, metilo, propan-2-ilo, propan-1-ilo, imidazol-4-ilmetilo, hidroximetilo, 1-hidroxietilo, carbamoilmetilo, 2-carbamoiletilo, 4-aminobutan-1-ilo, 3-aminopropan-1-ilo o 3-guanidinopropan-1-ilo o
- R^{3}
- está enlazado con R^{1} y forman ambos conjuntamente en grupo (CH_{2})_{3} o (CH_{2})_{4}
- R^{4}
- significa hidrógeno o metilo y
- R^{6}
- significa hidrógeno o metilo
y sus sales, solvatos y solvatos de las
sales.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Procedimiento para preparar compuestos de la
fórmula (I), como se definen en las Reivindicaciones 1 a 3,
caracterizado porque o bien
[A] el compuesto (A)
primeramente, en un disolvente
inerte, en presencia de una base, con un compuesto de la fórmula
(II)
en la que R^{2} tiene el
significado mencionado en las Reivindicaciones 1 a
3
y
Q representa un grupo saliente como por ejemplo
cloro, bromo o yodo, se transforma en un compuesto de la fórmula
(III)
en la que Q y R^{2} tienen los
significados citados
anteriormente,
el cual, después, en un disolvente inerte se
hace reaccionar con la sal de cesio de un ácido
\alpha-aminocarboxílico o ácido
\alpha-aminotiocarboxílico de la fórmula (IV)
en la que R^{1},R^{3} y
R^{4}, en cada caso, tienen los significados mencionados en las
Reivindicaciones 1 a
3,
PG representa un grupo de protección de amino
como por ejemplo terc-butoxicarbonilo (Boc) o
benciloxicarbonilo (Z)
y
X representa O o S
dando un compuesto de la fórmula (V)
en la cual R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, PG y X tienen, en cada caso, los significados
citados
anteriormente,
y seguidamente se elimina el grupo de protección
PG m, obteniéndose un compuesto de la fórmula
(I-A)
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4} y X tienen, en cada caso, los significados citados
anteriormente,
o bien
\vskip1.000000\baselineskip
[B] El compuesto (A), en un disolvente inerte,
en presencia de una base, se hace reaccionar con un compuesto de la
fórmula (VI)
en la cual PG tiene el significado
citado
anteriormente,
R^{1A} representa alquilo
(C_{1}-C_{4}), que puede estar sustituido con
hidroxilo o alcoxi (C_{1}-C_{4})
y
L^{1} representa un grupo alcanodiilo
(C_{1}-C_{4}), en el cual un grupo CH_{2}
puede estar reemplazado por un átomo de oxígeno,
dando un compuesto de la fórmula (VII)
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1A}, L^{1} y PG
tienen, en cada caso, los significados citados
anteriormente,
y a continuación se elimina el grupo de
protección PG, obteniéndose un compuesto de la fórmula
(I-B)
en la cual R^{1A} y L^{1}
tienen los significados citados
anteriormente,
o bien
\vskip1.000000\baselineskip
[C] el compuesto (B)
\newpage
se transforma, primeramente, en un
compuesto de la fórmula
(VIII)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual PG, R^{1}, R^{2} y
R^{5} tienen, en cada caso, los significados citados en las
Reivindicaciones 1 a
3
y
L^{2} representa un grupo
(CH_{2})_{2} o CR^{3}R^{4}, en el que R^{3} y
R^{4} tienen, en cada caso, los significados citados en las
Reivindicaciones 1 a 3,
el cual, después, se hace reaccionar, en un
disolvente inerte, en presencia de una base, con un compuesto de la
fórmula (IX)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
dando un compuesto de la fórmula
(X)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual PG, L^{2}, R^{1},
R^{2} y R^{5} tienen, en cada caso, los significados citados
anteriormente,
\newpage
y a continuación se elimina el grupo de
protección PG, obteniéndose un compuesto de la fórmula
(I-C)
en la que L^{2}, R^{1}, R^{2}
y R^{5} tienen, en cada caso, los significados mencionados
anteriormente,
o
\vskip1.000000\baselineskip
[D] El compuesto (A) se hace reaccionar, en un
disolvente inerte, en presencia de una base, con un compuesto de la
fórmula (XI)
en la
que
L^{1} representa un grupo alcanodiilo
(C_{1}-C_{4}), en el cual un grupo CH_{2}
puede estar reemplazado con un átomo de oxígeno,
y
PG^{1} y PG^{2}, independientemente uno de
otro, representan un grupo de protección de amino como por ejemplo
terc-butoxicarbonilo (Boc), benciloxicarbonilo (Z) o
p-metoxibencilo (PMB) y pueden ser iguales o
distintos,
dando un compuesto de fórmula (XII)
en la que L^{1}, PG^{1} y
PG^{2} tienen, en cada caso, los significados citados
anteriormente,
y seguidamente se eliminan los grupos de
protección PG^{1} y PG^{2}, simultánea o secuencialmente,
obteniéndose un compuesto de la fórmula (I-D)
en la que L^{1} tiene el
significado citado
anteriormente,
y los compuestos resultantes en cada caso de
fórmula (I-A), (I-B),
(I-C) o (I-D) se transforman, dado
el caso, con los (i) disolventes y/o (ii) ácidos correspondientes en
sus solvatos, sales y/o solvatos de las sales.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Compuesto de la fórmula (I), tal como se
define en las Reivindicaciones 1 a 3, para el tratamiento y/o la
prevención de enfermedades.
6. Uso de un compuesto de la fórmula (I), tal
como se define de una de las Reivindicaciones 1 a 3, para preparar
un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades
tromboembólicas.
7. Medicamento que contiene un compuesto de la
fórmula (I), tal como se define en una de las Reivindicaciones 1 a
3, dado el caso en combinación con un coadyuvante farmacéuticamente
adecuado, inerte, no tóxico.
8. Medicamento que contiene un compuesto de la
fórmula (I) tal como se define en una de las Reivindicaciones 1 a 3,
en combinación con otra sustancia activa.
9. Medicamento según la Reivindicación 7 ó 8
para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades
tromboembólicas.
10. Medicamento según una de las
Reivindicaciones 7 a 9 para administración intravenosa.
11. Uso de al menos un compuesto de la fórmula
(I), tal como se define en una de las Reivindicaciones 1 a 3, o de
un medicamento tal como se define en una de las Reivindicaciones 7 a
10, para preparar un medicamento para el tratamiento y/o la
prevención de enfermedades tromboembólicas en seres humanos y en
animales.
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