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ES2330431T3 - Procedimiento para la preparacion de 2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-aminobenzotiazoles a partir de ciclohexanos y ciclohexanonas como intermedios. - Google Patents

Procedimiento para la preparacion de 2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-aminobenzotiazoles a partir de ciclohexanos y ciclohexanonas como intermedios. Download PDF

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ES2330431T3
ES2330431T3 ES03797384T ES03797384T ES2330431T3 ES 2330431 T3 ES2330431 T3 ES 2330431T3 ES 03797384 T ES03797384 T ES 03797384T ES 03797384 T ES03797384 T ES 03797384T ES 2330431 T3 ES2330431 T3 ES 2330431T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
aryl
alkyl
alkenyl
alkynyl
amino
Prior art date
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Expired - Lifetime
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ES03797384T
Other languages
English (en)
Inventor
Ashwini Kumar Gupta
Balu Aghav
Anil Kumar Tripathi
Abhay Gaitonde
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Generics UK Ltd
Original Assignee
Generics UK Ltd
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Publication date
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Abstract

Un procedimiento para la preparación de un 2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-aminobenzotiazol 5a: **(Ver fórmula)** o un enantiómero o una de sus sales, que comprende las etapas de: (a) aminar reductoramente una ciclohexanodiona 1p protegida con una amina R1R2NH para dar una 4-aminociclohexanona 2p protegida: **(Ver fórmula)** en las que P es una funcionalidad cetona protegida, y R1 y R2 son independientemente hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C12, alquenilo de C2-C12, alquinilo de C2-C12, arilo de C4-C14, aril de C4-C14-alquilo de C1- C12, aril de C4-C14-alquenilo de C2-C12, aril de C4-C14-alquinilo de C2-C12, alquil de C1-C12-arilo de C4- C14, alquenil de C2-C12-arilo de C4-C14 o alquinil de C2-C12-arilo de C4-C14, que puede estar sin substituir o substituido con uno o más de -F, -Cl, -Br, -I, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -OH, -SH, -NH2, -CN, -NO2, -COOH, -R''-O-R", -R''-S-R", -R''-SO-R", -R''-SO2-R", -R''-SO2-OR", -R''O-SO2-R", -R''-SO2-N(R")2, -R''- NR"-SO2-R", -R''O-SO2-OR", -R''O-SO2-N(R")2, -R''-NR"-SO2-OR", -R''-NR"-SO2-N(R")2, -R''-N(R")2, -R''-N(R")3 +, -R''-P(R")2, -R''-Si(R")3, -R''-CO-R", -R''-CO-OR", -R''O-CO-R", -R''-CO-N(R")2, -R''-NR"- CO-R", -R''O-CO-OR", -R''O-CO-N(R")2, -R''-NR"-CO-OR", -R''-NR"-CO-N(R")2, -R''-CS-R", -R''-CSOR", -R''O-CS-R", -R''-CS-N(R")2, -R''-NR"-CS-R", -R''O-CS-OR", -R''O-CS-N(R")2, -R''-NR"-CS-OR", -R''-NR"-CS-N(R")2 o -R", o junto con el nitrógeno al que están unidos, R1 y R2 forman un anillo; (b) desproteger la 4-amino-ciclohexanona 2p protegida para dar una 4-amino-ciclohexanona 3a sin proteger: **(Ver fórmula)** (c) tratar la 4-amino-ciclohexanona 3a sin proteger con yodo y una tiourea H2N(C=S)NHR3, en la que R3 es hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C12, alquenilo de C2-C12, alquinilo de C2-C12, arilo de C4-C14, aril de C4-C14-alquilo de C1-C12, aril de C4-C14-alquenilo de C2-C12, aril de C4-C14-alquinilo de C2-C12, alquil de C1-C12-arilo de C4-C14, alquenil de C2-C12-arilo de C4-C14 o alquinil de C2-C12-arilo de C4-C14, que puede estar sin substituir o substituido con uno o más de -F, -Cl, -Br, -I, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -OH, -SH, -NH2, -CN, -NO2, -COOH, -R''-O-R", -R''-S-R", -R''-SO-R", -R''-SO2-R", -R''-SO2-OR", -R''O-SO2-R", -R''-SO2-N(R")2, -R''-NR"-SO2-R", -R''O-SO2-OR", -R''O-SO2-N(R")2, -R''-NR"-SO2-OR", -R''-NR"-SO2- N(R")2, -R''-N(R")2, -R''-N(R")3 +, -R''-P(R")2, -R''-Si(R")3, -R''-CO-R", -R''-CO-OR", -R''O-CO-R", -R''- CO-N(R")2, -R''-NR"-CO-R", -R''O-CO-OR", -R''O-CO-N(R")2, -R''-NR"-CO-OR", -R''-NR"-CO-N(R")2, -R''-CS-R", -R''-CS-OR", -R''O-CS-R", -R''-CS-N(R")2, -R''-NR"-CS-R", -R''O-CS-OR", -R''O-CS-N(R")2, -R''-NR"-CS-OR", -R''-NR"-CS-N(R")2 o -R"; en la que -R''- es independientemente un enlace químico, un grupo alquileno de C1-C10, alquenileno de C2- C10 o alquinileno de C2-C10 y -R" es independientemente hidrógeno, alquilo de C1-C6 sin substituir o arilo de C6-C10 sin substituir.

Description

Procedimiento para la preparación de 2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-aminobenzotiazoles a partir de ciclohexanos y ciclohexanonas como intermedios.
Campo técnico
La presente invención se refiere a procedimientos para la preparación de 2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-aminobenzotiazoles y a nuevos ciclohexanos y ciclohexanonas para su uso en estos procedimientos.
Antecedentes de la técnica
Se sabe que ciertos 2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-aminobenzotiazoles tienen actividad dopamínica D-2 y son por lo tanto potencialmente útiles como productos farmacéuticos para el tratamiento de trastornos psiquiátricos tales como esquizofrenia y enfermedad de Alzheimer. Uno de tales compuestos, la sal dihidrocloruro de (S)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)-benzotiazol I (pramipexol) se vende como producto farmacéutico para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. La numeración del pramipexol I es como se indica a continuación.
1
Los procedimientos para la preparación de 2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-aminobenzotiazoles se describen en las patentes de EE.UU. 4843086 y 4886812 y en las solicitudes de patente EP 0207696 A1, WO 02/22590 A1 y WO 02/22591 A1. Un procedimiento para estos tipos de compuesto se describe también por C.S. Schneider and J. Mierau en J. Med. Chem., 1987, vol. 30, páginas 494-498. En otra parte, los documentos EP 0749962 A1 y US 5708187 describen procedimientos para la preparación de 6-substituido-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazoles vía 4-amino-ciclohexanona-cetales.
Sin embargo, los procedimientos conocidos para la preparación de 2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-aminobenzotiazoles no son satisfactorios, particularmente para la fabricación a escala industrial, ya que se ha encontrado que son de bajo rendimiento e implican el uso de reactivos peligrosos y difíciles de manejar tales como bromo, hidrazina y cromato de potasio.
Sumario de la invención
Un primer aspecto de la presente invención es un procedimiento para la preparación de un 2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-aminobenzotiazol 5a:
2
o un enantiómero o una de sus sales, que comprende las etapas de:
(a)
aminar reductoramente una ciclohexanodiona 1p protegida con una amina R^{1}R^{2}NH para dar una 4-amino-ciclohexanona 2p protegida:
3
\quad
en las que P es una funcionalidad cetona protegida, y R^{1} y R^{2} son independientemente hidrógeno o un grupo alquilo de C_{1}-C_{12}, alquenilo de C_{2}-C_{12}, alquinilo de C_{2}-C_{12}, arilo de C_{4}-C_{14}, aril de C_{4}-C_{14}-alquilo de C_{1}-C_{12}, aril de C_{4}-C_{14}-alquenilo de C_{2}-C_{12}, aril de C_{4}-C_{14}-alquinilo de C_{2}-C_{12}, alquil de C_{1}-C_{12}-arilo de C_{4}-C_{14}, alquenil de C_{2}-C_{12}-arilo de C_{4}-C_{14} o alquinil de C_{2}-C_{12}-arilo de C_{4}-C_{14}, que puede estar sin substituir o substituido con uno o más de -F, -Cl, -Br, -I, -CF_{3}, -CCl_{3}, -CBr_{3}, -CI_{3}, -OH, -SH, -NH_{2}, -CN, -NO_{2}, -COOH, -R'-O-R'', -R'-S-R'', -R'-SO-R'', -R'-SO_{2}-R'', -R'-SO_{2}-OR'', -R'O-SO_{2}-R'', -R'-SO_{2}-N(R'')_{2}, -R'-NR''-SO_{2}-R'', -R'O-SO_{2}-OR'', -R'O-SO_{2}-N(R'')_{2}, -R'-NR''-SO_{2}-OR'', -R'-NR''-SO_{2}-N(R'')_{2}, -R'-N(R'')_{2}, -R'-N(R'')_{3}^{+}, -R'-P(R'')_{2}, -R'-Si(R'')_{3}, -R'-CO-R'', -R'-CO-OR'', -R'O-CO-R'', -R'-CO-N(R'')_{2}, -R'-NR''-CO-R'', -R'O-CO-OR'', -R'O-CO-N(R'')_{2}, -R'-NR''-CO-OR'', -R'-NR''-CO-N(R'')_{2}, -R'-CS-R'', -R'-CS-OR'', -R'O-CS-R'', -R'-CS-N(R'')_{2}, -R'-NR''-CS-R'', -R'O-CS-OR'', -R'O-CS-N(R'')_{2}, -R'-NR''-CS-OR'', -R'-NR''-CS-N(R'')_{2} o -R'', o junto con el nitrógeno al que están unidos, R^{1} y R^{2} forman un anillo;
(b)
desproteger la 4-amino-ciclohexanona 2p protegida para dar una 4-amino-ciclohexanona 3a sin proteger:
\vskip1.000000\baselineskip
4 
\vskip1.000000\baselineskip
(c)
tratar la 4-amino-ciclohexanona 3a sin proteger con yodo y una tiourea H_{2}N(C=S)NHR^{3}, en la que R^{3} es hidrógeno o un grupo alquilo de C_{1}-C_{12}, alquenilo de C_{2}-C_{12}, alquinilo de C_{2}-C_{12}, arilo de C_{4}-C_{14}, aril de C_{4}-C_{14}-alquilo de C_{1}-C_{12}, aril de C_{4}-C_{14}-alquenilo de C_{2}-C_{12}, aril de C_{4}-C_{14}-alquinilo de C_{2}-C_{12}, alquil de C_{1}-C_{12}-arilo de C_{4}-C_{14}, alquenil de C_{2}-C_{12}-arilo de C_{4}-C_{14} o alquinil de C_{2}-C_{12}-arilo de C_{4}-C_{14}, que puede estar sin substituir o substituido con uno o más de -F, -Cl, -Br, -I, -CF_{3}, -CCl_{3}, -CBr_{3}, -CI_{3}, -OH, -SH, -NH_{2}, -CN, -NO_{2}, -COOH, -R'-O-R'', -R'-S-R'', -R'-SO-R'', -R'-SO_{2}-R'', -R'-SO_{2}-OR'', -R'O-SO_{2}-R'', -R'-SO_{2}-N(R'')_{2}, -R'-NR''-SO_{2}-R'', -R'O-SO_{2}-OR'', -R'O-SO_{2}-N(R'')_{2}, -R'-NR''-SO_{2}-OR'', -R'-NR''-SO_{2}-N(R'')_{2}, -R'-N(R'')_{2}, -R'-N(R'')_{3}^{+}, -R'-P(R'')_{2}, -R'-Si(R'')_{3}, -R'-CO-R'', -R'-CO-OR'', -R'O-CO-R'', -R'-CO-N(R'')_{2}, -R'-NR''-CO-R'', -R'O-CO-OR'', -R'O-CO-N(R'')_{2}, -R'-NR''-CO-OR'', -R'-NR''-CO-N(R'')_{2}, -R'-CS-R'', -R'-CS-OR'', -R'O-CS-R'', -R'-CS-N(R'')_{2}, -R'-NR''-CS-R'', -R'O-CS-OR'', -R'O-CS-N(R'')_{2}, -R'-NR''-CS-OR'', -R'-NR''-CS-N(R'')_{2} o -R'';
\quad
en la que -R'- es independientemente un enlace químico, un grupo alquileno de C_{1}-C_{10}, alquenileno de C_{2}-C_{10} o alquinileno de C_{2}-C_{10} y -R'' es independientemente hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{6} sin substituir o arilo de C_{6}-C_{10} sin substituir.
Para los propósitos de la presente invención, un grupo "alquilo" se define como un hidrocarburo saturado monovalente, que puede ser de cadena lineal o ramificada, o ser o incluir grupos cíclicos. Los ejemplos de grupos alquilo son grupos metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo y n-pentilo. Preferentemente un grupo alquilo es de cadena lineal o ramificada. Un grupo alquilo no incluye ningún heteroátomo en su estructura de carbono. Preferentemente un grupo alquilo es un grupo alquilo de C_{1}-C_{12}, que se define como grupo alquilo que contiene de 1 a 12 átomos de carbono. Más preferentemente un grupo alquilo es un grupo alquilo de C_{1}-C_{6}, que se define como grupo alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono. Un grupo "alquileno" se define similarmente como grupo un alquilo divalente.
Un grupo "alquenilo" se define como un hidrocarburo monovalente, que comprende por lo menos un doble enlace carbono-carbono, que puede ser de cadena lineal o ramificada, o ser o incluir grupos cíclicos. Los ejemplos de grupos alquenilo son los grupos vinilo, alilo, but-1-enilo y but-2-enilo. Preferentemente un grupo alquenilo es de cadena lineal o ramificada. Un grupo alquenilo no incluye ningún heteroátomo en su estructura de carbono. Preferentemente un grupo alquenilo es un grupo alquenilo de C_{2}-C_{12}, que se define con un grupo alquenilo que contiene de 2 a 12 átomos de carbono. Más preferentemente un grupo alquenilo es un grupo alquenilo de C_{2}-C_{6}, que se define como un grupo alquenilo que contiene de 2 a 6 átomos de carbono. Un grupo "alquenileno" se define similarmente como un grupo alquenilo divalente.
Un grupo "alquinilo" se define como un hidrocarburo monovalente, que comprende por lo menos un triple enlace carbono-carbono, que puede ser de cadena lineal o ramificada, o ser o incluir grupos cíclicos. Los ejemplos de grupos alquinilo son los grupos etinilo, propargilo, but-1-inilo y but-2-inilo. Preferentemente un grupo alquinilo es de cadena lineal o ramificada. Un grupo alquinilo no incluye ningún heteroátomo en su estructura de carbono. Preferentemente un grupo alquinilo es un grupo alquinilo de C_{2}-C_{12}, que se define con un grupo alquinilo que contiene de 2 a 12 átomos de carbono. Más preferentemente un grupo alquinilo es un grupo alquinilo de C_{2}-C_{6}, que se define como un grupo alquinilo que contiene de 2 a 6 átomos de carbono. Un grupo "alquinileno" se define similarmente como un grupo alquinilo divalente.
Un grupo "arilo" se define como un hidrocarburo aromático monovalente. Los ejemplos de grupos arilo son grupos fenilo, naftilo, antracenilo y fenantrenilo. Preferentemente un grupo arilo no incluye ningún heteroátomo en su estructura de carbono. Preferentemente un grupo arilo es un grupo arilo de C_{4}-C_{14}, que se define como un grupo arilo que contiene de 4 a 14 átomos de carbono. Más preferentemente un grupo arilo es un grupo arilo de C_{6}-C_{10} que se define como un grupo arilo que contiene de 6 a 10 átomos de carbono. Un grupo "arileno" se define similarmente como un grupo arilo divalente.
Cuando a una combinación de grupos se le denomina un resto, por ejemplo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, alquilarilo, alquenilarilo o alquinilarilo, el último grupo mencionado contiene el átomo por el que el resto está unido al resto de la molécula. Un ejemplo típico de un grupo arilalquilo es bencilo.
Para los propósitos de esta invención, un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, alquilarilo, alquenilarilo o alquinilarilo opcionalmente substituido puede estar substituido con uno o más de -F, -Cl, -Br, -I, -CF_{3}, -CCl_{3}, -CBr_{3}, -CI_{3}, -OH, -SH, -NH_{2}, -CN, -NO_{2}, -COOH, -R'-O-R'', -R'-S-R'', -R'-SO-R'', -R'-SO_{2}-R'', -R'-SO_{2}-OR'', -R'O-SO_{2}-R'', -R'-SO_{2}-N(R'')_{2}, -R'-NR''-SO_{2}-R'', -R'O-SO_{2}-OR'', -R'O-SO_{2}-N(R'')_{2}, -R'-NR''-SO_{2}-OR'', -R'-NR''-SO_{2}-N(R'')_{2}, -R'-N(R'')_{2}, -R'-N(R'')_{3}^{+}, -R'-P(R'')_{2}, -R'-Si(R'')_{3}, -R'-CO-R'', -R'-CO-OR'', -R'O-CO-R'', -R'-CO-N(R'')_{2}, -R'-NR''-CO-R'', -R'O-CO-OR'', -R'O-CO-N(R'')_{2}, -R'-NR''-CO-OR'', -R'-NR''-CO-N(R'')_{2}, -R'-CS-R'', -R'-CS-OR'', -R'O-CS-R'', -R'-CS-N(R'')_{2}, -R'-NR''-CS-R'', -R'O-CS-OR'', -R'O-CS-N(R'')_{2}, -R'-NR''-CS-OR'', -R'-NR''-CS-N(R'')_{2} o -R''. En este contexto, -R'- es independientemente un enlace químico, un grupo alquileno de C_{1}-C_{10}, alquenileno de C_{2}-C_{10}, alquinileno de C_{2}-C_{10} o, -R'' es independientemente hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{6} sin substituir o arilo de C_{6}-C_{10} sin substituir. El(Los) substituyente(s) opcional(es) no se tiene(n) en cuenta cuando se calcula el número total de átomos de carbono en el grupo original substituido con el(los) substituyente(s) opcional(es).
Cualquier substituyente opcional puede estar protegido. Los grupos protectores apropiados para proteger los substituyentes opcionales son conocidos en la técnica, por ejemplo, de "Protective Groups in Organic Synthesis" por T.W. Greene and P.G.M. Wuts (Wiley-Interscience, 2^{nd} edition, 1991).
Para los propósitos de esta invención, una "sal" es una sal de adición de ácido, preferentemente una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, que incluye pero no está limitada a una sal de ácido hidrohalogénico tal como una sal de ácido fluorhídrico, clorhídrico, bromhídrico y yodhídrico, una sal de ácido inorgánico tal como una sal de ácido nítrico, perclórico, sulfúrico y fosfórico; una sal de ácido orgánico tal como una sal de ácido sulfónico (por ejemplo una sal de ácido metanosulfónico, trifluorometanosulfónico, etanosulfónico, isetiónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico o canforsulfónico), sal de ácido acético, málico, fumárico, succínico, cítrico, tartárico, benzoico, glucónico, lactico, mandélico, mucínico, pamoico, pantoténico, oxálico y maleico; y una sal de un aminoácido tal como sal de ácido ornitínico, glutámico y aspártico. La sal de adición de ácido puede ser una sal de adición de mono- o di-ácido. Una sal preferida es una sal de di-(ácido hidrohalogénico), di-sulfúrico, di-fosfórico o di-orgánico. La sal más preferida es una sal de di-(ácido clorhídrico).
P es una funcionalidad cetona protegida. Los grupos protectores apropiados son comúnmente conocidos en la técnica, por ejemplo, del Capítulo 4 de "Protective Groups in Organic Synthesis" por T.W. Greene and P.G.M. Wuts (Wiley-Interscience, 2^{nd} edition, 1991).
Preferentemente la ciclohexanodiona 1p protegida es un cetal acíclico o derivado 1q, un cetal cíclico o derivado 1r, 1s o 1t, o una hidrazona u oxima 1u, como se muestra en la Figura 4. Más preferentemente 1p es un cetal cíclico 1r, lo más preferentemente 1p es un monoetilenocetal 1, como se muestra en las Figuras 2 y 3.
Preferentemente R^{1} y R^{2} no son grupos protectores de amina. Los grupos protectores de amina son comúnmente conocidos en la técnica, por ejemplo, del Capítulo 7 de "Protective Groups in Organic Synthesis" por T.W. Greene and P.G.M. Wuts (Wiley-Interscience, 2^{nd} edition, 1991). Lo más preferentemente uno de R^{1} y R^{2} es hidrógeno y el otro de R^{1} y R^{2} es un grupo alquilo de C_{1}-C_{12}, alquenilo de C_{2}-C_{12}, alquinilo de C_{2}-C_{12}, arilo de C_{4}-C_{14}, aril de C_{4}-C_{14}-alquilo de C_{1}-C_{12}, aril de C_{4}-C_{14}-alquenilo de C_{2}-C_{12}, aril de C_{4}-C_{14}-alquinilo de C_{2}-C_{12}, alquil de C_{1}-C_{12}-arilo de C_{4}-C_{14}, alquenil de C_{2}-C_{12}-arilo de C_{4}-C_{14} o alquinil de C_{2}-C_{12}-arilo de C_{4}-C_{14}, que puede estar sin substituir o substituido con uno o más de -F, -Cl, -Br, -I, -CF_{3}, -CCl_{3}, -CBr_{3}, -CI_{3}, -OH, -SH, -NH_{2}, -CN, -NO_{2}, -COOH, -R'-O-R'', -R'-S-R'', -R'-SO-R'', -R'-SO_{2}-R'', -R'-SO_{2}-OR'', -R'O-SO_{2}-R'', -R'-SO_{2}-N(R'')_{2}, -R'-NR''-SO_{2}-R'', -R'O-SO_{2}-OR'', -R'O-SO_{2}-N(R'')_{2}, -R'-NR''-SO_{2}-OR'', -R'-NR''-SO_{2}-N(R'')_{2}, -R'-N(R'')_{2}, -R'-N(R'')_{3}^{+}, -R'-P(R'')_{2}, -R'-Si(R'')_{3}, -R'-CO-R'', -R'-CO-OR'', -R'O-CO-R'', -R'-CO-N(R'')_{2}, -R'-NR''-CO-R'', -R'O-CO-OR'', -R'O-CO-N(R'')_{2}, -R'-NR''-CO-OR'', -R'-NR''-CO-N(R'')_{2}, -R'-CS-R'', -R'-CS-OR'', -R'O-CS-R'', -R'-CS-N(R'')_{2}, -R'-NR''-CS-R'', -R'O-CS-OR'', -R'O-CS-N(R'')_{2}, -R'-NR''-CS-OR'', -R'-NR''-CS-N(R'')_{2} o -R'', en las que -R'- es independientemente un enlace químico, un grupo alquileno de C_{1}-C_{10}, alquenileno de C_{2}-C_{10}, o alquinileno de C_{2}-C_{10}, y R'' es independientemente hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{6} sin substituir o arilo de C_{6}-C_{10} sin substituir. Tal grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, alquilarilo, alquenilarilo o alquinilarilo no incluye grupos carbonilo -CO-R, en la que R es cualquier átomo o grupo.
Opcionalmente R^{1}, R^{2} y R^{3} son independientemente hidrógeno o un grupo alquilo de C_{1}-C_{12}, alquenilo de C_{2}-C_{12}, alquinilo de C_{2}-C_{12}, arilo de C_{4}-C_{14}, aril de C_{4}-C_{14}-alquilo de C_{1}-C_{12}, aril de C_{4}-C_{14}-alquenilo de C_{2}-C_{12}, aril de C_{4}-C_{14}-alquinilo de C_{2}-C_{12}, alquil de C_{1}-C_{12}-arilo de C_{4}-C_{14}, alquenil de C_{2}-C_{12}-arilo de C_{4}-C_{14} o alquinil de C_{2}-C_{12}-arilo de C_{4}-C_{14}, que puede estar sin substituir o substituido con uno o más de -F, -Cl, -Br, -I, -CF_{3}, -CCl_{3}, -CBr_{3}, -CI_{3}, -OH, -SH, -NH_{2}, -CN, -NO_{2}, -COOH, -R'-O-R'', -R'-S-R'', -R'-SO-R'', -R'-SO_{2}-R'', -R'-SO_{2}-OR'', -R'O-SO_{2}-R'', -R'-SO_{2}-N(R'')_{2}, -R'-NR''-SO_{2}-R'', -R'O-SO_{2}-OR'', -R'O-SO_{2}-N(R'')_{2}, -R'-NR''-SO_{2}-OR'', -R'-NR''-SO_{2}-N(R'')_{2}, -R'-N(R'')_{2}, -R'-N(R'')_{3}^{+}, -R'-P(R'')_{2}, -R'-Si(R'')_{3}, -R'-CO-R'', -R'-CO-OR'', -R'O-CO-R'', -R'-CO-N(R'')_{2}, -R'-NR''-CO-R'', -R'O-CO-OR'', -R'O-CO-N(R'')_{2}, -R'-NR''-CO-OR'', -R'-NR''-CO-N(R'')_{2}, -R'-CS-R'', -R'-CS-OR'', -R'O-CS-R'', -R'-CS-N(R'')_{2}, -R'-NR''-CS-R'', -R'O-CS-OR'', -R'O-CS-N(R'')_{2}, -R'-NR''-CS-OR'', -R'-NR''-CS-N(R'')_{2} o -R'';
en las que -R'- es independientemente un enlace químico, un grupo alquileno de C_{1}-C_{10}, alquenileno de C_{2}-C_{10}, o alquinileno de C_{2}-C_{10}, y -R'' es independientemente hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{6} sin substituir o arilo de C_{6}-C_{10} sin substituir.
Opcionalmente R^{1}, R^{2} y R^{3} son independientemente un grupo alquilo de C_{1}-C_{12}, alquenilo de C_{2}-C_{12}, alquinilo de C_{2}-C_{12}, arilo de C_{4}-C_{14}, aril de C_{4}-C_{14}-alquilo de C_{1}-C_{12}, aril de C_{4}-C_{14}-alquenilo de C_{2}-C_{12}, aril de C_{4}-C_{14}-alquinilo de C_{2}-C_{12}, alquil de C_{1}-C_{12}-arilo de C_{4}-C_{14}, alquenil de C_{2}-C_{12}-arilo de C_{4}-C_{14} o alquinil de C_{2}-C_{12}-arilo de C_{4}-C_{14}, que puede estar opcionalmente substituido con uno o más de -F, -Cl, -Br, -I, -CF_{3}, -CCl_{3}, -CBr_{3}, -CI_{3}, -OH, -SH, -NH_{2}, -CN, -NO_{2}, -COOH, -R'-O-R'', -R'-S-R'', -R'-SO-R'', -R'-SO_{2}-R'', -R'-N(R'')_{2}, -R'-Si(R'')_{3}, -R'-CO-R'', -R'-CO-OR'', -R'O-CO-R'', -R'-CO-N(R'')_{2}, -R'-NR''-CO-R'', -R'-CS-R''_{2} o -R'', en las que
-R'- es independientemente un enlace químico, un grupo alquileno de C_{1}-C_{10}, alquenileno de C_{2}-C_{10}, o alquinileno de C_{2}-C_{10}, y -R'' es independientemente hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{6} sin substituir o arilo de C_{6}-C_{10} sin substituir.
Opcionalmente R^{1}, R^{2} y R^{3} son independientemente un grupo alquilo de C_{1}-C_{12}, alquenilo de C_{2}-C_{12}, alquinilo de C_{2}-C_{12}, arilo de C_{4}-C_{14}, aril de C_{4}-C_{14}-alquilo de C_{1}-C_{12}, aril de C_{4}-C_{14}-alquenilo de C_{2}-C_{12}, aril de C_{4}-C_{14}-alquinilo de C_{2}-C_{12}, alquil de C_{1}-C_{12}-arilo de C_{4}-C_{14}, alquenil de C_{2}-C_{12}-arilo de C_{4}-C_{14} o alquinil de C_{2}-C_{12}-arilo de C_{4}-C_{14}, que no incluye ningún heteroátomo en su estructura de carbono, y que puede estar opcionalmente substituido con uno o más de -F, -Cl, -Br, -I, -CF_{3}, -CCl_{3}, -CBr_{3}, -CI_{3}, -OH, -SH, -NH_{2}, -CN, -NO_{2}, -COOH, -OR'', -SR'', -SO-R'', -SO_{2}-R'', -N(R'')_{2}, -Si(R'')_{3}, -CO-R'', -CO-OR'', -O-CO-R'', -CO-N(R'')_{2}, -NR''-CO-R'', -CS-R'' o -R'', en las que
-R'- es independientemente hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{6} sin substituir o arilo de C_{6}-C_{10} sin substituir.
Preferentemente R^{1}, R^{2} y R^{3} son independientemente hidrógeno, o un grupo alquilo de C_{1}-C_{12}, arilo de C_{4}-C_{14} o heteroarilo de C_{4}-C_{14} sin substituir. Más preferentemente, R^{1}, R^{2} y R^{3} son independientemente hidrógeno, o un grupo alquilo de C_{1}-C_{10} sin substituir. Más preferentemente, R^{1}, R^{2} y R^{3} son independientemente hidrógeno, o un grupo alquilo de C_{1}-C_{6} sin substituir. Más preferentemente, uno de R^{1} y R^{2} es hidrógeno y el otro de R^{1} y R^{2} es un grupo alquilo de C_{1}-C_{6} sin substituir, y R^{3} es hidrógeno. Lo más preferentemente, uno de R^{1} y R^{2} es hidrógeno y el otro de R^{1} y R^{2} es n-propilo, y R^{3} es hidrógeno.
Alternativamente, R^{1} y R^{2}, junto con el nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo. Opcionalmente -NR^{1}R^{2} conjuntamente forman un anillo heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo o heteroarilo. Opcionalmente -NR^{1}R^{2} conjuntamente forman
5
Preferentemente la aminación reductora de la etapa (a) se lleva a cabo con NaCNBH_{3}.
Un segundo aspecto de la presente invención es un 4-amino-ciclohexanona-etilenocetal 2a:
6
en la que uno de R^{1} y R^{2} es hidrógeno y el otro de R^{1} y R^{2} es un grupo alquilo de C_{1}-C_{6}. El 4-amino-ciclohexanona-etilenocetal 2a se puede usar en un procedimiento del primer aspecto de la presente invención. Preferentemente uno de R^{1} y R^{2} es hidrógeno y el otro de R^{1} y R^{2} es n-propilo.
Un 2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-aminobenzotiazol 5a:
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o un enantiómero o una de sus sales se puede obtener por un procedimiento del primer aspecto de la presente invención. R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se define anteriormente con referencia al primer aspecto de la presente invención. Preferentemente uno de R^{1} y R^{2} es hidrógeno y el otro de R^{1} y R^{2} es n-propilo, y R^{3} es hidrógeno. Preferentemente el compuesto es una sal de di-(ácido clorhídrico).
Los 2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-aminobenzotiazoles 5a o sus sales tienen por lo menos un centro quiral y por lo tanto pueden existir en la forma de varios estereoisómeros. La presente invención abarca todos estos estereoisómeros y sus mezclas. La mezclas de estos estereoisómeros se pueden resolver por métodos convencionales, por ejemplo, cromatografía quiral, recristalización fraccionada, derivación para formar diastereoisómeros y resolución subsecuente, y resolución usando enzimas.
El 2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-aminobenzotiazol 5a o su enantiómero o sal obtenida por un procedimiento de la presente invención preferentemente comprende por lo menos 95% del enantiómero (R) o del (S), preferentemente por lo menos 98% del enantiómero (R) o del (S), y más preferentemente por lo menos 99% del enantiómero (R) o del (S). Generalmente, el enantiómero (S) es el enantiómero preferido.
El 2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-aminobenzotiazol 5a o su enantiómero o sal se puede usar como medicamento, preferentemente para el tratamiento de un trastorno psiquiátrico o neurológico tal como esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer o enfermedad de Parkinson.
El medicamento puede estar en la forma de una composición farmacéutica, que comprende el 2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-aminobenzotiazol 5a o su enantiómero o sal y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Preferentemente la composición farmacéutica es apropiada para el tratamiento de un trastorno psiquiátrico o neurológico tal como esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer o enfermedad de Parkinson.
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Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 es una ilustración esquemática del procedimiento de la presente invención.
Las Figuras 2 y 3 son ilustraciones esquemáticas de procedimientos preferidos de la presente invención.
La Figura 4 ilustra las funcionalidades cetona protegida preferidas P.
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Descripción detallada de la invención
Los inventores han encontrado que los procedimientos para la preparación de 2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-aminobenzotiazoles 5a son enormemente mejorados por el procedimiento descrito en la Figura 1. R^{1}, R^{2} y R^{3} son preferentemente hidrógeno o un grupo alquilo, arilo o heteroarilo sin substituir.
El procedimiento descrito en la Figura 1 es corto, utiliza material de partida fácilmente disponible, una ciclohexanodiona 1p protegida, y no requiere ningún reactivo químico peligroso. Cada etapa del procedimiento es de alto rendimiento y da productos de muy alta pureza.
Por lo tanto un primer aspecto de la actual invención es un procedimiento para la preparación de 2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-aminobenzotiazoles 5a por el procedimiento especificado en la Figura 1.
Se ha descrito en los documentos de la técnica anterior WO 02/22590 y WO 02/22591 que, en la práctica, los compuestos de fórmula 5a, que comprenden un grupo amino primario o alquilamino secundario, no se pueden preparar directamente a partir de las cetonas 3a correspondientes. El procedimiento mostrado en la Figura 1, sin embargo, ilustra que el procedimiento de la actual invención permite ciertamente preparar un compuesto 5a a partir de cetonas 3a directamente sin el requerimiento de preparar y aislar una \alpha-halocetona de fórmula 4, en la que X es un haluro tal como cloro o bromo, o el requerimiento de un grupo protector en el átomo de nitrógeno del substituyente amina -NR^{1}R^{2} de la cetona 3a.
8
Por lo tanto, en una realización preferida de la presente invención, no se aísla la \alpha-halocetona de fórmula 4. Además, en una realización preferida de la presente invención, el átomo de nitrógeno del substituyente -NR^{1}R^{2} de la cetona 3a no está protegido.
En una realización preferida del primer aspecto de la invención, la ciclohexanodiona está protegida como ciclohexanodiona-monoetilenocetal 1, como se muestra en las Figuras 2 y 3.
Una realización adicionalmente preferida del primer aspecto de la invención es un procedimiento para la preparación de 2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)-benzotiazol 5, como se describe en la Figura 3.
El procedimiento descrito en la Figura 3 se puede adaptar fácilmente para dar pramipexol I o sus sales, por ejemplo, por resolución del compuesto 5. Los métodos para resolver enantiómeros son bien conocidos en la técnica e incluyen, por ejemplo, cromatografía quiral, recristalización fraccionada, derivación para formas diastereoisómeros y resolución subsecuente, y resolución usando enzimas.
Los aspectos adicionales de la invención incluyen nuevos compuestos de la fórmula 2a, en la que uno de R^{1} y R^{2} es hidrógeno y el otro de R^{1} y R^{2} es un grupo alquilo de C_{1}-C_{6}, y que son intermedios útiles en la síntesis de 2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-aminobenzotiazoles 5a.
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Una realización preferida de este aspecto es el compuesto 2, como se muestra en la Figura 3.
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El procedimiento descrito en la Figura 3 es un ejemplo de un procedimiento que comprende el procedimiento de la actual invención y se encuentran procedimientos detallados para este procedimiento en la sección experimental.
El procedimiento de la presente invención es corto, utiliza materiales de partida fácilmente disponibles y no implica el uso de reactivos peligrosos o difíciles de manejar tales como bromo, hidrazina o cromato de potasio. Cada etapa del procedimiento de la presente invención es de alto rendimiento y da productos de muy alta pureza. De este modo el procedimiento es fácil de aumentar de escala para la fabricación a escala industrial. Opcionalmente los 2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-aminobenzotiazoles 5a y sus enantiómeros y sales se pueden fabricar en lotes de 5 kg o más, o incluso de 10 kg o más.
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Procedimiento experimental 4-n-Propilamino-ciclohexanona-etilenocetal 2
Una mezcla de n-propilamina (162 ml, 1,474 mol) en metanol (500 ml) se enfrió a 0-5ºC. A esta disolución se añadió ácido clorhídrico metanólico (155 ml, 44,47%) gota a gota durante un periodo de 30 minutos para conseguir un pH de 6-7. Se cargó ciclohexanodiona-monoetilenocetal 1 (100 g, 0,641 mol) a 5ºC y la reacción se agitó durante 15 minutos. Se añadió cianoborohidruro de sodio (60 g, 0,952 mol) en 15 minutos a 5ºC. El pH se incrementó hasta alrededor de 8 y se añadió ácido clorhídrico metanólico (15 ml, 44,47%) para llevar el pH a 6-7. La reacción se dejó llegar hasta 24-26ºC. Continuó la agitación durante 2 horas. El metanol se separó por destilación (450 ml). Se disolvió carbonato de sodio (95 g, 0,896 mol) en agua (850 ml) y se cargó a la masa de reacción a temperatura ambiente de una vez. La masa de reacción se extrajo con diclorometano (2.500 ml). Las capas de diclorometano se combinaron y secaron sobre sulfato de sodio (8,5 g). La capa de diclorometano se concentró hasta sequedad a 40ºC y 15 mbar de presión. El producto 2 era un aceite viscoso amarillo claro. El peso del producto 2 obtenido era 135 g (105,8%); pureza por CG 97,74%.
^{1}H RMN (\delta ppm): 0,9-1,0 (t, 3H, CH_{3} de nPr); 1,5-1,7 (m, CH_{2}CH_{3} de nPr y 5H de anillo ciclohexilo); 1,75-1,85 (m, 2H, 2H de anillo ciclohexilo); 1,95-2,05 (m, 1H, 1H de anillo ciclohexilo); 2,75 (t, 2H, CH_{2}CH_{2}CH_{3} de nPr); 3,75-3,85 (m, 1H, NHCH); 3,9 (s, 2H, CH_{2} de etilenocetal) y 4,0 (s, 2H, CH_{2} de etilenocetal).
^{13}C RMN (\delta ppm): 11,7 (CH_{3} de nPr); 21,8 (CH_{2}CH_{3} de nPr); 28,5 (C-3 y C-5; 33,1 (C-2 y C-6); 48,3 (CH_{2}CH_{2}CH_{3} de nPr); 55,8 (C-4); 64,5 (C de etilenocetal); 64,6 (C de etilenocetal): 108,1 (C-1).
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4-n-Propilamino-ciclohexanona 3
Se recogió 4-n-propilamino-ciclohexanona-etilenocetal 2 (134 g, 0,673 mol) en tetrahidrofurano (268 ml) y se enfrió hasta 4-6ºC. Se diluyó ácido clorhídrico concentrado (178 ml, 2,01 mol) con agua (2.144 ml) y la mezcla se enfrió a 4ºC. Este ácido clorhídrico diluido se añadió a la mezcla de reacción a 4-6ºC en 15 minutos. La reacción se dejó llegar a 24-26ºC y se continuó la agitación durante 24 horas. La masa de reacción (2.750 ml) se concentró hasta 1.800 ml a 50ºC y 35 mbar de presión. Se añadió carbonato de sodio (148 g, 1,4 mol) para conseguir pH 10. La mezcla de reacción se extrajo con diclorometano (3.670 ml). Las capas de diclorometano se combinaron y secaron sobre sulfato de sodio (20 g). La capa de diclorometano se concentró hasta sequedad a 40ºC y 15 mbar de presión. El producto 3 era un aceite viscoso amarillo. El peso del producto 3 obtenido era 52,5 g (52,84%); pureza por CG 86,07%.
^{1}H RMN (\delta ppm): 0,9-1,0 (t, 3H, CH_{3} de nPr); (m, 2H, CH_{2}CH_{3} de nPr); 1,6-1,75 (m, 2H, 2H de anillo ciclohexilo); 2,05-2,15 (m, 2H, 2H de anillo ciclohexilo); 2,2-2,3 (m, 2H, 2H de anillo ciclohexilo); 2,4-2,55 (m, 2H, 2H de anillo ciclohexilo); 2,55-2,65 (t, 2H, CH_{2}CH_{2}CH_{3} de nPr); 2,9-3,0 (m, 1H, NHCH).
^{13}C RMN (\delta ppm): 12,3 (CH_{3} de nPr); 24,0 (CH_{2}CH_{3} de nPr); 32,6 (C-3 y C-5); 39,1 (C-2 y C-6); 50,0 (CH_{2}CH_{2}
CH_{3} de nPr); 54,4 (C-4); 211,9 (C-1).
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2-Amino-6-n-propilamino-5,6,7,8-tetrahidrobenzotiazol 5
Se cargó 4-n-propilamino-ciclohexanona 3 (5 g, 32,26 mmol) en etanol absoluto (50 ml) a 24-26ºC. Se le añadió yodo (8,5 g, 33,5 mmol) con agitación seguido de tiourea (5 g, 65,7 mmol) a 24-26ºC. La masa de reacción se calentó a reflujo durante 32 horas. Se detuvo el calentamiento y la masa de reacción se dejó enfriar a 24-26ºC. Se mantuvo a esa temperatura durante 20 horas. Cristalizó en la disolución la sal de dihidroyoduro de 2-amino-6-n-propilamino-5,6,7,8-tetrahidrobenzotiazol. Se separó por destilación etanol (30 ml) en el rotavapor a 50ºC y 100 mbar. Se añadió acetona (50 ml) y se filtró el sólido. El sólido se secó a 40ºC y 15 mbar. El peso del producto obtenido era 8,5 g (56%); pureza por HPLC 94,97%.
^{1}H RMN (\delta ppm): 0,9-1,0 (t, 3H, CH_{3} de nPr); 1,6-1,8 (m, 2H, CH_{2}CH_{3} de nPr); 2,0 (m, 1H, H-7a); 2,35 (m, 1H, H-7b); 2,7 (m, 3H, H-5a, H-8a, H-8b); 3,1 (m, 3H, H-5b y CH_{2}CH_{2}CH_{3} de nPr); 3,7 (m, 1H, NHCH).
^{13}C RMN (\delta ppm): 12,0 (CH_{3} de nPr); 21,0 (CH_{2}CH_{3} de nPr); 22,2 (C-7); 25,5 y 26,8 (C-5 y C-8); 48,7 (CH_{2}CH_{2}
CH_{3} de nPr); 54,7 (C-6); 113,0 (C-4); 134 (C-9); 171,2 (C-2).
Espectro de masas: M^{+} 211 (esperado 211).
La sal dihidroyoduro de 2-amino-6-n-propilamino-5,6,7,8-tetrahidrobenzotiazol formada anteriormente (50 g, 107,1 mmol) se disolvió en agua (200 ml). La disolución se enfrió a 4ºC y se añadió hidróxido de sodio sólido (50 g, 1,25 mol) en 15 minutos. La reacción se agitó durante 1 hora a 24-26ºC y el sólido que precipitó se filtró y secó a 40ºC y 15 mbar. El peso del producto 5 obtenido era 17,07 g (75,5%); pureza por HPLC 99,88%.
^{1}H RMN (\delta ppm): 0,9-1,0 (t, 3H, CH_{3} de nPr); 1,5-1,6 (m, 2H, CH_{2}CH_{3} de nPr); 2,1 (m, 1H, H-7a); 2,3 (m, 1H, H-7b); 2,5-2,6 (m, 5H, H-5a, H-5b, H-8a, H-8b y CHCH_{2}CH_{3} de nPr); 2,9 (m, 2H, H-6 y CHCH_{2}CH_{3} de nPr).
^{13}C RMN (\delta ppm): 12,0 (CH_{3} de nPr); 24,6 (CH_{2}CH_{3} de nPr); 26,6 (C-7); 30,7 y 30,9 (C-5 y C-8); 50,7 (CH_{2}CH_{2}
CH_{3} de nPr); 56,2 (C-6); 116,0 (C-4); 145 (C-9); 170,4 (C-2).
Espectro de masas: M^{+} 211 (esperado 211).
Se entenderá que la presente invención se ha descrito anteriormente solo por medio de ejemplos.

Claims (15)

1. Un procedimiento para la preparación de un 2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-aminobenzotiazol 5a:
11
o un enantiómero o una de sus sales, que comprende las etapas de:
(a)
aminar reductoramente una ciclohexanodiona 1p protegida con una amina R^{1}R^{2}NH para dar una 4-amino-ciclohexanona 2p protegida:
12
\quad
en las que P es una funcionalidad cetona protegida, y R^{1} y R^{2} son independientemente hidrógeno o un grupo alquilo de C_{1}-C_{12}, alquenilo de C_{2}-C_{12}, alquinilo de C_{2}-C_{12}, arilo de C_{4}-C_{14}, aril de C_{4}-C_{14}-alquilo de C_{1}-C_{12}, aril de C_{4}-C_{14}-alquenilo de C_{2}-C_{12}, aril de C_{4}-C_{14}-alquinilo de C_{2}-C_{12}, alquil de C_{1}-C_{12}-arilo de C_{4}-C_{14}, alquenil de C_{2}-C_{12}-arilo de C_{4}-C_{14} o alquinil de C_{2}-C_{12}-arilo de C_{4}-C_{14}, que puede estar sin substituir o substituido con uno o más de -F, -Cl, -Br, -I, -CF_{3}, -CCl_{3}, -CBr_{3}, -CI_{3}, -OH, -SH, -NH_{2}, -CN, -NO_{2}, -COOH, -R'-O-R'', -R'-S-R'', -R'-SO-R'', -R'-SO_{2}-R'', -R'-SO_{2}-OR'', -R'O-SO_{2}-R'', -R'-SO_{2}-N(R'')_{2}, -R'-NR''-SO_{2}-R'', -R'O-SO_{2}-OR'', -R'O-SO_{2}-N(R'')_{2}, -R'-NR''-SO_{2}-OR'', -R'-NR''-SO_{2}-N(R'')_{2}, -R'-N(R'')_{2}, -R'-N(R'')_{3}^{+}, -R'-P(R'')_{2}, -R'-Si(R'')_{3}, -R'-CO-R'', -R'-CO-OR'', -R'O-CO-R'', -R'-CO-N(R'')_{2}, -R'-NR''-CO-R'', -R'O-CO-OR'', -R'O-CO-N(R'')_{2}, -R'-NR''-CO-OR'', -R'-NR''-CO-N(R'')_{2}, -R'-CS-R'', -R'-CS-OR'', -R'O-CS-R'', -R'-CS-N(R'')_{2}, -R'-NR''-CS-R'', -R'O-CS-OR'', -R'O-CS-N(R'')_{2}, -R'-NR''-CS-OR'', -R'-NR''-CS-N(R'')_{2} o -R'', o junto con el nitrógeno al que están unidos, R^{1} y R^{2} forman un anillo;
(b)
desproteger la 4-amino-ciclohexanona 2p protegida para dar una 4-amino-ciclohexanona 3a sin proteger:
13
(c)
tratar la 4-amino-ciclohexanona 3a sin proteger con yodo y una tiourea H_{2}N(C=S)NHR^{3}, en la que R^{3} es hidrógeno o un grupo alquilo de C_{1}-C_{12}, alquenilo de C_{2}-C_{12}, alquinilo de C_{2}-C_{12}, arilo de C_{4}-C_{14}, aril de C_{4}-C_{14}-alquilo de C_{1}-C_{12}, aril de C_{4}-C_{14}-alquenilo de C_{2}-C_{12}, aril de C_{4}-C_{14}-alquinilo de C_{2}-C_{12}, alquil de C_{1}-C_{12}-arilo de C_{4}-C_{14}, alquenil de C_{2}-C_{12}-arilo de C_{4}-C_{14} o alquinil de C_{2}-C_{12}-arilo de C_{4}-C_{14}, que puede estar sin substituir o substituido con uno o más de -F, -Cl, -Br, -I, -CF_{3}, -CCl_{3}, -CBr_{3}, -CI_{3}, -OH, -SH, -NH_{2}, -CN, -NO_{2}, -COOH, -R'-O-R'', -R'-S-R'', -R'-SO-R'', -R'-SO_{2}-R'', -R'-SO_{2}-OR'', -R'O-SO_{2}-R'', -R'-SO_{2}-N(R'')_{2}, -R'-NR''-SO_{2}-R'', -R'O-SO_{2}-OR'', -R'O-SO_{2}-N(R'')_{2}, -R'-NR''-SO_{2}-OR'', -R'-NR''-SO_{2}-N(R'')_{2}, -R'-N(R'')_{2}, -R'-N(R'')_{3}^{+}, -R'-P(R'')_{2}, -R'-Si(R'')_{3}, -R'-CO-R'', -R'-CO-OR'', -R'O-CO-R'', -R'-CO-N(R'')_{2}, -R'-NR''-CO-R'', -R'O-CO-OR'', -R'O-CO-N(R'')_{2}, -R'-NR''-CO-OR'', -R'-NR''-CO-N(R'')_{2}, -R'-CS-R'', -R'-CS-OR'', -R'O-CS-R'', -R'-CS-N(R'')_{2}, -R'-NR''-CS-R'', -R'O-CS-OR'', -R'O-CS-N(R'')_{2}, -R'-NR''-CS-OR'', -R'-NR''-CS-N(R'')_{2} o -R'';
\quad
en la que -R'- es independientemente un enlace químico, un grupo alquileno de C_{1}-C_{10}, alquenileno de C_{2}-C_{10} o alquinileno de C_{2}-C_{10} y -R'' es independientemente hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{6} sin substituir o arilo de C_{6}-C_{10} sin substituir.
2. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que la ciclohexanodiona 1p protegida es un cetal cíclico 1r:
\vskip1.000000\baselineskip
14 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
X e Y son independientemente O, S, NR^{7} o Se;
n es 2 o 3;
R^{5} y R^{6} son independientemente hidrógeno, haluro, o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, alquilarilo, alquenilarilo o alquinilarilo opcionalmente substituido, que puede incluir uno o más heteroátomos N, O o S en su estructura de carbono; y
R^{7} es hidrógeno o alquilo.
3. Un procedimiento según la reivindicación 2, en el que la ciclohexanodiona 1p protegida es un monoetilenocetal 1:
\vskip1.000000\baselineskip
15 
\vskip1.000000\baselineskip
4. Un procedimiento según cualquier reivindicación precedente, en el que R^{1}, R^{2} y R^{3} son independientemente hidrógeno o un grupo alquilo de C_{1}-C_{12}, alquenilo de C_{2}-C_{12}, alquinilo de C_{2}-C_{12}, arilo de C_{4}-C_{14}, aril de C_{4}-C_{14}-alquilo de C_{1}-C_{12}, aril de C_{4}-C_{14}-alquenilo de C_{2}-C_{12}, aril de C_{4}-C_{14}-alquinilo de C_{2}-C_{12}, alquil de C_{1}-C_{12}-arilo de C_{4}-C_{14}, alquenil de C_{2}-C_{12}-arilo de C_{4}-C_{14} o alquinil de C_{2}-C_{12}-arilo de C_{4}-C_{14}, que puede estar sin substituir o substituido con uno o más de -F, -Cl, -Br, -I, -CF_{3}, -CCl_{3}, -CBr_{3}, -CI_{3}, -OH, -SH, -NH_{2}, -CN, -NO_{2}, -COOH, -R'-O-R'', -R'-S-R'', -R'-SO-R'', -R'-SO_{2}-R'', -R'-SO_{2}-OR'', -R'O-SO_{2}-R'', -R'-SO_{2}-N(R'')_{2}, -R'-NR''-SO_{2}-R'', -R'O-SO_{2}-OR'', -R'O-SO_{2}-N(R'')_{2}, -R'-NR''-SO_{2}-OR'', -R'-NR''-SO_{2}-N(R'')_{2}, -R'-N(R'')_{2}, -R'-N(R'')_{3}^{+}, -R'-P(R'')_{2}, -R'-Si(R'')_{3}, -R'-CO-R'', -R'-CO-OR'', -R'O-CO-R'', -R'-CO-N(R'')_{2}, -R'-NR''-CO-R'', -R'O-CO-OR'', -R'O-CO-N(R'')_{2}, -R'-NR''-CO-OR'', -R'-NR''-CO-N(R'')_{2}, -R'-CS-R'', -R'-CS-OR'', -R'O-CS-R'', -R'-CS-N(R'')_{2}, -R'-NR''-CS-R'', -R'O-CS-OR'', -R'O-CS-N(R'')_{2}, -R'-NR''-CS-OR'', -R'-NR''-CS-N(R'')_{2} o -R'';
en las que -R'- es independientemente un enlace químico, un grupo alquileno de C_{1}-C_{10}, alquenileno de C_{2}-C_{10}, o alquinileno de C_{2}-C_{10}, y -R'' es independientemente hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{6} sin substituir o arilo de C_{6}-C_{10} sin substituir.
5. Un procedimiento según cualquier reivindicación precedente, en el que R^{1}, R^{2} y R^{3} son independientemente hidrógeno, o un grupo heteroarilo de C_{4}-C_{14}, alquilo de C_{1}-C_{12} o arilo de C_{4}-C_{14} sin substituir.
6. Un procedimiento según cualquier reivindicación precedente, en el que uno de R^{1} y R^{2} es hidrógeno y el otro de R^{1} y R^{2} es un grupo alquilo de C_{1}-C_{12}, alquenilo de C_{2}-C_{12}, alquinilo de C_{2}-C_{12}, arilo de C_{4}-C_{14}, aril de C_{4}-C_{14}-alquilo de C_{1}-C_{12}, aril de C_{4}-C_{14}-alquenilo de C_{2}-C_{12}, aril de C_{4}-C_{14}-alquinilo de C_{2}-C_{12}, alquil de C_{1}-C_{12}-arilo de C_{4}-C_{14}, alquenil de C_{2}-C_{12}-arilo de C_{4}-C_{14} o alquinil de C_{2}-C_{12}-arilo de C_{4}-C_{14}, que puede estar sin substituir o substituido con uno o más de -F, -Cl, -Br, -I, -CF_{3}, -CCl_{3}, -CBr_{3}, -CI_{3}, -OH, -SH, -NH_{2}, -CN, -NO_{2}, -COOH, -R'-O-R'', -R'-S-R'', -R'-SO-R'', -R'-SO_{2}-R'', -R'-SO_{2}-OR'', -R'O-SO_{2}-R'', -R'-SO_{2}-N(R'')_{2}, -R'-NR''-SO_{2}-R'', -R'O-SO_{2}-OR'', -R'O-SO_{2}-N(R'')_{2}, -R'-NR''-SO_{2}-OR'', -R'-NR''-SO_{2}-N(R'')_{2}, -R'-N(R'')_{2}, -R'-N(R'')_{3}^{+}, -R'-P(R'')_{2}, -R'-Si(R'')_{3}, -R'-CO-R'', -R'-CO-OR'', -R'O-CO-R'', -R'-CO-N(R'')_{2}, -R'-NR''-CO-R'', -R'O-CO-OR'', -R'O-CO-N(R'')_{2}, -R'-NR''-CO-OR'', -R'-NR''-CO-N(R'')_{2}, -R'-CS-R'', -R'-CS-OR'', -R'O-CS-R'', -R'-CS-N(R'')_{2}, -R'-NR''-CS-R'', -R'O-CS-OR'', -R'O-CS-N(R'')_{2}, -R'-NR''-CS-OR'', -R'-NR''-CS-N(R'')_{2} o -R'';
en las que -R'- es independientemente un enlace químico, un grupo alquileno de C_{1}-C_{10}, alquenileno de C_{2}-C_{10}, o alquinileno de C_{2}-C_{10}, y -R'' es independientemente hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{6} sin substituir o arilo de C_{6}-C_{10} sin substituir.
7. Un procedimiento según la reivindicación 6, en el que uno de R^{1} y R^{2} es hidrógeno y el otro de R^{1} y R^{2} es n-propilo.
8. Un procedimiento según cualquier reivindicación precedente, en el que R^{3} es hidrógeno.
9. Un procedimiento según cualquier reivindicación precedente, en el que el 2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-aminobenzotiazol 5a comprende por lo menos 95% del enantiómero R o S.
10. Un procedimiento según cualquier reivindicación precedente, para la preparación de una sal de di-(ácido clorhídrico) de 2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-aminobenzotiazol:
\vskip1.000000\baselineskip
16 
\vskip1.000000\baselineskip
o uno de sus enantiómeros.
11. Un procedimiento para la preparación de 2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)-benzotiazol 5:
\vskip1.000000\baselineskip
17 
\vskip1.000000\baselineskip
o un enantiómero o una de sus sales, que comprende las etapas de:
(a)
aminar reductoramente ciclohexanodiona-monoetilenocetal 1 con PrNH_{2} para dar 4-n-propilamino-ciclohexanona-etilenocetal 2:
\vskip1.000000\baselineskip
18 
\newpage
(b)
desproteger 4-n-propilamino-ciclohexanona-etilenocetal 2 para dar 4-n-propilamino-ciclohexanona 3:
19
(c)
tratar 4-n-propilamino-ciclohexanona 3 con yodo y tiourea.
12. Un procedimiento según la reivindicación 11, para la preparación de (S)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propil-
amino)-benzotiazol I:
20
o una de sus sales.
13. Un procedimiento según la reivindicación 11 o 12, para la preparación de sal de di-(ácido clorhídrico) de (S)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)-benzotiazol.
21
14. Un procedimiento según cualquier reivindicación precedente, en el que la aminación reductora de la etapa (a) se lleva a cabo con NaCNBH_{3}.
15. Un 4-amino-ciclohexanona-etilenocetal 2a:
22
en la que uno de R^{1} y R^{2} es hidrógeno y el otro de R^{1} y R^{2} es n-propilo.
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