[go: up one dir, main page]

ES2329426T3 - Sistema terapeutico transdermico que contiene un agente parasimpaticomimetico y un agente parasimpaticolitico. - Google Patents

Sistema terapeutico transdermico que contiene un agente parasimpaticomimetico y un agente parasimpaticolitico. Download PDF

Info

Publication number
ES2329426T3
ES2329426T3 ES95903793T ES95903793T ES2329426T3 ES 2329426 T3 ES2329426 T3 ES 2329426T3 ES 95903793 T ES95903793 T ES 95903793T ES 95903793 T ES95903793 T ES 95903793T ES 2329426 T3 ES2329426 T3 ES 2329426T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
physostigmine
solution
scopolamine
polyester
therapeutic system
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES95903793T
Other languages
English (en)
Inventor
Thomas Hille
Walter Muller
Bodo Asmussen
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Original Assignee
LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=6504684&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2329426(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by LTS Lohmann Therapie Systeme AG filed Critical LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Application granted granted Critical
Publication of ES2329426T3 publication Critical patent/ES2329426T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7084—Transdermal patches having a drug layer or reservoir, and one or more separate drug-free skin-adhesive layers, e.g. between drug reservoir and skin, or surrounding the drug reservoir; Liquid-filled reservoir patches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7092—Transdermal patches having multiple drug layers or reservoirs, e.g. for obtaining a specific release pattern, or for combining different drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

UN SISTEMA TERAPEUTICO TRANSDERMAL PARA LA PREVENCION Y/O PRETRATAMIENTO DE UN ENVENENAMIENTO POR NEUROTOXINAS ORGANOFOSFORADAS MUY TOXICAS QUE SE CARACTERIZA PORQUE LLEVA UNA COMPOSICION FARMACEUTICA CON UNA COMBINACION DE PRINCIPIOS ACTIVOS DE AL MENOS UN AGENTE MIMETICO Y AL MENOS OTRO LITICO, AMBOS DEL PARASIMPATICO.

Description

Sistema terapéutico transdérmico que contiene un agente parasimpaticomimético y un agente parasimpaticolítico.
La invención se refiere a un sistema terapéutico transdérmico así como a un procedimiento para la administración transdérmica combinada de fisostigmina y escopolamina para la profilaxis o el pretratamiento de una intoxicación por inhibidores de la colinesterasa organofosforados altamente tóxicos, en particular el somán.
En particular la presente invención se refiere a formulaciones farmacéuticas que, para el tratamiento profiláctico de intoxicaciones por inhibidores de la colinesterasa organofosforados, liberan de forma controlada principios activos adecuados sin presentar reacciones adversas nocivas.
Al grupo de los inhibidores de la colinesterasa organofosforados pertenecen determinados ésteres de derivados del ácido fosfórico como p. ej., nitrostigmina (= tiofosfato de dietil-[4-nitrofenilo]), más conocido con el nombre de paratión o E 605, y también tabún así como los derivados del ácido fosfónico sarín, somán y VX.
Los ésteres del ácido fosfórico inhibidores de la colinesterasa se utilizan, entre otros, en la agricultura como insecticidas. Dado que también son tóxicos para el hombre, existe un peligro básico para la vida de los trabajadores agrícolas, tanto más en cuanto que estos ésteres orgánicos del ácido fosfórico también pueden ser absorbidos por la piel. En comparación con los insecticidas, los compuestos tabún, sarín, somán y VX, que se encuentran entre los denominados gases neurotóxicos, se distinguen por su toxicidad especialmente elevada.
Todos estos compuestos son en mayor o menor medida fuertes inhibidores de la acetilcolinesterasa, una enzima que, desde el punto de vista fisiológico, bloquea la acción del transmisor acetilcolina liberado en determinadas terminaciones nerviosas. La mayoría de los síntomas de intoxicación causados por los inhibidores de la colinesterasa están inducidos por una inundación de acetilcolina propia del cuerpo.
El tratamiento medicamentoso básico en este tipo de intoxicaciones consiste en administrar el parasimpaticolítico atropina, que bloquea el exceso de efectos muscarínicos de la acetilcolina (p. ej., aumento de la secreción en las vías respiratorias, broncoespasmo, inhibición del ritmo respiratorio controlado por el sistema nervioso central). Para normalizar el exceso efectos nicotínicos de la acetilcolina (p. ej., inhibición de la transmisión de excitación de las sinapsis de los nervios motores a la musculatura respiratoria y demás musculatura del esqueleto hasta la paralización completa de la musculatura periférica) no se dispone de un antagonista adecuado. La paralización muscular disparada desde la periferia sólo se puede tratar con oximas como p. ej., pralidoxim (PAM) u obidoxim (Toxogonin®), cuyo mecanismo de acción consiste en una reactivación de la acetilcolinesterasa inhibida.
Sin embargo, este tratamiento post-exposición no es suficiente para asegurar la supervivencia tras una intoxicación con la DL_{50} doble de somán (DL_{50} = dosis letal para el 50% de los sujetos expuestos). La probabilidad de supervivencia tras una intoxicación por somán sólo aumenta si ya antes de la exposición al tóxico el sujeto ha sido tratado con un carbamato, p. ej., piridostigmina o fisostigmina, y además se inicia el tratamiento convencional de antídoto con atropina y una oxima en cuanto aparecen los primeros síntomas de intoxicación. Para los carbamatos utilizados en el pretratamiento cabe exigir que, presentando una acción protectora lo más elevada y persistente posible, no presenten efectos no deseados importantes y en particular que no afecten a la capacidad de reacción.
Algunos inhibidores de la colinesterasa organofosforados se caracterizan porque tras su acumulación en la acetilcolinesterasa desprenden restos alquílicos, lo que estabiliza la unión ("envejecimiento"). El complejo inhibidor de esterasa envejecido no puede ser reactivado por oximas. En el caso de intoxicaciones con el gas neurotóxico somán el envejecimiento aparece ya a los 2 - 5 minutos. Sin embargo el tratamiento con atropina y oximas puede ser mejorado considerablemente mediante pretratamiento con parasimpaticomiméticos indirectos, p. ej., ésteres del ácido carbámico como piridostigmina y fisostigmina.
Los ésteres del ácido carbámico inhiben la acetilcolinesterasa de forma similar al ácido fosfórico. La unión es, sin embargo, más breve y totalmente reversible. En cuanto a la acción protectora de los carbamatos sería decisivo que inhibiesen a una dosis adecuada parte de la acetilcolinesterasa y con ello impidiesen el ataque de los ésteres de los ácidos fosfórico y fosfónico que tienen una acción inhibitoria más persistente, si el pretratamiento se realiza a
tiempo.
También el tratamiento de una intoxicación por insecticidas fosforados requiere en cualquier caso asistencia médica, la cual debe ser iniciada rápidamente. Dado que no siempre se dispone de asistencia médica rápida en el caso de los trabajadores agrícolas, se necesitan medicamentos que puedan combatir profilácticamente una intoxicación. El uso de ésteres del ácido carbámico para este fin se encuentra descrito en la bibliografía (Leadbeater, L. Chem. en Brit. 24, 683, 1988). Lo mismo ocurre en cuanto a la eficacia de ésteres del ácido carbámico para el pretratamiento de una intoxicación por somán en experimentos con animales (Fleischer, J.H., Harris, L.W. Biochem. Pharmacol. 14, 641, 1965; Berry, W.K., Davies, D.R. Biochem, Pharmacol. 19, 927 1970). Los medicamentos de uso profiláctico no deberían reducir a una dosis eficaz la capacidad de reacción ni la acción. El espectro terapéutico de los ésteres del ácido carbámico es en todo caso reducido. Aunque con la fisostigmina se puede alcanzar una mayor acción protectora que con la piridostigmina, sus reacciones adversas son sin embargo superiores.
\global\parskip0.900000\baselineskip
La acción parasimpaticomimética no deseada de los carbamatos puede evitarse básicamente mediante combinación con un parasimpaticolítico (p. ej., atropina, escopolamina).
En DE-OS 41 15 558 se describe un antídoto profiláctico que consiste en una combinación de piridostigsaína o fisostigmina y clorhidrato de N-metil-4-piperidil-1-fenilciclopentancarboxilato o arpenal, sicotrol, carmifeno o benactizina y además obligatoriamente un tranquilizante, en concreto diazepam o clonazepam. Por tanto, los efectos no deseados de la fisostigmina o la piridostigmina no pueden evitarse solamente con los parasimpaticolíticos mencionados, por lo que es necesario administrar además tranquilizantes cuyo perfil de reacciones adversas también resulta problemático.
Por tanto es necesario permitir la administración profiláctica de ésteres del ácido carbámico u otros parasimpaticomiméticos indirectos en una dosis que proporcione una protección suficiente frente a los inhibidores de la colinesterasa organofosforados sin que presenten síntomas concomitantes no deseados.
Levy y col. en Proc. 4th Int. Symp. Protection Against Chemical Warfare Agents, (1992) 277-284 bajo el título "Human Studies with Transdermal fisostigminae" presentan estudios sobre la administración transdérmica de fisostigmina y escopolamina a cerdos para la profilaxis contra intoxicaciones por somán. A los cerdos, además de un "parche de fisostigmina", se les aplica al mismo tiempo por vía transdérmica el principio activo escopolamina mediante el producto comercial Scopoderm®.
También en el artículo "A Long-Acting Transdermal System for the Treatment of Organophosphate Poisoning" de Levy y col. en Proc. 3rd Int. Symp. Protection Against Chemical Warfare Agents, (1989) 151-156, se informa sobre el uso del Scopoderm-TTS comercial junto con una preparación de fisostigmina.
El objeto de la invención es presentar una formulación farmacéutica especial de principios activos para la administración como parche transdérmico para la profilaxis o el pretratamiento, con un mínimo de reacciones adversas, de una intoxicación por inhibidores de la colinesterasa organofosforados altamente tóxicos, en donde:
- se produce una liberación continua y uniforme de los principios activos durante 72 horas,
- la acción protectora de los principios activos debe ser mayor que la acción protectora de la atropina y la oxima reactivadora,
- los efectos no deseados, p. ej., una reducción de la acción, no deben aparecer en la dosis seleccionada.
Este objeto se consigue de acuerdo con la invención mediante un sistema terapéutico transdérmico que comprende una combinación de principios activos formada por al menos un parasimpaticomimético y al menos un parasimpaticolitico. Esta solución es tanto más sorprendente en cuanto que de acuerdo con la invención puede demostrarse que el parasimpaticolítico no sólo mejora la acción protectora sino que también reduce de forma segura los efectos no deseados del parasimpaticomimético.
Las formas farmacéuticas como los sistemas terapéuticos transdérmicos que liberan principios activos de forma controlada durante períodos prolongados son conocidas en el estado de la técnica.
También son posibles los sistemas en los que la capa de reservorio presenta una adhesividad tan alta que al mismo tiempo constituye una capa adhesiva sensible a la presión. La patente alemana DE 38 43 239 describe un sistema de este tipo.
De acuerdo con la invención se construye un sistema de parche de manera que contiene dos reservorios separados para el parasimpaticomimético y para el parasimpaticolítico, como un "TTS dos en uno". Al ser los principios activos absorbidos por la piel, de esta forma el paciente recibe un flujo controlado y predeterminado de principios activos.
A continuación se ilustra en más detalle la invención mediante un ejemplo:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo I. Laminado sin principio activo
Se mezcla:
- 887,0 kg de solución ácida de poliacrilato (al 50%),
- 10,1 kg de metacrilato básico
- 50,4 kg de triacetina
- 0,508 kg de acetilacetonato de aluminio y
- 37,8 kg de etanol,
\global\parskip1.000000\baselineskip
y con esta solución se recubre una lámina de poliéster convertida en desprendible mediante siliconización. Tras evaporar el disolvente, el peso del recubrimiento adhesivo es de 120 g/cm^{2}. El laminado se recubre con tejido de soporte de poliéster que es elástico en sentido longitudinal y transversal (laminado sin principio activo).
\vskip1.000000\baselineskip
II. Laminado que contiene escopolamina
Se mezcla:
- 918,75 kg de solución ácida de poliacrilato (al 50%),
- 84,38 kg de 1-dodecanol
- 3,68 kg de acetilacetona
- 3,38 kg de acetilacetonato y
- 18,0 kg de base de escopolamina
y con esta solución se recubre una lámina de poliéster convertida en desprendible mediante siliconización. Tras evaporar el disolvente, el peso del recubrimiento adhesivo es de 150 g/cm^{2}.
El laminado se cubre con una lámina de poliéster de 23 \mum de grosor.
\vskip1.000000\baselineskip
III. Laminado que contiene fisostigmina
Se mezcla:
- 542,2 kg de solución ácida de poliacrilato (al 50%)
- 125,8 kg de 1-dodecanol
- 83,3 kg de fisostigmina
- 83,3 kg de metacrilato básico
- 16,6 kg de acetilacetonato de aluminio y
- 166,6 kg de etanol
y con esta solución se recubre una lámina de PE convertida en desprendible mediante siliconización. Tras evaporar el disolvente, el peso del recubrimiento adhesivo es de 240 g/cm^{2}. Se cortan los siguientes rollos estrechos:
Lámina de PE con siliconización: 87 mm de ancho (I)
Laminado sin principio activo: 87 mm de ancho (II)
Laminado que contiene escopolamina: 15 mm de ancho (III)
Laminado que contiene fisostigmina: 50 mm de ancho (IV).
Se retiran las láminas de PE desprendibles siliconizadas de los laminados que contienen escopolamina y fisostigmina (II y III) y se transfiere la cara adhesiva de rectángulos de 15 x 50 mm^{2} o 50 x 50 mm^{2} sobre la lámina de PE (I), de forma centrada y paralela a los bordes de la misma. A continuación en el laminado sin principio activo (I) se retira la lámina de PE desprendible y la cara adhesiva del laminado (II) se pega, por los bordes, sobre la banda provista con rectángulos (I). Con una herramienta de punzonado oval se separan los sistemas. En la Figura 1 se representan en planta los sistemas tras retirar la capa protectora.
En donde:
1. Parte de reservorio con escopolamina
2. Parte de reservorio con fisostigmina
3. Borde adhesivo sin principio activo
\newpage
En las Tablas 1 y 2 se representa la liberación controlada de los principios activos tanto en solución salina fisiológica como también en piel de roedor extirpada.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 1
1 
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 2
2 
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados de la Tabla 1 demuestran el funcionamiento del sistema terapéutico transdérmico según la invención durante dos o tres días completos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ensayo de eficacia experimental en animales (ensayo de referencia)
Se estudió la acción protectora de la piridostigmina y la fisostigmina tanto solas como junto con escopolamina en una intoxicación por somán en cobayas. De 6 a 10 animales recibieron 24 h antes de la carga con somán un parche transdérmico de piridostigmina (3 cm^{2}/kg) o fisostigmina (1,5 cm^{2}/kg). Tras la administración durante 24 horas del parche transdérmico de fisostigmina se midieron concentraciones plasmáticas de 0,9 \pm 0,3 ng/ml (promedio \pm EEM; n = 4). La actividad de la colinesterasa en la sangre completa se encontraba inhibida por la aplicación del parche transdérmico de piridostigmina mayor en un 38 \pm 4% y por la aplicación del parche transdérmico de fisostigmina menor en un 48 \pm 10%. Para analizar la acción protectora adicional de la escopolamina se utilizó un sistema terapéutico transdérmico comercial (Scopoderm® TTS) o se implantó en los animales minibombas osmóticas (Alzet® con una velocidad de liberación de 9 - 10 ng de hidrobromuro de escopolamina por kg p.c./hora por vía subcutánea. En la Tabla 1 se presentan los resultados obtenidos después de la aplicación del parche transdérmico de piridostigmina o de fisostigmina y la carga de somán con 1,5 DL_{50} por vía intramuscular.
El pretratamiento con fisostigmina resulta eficaz no sólo en casos de intoxicación por somán sino también en los de intoxicación por sarín: tras un pretratamiento transdérmico de fisostigmina-Scopoderm®-TTS y una carga con 1,5 DL_{50} de sarín sobrevivieron 9 de las 10 cobayas sin tratamiento post-exposición adicional.
En otra serie de ensayos en cobayas se determinó la eficacia del pretratamiento de fisostigmina con y sin escopolamina frente a intoxicación por somán con tratamiento post-exposición adicional de sulfato de atropina así como cloruro de obidoxima a través del índice de eficacia (relación de protección = cociente entre DL_{50} con tratamiento y DL_{50} sin tratamiento). (Tabla 2)
TABLA 1
3 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 2
4
Para el pretratamiento combinado con fisostigmina transdérmica y Scopoderm®-TTS sin tratamiento post-exposición en series de ensayos con dos formulaciones diferentes de fisostigmina se observaron índices de eficacia de 2,11 (1,71; 2,60) ó 2,27 (1,86; 2,79).
Se estudió la farmacocinética de la fisostigmina y la escopolamina administradas de forma transdérmica en cerdos. Al cabo de 5 - 6 h aumentó la concentración plasmática hasta una meseta que se mantuvo durante más de 72 h. Para las pruebas de eficacia en cerdos tras una carga intravenosa de somán se utilizaron parches transdérmicos de fisostigmina (0,5 cm^{2}/kg) que después de 48 h produjeron concentraciones plasmáticas de 1,1 \pm 0,1 ng/ml (16 \pm 3% de inhibición de la actividad de la colinesterasa en sangre completa). Con Scopoderm®-TTS se alcanzaron concentraciones plasmáticas de escopolamina de 0,18 -\pm 0,06 ng/ml (n = 9) a las 24 h. Frente a una carga con 2,5 DL_{50} de somán y sin tratamiento post-exposición adicional se obtuvieron los siguientes resultados (Tabla 3):
TABLA 3
5
Cuando en los cerdos tras el pretratamiento transdérmico con fisostigmina-escopolamina la carga de somán i.v. no fue de 2,5 DL_{50} sino de 4 DL_{50} y 20 s después se realizó un tratamiento post-exposición (0,5 mg de sulfato de atropina así como 3 mg de cloruro de obidoxima/kg p.c. i.m.), sobrevivieron 3 de los 5 animales, presentando los animales supervivientes mayores concentraciones de fisostigmina y escopolamina que los animales no supervivientes. Cuando el tratamiento post-exposición contenía además loprazolam (0,2 mg/kg i.m.), sobrevivieron los 5 animales, aunque la recuperación fue insuficiente en 2 animales, lo que ilustra los inconvenientes de la administración de benzodiazepina.
\vskip1.000000\baselineskip
Pruebas clínicas de compatibilidad (ensayo de referencia)
La compatibilidad de los parches transdérmicos de fisostigmina se estudió en 11 voluntarios (edades de 29 \pm 2 años) en condiciones doble ciego frente al placebo y con administración adicional de Scopoderm®-TTS. A concentraciones plasmáticas de fisostigmina de 0,3 \pm 0,1 ng/ml a las 48 h y concentraciones de escopolamina de 0,07 \pm 0,01 ng/kg, la escopolamina resultó ser eficaz para evitar los efectos no deseados causados por la fisostigmina, en particular náuseas y vómitos. No se observaron variaciones estadísticamente significativas del comportamiento o del rendimiento con el tratamiento combinado de fisostigmina-escopolamina. De esta manera se ha conseguido el objeto de la invención que consistía en desarrollar una forma farmacéutica que contuviera al menos un parasimpaticomimético y al menos un parasimpaticolítico sin que produjera las reacciones adversas típicas de estos medicamentos.
\vskip1.000000\baselineskip
Bibliografía citada en la descripción
Esta lista de referencias citada por el solicitante, es únicamente para conveniencia del lector. No forma parte del documento de la patente europea. Aunque se ha puesto mucho cuidado en recopilar las referencias, no se pueden excluir errores u omisiones y la EPO declina toda responsabilidad al respecto.
\vskip1.000000\baselineskip
Documentos de patente citados en la descripción
\bullet DE OS4115558 A [0008]
\bullet DE 3843239 [0014]
\vskip1.000000\baselineskip
Literatura (no siendo patentes) citada en la descripción
\bulletLeadbeater, L. Chem. in Brit., 1988, vol. 24, 683 [0007]
\bulletFleischer, J.H.; Harris, L.W. Biochem. Pharmacol, 1965, vol. 14, 641 [0007]
\bulletBerry, W.K.; Davies, D.R. Biochem, Pharmacol, 1970, vol. 19, 927 [0007]
\bulletLevy et al. Proc. 4th Int. Symp. Protection Against Chemical Warfare Agents, 1992, 277-284 [0009]
\bullet von Levy et al. A Long-Acting Transdermal System for the Treatment of Organophosphate Poisoning. Proc. 3rd Int. Symp. Protection Against Chemical Warfare Agents, 1989, 151-156 [0010]

Claims (18)

1. Sistema terapéutico transdérmico para la profilaxis y el pretratamiento de una intoxicación por neurotoxinas organofosforadas altamente tóxicas que comprende una combinación de principios activos formada por al menos un parasimpaticomimético y al menos un parasimpaticolítico y que contiene dos reservorios separados para el parasimpaticomimético y para el parasimpaticolítico.
2. Sistema terapéutico transdérmico según la reivindicación 1, caracterizado porque el parasimpaticolítico se selecciona del grupo de los alcaloides derivados de tropano, sus sales y mezclas racémicas.
3. Sistema terapéutico transdérmico según la reivindicación 1, caracterizado porque el parasimpaticomimético está presente en una forma en la que es eficaz indirectamente.
4. Sistema terapéutico transdérmico según las reivindicaciones 1 y 3, caracterizado porque el parasimpaticomimético indirectamente eficaz comprende inhibidores de la acetilcolinesterasa.
5. Sistema terapéutico transdérmico según la reivindicación 4, caracterizado porque el inhibidor de la acetilcolinesterasa comprende fisostigmina, heptilfisostigmina, neostigmina, piridostigmina, galantamina, tetrahidroacridina y velnacridina así como sus sales y mezclas racémicas.
6. Sistema terapéutico transdérmico según una o varias de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el parasimpaticomimético es fisostigmina y/o sus sales farmacéuticamente aceptables y el parasimpaticolitico es escopolamina y/o sus sales farmacéuticamente aceptables.
7. Sistema terapéutico transdérmico según una o varias de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque los reservorios presentan una adhesividad inherente tan elevada que constituyen una capa adhesiva sensible a la presión.
8. Sistema terapéutico transdérmico según la reivindicación 6 ó 7, caracterizado porque el reservorio con escopolamina tiene una superficie más pequeña que el reservorio con fisostigmina y porque posee un borde adhesivo sin principio activo.
9. Sistema terapéutico transdérmico que puede fabricarse mediante las etapas siguientes:
I. Fabricar un laminado sin principio activo mezclando
- 887,0 kg de solución ácida de poliacrilato (al 50%),
- 10,1 kg de metacrilato básico,
- 50,4 kg de triacetina,
- 0,508 kg de acetilacetonato de aluminio y
- 37,8 kg de etanol
para formar una solución y recubrir una lámina de poliéster, convertida en desprendible mediante siliconización, con la solución de manera que, tras la evaporación del disolvente, el peso del recubrimiento adhesivo es de 120 g/cm^{2}, cubrir el laminado con tejido de soporte de poliéster que es elástico en sentido longitudinal y transversal y cortar en rollos estrechos de 87 mm de ancho,
\vskip1.000000\baselineskip
II. Fabricar un laminado que contiene escopolamina mezclando
- 918,75 kg de solución ácida de poliacrilato (al 50%),
- 84,38 kg de 1-dodecanol,
- 3,68 kg de acetilacetona,
- 3,38 kg de acetilacetonato y
- 18,0 kg de base de escopolamina
para formar una solución y recubrir una lámina de poliéster, convertida en desprendible mediante siliconización, con la solución de manera que, tras evaporarse el disolvente, el peso del recubrimiento adhesivo es de 150 g/cm^{2} y cortar en rollos estrechos de 15 mm de ancho,
III. Fabricar un laminado que contiene fisostigmina mezclando
- 542,2 kg de solución ácida de poliacrilato (al 50%),
- 125,8 kg de 1-dodecanol,
- 83,3 kg de fisostigmina,
- 83,3 kg de metacrilato básico,
- 16,6 kg de acetilacetonato de aluminio y
- 166,6 kg de etanol
para formar una solución y recubrir una lámina de poliéster, convertida en desprendible mediante siliconización, con esta solución de manera que, tras evaporarse el disolvente, el peso del recubrimiento adhesivo es de 240 g/cm^{2}, cortar en rollos estrechos de 50 mm de ancho,
\vskip1.000000\baselineskip
IV. Retirar las láminas de poliéster siliconizadas desprendibles de los laminados que contienen escopolamina y fisostigmina II y III y transferir la cara adhesiva de rectángulos de 15 x 50 mm^{2} o 50 x 50 mm^{2} sobre una lámina de poliéster, de forma centrada y paralela a los bordes de la misma, en donde dicha lámina de poliéster ha sido siliconizada y tiene 87 mm de ancho, V. Retirar la lámina de poliéster, convertida en desprendible, del laminado sin principio activo y pegar la cara adhesiva, por los bordes, sobre la banda provista con rectángulos y
\vskip1.000000\baselineskip
VI. Separar los sistemas mediante un troquelado oval.
10. Uso de una combinación de principios activos formada por al menos un parasimpaticomimético y al menos un parasimpaticolítico para fabricar un sistema terapéutico transdérmico que contiene dos reservorios separados para dicho parasimpaticomimético y dicho parasimpaticolítico para la profilaxis y el pretratamiento de una intoxicación por inhibidores de la colinesterasa organofosforados altamente tóxicos.
11. Uso según la reivindicación 10, caracterizado porque los inhibidores de la colinesterasa organofosforados altamente tóxicos son nitrostigmina, tabún, sarín, somán y/o VX.
12. Uso según la reivindicación 10 ó 11, caracterizado porque el parasimpaticolítico se selecciona del grupo de los alcaloides derivados de tropano, sus sales y mezclas racémicas.
13. Uso según una o varias de las reivindicaciones 10 a 12, caracterizado porque el parasimpaticomimético está presente en una forma en la que es eficaz indirectamente.
14. Uso según una o varias de las reivindicaciones 10 a 13, caracterizado porque el parasimpaticomimético indirectamente eficaz comprende inhibidores de la acetilcolinesterasa.
15. Uso según una o varias de las reivindicaciones 10 a 14, caracterizado porque el inhibidor de la acetilcolinesterasa comprende fisostigmina, heptilfisostigmina, neostigmina, piridostigmina, galantamina, tetrahidroacridina y velnacridina así como sus sales y mezclas racémicas.
16. Uso según una o varias de las reivindicaciones 10 a 15, caracterizado porque el parasimpaticomimético es fisostigmina y/o sus sales farmacéuticamente aceptables y el parasimpaticolitico es escopolamina y/o sus sales farmacéuticamente aceptables.
17. Uso según una o varias de las reivindicaciones 10 a 16, caracterizado porque el sistema terapéutico transdérmico presenta una liberación continua y uniforme de los principios activos durante hasta 72 horas.
18. Procedimiento para fabricar un sistema terapéutico transdérmico que comprende una combinación de principios activos de fisostigmina y escopolamina y que contiene dos reservorios separados para fisostigmina y escopolamina, que comprende las etapas de:
I. Fabricar un laminado sin principio activo mezclando
- 887,0 kg de solución ácida de poliacrilato (al 50%),
- 10,1 kg de metacrilato básico,
- 50,4 kg de triacetina,
- 0,508 kg de acetilacetonato de aluminio y
- 37,8 kg de etanol
para formar una solución y recubrir una lámina de poliéster, convertida en desprendible mediante siliconización, con la solución de manera que, tras la evaporación del disolvente, el peso del recubrimiento adhesivo es de 120 g/cm^{2}, cubrir el laminado con el tejido de soporte que es elástico en sentido longitudinal y transversal y cortar en rollos estrechos de 87 mm de ancho,
\vskip1.000000\baselineskip
II. Fabricar un laminado que contiene escopolamina mezclando
- 918,75 kg de solución ácida de poliacrilato (al 50%),
- 84,38 kg de 1-dodecanol,
- 3,68 kg de acetilacetona,
- 3,38 kg de acetilacetonato y
- 18,0 kg de base de escopolamina
para formar una solución y recubrir una lámina de poliéster, convertida en desprendible mediante siliconización, con esta solución de manera que, tras evaporarse el disolvente, el peso del recubrimiento adhesivo es de 150 g/cm^{2} y cortar en rollos estrechos de 15 mm de ancho,
\vskip1.000000\baselineskip
III. Fabricar un laminado que contiene fisostigmina mezclando
- 542,2 kg de solución ácida de poliacrilato (al 50%),
- 125,8 kg de 1-dodecanol,
- 83,3 kg de fisostigmina,
- 83,3 kg de metacrilato básico,
- 16,6 kg de acetilacetonato de aluminio y
- 166,6 kg de etanol
para formar una solución y recubrir una lámina de poliéster, convertida en desprendible mediante siliconización, con esta solución de manera que, tras evaporarse el disolvente, el peso del recubrimiento adhesivo es de 240 g/cm^{2} y cortar en rollos estrechos de 50 mm de ancho,
\vskip1.000000\baselineskip
IV. Retirar las láminas de poliéster siliconizadas y desprendibles de los laminados que contienen escopolamina y fisostigmina II y III y transferir la cara adhesiva de rectángulos de 15 x 50 mm^{2} o 50 x 50 mm^{2} sobre una lámina de poliéster, de forma centrada y paralela a los bordes de la misma, en donde dicha lámina de poliéster ha sido siliconizada y tiene 87 mm de ancho,
\vskip1.000000\baselineskip
V. Retirar la lámina de poliéster, convertida en desprendible, del laminado sin principio activo y pegar la cara adhesiva, por los bordes, sobre la banda provista con rectángulos, y
\vskip1.000000\baselineskip
VI. Separar los sistemas mediante troquelado.
ES95903793T 1993-12-10 1994-12-06 Sistema terapeutico transdermico que contiene un agente parasimpaticomimetico y un agente parasimpaticolitico. Expired - Lifetime ES2329426T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4342174 1993-12-10
DE4342174A DE4342174C1 (de) 1993-12-10 1993-12-10 Transdermales therapeutisches System sowie ein Verfahren zur Herstellung eines transdermalen therapeutischen Systems zur kombinierten transdermalen Anwendung von Physostigmin und Scopolamin für die Prophylaxe und zur Vorbehandlung einer Vergiftung durch hochtoxische phosphororganische Nervengifte, insbesondere Soman und seine Verwendung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2329426T3 true ES2329426T3 (es) 2009-11-25

Family

ID=6504684

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES95903793T Expired - Lifetime ES2329426T3 (es) 1993-12-10 1994-12-06 Sistema terapeutico transdermico que contiene un agente parasimpaticomimetico y un agente parasimpaticolitico.

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5939095A (es)
EP (1) EP0732924B1 (es)
JP (1) JP3739789B2 (es)
KR (1) KR100397361B1 (es)
AT (1) ATE433339T1 (es)
CA (1) CA2178603C (es)
CZ (1) CZ291057B6 (es)
DE (2) DE4342174C1 (es)
ES (1) ES2329426T3 (es)
FI (1) FI122131B (es)
HU (1) HUT74432A (es)
IL (1) IL111942A (es)
MY (1) MY111715A (es)
NO (1) NO962405L (es)
NZ (1) NZ277492A (es)
PL (1) PL314914A1 (es)
SK (1) SK284356B6 (es)
WO (1) WO1995015755A1 (es)
ZA (1) ZA949842B (es)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19743484C1 (de) * 1997-10-01 1999-01-28 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales therapeutisches System mit Schutz vor oraler Applikation und Verfahren zum Schutz einer Person vor Kontamination infolge unzulässiger oraler Applikation toxischer Inhaltsstoffe eines transdermalen therapeutischen Systems
US7011843B2 (en) * 1997-10-01 2006-03-14 Lts Lohmann-Therapie Systeme Ag Method for protecting a human being against health impairment by ingestion of a transdermal therapeutic system
ID29021A (id) * 1998-12-24 2001-07-26 Janssen Pharmaceutica Nv Komposisi galantamina pelepasan terkontrol
WO2003092606A2 (en) * 2002-05-01 2003-11-13 Eisai Co., Ltd. Cholinesterase inhibitors to prevent injuries caused by chemicals
DE10301851A1 (de) * 2003-01-17 2004-07-29 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Verfahren zur medikamentösen Prophylaxe gegen Vergiftungen durch Cholinesterase-Hemmer, sowie hierfür geeignete Wirkstoffe und Arzneimittel
US20050013869A1 (en) * 2003-07-18 2005-01-20 Chaw Cheng Shu Sustained release formulation for carbamates and a method therefor
US8299062B2 (en) * 2003-09-17 2012-10-30 Franklin Volvovitz Pharmaceutical compositions and methods for preventing, treating, or reversing neuronal dysfunction
EP1663203A1 (en) * 2003-09-19 2006-06-07 The Secretary of State for Defence Pharmaceutical compositions for the treatment of organophosphate poisoning
AU2012200612B2 (en) * 2004-09-24 2014-11-20 The Government Of The United States, As Represented By The Secretary Of The Army Method of treating organophosphorus poisoning
US9132135B2 (en) 2004-09-24 2015-09-15 University Of Maryland, Baltimore Method of treating organophosphorous poisoning
WO2006036686A2 (en) * 2004-09-24 2006-04-06 University Of Maryland, Baltimore Method of treating organophosphorous poisoning
WO2008022365A2 (de) * 2006-08-24 2008-02-28 Sanochemia Ltd. Mittel zum beeinflussen der wirkungen von organophosphorverbindungen und verwendung von galanthamin, dessen derivaten und analoga zum herstellen solcher mittel
GB0809905D0 (en) * 2008-06-02 2008-07-09 Secr Defence A Transdermal drug delivery device
CA3111516C (en) 2011-03-03 2023-05-23 Impel Neuropharma, Inc. Nasal drug delivery device
WO2020112766A1 (en) * 2018-11-26 2020-06-04 Steven Hoffman Compositions and methods for treating nerve agent exposure
WO2020232227A1 (en) 2019-05-14 2020-11-19 Tyme, Inc. Compositions and methods for treating cancer
US10905698B1 (en) 2020-05-14 2021-02-02 Tyme, Inc. Methods of treating SARS-COV-2 infections

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3797494A (en) * 1969-04-01 1974-03-19 Alza Corp Bandage for the administration of drug by controlled metering through microporous materials
US3996934A (en) * 1971-08-09 1976-12-14 Alza Corporation Medical bandage
US3742951A (en) * 1971-08-09 1973-07-03 Alza Corp Bandage for controlled release of vasodilators
AR207805A1 (es) * 1975-02-06 1976-10-29 Alza Corp Substrato apropiado para formar apositos para la dispensacion continua de escopolamina base por via transdermica
US4031894A (en) * 1975-12-08 1977-06-28 Alza Corporation Bandage for transdermally administering scopolamine to prevent nausea
US4278679A (en) * 1980-05-01 1981-07-14 Chromalloy American Corporation Combination of two or more drugs in a single dosage form wherein one of the drugs is a physostigmine compound
US4952586A (en) * 1982-08-27 1990-08-28 The Regents Of The University Of California Edrophonium-atropine composition and therapeutic uses thereof
DE3315272C2 (de) * 1983-04-27 1986-03-27 Lohmann Gmbh & Co Kg, 5450 Neuwied Pharmazeutisches Produkt und Verfahren zu seiner Herstellung
IL72684A (en) * 1984-08-14 1989-02-28 Israel State Pharmaceutical compositions for controlled transdermal delivery of cholinergic or anticholinergic basic drugs
US5106831A (en) * 1987-08-13 1992-04-21 State Of Israel, Represented By The Prime Minister's Office, Israel Institute For Biological Research Pharmaceutical composition comprising a spiro oxathiolon/quinuclidine and method of treating senile dementia
US4981858A (en) * 1987-08-13 1991-01-01 State Of Israel, Represented By The Prime Minister's Office, Israel Institute For Biological Research Optical isomers
DE3843238C1 (es) * 1988-12-22 1990-02-22 Lohmann Therapie Syst Lts
DE3843239C1 (es) * 1988-12-22 1990-02-22 Lohmann Therapie Syst Lts
EP0523150A4 (en) * 1990-04-06 1993-09-29 Pharmetrix Corporation Device and method for enhanced administration of physostigmine
DE4115558A1 (de) 1991-05-13 1992-11-19 Dresden Arzneimittel Prophylaktisches antidot gegen phosphororganische gifte
GB9118028D0 (en) * 1991-08-21 1991-10-09 Secr Defence Brit Improved transdrmal formulations

Also Published As

Publication number Publication date
ATE433339T1 (de) 2009-06-15
JP3739789B2 (ja) 2006-01-25
EP0732924B1 (de) 2009-06-10
MY111715A (en) 2000-11-30
CZ168496A3 (en) 1996-11-13
US5939095A (en) 1999-08-17
NO962405L (no) 1996-08-07
EP0732924A1 (de) 1996-09-25
DE4342174C1 (de) 1995-05-11
FI962220L (fi) 1996-06-27
SK73996A3 (en) 1997-01-08
NZ277492A (en) 1998-01-26
SK284356B6 (sk) 2005-02-04
WO1995015755A1 (de) 1995-06-15
AU703692B2 (en) 1999-04-01
FI962220A0 (fi) 1996-05-27
FI122131B (fi) 2011-09-15
AU1273395A (en) 1995-06-27
CA2178603A1 (en) 1995-06-15
IL111942A0 (en) 1995-03-15
CZ291057B6 (cs) 2002-12-11
KR960706339A (ko) 1996-12-09
PL314914A1 (en) 1996-09-30
JPH09506360A (ja) 1997-06-24
KR100397361B1 (ko) 2004-03-24
CA2178603C (en) 2005-08-09
IL111942A (en) 1998-02-08
HUT74432A (en) 1996-12-30
DE59410461D1 (de) 2009-07-23
NO962405D0 (no) 1996-06-07
ZA949842B (en) 1995-09-01
HU9601569D0 (en) 1996-08-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2329426T3 (es) Sistema terapeutico transdermico que contiene un agente parasimpaticomimetico y un agente parasimpaticolitico.
US6673363B2 (en) Transdermal and topical administration of local anesthetic agents using basic enhancers
US20030072814A1 (en) Topical pharmaceutical composition for the treatment of warts
CZ287053B6 (en) Transdermal therapeutic system for application galanthamine to skin
US6821523B2 (en) Topical administration of pharmacologically active bases in the treatment of warts
US20020192243A1 (en) Transdermal and topical administration of drugs for the treatment of Alzheimer's disease using basic enhancers
PL330212A1 (en) Preparation administered by transcutaneous absorption
CA2076816A1 (en) Nerve gas antidote
US6114347A (en) Pharmaceutical formulation for the prophylaxis and pretreatment of a poisoning caused by organophosphorus cholinesterase inhibitors
JPH0372426A (ja) 神経痛治療用アスピリン含有軟膏組成物
US20080287502A1 (en) Transdermal Administration of Proton Pump Inhibitors
US20060183796A1 (en) Method for the medicinal prophylaxis of cholinesterase inhibitor intoxication, and active substances and medicaments suitable therefor
Keyes Chemical terrorism
TH50760A (th) สารประกอบและวิธีการในการรักษาความเจ็บปวด