ES2329458T3 - Derivado de azol opticamente activo y procedimiento para produccir el mismo. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento que comprende la etapa de: permitir que un derivado de azol-metilcetona ópticamente activo representado por la fórmula general (3): **(Ver fórmula)** reaccione diastereoselectivamente, anti-selectivamente o syn-selectivamente con un reactivo metálico de fenilo representado por la fórmula general (4): **(Ver fórmula)** para producir un derivado de alcohol azol-metílico ópticamente activo representado por la fórmula general (5): **(Ver fórmula)** en la que: R1 representa: un grupo alquilo sustituido o sin sustituir; R2 representa un grupo protector para un grupo hidroxilo que es: un grupo protector de éter, un grupo protector de acetal, o un grupo protector de sililo; cada uno de R5 y R6 representa independientemente: un átomo de halógeno; el símbolo * representa un carbono asimétrico que tiene una configuración R o una configuración S; Y representa un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno; A representa Li, MgX, ZnX, TiX3, Ti(OR7)3, CuX o CuLi; en las que: X representa un átomo de halógeno; y R7 representa un grupo alquilo sustituido o sin sustituir.
Description
Derivado de azol ópticamente activo y
procedimiento para producir el mismo.
La presente invención se refiere a un nuevo
procedimiento sencillo para producir un derivado de
2-fenil-2,3-dihidroxipropilazol
ópticamente activo que es un compuesto importante en muchos campos
tales como medicamentos y agroquímicos.
Recientemente, han aumentado los pacientes
inmunocomprometidos debido a infección por, por ejemplo, SIDA y los
pacientes que tienen una baja inmunidad debido a un tratamiento
médico altamente desarrollado o debido a un aumento en personas
mayores. Desafortunadamente, estos fenómenos aumentan la vida de
infecciones fúngicas tipificadas por infección oportunista. Debe
prestarse mucha atención en los campos médicos a infecciones
fúngicas muy arraigadas tales como candidiasis y aspergilosis
debido a que estas infecciones fúngicas producen frecuentemente
graves problemas potencialmente mortales a, en particular, pacientes
que tienen una baja inmunidad. Los agentes antifúngicos de azol
tipificados por fluconazol se han usado ampliamente como medicamento
curativo para estas infecciones. Sin embargo, en los últimos años
se ha identificado la emergencia de cepas resistentes y el
insuficiente comportamiento básico de los agentes antifúngicos
conocidos. Por tanto, se desea el desarrollo de un medicamento
curativo que sea eficaz para un intervalo más amplio de cepas y que
sea más fuerte (Iyaku journal, vol. 37 (7), pág.
115-119, 2001).
Según una tendencia reciente en el desarrollo de
agentes antifúngicos de azol, los agentes antifúngicos tienen una
estructura molecular más compleja. En particular, un significativo
reto técnico es cómo lograr eficazmente una estructura que incluya
un carbono asimétrico unido a un grupo azolmetilo y un carbono
asimétrico adyacente (J. Med. Chem. vol. 41, pág.
1869-1882, 1998). En términos de producción
industrial, hasta este momento no se ha establecido un
procedimiento estable para producir económicamente un agente
antifúngico.
Ahora se describirá la tecnología de
procesamiento conocida.
Con el fin de producir la parte asimétrica
adyacente, generalmente se usa un derivado de
\alpha-hidroxifenilcetona como producto
intermedio y el grupo cetona se somete a epoxidación
diastereoselectiva que aumenta los carbonos (Chem. Pharm. Bull.
vol. 41 (6), pag. 1035-1042, 1993).
Desafortunadamente, en términos de producción industrial, el
procedimiento conocido tiene las siguientes desventajas graves: (1)
La diastereoselectividad en el procedimiento es de tan sólo
aproximadamente 4:1. (2) El rendimiento en el aislamiento del
isómero deseado es bajo. (3) El aislamiento y la purificación
requieren etapas muy complejas. (4) El procedimiento produce la
racemización bajo ciertas condiciones de reacción. Además, un
procedimiento para producir el derivado de
\alpha-hidroxifenilcetona también incluye etapas
complejas (Bioorg. Med. Chem. Lett. vol. 1 (7), pag.
349-352, 1991) y requiere un costoso reactivo de
reacción tal como un catalizador asimétrico (Tetrahedron Letters,
vol. 37 (36), pag. 6531-6534, 1996). Por tanto, el
procedimiento conocido no es un procedimiento satisfactorio en
términos de producción industrial. Recientemente se ha informado de
un nuevo procedimiento mejorado en el que se usa
L-alanina como material de partida (patente de
EE.UU. nº 6.300.522). Sin embargo, según este procedimiento, el
problema fundamental todavía no se ha resuelto porque el
procedimiento también usa un derivado de
\alpha-hidroxifenilcetona como producto
intermedio. Por tanto, el procedimiento todavía no es un
procedimiento satisfactorio en términos de producción
industrial.
Como se describe anteriormente, a pesar de la
demanda de desarrollo de un nuevo agente antifúngico de azol más
útil, en términos de producción industrial no se ha establecido un
procedimiento estable para producir económicamente un agente
antifúngico en la tecnología de procesamiento conocida debido a que
el agente antifúngico de azol es un compuesto ópticamente activo
que tiene dos carbonos asimétricos. Por consiguiente, se desea el
rápido desarrollo de un nuevo procedimiento más eficaz en lo
referente al compuesto intermedio.
En este documento se describe un procedimiento
para producir un derivado de
2-fenil-2,3-dihidroxipropilazol
ópticamente activo que es un compuesto útil en el campo de los
medicamentos y agroquímicos y es, en particular, un producto
intermedio significativamente importante en la etapa de producir un
agente antifúngico de azol ópticamente activo. Según los
procedimientos descritos en este documento, en términos de
producción industrial, el derivado puede producirse económica y
establemente mediante etapas sencillas.
En este documento también se describen nuevos
productos intermedios producidos en algunas etapas en el
procedimiento.
Como resultado de un intenso estudio para lograr
el objeto, los presentes inventores han encontrado que es posible
producir un nuevo derivado de azol-alquilcetona
ópticamente activo que es un producto intermedio significativamente
importante de medicamentos y agroquímicos usando un derivado de
ácido \alpha-hidroxicarboxílico ópticamente
activo como material de partida y permitiendo que el material
reaccione con un derivado de ácido azolacético. Los presentes
inventores también han encontrado una reacción altamente
diastereoselectiva en la alquilación del nuevo derivado de
azol-alquilcetona ópticamente activo para producir
un nuevo derivado de alcohol azol-metílico
ópticamente activo que es un producto intermedio significativamente
importante de medicamentos y agroquímicos. Según la reacción
diastereoselectiva, la configuración anti o syn puede controlarse
arbitrariamente dependiendo de la selección del grupo protector y
las condiciones de reacción. Además, los presentes inventores han
encontrado una nueva ruta para producir un derivado de
2-fenil-2,3-dihidroxipropilazol
ópticamente activo, que es un producto intermedio
significativamente importante de medicamentos y agroquímicos,
desprotegiendo selectivamente el nuevo derivado de alcohol
azol-metílico ópticamente activo. Según esta
reacción, un compuesto que tiene la configuración deseada puede
producirse selectivamente con alta pureza óptica sin racemización.
En particular, los presentes inventores han encontrado el siguiente
procedimiento: un derivado de ácido láctico económico se usa como
derivado de ácido \alpha-hidroxicarboxílico
ópticamente activo. Un grupo sililo se usa como grupo protector
para producir un nuevo derivado de
sililoxi-azol-alquilcetona
ópticamente activo, que es un producto intermedio. Entonces, el
producto intermedio se somete a alquilación con una selectividad syn
significativamente alta para producir un nuevo derivado de alcohol
sililoxi-azol-metílico ópticamente
activo. El derivado de alcohol
sililoxi-azol-metílico ópticamente
activo es un producto intermedio significativamente importante para
producir un agente antifúngico de azol ópticamente activo. Por
consiguiente, un derivado de
2-fenil-2,3-dihidroxipropilazol
que tiene la configuración deseada puede producirse con alta pureza
óptica. Según este procedimiento, el derivado de
2-fenil-2,3-dihidroxipropilazol,
que es un producto intermedio significativamente importante para
producir el agente antifúngico de azol ópticamente activo, puede
producirse económica y establemente mediante etapas sencillas, en
términos de producción industrial. La presente invención se basa en
este hecho encontrado por los inventores. Un primer aspecto
de la invención es un procedimiento que comprende la etapa de
permitir que un derivado de azol-metilcetona
ópticamente activo representado por la fórmula general (3):
\vskip1.000000\baselineskip
reaccione diastereoselectivamente,
anti-selectivamente o
syn-selectivamente con un reactivo metálico de
fenilo representado por la fórmula general
(4):
\vskip1.000000\baselineskip
para producir un derivado de
alcohol azol-metílico ópticamente activo
representado por la fórmula general
(5):
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R1
representa:
un grupo alquilo sustituido o sin sustituir
R2 representa un grupo protector
para un grupo hidroxilo que
es:
un grupo protector de éter,
un grupo protector de acetal, o
un grupo protector de sililo;
cada uno de R5 y R6 representa
independientemente
un átomo de halógeno;
el símbolo * representa un carbono
asimétrico que tiene una configuración R o una configuración
S;
Y representa un átomo de carbono o un átomo de
nitrógeno
A representa Li, MgX, ZnX, TiX_{3},
Ti(OR7)_{3}, CuX o CuLi;
en las
que:
X representa un átomo de halógeno; y
R7 representa un grupo alquilo sustituido o sin
sustituir.
\vskip1.000000\baselineskip
Un segundo aspecto de la invención es una
azol-metilcetona ópticamente activa representada por
la fórmula general (3)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R1
representa:
un grupo alquilo sustituido o sin sustituir;
R2 representa un grupo protector
para un grupo hidroxilo que
es:
un grupo protector de éter,
un grupo protector de acetal, o
un grupo protector de sililo;
el símbolo * representa un carbono
asimétrico que tiene una configuración R o una configuración S;
y
Y representa un átomo de carbono o
un átomo de
nitrógeno.
\newpage
Un tercer aspecto de la invención es un
derivado de alcohol azol-metílico ópticamente activo
representado por la fórmula general (5):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R1
representa:
un grupo alquilo sustituido o sin
sustituir;
cada uno de R5 y R6 representa
independientemente:
un átomo de halógeno;
el símbolo * representa un carbono
asimétrico que tiene una configuración R o una configuración S;
y
Y representa un átomo de carbono o
un átomo de nitrógeno;
y
R2 representa un grupo protector
para un grupo hidroxilo que
es:
un grupo protector de sililo.
\vskip1.000000\baselineskip
En este documento se describen:
- [1]
- Un procedimiento para producir un derivado de 2-fenil-2,3-dihidroxipropilazol ópticamente activo representado por la fórmula general (6):
- \quad
- (en la que R1 representa un grupo alquilo sustituido o sin sustituir; cada uno de R5 y R6 representa independientemente un átomo de halógeno; el símbolo * representa un carbono asimétrico que tiene una configuración R o una configuración S; y Y representa un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno) incluye las etapas de permitir que un derivado de ácido \alpha-hidroxicarboxílico ópticamente activo representado por la fórmula general (1)
- \quad
- (en la que R1 y el símbolo * son como se definen anteriormente; R2 representa un grupo protector de éter, un grupo protector de acetal o un grupo protector de sililo, que es un grupo protector para un grupo hidroxilo; R3 representa un grupo alquiloxi sustituido o sin sustituir, un grupo aralquiloxi sustituido o sin sustituir o un grupo fenoxi sustituido o sin sustituir) reaccione con un derivado de ácido azolacético representado por la fórmula general (2):
- \quad
- (en la que R4 representa un átomo de hidrógeno, un metal alcalino o una sal de metal alcalinotérreo; y Y es como se define anteriormente) en una condición básica para producir un derivado de azol-metilcetona representado por la fórmula general (3):
- \quad
- (en la que R1, R2, el símbolo * y Y son como se definen anteriormente); permitir que el derivado de azol-metilcetona ópticamente activo representado por la fórmula general (3) reaccione diastereoselectivamente con un reactivo metálico de fenilo representado por la fórmula general (4):
- \quad
- (en la que R5 y R6 son como se definen anteriormente; A representa Li, MgX, ZnX, TiX_{3}, Ti(OR7)_{3}, CuX o CuLi, {en las que X representa un átomo de halógeno y R7 representa un grupo alquilo sustituido o sin sustituir}) para producir un derivado de alcohol azol-metílico ópticamente activo representado por la fórmula general (5):
- \quad
- (en la que R1, R2, R5, R6, el símbolo * y Y son como se definen anteriormente); y desproteger selectivamente el grupo protector R2 para un grupo hidroxilo del derivado de alcohol azol-metílico ópticamente activo representado por la fórmula general (5).
- [2]
- Un procedimiento para producir un derivado de azol-metilcetona representado por la fórmula general (3) (en la que R1, R2, Y y el símbolo * son como se definen anteriormente) incluye permitir que un derivado de ácido \alpha-hidroxicarboxílico representado por la fórmula general (1) (en la que R1, R2, R3 y el símbolo * son como se definen anteriormente) reaccione con un derivado de ácido azolacético representado por la fórmula general (2) (en la que R4 y Y son como se definen anteriormente) en una condición básica.
- [3]
- Un procedimiento para producir un derivado de alcohol azol-metílico ópticamente activo representado por la fórmula general (5) (en la que R1, R2, R5, R6, Y y el símbolo * son como se definen anteriormente) incluye permitir que un derivado de azol-metilcetona ópticamente activo representado por la fórmula general (3) (en la que R1, R2, Y y el símbolo * son como se definen anteriormente) reaccione diastereoselectivamente con un reactivo metálico de fenilo representado por la fórmula general (4) (en la que R5, R6, A, X y R7 son como se definen anteriormente).
- [4]
- Un procedimiento para producir un derivado de alcohol azol-metílico ópticamente activo representado por la fórmula general (5) (en la que R1, R2, R5, R6, Y y el símbolo * son como se definen anteriormente) incluye permitir que un derivado de azol-metilcetona ópticamente activo representado por la fórmula general (3) (en la que R1, R2, Y y el símbolo * son como se definen anteriormente) reaccione anti-selectivamente con un reactivo metálico de fenilo representado por la fórmula general (4) (en la que R5, R6, A, X y R7 son como se definen anteriormente).
- [5]
- Un procedimiento para producir un derivado de alcohol azol-metílico ópticamente activo representado por la fórmula general (5) (en la que R1, R2, R5, R6, Y y el símbolo * son como se definen anteriormente) incluye permitir que un derivado de azol-metilcetona ópticamente activo representado por la fórmula general (3) (en la que R1, R2, Y y el símbolo * son como se definen anteriormente) reaccione syn-selectivamente con un reactivo metálico de fenilo representado por la fórmula general (4) (en la que R5, R6, A, X y R7 son como se definen anteriormente).
- [6]
- Un procedimiento para producir un derivado de 2-fenil-2,3-dihidroxipropilazol ópticamente activo representado por la fórmula general (6) (en la que R1, R5, R6, Y y el símbolo * son como se definen anteriormente) incluye desproteger selectivamente el grupo protector R2 para un grupo hidroxilo de un derivado de alcohol azol-metílico ópticamente activo representado por la fórmula general (5) (en la que R1, R2, R5, R6, Y y el símbolo * son como se definen anteriormente).
- [7]
- El procedimiento según uno cualquiera del punto [1] al punto [6] en el que R1 es un grupo metilo, y cada uno de R5 y R6 es un átomo de flúor o cloro.
- [8]
- Una azol-metilcetona ópticamente activa representada por la fórmula general (3) (en la que R1, R2, Y y el símbolo * son como se definen anteriormente).
- [9]
- La azol-metilcetona ópticamente activa según el punto [8], en la que R1 es un grupo metilo.
- [10]
- La azol-metilcetona ópticamente activa según el punto [9], en la que R2 es un grupo protector de sililo.
- [11]
- Un derivado de alcohol azol-metílico ópticamente activo representado por la fórmula general (5) (en la que R1, R5, R6, Y y el símbolo * son como se definen anteriormente), en la que R2 es un grupo protector de sililo.
- [12]
- El derivado de alcohol azol-metílico ópticamente activo según el punto [11], en el que R1 es un grupo metilo.
- [13]
- El derivado de alcohol azol-metílico ópticamente activo según el punto [12], en el que cada uno de R5 y R6 es un átomo de halógeno.
- [14]
- El derivado de alcohol azol-metílico ópticamente activo según el punto [13], en el que Y es un átomo de nitrógeno.
Los compuestos de la presente invención se
describirán ahora en detalle.
Según la presente invención, "un grupo alquilo
sustituido o sin sustituir" representa un grupo alquilo en el
que cualquier posición del grupo alquilo puede estar sustituida.
Ejemplos del grupo alquilo incluyen grupos metilo, etilo,
isopropilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, octilo,
decilo y alilo. Ejemplos del sustituyente incluyen grupo hidroxilo;
grupos alcoxi tales como grupos metoxi, benciloxi y metoxietoxi; un
grupo fenoxi; un grupo nitro; un grupo amino; un grupo amido; un
grupo carboxilo; grupos alcoxicarbonilo; un grupo fenoxicarbonilo;
y átomos de halógeno tales como átomos de flúor, cloro, bromo y
yodo.
Según la presente invención, "un grupo
aralquilo sustituido o sin sustituir" representa un grupo
aralquilo en el que cualquier posición del grupo aralquilo puede
estar sustituida. Ejemplos del grupo aralquilo incluyen grupos
bencilo, naftilmetilo, feniletilo y
9-fluorenilmetilo. Ejemplos del sustituyente
incluyen grupos alquilo tales como grupos metilo,
terc-butilo y bencilo; grupos cicloalquilo tales
como ciclopropano, ciclopentano y ciclohexano; un grupo fenilo;
grupo hidroxilo; grupos alcoxi tales como grupos metoxi, benciloxi y
metoxietoxi; un grupo fenoxi; un grupo nitro; un grupo amino; un
grupo amido; un grupo carboxilo; grupos alcoxicarbonilo; un grupo
fenoxicarbonilo; y átomos de halógeno tales como átomos de flúor,
cloro, bromo y yodo.
Según la presente invención, "un grupo arilo
sustituido o sin sustituir" representa un grupo arilo en el que
cualquier posición del grupo arilo puede estar sustituida. Ejemplos
del grupo arilo incluyen grupos fenilo, naftilo, antracenilo,
fluorenilo y fenantrilo. Ejemplos del sustituyente incluyen grupos
alquilo tales como grupos metilo, terc-butilo y
bencilo; grupos cicloalquilo tales como ciclopropano, ciclopentano y
ciclohexano; un grupo fenilo; grupo hidroxilo; grupos alcoxi tales
como grupos metoxi, benciloxi y metoxietoxi; un grupo fenoxi; un
grupo nitro; un grupo amino; un grupo amido; un grupo carboxilo;
grupos alcoxicarbonilo; un grupo fenoxicarbonilo; y átomos de
halógeno tales como átomos de flúor, cloro, bromo y yodo.
Según la presente invención, "un grupo
heterocíclico sustituido o sin sustituir" representa un grupo
heterocíclico en el que cualquier posición del grupo heterocíclico
que tiene un heteroátomo tal como átomos de oxígeno, nitrógeno y
azufre puede estar sustituida. Ejemplos del grupo heterocíclico
incluyen grupos tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo,
tetrahidrotienilo, piperidilo, morfolinilo, piperazinilo, pirrolilo,
furilo, tienilo, piridilo, furfurilo, tenilo, piridilmetilo,
pirimidilo, pirazilo, imidazolilo, imidazolilmetilo, indolilo,
indolilmetilo, isoquinolilo, quinolilo y tiazolilo. Ejemplos del
sustituyente incluyen grupos alquilo tales como grupos metilo,
terc-butilo y bencilo; grupos cicloalquilo tales
como ciclopropano, ciclopentano y ciclohexano; un grupo fenilo;
grupo hidroxilo; grupos alcoxi tales como grupos metoxi, benciloxi y
metoxietoxi; un grupo fenoxi; un grupo nitro; un grupo amino; un
grupo amido; un grupo carboxilo; grupos alcoxicarbonilo; un grupo
fenoxicarbonilo; y átomos de halógeno tales como átomos de flúor,
cloro, bromo y yodo.
Según la presente invención, "un grupo
protector de éter que es un grupo protector para un grupo
hidroxilo" representa un grupo protector que protege el grupo
hidroxilo, y el grupo protector que tiene un enlace éter. Ejemplos
del grupo protector incluyen grupos metilo, etilo,
terc-butilo, octilo, alilo, bencilo,
p-metoxibencilo, fluorenilo, tritilo y
benzhidrilo.
Según la presente invención, "un grupo
protector de acetal" representa un grupo protector que protege el
grupo hidroxilo, y el grupo protector que tiene un enlace acetal.
Ejemplos del grupo protector incluyen grupos metoximetilo,
etoxietilo, metoxietoximetilo, tetrahidropiranilo y
tetrahidrofuranilo.
Según la presente invención, "un grupo
protector de sililo" representa un grupo protector que protege el
grupo hidroxilo, y el grupo protector que tiene un enlace sililoxi.
Ejemplos del grupo protector incluyen grupos trimetilsililo,
trietilsililo, terc-butildimetilsililo y
terc-butildifenilsililo.
Según la presente invención, ejemplos de "un
átomo de halógeno" incluyen átomos de flúor, cloro, bromo y
yodo.
Según la presente invención, "un grupo acilo
sustituido o sin sustituir" representa un grupo acilo en el que
cualquier posición del grupo acilo puede estar sustituida. Ejemplos
del grupo acilo incluyen grupos formilo, acetilo, propionilo,
pivaloílo y benzoílo. Ejemplos del sustituyente incluyen grupos
alquilo tales como grupos metilo, terc-butilo y
bencilo; grupos cicloalquilo tales como ciclopropano, ciclopentano y
ciclohexano; un grupo fenilo; grupo hidroxilo; grupos alcoxi tales
como grupos metoxi, benciloxi y metoxietoxi; un grupo fenoxi; un
grupo nitro; un grupo amino; un grupo amido; un grupo carboxilo;
grupos alcoxicarbonilo; un grupo fenoxicarbonilo; y átomos de
halógeno tales como átomos de flúor, cloro, bromo y yodo.
Según la presente invención, "un grupo
carbonato sustituido o sin sustituir" representa un grupo
carbonato en el que cualquier posición del carbonato grupo puede
estar sustituida. Ejemplos del grupo carbonato incluyen grupos
carbonato de metilo, carbonato de etilo, carbonato de isopropilo y
carbonato de bencilo. Ejemplos del sustituyente incluyen grupos
alquilo tales como grupos metilo, terc-butilo y
bencilo; grupos cicloalquilo tales como ciclopropano, ciclopentano
y ciclohexano; un grupo fenilo; grupo hidroxilo; grupos alcoxi tales
como grupos metoxi, benciloxi y metoxietoxi; un grupo fenoxi; un
grupo nitro; un grupo amino; un grupo amido; un grupo carboxilo;
grupos alcoxicarbonilo; un grupo fenoxicarbonilo; y átomos de
halógeno tales como átomos de flúor, cloro, bromo y yodo.
Según la presente invención, "un grupo
alquiloxi sustituido o sin sustituir" representa un grupo
alquiloxi en el que cualquier posición del grupo alquiloxi puede
estar sustituida. Ejemplos del grupo alquiloxi incluyen grupos
metoxi, etoxi, isopropoxi, terc-butoxi, pentiloxi,
hexiloxi, octiloxi, deciloxi y aliloxi. Ejemplos del sustituyente
incluyen grupo hidroxilo; grupos alcoxi tales como grupos metoxi,
benciloxi y metoxietoxi; un grupo fenoxi; un grupo nitro; un grupo
amino; un grupo amido; un grupo carboxilo; grupos alcoxicarbonilo;
un grupo fenoxicarbonilo; y átomos de halógeno tales como átomos de
flúor, cloro, bromo y yodo.
Según la presente invención, "un grupo
aralquiloxi sustituido o sin sustituir" representa un grupo
aralquiloxi en el que cualquier posición del grupo aralquiloxi
puede estar sustituida. Ejemplos del grupo aralquiloxi incluyen
grupos benciloxi, naftilmetiloxi, feniletiloxi y
9-fluorenilmetiloxi. Ejemplos del sustituyente
incluyen grupos alquilo tales como grupos metilo,
terc-butilo y bencilo; grupos cicloalquilo tales
como ciclopropano, ciclopentano y ciclohexano; un grupo fenilo;
grupo hidroxilo, grupos alcoxi tales como grupos metoxi, benciloxi
y metoxietoxi; un grupo fenoxi; un grupo nitro; un grupo amino; un
grupo amido; un grupo carboxilo; grupos alcoxicarbonilo; un grupo
fenoxicarbonilo; y átomos de halógeno tales como átomos de flúor,
cloro, bromo y yodo.
Según la presente invención, "un grupo fenoxi
sustituido o sin sustituir" representa un grupo fenoxi en el que
cualquier posición del fenoxi grupo puede estar sustituida. Ejemplos
del sustituyente incluyen grupos alquilo tales como grupos metilo,
terc-butilo y bencilo; grupos cicloalquilo tales
como ciclopropano, ciclopentano y ciclohexano; un grupo fenilo;
grupo hidroxilo; grupos alcoxi tales como grupos metoxi, benciloxi y
metoxietoxi; un grupo fenoxi; un grupo nitro; un grupo amino; un
grupo amido; un grupo carboxilo; grupos alcoxicarbonilo; un grupo
fenoxicarbonilo; y átomos de halógeno tales como átomos de flúor,
cloro, bromo y yodo.
Según la presente invención, "un grupo amino
sustituido o sin sustituir" representa un grupo amino en el que
cualquier posición del grupo amino puede estar sustituida. Ejemplos
del sustituyente incluyen grupos alquilo tales como grupos metilo,
terc-butilo y bencilo; grupos cicloalquilo tales
como ciclopropano, ciclopentano y ciclohexano; y un grupo
fenilo.
Según la presente invención, ejemplos de "un
metal alcalino" incluyen litio, sodio, potasio, rubidio y
cesio.
Según la presente invención, "una sal de metal
alcalinotérreo" representa una sal de, por ejemplo, magnesio,
calcio, estroncio, bario o berilio. Ejemplos de la sal de metal
alcalinotérreo incluyen haluros de magnesio, alcóxidos de magnesio,
haluros de calcio, alcóxidos de calcio, haluros de estroncio,
haluros de bario y haluros de berilio.
En más detalle, ejemplos de la sal de metal
alcalinotérreo incluyen sales de magnesio tales como -MgCl, -MgBr,
-MgOMe y -MgOEt; sales de calcio tales como -CaCl, -CaBr, -CaOMe y
-CaOEt; y sales de bario tales como -BaCl, -BaBr, -BaOMe y -BaOEt.
Dos moléculas de un derivado de ácido azolacético pueden formar una
única sal de metal alcalinotérreo.
Según la presente invención, ejemplos de "un
grupo alquiloxicarbonilo" incluyen grupos metoxicarbonilo,
etoxicarbonilo y terc-butoxicarbonilo.
Según la presente invención, ejemplos de "un
grupo ariloxicarbonilo" incluyen grupos fenoxicarbonilo y
naftiloxicarbonilo.
Según la presente invención, "un grupo amido
sustituido o sin sustituir" representa un grupo amido en el que
cualquier posición del grupo amido puede estar sustituida. Ejemplos
del sustituyente incluyen grupos alquilo tales como grupos metilo,
terc-butilo y bencilo; grupos cicloalquilo tales
como ciclopropano, ciclopentano y ciclohexano; y un grupo
fenilo.
Según la presente invención, "un grupo
heterociclicoxi sustituido o sin sustituir" representa un grupo
heterociclicoxi en el que cualquier posición del grupo
heterociclicoxi puede estar sustituida. Ejemplos del grupo
heterociclicoxi incluyen grupos tetrahidropiraniloxi,
tetrahidrofuraniloxi, tetrahidrotieniloxi, piperidiloxi,
morfoliniloxi, piperaziniloxi, pirroliloxi, furiloxi, tieniloxi,
piridiloxi, furfuriloxi, teniloxi, piridilmetiloxi, pirimidiloxi,
piraziloxi, imidazoliloxi, imidazolilmetiloxi, indoliloxi,
indolilmetiloxi, isoquinoliloxi, quinoliloxi y tiazoliloxi.
Ejemplos del sustituyente incluyen grupos alquilo tales como grupos
metilo, terc-butilo y bencilo; grupos cicloalquilo
tales como ciclopropano, ciclopentano y ciclohexano; un grupo
fenilo; grupo hidroxilo; grupos alcoxi tales como grupos metoxi,
benciloxi y metoxietoxi; un grupo fenoxi; un grupo nitro; un grupo
amino; un grupo amido; un grupo carboxilo; grupos alcoxicarbonilo;
un grupo fenoxicarbonilo; y átomos de halógeno tales como átomos de
flúor, cloro, bromo y yodo.
Según la presente invención, "permitir que el
compuesto representado por la fórmula general (3) reaccione
diastereoselectivamente con el reactivo representado por la fórmula
general (4) para producir el compuesto representado por la fórmula
general (5)" significa producir selectivamente un nuevo carbono
asimétrico adyacente a un carbono asimétrico en la fórmula general
(3). El término "anti-selectivamente" tiene el
siguiente significado. En un plano sobre el que está dispuesto una
cadena de carbono en un zigzag, un grupo hidroxilo se produce en el
lado opuesto del grupo R2O unido al átomo de carbono ópticamente
activo. El término "syn-selectivamente" tiene
el siguiente significado. En un plano sobre el que está dispuesto
una cadena de carbono en un zigzag, un grupo hidroxilo se produce
en el mismo lado del grupo R2O unido al átomo de carbono ópticamente
activo. En otras palabras, la selectividad representada por
"anti-selectivamente" es la
diastereoselectividad representada por la fórmula general (7).
\vskip1.000000\baselineskip
Como se muestra en la fórmula general (7), un
enantiómero (S) produce un diastereómero (S, R) y un enantiómero
(R) produce un diastereómero (R, S).
La selectividad representada por
"syn-selectivamente" es la
diastereoselectividad representada por la fórmula general (8).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Como se muestra en la fórmula general (8), el
enantiómero (S) produce un diastereómero (S, S) y el enantiómero
(R) produce un diastereómero (R, R).
Las Tablas 1 a 10 muestran ejemplos de los
compuestos representados por las fórmulas generales (3), (5), (6),
(8), (9) y (10). Los compuestos de la presente invención no se
limitan a los siguientes compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\vskip1.000000\baselineskip
Ahora se describirá un procedimiento típico como
se describe en este documento.
- [1]
- Ahora se describirá un procedimiento para producir un derivado de azol-metilcetona ópticamente activo representado por la fórmula general (3).
- \quad
- Un derivado de azol-metilcetona representado por la fórmula general (3) se produce permitiendo que un derivado de ácido \alpha-alcoxicarboxílico ópticamente activo representado por la fórmula general (1) reaccione con un derivado de ácido azolacético representado por la fórmula general (2) en una condición básica. Según esta reacción, una descarboxilación avanza después de o durante una reacción de unión carbono-carbono, introduciéndose así eficazmente un grupo azolmetilo. Aunque se usa una sustancia ópticamente activa como material de partida, esta reacción apenas disminuye la pureza óptica del producto resultante.
- \quad
- La base usada para la reacción anterior no está limitada. Ejemplos de la base incluyen bases inorgánicas tales como hidróxido de litio, hidróxido sódico, hidróxido potásico, carbonato sódico, carbonato de potasio e hidrogenocarbonato de sodio. Ejemplos de la base incluyen bases de amina orgánica tales como trietilamina, piridina y 1,8-diazabicicloundeceno. Ejemplos de la base incluyen alcóxidos tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio y terc-butóxido de potasio. Ejemplos de la base incluyen hidruros metálicos tales como hidruro de litio e hidruro de sodio. Ejemplos de la base incluyen bases organometálicas tales como alquil-litio y reactivos de Grignard, por ejemplo, en particular n-butil-litio, bromuro de etilmagnesio, cloruro de n-butilmagnesio y cloruro de terc-butil-magnesio. Ejemplos de la base incluyen base de amida metálica tal como amida de sodio, amida de litio y amida de magnesio. En particular, ejemplos de la base de amida metálica incluyen diisopropilamida de litio y dialquilamida de haluro de magnesio, por ejemplo diisopropilamida de cloruro de magnesio. Estas bases pueden usarse solas o en combinación de dos o más.
- \quad
- Puede usarse cualquier disolvente mientras que no se inhiba la reacción. Ejemplos del disolvente incluyen agua; alcoholes tales como metanol, etanol y butanol; hidrocarburos tales como hexano, tolueno y xilenos; ésteres tales como acetato de etilo y acetato de butilo; éteres tales como éter dietílico, dioxano, éter dimetílico de etilenglicol y tetrahidrofurano; hidrocarburos halogenados tales como cloroformo y diclorometano; acetonitrilo; dimetilformamida; dimetilsulfóxido; y dimetilimidazolidinona. Estos disolventes pueden usarse solos o en combinación de dos o más en cualquier relación de mezcla. La temperatura de reacción está generalmente en el intervalo de -78ºC al punto de ebullición del disolvente usado, y preferentemente -20ºC al punto de ebullición del disolvente. Aunque el tiempo de reacción no está limitado, el tiempo de reacción está generalmente en el intervalo de varios minutos a 24 horas, y preferentemente 30 minutos a 6 horas.
- [2]
- Ahora se describirá un procedimiento para producir un derivado de alcohol azol-metílico ópticamente activo representado por la fórmula general (5).
- \quad
- Un derivado de alcohol azol-metílico ópticamente activo representado por la fórmula general (5) se produce permitiendo que un derivado de azol-metilcetona ópticamente activo representado por la fórmula general (3) reaccione con un reactivo metálico de fenilo representado por la fórmula general (4). En esta reacción, la diastereoselectividad depende de la combinación de un grupo protector R2 para un grupo hidroxilo y un metal representado por A. Una configuración anti o syn puede sintetizarse arbitrariamente dependiendo de la selección apropiada del grupo protector y el metal.
- \quad
- En resumen, en esta reacción se permite que un reactivo organometálico reaccione con el derivado de azol-metilcetona ópticamente activo según un modelo de quelación en el que la configuración del átomo de oxígeno en el grupo R2O y el grupo carbonilo relacionado con la reacción se determina por la coordinación del metal. Por tanto, puede producirse un producto deseado con alta anti-diastereoselectividad. En más detalle, un compuesto que tiene una configuración S produce selectivamente un compuesto que tiene una configuración S-R, y un compuesto que tiene una configuración R produce selectivamente un compuesto que tiene una configuración R-S. En particular, por ejemplo, un grupo bencilo o metoximetilo se usa como grupo protector y un reactivo de Grignard se usa como reactivo organometálico. En este caso, la reacción deseada avanza con alta anti-selectividad (>6:1).
- \quad
- Por otra parte, un producto deseado puede producirse con alta selectividad syn usando un grupo protector R2 voluminoso para el grupo hidroxilo, y un reactivo metálico apropiado. En más detalle, un compuesto que tiene una configuración S produce selectivamente un compuesto que tiene una configuración S-S, y un compuesto que tiene una configuración R produce selectivamente un compuesto que tiene una configuración R-R con alta selectividad syn (>4:1). El uso de un grupo protector de sililo permite que la reacción deseada tenga lugar con selectividad syn significativamente alta (>20:1). Ejemplos del grupo protector de sililo incluyen grupos trimetilsililo, terc-butildimetilsililo, terc-butildifenilsililo y trietilsililo.
- \quad
- Aunque una sustancia ópticamente activa se usa como material de partida, esta reacción apenas disminuye la pureza óptica del producto resultante. Ejemplos de un compuesto metálico de fenilo incluyen derivados de fenil-litio, derivados de fenil-magnesio, derivados de fenil-cinc, derivados de fenil-titanio, derivados de fenil-cobre y derivados de fenil-cobre-litio. Los aditivos pueden añadirse al sistema de reacción con el fin de cambiar la diastereoselectividad y mejorar el rendimiento. Ejemplos de los aditivos incluyen ácidos de Lewis y sales de amonio cuaternario. En más detalle, ejemplos de los aditivos incluyen CeCl_{3}, MgBr_{2}, MgCl_{2}, ZnCl_{2}, ZnBr_{2}, CuCl_{2}, TiCl_{4}, BF_{3}, AlCl_{3}, SnCl_{4} y SnCl_{2}.
- \quad
- Puede usarse cualquier disolvente mientras que la reacción no se inhiba. Ejemplos del disolvente incluyen agua; alcoholes tales como metanol, etanol y butanol; hidrocarburos tales como hexano, tolueno y xilenos; ésteres tales como acetato de etilo y acetato de butilo; éteres tales como éter dietílico, dioxano, éter dimetílico de etilenglicol y tetrahidrofurano; hidrocarburos halogenados tales como cloroformo y diclorometano; acetonitrilo; dimetilformamida; dimetilsulfóxido; y dimetilimidazolidinona. Estos disolventes pueden usarse solos o en combinación de dos o más en cualquier relación de mezcla. La temperatura de reacción está generalmente en el intervalo de -78ºC al punto de ebullición del disolvente usado, y preferentemente -40ºC a temperatura ambiente. Aunque el tiempo de reacción no está limitado, el tiempo de reacción está generalmente en el intervalo de varios minutos a 24 horas, y preferentemente 30 minutos a 6 horas.
- [3]
- Ahora se describirá un procedimiento para producir un derivado de 2-fenil-2,3-dihidroxipropilazol ópticamente activo representado por la fórmula general (6).
- \quad
- Un derivado de 2-fenil-2,3-dihidroxipropilazol ópticamente activo representado por la fórmula general (6) se produce desprotegiendo selectivamente el grupo protector R2 para un grupo hidroxilo en un derivado de alcohol azol-metílico ópticamente activo representado por la fórmula general (5). El procedimiento para desproteger el grupo hidroxilo no está limitado mientras que no cambie la estructura molecular distinta de la parte desprotegida. Un grupo protector de éter se desprotege mediante tratamiento con ácido usando, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido trifluoroacético, ácido p-toluenosulfónico o ácido acético; o mediante hidrogenación catalítica usando un catalizador tal como paladio-carbono. Un grupo protector de acetal se desprotege mediante tratamiento con ácido usando, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido trifluoroacético, ácido p-toluenosulfónico, ácido piridinio-p-toluenosulfónico o ácido acético. Un grupo protector de sililo se desprotege mediante tratamiento con ácido usando, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido trifluoroacético, ácido p-toluenosulfónico, ácido piridinio-p-toluenosulfónico o ácido acético; o mediante tratamiento con anión fluoruro usando, por ejemplo, fluoruro de tetra-n-butil-amonio. Puede usarse cualquier disolvente mientras que la reacción no se inhiba. Ejemplos del disolvente incluyen agua; alcoholes tales como metanol, etanol y butanol; hidrocarburos tales como hexano, tolueno y xilenos; ésteres tales como acetato de etilo y acetato de butilo; éteres tales como éter dietílico, dioxano, éter dimetílico de etilenglicol y tetrahidrofurano; hidrocarburos halogenados tales como cloroformo y diclorometano; acetonitrilo; dimetilformamida; y dimetilsulfóxido. Estos disolventes pueden usarse solos o en combinación de dos o más en cualquier relación de mezcla. La temperatura de reacción está generalmente en el intervalo de -20ºC al punto de ebullición del disolvente usado. Aunque el tiempo de reacción no está limitado, el tiempo de reacción está generalmente en el intervalo de varios minutos a 24 horas, y preferentemente 30 minutos a 6 horas.
- \quad
- El derivado de ácido \alpha-hidroxicarboxílico ópticamente activo representado por la fórmula general (1) está fácilmente y comercialmente disponible o puede sintetizarse mediante procedimientos generalmente conocidos. Por ejemplo, el derivado de ácido \alpha-hidroxicarboxílico ópticamente activo puede sintetizarse usando ácido láctico (Chem. Pharm. Bull. vol. 41 (6), pag. 1035-1042, 1993), diversos aminoácidos (Synthesis, 1987, pág. 479) o un derivado de ácido \alpha-halocarboxílico (Tetrahedron Lett. 1985, vol. 26, pág. 5257). El derivado de ácido azolacético representado por la fórmula general (2) puede sintetizarse fácilmente mediante procedimientos conocidos (por ejemplo, Tetrahedron Lett. 2000, 41 (8), 1297). En la presente invención, los procedimientos para producir algunos reactivos y materiales de partida no están específicamente descritos. En general, estos reactivos y materiales están comercialmente disponibles y, por tanto, fácilmente disponibles.
Aunque ahora se describirán ejemplos de la
presente invención, la presente invención no se limita a los
siguientes ejemplos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Se añadieron tetrahidrofurano (4 ml) y
trietilamina (0,44 g) a ácido triazolacético (0,55 g) y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante dos horas. Posteriormente, se
mezcló (2R)-2-(trifenilmetiloxi)propionato
de metilo (1,00 g) con la mezcla a temperatura ambiente. La mezcla
homogénea resultante se denomina en lo sucesivo Disolución A. Una
disolución (25 ml) de tetrahidrofurano que contenía cloruro de
terc-butilmagnesio (0,91 M) se calentó a 40ºC a
45ºC. La Disolución A se añadió gota a gota a la disolución durante
una hora. Entonces, la mezcla se agitó a 40ºC a 45ºC durante cuatro
horas. La mezcla de reacción se enfrió sobre hielo hasta 5ºC y a la
mezcla se añadió gota a gota ácido sulfúrico (2 N, 30 ml). Se añadió
acetato de etilo (50 ml) a la mezcla para extraer el compuesto
diana. Por tanto, se separó una fase orgánica. La fase orgánica se
lavó con bicarbonato sódico saturado (40 ml) y posteriormente se
lavó con una disolución saturada de solución salina (40 ml). La
fase orgánica lavada se secó con sulfato de sodio anhidro y luego se
concentró. La sustancia resultante se purificó por cromatografía en
columna de gel de sílice (equivalente a Merck C-300,
15 g, cloroformo puro a cloroformo:metanol=8:2). La sustancia
resultante se cristalizó en hexano para recuperar cristales amarillo
claro del compuesto diana (0,60 g, 52%). Punto de fusión: 162ºC
(descomposición)
RMN ^{1}H (270 MHz, CDCl_{3}):
\delta=7,84(s, 1H), 7,48(s, 1H),
7,45-7,25(m, 15H), 5,01(d, 1H, J=8,8
Hz), 4,40(q, 1H, J=6,9 HZ), 4,07(d, 1H, J=8,8 Hz) y
1,51(d, 3H, J=6,9 Hz)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto diana (7,6 g, 30%), que era un
jarabe transparente e incoloro, se recuperó como en el ejemplo 1,
excepto que se usó
(2R)-2-(benciloxi)propionato de metilo (20,0
g) en lugar de
(2R)-2-(trifenilmetiloxi)propionato de
metilo.
RMN ^{1}H (270 MHz, DMSO-d6):
\delta=8,44(s, 1H), 7,98(s, 1H),
7,50-7,20(m, 5H), 5,55(d, 1H, J=18,6
Hz), 5,43(d, 1H, J=18,6 Hz), 4,61(s, 2H),
4,26(q, 1H, J=6,9 Hz) y 1,34(d, 3H, J=6,9 Hz)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto diana (340 mg, 19%), que era un
jarabe transparente e incoloro, se recuperó como en el ejemplo 1,
excepto que se usó
(2S)-2-(benciloxi)propionato de bencilo (1,88
g) en lugar de
(2R)-2-(trifenilmetiloxi)propionato de
metilo. Los valores de las propiedades físicas se correspondieron
con los del ejemplo 2.
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Ejemplo
4
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto diana (1,59 g, 40%), que era un
jarabe transparente e incoloro, se recuperó como en el ejemplo 1,
excepto que se usó
(2R)-2-(metoximetiloxi)propionato de metilo
(2,96 g, 20 mmol) en lugar de
(2R)-2-(trifenilmetiloxi)propionato de
metilo.
RMN ^{1}H (270 MHz, CDCl_{3}):
\delta=8,14(s, 1H), 7,97(s, 1H), 5,36(d, 1H,
J=8,8 Hz), 5,22(d, 1H, J=8,8 Hz),
4,73-4,70(m, 1H), 4,40(q, 1H, J=6,9
Hz), 3,95-3,87(m, 1H),
3,59-3,52(m, 1H),
1,91-1,55(m, 6H) y 1,48(d, 3H, J=6,9
Hz)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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Se añadió tetrahidrofurano (15 ml) a acetato
sódico de triazol (1,02 g, 6,87 mmol) y cloruro de magnesio anhidro
(1,31 g, 13,7 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante dos horas. A la mezcla se añadió una disolución (15,1 ml)
de tetrahidrofurano que contenía cloruro de
terc-butilmagnesio (0,91 M) y la mezcla se calentó
a 40ºC a 45ºC. Posteriormente, a la mezcla se añadió gota a gota una
disolución de tetrahidrofurano (3 ml) que contenía
(2R)-2-(terc-butildimetilsililoxi)propionato
de metilo (1,00 g 4,58 mmol) a 40ºC a 45ºC durante una hora.
Entonces, la mezcla se agitó a 40ºC a 45ºC durante cuatro horas. Se
añadió ácido sulfúrico (10%) a la mezcla de reacción de manera que
el pH de la mezcla de reacción se controlara en el intervalo de 2 a
4. El compuesto diana se extrajo con tolueno (20 ml). La disolución
extraída se lavó con agua y luego se secó con sulfato de magnesio
anhidro. El agente secante se filtró y el filtrado se concentró a
presión reducida. El producto resultante bruto se purificó por
cromatografía en columna de gel de sílice (equivalente a Merck
C-300, 15 g, hexano:acetato de etilo=3:1 a 2:1 a
1:1) para recuperar el compuesto diana (1,09 g, 82%), que era un
jarabe transparente e incoloro.
RMN ^{1}H (270 MHz, CDCl_{3}):
\delta=8,14(s, 1H), 7,98(s, 1H), 5,42(d, 1H,
J=19,1 Hz), 5,22(d, 1H, J=19,1 Hz), 4,39(q, 1H, J=6,9
Hz), 1,40(d, 3H, J=6,9 Hz), 0,97(s, 9H) y
0,16(s, 6H)
Pureza óptica por un procedimiento del área de
HPLC quiral: 99%ee. Condiciones analíticas/ DAICEL CHIRALPAK AD,
composición del eluyente:
hexano:2-propanol:dietilamina=90:10:0,1,
procedimiento de detección: UV 220 nm
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
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El compuesto diana (2,15 g, 45%), que era un
jarabe transparente e incoloro y era una mezcla de dos
diastereómeros derivados del grupo THP, se recuperó como en el
ejemplo 1, excepto que se usó
(2R)-2-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-1-iloxi)propionato
de metilo (3,77 g, 20 mmol).
Diastereómero A derivado del grupo THP; RMN
^{1}H (270 MHz, CDCl_{3}): \delta=8,11(s, 1H),
7,97(s, 1H), 5,36(d, 1H, J=8,8 Hz), 5,22(d, 1H,
J=8,8 Hz), 4,73-4,70(m, 1H), 4,40(q,
1H, J=6,9 Hz), 3,95-3,87(m, 1H),
3,59-3,52(m, 1H),
1,91-1,55(m, 6H) y 1,48(d, 3H, J=6,9
Hz)
Diastereómero B derivado del grupo THP; RMN
^{1}H (270 MHz, CDCl_{3}): \delta=8,11(s, 1H),
7,96(s, 1H), 5,50(d, 1H, J=8,8 Hz), 5,32(d,
1H, J=8,8 Hz), 4,57-4,54(m, 1H),
4,24(q, 1H, J=6,9 Hz), 3,95-3,89(m,
1H), 3,52-3,42(m, 1H),
1,89-1,84(m, 2H),
1,57-1,54(m, 4H) y 1,39(d, 3H, J=6,9
Hz)
\newpage
Ejemplo
7
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Se disolvió
2,4-difluorobromobenceno (202 mg, 1,05 mmol) en éter
(4 ml). Una disolución de hexano (0,66 ml, 1,05 mmol) que contenía
n-butil-litio (1,59 M) se añadió
gota a gota a la mezcla a -70ºC a -65ºC y la mezcla se agitó
durante 30 minutos. La mezcla resultante se denomina en lo sucesivo
Mezcla A. Se secó cloruro de cerio anhidro (258 mg, 1,05 mmol) a
140ºC durante una hora a presión reducida y luego se enfrió hasta
temperatura ambiente. Se añadió tetrahidrofurano (3 ml) al cloruro
de cerio anhidro y posteriormente se sometió a tratamiento
ultrasónico durante 30 minutos. La suspensión resultante se denomina
en lo sucesivo Suspensión B. La Suspensión B se añadió gota a gota
a la Mezcla A, que se enfrió a una temperatura en el intervalo de
-70ºC a -65ºC. Posteriormente, una disolución de éter (2 ml) que
contenía
(3R)-3-(metoximetiloxi)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-butanona
(70 mg, 0,35 mmol) se añadió gota a gota a la mezcla a -70ºC a
-65ºC. La mezcla se agitó a esta temperatura durante 30 minutos.
Entonces, la temperatura de la mezcla se aumentó hasta temperatura
ambiente. Se añadieron acetato de etilo (10 ml) y agua (10 ml) a la
mezcla de reacción y se separó una fase orgánica. La fase orgánica
se lavó con una disolución saturada de solución salina (5 ml) y
luego se secó con sulfato de magnesio anhidro. El agente secante se
filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto
resultante se purificó por cromatografía en capa fina preparativa
de gel de sílice (Merck, 20 cm x 20 cm x 2 mm, disolución de
revelado: acetato de etilo puro) para recuperar el compuesto diana
(38 mg, 35%), que era una mezcla de diastereómeros. El compuesto
era un jarabe transparente e incoloro. La relación de los
diastereómeros era (2R, 3R):(2S, 3R) = 6:1. La relación de los
diastereómeros se determinó mediante derivados, como se describirá
en el ejemplo 18, en el que se desprotegió el grupo
metoximetilo.
Diastereómero (2R, 3R); RMN ^{1}H (270 MHz,
CDCl_{3}): \delta=7,89(s, 1H), 7,73(s, 1H),
7,48-7,38(m, 1H),
6,79-6,71(m, 2H),
4,91-4,72(m, 4H), 4,29(q, 1H, J=6,6
Hz), 4,13(s, 1H), 3,46(s, 3H) y 1,03(d, 3H,
J=6,6 Hz)
Diastereómero (2S, 3R); RMN ^{1}H (270 MHz,
CDCl_{3}): \delta=8,02(s, 1H), 7,72(s, 1H),
7,49-7,40(m, 1H),
6,79-6,69(m, 2H), 4,99(d, 1H, J=13,8
Hz), 4,59(d, 1H, J=7,0 Hz), 4,48(d, 1H, J=13,8 Hz),
4,42(d, 1H, J=7,0 Hz), 4,41(s, 1H), 4,15(q,
1H, J=6,3 Hz), 3,08(s, 3H) y 1,28(d, 3H, J=6,3 Hz)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
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Se dispersó magnesio (6,0 g, 46 mmol) en
tetrahidrofurano (120 ml) en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió
yodo (5 mg) y la mezcla se agitó. Se añadió gota a gota una
disolución de tetrahidrofurano (120 ml) que contenía
2,4-difluorobromobenceno (48 g, 248 mmol) a la
mezcla de manera que la temperatura interna se controló a 30ºC a
35ºC. La mezcla resultante se denomina en lo sucesivo reactivo de
Grignard A. Se secó cloruro de cerio anhidro (10 g, 40,8 mmol) a
130ºC durante una hora a presión reducida y luego se enfrió hasta
temperatura ambiente. Se añadió tetrahidrofurano (40 ml) al cloruro
de cerio anhidro en una atmósfera de nitrógeno y la suspensión
resultante se sometió posteriormente a tratamiento ultrasónico
durante 30 minutos. La suspensión se denomina en lo sucesivo
Suspensión B. Posteriormente, una disolución de tetrahidrofurano (10
ml) que contenía
(3R)-3-(benciloxi)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-butanona
(5,0 mg, 20,4 mmol) se añadió a la suspensión B, y la mezcla se
sometió adicionalmente a tratamiento ultrasónico durante 30
minutos. Se añadió tetrahidrofurano (4 ml) a la Suspensión B
resultante y luego la temperatura de la suspensión se mantuvo a 0ºC
a -5ºC. El reactivo de Grignard A (24 ml, 24 mmol) se añadió gota a
gota a la suspensión. Posteriormente, la mezcla se agitó
adicionalmente durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió
sobre hielo y se añadió gota a gota ácido clorhídrico (1 N, 200 ml)
a la mezcla. Se añadió acetato de etilo (400 ml) a la mezcla para
extraer el compuesto diana. Por tanto, se separó una fase orgánica.
La fase orgánica se lavó con una disolución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato de sodio (400 ml) y posteriormente se lavó con
una disolución saturada de solución salina (400 ml). Entonces, la
fase orgánica se secó con sulfato de magnesio. El agente secante se
filtró y el filtrado se concentró para producir un producto oleoso
(10 g). El producto se purificó por cromatografía en columna de gel
de sílice (equivalente a Merck C-300, 10 g,
hexano:acetato de etilo=2:1 a 1:1) para recuperar el compuesto
diana (900 mg, 12%). El compuesto era un jarabe transparente e
incoloro. La relación de los diastereómeros era (2R, 3R):(2S,
3R)=1:14. La relación de los diastereómeros se determinó mediante
derivados, como se describirá en el ejemplo 14, en el que se
desprotegió el grupo bencilo.
Diastereómero (2R, 3R); RMN ^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta=7,85(s, 1H), 7,67(s, 1H),
7,42-7,30(m, 6H),
6,76-6,68(m, 2H), 4,77(d, 1H, J=11,5
Hz), 4,72(s, 2H), 4,51(d, 1H, J=11,5 Hz),
4,15(q, 1H, J=6,3 Hz), 4,02(s, 1H) y 1,04(d,
1H, J=6,3 Hz)
Diastereómero (2S, 3R); RMN ^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta=7,99(s, 1H), 7,72(s, 1H),
7,49-7,43(m, 1H),
7,29-7,26(m, 3H),
7,10-7,08(m, 2H),
6,80-6,75(m, 1H),
6,71-6,65(m, 1H), 4,96(d, 1H, J=14,5
Hz), 4,53(d, 1H, J=10,4 Hz), 4,45(d, 1H, J=14,5 Hz),
4,36(s, 1H), 4,27(d, 1H, J=10,4 Hz), 3,90(q,
1H, J=6,1 Hz) y 1,25(d, 3H, J=6,1 Hz)
La mezcla anterior de diastereómeros, que era un
jarabe transparente e incoloro, se cristalizó usando hexano y
acetato de etilo como disolvente de cristalización. Preferentemente
se recuperaron los cristales blancos (40 g, 10%) del diastereómero
(2R, 3S). Punto de fusión: 103ºC a 105ºC, exceso diastereomérico:
98%ed. El exceso diastereomérico se determinó mediante derivados,
como se describirá en el ejemplo 14, en el que se desprotegió el
grupo bencilo.
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Ejemplo
9
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Se disolvió
2,4-difluorobromobenceno (139 mg, 0,72 mmol) en
tetrahidrofurano (4 ml). Se añadió gota a gota una disolución de
hexano (0,45 ml, 0,72 mmol) que contenía
n-butil-litio (1,59 M) a la mezcla a
-70ºC a -65ºC, y la mezcla se agitó durante 30 minutos.
Posteriormente, una disolución de éter (1 ml) que contenía
(3S)-3-(metoximetiloxi)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-butanona
(47,5 mg, 0,24 mmol) se añadió gota a gota a la mezcla a -70ºC a
-65ºC. La mezcla se agitó a esta temperatura durante 30 minutos.
Entonces, la temperatura de la mezcla se aumentó hasta temperatura
ambiente. Se añadieron acetato de etilo (10 ml) y agua (10 ml) a la
mezcla de reacción y se separó una fase orgánica. La fase orgánica
se lavó con una disolución saturada de solución salina (5 ml) y
luego se secó con sulfato de magnesio anhidro. El agente secante se
filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto
resultante se purificó por cromatografía en capa fina preparativa
de gel de sílice (Merck, 20 cm \times 20 cm \times 2 mm,
disolución de revelado: acetato de etilo puro) para recuperar el
compuesto diana (15 mg, 20%), que era una mezcla de diastereómeros.
El compuesto era un jarabe transparente e incoloro. La relación de
los diastereómeros era (2S, 3S):(2R, 3S)=5:1. La relación de los
diastereómeros se determinó mediante derivados, como se describirá
en el ejemplo 18, en el que se desprotegió el grupo metoximetilo.
Los valores de las propiedades físicas se correspondieron con los
del ejemplo 7.
\newpage
Ejemplo
10
El compuesto diana (200 mg, 10%), que era una
mezcla de diastereómeros, se recuperó como en el ejemplo 7, excepto
que se usó
(3R)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-(trifenilmetiloxi)-2-butanona
(1,55 g) en lugar de
(3R)-3-(metoximetiloxi)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-butanona.
El compuesto diana era un jarabe amarillo claro. La relación de los
diastereómeros era (2R, 3R):(2S, 3R)=4,3:1. La relación de los
diastereómeros se determinó mediante derivados, como se describirá
en el ejemplo 17, en el que se desprotegió el grupo tritilo.
Diastereómero (2R, 3R); RMN ^{1}H (270 MHz,
CDCl_{3}): \delta=8,10-7,08(m, 18H),
6,79-6,49(m, 2H), 4,47(d, 1H, J=15
Hz), 4,40-4,20(m, 2H), 3,79(q, 1H,
J=6,9 Hz) y 0,80(d, 3H, J=6,9 Hz)
Diastereómero (2S, 3R); RMN ^{1}H (270 MHz,
CDCl_{3}): \delta=8,10-7,08(m, 18H),
6,79-6,49(m, 2H), 4,58(d, 1H, J=15
Hz), 4,46(s, 1H), 4,30-4,20(m, 1H),
3,71(q, 1H, J=6,9 Hz) y 1,00(d, 3H, J=6,9 Hz)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
El compuesto diana (28 mg, 37%), que era una
mezcla de diastereómeros, se recuperó como en el ejemplo 8, excepto
que se usó
(3R)-3-(metoximetiloxi)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-butanona
(48 mg, 0,35 mmol) en lugar de
(3R)-3-(benciloxi)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-butanona.
El compuesto diana era un jarabe transparente e incoloro. La
relación de los diastereómeros era (2R, 3R):(2S, 3R)=1:8. La
relación de los diastereómeros se determinó mediante derivados, como
se describirá en el ejemplo 18, en el que se desprotegió el grupo
metoximetilo. Los valores de las propiedades físicas se
correspondieron con los del ejemplo 9.
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Ejemplo
12
Se dispersó magnesio (5,96 g, 245 mmol) en
tetrahidrofurano (175 g) y se añadió yodo (5 mg) al líquido en
dispersión. Una disolución de tetrahidrofurano (60 g) que contenía
2,4-difluorobromobenceno (47,3 g, 245 mmol) se
añadió gota a gota a la mezcla a temperatura ambiente para preparar
un reactivo de Grignard. Se suspendieron
(3R)-3-(terc-butildimetilsililoxi)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-butanona
(20 g, 74,2 mmol) y cloruro de magnesio anhidro (21,2 g, 223 mmol)
en tetrahidrofurano (100 g) y la suspensión se enfrió hasta -35ºC.
El reactivo de Grignard anterior se añadió gota a gota a la
suspensión durante 45 minutos. Posteriormente, la suspensión se
agitó durante 15 minutos y luego se añadió ácido clorhídrico (1 N,
245 ml) para detener la reacción. Se añadió tolueno (180 ml) a la
mezcla para extraer el compuesto diana. Por tanto, se separó una
fase orgánica. La fase orgánica se lavó con agua (90 ml). Entonces,
la fase orgánica se secó con sulfato de magnesio anhidro. El agente
secante se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El
producto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice
(equivalente a Merck C-300, 300 g, hexano:acetato de
etilo=3:1 a 3:2 a 1:1) para recuperar el compuesto diana (21,9 g,
77%), que era una mezcla de diastereómeros. El compuesto era un
jarabe amarillo claro. La relación de los diastereómeros era (2R,
3R):(2S, 3R)=23:1. La relación de los diastereómeros se determinó
mediante derivados, como se describirá en el ejemplo 15, en el que
se desprotegió el grupo terc-butildimetilsililo.
Diastereómero (2R, 3R); RMN ^{1}H (270 MHz,
CDCl_{3}): \delta=7,94(s, 1H), 7,68(s, 1H),
7,42-7,33(m, 1H),
6,80-6,71(m, 2H), 4,82(d, 1H, J=13,8
Hz), 4,55(d, 1H, J=13,8 Hz),
4,45-4,42(m, 1H), 3,77(s, 1H),
0,98(d, 3H, J=6,0 Hz), 0,98(s, 9H) y 0,18(s,
6H)
Diastereómero (2S, 3R); RMN ^{1}H (270 MHz,
CDCl_{3}): \delta=8,17(s, 1H), 7,80(s, 1H),
7,42-7,33(m, 1H),
6,80-6,71(m, 2H), 4,96(d, 1H, J=13,8
Hz), 4,57(d, 1H, J=13,8 Hz),
4,35-4,25(m, 1H), 3,77(s, 1H),
1,22(d, 3H, J=6,0 Hz), 0,90(s, 9H) y 0,09(s,
6H)
La mezcla anterior de diastereómeros, que era un
jarabe amarillo claro, se cristalizó usando hexano como disolvente
de cristalización. Preferentemente se recuperaron los cristales
blancos (17,3 g, 61%) del diastereómero (2R, 3R). Punto de fusión:
106ºC a 107ºC, exceso diastereomérico: 99,5%ed. El exceso
diastereomérico se determinó mediante derivados, como se describirá
en el ejemplo 15, en el que se desprotegió el grupo
terc-butildimetilo. Pureza óptica por un
procedimiento del área de HPLC quiral: 99%ee
Condiciones analíticas/DAICEL CHIRALPAK AD,
composición del eluyente:
hexano:2-propanol:dietilamina=
90:10:0,1, procedimiento de detección: UV 254 nm
90:10:0,1, procedimiento de detección: UV 254 nm
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
13
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\vskip1.000000\baselineskip
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El compuesto diana (36 mg, 46%), que era una
mezcla de diastereómeros, se recuperó como en el ejemplo 7, excepto
que se usó
(3R)-3-(terc-butildimetilsililoxi)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-butanona
(55 mg, 0,204 mmol) en lugar de
(3R)-3-(metoximetiloxi)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-butanona.
El compuesto diana era un jarabe amarillo claro. La relación de los
diastereómeros era (2R, 3R):(2S, 3R)=6:1.
La relación de los diastereómeros se determinó
mediante derivados, como se describirá en el ejemplo 15, en el que
se desprotegió el grupo terc-butildimetilsililo. Los
valores de las propiedades físicas se correspondieron con los del
ejemplo 12.
\newpage
Ejemplo
14
El (2S,
3R)-3-(benciloxi)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-butanol
(719 g, 2 mmol) sintetizado en el ejemplo 8 se disolvió en metanol
(30 ml). Se añadió paladio al 10%-carbón hidratado al cincuenta por
ciento (0,3 g) a la disolución y la mezcla se agitó en un autoclave
a 1,0 MPa de presión inicial de hidrógeno a 50ºC durante ocho
horas. El catalizador se filtró de la reacción disolución y el
filtrado se concentró a presión reducida para recuperar el
compuesto diana (480 mg, 89%). El compuesto era un sólido amorfo
blanco.
Exceso diastereomérico: 98%ed
Condiciones analíticas/ YMC-PACK
ODS A-303, composición del eluyente:
metanol:agua:ácido acético=
70:30:0,2, procedimiento de detección: UV 254 nm
70:30:0,2, procedimiento de detección: UV 254 nm
RMN ^{1}H (270 MHz, CDCl_{3}):
\delta=8,04(s, 1H), 7,77(s, 1H),
7,58-7,52(m, 1H),
6,83-6,69(m, 2H), 5,03(d, 1H, J=14
Hz), 5,02(s, 1H), 4,56(d, 1H, J=14 Hz),
4,03-3,97(m, 1H), 2,59(d, 1H, J=5,3
Hz) y 1,26(d, 3H, J=6,6 Hz)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
15
El (2R,
3R)-3-(terc-butildimetilsililoxi)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-butanol
(2,0 g, 5,22 mmol) sintetizado en el ejemplo 12 se disolvió en
tetrahidrofurano (20 g). Se añadió fluoruro de
tetra-n-butil-amonio
(2,05 g, 7,83 mmol) a la disolución y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadieron agua (20 g) y
acetato de etilo (40 g) a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó
durante 10 minutos. Posteriormente, se separó una fase orgánica. La
fase orgánica se secó con sulfato de magnesio anhidro. El agente
secante se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El
jarabe amarillo claro resultante se cristalizó en tolueno para
recuperar los cristales blancos del compuesto diana (1,31 g, 94%).
Punto de fusión: 116ºC a 117ºC, pureza óptica: 99%ee, exceso
diastereomérico: 99,5%ed
Condiciones analíticas/ YMC-PACK
ODS A-303, composición del eluyente:
metanol:agua:ácido acético=
70:30:0,2, procedimiento de detección: UV 254 nm
70:30:0,2, procedimiento de detección: UV 254 nm
RMN ^{1}H (270 MHz, CDCl_{3}):
\delta=7,84(s, 1H), 7,82(s, 1H),
7,46-7,37(m, 1H),
6,80-6,72(m, 2H),
4,87-4,77(m, 3H),
4,36-4,29(m, 1H), 2,63(d, 1H, J=9,2
Hz) y 0,97(d, 3H, J=6,5 Hz)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
16
El (2R,
3R)-3-(terc-butildimetilsililoxi)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-butanol
(12,2 g) sintetizado en el ejemplo 12 se disolvió en metanol (41
ml). Se añadió ácido clorhídrico (3 N, 21 g) a la disolución y la
mezcla se agitó a 50ºC durante cuatro horas. Se añadió tolueno (120
g) a la mezcla de reacción y luego se agitó. Posteriormente, se
separó una fase acuosa. Una disolución acuosa (2 N, 41 g) de
hidróxido sódico se añadió a la fase acuosa de manera que el pH de
la mezcla se controlara para que fuera 9. El compuesto diana se
extrajo con acetato de etilo (120 ml). La fase orgánica extraída se
secó con sulfato de magnesio anhidro. El agente secante se filtró y
el filtrado se concentró a presión reducida. El jarabe amarillo
claro resultante se cristalizó en tolueno para recuperar los
cristales blancos del compuesto diana (7,9 g, 92%). Los valores de
las propiedades físicas se correspondieron con los del ejemplo 15.
Exceso diastereomérico: 99,5%ed
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
17
\vskip1.000000\baselineskip
La mezcla (225 mg, 0,5 mmol) de (2R,
3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(trifenilmetiloxi)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-butanol
y (2S, 3R) (2R,
3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(trifenilmetiloxi)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-butanol
sintetizada en el ejemplo 10 se trató como en el ejemplo 17 para
recuperar el compuesto diana (121 mg, 90%), que era una mezcla de
diastereómeros. La relación de los diastereómeros era (2R, 3R):(2S,
3R)=4,3:1.
Condiciones analíticas/ YMC-PACK
ODS A-303, composición del eluyente:
metanol:agua:ácido acético=
70:30:0,2. Procedimiento de detección: UV 254 nm
70:30:0,2. Procedimiento de detección: UV 254 nm
Los datos espectrales de RMN ^{1}H se
correspondieron con los de los ejemplos 14 y 15.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
18
La mezcla (38 mg, 0,121 mmol) de (2R,
3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(metoximetiloxi)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-butanol
y (2S,
3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(metoximetiloxi)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-butanol
sintetiza en el ejemplo 7 se trató como en el ejemplo 17 para
recuperar el compuesto diana (28 mg, 85%), que era una mezcla de
diastereómeros. La relación de los diastereómeros era (2R, 3R):(2S,
3R)=6:1.
Condiciones analíticas/ YMC-PACK
ODS A-303, composición del eluyente:
metanol:agua:ácido acético=
70:30:0,2, procedimiento de detección: UV 254 nm
70:30:0,2, procedimiento de detección: UV 254 nm
Los datos espectrales de RMN ^{1}H se
correspondieron con los de los ejemplos 14 y 15.
En este documento se describe un nuevo
procedimiento para producir un nuevo derivado de azolalquilcetona
ópticamente activo y un nuevo derivado de alcohol
azol-metílico ópticamente activo, que son productos
intermedios significativamente importantes de medicamentos y
agroquímicos. También se describe en este documento un procedimiento
estable para producir económicamente un derivado de
2-fenil-2,3-dihidroxipropilazol
ópticamente activo mediante etapas sencillas.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta lista de referencias citadas por el
solicitante está prevista únicamente para ayudar al lector y no
forma parte del documento de patente europea. Aunque se ha puesto
el máximo cuidado en su realización, no se pueden excluir errores u
omisiones y la OEP declina cualquier responsabilidad en este
respecto.
\bullet US 6300522 B [0005]
\bulletIyaku journal, 2001,
vol. 37 (7), 115-119 [0002]
\bulletJ. Med. Chem., 1998,
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\bulletChem. Pharm. Bull., 1993, vol. 41 (6), 1035-1042 [0005]
[0040]
\bulletBioorg. Med. Chem. Lett., 1991, vol. 1 (7), 349-352 [0005]
\bulletTetrahedron Letters, 1996, vol. 37 (36), 6531-6534 [0005]
\bulletTetrahedron Lett., 1985,
vol. 26, 5257 [0040]
\bulletTetrahedron Lett., 2000,
vol. 41 (8), 1297 [0040]
Claims (13)
1. Procedimiento que comprende la etapa de:
- \quad
- permitir que un derivado de azol-metilcetona ópticamente activo representado por la fórmula general (3):
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- reaccione diastereoselectivamente, anti-selectivamente o syn-selectivamente con un reactivo metálico de fenilo representado por la fórmula general (4):
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- para producir un derivado de alcohol azol-metílico ópticamente activo representado por la fórmula general (5):
- \quad
- en la que:
- \quad
- R1 representa:
- un grupo alquilo sustituido o sin sustituir;
- \quad
- R2 representa un grupo protector para un grupo hidroxilo que es:
- un grupo protector de éter,
- un grupo protector de acetal, o
- un grupo protector de sililo;
- \quad
- cada uno de R5 y R6 representa independientemente:
- un átomo de halógeno;
- \quad
- el símbolo * representa un carbono asimétrico que tiene una configuración R o una configuración S;
- \quad
- Y representa un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno;
- \quad
- A representa Li, MgX, ZnX, TiX_{3}, Ti(OR7)_{3}, CuX o CuLi;
- \quad
- en las que:
- X representa un átomo de halógeno; y
- R7 representa un grupo alquilo sustituido o sin sustituir.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, que
comprende la etapa de:
- \quad
- permitir que dicho derivado de azol-metilcetona ópticamente activo representado por la fórmula general (3) reaccione diastereoselectivamente con dicho reactivo metálico de fenilo representado por la fórmula general (4).
3. Procedimiento según la reivindicación 1, que
comprende la etapa de:
- \quad
- permitir que dicho derivado de azol-metilcetona ópticamente activo representado por la fórmula general (3) reaccione anti-selectivamente con dicho reactivo metálico de fenilo representado por la fórmula general (4).
4. Procedimiento según la reivindicación 1, que
comprende la etapa de:
- \quad
- permitir que dicho derivado de azol-metilcetona ópticamente activo representado por la fórmula general (3) reaccione syn-selectivamente con dicho reactivo metálico de fenilo representado por la fórmula general (4).
5. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, que comprende además la etapa adicional,
antes de dicha etapa de permitir que dicho derivado de
azol-metilcetona ópticamente activo representado por
la fórmula general (3) reaccione con dicho reactivo metálico de
fenilo representado por la fórmula general (4), de:
- \quad
- permitir que un derivado de ácido \alpha-hidroxicarboxílico representado por la fórmula general (1):
- \quad
- reaccione con un derivado de ácido azolacético representado por la fórmula general (2) en condiciones básicas:
- \quad
- para formar dicho derivado de azol-metilcetona ópticamente activo representado por la fórmula general (3);
- \quad
- en la que:
- \quad
- R3 representa:
- un grupo alquiloxi sustituido o sin sustituir,
- un grupo aralquiloxi sustituido o sin sustituir, o
- un grupo fenoxi sustituido o sin sustituir; y
- \quad
- R4 representa:
- un átomo de hidrógeno,
- un metal alcalino, o
- una sal de metal alcalinotérreo.
6. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, que comprende además la etapa adicional,
después de dicha etapa de permitir que dicho derivado de
azol-metilcetona ópticamente activo representado
por la fórmula general (3) reaccione con dicho reactivo metálico de
fenilo representado por la fórmula general (4), de:
- \quad
- desproteger selectivamente el grupo protector R2 para un grupo hidroxilo de dicho derivado de alcohol azol-metílico ópticamente activo representado por la fórmula general (5) para producir un derivado de 2-fenil-2,3-dihidroxipropilazol ópticamente activo representado por la fórmula general (6):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
7. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6 en el que R1 es un grupo metilo, y cada uno
de R5 y R6 es un átomo de flúor o cloro.
8. Una azol-metilcetona
ópticamente activa representada por la fórmula general (3)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
- \quad
- R1 representa:
- un grupo alquilo sustituido o sin sustituir;
- \quad
- R2 representa un grupo protector para un grupo hidroxilo que es:
- un grupo protector de éter,
- un grupo protector de acetal, o
- un grupo protector de sililo;
- \quad
- el símbolo * representa un carbono asimétrico que tiene una configuración R o una configuración S; y
- \quad
- Y representa un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno.
9. Azol-metilcetona ópticamente
activa según la reivindicación 8, en la que R1 es un grupo
metilo.
10. Azol-metilcetona ópticamente
activa según la reivindicación 8 ó 9, en la que R2 es un grupo
protector de sililo.
\newpage
11. Derivado de alcohol
azol-metílico ópticamente activo representado por la
fórmula general (5):
en la
que:
- \quad
- R1 representa:
- un grupo alquilo sustituido o sin sustituir;
- \quad
- cada uno de R5 y R6 representa independientemente:
- un átomo de halógeno;
- el símbolo * representa un carbono asimétrico que tiene una configuración R o una configuración S; y
- Y representa un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno; y
- R2 representa un grupo protector para un grupo hidroxilo que es: un grupo protector de sililo.
12. Derivado de alcohol
azol-metílico ópticamente activo según la
reivindicación 11, en el que R1 es un grupo metilo.
13. Derivado de alcohol
azol-metílico ópticamente activo según una
cualquiera de las reivindicaciones 11 a 12, en el que Y es un átomo
de nitrógeno.
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