ES2327845T3 - Derivados de 6-indolilsulfonamidas, su preparacion y su uso como moduladores de 5-ht-6. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto derivado de sulfonamida de fórmula general (Ia) ** ver fórmula** en la cual R 1 representa un radical -NR 8 R 9 o un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, el cual puede estar condensado con un sistema anular cicloalifático mono- o bicíclico, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, R 2 , R 3 ,R 4 , R 5 yR 7 , idénticos o diferentes, representan cada uno hidrógeno, halógeno, nitro, alcoxi, ciano, un radical alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, o un radical fenilo opcionalmente al menos monosustituido o un radical heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, R 6 representa hidrógeno o un radical alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, R 8 y R 9 , idénticos o diferentes, representan cada uno hidrógeno o un radical alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, con la condición de que R 8 y R 9 no representan al mismo tiempo hidrógeno, y si uno de ellos, R 8 o R 9 , representa un radical alifático C 1-C 4, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, el otro de ellos representa un radical alifático con al menos cinco átomos de carbono, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, o R 8 y R 9 junto con el átomo puente de nitrógeno forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener al menos un heteroátomo más como miembro del anillo y/o que puede estar condensado con un sistema anular cicloalifático mono- o bicíclico, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, A representa un sistema de anillo aromático mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar enlazado vía un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno opcionalmente al menos monosustituido y/o que puede contener al menos un heteroátomo como miembro de anillo en uno o más de sus anillos, y n representa 0, 1, 2, 3 o 4; opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, su racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal del mismo, preferiblemente una sal fisiológicamente aceptable correspondiente, o un solvato correspondiente.
Description
Derivados de
6-indolilsulfonamidas, su preparación y su uso como
moduladores de 5-HT_{6}.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de sulfonamidas, de fórmula general (Ia, Ib, Ic),
opcionalmente en forma de uno de
sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros,
su racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, en
cualquier relación de mezcla, o sus sales, preferiblemente las sales
fisiológicamente aceptables correspondientes, o solvatos
correspondientes; a los procedimientos para su preparación, a su
aplicación como medicamentos en terapéutica humana y/o veterinaria
y a las composiciones farmacéuticas que los
contienen.
\vskip1.000000\baselineskip
Los nuevos compuestos objeto de la presente
invención pueden ser utilizados en la industria farmacéutica como
intermedios y para la preparación de medicamentos.
La superfamilia de receptores de serotonina
(5-HT) comprende 7 clases
(5-HT_{1}-5-HT_{7})
que abarcan 14 subclases humanas [D. Hoyer, et al.,
Neuropharmacology, 1997, 36, 419]. El receptor
5-HT_{6} ha sido el último receptor de serotonina
identificado por clonación molecular tanto en rata [F.J. Monsma,
et al., Mol. Pharmacol., 1993, 43, 320; M. Ruat, et
al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1993, 193, 268] como en
humanos [R. Kohen, et al., J. Neurochem., 1996, 66, 47]. Los
compuestos con afinidad por el receptor 5-HT_{6}
son útiles en el tratamiento de diversos trastornos del sistema
nervioso central y del aparato gastrointestinal, así como el
síndrome del intestino irritable. Los compuestos con afinidad por el
receptor 5-HT_{6} son útiles para el tratamiento
de la ansiedad, depresión y trastornos cognitivos de la memoria [M.
Yoshioka, et al., Ann. NY Acad. Sci., 1998, 861, 244; A.
Bourson, et al., Br. J. Pharmacol., 1998, 125, 1562; D.C.
Rogers, et al., Br. J. Pharmacol. Suppl., 1999, 127, 22P; A.
Bourson, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1995, 274, 173;
A.J. Sleight, et al., Behav. Brain Res., 1996, 73, 245; T.A.
Branchek, et al., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 2000, 40,
319; C. Routledge, et al., Br. J. Pharmacol., 2000, 130,
1606]. Se ha demostrado que los antipsicóticos típicos y atípicos
para el tratamiento de la esquizofrenia tienen una elevada afinidad
por los receptores 5-HT_{6} [B.L. Roth, et
al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268, 1403; C.E. Glatt,
et al., Mol. Med., 1995, 1, 398; F.J. Mosma, et al.,
Mol. Pharmacol., 1993, 43, 320; T. Shinkai, et al., Am. J.
Med. Genet., 1999, 88, 120]. Los compuestos con afinidad por el
receptor 5-HT_{6} son útiles para el tratamiento
de la hiperkinesia infantil (ADHD, déficit de
atención/hiperactividad) [W.D. Hirst, et al., Br. J.
Pharmacol., 2000, 130, 1597; C. Gérard, et al., Brain
Research, 1997, 746, 207; M.R. Pranzatelli, Drugs of Today, 1997,
33, 379]. En la solicitud de patente WO 01/32646 se describen
sulfonamidas derivadas de biciclos, de 6 miembros cada uno,
aromáticos o heteroaromáticos con actividad antagonista del
receptor 5-HT_{6}. En la solicitud de patente EP
0733628 se describen sulfonamidas derivadas de indol con actividad
antagonista del receptor 5-HT_{1F} útiles para el
tratamiento de la migraña.
Además, se ha demostrado que el receptor
5-HT_{6} también desempeña un papel en la
ingestión de alimentos [Neuropharmacology, 41, 2001,
210-219].
Las disfunciones alimentarias, particularmente
la obesidad, son una amenaza seria y cada vez más frecuente para la
salud de personas de todos los grupos de edad, puesto que
incrementan el riesgo de desarrollar otras enfermedades graves e
incluso mortales como la diabetes y las enfermedades coronarias.
Por consiguiente, un objetivo de la presente
invención fue proporcionar nuevos compuestos adecuados, en
particular, como sustancias activas en medicamentos,
preferiblemente en medicamentos para la regulación del receptor
5-HT_{6}, para la prevención y/o el tratamiento
de los desordenes o enfermedades relacionados con la ingestión de
alimentos, particularmente para la regulación del apetito, para el
mantenimiento, incremento o reducción del peso corporal, para la
prevención y/o el tratamiento de la obesidad, de la bulimia, de la
anorexia, de la caquexia o de la diabetes de tipo II (diabetes
mellitus no insulino-dependiente), preferiblemente
de la diabetes tipo II que es causada por la obesidad, para la
prevención y/o el tratamiento de transtornos del tracto
gastrointestinal, preferiblemente del síndrome del colon irritable,
para la mejora de la cognición, para la prevención y/o el
tratamiento de los trastornos del sistema nervioso central,
ansiedad, pánico, depresión, trastornos bipolares, trastornos
cognitivos de la memoria, procesos de demencia senil, enfermedades
neurodegenerativas preferiblemente enfermedad de Alzheimer,
enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington y esclerosis
múltiple, esquizofrenia, psicosis o hiperkinesia infantil (ADHD,
déficit de atención/hiperactividad) y otros trastornos mediados por
el receptor 5-HT_{6} de la serotonina en humanos
y/o animales, preferiblemente en mamíferos, más preferiblemente en
humanos.
Se ha descubierto que los compuestos de
6-indolilsulfonamida de fórmula general (Ia, Ib, Ic)
descritos a continuación muestran afinidad por el receptor
5-HT6. Estos compuestos son por consiguiente
adecuados para la preparación de un medicamento para la prevención
y/o el tratamiento de los desordenes o enfermedades relacionados con
la ingestión de alimentos, preferiblemente para la regulación del
apetito, para el mantenimiento, incremento o reducción del peso
corporal, para la prevención y/o el tratamiento de la obesidad, de
la bulimia, de la anorexia, de la caquexia o de la diabetes de
tipo II (diabetes mellitus no insulino-dependiente),
preferiblemente de la diabetes tipo II que es causada por la
obesidad, para la prevención y/o el tratamiento de transtornos del
tracto gastrointestinal, preferiblemente del síndrome del colon
irritable, para la mejora de la cognición, para la prevención y/o
el tratamiento de los trastornos del sistema nervioso central,
ansiedad, pánico, depresión, trastornos bipolares, trastornos
cognitivos de la memoria, procesos de demencia senil, enfermedades
neurodegenerativas preferiblemente enfermedad de Alzheimer,
enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington y esclerosis
múltiple, esquizofrenia, psicosis o hiperkinesia infantil (ADHD,
déficit de atención/hiperactividad) y otros trastornos mediados por
el receptor 5-HT_{6} de la serotonina en humanos
y/o animales, preferiblemente en mamíferos, más preferiblemente en
humanos.
\vskip1.000000\baselineskip
Por tanto, un aspecto de la presente invención
son los compuestos de fórmula general (Ia),
en la
cual
R^{1} representa un radical -NR^{8}R^{9} o
un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al
menos monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un
heteroátomo como miembro de anillo, el cual puede estar condensado
con un sistema anular cicloalifático mono- o bicíclico saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede
contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del
anillo,
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{7},
idénticos o diferentes, representan cada uno hidrógeno, halógeno,
nitro, alcoxi, ciano, un radical alifático lineal o ramificado,
saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, o un
radical fenilo o heteroarilo, opcionalmente al menos
monosustituido,
R^{6} representa hidrógeno o un radical
alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente
al menos monosustituido,
R^{8} y R^{9}, idénticos o diferentes,
representan cada uno hidrógeno o un radical alifático, lineal o
ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido,
con la condición de que R^{8} y R^{9} no
representan al mismo tiempo hidrógeno, y si uno de ellos, R^{8} o
R^{9}, representa un radical alifático
C_{1}-C_{4}, lineal o ramificado, saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, el otro de ellos
representa un radical alifático lineal o ramificado, saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido con al menos cinco
átomos de carbono, o
R^{8} y R^{9} junto con el átomo puente de
nitrógeno forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado,
opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener al menos
un heteroátomo más como miembro del anillo y/o puede estar
condensado con un sistema anular cicloalifático mono- o bicíclico
saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que
puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro
del anillo,
A representa un sistema de anillo aromático mono
o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, que puede
estar enlazado vía un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno
opcionalmente al menos monosustituido y/o puede contener al menos
un heteroátomo como miembro de anillo en uno o más de sus anillos,
y
n representa 0, 1, 2, 3 o 4;
opcionalmente en forma de uno de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, su
racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros,
en cualquier relación de mezcla, o una sal del mismo,
preferiblemente una sal fisiológicamente aceptable correspondiente,
o un solvato correspondiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro aspecto de la presente invención son los
compuestos de fórmula general (Ib)
en la
cual
R^{1} representa un radical
-NR^{8}R^{9},
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{7},
idénticos o diferentes, representan cada uno hidrógeno, halógeno,
nitro, alcoxi, ciano, un radical alifático lineal o ramificado,
saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, o un
radical fenilo o heteroarilo, opcionalmente al menos
monosustituido,
R^{6} representa hidrógeno o un radical
alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente
al menos monosustituido,
R^{8} y R^{9}, idénticos o diferentes,
representan cada uno hidrógeno o un radical alifático
C_{1}-C_{4}, lineal o ramificado, saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido,
A representa un sistema de anillo aromático mono
o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, que puede
estar enlazado vía un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno
opcionalmente al menos monosustituido y/o puede contener al menos
un heteroátomo como miembro de anillo en uno o más de sus anillos,
y
n representa 0, 1, 2, 3 o 4;
opcionalmente en forma de uno de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, su
racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros,
en cualquier relación de mezcla, o una sal del mismo,
preferiblemente una sal fisiológicamente aceptable correspondiente,
o un solvato correspondiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Todavía otro aspecto de la presente invención
son los compuestos de fórmula general (Ic),
en la
cual
R^{1} representa un radical -NR^{8}R^{9} o
un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al
menos monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un
heteroátomo como miembro de anillo, el cual puede estar condensado
con un sistema anular cicloalifático mono- o bicíclico saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede
contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del
anillo,
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{7},
idénticos o diferentes, representan cada uno hidrógeno, halógeno,
nitro, alcoxi, ciano, un radical alifático lineal o ramificado,
saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, o un
radical fenilo o heteroarilo, opcionalmente al menos
monosustituido,
R^{6} representa hidrógeno o un radical
alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente
al menos monosustituido,
R^{8} y R^{9}, idénticos o diferentes,
representan cada uno hidrógeno o un radical alifático, lineal o
ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido, o
R^{8} y R^{9} junto con el átomo puente de
nitrógeno forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado,
opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener al menos
un heteroátomo más como miembro del anillo y/o puede estar
condensado con un sistema anular cicloalifático mono- o bicíclico
saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que
puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro
del anillo,
A representa un sistema de anillo aromático mono
o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, que puede
estar enlazado vía un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno
opcionalmente al menos monosustituido y/o puede contener al menos
un heteroátomo como miembro de anillo en uno o más de sus anillos,
y
n representa 0, 1, 2, 3 o 4;
opcionalmente en forma de uno de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, su
racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros,
en cualquier relación de mezcla, o una sal del mismo,
preferiblemente una sal fisiológicamente aceptable correspondiente,
o un solvato correspondiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Si uno o más de los residuos R^{2} a R^{9}
representan un radical alifático, saturado o insaturado, es decir
un radical alquilo, alquenilo o alquinilo, que está sustituido por
uno o más sustituyentes, a menos que se defina lo contrario, cada
uno de los sustituyentes puede preferiblemente seleccionarse del
grupo consistente en hidroxi, flúor, cloro, bromo y
trifluorometil.
Si R^{1} representa un radical cicloalifático
saturado o insaturado, que contiene opcionalmente al menos un
heteroátomo como miembro de anillo, el cual está sustituido por uno
o más sustituyentes y/o está condensado con un sistema anular
cicloalifático mono- o bicíclico saturado o insaturado, que contiene
opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, el
cual está sustituido por uno o más sustituyentes, a menos que se
defina lo contrario, cada uno de los sustituyentes puede
preferiblemente seleccionarse del grupo consistente en hidroxi,
flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{6} lineal
o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, perfluoroalquilo C_{1}-C_{6} lineal
o ramificado, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{6} lineal
o ramificado y bencilo, más preferiblemente seleccionado del grupo
consistente en alquilo C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado y bencilo.
Los heteroátomos de dicho radical cicloalifático
y/o del sistema de anillo cicloalifático mono o bicíclico pueden,
independientemente unos de otros, seleccionarse preferiblemente del
grupo consistente en nitrógeno, azufre y oxígeno, más
preferiblemente nitrógeno como heteroátomo.
Dicho radical cicloalifático puede contener 0,
1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados del grupo mencionado
anteriormente, preferiblemente contiene 0, 1 o 2 heteroátomos
seleccionados del grupo mencionado anteriormente.
Si R^{8} y R^{9} junto con el átomo puente
de nitrógeno forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado,
opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener al menos
un heteroátomo más como miembro de anillo y/o que puede estar
condensado con un sistema anular mono o bicíclico saturado o no
saturado, que puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo
como miembro de anillo, el cual está sustituido por uno o más
sustituyentes, a menos que se defina lo contrario, cada uno de los
sustituyentes puede preferiblemente seleccionarse del grupo
consistente en hidroxi, flúor, cloro, bromo, alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
perfluoroalquilo C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{6} lineal
o ramificado y bencilo, preferiblemente del grupo consistente en
alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado y
bencilo.
Si el anillo heterocíclico contiene uno o más
heteroátomos adicionales y/o si uno o ambos anillos mono o
bicíclicos contienen uno o más heteroátomos adicionales, estos
heteroátomos pueden, independientemente unos de otros,
seleccionarse preferiblemente del grupo consistente en nitrógeno,
azufre y oxígeno, más preferiblemente nitrógeno como
heteroátomo.
Dicho anillo heterocíclico puede contener 0, 1,
2, o 3 heteroátomos adicionales seleccionados del grupo mencionado
anteriormente, preferiblemente contiene 0 o 1 heteroátomo
seleccionado del grupo mencionado anteriormente.
Si A representa un sistema de anillo aromático
mono o policíclico, que está sustituido por uno o más sustituyentes,
y que puede estar enlazado vía un grupo alquileno, alquenileno o
alquinileno opcionalmente al menos monosustituido y/o puede
contener al menos un heteroátomo como miembro de anillo, a menos que
se defina lo contrario, cada uno de los sustituyentes puede
preferiblemente seleccionarse del grupo consistente en hidroxi,
halógeno, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, perfluoroalquilo C_{1}-C_{6} lineal
o ramificado, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{6} lineal
o ramificado, -O-fenilo, fenilo opcionalmente al
menos monosustituido y heteroarilo de 5 o 6 miembros, más
preferiblemente del grupo consistente en halógeno, alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
-O-fenilo, fenilo opcionalmente al menos
monosustituido y heteroarilo de 5 o 6 miembros, incluso más
preferiblemente del grupo consistente en flúor, cloro, alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
-O-fenilo, radical fenilo opcionalmente al menos
monosustituido y heteroarilo de 5 o 6 miembros.
Si uno o más de los anillos del sistema de
anillo aromático mono o policíclico contiene uno o más heteroátomos,
estos heteroátomos - como los heteroátomos del radical heteroarilo
de 5 o 6 miembros antes mencionado - pueden seleccionarse
preferiblemente del grupo consistente en nitrógeno, azufre y
oxígeno.
Si el radical fenilo antes mencionado está él
mismo sustituido por uno o más sustituyentes, cada uno de los
sustituyentes puede preferiblemente seleccionarse del grupo
consistente en flúor, cloro, bromo, alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alquiltio
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, un radical
trifluorometil, un radical ciano y un radical NR^{12}R^{13}, en
la cual R^{12} y R^{13}, idénticos o diferentes, representan
hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado.
Si el grupo alquileno, alquenileno o alquinileno
antes mencionado está sustituido por uno o más sustituyentes, cada
uno de los sustituyentes puede preferiblemente seleccionarse del
grupo consistente en hidroxi, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
perfluoroalquilo C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado o un radical fenilo opcionalmente al menos
monosustituido. Si dicho radical fenilo está él mismo sustituido por
uno o más sustituyentes, cada uno de los sustituyentes puede
preferiblemente seleccionarse del grupo consistente en flúor, cloro,
bromo, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
alquiltio C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, un
radical trifluorometil, un radical ciano y un radical
NR^{12}R^{13}, en la cual R^{12} y R^{13}, idénticos o
diferentes, representan cada uno hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado.
Si uno o más de los sustituyentes R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{7} representan un radical alcoxi,
dicho radical puede tener de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 3, átomos
de carbono.
Aquellos expertos en la materia entienden que el
término "condensado" indica que los anillos condensados
comparten más de un átomo. Los términos "anulado" o
"fusionado" pueden ser también utilizados para este tipo de
unión.
\vskip1.000000\baselineskip
Son preferidos derivados de sulfonamidas de
fórmula general (Ia), en la cual R^{1} representa un radical
-NR^{8}R^{9} o un radical cicloalifático de 5 o 6 miembros
saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que
puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de
anillo, el cual puede estar condensado con un sistema anular
cicloalifático mono o bicíclico saturado o insaturado, opcionalmente
al menos monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos
un heteroátomo como miembro de anillo, en el cual los anillos del
sistema anular son de 5 o 6 miembros, más preferiblemente R^{1}
representa un radical -NR^{8}R^{9} o un radical seleccionado
del grupo consistente en
en la cual, si está presente, la
línea de puntos representa un enlace químico opcional y R^{10}
representa hidrógeno, un radical alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado o un radical
bencilo, preferiblemente hidrógeno o un radical alquilo
C_{1}-C_{2}, y R^{2}-R^{9},
A y n se definen como
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
También se prefieren derivados de sulfonamidas
de fórmula general (Ia), en la cual R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{5} y R^{7}, idénticos o diferentes, representan cada uno
hidrógeno, un radical alquilo C_{1}-C_{6}
lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido, un
radical alquenilo C_{2}-C_{6} lineal o
ramificado, opcionalmente al menos monosustituido o un radical
alquinilo C_{2}-C_{6} lineal o ramificado,
opcionalmente al menos monosustituido, preferiblemente hidrógeno o
un radical alquilo C_{1-6} lineal o ramificado,
opcionalmente al menos monosustituido, más preferiblemente R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{7}, idénticos o diferentes,
representan cada uno hidrógeno o un radical alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, opcionalmente
al menos monosustituido, incluso más preferiblemente R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{7}, idénticos o diferentes,
representan cada uno hidrógeno, y R^{1}, R^{6}, R^{8},
R^{9}, A y n se definen como anteriormente.
También se prefieren derivados de sulfonamidas
de fórmula general (Ia), en la cual R^{6} representa hidrógeno,
un radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical
alquenilo C_{2}-C_{6} lineal o ramificado,
opcionalmente al menos monosustituido o un radical alquinilo
C_{2}-C_{6} lineal o ramificado, opcionalmente
al menos monosustituido, más preferiblemente R^{6} representa
hidrógeno o un radical alquilo C_{1}-C_{6}
lineal o ramificado, incluso más preferiblemente R^{6} representa
hidrógeno o un radical alquilo C_{1}-C_{2} y
R^{1}-R^{5}, R^{7}-R^{9}, A
y n se definen como anteriormente.
Además, también se prefieren derivados de
sulfonamidas de fórmula general (Ia), en la cual R^{8} y R^{9},
idénticos o diferentes, representan cada uno hidrógeno, un radical
alquilo C_{1}-C_{10} lineal o ramificado,
opcionalmente al menos monosustituido, un radical alquenilo
C_{2}-C_{10} lineal o ramificado, opcionalmente
al menos monosustituido, un radical alquinilo
C_{2}-C_{10} lineal o ramificado, opcionalmente
al menos monosustituido, con la condición de que R^{8} y R^{9}
no representan al mismo tiempo hidrógeno, y si uno de ellos,
R^{8} o R^{9}, representa un radical alifático
C_{1}-C_{4}, lineal o ramificado, saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, el otro de ellos
representa un radical alifático lineal o ramificado, saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido con al menos cinco
átomos de carbono, o
R^{8} y R^{9} junto con el átomo puente de
nitrógeno forman un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros,
saturado o no saturado, opcionalmente al menos monosustituido, que
puede contener al menos un heteroátomo más como miembro del anillo
y/o puede estar condensado con un sistema anular cicloalifático mono
o bicíclico saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un
heteroátomo como miembro de anillo, en el cual los anillos del
sistema anular son de 5, 6 o 7 miembros y
R^{1}-R^{7}, A y n se definen como
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Particularmente preferidos son los derivados de
sulfonamida de fórmula general (Ia), en la cual R^{8} y R^{9},
idénticos o diferentes, representan cada uno hidrógeno o un radical
alquilo C_{1}-C_{10} lineal o ramificado, con
la condición de que R^{8} y R^{9} no representan al mismo tiempo
hidrógeno, y si uno de ellos, R^{8} o R^{9}, representa un
radical alifático C_{1}-C_{4}, lineal o
ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido, el otro de ellos representa un radical alifático
lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido con al menos cinco átomos de carbono, o
R^{8} y R^{9} junto con el átomo puente de
nitrógeno forman un radical seleccionado del grupo consistente
en
en la cual R^{11} representa
hidrógeno, un radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal
o ramificado o un radical bencilo, preferiblemente hidrógeno, o un
radical alquilo C_{1}-C_{2}, y
R^{1}-R^{7}, A y n se definen como
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Además, se prefieren derivados de sulfonamidas
de fórmula general (Ia) en la cual A representa un sistema de
anillo aromático mono o policíclico opcionalmente al menos
monosustituido, en el cual el (los) anillo(s)
tiene(n) 5 o 6 miembros, que puede(n) estar
enlazado(s) vía un grupo alquileno
C_{1}-C_{6} opcionalmente al menos
monosustituido, un grupo alquenileno C_{2}-C_{6}
opcionalmente al menos monosustituido o un grupo alquinileno
C_{2}-C_{6} opcionalmente al menos
monosustituido y/o puede(n) contener al menos un heteroátomo
como miembro de anillo,
preferiblemente A representa un sistema de
anillo aromático mono o policíclico opcionalmente al menos
monosustituido, en el cual el (los) anillo(s)
tiene(n) 5 o 6 miembros y en el cual uno o más de los anillos
contiene(n) al menos un heteroátomo, o un radical
seleccionado del grupo consistente en
en el
cual
X, Y, Z son cada uno seleccionados
independientemente del grupo consistente en hidrógeno, flúor,
cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, alquiltio C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, un radical trifluorometil, un radical ciano y un radical
NR^{12}R^{13}, en la cual R^{12} y R^{13}, idénticos o
diferentes, representan cada uno hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
W representa un enlace químico sencillo entre
los dos anillos, un grupo CH_{2}, O, S o un radical NR^{14}, en
la cual R^{14} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
m es 0, 1, 2, 3 o 4 y
m1 es 1 o 2, preferiblemente 2,y
R^{1}-R^{9} y n se definen como
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Además, se prefieren derivados de sulfonamidas
de fórmula general (Ia) en la cual A representa un sistema de
anillo aromático mono o policíclico opcionalmente al menos
monosustituido, en el cual el (los) anillo(s)
tiene(n) 5 o 6 miembros, que puede(n) estar
enlazado(s) vía un grupo alquileno
C_{1}-C_{6} opcionalmente al menos
monosustituido, un grupo alquenileno C_{2}-C_{6}
opcionalmente al menos monosustituido o un grupo alquinileno
C_{2}-C_{6} opcionalmente al menos
monosustituido y/o puede(n) contener al menos un heteroátomo
como miembro de anillo,
\newpage
más preferiblemente A representa un sistema de
anillo aromático mono o policíclico opcionalmente al menos
monosustituido, en el cual el (los) anillo(s) tiene(n)
5 o 6 miembros y en el cual uno o más de los anillos
contiene(n) al menos un heteroátomo, o un radical
seleccionado del grupo consistente en
en el
cual
X, Y, Z son cada uno seleccionados
independientemente del grupo consistente en hidrógeno, flúor,
cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, alquiltio C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, un radical trifluorometil, un radical ciano y un radical
NR^{12}R^{13}, en la cual R^{12} y R^{13}, idénticos o
diferentes, representan cada uno hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
W representa un enlace químico sencillo entre
los dos anillos, un grupo CH_{2}, O, S o un radical NR^{14}, en
la cual R^{14} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
m es 0, 1, 2, 3 o 4. y
R^{1}-R^{9} y n se definen
como anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Además, se prefieren derivados de sulfonamidas
de fórmula general (Ia) en la cual A representa un radical
heteroarilo seleccionado del grupo consistente en
benzo[b]tiofenil e
imidazo[2,1-b]tiazolil que pueden
estar sustituidos por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del
grupo consistente en cloro, metil, fenil y -O-fenil
y/o que pueden estar enlazados vía un grupo alquileno
C_{1-2},
o un radical seleccionado del grupo consistente
en
en el
cual
X, Y, Z son cada uno seleccionados
independientemente del grupo consistente en hidrógeno, flúor,
cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, alquiltio C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, un radical trifluorometil, un radical ciano y un radical
NR^{12}R^{13}, en la cual R^{12} y R^{13}, idénticos o
diferentes, representan cada uno hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
W representa un enlace químico sencillo entre
los dos anillos, un grupo CH_{2}, O, S o un radical NR^{14}, en
la cual R^{14} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
m es 0, 1, 2, 3 o 4 y
m1 es 1 o 2, preferiblemente 2, y
R^{1}-R^{9} y n se definen como
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Además, se prefieren derivados de sulfonamida de
fórmula genera (Ia), en los cuales n es 0, 1, 2, 3 o 4;
preferiblemente n es 1 o 2; más preferiblemente n es 2 y R^{1} a
R^{9} y A se definen como anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Aquellos compuestos de fórmula general (Ia) más
preferidos fórmula general (Ia) más preferidos se seleccionan del
grupo consistente en:
[9]
5-cloro-3-metil-N-{1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-indol-6-il}benzo[b]tiofeno-2-sulfonamida,
[10]
N-{1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-indol-6-il}naftaleno-2-sulfonamida,
[11]
N-{1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-indol-6-il}naftaleno-1-sulfonamida,
[12]
6-cloro-N-{1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-indol-6-il}imidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonamida,
[13]
4-fenil-N-(1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indol-6-il)bencenosulfonamida,
[14]
2-(naftalen-1-il)-N-(1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indol-6-il)etanosulfonamida,
[15]
4-fenoxi-N-(1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indol-6-il)bencenosulfonamida,
[16]
3,5-dicloro-N-(1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indol-6-il)bencenosulfonamida,
y sus correspondientes sales y solvatos.
\vskip1.000000\baselineskip
También se prefieren derivados de sulfonamidas
de fórmula general (Ib), en la cual R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{5} y R^{7}, idénticos o diferentes, representan cada uno
hidrógeno, un radical alcoxi C_{1}-C_{6}, un
radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
opcionalmente al menos monosustituido, un radical alquenilo
C_{2}-C_{6} lineal o ramificado, opcionalmente
al menos monosustituido o un radical alquinilo
C_{2}-C_{6} lineal o ramificado, opcionalmente
al menos monosustituido, más preferiblemente R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5} y R^{7}, idénticos o diferentes, representan cada
uno hidrógeno o un radical alquilo C_{1-6} lineal
o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido, incluso más
preferiblemente R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{7},
idénticos o diferentes, representan cada uno hidrógeno y R^{1},
R^{6}, R^{8}, R^{9}, A y n se definen como anteriormente.
También se prefieren derivados de sulfonamidas
de fórmula general (Ib), en la cual R^{6} representa hidrógeno,
un radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical
alquenilo C_{2}-C_{6} lineal o ramificado,
opcionalmente al menos monosustituido o un radical alquinilo
C_{2}-C_{6} lineal o ramificado, opcionalmente
al menos monosustituido, más preferiblemente R^{6} representa
hidrógeno o un radical alquilo C_{1}-C_{6}
lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido, más
preferiblemente R^{6} representa hidrógeno o un radical alquilo
C_{1}-C_{2} y R^{1}-R^{5},
R^{7}-R^{9}, A y n se definen como
anteriormente.
Además, también se prefieren derivados de
sulfonamida de fórmula general (Ib), en la cual R^{8} y R^{9},
idénticos o diferentes, representan hidrógeno o un radical alquilo
C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, opcionalmente
al menos monosustituido y R^{1}-R^{7}, A y n se
definen como anteriormente.
Particularmente preferidos son los derivados de
sulfonamida de fórmula general (Ib), en la cual R^{8} y R^{9},
idénticos o diferentes, representan cada uno hidrógeno o un radical
alquilo C_{1}-C_{2}, con la condición de que
R^{8} y R^{9} no representan al mismo tiempo hidrógeno, y
R^{1}-R^{7}, A y n se definen como
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Además, se prefieren derivados de sulfonamidas
de fórmula general (Ib) en la cual A representa un sistema de
anillo aromático mono o policíclico opcionalmente al menos
monosustituido, en el cual el (los) anillo(s)
tiene(n) 5 o 6 miembros, que puede(n) estar enlazados
vía un grupo alquileno C_{1}-C_{6} opcionalmente
al menos monosustituido, un grupo alquenileno
C_{2}-C_{6} opcionalmente al menos
monosustituido o un grupo alquinileno
C_{2}-C_{6} opcionalmente al menos
monosustituido y/o puede(n) contener al menos un heteroátomo
como miembro de anillo, preferiblemente un sistema de anillo
aromático mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido,
en el cual el (los) anillo(s) tiene(n) 5 o 6 miembros
y en el cual uno o más de los anillos contiene(n) al menos
un heteroátomo, o un radical seleccionado del grupo consistente
en
en el
cual
X, Y, Z son cada uno seleccionados
independientemente del grupo consistente en hidrógeno, flúor,
cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, alquiltio C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, un radical trifluorometil, un radical ciano y un radical
NR^{12}R^{13}, en la cual R^{12} y R^{13}, idénticos o
diferentes, representan cada uno hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
W representa un enlace químico sencillo entre
los dos anillos, un grupo CH_{2}, O, S o un radical NR^{14}, en
la cual R^{14} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
m es 0, 1, 2, 3 o 4, y
m1 es 1 o 2, preferiblemente 2y
R^{1}-R^{9} y n se definen como
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Además, se prefieren derivados de sulfonamidas
de fórmula general (Ib) en la cual A representa un sistema de
anillo aromático mono o policíclico opcionalmente al menos
monosustituido, en el cual el (los) anillo(s)
tiene(n) 5 o 6 miembros, que puede(n) estar
enlazado(s) vía un grupo alquileno
C_{1}-C_{6} opcionalmente al menos
monosustituido, un grupo alquenileno C_{2}-C_{6}
opcionalmente al menos monosustituido o un grupo alquinileno
C_{2}-C_{6} opcionalmente al menos
monosustituido y/o puede(n) contener al menos un heteroátomo
como miembro de anillo,
\newpage
más preferiblemente A representa un sistema de
anillo aromático mono o policíclico opcionalmente al menos
monosustituido, en el cual el (los) anillo(s) tiene(n)
5 o 6 miembros y en el cual uno o más de los anillos
contiene(n) al menos un heteroátomo, o un radical
seleccionado del grupo consistente en
en el
cual
X, Y, Z son cada uno seleccionados
independientemente del grupo consistente en hidrógeno, flúor,
cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, alquiltio C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, un radical trifluorometil, un radical ciano y un radical
NR^{12}R^{13}, en la cual R^{12} y R^{13}, idénticos o
diferentes, representan cada uno hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
W representa un enlace químico sencillo entre
los dos anillos, un grupo CH_{2}, O, S o un radical NR^{14}, en
la cual R^{14} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
m es 0, 1, 2, 3 o 4. y
R^{1}-R^{9} y n se definen
como anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Además, se prefieren derivados de sulfonamidas
de fórmula general (Ib) en la cual A representa un radical
heteroarilo seleccionado del grupo consistente en
benzo[b]tiofenil e
imidazo[2,1-b]tiazolil que pueden
estar sustituidos por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del
grupo consistente en cloro, metil, fenil y -O-fenil
y/o que pueden estar enlazados vía un grupo alquileno
C_{1-2},
o un radical seleccionado del grupo consistente
en
en el
cual
X, Y, Z son cada uno seleccionados
independientemente del grupo consistente en hidrógeno, flúor,
cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, alquiltio C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, un radical trifluorometil, un radical ciano y un radical
NR^{12}R^{13}, en la cual R^{12} y R^{13}, idénticos o
diferentes, representan cada uno hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
W representa un enlace químico sencillo entre
los dos anillos, un grupo CH_{2}, O, S o un radical NR^{14}, en
la cual R^{14} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
m es 0, 1, 2, 3 o 4 y
m1 es 1 o 2, preferiblemente 2, y
R^{1}-R^{9} y n se definen como
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Además, se prefieren derivados de sulfonamida de
fórmula genera (Ib), en los cuales n es 0, 1, 2, 3 o 4;
preferiblemente n es 1 o 2; más preferiblemente n es 2 y R^{1} a
R^{9} y A se definen como anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Los más preferidos son los derivados de
sulfonamidas a la fórmula general (Ib) seleccionados del grupo
consistente en:
[1]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-6
-il]-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida,
[2]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-6-il]naftaleno-2-sulfonamida,
[3]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-6-il]naftaleno-1-sulfonamida,
[4]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-6-il]-6-cloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonamida,
[5]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-6-il]-4-fenilbencenosulfonamida,
[6]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-6-il]-2-(naftalen-1-il)-etanosulfonamida,
[7]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-6-il]-4-fenoxibencenosulfonamida,
[8]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-6il]-3,5-diclorobencenosulfonamida,
y sus correspondientes sales y solvatos.
\vskip1.000000\baselineskip
Además, son preferidos derivados de sulfonamida
de fórmula general (Ic), en la cual R^{1} representa un
radical
-NR^{8}R^{9} o un radical cicloalifático de 5 o 6 miembros saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, el cual puede estar condensado con un sistema anular cicloalifático mono o bicíclico saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, en el cual los anillos del sistema anular son de 5 o 6 miembros, más preferiblemente R^{1} representa un radical -NR^{8}R^{9} o un radical seleccionado del grupo consistente en
-NR^{8}R^{9} o un radical cicloalifático de 5 o 6 miembros saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, el cual puede estar condensado con un sistema anular cicloalifático mono o bicíclico saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, en el cual los anillos del sistema anular son de 5 o 6 miembros, más preferiblemente R^{1} representa un radical -NR^{8}R^{9} o un radical seleccionado del grupo consistente en
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual, si está presente, la
línea de puntos representa un enlace químico opcional y R^{10}
representa hidrógeno, un radical alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado o un radical
bencilo, preferiblemente hidrógeno o un radical alquilo
C_{1}-C_{2}, y R^{2}-R^{9},
A y n se definen como
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
También se prefieren derivados de sulfonamidas
de fórmula general (Ic), en la cual R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{5} y R^{7}, idénticos o diferentes, representan cada uno
hidrógeno, un radical alcoxi C_{1}-C_{6} lineal
o ramificado, un radical alquilo C_{1}-C_{6}
lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido, un
radical alquenilo C_{2}-C_{6} lineal o
ramificado, opcionalmente al menos monosustituido o un radical
alquinilo C_{2}-C_{6} lineal o ramificado,
opcionalmente al menos monosustituido, más preferiblemente R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{7}, idénticos o diferentes,
representan cada uno hidrógeno o un radical alquilo
C_{1-6} lineal o ramificado, opcionalmente al
menos monosustituido, incluso más preferiblemente R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5} y R^{7}, idénticos o diferentes, representan cada
uno hidrógeno y R^{1}, R^{6}, R^{8}, R^{9}, A y n se
definen como anteriormente.
También se prefieren derivados de sulfonamidas
de fórmula general (Ic), en la cual R^{6} representa hidrógeno,
un radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical
alquenilo C_{2}-C_{6} lineal o ramificado,
opcionalmente al menos monosustituido o un radical alquinilo
C_{2}-C_{6} lineal o ramificado, opcionalmente
al menos monosustituido, más preferiblemente R^{6} representa
hidrógeno o un radical alquilo C_{1}-C_{6}
lineal o ramificado, incluso más preferiblemente R^{6} representa
hidrógeno o un radical alquilo C_{1}-C_{2} y
R^{1}-R^{5}, R^{7}-R^{9}, A
y n se definen como anteriormente.
Además, también se prefieren derivados de
sulfonamida de fórmula general (Ic), en la cual R^{8} y R^{9},
idénticos o diferentes, representan cada uno hidrógeno, un radical
alquilo C_{1}-C_{10} lineal o ramificado,
opcionalmente al menos monosustituido, un radical alquenilo
C_{2}-C_{10} lineal o ramificado, opcionalmente
al menos monosustituido, un radical alquinilo
C_{2}-C_{10} lineal o ramificado, opcionalmente
al menos monosustituido, o
R^{8} y R^{9} junto con el átomo puente de
nitrógeno forman un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros,
saturado o no saturado, opcionalmente al menos monosustituido, que
puede contener al menos un heteroátomo más como miembro del anillo,
que puede estar condensado con un sistema anular cicloalifático mono
o bicíclico saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un
heteroátomo como miembro de anillo, en el cual los anillos del
sistema anular son de 5, 6 o 7 miembros y
R^{1}-R^{7}, A y n se definen como
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Particularmente preferidos son derivados de
sulfonamida de fórmula general (Ic), en la cual R^{8} y R^{9},
idénticos o diferentes, representan hidrógeno o un radical alquilo
C_{1}-C_{10} lineal o ramificado, o
R^{8} y R^{9} junto con el átomo puente de
nitrógeno forman un radical seleccionado del grupo consistente
en
en la cual R^{11} representa
hidrógeno, un radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal
o ramificado o un radical bencilo, preferiblemente hidrógeno, o un
radical alquilo C_{1}-C_{2}, y
R^{1}-R^{9}, A y n se definen como
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Además, se prefieren derivados de sulfonamida de
fórmula general (Ic) en la cual A representa un sistema de anillo
aromático mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido,
en el cual el (los) anillo(s) tiene(n) 5 o 6
miembros, que puede(n) estar enlazado vía un grupo alquileno
C_{1}-C_{6} opcionalmente al menos
monosustituido, un grupo alquenileno C_{2}-C_{6}
opcionalmente al menos monosustituido o un grupo alquinileno
C_{2}-C_{6} opcionalmente al menos
monosustituido y/o donde el (los) anillo(s) puede(n)
contener al menos un heteroátomo como miembro de anillo,
preferiblemente A representa un sistema de anillo aromático mono o
policíclico opcionalmente al menos monosustituido, en el cual el
(los) anillo(s) tiene(n) 5 o 6 miembros y en el cual
uno o más de los anillos contiene(n) al menos un heteroátomo,
o un radical seleccionado del grupo consistente en
en el
cual
X, Y, Z son cada uno seleccionados
independientemente del grupo consistente en hidrógeno, flúor,
cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, alquiltio C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, un radical trifluorometil, un radical ciano y un radical
NR^{12}R^{13}, en la cual R^{12} y R^{13}, idénticos o
diferentes, representan cada uno hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
W representa un enlace químico sencillo entre
los dos anillos, un grupo CH_{2}, O, S o un radical NR^{14}, en
la cual R^{14} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
m es 0, 1, 2, 3 o 4, y
m1 es 1 o 2, preferiblemente 2 y
R^{1}-R^{9} y n se definen como
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Además, se prefieren derivados de sulfonamidas
de fórmula general (Ic) en la cual A representa un sistema de
anillo aromático mono o policíclico opcionalmente al menos
monosustituido, en el cual el (los) anillo(s)
tiene(n) 5 o 6 miembros, que puede(n) estar
enlazado(s) vía un grupo alquileno
C_{1}-C_{6} opcionalmente al menos
monosustituido, un grupo alquenileno C_{2}-C_{6}
opcionalmente al menos monosustituido o un grupo alquinileno
C_{2}-C_{6} opcionalmente al menos
monosustituido y/o puede(n) contener al menos un heteroátomo
como miembro de anillo,
más preferiblemente A representa un sistema de
anillo aromático mono o policíclico opcionalmente al menos
monosustituido, en el cual el (los) anillo(s) tiene(n)
5 o 6 miembros y en el cual uno o más de los anillos
contiene(n) al menos un heteroátomo, o un radical
seleccionado del grupo consistente en
en el
cual
X, Y, Z son cada uno seleccionados
independientemente del grupo consistente en hidrógeno, flúor,
cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, alquiltio C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, un radical trifluorometil, un radical ciano y un radical
NR^{12}R^{13}, en la cual R^{12} y R^{13}, idénticos o
diferentes, representan cada uno hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
W representa un enlace químico sencillo entre
los dos anillos, un grupo CH_{2}, O, S o un radical NR^{14}, en
la cual R^{14} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
m es 0, 1, 2, 3 o 4. y
R^{1}-R^{9} y n se definen
como anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Además, se prefieren derivados de sulfonamidas
de fórmula general (Ic) en la cual A representa un radical
heteroarilo seleccionado del grupo consistente en
benzo[b]tiofenil e
imidazo[2,1-b]tiazolil que pueden
estar sustituidos por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del
grupo consistente en cloro, metil, fenil y -O-fenil
y/o que pueden estar enlazados vía un grupo alquileno
C_{1-2},
o un radical seleccionado del grupo consistente
en
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el
cual
X, Y, Z son cada uno seleccionados
independientemente del grupo consistente en hidrógeno, flúor,
cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, alquiltio C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, un radical trifluorometil, un radical ciano y un radical
NR^{12}R^{13}, en la cual R^{12} y R^{13}, idénticos o
diferentes, representan cada uno hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
W representa un enlace químico sencillo entre
los dos anillos, un grupo CH_{2}, O, S o un radical NR^{14}, en
la cual R^{14} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
m es 0, 1, 2, 3 o 4 y
m1 es 1 o 2, preferiblemente 2, y
R^{1}-R^{9} y n se definen como
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Además, se prefieren derivados de sulfonamida de
fórmula genera (Ic), en los cuales n es 0, 1, 2, 3 o 4;
preferiblemente n es 1 o 2; más preferiblemente n es 2 y R^{1} a
R^{9} y A se definen como anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro aspecto de la presente invención son los
compuestos de fórmula general (Ic)
en la
cual
R^{1} representa un radical
-NR^{8}R^{9},
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{7},
representan hidrógeno,
R^{6} representa hidrógeno,
R^{8} y R^{9}, idénticos o diferentes,
representan cada uno metilo, etilo, n-propilo o
n-propilo, más preferiblemente metilo, o
R^{8} y R^{9} junto con el átomo puente de
nitrógeno forman un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros, más
preferiblemente forman un anillo de pirrolidina o piperidina y
A representa un radical arilo o heteroarilo
seleccionado del grupo consistente en fenil, naftil,
benzo[b]tiofenil y
imidazo[2,1-b]tiazolil, que pueden
estar sustituidos por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo
consistente en cloro, metil, fenil, y -O-fenil y/o
el cual puede estar unido por vía de un grupo alquileno
C_{1-2}, y
n es 2,
opcionalmente en forma de uno de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, su
racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros,
en cualquier relación de mezcla, o una sal del mismo,
preferiblemente una sal fisiológicamente aceptable correspondiente,
o un solvato correspondiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos más preferidos son los derivados
de sulfonamidas de fórmula general (Ic) seleccionados del grupo
consistente en:
[1]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-6
-il]-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida,
[2]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-6-il]naftaleno-2-sulfonamida,
[3]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-6-il]naftaleno-1-sulfonamida,
[4]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-6-il]-6-cloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonamida,
[5]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-6-il]-4-fenilbencenosulfonamida,
[6]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-6-il]-2-(naftalen-1-il)-etanosulfonamida,
[7]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-6-il]-4-fenoxibencenosulfonamida,
[8]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-6il]-3,5-diclorobencenosulfonamida,
[9]
5-cloro-3-metil-N-{1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-indol-6-il}benzo[b]tiofeno-2-sulfonamida,
[10]
N-{1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-indol-6-il}naftaleno-2-sulfonamida,
[11]
N-{1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-indol-6-il}naftaleno-1-sulfonamida,
[12]
6-cloro-N-{1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-indol-6-il}imidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonamida,
[13]
4-fenil-N-(1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indol-6-il)bencenosulfonamida,
[14]
2-(naftalen-1-il)-N-(1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indol-6-il)etanosulfonamida,
[15]
4-fenoxi-N-(1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indol-6-il)bencenosulfonamida,
[16]
3,5-dicloro-N-(1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indol-6-il)bencenosulfonamida,
y sus correspondientes sales y solvatos.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se refiere igualmente a
las sales, preferiblemente a las sales fisiológicamente aceptables
de los compuestos de fórmula general (Ia) y/o (Ib) y/o (Ic),
preferiblemente las sales de adición de ácidos minerales más
preferiblemente de ácido clorhídrico, bromhídrico, fosfórico,
sulfúrico, nítrico y de ácidos orgánicos, más preferiblemente de
ácido cítrico, maleico, fumárico, tartárico o sus derivados,
p-toluensulfónico, metansulfónico, camforsulfónico, etc.
A continuación la expresión derivados de
sulfonamida de fórmula general (I) se refiere a uno o más compuestos
de fórmula general (Ia) y/o a uno o más compuestos de fórmula
general (Ib) y/o a uno o más compuestos de fórmula general (Ic),
respectivamente, y opcionalmente en forma de uno de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, su
racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, en
cualquier relación de mezcla, o una sala del mismo, preferiblemente
una sal fisiológicamente aceptable correspondiente, o un solvato
correspondiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro aspecto de la presente invención consiste
en un procedimiento para la preparación de los nuevos derivados de
fórmula general (I), en la cual R^{1}-R^{9}, n y
A tienen la significación indicada anteriormente, según el cual al
menos un compuesto de fórmula general (II),
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\vskip1.000000\baselineskip
en la cual A tiene la significación
mencionada y X es un grupo saliente aceptable, preferiblemente un
átomo de halógeno, más preferiblemente cloro; reacciona con al
menos un 6-aminoindol sustituido de fórmula general
(III), o uno de sus derivados adecuadamente
protegido;
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en la cual
R^{1}-R^{7} y n tienen la significación
mencionada anteriormente, y, si es necesario, se eliminan los
grupos protectores para obtener el derivado de sulfonamida de
fórmula (I) correspondiente, que puede purificarse y/o aislarse
mediante métodos convencionales conocidos en el arte de la
técnica.
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La reacción entre los compuestos de fórmula
general (II) y (III) suele llevarse a cabo en presencia de un medio
de reacción orgánico, preferiblemente en presencia de un éter
dialquílico, más preferiblemente éter dietílico, o un éter cíclico,
más preferiblemente tetrahidrofurano o dioxano, un hidrocarburo
orgánico halogenado, más preferiblemente cloruro de metileno o
cloroformo, un alcohol, más preferiblemente metanol o etanol, un
disolvente dipolar aprótico, más preferiblemente acetonitrilo,
piridina o dimetilformamida, o cualquier otro medio de reacción
adecuado. Naturalmente, también pueden utilizarse mezclas de al
menos dos de las clases de compuestos mencionadas o de al menos dos
compuestos de una clase.
La reacción se efectúa preferiblemente en
presencia de una base adecuada, por ejemplo, una base inorgánica,
más preferiblemente hidróxidos y carbonatos de metales alcalinos o
bien en presencia de una base orgánica, más preferiblemente
trietilamina, N-etildiisopropilamina o piridina.
Las temperaturas de reacción más adecuadas
varían de 0ºC hasta la temperatura ambiente, es decir,
aproximadamente 25ºC, y el tiempo de reacción está comprendido
preferiblemente de 5 minutos hasta 24 horas.
El derivado de sulfonamida de fórmula general
(I) resultante puede ser purificado y/o aislado de acuerdo con
métodos convencionales conocidos en el arte de la técnica.
Preferiblemente, los derivados de sulfonamida de
fórmula general (I) pueden aislarse evaporando el medio de
reacción, añadiendo agua y, si es necesario, ajustando el pH para
que se obtenga como un sólido que pueda aislarse por filtración; o
bien puede extraerse con un disolvente inmiscible en agua,
preferiblemente cloroformo, y purificarse por cromatografía o
recristalización de un disolvente adecuado.
Los compuestos de fórmula general (II) son
accesibles comercialmente o pueden ser preparados según métodos
estándar conocidos en el arte de la técnica, por ejemplo por métodos
análogos a los descritos en la bibliografía [E.E. Gilbert,
Synthesis, 1969, 1, 3]. Los compuestos de fórmula general (III)
pueden también ser preparados según métodos estándar conocidos en
el arte de la técnica, por ej. métodos análogos a los descritos en
la bibliografía [Ham, Peter; Gaster, Laramie Mary; King, Francis
David; Duckworth, David Malcolm. Preparation of
N-heteroaryl-4'-oxadiazolylbiphenylcarboxamides
as 5HT1D antagonists. WO 9532967 A1 19951207; Basanagoudar, L.
D.; Siddappa, S. Cyanoethylation of nitroindoles. Journal of the
Indian Chemical Society (1972), 49(8),
811-13.; Chen, Guoqing; Adams, Jeffrey; Bemis, Jean;
Booker, Shon; Cai, Guolin; Croghan, Michael; Dipietro, Lucian;
Dominguez, Celia; Elbaum, Daniel; Germain, Julie;
Geuns-meyer, Stephanie; Handley, Michael; Huang,
Qi; Kim, Joseph L.; Kim, Tae-seong; Kiselyov,
Alexander; Ouyang, Xiaohu; Patel, Vinod F.; Smith, Leon M.; Stec,
Markian; Tasker, Andrew; Xi, Ning; Xu, Shimin; Yuan, Chester
Chenguang. Preparation of heterocyclylalkylamine derivatives as
remedies for angiogenesis mediated diseases. WO 0266470 A1
20020829. European Journal of Medicinal Chemistry, 23(4),
373-7; 1988]. Uno de ellos consiste en la reducción
del grupo nitro de derivados de fórmula general (IV) por métodos
conocidos en la técnica como por, ejemplo YAMASHKIN, S. A.;
YUROVSKAYA, M. A.; Chem Heterocycl Compd (N Y), 1999, 35 (12),
1426-1432. BOOTHROYD, S. R.; KERR, M. A.;
Tetrahedron Lett, 1995, 36 (14), 2411-2414. MACOR,
J. E.; POST, R.; RYAN, K.; Synth Común, 1993, 23 (1),
65-72,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual
R^{1}-R^{7} y n tienen la significación
mencionada anteriormente, o uno de sus derivados adecuadamente
protegido, y, si es necesario, se eliminan los grupos protectores
para obtener la amina de fórmula general (III) correspondiente, que
puede purificarse y/o aislarse mediante métodos convencionales
conocidos en el arte de la
técnica.
Los compuestos de fórmula general (IV) pueden
también ser preparados según métodos estándar conocidos en el arte
de la técnica, por ej. métodos análogos a los descritos en la
bibliografía European Journal of Medicinal Chemistry, 23(4),
373-7; 1988; Farmaco, 51(1),
75-8; 1996; Heterocycles, 55(6),
1151-1159; 2001; Ham, Peter; Gaster, Laramie Mary;
King, Francis David; Duckworth, David Malcolm. Preparation of
N-heteroaryl-4'-oxadiazolylbiphenylcarboxamides
as 5HT1D antagonists, WO 9532967 A1 19951207.
\newpage
Uno de ellos consiste en la alquilación de nitro
derivados de fórmula general (IV) por métodos conocidos en la
técnica MACCHIA, M.; MANERA, C.; NENCETTI, S.; ROSSELLO, A.;
BROCCALI, G.; LIMONTA, D.; Farmaco, Ed Sci [FRPSAX] 1996, 51 (1),
75-78. BHAGWAT, S. S.; GUDE, C.; Tetrahedron Lett,
1994, 35 (12), 1847-1850. BRATTON, L. D.; ROTH, B.
D.; TRIVEDI, B. K.; UNANGST, P. C.; J Heterocycl Chem, 2000, 37 (5),
1103-1108,
en la cual
R^{2}-R^{7} y n tienen la significación
mencionada anteriormente, o uno de sus derivados adecuadamente
protegido, y, si es necesario, se eliminan los grupos protectores
para obtener la amina de fórmula general (III) correspondiente, que
puede purificarse y/o aislarse mediante métodos convencionales
conocidos en el arte de la
técnica.
Los compuestos de fórmula general (V) son
comerciales o pueden también ser preparados según métodos estándar
conocidos en el arte de la técnica como por ejemplo OTTONI, O.;
CRUZ, R.; KRAMMER, N. H.; Tetrahedron Lett [TELEAY] 1999, 40 (6),
1117-1120. VOROB'EVA, S. L.; BUYANOV, V. N.;
SUVOROV, N. N.; Khim Geterotsikl Soedin [KGSSAQ] 1991, (5),
636-637. KATRITZKY, A. R.; RACHWAL, S.; BAYYUK, S.;
Org Prep Proced Int [OPPIAK] 1991, 23 (3), 357-363.
MOSKALEV, N.; MAKOSZA, M.; Heterocycles [HTCYAM] 2000, 52 (2),
533-536.
Las descripciones bibliográficas respectivas se
incorporan por referencia y forman parte de la revelación.
Otro aspecto de la presente invención consiste
en un procedimiento para la preparación de los nuevos derivados de
sulfonamida de fórmula general (I), en la cual
R^{1}-R^{5}, R^{7}-R^{9}, A,
n y A tienen la significación indicada anteriormente y R^{6}
representa un radical alquilo, preferiblemente radical alquilo
C_{1}-C_{6}, lineal o ramificado, opcionalmente
al menos monosustituido, también pueden prepararse por alquilación
de un derivado de sulfonamida de fórmula general (I), en la cual
R^{1}-R^{5}, R^{7}-R^{9} n y
A tienen la significación indicada anteriormente y R^{6}
representa un átomo de hidrógeno, con un halogenuro de alquilo o un
sulfato de dialquilo.
La reacción de alquilación se efectúa
preferiblemente en presencia de una base adecuada, más
preferiblemente de hidróxidos y/o carbonatos de metales alcalinos,
hidruros metálicos, alcóxidos metálicos, incluso más preferiblemente
metóxido sódico o terbutóxido potásico, compuestos organometálicos,
incluso más preferiblemente butillitio o terbutillitio, en
presencia de un medio de reacción orgánico, más preferiblemente un
éter dialquílico, incluso más preferiblemente éter dietílico, o un
éter cíclico, incluso más preferiblemente tetrahidrofurano o
dioxano, un hidrocarburo, incluso más preferiblemente tolueno, un
alcohol, incluso más preferiblemente metanol o etanol, un
disolvente dipolar aprótico, incluso más preferiblemente
acetonitrilo, piridina o dimetilformamida, o cualquier otro medio
de reacción adecuado.
Naturalmente, también pueden utilizarse mezclas
de al menos dos de las clases de compuestos mencionadas o de al
menos dos compuestos de una clase.
Las temperaturas de reacción más adecuadas
varían de 0ºC hasta la temperatura de ebullición del medio de
reacción, y los tiempos de reacción están comprendidos
preferiblemente de 1 hasta 24 horas.
El derivado de sulfonamida resultante de fórmula
general (I) puede ser aislado preferiblemente por filtración,
concentrando el filtrado a presión reducida, añadiendo agua y, si es
necesario, ajustando el pH para que se obtenga como un sólido que
pueda aislarse por filtración; o bien puede extraerse con un
disolvente inmiscible en agua, preferiblemente cloroformo, y
purificarse por cromatografía o recristalización de un disolvente
adecuado.
Las sales, preferiblemente las sales
farmacológicamente aceptables de los compuestos de fórmula general
(I) se pueden preparar mediante métodos convencionales conocidos en
el arte de la técnica, preferiblemente por reacción con un ácido
mineral, más preferiblemente mediante reacción con ácido
clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, sulfúrico, nítrico o por
reacción con ácidos orgánicos, más preferiblemente por reacción con
ácido cítrico, maleico, fumárico, tartárico o sus derivados,
p-toluensulfónico, metansulfónico, etc., en un disolvente
apropiado, preferiblemente metanol, etanol, éter dietílico, acetato
de etilo, acetonitrilo o acetona, y obteniéndose las
correspondientes sales mediante la utilización de las técnicas
habituales para la precipitación o cristalización de las sales
correspondientes.
Las sales fisiológicamente aceptables preferidas
de los derivados de sulfonamida de fórmula general (I) son las
sales de adición de ácidos minerales, más preferiblemente de ácido
clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, sulfúrico, nítrico, y las
sales de adición de ácidos orgánicos, más preferiblemente ácido
cítrico, maleico, fumárico, tartárico o sus derivados,
p-toluensulfónico, metansulfónico, canforsulfónico, etc.
Los solvatos, preferiblemente los solvatos
fisiológicamente aceptables, más preferiblemente hidratos, de los
derivados de sulfonamida de fórmula general (I) o de las
correspondientes sales fisiológicamente aceptables, pueden ser
preparados por métodos conocidos en el arte de la técnica.
Durante alguna de las secuencias sintéticas
descritas o en la preparación de los reactantes adecuados
utilizados, puede ser necesario y/o deseable proteger grupos
sensibles o reactivos en algunas de las moléculas utilizadas. Esto
puede llevarse a cabo mediante el uso de grupos protectores
convencionales tales como los descritos en la bibliografía
[Protective groups in Organic Chemistry, ed J. F.W. McOmie, Plenum
Press, 1973; T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in
Organic Chemistry, John Wiley & sons, 1991]. Los grupos
protectores pueden ser eliminados en el conveniente estadio
posterior por métodos conocidos en el arte de la técnica. Las
descripciones bibliográficas respectivas se incorporan por
referencia y forman parte de la revelación.
Si los derivados de sulfonamida de fórmula
general (I) se obtienen en forma de mezcla de estereoisómeros,
preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, dichas mezclas pueden
separarse mediante procedimientos estándar conocidos en el arte de
la técnica, por ejemplo métodos cromatográficos o cristalización con
agentes quirales.
Otro aspecto de la presente invención es un
medicamento que comprende como mínimo un derivado de
6-indolilsulfonamida de fórmula general (I),
opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros,
preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, su racemato o en
forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros,
preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, en cualquier
relación de mezcla, o una sal fisiológicamente aceptable
correspondiente o un solvato correspondiente, y opcionalmente uno o
más adyuvantes farmacéuticamente aceptables.
Este medicamento es adecuado para la regulación
del receptor 5-HT_{6}, para la prevención y/o el
tratamiento de los desordenes o enfermedades relacionados con la
ingestión de alimentos, preferiblemente para la regulación del
apetito, para el mantenimiento, incremento o reducción del peso
corporal, para la prevención y/o el tratamiento de la obesidad, de
la bulimia, de la anorexia, de la caquexia o de la diabetes de
tipo II (diabetes mellitus no
insulino-dependiente), preferiblemente de la
diabetes tipo I que es causada por la obesidad, para la prevención
y/o el tratamiento de transtornos del tracto gastrointestinal,
preferiblemente del síndrome del colon irritable, para la mejora de
la cognición, para la prevención y/o el tratamiento de los
trastornos del sistema nervioso central, ansiedad, pánico,
depresión, trastornos bipolares, trastornos cognitivos de la
memoria, procesos de demencia senil, enfermedades
neurodegenerativas, preferiblemente enfermedad de Alzheimer,
enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington y esclerosis
múltiple, esquizofrenia, psicosis, hiperkinesia infantil (ADHD,
déficit de atención/hiperactividad) y otros trastornos mediados por
el receptor 5-HT_{6} de la serotonina en humanos
y/o animales, preferiblemente en mamíferos, más preferiblemente en
humanos.
Otro aspecto de la presente invención es un
medicamento que comprende al menos un derivado de
6-indolilsulfonamida de fórmula general (Ia)
opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros,
preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, su racemato o en
forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros,
preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, en cualquier
relación de mezcla, o una sal fisiológicamente aceptable
correspondiente o un solvato correspondiente, y opcionalmente uno o
más adyuvantes farmacéuticamente aceptables.
Este medicamento es adecuado para la regulación
del receptor 5-HT_{6}, para la prevención y/o el
tratamiento de los desordenes o enfermedades relacionados con la
ingestión de alimentos, preferiblemente para la regulación del
apetito, para el mantenimiento, incremento o reducción del peso
corporal, para la prevención y/o el tratamiento de la obesidad, de
la bulimia, de la anorexia, de la caquexia o de la diabetes de
tipo II (diabetes mellitus no
insulino-dependiente), preferiblemente de la
diabetes tipo II que es causada por la obesidad, para la prevención
y/o el tratamiento de transtornos del tracto gastrointestinal,
preferiblemente del síndrome del colon irritable, para la mejora de
la cognición, para la prevención y/o el tratamiento de los
trastornos del sistema nervioso central, ansiedad, pánico,
depresión, trastornos bipolares, trastornos cognitivos de la
memoria, procesos de demencia senil, enfermedades
neurodegenerativas, preferiblemente enfermedad de Alzheimer,
enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington y esclerosis
múltiple, esquizofrenia, psicosis, hiperkinesia infantil (ADHD,
déficit de atención/hiperactividad),más adecuado para la regulación
del receptor 5-HT_{6}, para la prevención y/o el
tratamiento de los desordenes relacionados con la ingestión de
alimentos, preferiblemente para la regulación del apetito, para el
mantenimiento, incremento o reducción del peso corporal, para la
prevención y/o el tratamiento de la obesidad, de la bulimia, de la
anorexia, de la caquexia o de la diabetes de tipo II (diabetes
mellitus no insulino-dependiente), preferiblemente
de la diabetes tipo II que es causada por la obesidad, para la
prevención y/o el tratamiento de transtornos del tracto
gastrointestinal, preferiblemente del síndrome del colon
irritable.
Otro aspecto de la presente invención es un
medicamento que comprende al menos un derivado de
6-indolilsulfonamida de fórmula general (Ib),
opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros,
preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, su racemato o en
forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros,
preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, en cualquier
relación de mezcla, o una sal fisiológicamente aceptable
correspondiente o un solvato correspondiente, o opcionalmente uno o
más adyuvantes farmacéuticamente aceptables.
Este medicamento es adecuado para la regulación
del receptor 5-HT_{6}, para la prevención y/o el
tratamiento de los desordenes o enfermedades relacionados con la
ingestión de alimentos, preferiblemente para la regulación del
apetito, para el mantenimiento, incremento o reducción del peso
corporal, para la prevención y/o el tratamiento de la obesidad, de
la bulimia, de la anorexia, de la caquexia o de la diabetes de tipo
II (diabetes mellitus no insulino-dependiente),
preferiblemente de la diabetes tipo II que es causada por la
obesidad, para el tratamiento y/o la prevención de transtornos del
tracto gastrointestinal, preferiblemente del síndrome del colon
irritable, para la mejora de la cognición, para la prevención y/o
el tratamiento de los trastornos del sistema nervioso central,
ansiedad, pánico, depresión, trastornos bipolares, trastornos
cognitivos de la memoria, procesos de demencia senil, enfermedades
neurodegenerativas, preferiblemente enfermedad de Alzheimer,
enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington y esclerosis
múltiple, esquizofrenia, psicosis, hiperkinesia infantil (ADHD,
déficit de atención/hiperactividad),más adecuado para la mejora de
la cognición, para la prevención y/o el tratamiento de los
trastornos del sistema nervioso central, ansiedad, pánico,
depresión, trastornos bipolares, trastornos cognitivos de la
memoria, procesos de demencia senil, enfermedades
neurodegenerativas, preferiblemente enfermedad de Alzheimer,
enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington y esclerosis
múltiple, esquizofrenia, psicosis, hiperkinesia infantil (ADHD,
déficit de atención/hiperactividad) en humanos y/o animales,
preferiblemente en mamíferos, más preferiblemente en humanos.
Otro aspecto de la presente invención es un
medicamento que comprende al menos un derivado de
6-indolilsulfonamida de fórmula general (Ic),
opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros,
preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, su racemato o en
forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros,
preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, en cualquier
relación de mezcla, o una sal fisiológicamente aceptable
correspondiente o un solvato correspondiente, o opcionalmente uno o
más adyuvantes farmacéuticamente aceptables.
Este medicamento es adecuado para la regulación
del receptor 5-HT_{6}, para la prevención y/o el
tratamiento de los desordenes o enfermedades relacionados con la
ingestión de alimentos, preferiblemente para la regulación del
apetito, para el mantenimiento, incremento o reducción del peso
corporal, para la prevención y/o el tratamiento de la obesidad, de
la bulimia, de la anorexia, de la caquexia o de la diabetes de
tipo II (diabetes mellitus no
insulino-dependiente), preferiblemente de la
diabetes tipo II que es causada por la obesidad, para la prevención
y/o el tratamiento de transtornos del tracto gastrointestinal,
preferiblemente del síndrome del colon irritable, para la mejora de
la cognición, para la prevención y/o el tratamiento de los
trastornos del sistema nervioso central, ansiedad, pánico,
depresión, trastornos bipolares, trastornos cognitivos de la
memoria, procesos de demencia senil, enfermedades
neurodegenerativas, preferiblemente enfermedad de Alzheimer,
enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington y esclerosis
múltiple, esquizofrenia, psicosis, hiperkinesia infantil (ADHD,
déficit de atención/hiperactividad) en humanos y/o en animales,
preferiblemente en mamíferos, más preferiblemente en humanos.
El medicamento obtenido de acuerdo con la
presente invención es particularmente adecuado para administración
a mamíferos, incluido el hombre. El medicamento puede administrarse
preferiblemente a todos los grupos de edad, a saber, niños,
adolescentes y adultos.
Otro aspecto de la presente invención es el uso
de al menos un derivado de sulfonamida de fórmula general (I),
opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros,
preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, su racemato o en
forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros,
preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, en cualquier
relación de mezcla, o una sal fisiológicamente aceptable
correspondiente o un solvato correspondiente, para la fabricación
de un medicamento para la regulación del receptor
5-HT_{6}, para la prevención y/o el tratamiento
de los desordenes relacionados con la ingestión de alimentos,
preferiblemente para la regulación del apetito, para el
mantenimiento, incremento o reducción del peso corporal, para la
prevención y/o el tratamiento de la obesidad, de la bulimia, de la
anorexia, de la caquexia o de la diabetes de tipo II (diabetes
mellitus no insulino-dependiente), preferiblemente
de la diabetes tipo II que es causada por la obesidad, para la
prevención y/o el tratamiento de transtornos del tracto
gastrointestinal, preferiblemente el síndrome del colon irritable,
para la mejora de la cognición, para la prevención y/o el
tratamiento de los trastornos del sistema nervioso central,
ansiedad, pánico, depresión, trastornos bipolares, trastornos
cognitivos de la memoria, procesos de demencia senil, enfermedades
neurodegenerativas, preferiblemente enfermedad de Alzheimer,
enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington y esclerosis
múltiple, esquizofrenia, psicosis, hiperkinesia infantil (ADHD,
déficit de atención/hiperactividad) y otros trastornos mediados por
el receptor 5-HT_{6} de la serotonina en humanos
y/o animales, preferiblemente en mamíferos, más preferiblemente
en
humanos.
humanos.
Otro aspecto de la presente invención es el uso
de al menos un derivado de sulfonamida de la fórmula general (Ia)
anterior, opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros,
preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, su racemato o en
forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros,
preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, en cualquier
relación de mezcla, o una sal fisiológicamente aceptable
correspondiente o un solvato correspondiente, para la fabricación
de un medicamento para la regulación del receptor
5-HT_{6}, para la prevención y/o el tratamiento
de los desordenes o enfermedades relacionados con la ingestión de
alimentos, preferiblemente para la regulación del apetito, para el
mantenimiento, incremento o reducción del peso corporal, para la
prevención y/o el tratamiento de la obesidad, de la bulimia, de la
anorexia, de la caquexia o de la diabetes de tipo II (diabetes
mellitus no insulino-dependiente), preferiblemente
de la diabetes tipo II que es causada por la obesidad, para la
prevención y/o el tratamiento de transtornos del tracto
gastrointestinal, preferiblemente del síndrome del colon irritable,
para la mejora de la cognición, para la prevención y/o el
tratamiento de los trastornos del sistema nervioso central,
ansiedad, pánico, depresión, trastornos bipolares, trastornos
cognitivos de la memoria, procesos de demencia senil, enfermedades
neurodegenerativas, preferiblemente enfermedad de Alzheimer,
enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington y esclerosis
múltiple, esquizofrenia, psicosis, hiperkinesia infantil (ADHD,
déficit de atención/hiperactividad) en humanos y/o en animales,
preferiblemente en mamíferos, más preferiblemente en humanos,
preferiblemente para la preparación de un medicamento para la
regulación del receptor 5-HT_{6}, para la
prevención y/o el tratamiento de los desordenes o enfermedades
relacionados con la ingestión de alimentos, preferiblemente para la
regulación del apetito, para el mantenimiento, incremento o
reducción del peso corporal, para la prevención y/o el tratamiento
de la obesidad, de la bulimia, de la anorexia, de la caquexia o de
la diabetes de tipo II (diabetes mellitus no
insulino-dependiente), preferiblemente de la
diabetes tipo II que es causada por la obesidad, para la prevención
y/o el tratamiento de transtornos del tracto gastrointestinal,
preferiblemente del síndrome del colon irritable.
Otro aspecto de la presente invención es el uso
de al menos un derivado de sulfonamida de la fórmula general (Ib)
anterior, opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros,
preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, su racemato o en
forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros,
preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, en cualquier
relación de mezcla, o una sal fisiológicamente aceptable
correspondiente o un solvato correspondiente, para la fabricación
de un medicamento para la regulación del receptor
5-HT_{6}, para la prevención y/o el tratamiento
de los desordenes o enfermedades relacionados con la ingestión de
alimentos, preferiblemente para la regulación del apetito, para el
mantenimiento, incremento o reducción del peso corporal, para la
prevención y/o el tratamiento de la obesidad, de la bulimia, de la
anorexia, de la caquexia o de la diabetes de tipo II (diabetes
mellitus no insulino-dependiente), preferiblemente
de la diabetes tipo II que es causada por la obesidad, para la
prevención y/o el tratamiento de transtornos del tracto
gastrointestinal, preferiblemente del síndrome del colon irritable,
para la mejora de la cognición, para la prevención y/o el
tratamiento de los trastornos del sistema nervioso central,
ansiedad, pánico, depresión, trastornos bipolares, trastornos
cognitivos de la memoria, procesos de demencia senil, enfermedades
neurodegenerativas, preferiblemente enfermedad de Alzheimer,
enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington y esclerosis
múltiple, esquizofrenia, psicosis, hiperkinesia infantil (ADHD,
déficit de atención/hiperactividad) y otros trastornos mediados por
el receptor 5-HT_{6} de la serotonina en humanos
y/o animales, preferiblemente en mamíferos, más preferiblemente en
humanos, preferiblemente para la mejora de la cognición, para la
prevención y/o el tratamiento de los trastornos del sistema
nervioso central, ansiedad, pánico, depresión, trastornos bipolares,
trastornos cognitivos de la memoria, procesos de demencia senil,
enfermedades neurodegenerativas, preferiblemente enfermedad de
Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington y
esclerosis múltiple, esquizofrenia, psicosis, hiperkinesia infantil
(ADHD, déficit de atención/hiperactividad) y otros trastornos
mediados por el receptor 5-HT_{6} de la
serotonina en humanos y/o animales, preferiblemente en mamíferos,
más preferiblemente en humanos.
Otro aspecto de la presente invención es el uso
de al menos un derivado de sulfonamida de la fórmula general (Ic)
anterior, opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros,
preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, su racemato o en
forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros,
preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, en cualquier
relación de mezcla, o una sal fisiológicamente aceptable
correspondiente o un solvato correspondiente, para la fabricación
de un medicamento para la regulación del receptor
5-HT_{6}, para la prevención y/o el tratamiento
de los desordenes o enfermedades relacionados con la ingestión de
alimentos, preferiblemente para la regulación del apetito, para el
mantenimiento, incremento o reducción del peso corporal, para la
prevención y/o el tratamiento de la obesidad, de la bulimia, de la
anorexia, de la caquexia o de la diabetes de tipo II (diabetes
mellitus no insulino-dependiente), preferiblemente
de la diabetes tipo II que es causada por la obesidad, para la
prevención y/o el tratamiento de transtornos del tracto
gastrointestinal, preferiblemente del síndrome del colon irritable,
para la mejora de la cognición, para la prevención y/o el
tratamiento de los trastornos del sistema nervioso central,
ansiedad, pánico, depresión, trastornos bipolares, trastornos
cognitivos de la memoria, procesos de demencia senil, enfermedades
neurodegenerativas, preferiblemente enfermedad de Alzheimer,
enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington y esclerosis
múltiple, esquizofrenia, psicosis, hiperkinesia infantil (ADHD,
déficit de atención/hiperactividad) y otros trastornos mediados por
el receptor 5-HT_{6} de la serotonina en humanos
y/o animales, preferiblemente en mamíferos, más preferiblemente en
humanos.
La preparación de las composiciones
farmacéuticas correspondientes así como de los medicamentos
formulados puede efectuarse mediante métodos convencionales
conocidos en el arte de la técnica, por ejemplo a partir de los
índices de "Pharmaceutics: The Science of Dosage Forms", Second
Edition, Aulton, M.E. (ED. Churchill Livingstone, Edinburgh (2002);
"Encyclopedia of Pharmaceutical Technology", Second Edition,
Swarbrick, J. and Boylan J.C. (Eds.), Marcel Dekker, Inc. New York
(2002); "Modern Pharmaceutics", Fourth Edition, Banker G.S.
and Rhodes C.T. (Eds.) Marcel Dekker, Inc. New York 2002 y "The
Theory and Practice of Industrial Pharmacy", Lachman L.,
Lieberman H. And Kanig J. (Eds.), Lea & Febiger, Philadelphia
(1986). Las respectivas descripciones bibliográficas se incorporan
como referencia y son parte de esta revelación.
Las composiciones farmacéuticas, así como los
medicamentos formulados preparados según la presente invención,
pueden, además de al menos un derivado de sulfonamida de fórmula
general (I), opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros,
preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, su racemato o en
forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros,
preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, en cualquier relación
de mezcla, o una sal fisiológicamente aceptable correspondiente o
un solvato correspondiente, comprender otras sustancias auxiliares
convencionales conocidas en el arte de la técnica, como excipientes,
rellenos, disolventes, diluyentes, agentes colorantes, agentes de
recubrimiento, agentes matriciales y/o aglutinantes. Como también
saben los expertos en el arte de la técnica, la elección de las
sustancias auxiliares y las cantidades de los mismos dependen de la
vía de administración pretendida, por ejemplo, rectal, intravenosa,
intraperitoneal, intramuscular, intranasal, bucal, oral o
tópica.
tópica.
Medicamentos adecuados para administración oral
son, por ejemplo, comprimidos, grageas, cápsulas o
multiparticulados, como gránulos o pellets, opcionalmente
sometidos a compresión en comprimidos, llenados en cápsulas o
suspendidos en soluciones, suspensiones o líquidos adecuados.
Medicamentos adecuados para administración
parenteral, tópica o inhalatoria pueden seleccionarse
preferiblemente de un grupo consistente en soluciones,
suspensiones, preparaciones secas rápidamente reconstituíbles y
también preparaciones para pulverización.
Medicamentos adecuados para uso oral o
percutáneo pueden liberar los compuestos de sulfonamida de fórmula
general (I) de forma retardada, siendo la preparación de estos
medicamentos de liberación retardada generalmente conocidos en el
arte de la técnica.
Las formas adecuadas de liberación retardada,
así como los materiales y métodos para su preparación, son conocidos
en el arte de la técnica, por ejemplo a partir de los índices de
"Modified-Release Drug Delivery Technology",
Rathbone, M.J. Hadgraft, J. and Roberts, M.S. (Eds.), Marcel Dekker,
Inc., New York (2002); "Handbook of Pharmaceutical Controlled
Release Technology", Wise, D.L. (Ed.), Marcel Dekker, Inc. New
York, (2000); "Controlled Drug Delivery", Vol, I, Basic
Concepts, Bruck, S.D. (Ed.), CRD Press Inc., Boca Raton (1983) y de
Takada, K. and Yoshikawa, H., "Oral Drug Delivery",
Encyclopedia of Controlled Drug Delivery, Mathiowitz, E. (Ed.), John
Wiley & Sons, Inc., New York (1999), Vol. 2,
728-742; Fix, J., "Oral drug delivery, small
intestine and colon", Encyclopedia of Controlled Drug Delivery,
Mathiowitz, E. (Ed.), John Wiley & Sons, Inc., New York (1999),
Vol. 2, 698-728. Las descripciones bibliográficas
respectivas se incorporan por referencia y forman parte de la
revelación.
El medicamento de la presente invención también
puede tener al menos un recubrimiento entérico que se disuelve en
función del pH. Gracias a este recubrimiento, el medicamento puede
pasar sin disolver por el estómago y los compuestos de la fórmula
general I sólo se liberan en el tracto intestinal. El recubrimiento
entérico se disuelve preferiblemente a un pH de entre 5 y 7,5. Los
materiales y métodos adecuados para la preparación de
recubrimientos entéricos también son conocidos en el arte de la
técnica.
Típicamente, las composiciones farmacéuticas y
los medicamentos comprenden de un 1 a un 60% en peso de uno o más
derivados de sulfonamida de fórmula general (I) y de un 40 a un 99%
en peso de uno o más excipientes.
La cantidad de principio activo a administrar al
paciente varía en función del peso del mismo, la vía de
administración, la indicación y la gravedad del trastorno.
Habitualmente, se administran de 1 mg a 2 g de al menos un derivado
de sulfonamida de fórmula general (I) por paciente y día. La dosis
diaria total puede administrarse al paciente en una o más
dosis.
\vskip1.000000\baselineskip
Membranas de células HEK-293 que
expresan el receptor recombinante humano 5HT_{6} fueron
suministradas por Receptor Biology. En dichas membranas la
concentración de receptor es de 2,18 pmol/mg proteína y la
concentración de proteína es de 9,17 mg/ml. El protocolo
experimental sigue el método de B. L. Roth y col [B. L. Roth, S. C.
Craigo, M. S. Choudhary, A. Uluer, F. J. Monsma, Y. Shen, H. Y.
Meltzer, D. R. Sibley: Binding of Typical and Atypical
Antipsychotic Agents to
5-Hydroxytryptamine-6 and
Hydroxytriptamine-7 Receptors. The Journal of
Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1994, 268, 1403] con
ligeras modificaciones. La membrana comercial se diluye (dilución
1:40) con el tampón de binding: 50 mM Tris-HCl, 10
mM MgCl_{2,} 0,5 mM EDTA (pH 7,4). El radioligando utilizado es
[^{3}H]-LSD a una concentración de 2,7 nM siendo
el volumen final de 200 \mul. La incubación se inicia por la
adición de 100 \mul de la suspensión de membrana, (\approx 22,9
\mug proteína de membrana), y se prolonga durante 60 minutos a
una temperatura de 37ºC. La incubación se termina por la filtración
rápida en un Harvester Brandel Cell a través de filtros de fibra de
vidrio de la marca Schleicher & Schuell GF 3362 pretratados con
una solución de polyethylenimina al 0,5%. Los filtros se lavan tres
veces con tres mililitros de tampón Tris-HCl 50 mM
pH 7,4. Los filtros son transferidos a viales y se añade a cada
vial 5 ml de cocktail de centelleo líquido Ecoscint H. Los viales se
dejan equilibrar durante varias horas antes de proceder a su
contaje en un contador de centelleo Wallac Winspectral 1414. El
binding no específico se determina en presencia de 100 \muM de
serotonina. Los ensayos se realizan por triplicado. Las constantes
de inhibición (K_{i}, nM) se calculan por análisis de regresión no
lineal utilizando el programa EBDA/LIGAND [Munson and Rodbard,
Analytical Biochemistry, 1980, 107, 220].
Las descripciones bibliográficas respectivas se
incorporan por referencia y forman parte de la revelación.
\vskip1.000000\baselineskip
Se utilizan ratas W macho
(200-270 g) procedentes de Harlan, S.A. Los animales
son aclimatados en el estabulario durante al menos 5 días antes de
someterlos a cualquier tratamiento. Durante este periodo, los
animales son alojados (en grupos de cinco) en jaulas translúcidas y
tienen libre acceso a agua y comida. Al menos 24 horas antes de
iniciar el tratamiento, los animales son alojados en jaulas
individuales.
\global\parskip0.900000\baselineskip
A continuación se determina el efecto agudo de
los derivados de sulfonamidas de fórmula (I) usados inventivamente
sobre la ingestión de alimento de ratas en ayunas, como sigue:
Las ratas se mantienen en ayunas durante 23
horas en sus jaulas individuales. Tras este periodo, se les
administra por vía oral o intraperitoneal una dosis de una
composición que contenga un derivado de sulfonamida de fórmula
general (I) o una composición correspondiente (vehículo) sin dicho
derivado de sulfonamida. Inmediatamente después, se deja a la rata
con comida pesada previamente y se mide la ingestión de comida
acumulada al cabo de 1, 2, 4 y 6 horas.
Este método de medición de la ingestión de
alimento también está descrito en publicaciones de Kask y col.,
European Journal of Pharmacology 414 (2001), 215-224
y de Tumbull y col., Diabetes, Vol. 51, August 2002. Las
descripciones bibliográficas respectivas se incorporan por
referencia y forman parte de la revelación.
En los ejemplos siguientes se indica la
preparación de nuevos compuestos de acuerdo con la invención. Se
describen también la afinidad por el receptor 5HT_{6} de la
serotonina así como fórmulas galénicas aplicables a los compuestos
objeto de la invención. Los ejemplos que se indican a continuación,
dados a simple título de ilustración, no deben de ningún modo
limitar la extensión de la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
A una solución de 122 mg (0,6 mMol) de
6-amino-1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol
en 2 ml de dimetilformamida y 116 mg de
N-etildiisopropilamina se le añaden 185,6 mg (0,66
mMol) de cloruro de
5-cloro-3-metil-benzo[b]tiofeno-2-sulfonilo.
La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 20
horas. A continuación se evapora a sequedad, se alcaliniza
ligeramente con solución de bicarbonato sódico y se extrae con
cloroformo. La fase orgánica se lava repetidamente con agua y
solución saturada de bicarbonato sódico, se separa y se seca con
sulfato sódico anhidro. La solución orgánica se evapora a sequedad
y el sólido resultante se purifica cromatograficamente obteniéndose
180 mg (67%) de
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-6-il]-5-cloro-3-metil-benzo[b]tiofeno-2-sulfonamida
como un sólido amorfo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
A partir de 122 mg (0,6 mMol) de
6-amino-1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol
y 150 mg (0,66 mMol) de cloruro de
2-naftalensulfonilo se obtienen 187 mg (80%) del
compuesto referido por el procedimiento descrito en el ejemplo 1,
como un sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
A partir de 122 mg (0,6 mMol) de
6-amino-1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol
y 150 mg (0,66 mMol) de cloruro de
1-naftalensulfonilo se obtienen 157 mg (67%) del
compuesto referido por el procedimiento descrito en el ejemplo 1,
como un sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
A partir de 122 mg (0,6 mMol) de
6-amino-1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol
y 170 mg (0,66 mMol) de cloruro de
6-cloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonilo
se obtienen 170 mg (67%) del compuesto referido por el
procedimiento descrito en el ejemplo 1, como un sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
A partir de 122 mg (0,6 mMol) de
6-amino-1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol
y 167 mg (0,66 mMol) de cloruro de
4-fenilbencenosulfonilo se obtienen 184 mg (73%)
del compuesto referido por el procedimiento descrito en el ejemplo
1, como un sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
A partir de 122 mg (0,6 mMol) de
6-amino-1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol
y 168 mg (0,66 mMol) de cloruro de
2-(naftalen-1-il)-etanosulfonilo
se obtienen 100 mg (40%) del compuesto referido por el
procedimiento descrito en el ejemplo 1, como un sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
A partir de 122 mg (0,6 mMol) de
6-amino-1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol
y 177 mg (0,66 mMol) de cloruro de
4-fenoxibencenosulfonilo se obtienen 190 mg (73%)
del compuesto referido por el procedimiento descrito en el ejemplo
1, como un sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
A partir de 122 mg (0,6 mMol) de
6-amino-1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol
y 162 mg (0,66 mMol) de cloruro de
3,5-diclorobencenosulfonilo se obtienen 100 mg
(41%) del compuesto referido por el procedimiento descrito en el
ejemplo 1, como un sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
A partir de 137 mg (0,6 mMol) de
6-amino-1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indol
y 186 mg (0,66 mMol) de cloruro de
5-cloro-3-metil-benzo[b]tiofeno-2-sulfonilo
se obtienen 165 mg (58%) del compuesto referido, por el
procedimiento descrito en el ejemplo 1, como un sólido
amarillento.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
A partir de 137 mg (0,6 mMol) de
6-amino-1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indol
y 150 mg (0,66 mMol) de cloruro de
naftaleno-2-sulfonilo se obtienen
142 mg (57%) del compuesto referido, por el procedimiento descrito
en el ejemplo 1, como un sólido beige.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
A partir de 137 mg (0,6 mMol) de
6-amino-1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indol
y 150 mg (0,66 mMol) de cloruro de
naftaleno-1-sulfonilo se obtienen
166 mg (66%) del compuesto referido, por el procedimiento descrito
en el ejemplo 1, como un sólido crema.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
A partir de 137 mg (0,6 mMol) de
6-amino-1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indol
y 170 mg (0,66 mMol) de cloruro de
6-cloro-imidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonilo
se obtienen 170 mg (59%) del compuesto referido, por el
procedimiento descrito en el ejemplo 1, como un sólido crema.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
13
A partir de 137 mg (0,6 mMol) de
6-amino-1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indol
y 169 mg (0,66 mMol) de cloruro de
4-fenil-bencenosulfonilo se
obtienen 205 mg (77%) del compuesto referido, por el procedimiento
descrito en el ejemplo 1, como un sólido crema.
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
14
A partir de 137 mg (0,6 mMol) de
6-amino-1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indol
y 168 mg (0,66 mMol) de cloruro de
2-(naftalen-1-il)-N-(1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indol-6-il)etanosulfonilo
se obtienen 182 mg (68%) del compuesto referido, por el
procedimiento descrito en el ejemplo 1, como un sólido amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
15
A partir de 137 mg (0,6 mMol) de
6-amino-1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indol
y 177 mg (0,66 mMol) de cloruro de
4-fenoxi-bencenosulfonilo se
obtienen 185 mg (67%) del compuesto referido, por el procedimiento
descrito en el ejemplo 1, como un sólido amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
16
A partir de 137 mg (0,6 mMol) de
6-amino-1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indol
y 162 mg (0,66 mMol) de cloruro de
3,5-dicloro-bencenosulfonilo se
obtienen 122 mg (46%) del compuesto referido, por el procedimiento
descrito en el ejemplo 1, como un sólido crema.
Los rendimientos son indicativos y no se realizó
ningún esfuerzo añadido para mejorarlos.
El punto de fusión y los datos espectroscópicos
para la identificación de algunos de los compuestos objeto de la
presente invención se indican en la tabla siguiente
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
La unión al receptor 5-HT6 de
los nuevos compuestos de fórmula general (I) se determinó como se
describe anteriormente.
Los resultados de unión para algunos de los
compuestos objeto de la presente invención se indican en la tabla
siguiente:
La posología diaria en medicina humana está
comprendida entre 1 miligramo y 2 gramos de producto que puede ser
administrada en una o varias tomas. Las composiciones son preparadas
bajo formas compatibles con la vía de administración utilizada,
como por ejemplo comprimidos, grageas, cápsulas, supositorios,
disoluciones o suspensiones. Estas composiciones son preparadas
mediante métodos conocidos y comprenden de 1 a 60% en peso del
principio activo (compuesto de fórmula general I) y 40 a 99% en peso
de vehículo farmacéutico apropiado y compatible con el principio
activo y la forma física de la composición utilizada. A título de
ejemplo se presenta la fórmula de un comprimido que contiene un
producto de la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de fórmula por comprimido:
- Ejemplo 1
- 5 mg
- Lactosa
- 60 mg
- Celulosa cristalina
- 25 mg
- Povidona K 90
- 5 mg
- Almidón pregelatinizado
- 3 mg
- Dióxido de sílice coloidal
- 1 mg
- Estearato de magnesio
- 1 mg
- Peso total por comprimido
- 100 mg
Claims (83)
1. Un compuesto derivado de sulfonamida de
fórmula general (Ia)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
cual
R^{1} representa un radical -NR^{8}R^{9} o
un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al
menos monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un
heteroátomo como miembro de anillo, el cual puede estar condensado
con un sistema anular cicloalifático mono- o bicíclico, saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede
contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del
anillo,
R^{2}, R^{3},R^{4}, R^{5} yR^{7},
idénticos o diferentes, representan cada uno hidrógeno, halógeno,
nitro, alcoxi, ciano, un radical alifático lineal o ramificado,
saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, o un
radical fenilo opcionalmente al menos monosustituido o un radical
heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido,
R^{6} representa hidrógeno o un radical
alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente
al menos monosustituido,
R^{8} y R^{9}, idénticos o diferentes,
representan cada uno hidrógeno o un radical alifático, lineal o
ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido,
con la condición de que R^{8} y R^{9} no
representan al mismo tiempo hidrógeno, y si uno de ellos, R^{8} o
R^{9}, representa un radical alifático
C_{1}-C_{4}, lineal o ramificado, saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, el otro de ellos
representa un radical alifático con al menos cinco átomos de
carbono, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente
al menos monosustituido, o
R^{8} y R^{9} junto con el átomo puente de
nitrógeno forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado,
opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener al menos
un heteroátomo más como miembro del anillo y/o que puede estar
condensado con un sistema anular cicloalifático mono- o bicíclico,
saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que
puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro
del anillo,
A representa un sistema de anillo aromático mono
o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, que puede
estar enlazado vía un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno
opcionalmente al menos monosustituido y/o que puede contener al
menos un heteroátomo como miembro de anillo en uno o más de sus
anillos, y
n representa 0, 1, 2, 3 o 4;
opcionalmente en forma de uno de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, su
racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros,
en cualquier relación de mezcla, o una sal del mismo,
preferiblemente una sal fisiológicamente aceptable correspondiente,
o un solvato correspondiente.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1,
caracterizado porque R^{1} representa un radical
-NR^{8}R^{9} o un radical cicloalifático de 5 o 6 miembros
saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que
puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de
anillo, el cual puede estar condensado con un sistema anular
cicloalifático mono o bicíclico saturado o insaturado, opcionalmente
al menos monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos
un heteroátomo como miembro de anillo, en el cual los anillos del
sistema anular son de 5 o 6 miembros
\newpage
3. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1
o 2, caracterizado porque R^{2}, R^{3},R^{4}, R^{5}
yR^{7}, idénticos o diferentes, representan cada uno hidrógeno,
un radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical
alquenilo C_{2}-C_{6} lineal o ramificado,
opcionalmente al menos monosustituido, o un radical alquinilo
C_{2}-C_{6} lineal o ramificado, opcionalmente
al menos monosustituido.
4. Compuesto de acuerdo con una o más de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R^{6}
representa hidrógeno, un radical alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, opcionalmente
al menos monosustituido, un radical alquenilo
C_{2}-C_{6} lineal o ramificado, opcionalmente
al menos monosustituido, o un radical alquinilo
C_{2}-C_{6} lineal o ramificado, opcionalmente
al menos monosustituido.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Compuesto de acuerdo con una o más de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R^{8} y
R^{9}, idénticos o diferentes, representan cada uno hidrógeno, un
radical alquilo C_{1}-C_{10} lineal o
ramificado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical
alquenilo C_{2}-C_{10} lineal o ramificado,
opcionalmente al menos monosustituido, un radical alquinilo
C_{2}-C_{10} lineal o ramificado, opcionalmente
al menos monosustituido, o
R^{8} y R^{9} junto con el átomo puente de
nitrógeno forman un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros saturado
o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede
contener al menos un heteroátomo más como miembro del anillo, que
puede estar condensado con un sistema anular cicloalifático mono o
bicíclico, saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un
heteroátomo como miembro de anillo, en el cual los anillos del
sistema anular son de 5, 6 o 7 miembros.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 5,
caracterizado porque R^{8} y R^{9}, idénticos o
diferentes, representan cada uno hidrógeno o un radical alquilo
C_{1}-C_{10} lineal o ramificado, o
R^{8} y R^{9} junto con el átomo puente de
nitrógeno forman un radical seleccionado del grupo consistente
en
en la cual R^{11} representa
hidrógeno, un radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal
o ramificado o un radical
bencilo.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Compuesto de acuerdo con una o más de las
reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque A representa un
sistema de anillo aromático mono o policíclico opcionalmente al
menos monosustituido, en el cual el (los) anillo(s)
tiene(n)
5 o 6 miembros, que puede estar enlazado vía un grupo alquileno C_{1}-C_{6} opcionalmente al menos monosustituido, un grupo alquenileno C_{2}-C_{6} opcionalmente al menos monosustituido o un grupo alquinileno C_{2}-C_{6} opcionalmente al menos monosustituido y/o donde el (los) anillo(s) pueden contener al menos un heteroátomo. como miembro del anillo
5 o 6 miembros, que puede estar enlazado vía un grupo alquileno C_{1}-C_{6} opcionalmente al menos monosustituido, un grupo alquenileno C_{2}-C_{6} opcionalmente al menos monosustituido o un grupo alquinileno C_{2}-C_{6} opcionalmente al menos monosustituido y/o donde el (los) anillo(s) pueden contener al menos un heteroátomo. como miembro del anillo
\vskip1.000000\baselineskip
8. Compuesto de acuerdo con una o más de las
reivindicaciones 1 a 7, seleccionado del grupo consistente en:
[9]
5-cloro-3-metil-N-{1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-indol-6-il}benzo[b]tiofeno-2-sulfonamida,
[10]
N-{1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-indol-6-il}naftaleno-2-sulfonamida,
[11]
N-{1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-indol-6-il}naftaleno-1-sulfonamida,
[12]
6-cloro-N-{1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-indol-6-il}imidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonamida,
[13]
4-fenil-N-(1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indol-6-il)bencenosulfonamida,
[14]
2-(naftalen-1-il)-N-(1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indol-6-il)etanosulfonamida,
[15]
4-fenoxi-N-(1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indol-6-il)bencenosulfonamida,
[16]
3,5-dicloro-N-(1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indol-6-il)bencenosulfonamida,
y sus correspondientes sales y solvatos.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Un compuesto derivado de sulfonamida de
fórmula general (Ib)
en la
cual
R^{1} representa un radical
-NR^{8}R^{9},
R^{2}, R^{3},R^{4}, R^{5} yR^{7},
idénticos o diferentes, representan cada uno hidrógeno, halógeno,
nitro, alcoxi, ciano, un radical alifático lineal o ramificado,
saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, o un
radical fenilo opcionalmente al menos monosustituido o un radical
heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido,
R^{6} representa hidrógeno o un radical
alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente
al menos monosustituido,
R^{8} y R^{9}, idénticos o diferentes,
representan cada uno hidrógeno o un radical alifático
C_{1}-C_{4}, lineal o ramificado, saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido,
A representa un sistema de anillo aromático mono
o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, que puede
estar enlazado vía un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno
opcionalmente al menos monosustituido y/o que puede contener al
menos un heteroátomo como miembro de anillo en uno o más de sus
anillos, y
n representa 0, 1, 2, 3 o 4;
opcionalmente en forma de uno de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, su
racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros,
en cualquier relación de mezcla, o una sal del mismo,
preferiblemente una sal fisiológicamente aceptable correspondiente,
o un solvato correspondiente.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Compuesto de acuerdo con la reivindicación
9, caracterizado porque R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y
R^{7}, idénticos o diferentes, representan cada uno hidrógeno, un
radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
opcionalmente al menos monosustituido, un radical alquenilo
C_{2}-C_{6} lineal o ramificado, opcionalmente
al menos monosustituido, o un radical alquinilo
C_{2}-C_{6} lineal o ramificado, opcionalmente
al menos monosustituido.
11. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 9
o 10, caracterizado porque R^{6} representa hidrógeno, un
radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical
alquenilo C_{2}-C_{6} lineal o ramificado,
opcionalmente al menos monosustituido, o un radical alquinilo
C_{2}-C_{6} lineal o ramificado, opcionalmente
al menos monosustituido.
12. Compuesto de acuerdo con una o más de las
reivindicaciones 9 a 11, caracterizado porque R^{8} y
R^{9}, idénticos o diferentes, representan cada uno hidrógeno o
un radical alquilo C_{1}-C_{4} lineal o
ramificado opcionalmente al menos monosustituido con la condición
de que R^{8} y R^{9} no representan al mismo tiempo
hidrógeno.
13. Compuesto de acuerdo con una o más de las
reivindicaciones 9 a 12, caracterizado porque A representa
un sistema de anillo aromático mono o policíclico opcionalmente al
menos monosustituido, en el cual el (los) anillo(s)
tiene(n) 5 o 6 miembros, que puede estar enlazado vía un grupo alquileno C_{1}-C_{6} opcionalmente al menos monosustituido, un grupo alquenileno C_{2}-C_{6} opcionalmente al menos monosustituido o un grupo alquinileno C_{2}-C_{6} opcionalmente al menos monosustituido y/o donde el (los) anillo(s) puede(n) contener al menos un heteroátomo como miembro del anillo.
tiene(n) 5 o 6 miembros, que puede estar enlazado vía un grupo alquileno C_{1}-C_{6} opcionalmente al menos monosustituido, un grupo alquenileno C_{2}-C_{6} opcionalmente al menos monosustituido o un grupo alquinileno C_{2}-C_{6} opcionalmente al menos monosustituido y/o donde el (los) anillo(s) puede(n) contener al menos un heteroátomo como miembro del anillo.
\vskip1.000000\baselineskip
14. Compuesto de acuerdo con una o más de las
reivindicaciones 9 a 13, seleccionado del grupo consistente en:
[1]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-6
-il]-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida,
[2]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-6-il]naftaleno-2-sulfonamida,
[3]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-6-il]naftaleno-1-sulfonamida,
[4]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-6-il]-6-cloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonamida,
[5]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-6-il]-4-fenilbencenosulfonamida,
[6]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-6-il]-2-(naftalen-1-il)-etanosulfonamida,
[7]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-6-il]-4-fenoxibencenosulfonamida,
[8]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-6-il]-3,5-diclorobencenosulfonamida,
y sus correspondientes sales y solvatos.
\vskip1.000000\baselineskip
15. Procedimiento para la obtención de un
derivado de sulfonamida de fórmula general (Ia) y/o (Ib), según una
o más de las reivindicaciones 1-14,
caracterizado porque al menos un compuesto de fórmula general
(II), o uno de sus derivados convenientemente protegidos,
en la cual A tiene la significación
según una o más de la reivindicaciones 1-14, y X es
un grupo saliente aceptable, se hace reaccionar con al menos un
6-aminoindol de fórmula general (III), o uno de sus
derivados convenientemente
protegidos;
en la cual
R^{1}-R^{7} y n tienen la significación según
una o más de las reivindicaciones 1-14, para
obtener la correspondiente sulfonamida y opcionalmente a partir de
esta se pueden, si es necesario, eliminar los grupos
protectores.
\vskip1.000000\baselineskip
16. Procedimiento para la obtención de un
derivado de sulfonamida de fórmula general (Ia) y/o (Ib) según una o
más de las reivindicaciones 1-14, en la cual
R^{1}-R^{5}, R^{7}, n y A tienen la
significación según una o más de las reivindicaciones
1-14, y R^{6} representa alquilo
C_{1}-C_{6},_{ }caracterizado porque
al menos un compuesto de fórmula general (Ia) y/o al menos un
compuesto de fórmula general (Ib), en la cual
R^{1}-R^{5}, R^{7}, n y A tienen la
significación según una o más de las reivindicaciones
1-14, y R^{6} representa un átomo de hidrógeno,
se hace reaccionar con un halogenuro de alquilo o sulfato de
dialquilo.
17. Procedimiento para la preparación de las
sales de los compuestos de fórmula general (Ia) y/o (Ib), según una
o más de las reivindicaciones 1-14,
caracterizado porque al menos un compuesto de fórmula general
(Ia) y/o al menos un compuesto de fórmula general (Ib) se hace
reaccionar con un ácido mineral o con un ácido orgánico en un
disolvente apropiado.
18. Medicamento que comprende al menos un
compuesto según una o más de las reivindicaciones
1-8 y opcionalmente uno o más excipientes
farmacológicamente aceptables.
19. Medicamento según la reivindicación 18 para
la regulación del receptor 5-HT_{6}, para la
prevención y/o el tratamiento de los desordenes o enfermedades
relacionados con la ingestión de alimentos, para la prevención y/o
el tratamiento de la obesidad, de la bulimia, de la anorexia, de
la caquexia o de la diabetes de tipo II (diabetes mellitus no
insulino-dependiente), para la prevención y/o el
tratamiento de transtornos del tracto gastrointestinal, para la
mejora de la cognición, para la prevención y/o el tratamiento de los
trastornos del sistema nervioso central, ansiedad, pánico,
depresión, trastornos bipolares, trastornos cognitivos de la
memoria, procesos de demencia senil, enfermedades
neurodegenerativas, esquizofrenia, psicosis o hiperkinesia
infantil (ADHD, déficit de atención/hiperactividad).
20. Medicamento según la reivindicación 19,
donde el desorden o enfermedad relacionado con la ingestión de
alimentos se selecciona del grupo consistente en regulación del
apetito y mantenimiento, incremento o reducción del peso
corporal.
21. Medicamento según la reivindicación 19,
donde la diabetes de tipo II es diabetes de tipo II causada por
obesidad.
22. Medicamento según la reivindicación 19,
donde el trastorno del tracto gastrointestinal es síndrome del colon
irritable.
23. Medicamento según la reivindicación 19,
donde la enfermedad neurodegenerativa se selecciona del grupo
consistente en enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson,
enfermedad de Huntington y/o esclerosis múltiple.
24. Uso de al menos un compuesto según una o más
de las reivindicaciones 1-8 para la preparación de
un medicamento para la regulación del receptor
5-HT_{6}.
25. Uso de al menos un compuesto según una o más
de las reivindicaciones 1-8 para la preparación de
un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de los
desordenes o enfermedades relacionados con la ingestión de
alimentos.
26. Uso de al menos un compuesto según una o más
de las reivindicaciones 1-8 para la preparación de
un medicamento para la regulación del apetito.
27. Uso de al menos un compuesto según una o más
de las reivindicaciones 1-8 para la preparación de
un medicamento para el mantenimiento, incremento o reducción del
peso corporal.
28. Uso de al menos un compuesto según una o más
de las reivindicaciones 1-8 para la preparación de
un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de la
obesidad.
29. Uso de al menos un compuesto según una o más
de las reivindicaciones 1-8 para la preparación de
un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de la
bulimia.
30. Uso de al menos un compuesto según una o más
de las reivindicaciones 1-8 para la preparación de
un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de la
anorexia.
31. Uso de al menos un compuesto según una o más
de las reivindicaciones 1-8 para la preparación de
un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de la
caquexia.
32. Uso de al menos un compuesto según una o más
de las reivindicaciones 1-8 para la preparación de
un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de la diabetes
de tipo II (diabetes mellitus no
insulino-dependiente).
33. Uso según la reivindicación 32, donde la
diabetes de tipo II es diabetes de tipo II causada por obesidad.
34. Uso de al menos un compuesto según una o más
de las reivindicaciones 1-8 para la preparación de
un medicamento para la prevención y/o tratamiento de los desordenes
del tracto gastrointestinal.
35. Uso de al menos un compuesto según una o más
de las reivindicaciones 1-8 para la preparación de
un medicamento para la prevención y/o tratamiento del síndrome de
colon irritable.
36. Uso de al menos un compuesto según una o más
de las reivindicaciones 1-8 para la preparación de
un medicamento para la prevención y/o tratamiento de la
ansiedad.
37. Uso de al menos un compuesto según una o más
de las reivindicaciones 1-8 para la preparación de
un medicamento para la prevención y/o tratamiento de la
depresión.
38. Uso de al menos un compuesto según una o
más de las reivindicaciones 1-8 para la preparación
de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de los
transtornos bipolares.
39. Uso de al menos un compuesto según una o más
de las reivindicaciones 1-8 para la preparación de
un medicamento para la prevención y/o tratamiento de los
transtornos cognitivos de la memoria.
40. Uso de al menos un compuesto según una o más
de las reivindicaciones 1-8 para la preparación de
un medicamento para la prevención y/o tratamiento de los procesos
de demencia senil.
41. Uso de al menos un compuesto según una o más
de las reivindicaciones 1-8 para la preparación de
un medicamento para la prevención y/o tratamiento de enfermedad de
Alzheimer.
42. Uso de al menos un compuesto según una o más
de las reivindicaciones 1-8 para la preparación de
un medicamento para la prevención y/o tratamiento de enfermedad de
Parkinson.
43. Uso de al menos un compuesto según una o más
de las reivindicaciones 1-8 para la preparación de
un medicamento para la prevención y/o tratamiento de enfermedad de
Huntington.
44. Uso de al menos un compuesto según una o más
de las reivindicaciones 1-8 para la preparación de
un medicamento para la prevención y/o tratamiento de las demencias
en las que predomina un déficit de cognición.
45. Uso de al menos un compuesto según una o más
de las reivindicaciones 1-8 para la preparación de
un medicamento para la prevención y/o tratamiento de esclerosis
múltiple.
46. Uso de al menos un compuesto según una o más
de las reivindicaciones 1-8 para la preparación de
un medicamento para la prevención y/o tratamiento de la
psicosis.
47. Uso de al menos un compuesto según una o más
de las reivindicaciones 1-8 para la preparación de
un medicamento para la prevención y/o tratamiento de la
hiperkinesia infantil (ADHD, déficit de
atención/hiperactividad).
48. Uso de al menos un compuesto según una o más
de las reivindicaciones 1-8 para la preparación de
un medicamento para la prevención y/o tratamiento de los desordenes
del sistema nervioso central.
49. Uso de al menos un compuesto según una o más
de las reivindicaciones 1-8 para la preparación de
un medicamento para la prevención y/o tratamiento de la
esquizofrenia.
50. Uso de al menos un compuesto según una o más
de las reivindicaciones 1-8 para la preparación de
un medicamento para la mejora de la cognición.
51. Medicamento que comprende al menos un
compuesto según una o más de las reivindicaciones
9-14 y opcionalmente uno o más excipientes
farmacológicamente aceptables.
52. Medicamento según la reivindicación 51 para
la regulación del receptor 5-HT_{6}, para la
prevención y/o el tratamiento de los desordenes o enfermedades
relacionados con la ingestión de alimentos, para la prevención y/o
el tratamiento de la obesidad, de la bulimia, de la anorexia, de
la caquexia o de la diabetes de tipo II (diabetes mellitus no
insulino-dependiente), para la prevención y/o el
tratamiento de transtornos del tracto gastrointestinal, para la
mejora de la cognición, para la prevención y/o el tratamiento de los
trastornos del sistema nervioso central, ansiedad, pánico,
depresión, trastornos bipolares, trastornos cognitivos de la
memoria, procesos de demencia senil, enfermedades
neurodegenerativas, esquizofrenia, psicosis o hiperkinesia infantil
(ADHD, déficit de atención/hiperactividad).
53. Medicamento según la reivindicación 52,
donde el desorden o enfermedad relacionado con la ingestión de
alimentos se selecciona del grupo consistente en regulación del
apetito y mantenimiento, incremento o reducción del peso
corporal.
54. Medicamento según la reivindicación 52,
donde la diabetes de tipo II es diabetes de tipo II causada por
obesidad.
55. Medicamento según la reivindicación 52,
donde el trastorno del tracto gastrointestinal es síndrome del
colon irritable.
56. Medicamento según la reivindicación 52,
donde la enfermedad neurodegenerativa se selecciona del grupo
consistente en enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson,
enfermedad de Huntington y/o esclerosis múltiple.
57. Uso de al menos un compuesto según una o más
de las reivindicaciones 9-14 para la preparación de
un medicamento para la regulación del receptor
5-HT_{6}.
58. Uso de al menos un compuesto según una o más
de las reivindicaciones 9-14 para la preparación de
un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de los
desordenes relacionados con la ingestión de alimentos.
59. Uso de al menos un compuesto según una o más
de las reivindicaciones 9-14 para la preparación de
un medicamento para la regulación del apetito.
60. Uso de al menos un compuesto según una o más
de las reivindicaciones 9-14 para la preparación de
un medicamento para el mantenimiento, incremento o reducción del
peso corporal.
61. Uso de al menos un compuesto según una o más
de las reivindicaciones 9-14 para la preparación de
un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de la
obesidad.
62. Uso de al menos un compuesto según una o más
de las reivindicaciones 9-14 para la preparación de
un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de la
bulimia.
63. Uso de al menos un compuesto según una o más
de las reivindicaciones 9-14 para la preparación de
un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de la
anorexia.
64. Uso de al menos un compuesto según una o más
de las reivindicaciones 9-14 para la preparación de
un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de la
caquexia.
65. Uso de al menos un compuesto según una o más
de las reivindicaciones 9-14 para la preparación de
un medicamento para prevención y/o el tratamiento de la diabetes de
tipo II (diabetes mellitus no
insulino-dependiente.
66. Uso según la reivindicación 65, donde la
diabetes de tipo II es diabetes de tipo II causada por obesidad.
67. Uso de al menos un compuesto según una o más
de las reivindicaciones 9-14 para la preparación de
un medicamento para la prevención y/o tratamiento de los desordenes
del tracto gastrointestinal.
68. Uso de al menos un compuesto según una o más
de las reivindicaciones 9-14 para la preparación de
un medicamento para la prevención y/o tratamiento del síndrome de
colon irritable.
69. Uso de al menos un compuesto según una o más
de las reivindicaciones 9-14 para la preparación de
un medicamento para la prevención y/o tratamiento de la
ansiedad.
70. Uso de al menos un compuesto según una o más
de las reivindicaciones 9-14 para la preparación de
un medicamento para la prevención y/o tratamiento de la
depresión.
71. Uso de al menos un compuesto según una o más
de las reivindicaciones 9-14 para la preparación de
un medicamento para la prevención y/o tratamiento de transtornos
bipolares.
72. Uso de al menos un compuesto según una o más
de las reivindicaciones 9-14 para la preparación de
un medicamento para la prevención y/o tratamiento de los
transtornos cognitivos de la memoria.
73. Uso de al menos un compuesto según una o más
de las reivindicaciones 9-14 para la preparación de
un medicamento para la prevención y/o tratamiento de los procesos
de demencia senil.
74. Uso de al menos un compuesto según una o más
de las reivindicaciones 9-14 para la preparación de
un medicamento para la prevención y/o tratamiento de enfermedad de
Alzheimer.
75. Uso de al menos un compuesto según una o más
de las reivindicaciones 9-14 para la preparación de
un medicamento para la prevención y/o tratamiento de enfermedad de
Parkinson.
76. Uso de al menos un compuesto según una o más
de las reivindicaciones 9-14 para la preparación de
un medicamento para la prevención y/o tratamiento de enfermedad de
Huntington.
77. Uso de al menos un compuesto según una o más
de las reivindicaciones 9-14 para la preparación de
un medicamento para la prevención y/o tratamiento de esclerosis
múltiple.
78. Uso de al menos un compuesto según una o más
de las reivindicaciones 9-14 para la preparación de
un medicamento para la prevención y/o tratamiento de las demencias
en las que predomina un déficit de cognición.
79. Uso de al menos un compuesto según una o más
de las reivindicaciones 9-14 para la preparación de
un medicamento para la prevención y/o tratamiento de la
psicosis.
80. Uso de al menos un compuesto según una o más
de las reivindicaciones 9-14 para la preparación de
un medicamento para la prevención y/o tratamiento de la
hiperkinesia infantil (ADHD, déficit de
atención/hiperactividad).
81. Uso de al menos un compuesto según una o más
de las reivindicaciones 9-14 para la preparación de
un medicamento para la prevención y/o tratamiento de los desordenes
del sistema nervioso central.
82. Uso de al menos un compuesto según una o más
de las reivindicaciones 9-14 para la preparación de
un medicamento para la prevención y/o tratamiento de la
esquizofrenia.
83. Uso de al menos un compuesto según una o más
de las reivindicaciones 9-14 para la preparación de
un medicamento para la mejora de la cognición.
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