ES2326330T3 - Metodo para la produccion de mentol. - Google Patents
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Abstract
Método para la producción de mentol ópticamente activo proveniente de geraniol o nerol o mezclas de geraniol y nerol en el que a) se hidrogena de manera enantioselectiva geraniol o nerol o mezcla de geraniol y nerol hasta dar citronelol ópticamente activo, b) se hace reaccionar el citronelol ópticamente activo así obtenido hasta dar citronelal ópticamente activo, c) se transforma en ciclo el citronelal ópticamente activo así obtenido hasta una mezcla de sustancias que contiene isopulegol ópticamente activo y d) se separa el isopulegol ópticamente activo de la mezcla de sustancias así obtenida y se le hidrogena hasta mentol ópticamente activo o se hidrogena el isopulegol ópticamente activo presente en la mezcla de sustancias así obtenida hasta mentol ópticamente activo y el mentol ópticamente activo así obtenido es separado de la mezcla de sustancias obtenida como producto de la hidrogenación.
Description
Método para la producción de mentol.
La presente invención se refiere a un método
para la producción de mentol ópticamente activo, resultante del
geraniol o nerol o mezclas de geraniol y nerol.
El mentol representa una de las sustancias
químicas aromatizantes más importante, cuya mayor parte todavía es
aislada de fuentes naturales. De allí que existe una continua
necesidad de optimización del acceso totalmente sintético al mentol
a escala técnica industrial, en particular el enantiómero
L-mentol que se encuentra en forma natural,
respecto a la rentabilidad del método. En particular, la síntesis
del L-mentol proveniente de reactivos baratos no
quirales representa por ello todavía un reto.
Para la síntesis de L-mentol
pueden seguirse dos estrategias: por un lado obtener una mezcla
racémica de mentol, a la cual se puede acceder por ejemplo mediante
hidrogenación de timol, después una esterificación mediante
separación del racemato (por cristalización o resolución
enzimática), como se describe por ejemplo en la EP-A
0 743 295, la EP-A 0563611 o la
EP-A 1 223 223. Por otro lado, también se pueden
seguir estrategias de síntesis asimétrica, las cuales contienen una
etapa de síntesis enantioselectiva.
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K. Tani et al. describen en J. Chem. Soc.
Chem. Comm. 1982, 11, 600-601 la síntesis asimétrica
de L-mentol proveniente de dietilgeranilamina. En
ello, se isomeriza la dietilgeranilamina en presencia de un complejo
catiónico Rh(I) como catalizador hasta dar la
correspondiente enamina ópticamente activa.
La JP-A
53-116348 divulga la producción de
L-isopulegol, un precursor del mentol, mediante
formación de ciclo de L-isopulegol por formación
selectiva del ciclo de D-citronelal en presencia de
bromuro de zinc como catalizador.
S. Akutagawa describe en Topics in Catalysis 4
(1997) 271- 274 la síntesis del L-mentol mediante
formación enatioselectiva del isómero de alilaminas hasta dar
enaminas con Rh-BINAP
(2,2'-Bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo)
como catalizador.
R. Noyori et al. describen en J. Am.
Chem. Soc. 1987, 109, 1596-1597 y en Organic Syntses
1995, 72, 74-85 la hidrogenación asimétrica del
geraniol por medio de un catalizador Ru-BINAP.
La US 6,342,644 divulga un método para la
síntesis asimétrica de L-mentol mediante
hidrogenación enantioselectiva del piperitenon como etapa clave.
R. NOYORI divulga en Angew. Chem. Int. Ed., vol.
41, 2002, páginas 2008-2022 un proceso de cinco
etapas que abarca la etapa a) adición regio- y estereoselectiva de
dietilamida de litio sobre mirceno para obtener N,
N-Dietilgeranil-amina, b) formación
asimétrica de isómeros de
N,N-dietilgeranil-amina en presencia
de rodio (S)-BINAP hasta dar
(R)-citronelil-enamina, c)
hidrólisis ácida de la
(R)-citronelil-enamina hasta dar
(R)-citronelal, d) formación de ciclo en presencia
de ZnBr_{2} como ácido Lewis hasta dar
L-isopulegol y e) hidrogenación catalítica hasta
L-mentol.
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La presente invención basó el objetivo en un
método para poner a disposición la síntesis asimétrica de mentol
ópticamente activo proveniente de una sustancia o sustancias de
partida baratas, no quirales y por parte su sintéticamente bien
accesibles, es decir que no necesariamente deben ser aisladas a
partir de fuentes naturales.
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De acuerdo con la invención, el objetivo fue
logrado poniendo a disposición un método para la producción de
mentol ópticamente activo resultante de geraniol o nerol o mezclas
de geraniol y nerol en las que
- a)
- se hidrogenan de manera enantioselectiva geraniol o nerol o mezclas de geraniol y nerol hasta dar citronelol ópticamente activo,
- b)
- se transforma el citronelol ópticamente activo así obtenido hasta dar citronelal ópticamente activo,
- c)
- el citronelal ópticamente activo así obtenido es transformado en ciclo hasta obtener una mezcla de sustancias que contienen isopulegol ópticamente activo y
- d)
- se separa el isopulegol ópticamente activo a partir de la mezcla de sustancias obtenida y se hidrogena hasta mentol ópticamente activo, o se hidrogena el isopulegol ópticamente activo presente en la mezcla de sustancias así obtenida hasta mentol ópticamente activo y se separa el mentol ópticamente activo así obtenido, a partir de la mezcla de sustancias obtenida como producto de la hidrogenación.
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Como sustancia o bien sustancias de partida para
la ejecución del método acorde con la invención, sirven los
compuestos geraniol de la fórmula (I) y/o nerol de la fórmula
(II)
en cada caso como tal o en forma de
mezcla de ellas. En ello, los compuestos individuales a ser
empleados o las mezclas de ellos a ser empleadas pueden contener
pequeñas cantidades, preferiblemente hasta aproximadamente 5% en
peso, preferiblemente hasta aproximadamente 3% en peso de otros
compuestos o bien impurezas, como por ejemplo solvente remanente,
agua o productos secundarios de las etapas previas de
síntesis.
Un sustancia de partida preferida es el
geraniol, en particular el que tiene una pureza de por lo menos 95%
en peso, el cual contiene como contaminante principal el nerol.
Típicamente, se emplea geraniol, el cual contiene hasta
aproximadamente 0,1 a 5% en peso de nerol. Tal mezcla de los
mencionados compuestos surge por ejemplo en la síntesis técnica del
geraniol mediante hidrogenación selectiva de citral seguida de
purificación mediante destilación, como se describe por ejemplo en
EP- A 1 317 959, EP-A 1 318 129,
DE-A 31 38423 o DE-A 101 60 143.
En otra forma de operar del método acorde con la
invención, también se emplea la mezcla apropiada de nerol, es decir
nerol que contiene hasta aproximadamente 0.1 a 10% en peso de
geraniol o también se emplea como materia prima nerol puro.
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En una primera etapa del método acorde con la
invención, se hidrogenan de manera enantioselectiva las materias
primas mencionadas, preferiblemente geraniol, hasta dar citronelol
ópticamente activo de la fórmula (III).
Bajo el concepto de citronelol ópticamente se
entiende en ello el citronelol que está compuesto predominantemente
de uno de los dos posibles enantiómeros de citronelol. En el marco
de la presente invención, preferiblemente se entiende por
citronelol ópticamente activo el citronelol que exhibe un exceso de
enantiómero (ee) de por lo menos 90% ee, preferiblemente de
aproximadamente 95 a 99% ee. En ello, dependiendo de las condiciones
elegidas de reacción, en particular dependiendo del catalizador
empleado, el átomo de carbono asimétrico caracterizado por (*) en la
fórmula (III) puede estar presente en la configuración R o S.
La hidrogenación enantioselectiva es ejecutada
en la forma conocida por los expertos en presencia de un catalizador
adecuado así como en presencia de hidrógeno. Se considera
catalizadores adecuados, los que están en capacidad de hidrogenar
de manera enantioselectiva dobles enlaces etilénicos sustituidos
tres veces, en particular aquellos que son vecinales de un grupo
hidroxilo.
Preferiblemente, se realiza la mencionada
hidrogenación enantioselectiva según la etapa a) en presencia de un
catalizador homogéneo de metal de transición, el cual incluye Ru, Rh
o Ir así como un ligando quiral que exhibe por lo menos un átomo de
fósforo, arsénico y/o antimonio, preferiblemente por lo menos un
átomo de fósforo. Tales catalizadores son, como se menciona
principio, conocidos y por ejemplo descritos en T. Ohkuma et
al. Asymmetric Synt. (2nd Ed.) 1999, 1-110; Dep.
Chem., Res. Cent. Mater. Sci., Nagoya 464, Japan o W. Tang et
al. Chem. Rev. 2003, 103, 3029-3069.
Como ligandos, se preferidos en particular
compuestos que contienen fósforo con la capacidad de formar
atropisómeros respecto al segundo sistema arilo o bien hetarilo
según las siguientes fórmulas generales (IV) a (VI):
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\vskip1.000000\baselineskip
donde los radicales R1 a R10, R5' a
R8' así como X y X' tienen los siguientes
significados:
R1, R2 pueden ser iguales o diferentes y pueden
significar arilo, heteroarilo, alquilo, cicloalquilo con 1 a 20
átomos de carbono sustituidos o no sustituidos por halógeno, alquilo
C_{1}- a C_{6}- o alcoxi C_{1}- a C_{6}-;
R3, R4 pueden ser iguales o diferentes y puede
significar arilo, heteroarilo, alquilo, cicloalquilo con 1 a 20
átomos de carbono sustituidos o no sustituidos por halógeno, alquilo
C_{1}- a C_{6}- o alcoxi C_{1}- a C_{6}-;
R5, R5' pueden ser iguales o diferentes y pueden
significar hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}- a C_{6}-, arilo
C_{6}- a C_{10}-, alcoxi C_{1}- a C_{6}-, amino o tio;
R6, R6' pueden ser iguales o diferentes y pueden
significar hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}- a C_{6}-; arilo
C_{6}- a C_{10}-, alcoxi C_{1}- a C_{6}-, amino o tio;
R7, R7' pueden ser iguales o diferentes y pueden
significar hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}- a C_{6}-, arilo
C_{6}- a C_{10}-, alcoxi C_{1}- a C_{6}-, amino o tio;
donde R6 y R7 (en caso de que ambos estén
presentes) y/o R6' y R7' (en caso de que ambos estén presentes)
pueden formar en cada caso conjuntamente uno o varios anillos, los
cuales pueden contener otros 1 o 2 dobles enlaces y/o uno o varios
heteroátomos elegidos de entre el grupo de heteroátomos N, O, S;
R8, R8' pueden ser iguales o diferentes y pueden
significar hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}- a C_{6}-, arilo
C_{6}- a C_{10}-, alcoxi C_{1}- a C_{6}-, amino o tio;
X, X' pueden ser iguales o diferentes y
significan S, O o NR9, donde
R9 es hidrógeno, alquilo C_{1}- a C_{6}-,
arilo C_{6}- a C_{10}-, acilo C_{1}- a C_{6}- o SO_{2}R10,
donde
R10 significa arilo C_{6}- a C_{10}-,
alquilo C_{1}- a C_{6}-, fluoroalquilo C_{1}- a C_{6}-, en
particular CF_{3} y por halógeno se entiende flúor, cloro, bromo o
yodo, en particular flúor o cloro.
\vskip1.000000\baselineskip
Bajo el concepto de alquilo
C_{1}-C_{6}- se entienden en ello radicales
alquilo de cadena recta, ramificada o cíclica con 1 a 6 átomos de
carbono como por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, tert.-butilo,
n-pentilo, isopentilo, neopentilo, ciclopentilo,
n-hexilo, ciclohexilo.
Por alcoxi C_{1}- a C_{6}-se
entienden sustituyentes alcoxi de cadena recta o ramificada con 1 a
6 átomos de carbono, como por ejemplo metoxi, etoxi, propoxi,
isopropoxi.
Arilo C_{6}- a C_{10}- significan fenilo o
naftilo; por heteroarilo se entiende en particular piridilo o
tiofenilo.
El concepto amino significa -NH_{2}, -NHR11 o
-NR11, R12, donde R11, R12 independientemente uno de otro pueden
significar en cada caso al alquilo C1-C6-.
Bajo el concepto tio se entienden tanto grupos
tiol -SH libres como también tioeter -SR11.
\newpage
Son ligandos particularmente bien adecuados para
los sistemas de catalizador que se emplean preferiblemente en la
etapa a) del método acorde con la invención, los siguientes ligandos
conocidos a partir de la literatura (1) a (43):
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\vskip1.000000\baselineskip
En ello, "tol" representa toluilo,
"xil" representa xililo y "ci" representa ciclohexilo.
\newpage
Además entran en consideración como ligandos
también los ligandos de aminofosfina según la siguiente estructura
general (VII):
donde
R1, R2 puede tener el significado arriba
indicado y
Ar significa arilo C_{6}- a
C_{10}-o -heteroarilo.
En ello, se emplean preferiblemente los ligandos
mencionados en la forma de enantiómeros. En particular, se prefiere
un catalizador que contiene Ru y un ligando, elegido de entre el
grupo de los ligandos 2,2'-
bis(difenilfosfino-1,1'-binaftilo
(BINAP),
2,2'-bis[di(p-toluil)fosfino]-1,1'-binaftilo
(p-tol-BINAP),
2,2'-bis(difenilfosfino)-4,4',6,6'-tetrametil-3,3'-bibenzo[b]tiofeno
(tetraMetianp),
2,2'-bis-(difenilfosfino)-3,3'-tetrametil-3,3'-bibenzo[b]tiofeno
(bitianp). Además, se prefiere un catalizador que contiene Ru y
BINAP (2,2'-bis (difenilfosfino- .
1,1'-binaftilo) (estructura (1)) o
p-tol-BINAP
(2,2'-bis[di(p-toluil)fosfino]-1,1'-binaftilo)
(estructura (2)), en particular (S)-BINAP.
Los compuestos y complejos de metales de
transición mencionados y otros adecuados son conocidos y descritos
en la literatura o pueden ser producidos por el experto de forma
análoga a los compuestos la conocidos.
Como es sabido por los expertos, dependiendo de
la elección de la forma enantiomérica del ligando quiral empleado
así como dependiendo de la configuración del doble enlace que va ser
hidrogenado, pueden obtenerse los dos enantiómeros de citronelal
preferiblemente deseados. De este modo, por ejemplo mediante
hidrogenación de geraniol en presencia de un catalizador que
contiene Ru y (S)-BINAP se obtiene preferiblemente
D-(R)-citronelol.
Si para la hidrogenación asimétrica de geraniol
o bien de nerol con los ligandos previamente mencionados de
aminofosfina se emplean complejos de iridio, como por ejemplo
2-amino-2'-diarilofosfino-1-1'-binaftilo
(SMAP),
2-amino-2'-diarilofosfinil-1-1'-binaftilo
o
2-carbamoil-2'-diarilofosfinil-1-1'-binaftilo,
entonces puede trabajarse tanto con nerol o geraniol puros o
incluso una mezcla 1 : 1 de ambos terpenalcoholes, como se describe
en la EP-A 1 013 658.
Los catalizadores mencionados pueden ser
empleados como compuestos listos, parcialmente obtenibles en el
comercio o ser producidos en la forma de por si conocida por los
expertos, ante todo a partir de compuestos precursores. Son
compuestos precursores adecuados para la producción de complejos que
contienen Ru, por ejemplo [RuCl_{2} (benceno)]_{2},
Ru(acac)_{3}, (RuCl_{2}(COD)], donde por
acac se entiende acetolacetonato y por COD se entiende
ciclooctadieno.
En el marco del método acorde con la invención,
como catalizadores que son empleados se producen in situ
comúnmente complejos quirales de rutenio en los que el compuesto
precursor elegido es puesto en contacto en un solvente orgánico
adecuado con el ligando quiral elegido, y con exclusión de oxígeno,
es decir preferiblemente bajo atmósfera de gas inerte. En ello,
pueden ser ventajoso añadir la mezcla de sales de metal alcalino o
alcalinoterreo de ácido acético o bien ácido trifluoroacético o
también ácido acético o bien ácido trifluoroacético como tales.
La relación molar de rutenio empleado (referido
a los átomos de Ru presentes en el compuesto precursor) al ligando
quiral empleado asciende comúnmente a aproximadamente 1:1 1 a
aproximadamente 2:1, preferiblemente cerca de 1:1,05 a
aproximadamente 1:1,5.
Como solvente particularmente adecuado para la
producción in situ del catalizador como también para la
ejecución de la hidrogenación enantioselectiva acorde con la
invención, se han probado alcanoles como por ejemplo metanol,
etanol y/o isopropanol, y también alcanodioles como por ejemplo
etilenglicol, dietilenglicol, trietilenglicol y/o
tripropilenglicol. Además, la hidrogenación puede ser realizada con
buen éxito también sin adición de solvente, es decir en el compuesto
de partida puro.
En particular, se ejecuta la hidrogenación
enantioselectiva según la etapa a) de manera que como solvente se
emplea metanol. En la hidrogenación enantioselectiva acorde con la
invención de geraniol hasta citronelol se emplea ventajosamente una
solución de 1 a 50% en peso de geraniol en mentol. Preferiblemente
se emplea una solución de 3 a 20% en peso, en particular
preferiblemente 7 a 12% en peso de geraniol en metanol.
Comúnmente, la mencionada hidrogenación es
llevada a cabo en un rango de temperatura de 1 a 60ºC,
preferiblemente de 20 a 50ºC y particularmente preferido de 35 a
45ºC y bajo una presión de hidrógeno de 10 a 150 bar,
preferiblemente de 70 a 120 bar. Sobre los recipientes de reacción
o bien reactores empleados no se plantean particulares
reivindicaciones. Son adecuadas todas las formas apropiadas para los
expertos, que surgen para la ejecución de reacciones a presiones
elevadas y temperaturas elevadas, que garanticen un buen mezclado de
la mezcla de reacción.
Mediante las disposiciones mencionadas se
realiza la hidrogenación enantioslectiva acorde con la invención de
geraniol o bien nerol hasta citronelal ópticamente activo de una
manera particularmente económica, en particular en las reacciones a
escala industrial. Dependiendo de la elección de las materias
primas, catalizadores y condiciones de reacción se logran valores
de retorno (Turnover-Numbers, TON) de hasta
10000.
El citronelal obtenido de acuerdo a lo descrito
anteriormente puede ser purificado adicionalmente de acuerdo con
todos los métodos y procedimientos conocidos por los expertos, en
particular mediante destilación.
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En una segunda etapa b) del método acorde con la
invención, se hace reaccionar el citronelol ópticamente activo
obtenido como se describió anteriormente en la etapa a), hasta
citronelal ópticamente activo de la fórmula (VIII).
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Para ello son adecuados todos los métodos,
procedimientos o bien reacciones (en lo que sigue transformaciones)
en las que se garantice que se mantiene en gran parte el exceso de
enantiómero (ee) del citronelol ópticamente activo, logrado en la
hidrogenación enantioselectiva según la etapa a). En consecuencia,
para la ejecución de la etapa b) del método acorde con la invención
son adecuadas todas las transformaciones en las cuales se obtiene
citronelal, cuyo exceso de enantiómero (ee) corresponde por lo menos
al 80%, preferiblemente por lo menos al 90%, en particular 95 a
100% del exceso de enantiómero empleado en el citronelol obtenido en
la etapa a).
Son reacciones adecuadas para llevar a cabo la
oxidación o bien deshidrogenación acorde la invención del citronelal
ópticamente activo hasta citronelol ópticamente activo, por ejemplo
la oxidación con oxígeno atmosférico bajo catálisis con
Fe(NO_{3})_{3}-FeBr_{3} como por
ejemplo es descrito por S. E. Martin et al. en Tetrahedron
Lett. 2003, 44, 549-552; la oxidación TEMPO en
líquidos iónicos, como por ejemplo es descrito por 1. A. Ansari
et al. en Organic Letters, 2002, 4,
1507-1509; la oxidación aeróbica catalizada por
cobre con TEMPO en un sistema de dos fases con solventes fluorados,
como por ejemplo es descrito por G. Ragagnin et al. en
Tetrahedron, 2002, 58, 3985-3991; la oxidación
aeróbica catalizada por rutenio con TEMPO, por ejemplo según A.
Dijksman et al., Chem. Commun., 1999,
1591-1591; la oxidación selectiva de alcoholes
ópticamente activos con dimetildioxirano, como es descrito por
ejemplo por L. D'Accolti et al. en Org. Chem. 1998, 58,
3600-3601 o la oxidación selectiva de alcoholes con
NaOCl y cantidades catalíticas de TPAP, como se describe por L.
Gonsalvi et al en Organic Letters, 2002, 4,
1659-1661.
Un método preferido en el marco de la presente
invención para la reacción de citronelol ópticamente activo hasta
citronelal ópticamente activo según la etapa b) es la
deshidrogenación de citronelal ópticamente activo en presencia de
un catalizador en fase gaseosa, como se describe en la inscripción
internacional con el código de acta PCT/EP/05/002288, a la cual se
hace referencia por la presente en toda su extensión.
Para la realización del método de
deshidrogenación preferido acorde con la invención según la etapa
b), es adecuada una gran multiplicidad de catalizadores, en
particular aquellos catalizadores que contienen por lo menos uno de
los elementos elegidos de entre el grupo de elementos zinc, calcio y
cobre, en cada caso como tales por la forma de compuestos
adecuados.
Aparte de los mencionados elementos, los
catalizadores utilizables en la etapa b) de acuerdo con la invención
pueden contener uno o varios elementos de los grupos 1, 2, 3, 4, 13
y/o 14, como por ejemplo Na, K, Mg, Ti, Zr, C, Si, y/o Ge.
Son particularmente adecuados para la ejecución
del método de deshidrogenación preferido aquellos catalizadores que
contienen zinc y calcio, preferiblemente en forma de óxido y/o en
forma de su carbonato. En ello, se prefieren en particular aquellos
catalizadores que contienen óxido de zinc y carbonato de calcio.
Son catalizadores preferidos para la realización
del método de deshidrogenación aquellos cuyo componente activo está
compuesto hasta por 30 a 60% en peso, preferiblemente hasta 40 a 50%
en peso de óxido de zinc y hasta 40 a 70, preferiblemente hasta 50
a 60% en peso de carbonato de calcio. Entre ellos además se
prefieren aquellos cuyo componente de carbonato de calcio está
presente en la modificación calcita. Las fracciones de cantidad
mencionadas se determinan a partir de la masa de catalizador
calcinado, en la que el zinc y el calcio en cada caso están
presentes en forma de su óxido.
Otros catalizadores utilizables para la
deshidrogenación del citronelol ópticamente activo son los
catalizadores que contienen cobre, en particular aquellos que
contienen el cobre en un estado de oxidación > 0 en forma
depositada sobre un soporte oxidado, como se describen en la
DE-A 197 57 297. Como otros materiales de soporte
entran en consideración por ejemplo también carbonato de calcio así
como otros materiales de soporte adecuados.
En una forma preferida de operar, los
catalizadores utilizables acorde con la invención exhiben una
superficie específica según BET de 5 a 50, preferiblemente de 10 a
30 m^{2}/g.
Tal catalizador es obtenible por ejemplo
mediante precipitación con una base de compuestos difícilmente
solubles de zinc y calcio a partir de compuestos solubles en agua de
zinc y calcio, y una subsiguiente incorporación en una forma de por
sí conocida, donde
- I.
- como base se emplea un carbonato básico soluble en agua,
- II.
- si se desea, después de la precipitación se filtran los compuestos difícilmente solubles de zinc y calcio,
- III.
- se lavan los, en caso de desearse, compuestos filtrados de zinc y calcio,
- IV.
- se secan los compuestos lavados de zinc y calcio de la etapa III. para obtener un polvo, y a continuación
- V.
- se calcina el polvo de la etapa IV. a temperaturas de no más de 600ºC, y
- VI.
- en caso de desearse se comprime el polvo calcinado hasta dar formas moldeadas.
\vskip1.000000\baselineskip
Como sales de zinc y calcio solubles en agua
pueden emplearse acetatos, sulfatos, nitratos, cloruros,
preferiblemente nitratos como nitrato de zinc, acetato de zinc,
sulfato de zinc, acetato de calcio, nitrato de calcio,
preferiblemente nitrato de zinc y nitrato de calcio. Comúnmente se
emplean soluciones acuosas de las sales correspondientes en
concentraciones en el rango de 3 a 25, preferiblemente de 10 a 25,
en particular 20% en peso.
Se elige la relación molar de zinc a calcio
preferiblemente de manera que después de la calcinación el
componente activo del catalizador consiste en 30 a 60% en peso de
óxido de zinc y hasta 40 a 70% en peso de carbonato de calcio, el
cual preferiblemente está presente en la modificación calcita.
Como base se emplean carbonatos básicos solubles
en agua como carbonatos de metales alcalinos como carbonato de
sodio, carbonato de potasio, hidrogenocarbonatos de metales
alcalinos como hidrogenocarbonato de sodio, hidrogenocarbonato de
potasio, carbonato de amonio o hidrogenocarbonato de amonio así como
sus mezclas, preferiblemente carbonato de sodio, particularmente
preferido en forma de su solución acuosa en concentraciones en
general en el rango de 0,5 a 30, preferiblemente de 10 a 25 de base
Gramm /100 de solución Gramm.
En general, se ejecuta la precipitación a
temperaturas en el rango de 10 a 90ºC, preferiblemente de 40 a 80ºC.
En caso de desearse, después de la precipitación puede separarse el
precipitado por filtración. El precipitado separado por filtración
es, en caso de desearse, lavado por regla general con agua,
preferiblemente por el tiempo necesario hasta que ya no se detecta
nitrato por la prueba del anillo de nitrato, y se le seca a
continuación preferiblemente a una temperatura en el rango de 90 a
150ºC para obtener un polvo seco. El secado ocurre en capa estática
o móvil, preferiblemente mediante secado por la atomización.
A continuación, se calcina el polvo seco
preferiblemente en aire a temperaturas no superiores a 600ºC,
preferiblemente en el rango de 300 a 600ºC, en particular de 400 a
475ºC. Según las observaciones hechas hasta ahora, un calentamiento
largo por encima de 600ºC conduce a la formación de la modificación
aragonita de CaCO_{3}. Entonces, un breve calentamiento por
encima de 600ºC no es impedimento para la producción de los
catalizadores utilizables de acuerdo con la invención, en tanto que
no se forma aragonita (demostración por medio de difractometría de
rayos X).
En caso de desearse, después de la calcinación
puede comprimirse el polvo calcinado hasta formas moldeadas como
tabletas, anillos, cilindros, etc., preferiblemente tabletas.
En una forma preferida de operar se comprime el
polvo calcinado junto con grafito, preferiblemente con 0,1 a 5,
particularmente preferido con 1 a 2,5, en particular 2% en peso,
referido a la masa total de grafito.
En otra forma preferida de operar, se comprime
el polvo no calcinado de la etapa III. (ver arriba) hasta formas
moldeadas, preferiblemente hasta tabletas, tabletas anulares,
tabletas de cazuela, como se describe en la
US-6,518,220, o trilobulados y se calcina la forma
moldeada así obtenida como se describió anteriormente. De modo
alternativo, se puede ejecutar una extrusión hasta obtener cuerdas o
cuerdas de estrella, preferiblemente hasta cuerdas.
Los polvos calcinados y formas moldeadas
obtenidos de esta manera pueden ser empleados como catalizadores,
donde estos catalizadores pueden contener como componentes activos
óxido de zinc y carbonato de calcio (en la modificación calcita) y
como componente pasivo, en caso de desearse, pueden contener
grafito.
En otra forma preferida de operar se emplea un
catalizador de deshidrogenación, el cual exhibe un volumen de poro
en el rango de 0,10 a 0,50, en particular de 0,20 a 0,35 cm3/g, con
un diámetro de poro en el rango de 5 nm a 300 mm, donde de modo
particularmente preferido por lo menos 85%, preferiblemente más de
90% de este volumen de poro tiene un diámetro de poro en el rango de
0,01 a 0,5 mm.
Son catalizadores particularmente preferidos del
tipo mencionado aquellos que exhiben una estabilidad a la presión
frontal en el rango de 500 a 4000 N/cm^{2}, en particular de 1000
a 2500 N/cm^{2} y una estabilidad a la presión lateral de 30 a
300 N, preferiblemente 50 a 200 N.
La superficie específica según BET es en general
de 5 a 50 m^{2}/g, preferiblemente 10 a 30 m^{2}/g. El volumen
de poro en el rango de diámetro de poro entre 0,1 nm y 300 nm posee
comúnmente valores entre 0,1 y 0,5 cm^{3}/g, preferiblemente 0,2
a 0,35 cm^{3}/g con la condición de que por lo menos 85%,
preferiblemente más de 90% de este volumen de poro esté en el rango
de diámetro de poro de 0,01 a 0,5 mm.
La estabilidad a la presión frontal de las
tabletas está preferiblemente en 500 a 4000 N/cm^{2}, en
particular 1000 a 2500 N/cm^{2} y la estabilidad a la presión
lateral de las píldoras esta preferiblemente entre 30 y 300 N,
preferiblemente 50 a 200 N.
En una forma particularmente preferida de
operar, se lava el precipitado de compuestos difícilmente solubles
de zinc y calcio, preferiblemente carbonato hidróxido de zinc y
carbonato de calcio, en filtros prensa, se macera con agua la torta
de filtro así obtenida, y se atomiza el macerado para el secado en
una torre de atomización. Después, el polvo secado por atomización
obtenido de esta manera es reprocesado como se describió arriba.
En el marco de la forma preferida de operar de
la etapa b) del método conjunto acorde con la invención, se pone en
contacto el citronelol ópticamente activo evaporado, en forma de gas
en una forma de por sí común, con el catalizador de
deshidrogenación empleado, por ejemplo en un reactor del lecho fijo,
reactor de tubos, reactor de haz de tubos o un reactor de capa
turbulenta, preferiblemente en un reactor de tubos, en el cual el
catalizador es dispuesto en forma sólida. Se prefieren
particularmente los reactores de haces de tubos. Comúnmente, el
producto de salida es reacondicionado mediante destilación.
En general, se evapora el citronelol ópticamente
activo empleado de una forma de por si conocida, por ejemplo en un
evaporador adecuado.
El método de deshidrogenación visto previamente
en el marco de la forma preferida de operar es ejecutado comúnmente
a temperatura elevada. Comúnmente, se elige la temperatura de la
fase gaseosa en la zona de reacción 350 a 450ºC. En general se elige
la presión de la fase gaseosa en la zona de reacción en el rango de
0,3 a 10 bar.
En general, se elige la carga del catalizador en
el rango de 0,5 a 3,0, preferiblemente de 0,6 a 2,0 litros de
citronelol ópticamente activo por litro de catalizador y por
hora.
Son formas adecuadas de reactor el reactor de
tubos del lecho fijo o reactor de haz de tubos. En estos se
encuentra el catalizador elegido como lecho sólido en un tubo de
reacción o en un haz de tubos de reacción. Los tubos de reacción
comúnmente son calentados de forma indirecta quemando un gas por
ejemplo en el espacio vecino a los tubos de reacción, por ejemplo
un hidrocarburo como metano o empleando un medio portador de calor
(baño de sal, gas de Wälz, etc.). También puede ocurrir un
calentamiento eléctrico de los tubos de reacción mediante una manta
de calentamiento. Comúnmente, el diámetro interno del tubo de
reacción está entre aproximadamente 2,5 a 15 cm. Un típico reactor
de deshidrogenación de haz de tubos abarca aproximadamente 10 a
32000 tubos de reacción, preferiblemente cerca de 10 a 200 tubos de
reacción. En el interior de los tubos de reacción de la temperatura
se mueve comúnmente en el rango de 250 a 600ºC, preferiblemente en
el rango de 300 a 600ºC. La presión de trabajo está comúnmente
entre 0,5 y 8 bar, frecuentemente entre 1 y 2 bar.
El método preferido de deshidrogenación puede
también ser ejecutado, como se describe en Chem. Eng. Sci. 1992 b,
47 (9-11) 2313, mediante catálisis heterogénea en
lecho fluido. De manera adecuada se operan para ello dos lechos
fluidos adyacentes, de los cuales por regla general uno se encuentra
en el estado de regeneración. Típicamente la presión de trabajo
está en 1 a 2 bar, la temperatura de deshidrogenación por regla
general está en 250 a 600ºC.
La deshidrogenación catalítica preferida acorde
con la invención puede ser realizada con o sin gas que contiene
oxígeno como coalimentación y opcionalmente mediante el empleo de
vapor de agua, nitrógeno, metano y/o argón. El reactor elegido
puede exhibir uno o varios lechos de catalizador consecutivos. El
número de lechos de catalizador puede ser de 1 a 20, de manera
adecuada 1 a 6, preferiblemente 1 a 4 y en particular 1 a 3. El gas
de reacción circula por los lechos de catalizador preferiblemente
en forma radial o axial. En general, se opera tal reactor de
alambre entrelazado con un lecho estático de catalizador. En el caso
más sencillo, los lechos sólidos de catalizador están dispuestos en
un reactor de horno de cuba axial o en la división anular de
enrejado cilíndrico dispuesto de manera concéntrica. Un reactor de
horno de cuba corresponde a un marco de alambre entrelazado.
En una forma particularmente preferida de operar
del método de deshidrogenación preferido de acuerdo con la
invención según la etapa b), se hace reaccionar citronelol
ópticamente activo con un exceso de enantiómero de por lo menos 90%
ee, preferiblemente 95% ee sobre un catalizador cuyo componente
activo contiene 54 a 57% en peso de óxido de zinc y 43 a 46% en peso
de carbonato de calcio (determinado en cada caso en forma de óxido
de la masa de catalizador calcinado) en un reactor adecuado, por
ejemplo un reactor de tubos. En ello, el reactor puede ser
calentado mediante todo método adecuado, preferiblemente mediante un
fundido de sal, a temperaturas en el rango de aproximadamente 350 a
aproximadamente 450ºC. La reacción tiene lugar en fase gaseosa. Se
obtienen buenos resultados en particular, cuando la reacción es
ejecutada en ausencia de oxígeno. Para ello, se introduce sobre el
catalizador elegido la mezcla de sustancias que contiene los
reactivos a ser deshidrogenados en una corriente de gas inerte,
como por ejemplo una corriente de nitrógeno. De modo opcional,
también es posible una forma autotérmica de operar mediante el
quemado parcial de H_{2} después de la alimentación precedente de
una mezcla de sustancias que contienen H_{2}.
El aislamiento de los productos de reacción
puede ser ejecutado según todos los métodos adecuados conocidos de
por sí por los expertos. De este modo, por una reacción de
preferiblemente cerca de 30 a aproximadamente 60% d. T. citronelal
ópticamente activo normalmente se obtiene una selectividad de
aproximadamente 60 a aproximadamente 95%.
\vskip1.000000\baselineskip
El citronelal ópticamente activo obtenido de
acuerdo con la etapa b) del método acorde con la invención es
transformado en ciclo de acuerdo con la invención hasta un
isopulegol ópticamente activo de la fórmula (IX)
o sea es transformado en ciclo
dependiendo del enantiómero empleado de citronelal cuya mezcla de
sustancias contienen enantiómeros ent-(IX). En la transformación de
ciclo de citronelal hasta isopulegol surgen, dependiendo de las
condiciones elegidas de reacción y de los catalizadores elegidos
para la formación de ciclo, por regla general mezclas de los cuatro
diastereisómeros posibles de isopulegol (isopulegol,
neo-isopulegol, iso-isopulegol y
neoiso-isopulegol). En el empleo de citronelal
ópticamente activo se obtienen mezclas de los cuatro
diastereisómeros en forma ópticamente
activa.
La formación de ciclo según la etapa c) del
método acorde con la invención es realizada comúnmente en presencia
de un ácido o ácido Lewis como catalizador de formación de ciclo,
como es descrito por ejemplo por Y. Nakatani y K. Kawashima
empleando halogenuros de zinc en Syntesis, 1978,
147-148 y las citas allí mencionadas. También es
posible la formación térmica de ciclo con estereoselectividades
ciertamente moderadas (K.H. Schulte-Elte et
al. Helv. Chim. Acta, 1976, 50, 153-165).
Son catalizadores útiles para la formación de
ciclo por ejemplo ZnBr_{2}, como se divulga por ejemplo en la
JP-A 53116348, triflato de escandio, como se
describe en la EP-A 0 926 117, SiO_{2}
(Kieselgel), como se describe en la US 2,117,414, catalizadores de
óxidos mixtos como por ejemplo
SiO_{2}-Al_{2}O_{3}, montmorillonita,
alumosilicatos, cloruro de hierro (III), cloruro de zinc,
tetracloruro de estaño y complejo de trisdiarilofenoxialuminio, como
se conoce de la EP-A 1 225 163 o también
zeolitas.
La transformación en ciclo del citronelal
ópticamente activo hasta mezclas que contienen isopulegol
ópticamente activo, puede ser ejecutada mediante una amplia
multiplicidad de condiciones de reacción. En particular, pueden
variar ampliamente la elección de un solvente adecuado, la
concentración de sustrato en la mezcla de reacción así como el
tiempo y temperatura de reacción. Además, aparte de la energía
térmica pueden también suministrarse otras formas de energía, en
particular energía de microondas o ultrasonido. El experto elige las
condiciones de reacción preferiblemente de modo que mediante la
transformación en ciclo del citronelal ópticamente activo según la
etapa c) del método acorde con la invención, él obtiene una mezcla
de sustancias que consiste en por lo menos 60% en peso,
preferiblemente por lo -75% en peso de isopulegol.
La mezcla de sustancias obtenida según la etapa
c) contiene, aparte del isopulegol deseado ópticamente activo, por
regla general también los otros tres diasteroisómeros de isopulegol
previamente mencionados en proporciones variables así como pequeñas
cantidades de otros contaminantes o bien de residuos del
solvente.
\vskip1.000000\baselineskip
Las mezclas de sustancias así obtenidas según la
etapa d) del método acorde con la invención son sometidas a una
separación así como una hidrogenación, donde o bien se separa el
isopulegol ópticamente activo de la mezcla de sustancias así
obtenida y se hidrogena hasta mentol ópticamente activo, o el
isopulegol ópticamente activo presente en la mezcla de sustancias
así obtenida es hidrogenado hasta mentol ópticamente activo, y el
mentol ópticamente activo así obtenido es separado de la mezcla de
sustancias obtenida como producto de la hidrogenación.
De acuerdo con la invención, la mezcla de
sustancias obtenida según la etapa c), en el marco de una primera
alternativa soporta una separación, en la que se separa el
isopulegol ópticamente activo presente en la mezcla de sustancias
de los componentes residuales de la mezcla de sustancias, en
particular de los otros tres diastereoisómeros de isopulegol.
Para la separación según la etapa d) del método
acorde con la invención son adecuados todos los métodos conocidos
por los expertos para la separación de mezclas de sustancias, en
particular la separación de mezclas de diastereoisómeros. Los
métodos adecuados para la separación de isopulegol ópticamente
activo abarcan por ejemplo métodos de cristalización, dado el caso,
después de una formación previa de derivado del
diastereoisómero-isopulegol obtenido, métodos de
destilación y métodos cromatográficos. En el marco de la presente
invención, la destilación o la cristalización son métodos
preferidos de separación para la separación del isopulegol
ópticamente activo de acuerdo con la invención. Es posible un
incremento de la pureza óptica del isopulegol obtenido de acuerdo
con la invención sobre > 99.7% ee, por ejemplo mediante
cristalización a temperaturas muy bajas, por ejemplo a -40ºC, como
se describe en la US 5,663,460.
El isopulegol ópticamente activo separado según
esta primera alternativa según la etapa d) del método acorde con la
invención, es a continuación hidrogenado hasta mentol ópticamente
activo.
Según la segunda alternativa de la etapa d) del
método acorde con la invención, se somete la mezcla de sustancias
obtenida según la etapa c) también primero que todo a una
hidrogenación, donde se hidrogena el isopulegol ópticamente activo
presente en la mezcla de sustancias hasta dar mentol ópticamente
activo y el mentol ópticamente activo así obtenido es separado de
la mezcla de productos obtenida mediante hidrogenación.
Para la separación del mentol ópticamente activo
así obtenido de los, dado el caso, otros diastereoisómeros y/o
contaminantes obtenidos son adecuados los métodos de separación
previamente mencionados para la separación de isolpulegol
ópticamente activo.
Las hidrogenaciones de enlace doble etilénico
del isopulegol ópticamente activo o bien sus diastereoisómeros que
son ejecutadas en ambas alternativas, son adecuadas a todos los
métodos de hidrogenación apropiados conocidos por los expertos, en
particular métodos para la hidrogenación catalítica de doble enlace
etilénico, sobre catalizadores adecuados que contienen metales de
transición, en presencia de hidrógeno o donadores de hidrógeno. En
ello, son adecuados igualmente los métodos catalíticos homogéneos y
heterogéneos, donde para las reacciones en escala industrial
técnica se prefieren los métodos de catálisis heterogénea. Como
catalizadores son adecuados en particular aquellos que contienen
por lo menos un metal de transición de los grupos 7 a 9 del sistema
periódico de elementos, en particular Pd, Pt, Ni, Ir, Rh y/o Ru.
Los catalizadores heterogéneos adecuados pueden ser empleados en
forma soportada o no soportada. Las modificaciones posibles,
variantes del método o bien catalizadores pertenecen al conocimiento
del experto.
La hidrogenación del isopulegol con
catalizadores de suspensión de Pd es descrita por ejemplo en la
EP-A 1 053 974. También, en WO 2004/013339 se
divulga la hidrogenación de diferentes derivados cíclicos de
monoterpeno hasta mentol.
Preferiblemente se ejecuta la etapa d) del
método acorde con la invención de manera que primero que todo se
hidrogena la mezcla de sustancias obtenida según la etapa c) y a
continuación se separa el mentol ópticamente activo de la mezcla de
sustancias obtenida mediante la hidrogenación. En particular,
preferiblemente separa el mentol ópticamente activo obtenido
mediante la hidrogenación, mediante cristalización de los otros
componentes de la mezcla de sustancias obtenida mediante
hidrogenación.
En una forma particularmente preferida de operar
el método acorde con la invención, se ejecuta una hidrogenación
enantioselectiva según la etapa a) del método acorde con la
invención de geraniol de la fórmula (1), preferiblemente tal que
contiene hasta aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5% en peso de
nerol hasta dar D-(R)-citronelol de la fórmula (X).
Preferiblemente, en ello se emplea un catalizador que contiene Ru y
(S)-BINAP y se obtiene preferiblemente
D-(R)-citronelol con una pureza de 90 a 99% ee. El
D-(R)-citronelol así obtenido es llevado mediante
hidrogenación, en el marco de la forma particularmente preferida de
operar, hasta D-(R)-citronelal de la fórmula (XI),
donde en particular se prefieren una deshidrogenación en fase
gaseosa como se describió previamente. El
D-(R)-citronelal así obtenido es a continuación
transformado en ciclo en el marco de la forma preferida de operar,
en presencia de catalizador de ZnBr_{2} o
Al_{2}O_{3}/SiO_{2} hasta L-isopulegol de la
fórmula (IX). El L-isopulegol obtenido mediante
formación de ciclo es hidrogenado a continuación como se describió
previamente hasta dar L-mentol de la fórmula (XII) y
a continuación es separado mediante un método adecuado de
separación, en particular mediante cristalización.
El método acorde con la invención se distingue
por la combinación de las etapas individuales a) a d). Esta
combinación abre una entrada ventajosa, bien realizable en escala
industrial técnica y que conduce al aprovechamiento total
comercialmente aceptable hasta el mentol ópticamente activo. En
ello, es de particular importancia que la ruta de síntesis
divulgada no depende de fuentes naturales de materias primas o
productos intermedios naturales que deban ser separados, los cuales
en caso de ser quirales por regla general sólo están disponibles en
forma de uno de sus enantiómeros. Como otra ventaja, de allí el
método acorde con la invención abre la posibilidad de poner a
disposición, a elección, ambos enantiómeros del mentol en escala
técnica industrial.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes ejemplos sirven para aclarar la
invención, sin embargo sin ser de cualquier forma limitantes:
\vskip1.000000\baselineskip
Bajo atmósfera inerte se disolvieron 2,4 mg
[RuCl_{2}(C_{6}H_{6})]_{2} (correspondientes a 0,01
\mumol Ru) en 75 ml de metanol, se añadieron 6,0 mg 80,01 \mumol
(s)-BINAP y se agitó a temperatura ambiente por 12
h, hasta que resultó una solución clara. Se llevó la solución de
catalizador a un autoclave con agitador de gas y se añadieron otros
75 ml de metanol así como 14.8 g de geraniol (0,096 mol, pureza de
95%). Se agitó durante 24 h a una presión de hidrógeno de 100 bar y
una temperatura de 40ºC. Después se determinó por cromatografía de
gases un rendimiento de 98,3%. Se obtuvo un rendimiento de 97,2% de
(R)-citronelol con una pureza de enantiómero de
95,2% ee.
\vskip1.000000\baselineskip
Se cargó un reactor de tubos que se puede
calentar mediante un fundido de sal, con 10,8 g de un catalizador
compuesto por 55% en peso de ZnO, y 45% en peso de CaCO_{3} en la
modificación calcita (determinado en cada caso en forma del óxido de
la masa de catalizador calcinado). A una temperatura de 400ºC se
condujo una mezcla de 46 NI/h de nitrógeno y 3,44 g/h de
R-citronelol con un exceso de enantiómero de 95% ee
sobre la capacidad. Se obtuvo un rendimiento de 50,2% en una
selectividad de 75,5% de citronelal con un exceso de enantiómero,
referido al R-citronelal de 95% ee.
Claims (17)
-
\global\parskip0.900000\baselineskip
1. Método para la producción de mentol ópticamente activo proveniente de geraniol o nerol o mezclas de geraniol y nerol en el que- a)
- se hidrogena de manera enantioselectiva geraniol o nerol o mezcla de geraniol y nerol hasta dar citronelol ópticamente activo,
- b)
- se hace reaccionar el citronelol ópticamente activo así obtenido hasta dar citronelal ópticamente activo,
- c)
- se transforma en ciclo el citronelal ópticamente activo así obtenido hasta una mezcla de sustancias que contiene isopulegol ópticamente activo y
- d)
- se separa el isopulegol ópticamente activo de la mezcla de sustancias así obtenida y se le hidrogena hasta mentol ópticamente activo o se hidrogena el isopulegol ópticamente activo presente en la mezcla de sustancias así obtenida hasta mentol ópticamente activo y el mentol ópticamente activo así obtenido es separado de la mezcla de sustancias obtenida como producto de la hidrogenación.
- 2. Método según la reivindicación 1, caracterizado porque como sustancia de partida se emplea geraniol.
- 3. Método según las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque se ejecuta la hidrogenación enantioselectiva según la etapa a) en presencia de un catalizador homogéneo de metal de transición, que contiene Ru, Rh o Ir así como un ligando quiral, que exhibe por lo menos un átomo de fósforo.
- 4. Método según la reivindicación 3, caracterizado porque el catalizador de metal de transición contiene Ru, Rh o Ir y un ligando, el cual exhibe la capacidad de formar atropisómeros respecto a un segundo sistema arilo o bien hetarilo.
- 5. Método según las reivindicaciones 3 o 4, caracterizado porque el catalizador de metal de transición contiene Ru y un ligando elegido de entre el grupo de ligandos 2,2'-Bis(difenilfosfino-1,1'-binaftilo, 2,2'-Bis[di(p-toluil)-fosfino]-1,1'-binaftilo, 2,2'-Bis(difenilfosfino)-4,4',6,6'-tetrametil-3,3'-bibenzo[b]tiofen y 2,2'-Bis(difenilfosfino)-3,3'-tetrametil-3,3'-bibenzo[b]tiofeno.
- 6. Método según una de las reivindicaciones 2 a 5, caracterizado porque para la ejecución de la hidrogenación enantioselectiva según la etapa a) se emplea metanol como solvente.
- 7. Método según la reivindicación 6, caracterizado porque se emplea una solución de 3 a 20% en peso de geraniol en metanol.
- 8. Método según una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque se hace reaccionar el citronelol ópticamente activo según la etapa b) hasta dar citronelal ópticamente activo, en el cual se ejecuta una deshidrogenación en presencia de un catalizador en la fase gaseosa.
- 9. Método según la reivindicación 8, caracterizado porque se emplea un catalizador que contiene óxido de zinc y carbonato de calcio.
- 10. Método según la reivindicación 8 o 9, caracterizado porque se emplea un catalizador cuyo componente activo está compuesto hasta de 30 a 60% en peso de óxido de zinc y hasta 40 a 70% en peso de carbonato de calcio.
- 11. Método según una de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque se realiza la formación de ciclo según la etapa c) en presencia de un ácido o ácido Lewis.
- 12. Método según la reivindicación 11, caracterizado porque como ácido o ácido Lewis se emplea ZnBr_{2}, triflato de escandio, SiO_{2}, SiO_{2}-Al_{2}O_{3}, montmorillonita, alumosilicatos, cloruro de hierro (III), cloruro de cinc, tetracloruro de estaño, complejos de trisdiarilofenoxialuminio y/o zeolitas.
- 13. Método según una de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque para la separación del isopulegol según la etapa d) se realiza una destilación y/o una cristalización.
- 14. Método según una de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque según la etapa d) se realiza una hidrogenación catalítica del isopulegol hasta mentol.
- 15. Método según una de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque se hidrogena geraniol de manera enantioselectiva según la etapa a) hasta D-(R)-citronelol.
- 16. Método según una de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizado porque se transforma D-(R)-citronelol según la etapa b) en D-(R)-citronelal.
- 17. Método según una de las reivindicaciones 1 a 16, para la producción de L-mentol.
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