ES2326374T3 - Composiciones vaginales para el tratamiento de infecciones y traumas del tejido pelvico. - Google Patents
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Abstract
El uso de una composición farmacéutica que incluya Azitromicina, una prostaglandina y un portador farmacéuticamente aceptable o diluyente en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de infecciones del tejido pélvica mediante la administración por vía vaginal.
Description
Composiciones vaginales para el tratamiento de
infecciones y traumas del tejido pélvico.
La presente invención hace referencia al uso de
las actuales composiciones farmacéuticas en la administración por
vía vaginal para tratar los desórdenes que se reivindican.
La inducción del aborto y la evacuación uterina
de un embarazo fallido se asocia con una morbilidad significativa.
Esto es debido a las complicaciones asociadas como la infección y
la perforación uterina.
La prostaglandina administrada antes de la
operación ablanda el cérvix y reduce el trauma. En la última
década, el Misoprostol administrado por vía vaginal se ha
convertido en el agente de prostaglandina elegido en todo el mundo
debido a su estabilidad a temperatura ambiente. Es uno de los
agentes que el Royal College of Obstetricians and
Gynaecologisis (Colegio Oficial de Obstetras y Ginecólogos o
RCOG) recomienda para la impregnación cervical antes de la
operación.
El RCOG también recomienda que a todas las
mujeres a las que se les vaya a practicar un aborto se les trate
sus infecciones, como la clamidial y/o anaerobios o se les debe
realizar un análisis y tratar dichas infecciones.
La infección genital chlamydial
trachomatis es más común en población más joven y activa
sexualmente (mujer de 16-19 años y hombres de
20-24 años). En 1999, en el Reino Unido, las
clínicas genitourinarias presentaron un informe donde se mostraban
alrededor de 57.000 nuevos episodios de infecciones genitales
(aproximadamente 33.000 en mujeres y 24.000 en hombres). Esta
infección normalmente coexiste con otras infecciones de transmisión
sexual, concretamente, la gonorrea. Las opciones de tratamiento
incluyen la Doxiciclina o la Azitromicina, pero la primera se
asocia con un pobre cumplimiento del paciente. El uso de le
Azitromicina se aplica para tratar a hombres y mujeres.
La Azitromicina es única en ser un antibiótico
dirigido al tejido. Al contrario que otros grupos de antibióticos
tomados por vía oral, se absorbe rápidamente desde el intestino
hasta el torrente sanguíneo, en los tejidos y el foco de la
infección. Un reciente metanálisis de estudios realizados hasta
ahora ha demostrado que administrado por vía oral coma una dosis
individual de 1 gm, su eficacia para tratar la infección clamidial
y la tolerancia del paciente es similar a la de la Doxiciclina
durante una semana. Aunque la Azitromicina por vía oral como dosis
individual es más atractiva, el 25% de las mujeres experimentará
efectos secundarios.
La Azitromicina tiene licencia para
administrarse por vía oral para el tratamiento de infecciones del
tracto respiratorio, la piel y los tejidos blandos. En ginecología,
tiene licencia para infecciones genitales no complicadas debidas a
la chlamydia trachomatis. En los años ochenta, PLIVA y
Pfizer fueron los primeros en recibir la protección de la patente
en Bélgica y, a partir de ahí, en todo el mundo para la
Azitromicina. Se registró por primera vez como Surnamed en 1988.
A pesar de la alta eficacia asociada, no se ha
intentado investigar otras rutas no invasivas de administración de
la Azitromicina. El único intento por administrar la Azitromicina
por vía rectal resultó en un estudio negativo. Siendo negativo el
resultado no se permitió al grupo publicar este informe. Basándose
en su estudio, concluyeron que la biodisponibilidad de la
Azitromicina administrada por vía rectal era altamente variable y
poco probable debido a la absorción limitada. (George Melnik et
al. Bioavailability of azithromycin when delivered rectally
[Biodisponibilidad de la Azitromicina cuando se administra por vía
rectal] cuando se administra por vía oral. Presentado en el 19º
Congreso internacional de quimioterapia, Montreal 1995.) Esta
inconsistencia en la biodisponibilidad significaba que ninguna otra
vía no oral se consideraba práctica.
Se ha encontrado una solución a estos
problemas.
Según la invención, se proporciona el uso de una
composición farmacéutica que comprende la Azitromicina, una
prostaglandina y un portador farmacéuticamente aceptable o
diluyente en la fabricación de un medicamento para el tratamiento
y/o prevención de la infección del tejido pélvico por vía
vaginal.
En un aspecto de la invención, la composición
puede proporcionarse en forma de un kit que incluya:
- (a)
- Azitromicina y un portador aceptable farmacéuticamente o diluyente
- (b)
- una prostaglandina e
- (c)
- instrucciones para la administración simultánea, secuencial o separada de (a) y (b) a un paciente que lo necesite.
Según la invención, también se suministra el uso
de la composición mencionada anteriormente en la fabricación de un
medicamento para reducir el trauma quirúrgico derivado de una
operación ginecológica, por vía vaginal.
Sorprendentemente, se ha averiguado que al
administrar un antibiótico por vía vaginal, se consiguen
importantes niveles de absorción en los tejidos pélvicos. Estos son
los tejidos requeridos para tratar las infecciones clamidiales. Como
en el caso de Misoprostol, por haber ablandado el cérvix antes de
la operación, se cree que alterar la ruta de la administración
puede permitir la reducción de efectos laterales asociados con el
uso de antibióticos.
Esto es importante, ya que es pertinente en dos
ámbitos de la salud pública:
- 1)
- Procedimientos transcervicales: especialmente la inducción de aborto y evacuación del útero en un embarazo fallido; y
- 2)
- Prevención de infecciones y, en particular, infecciones pélvicas en infecciones de transmisión sexual.
Al mantener las directrices de RCOG, la mujer
necesita un agente ablandador cervical y un antibiótico para tratar
una posible infección clamidial. Una ventaja de la composición
utilizada según la invención es que reduce estas dos intervenciones
a una, que mejoraré la función y será más cómodo para el
paciente.
La composición utilizada según la invención
opcionalmente comprende además un analgésico, un fármaco
antiinflamatorio no esteroideo (AINE), y/o un fármaco local
anestésico. Los ejemplos de analgésicos idóneos incluyen AINEs como
diclofenaco o agentes como el paracetamol. Los ejemplos de Fármacos
anestésicos locales idóneos incluyen lignocaina, bupivacaina o
ropivacaina.
El antibiótico utilizado en la invención es la
Azitromicina, que puede utilizarse en combinación con otros
antibióticos, por ejemplo el metronidazol. La prostaglandina es
preferiblemente Misoprosol, pero puede incluir Cervagem.
La cantidad de antibiótico utilizada en la
invención es preferiblemente de 250 miligramos a 1000 miligramos de
Azitromicina, más preferiblemente de 500 a 1000 miligramos. La
cantidad de prostaglandina utilizada en la invención es
preferiblemente 50 microgramos a 1000 microgramos de Misoprostol,
más preferiblemente de 100 a 800 microgramos.
Las composiciones utilizadas según la invención
se formulan para ser idóneas para ser administradas por vía
vaginal. Cada una está opcionalmente en la forma de comprimido,
óvulo, supositorio, crema, gel, bioadhesivo, preparado de liberación
lenta y/o pomada. Los ejemplos de portador farmacéuticamente
aceptable o diluyente para su uso en una composición de acuerdo con
la invención incluye celulosa, derivados de la celulosa (como la
hidroxi-propil-meticelulosa),
Polietilenglicol y un aceite vegetal.
Cuando las composiciones utilizadas en la
presente invención tienen la forma de supositorio, el supositorio
puede prepararse de manera convencional utilizando un portador
convencional farmacéuticamente aceptable o diluyente para el
supositorio.
El portador farmacéuticamente aceptable o
diluyente para dicho supositorio puede incluir un aceite y grasas
animales y vegetales como aceite de oliva, aceite de maíz, aceite
de ricino, aceite de semilla de algodón, aceite de germen de trigo,
aceite de cacao, sebo de bovino, sebo de porcino, sebo de lana,
sebo de tortuga, escualeno o un aceite endurecido, un aceite y grasa
mineral como la Vaselina (marca comercial), parafina blanca y
blanda, parafina sólida, parafina líquida, lanolina deshidratada o
aceite de silicio, una cera como el aceite de jojoba, cera de
carnauba, cera amarilla de abejas o lanolina, o un éster ácido
alipático de glicerina total o parcialmente sintético como mono-,
di- o triglicérido de un ácido alipático medio o superior como un
ácido alipático saturado de cadena recta (por ejemplo, ácido
láurico, ácido miristico, ácido palmítico o ácido esteárico) o un
ácido alipático insaturado de cadena recta (por ejemplo, el ácido
oleico, ácido linoleico o ácido linolénico). Los productos
comercialmente disponibles se ejemplifican con Witepsol [fabricado
por Dynamitnobel Co.; se incluye una mezcla de mono-, di- y
triglicéridos de ácido alopático saturado
C_{12}-C_{18}, en más detalle, Witepsol serie H
(por ejemplo, Witepsol H5, H12, H19, H32, H35, H37, H39, H42, H175 o
H185), Witepsol serie W (por ejemplo Witepsol W25, W31, W35 o W
45), Witepsol serie E (por ejemplo Witepsol E75, E76, E79 o E85), o
Witepsol S serie (por ejemplo Witepsol S52, S55 o S58)]; Pharmasol
(fabricado por Nippon Oils and Fats Co.); Isocacao (fabricado por
Kao Co); SB (fabricado por Kanegafuchi Chemical Co. y Taiyo Yusi
Co.; una mezcla de mono-, di- y triglicéridos de ácido alifático
saturado C_{12}-C_{18}, en más detalle, se
incluyen SB-H, 5B-E o
SB-AM); Nopata (fabricado por Henkel AG); Sapoyer
(fabricado por Gattfords Co.; se incluye una mezcla de mono-, di- y
triglicéridos de ácido alifático saturado
C_{10}-C_{18}, en más detalle, Sapoyer NA,
Sapoyer OS, Sapoyer AS, Sapoyer BS, Sapoyer BM o Sapoyer DM);
Masaesthalinum (fabricado por Dynamitnobel Co.; una mezcla de mono-,
di- y triglicérido de ácido alifático saturado
C_{10}-C_{18}, en más detalle, Masaesthalinum A,
AB, B, BB, BC, BCF, C, D, E o BD y Masaas-
thalinum 229 se incluyen);o Migriol 810 o Migriol 812 (fabricado por Dynamitnobel Co.; una mezcla de triglicéridos de ácido alifático saturado C_{8}-C_{12}, en más detalle, uno o más de ellos pueden incorporarse opcionalmente cuando el éster del ácido alopático de glicerina total o parcialmente sintética como se menciona anteriormente se incorpora).
Además, otros productos sintéticos como el Polietilenglicol o el alcohol de polioxetileno pueden ejemplificarse.
thalinum 229 se incluyen);o Migriol 810 o Migriol 812 (fabricado por Dynamitnobel Co.; una mezcla de triglicéridos de ácido alifático saturado C_{8}-C_{12}, en más detalle, uno o más de ellos pueden incorporarse opcionalmente cuando el éster del ácido alopático de glicerina total o parcialmente sintética como se menciona anteriormente se incorpora).
Además, otros productos sintéticos como el Polietilenglicol o el alcohol de polioxetileno pueden ejemplificarse.
Al supositorio se le puede añadir, si es
necesario, un conservante, un estabilizador, un surfactante, un
aromático, un regulador de pH o agua purificada.
El supositorio puede ser de varias formas como
el supositorio rectal, que es sólido a temperatura normal y se
derrite a temperatura corporal; una pomada o enema líquido que
puede prepararse al disolver o suspender el compuesto de la presente
invención en una base líquida; una cápsula blanda para la
administración por vía rectal o una inyección para la
administración por vía rectal.
El uso de compuestos de acuerdo con la invención
es a través de la administración por vía vaginal.
La invención puede utilizarse para tratar
infecciones de los tejidos pélvicos. Los tejidos pélvicos incluyen
el cérvix, el endometrio, fas trompas de Falopio y el mesométrio.
Las infecciones, que pueden ser tratadas por la invención, incluyen
infecciones de transmisión sexual como la clamidia, gonorrea y
trichomonas vaginalis.
El uso de la composición según la invención es
preferentemente para utilizarla por medio de la administración por
vía vaginal a un paciente que esté a punto de someterse a una
operación del tracto genitourinario operario y puede incluir
administrar el tratamiento a un paciente a punto de ser sometido a
una operación ginecológica. Los ejemplos de dichas operaciones
incluyen el aborto quirúrgico y médico, la evacuación uterina de un
embarazo fallido y operaciones transcervicales realizadas fuera del
embarazo.
En los casos donde la utilización según como
suministre la invención, la composición en la forma de kit, el
antibiótico y la prostaglandina del kit pueden administrarse
simultáneamente, secuencialmente o por separado para reducir los
traumas quirúrgicos derivados de una operación ginecológica, Por
secuencial se entiende que los ingredientes activos (que son el
antibiótico y la prostaglandina) se administran uno después de
otro. El efecto deseado se sigue consiguiendo si se administran por
separado pero preferiblemente en menos de unas 12 horas por
separado, más preferiblemente menos de unas 2 horas por separado,
más preferiblemente menos de 30 minutos por separado.
La invención puede utilizarse opcionalmente para
tratar a un paciente animal o humano, especialmente un paciente
mamífero o humano.
En el kit que puede utilizarse de acuerdo con la
invención, el antibiótico y la prostaglandina se suministran
preferentemente en la forma de compuestos farmacéuticamente
aceptables donde o bien el antibiótico o el antibiótico y la
prostaglandina están en asociación con un portador o diluyente
farmacéuticamente aceptable.
Los ejemplos de fórmulas idóneas incluyen un
óvulo que comprenda Azitromicina 1000 mg con un portador como el
Polietilenglicol o Witepsol; una fórmula de supositorio de
Azitromicina de 1000 mg con un portador como el Polietilenglicol o
manteca de cacao o Witepsol; una fórmula de óvulo de una
prostaglandina (para utilizar en el kit de acuerdo con la
invención) que incluye Misoprostol 800 microgramos con un portador
como la celulosa de hidroxipropil-metil o Witepsol o
un ácido libre de grasas, con base de grasa dura, una fórmula de
supositorio de una prostaglandina (para utilizar en el kit según la
invención) que. incluye Misoprostol 800 microgramos con un portador
como la celulosa de
hidroxo-propil-metil o el
polietilenglicol o Witepsol; una fórmula de óvulo de una
prostaglandina y un antibiótico que incluya Misoprostol 800
microgramos y una Azitromicina de 100 mg con un portador como
Witepsol o Polietilenglicol; una fórmula de supositorio de una
prostaglandina y un antibiótico que incluya un misoprostol de 800
microgramos y Azitromicina de 1000 mg con Witepsol o celulosa de
hidroxipropil-metil. El procedimiento para la
preparación de tal formulación seria bien conocido para una persona
con habilidades en la técnica, especialmente basándose en la
presentación en el Ejemplo 1.
La invención se ilustra por medio de los
siguientes ejemplos, que no están concebidos para limitar el ámbito
de aplicación, el cual viene definido por las reivindicaciones.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de una formulación óvulo de 500 mg de
Azitromicina y 400 mcg de Misoprostol;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una formulación de óvulo se preparó utilizando
los ingredientes indicados en la Tabla 1. Los comprimidos de
Misoprostol se prensaron utilizando un mezclador. El polvo
resultante se colocó en un mortero y se trituró con la Azitromicina.
Una vez que estuvo bien mezclado, el Witepsol molido se añadió y se
removió bien. La mezcla se vertió posteriormente en cien moldes de
3 g y dejó que se asentara.
\vskip1.000000\baselineskip
Este estudio se realizó en mujeres
premenopáusicas sometidas a una histerectomía por causas benignas.
A 10 pacientes se les suministró comprimidos de Azitromicina
(Zitromax, Pfizer) por vía oral o vaginal al menos 18 horas antes de
la operación y luego se tomaron las biopsias de los tejidos de
muestras de histerectomía. El endometrio, cervical y los niveles de
las trompas de Falopio de Azitromicina se midieron entonces
utilizando farmacocinética de tejidos usando un método de bioensayo
de difusión de agar en pozos con micrococcus luttus ATCC
9341como organismo indicador, un método apropiado para este
antibiótico directo del tejido (Girad AE et al. 1987.
Pharmacokinetics and in-vivo studies with
azithromycin [Farmacocinética y estudios en vivo con
Azitromicina] (CP-62.993), a new macrolide with
extended half-life and excellent tissue
distribution. Antimocriobial Agents and chemotherapy [un nuevo
macrolido con media vida ampliada y una distribución excelente del
tejido. Agentes antimicrobianos y quimioterapia. 31:
1948-54.) El trabajo anterior ha definido los
niveles de Azitromicina superiores a un tejido de 2.0 mg/kg como
significativo.
La Tabla 2 muestra para cada paciente la vía de
administración y el tiempo después de la dosis donde se tomaron el
sérum y las muestras de tejido. Las concentraciones de Azitromicina
se dan para las muestras de sérum y para las muestras de tejido del
endometrio, cervical y las trompas de Falopio.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El paciente núm. 6 no cumplió con el
tratamiento. No se encontró ningún comprimido (intacto o
parcialmente disuelto) en la vagina. Ella firmó el alta en contra
del consejo médico el 2º día después de la histerectomía.
Los datos en la Tabla 2 muestran que administrar
Azitromicina por vía vaginal deriva sorprendentemente en niveles
significativos de antibióticos presentes en los tejidos pélvicos
incluso 24 horas después del tratamiento.
Se observa que Zithromax está formulado para la
administración por vía oral y, por tanto, se espera que el uso de
una composición de acuerdo con el primer aspecto de la invención
formulada para la administración vaginal ofrezca resultados
mejorados.
\vskip1.000000\baselineskip
Este estudio se realizó sobre 13 mujeres
sometidas una terminación quirúrgica del embarazo. Una formulación
especial como se describe anteriormente de Azitromicina y
Misoprostol se desarrolló en un formato de óvulo. Los óvulos se
administraron 2-4 horas antes de la terminación
quirúrgica del embarazo. Las biopsias se obtuvieron del cérvix y el
endometrio. Además, se estudiaron los niveles de sangre. Los
resultados se muestran en la Tabla 3.
Estos resultados muestran claramente el alto
nivel de Azitromicina en los tejidos comparados con los datos de la
tabla 2.
Claims (8)
1. El uso de una composición farmacéutica que
incluya Azitromicina, una prostaglandina y un portador
farmacéuticamente aceptable o diluyente en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento y/o la prevención de infecciones
del tejido pélvica mediante la administración por vía vaginal.
2. El uso tal y como se define en la
Reivindicación 1 en donde la prostaglandina es Misoprostol,
opcionalmente con Cervagem.
3. El uso como se define en una de las
reivindicaciones anteriores en donde la infección del tejido
pélvico es una infección de transmisión sexual, preferiblemente
clamidia.
4. El uso como se define en cualquiera de las
reivindicaciones anteriores en donde la composición incluye
Metronidazol.
5. El uso como se define en cualquiera de las
reivindicaciones anteriores en donde la composición es para el uso
en el tratamiento de un cérvix, endometrio, trompas de Falopio y/o
mesometrio.
6. El uso como se define en la Reivindicación 1
en donde la composición se proporciona en la forma de un kit que
incluye:
- (a)
- Azitromicina y un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
- (b)
- Una prostaglandina e
- (c)
- instrucciones para la administración simultánea, secuencial o separada de (a) y (b) a un paciente que lo necesite.
7. El uso de una composición farmacéutica que
incluya Azitromicina, una prostaglandina y un portador
farmacéuticamente aceptable o diluyente en la fabricación del
medicamento para reducir el trauma quirúrgico resultante de una
operación ginecológica por vía vaginal.
8. El uso coma se define en la Reivindicación 6
en donde parte (b) del kit incluye un diluyente o portador
farmacéuticamente aceptable.
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