ES2326359T3 - Metodos y composiciones para la prevencion y tratamiento de aterosclerosis, restenosis y trastornos relacionados. - Google Patents
Metodos y composiciones para la prevencion y tratamiento de aterosclerosis, restenosis y trastornos relacionados. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2326359T3 ES2326359T3 ES00984269T ES00984269T ES2326359T3 ES 2326359 T3 ES2326359 T3 ES 2326359T3 ES 00984269 T ES00984269 T ES 00984269T ES 00984269 T ES00984269 T ES 00984269T ES 2326359 T3 ES2326359 T3 ES 2326359T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- fnt
- inhibitor
- dioxopiperidin
- compounds
- aminoisoindoline
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/4035—Isoindoles, e.g. phthalimide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Oncology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Un inhibidor de FNT-alfa seleccionado de 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-aminoisoindolina, 1,3-dioxo-2- (2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-aminoisoindolina, y 3-(3,4-dimetoxifenil)-3-(1-oxisoindolin-2-il)propionamida para uso como un medicamento para tratar o prevenir la aterosclerosis, o inhibir o prevenir la restenosis en un mamífero.
Description
Métodos y composiciones para la prevención y
tratamiento de aterosclerosis, restenosis y trastornos
relacionados.
Esta invención está dirigida a usos y
composiciones para la prevención y tratamiento de todas las formas
de aterosclerosis, incluyendo la aterosclerosis encontrada en los
sistemas cardiovascular y renal. Más en particular, la presente
invención se refiere a la prevención y/o reducción de la estenosis y
restenosis por la administración de compuestos tales como
talidomida, sus análogos, productos de hidrólisis, metabolitos,
derivados y precursores de la talidomida. Compuestos que se pueden
usar en los usos y composiciones de la invención típicamente son
capaces de inhibir el factor de necrosis tumoral \alpha
(FNT-\alpha). En otra realización, la presente
invención está dirigida al revestimiento de dispositivos protésicos
con estos compuestos para uso o implantación en un sujeto,
preferiblemente un ser humano. Los dispositivos protésicos
preferidos incluyen, por ejemplo, "stents" revestidos con los
compuestos para la prevención y/o tratamiento de la restenosis.
\vskip1.000000\baselineskip
En 1994, había casi 1 millón de muertes debidas
a enfermedad vascular en los Estados Unidos (dos veces más que del
cáncer y 10 veces más que de accidentes). La enfermedad vascular
puede afectar al cerebro, el corazón, los riñones, otros órganos
vitales así como a las extremidades.
La enfermedad vascular más común y grave es la
aterosclerosis. La aterosclerosis se caracteriza por un
engrosamiento de la subíntima desigual (ateromas) de las arterias
de tamaño medio, tales como las arterias coronarias, arterias
mesentéricas, arterias renales y arterias carótidas y las grandes
arterias tales como la aorta.
El desarrollo de lesiones ateroscleróticas
implica la proliferación de constituyentes celulares de la pared de
los vasos sanguíneos en respuesta a estímulos químicos de las
plaquetas y monocitos derivados de la sangre. Esta proliferación de
células en la pared del vaso puede conducir a estrechamiento de la
luz del vaso. Además, las placas ateroscleróticas, las lesiones
focales de la aterosclerosis, pueden ser sitios de formación de
trombos o coágulos, hemorragia o ulceración que conduzcan a la
interrupción del suministro de sangre del órgano suministrado por
el vaso sanguíneo afectado, por ejemplo, la formación de trombos
sobre una placa aterosclerótica en una arteria coronaria puede
ocluir el vaso, privando a una porción del corazón de su suministro
de sangre y, por tanto, causando muerte isquémica o infarto del
músculo cardiaco. La placa aterosclerótica consiste en lípidos
intracelulares y extracelulares, células de músculo liso, tejido
conjuntivo y glicosaminoglicanos acumulados. La primera lesión
detectable de la aterosclerosis es una estría grasa (que consiste en
células espumosas cargadas de lípidos, que son macrófagos que han
migrado como monocitos desde la circulación a la capa subendotelial
de la íntima), que más tarde evoluciona en la placa fibrosa (que
consiste en células de músculo liso de la íntima rodeadas por
tejido conjuntivo y lípidos intracelulares y extracelulares).
La tasa de muerte de enfermedad de las arterias
coronarias ("EAC") es significativa, por ejemplo, las tasas de
muerte entre los hombres blancos con edades de 25 hasta 34 años es
alrededor de 1/10.000; a edad de 55 hasta 64, es casi 1/100. Esta
relación con la edad puede ser debida al tiempo requerido para que
se desarrollen las lesiones o a la duración de la exposición a
factores de riesgo.
Los vasos ateroscleróticos se caracterizan por
tener reducida la expansión sistólica y una propagación de la onda
anormalmente rápida. Las arterias ateroscleróticas de personas con
hipertensión también tienen elasticidad reducida, que se reduce más
cuando se desarrolla la aterosclerosis.
Se han propuesto dos hipótesis principales para
explicar la patogénesis de la aterosclerosis: la hipótesis del
lípido y la hipótesis del daño endotelial crónico.
La hipótesis del lípido postula que una
elevación de los niveles de las LDL en el plasma tiene como
resultado la penetración de las LDL en la pared arterial,
conduciendo a acumulación de lípidos en las células del músculo
liso y en macrófagos (células espumosas). La LDL también aumenta la
hiperplasia de la célula del músculo liso y la migración a la zona
de la subíntima e íntima en respuesta a factores de crecimiento. La
LDL se modifica u oxida en este ambiente y se vuelve más
aterógena.
La hipótesis del daño endotelial crónico postula
que el daño endotelial por diversos mecanismos produce pérdida de
endotelio, adhesión de plaquetas al subendotelio, agregación de
plaquetas al subendotelio, agregación de plaquetas, quimiotaxis de
monocitos y células T linfocitos y liberación de factores de
crecimiento derivados de plaquetas y derivados de monocitos que
inducen la migración de células de músculo liso desde el medio a la
íntima, donde se replican, sintetizan tejido conjuntivo y
proteoglicanos y forman una placa fibrosa. Otras células (por
ejemplo, macrófagos, células endoteliales, células de músculo liso
arterial) también producen factores de crecimiento que pueden
contribuir a la hiperplasia del músculo liso y a la producción de
matriz extracelular.
\newpage
La placa aterosclerótica crece generalmente
lentamente y con el tiempo puede producir una grave estenosis (un
estrechamiento del diámetro de la arteria) o puede progresar hasta
la total oclusión arterial. Con el tiempo, la placa de vuelve
calcificada. Algunas placas son estables, pero otras, especialmente
aquellas ricas en lípidos y células inflamatorias (por ejemplo,
macrófagos) y cubiertas por una fina cápsula fibrosa, pueden
experimentar una fisura o ruptura espontánea, exponiendo el
contenido de la placa a la sangre que fluye. Estas placas se
consideran que son inestables o vulnerables y están más
estrechamente asociadas con el comienzo de un suceso isquémico
agudo. La placa rota estimula la trombosis, los trombos pueden
producir embolia, rápidamente ocluyen la luz para precipitar un
ataque cardiaco o un síndrome isquémico agudo, o gradualmente quedan
incorporados a la placa, contribuyendo a su crecimiento paso a
paso.
La aterosclerosis es característicamente
silenciosa hasta que sobreviene una estenosis, trombosis, aneurisma
o émbolo críticos. Inicialmente, los síntomas y signos reflejan una
incapacidad del flujo sanguíneo hacia el tejido afectado que
aumenta con la demanda (por ejemplo, angina o esfuerzo, claudicación
intermitente). Los síntomas y signos comúnmente se desarrollan
gradualmente a medida que el ateroma se mete lentamente en la luz
del vaso. No obstante, cuando una arteria principal se ocluye de
forma aguda, los resultados pueden ser graves, tales como, por
ejemplo, infarto del músculo cardiaco, como se describe
anteriormente.
La terapia tradicional para la prevención o
inhibición de complicaciones cardiovasculares y cerebrovasculares
de la aterosclerosis está invirtiendo, hasta el punto posible, los
factores de riesgo asociados con la aterosclerosis, tales como
fumar cigarrillos, obesidad, niveles séricos anormales (niveles de
colesterol de las LDL), hipertensión, diabetes mellitus,
hiperhomocisteinemia y, posiblemente, infección por C.
pneumoniae. Por tanto, el tratamiento hasta la fecha se dirige
generalmente a las complicaciones de la aterosclerosis,
incluyendo la angina de pecho, el infarto de miocardio, las
arritmias, el fallo cardiaco, el fallo renal, la embolia isquémica
y la oclusión arterial
periférica.
periférica.
Además, la intervención vascular, incluyendo la
angioplastia, la colocación de un "stent", la aterectomía y el
injerto se complican a menudo por la proliferación de células
endoteliales y del músculo liso dando como resultado la restenosis
o reobstrucción de la arteria. Esto puede ser debido al daño celular
endotelial producido por el propio tratamiento. El tratamiento de
la restenosis a menudo implica una segunda cirugía de angioplastia
o derivación (bypass). Los inconvenientes de tal tratamiento son
obvios, incluyendo el riesgo de repetir la restenosis.
Por ejemplo, la angioplastia implica la
inserción de un catéter con un globo en la punta en la arteria en
el sitio de una lesión aterosclerótica parcialmente obstructiva. El
inflado del globo está destinado a romper la íntima y la media y
dilatar la obstrucción. Alrededor del 20 al 30% de las obstrucciones
se vuelven a ocluir en sólo unos pocos días o semanas. Eltchaninoff
et al., Balloon Angioplasty For In-Stent
Restenosis, 1998, J. Am. Coll. Cardiol., 32(4):
980-984. El uso de "stents" reduce la tasa de
reoclusión, no obstante, un porcentaje significativo continúa dando
como resultado la restenosis. La tasa de estenosis después de la
angioplastia depende de varios factores, incluyendo la longitud de
la placa. Las tasas de estenosis varían desde 10% hasta 35%,
dependiendo de los factores de riesgo presentes. Además, la
angiografía repetida un año después revela una luz aparentemente
normal en sólo alrededor del 30% de los vasos que sufrieron el
procedimiento.
En términos de mecanismo biológico y de las
características que conducen a la restenosis, la acumulación de
matriz extracelular que contiene colágeno y proteoglicanos en
asociación con células de músculo liso caracteriza tanto el ateroma
como la lesión hiperplásica arterial que conducen a restenosis
después del daño del globo o la angioplastia clínica. Algo del
retraso en el estrechamiento de la luz con respecto a la
proliferación de las células de músculo liso puede resultar de la
elaboración continuada de materiales de matriz por células de
músculo liso de la neoíntima. Varios mediadores pueden alterar la
síntesis de matriz por células de músculo liso in vivo. Para
la restenosis se ha propuesto un "mecanismo en cascada". En
este modelo, el estímulo dañino induce la expresión de citoquinas
que estimulan el crecimiento, tales como la interleuquina 1 y el
factor de necrosis tumoral. Libby et al., Cascade Model of
Restenosis, 1992, Circulation 86(6):
III-47-III-52.
Más específicamente, la trombosis local aguda,
la coagulación de la sangre y/o el daño mecánico parecen activar la
expresión de citogén por macrófagos y/o células de músculo liso
dentro de la placa. Esta expresión de citoquina aguda provoca el
factor de crecimiento secundario, automantenido y continuado de
autocrina y paracrina y la expresión de citoquina por células de la
lesión incluyendo leucocitos. Por ejemplo, tanto las células
endoteliales vasculares como las de músculo liso pueden expresar
genes con codificación de ambas isoformas de la citoquina
multipotente IL-1. Las células de músculo liso
también pueden expresar el gen con codificación de
FNT-\alpha. Las células endoteliales activadas y
las células de músculo liso elaboran ambas el activador
IL-6 de las células B y T. El IL-6
responde de casi el 4% de las proteínas recientemente sintetizadas
secretadas por las células de músculo liso estimuladas por
IL-1. Las células de la pared vascular humana
también producen la proteína-1 quimioatrayente de
monocitos y activadora quimioatrayente de monocitos
(PQM-1)/JE (también conocida como factor
quimioatrayente y activador de macrófagos) y el factor de
diferenciación y activación de monocitos FECM (un factor
estimulador de colonias de ma-
crófagos).
crófagos).
Se han intentado diversas terapias para tratar o
prevenir la restenosis. Por ejemplo, se ha informado de que, puesto
que los metabolitos oxidantes puede inducir reacciones en cadena que
pueden conducir a la restenosis, se estudiaron multivitaminas que
tuvieran propiedades antioxidantes (30.000 UI de betacaroteno, 500
mg de vitamina C y 700 UI de vitamina E) y/o probucol (500 mg).
Fueron administrados dos veces al día durante cuatro semanas antes
y seis meses después de la angioplastia. Tardif et al., N.
Engl. J. Med.: 337(6); 365-72 (1997).
Las vitaminas antioxidantes solas no tuvieron efecto. El probucol
redujo la tasa de restenosis después de la angioplastia en casi
50%. No obstante, el probucol ha sido retirado del mercado de
Estados Unidos por reducir los niveles de colesterol de las HDL y
causar perturbaciones del ritmo cardiaco que pueden conducir a
arritmias peligrosas.
Igualmente, se han estudiado la irradiación
intracoronaria durante la angioplastia y la implantación de
"stent" para reducir los casos de restenois. Las limitaciones
incluyen, por ejemplo, el manejo de "stents" llenos con
líquido radiactivo (Re 188-renio radiactivo).
Además, los estudios muestran que esta estrategia puede necesitar
ser hecha a medida para el diseño del "stent" para la
distribución apropiada para la absorción y la dispersión de los
emisores beta. Ampols et al., (1998) Circulation, 98:
2024-2029.
Claramente, queda una gran necesidad de terapias
dirigidas a la prevención y tratamiento de la aterosclerosis,
restenosis y trastornos relacionados.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención incluye composiciones para
el tratamiento o prevención de la aterosclerosis, incluyendo las
enfermedades de los sistemas cardiovascular y renal y, en
particular, el tratamiento o prevención de la restenosis después de
la intervención vascular tal como la angioplastia.
El presente descubrimiento se refiere a la
administración de compuestos que incluyen talidomida, sus análogos,
sus productos de hidrólisis, sus metabolitos, sus derivados o
precursores de la talidomida para tratar o prevenir la
aterosclerosis o sus causas, incluyendo la estenosis. Los compuestos
usados exhiben típicamente actividad inhibidora de
FNT-\alpha. La administración incluye
administración oral, oftálmica (incluyendo intravítrea o
intracameral), tópica, en mucosas (incluyendo bucal, rectal,
vaginal, nasal y sublingual), transdérmica o parenteral (incluyendo
subcutánea, intramuscular, intravenosa, inyección en bolo,
intradérmica, intratraqueal y epidural).
Un primer aspecto de la presente invención es un
inhibidor de FNT-\alpha seleccionado del grupo que
consiste en
1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-aminoisoindolina,
1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-aminoisoindolina,
y
3-(3,4-dimetoxifenil)-3-(1-oxisoindolin-2-il)propionamida
para uso como un medicamento para tratar o prevenir la
aterosclerosis, o inhibir o prevenir la restenosis en un
mamífero.
Un segundo aspecto de la presente invención es
un uso de un inhibidor de FNT seleccionado del grupo que consiste
en
1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-amino-isoindolina,
1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-amino-isoindolina,
y
3-(3,4-dimetoxifenil)-3-(1-oxisoindolin-2-il)
propionamida para la fabricación de un medicamento para tratar o
prevenir la aterosclerosis o inhibir o prevenir la restenosis en un
mamífero.
El presente descubrimiento también se refiere a
un dispositivo protésico apropiado para uso o implantación en un
sujeto, preferiblemente un ser humano. El dispositivo está revestido
con una composición que contiene los compuestos descritos. El
dispositivo puede ser un "stent". Los materiales formulados
comprenden talidomida, sus análogos y otros inhibidores del
FNT-\alpha. Estos compuestos son
biocompatibles.
Un tercer aspecto de la presente invención es un
dispositivo protésico apropiado para implantación o uso en un
mamífero en el que dicho dispositivo está revestido en al menos una
superficie con una cantidad terapéuticamente eficaz de una
composición que comprende un compuesto seleccionado del grupo que
consiste en
1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-aminoisoindolina,
1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-aminoisoindolina,
y
3-(3,4-dimetoxifenil)-3-(1-oxisoindolin-2-il)propionamida,
de forma que se prevenga o reduzca la restenosis.
Este descubrimiento también se refiere a una
administración profiláctica o terapéutica de un compuesto descrito
junto con un uso de un "stent" revestido con un compuesto
descrito durante la cirugía o implantación.
Un cuarto aspecto de la presente invención es un
método para la producción de un dispositivo protésico revestido con
una composición que comprende un compuesto que inhibe el
FNT-\alpha seleccionado del grupo que consiste en
1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-aminoisoindolina,
1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-aminoisoindolina,
y
3-(3,4-dimetoxifenil)-3-(1-oxisoindolin-2-il)propionamida,
que comprende sumergir, pulverizar, verter, depositar capas o
impregnar el dispositivo con una suspensión que comprende uno de
dichos compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención incluye composiciones para
el tratamiento o prevención de la aterosclerosis, incluyendo las
enfermedades de los sistemas cardiovascular y renal y, en
particular, el tratamiento o prevención de la restenosis después de
la intervención vascular tal como la angioplastia. Esto incluye la
administración de talidomida, o análogos, productos de hidrólisis,
metabolitos y precursores de la talidomida.
En 1953, se descubrió la
N-ftaloil-\alpha-aminoglutarimida,
comúnmente conocida como talidomida. Se creyó que la talidomida
estaba exenta de los peligrosos efectos secundarios asociados con
los barbituratos y se comercializó a finales de los 1950 como un
sedante. La notoriedad de la talidomida se basa en sus efectos
teratogénicos significativos descubiertos tras su administración a
mujeres embarazadas para las náuseas matutinas fuera de los Estados
Unidos (la talidomida no fue aprobada en los Estados Unidos debido a
posibles efectos secundarios neuropáticos periféricos no asociados
con sus efectos teratogénicos). A pesar del trágico comienzo de la
talidomida como terapéutico, la talidomida ha sido extensamente
estudiada y se ha encontrado que posee diversas propiedades
terapéu-
ticas.
ticas.
Los efectos antiinflamatorios de la talidomida
se notaron primero tan pronto como en 1965. Skeskin J. Clin.
Pharmacol. Ther. 6: 303 (1965). Más específicamente, se encontró
que la talidomida era extremadamente eficaz para el tratamiento del
eritema nodoso leproso (ENL), una manifestación inflamatoria aguda
de lepra lepromatosa. Más recientemente, se encontró que la
talidomida ejercía efectos inmunomodulatorios y antiinflamatorios en
varios estados de enfermedad, incluyendo la enfermedad de injerto
contra huésped a continuación del transplante de médula ósea,
artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal (EII),
caquexia en el SIDA e infecciones oportunistas en el SIDA. En
estudios para definir los objetivos fisiológicos de la talidomida,
se encontró que el medicamento tenía una amplia variedad de
actividades biológicas aparte de su efecto sedante incluyendo
neurotoxicidad, teratogenicidad, supresión de la producción de
FNT-\alpha por monocitos/macrófagos y las
toxicidades inflamatorias acompañantes asociadas con altos niveles
de FNT-\alpha, e inhibición de angiogénesis y
neovascularización.
Adicionalmente, se han manifestado efectos
beneficiosos en varios estados dermatológicos, colitis ulcerosa,
enfermedad de Crohn, síndrome de BehÇets, eritematosis de
lupus sistémico, artritis reumatoide, úlceras aftosas, y lupus. Los
resultados recientemente publicados demostraron las propiedades
antiangiogénicas de la talidomida en modelos in vivo.
D'Amato et al., Thalidomide Is An Inhibitor Of
Angiogenesis, 1994, PNAS, USA, 91:4082-4085.
Ensayos preclínicos y clínicos adicionales en el tratamiento de
cáncer y en estados relacionados con el SIDA están en curso.
La presente invención se añade al campo de usos
para la talidomida y sus derivados para terapias dirigidas a la
aterosclerosis, restenosis y trastornos relacionados.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos preferidos de este descubrimiento
son la talidomida, así como análogos, productos de hidrólisis,
derivados y precursores de la talidomida. Los compuestos preferidos
de la invención son
1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-aminoisoindolina,
1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-aminoisoindolina,
y
3-(3,4-dimetoxifenil)-3-(1-oxisoindolin-2-il)
propionamida. Algunos de estos compuestos pueden ser teratogénicos
(y por lo tanto deben ser usados con las salvaguardas apropiadas).
No obstante, debe entenderse que no es necesario que un compuesto
tenga actividad teratogénica para ser considerado parte de la
presente invención.
Los compuestos también pueden exhibir
típicamente actividad inhibidora del FNT-\alpha.
Los compuestos incluyen derivados ciano y carboxi de estirenos
sustituidos, incluyendo los encontrados en la patente de Estados
Unidos 5.929.117; las imidas cíclicas (particularmente las
descritas en el trabajo de Muller, Thalidomide: From tragedy to
new drug discovery, Chemtech 27(1): 21-25
(1997) encontradas en la patente de Estados Unidos nº 5.605.914;
las cicloalquilamidas y cicloalquilnitrilos de las patentes de
Estados Unidos n^{os}. 5.728.844 y 5.728.845, respectivamente;
las arilamidas (por ejemplo, siendo una realización
N-benzoil-3-amino-3-(3',4'-dimetoxifenil)propanamida)
de las patentes de Estados Unidos n^{os}. 5.801.195 y 5.736.570;
las
1-oxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-il)isoindolinas
y
1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-il)isoindolinas
de la patente de Estados Unidos nº 5.874.448; las
2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolinas
tetrasustituidas de la patente de Estados Unidos nº 5.798.368; los
éteres y alcoholes de imida/amida (por ejemplo,
3-ftalimido-3-(3',4'-dimetoxifenil)propan-1-ol)
de la patente de Estados Unidos nº 5.703.098 y las succinimidas y
maleimidas (por ejemplo,
3-(3',4',5',6'-tetrahidroftalimido)-3-(3'',4''-dimetoxifenil)
propionato de metilo) como se encuentran en la patente de Estados
Unidos nº 5.658.940; 1-oxo y
1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolinas
como las descritas en la patente de Estados Unidos reexaminada nº B
5.635.517 certificado expedido el 29 de junio de 1999, una clase de
amidas cíclicas no polipéptidos descritas en las patentes de Estados
Unidos n^{os}. 5.698.579 y 5.877.200; ácidos alcanohidroxámicos
sustituidos con imido y amido encontrados en el documento WO
99/06041 y fenetilsulfonas sustituidas descritas en la solicitud de
Estados Unidos pendiente nº 09/183.049; talidomida, así como sus
análogos, sus productos de hidrólisis, sus metabolitos y sus
precursores de la talidomida, tales como los descritos en las
patentes de Estados Unidos n^{os}. 5.593.990, 5.629.327 y
5.874.448
de D'Amato.
de D'Amato.
Los compuestos descritos son talidomida, así
como sus análogos, sus productos de hidrólisis, sus metabolitos y
sus precursores de la talidomida, tales como los descritos en las
patentes de Estados Unidos n^{os}. 5.593.990, 5.629.327 y
5.874.448 de D'Amato, incluyendo, pero no limitados a, compuestos
que tienen las siguientes estructuras:
Debería entenderse que el epóxido se puede unir
en el sitio 6,1 sobre el anillo de benceno, el sitio 1,2, el sitio
2,3, el sitio 3,4 o el sitio 4,5.
Los anteriores epóxidos se pueden hidrolizar a
los siguientes compuestos que también son útiles.
\vskip1.000000\baselineskip
Todos estos compuestos están contemplados en
este descubrimiento. Las realizaciones preferidas de la invención
incluyen 1-oxo- y
1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)
isoindolinas sustituidas con amino en el anillo benzo, como se
describe en la patente de Estados Unidos reexaminada nº B 5.635.517
certificado expedido el 29 de junio de 1999, para la patente de
Estados Unidos nº 5.635.517 expedida originalmente el 3 de junio de
1997. Estos compuestos tienen la estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que uno de X e Y es C=O y el
otro de X e Y es C=O o
CH_{2}.
Los compuestos particularmente preferidos
incluyen:
1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-aminoisoindolina
1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-aminoisoindolina
1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-6-aminoisoindolina
1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-aminoisoindolina
1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-aminoisoindolina
\vskip1.000000\baselineskip
Otros compuestos preferidos incluyen una clase
de amidas cíclicas no polipéptidos descritas en las patentes de
Estados Unidos n^{os}. 5.698.579 y 5.877.200.
Aminas cíclicas representativas incluyen
compuestos de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
n tiene un valor de 1, 2 ó 3;
R^{5} es o-fenileno, no
sustituido o sustituido con 1 hasta 4 sustituyentes seleccionados
cada uno independientemente del grupo que consiste en nitro, ciano,
trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo,
carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilamino,
dialquilamino, acilamino, alquilo de 1 hasta 10 átomos de carbono,
y halo;
R^{7} es (i) fenilo o fenilo sustituido con
uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente
de los otros del grupo que consiste en nitro, ciano,
trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo,
carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 hasta 10
átomos de carbono, alcoxi de 1 hasta 10 átomos de carbono, y halo;
(ii) bencilo no sustituido o sustituido con 1 hasta 3 sustituyentes
seleccionados del grupo que consiste en nitro, ciano,
trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo,
carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 hasta 10
átomos de carbono, alcoxi de 1 hasta 10 átomos de carbono, y halo;
(iii) naftilo, y (iv) benciloxi;
\newpage
R^{12} es - - -OH, alcoxi de 1
hasta 12 átomos de carbono o
R^{8} es hidrógeno o alquilo de 1 hasta 10
átomos de carbono;
R^{9} es hidrógeno, alquilo de 1 hasta 10
átomos de carbono, - - -COR^{10} o
- - -SO_{2}R^{10} en los que
R^{10} es hidrógeno, alquilo de 1 hasta 10
átomos de carbono, o fenilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos específicos preferidos de esta clase
incluyen, pero no se limitan a:
ácido
3-fenil-2-(1-oxoisoindolin-2-il)propiónico;
3-fenil-2-(1-oxoisoindolin-2-il)propionamida;
ácido
3-fenil-3-(1-oxoisoindolin-2-il)propiónico;
3-fenil-3-(1-oxoisoindolin-2-il)propionamida;
ácido
3-(4-metoxifenil)-3-(1-oxisoindolin-il)propiónico;
3-(4-metoxifenil)-3-(1-oxisoindolin-il)propionamida;
ácido
3-(3,4-dimetoxifenil)-3-(1-oxisoindolin-2-il)propiónico;
3-(3,4-dimetoxifenil)-3-(1-oxoisoindolin-2-il)propionamida;
ácido
3-(3,4-dietoxifenil)-3-(1-oxoisoindolin-il)propiónico;
3-(1-oxoisoindolin-2-il)-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)propionato
de metilo;
ácido
3-(1-oxoisoindolin-2-il)-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-propiónico;
ácido
3-(1-oxoisoindolin-2-il)-3-(3-propoxi-4-metoxifenil)propiónico;
ácido
3-(1-oxoisoindolin-2-il)-3-(3-butoxi-4-metoxifenil)propiónico;
3-(1-oxoisoindolin-2-il)-3-(3-propoxi-4-metoxifenil)-propionamida;
3-(1-oxoisoindolin-2-il)-3-(3-butoxi-4-metoxifenil)-propionamida;
3-(1-oxoisoindolin-2-il)-3-(3-butoxi-4-metoxifenil)propionato
de metilo; y
3-(1-oxoisoindolin-2-il)-3-(3-propoxi-4-metoxifenil)-propionato
de metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Otros compuestos preferidos para uso en la
invención incluyen los ácidos alcanohidroxámicos sustituidos con
imido y amido encontrados en el documento WO 99/06041,
incluyendo
en la
que:
- \quad
- cada uno de R^{1} y R^{2}, cuando se toman independientemente uno de otro, es hidrógeno, alquilo inferior, o R^{1} y R^{2}, cuando se toman juntos, junto con los átomos de carbono dibujados a los que cada uno está unido, es o-fenileno, o-naftileno o ciclohexen-1,2-diilo, no sustituidos o sustituidos con 1 hasta 4 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, alquilo de 1 hasta 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 hasta 10 átomos de carbono, y halo;
- \quad
- R^{3} es fenilo sustituido con desde uno hasta cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 hasta 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 hasta 10 átomos de carbono, alquiltio de 1 hasta 10 átomos de carbono, benciloxi, cicloalcoxi de 3 hasta 6 átomos de carbono, cicloalquilidenmetilo de C_{4}-C_{6}, alquilidenmetilo de C_{3}-C_{10}, indaniloxi y halo;
- \quad
- R^{4} es hidrógeno, alquilo de 1 hasta 6 átomos de carbono, fenilo o bencilo;
- \quad
- R^{4'} es hidrógeno o alquilo de 1 hasta 6 átomos de carbono;
- \quad
- R^{5} es -CH_{2}-, -CH_{2}-CO-, -SO_{2}-, -S-, o -NHCO-; y
- \quad
- n tiene un valor de 0, 1 o 2; y
- \quad
- (b) las sales de adición de ácido de dichos compuestos que contienen un átomo de nitrógeno capaz de ser protonado.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos particularmente preferidos
incluyen, pero no se limitan a:
3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-N-hidroxi-3-(1-oxoisoindolinil)propionamida;
3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-N-metoxi-3-(1-oxoisoindolinil)propionamida;
N-benciloxi-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-ftalimido-propionamida;
N-benciloxi-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-(3-nitroftalimido)propionamida;
N-benciloxi-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-(1-oxoisoindolinil)propionamida;
3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-N-hidroxi-3-ftalimido-propionamida;
N-hidroxi-3-(3,4-dimetoxifenil)-3-ftalimido-propionamida;
3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-N-hidroxi-3-(3-nitroftalimido)propionamida;
N-hidroxi-3-(3,4-dimetoxifenil)-3-(1-oxoisoindolinil)propionamida;
3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-N-hidroxi-3-(4-metil-ftalimido)propionamida;
3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-N-hidroxi-3-ftalimidopropionamida;
3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-N-hidroxi-3-(1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-benzo[f]isoindol-2-il)propionamida;
N-hidroxi-3-{3-9(2-propoxi)-4-metoxifenil}-3-ftalimido
propionamida;
3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-(3,6-difloroftalimido)-N-hidroxipropionamida;
3-(4-aminoftalimido)-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-N-hidroxipropionamida;
3-(3-aminoftalimido)-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-N-hidroxipropionamida;
N-hidroxi-3-(3,4-dimetoxifenil)-3-(1-oxoisoindolinil)propionamida;
3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-N-hidroxi-3-(1-oxoisoindolinil)propionamida;
y
N-benciloxi-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-(3-nitroftalimido)propionamida.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos preferidos adicionales son
inhibidores del factor nuclear \kappaB (FN\kappaB). El
FN\kappaB ha sido implicado como activador transcripcional en
diversos estados de enfermedad e inflamatorios y se cree que regula
los niveles de citoquina, incluyendo, pero no limitados a,
FNT-\alpha y también que es un regulador de la
trascripción del VIH (Dbaibo et al., J. Biol. Chem. 1993,
17762-66; Duh et al., Proc. Natl. Acad. Sci.
1989, 86, 5974-78; Bachelerie et al., Nature
1991, 350, 709-12; Suzuki et al., Biochem. And
Biophys. Res. Comm., 1993, 193, 277-83). Tales
compuestos preferidos incluyen las fenetilsulfonas sustituidas,
sustituidas en el grupo fenilo con un grupo oxoisoindina, tales
como las encontradas en la solicitud de patente de Estados Unidos
pendiente nº 09/183.049, y son las siguientes:
en la
que
- \quad
- el átomo de carbono designado * constituye un centro de quiralidad;
- \quad
- Y es C=O, CH_{2}, SO_{2} o CH_{2}C=O;
- \quad
- cada uno de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}, independientemente de los demás, es hidrógeno, halo, alquilo de 1 hasta 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 hasta 4 átomos de carbono, nitro, ciano, hidroxi, o -NR^{8}R^{9}; o cualquiera dos de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} sobre átomos de carbono adyacentes, junto con el anillo de fenileno dibujado son naftilideno;
- \quad
- cada uno de R^{5} y R^{6}, independientemente del otro, es hidrógeno, alquilo de 1 hasta 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 hasta 4 átomos de carbono, ciano o cicloalcoxi de hasta 18 átomos de carbono;
- \quad
- R^{7} es hidroxi, alquilo de 1 hasta 8 átomos de carbono, fenilo, bencilo o -NR^{8'}R^{9'};
- \quad
- cada uno de R^{8} y R^{9}, tomado independientemente del otro, es hidrógeno, alquilo de 1 hasta 8 átomos de carbono, fenilo o bencilo, o uno de R^{8} y R^{9} es hidrógeno y el otro es -COR^{10} o -SO_{2}R^{10}, o R^{8} y R^{9} tomados juntos son tetrametileno, pentametileno, hexametileno o -CH_{2}CH_{2}X^{1}CH_{2}CH_{2}- en la que X^{1} es -O-, -S- o -NH-; y
- \quad
- cada uno de R^{8'} y R^{9'}, tomado independientemente del otro, es hidrógeno, alquilo de 1 hasta 8 átomos de carbono, fenilo o bencilo, o uno de R^{8'} y R^{9'} es hidrógeno y el otro es -COR^{10'} o -SO_{2}R^{10'}, o R^{8'} y R^{9'} tomados juntos son tetrametileno, pentametileno, hexametileno o -CH_{2}CH_{2}X^{2}CH_{2}CH_{2}- en la que X^{2} es -O-, -S- o -NH-.
\vskip1.000000\baselineskip
Se apreciará que aunque por conveniencia los
anteriores compuestos se identifican como fenetilsulfonas, incluyen
sulfonamidas cuando R^{7} es NR^{8'}R^{9'}.
Los grupos preferidos de tales compuestos son
aquellos en los que Y es C=O e Y es CH_{2}.
Otro grupo preferido de tales compuestos son
aquellos en los que cada uno de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4},
independientemente de los otros, es hidrógeno, halo, metilo, etilo,
metoxi, etoxi, nitro, ciano, hidroxi o -NR^{8}R^{9} en la que
cada uno de R^{8} y R^{9}, tomado independientemente del otro,
es hidrógeno o metilo, o uno de R^{8} y R^{9} es hidrógeno y el
otro es -COCH_{3}.
Otro grupo preferido de tales compuestos son
aquellos en los que uno de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} es
-NH_{2} y el resto de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son
hidrógeno.
Otro grupo preferido de tales compuestos son
aquellos en los que uno de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} es
-NHCOCH_{3} y el resto de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}
son hidrógeno.
Otro grupo preferido de tales compuestos son
aquellos en los que uno de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} es
-N(CH_{3})_{2} y el resto de R^{1}, R^{2},
R^{3} y R^{4} son hidrógeno.
Otro grupo preferido de tales compuestos son
aquellos en los que uno de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} es
metilo y el resto de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son
hidrógeno.
Otro grupo preferido de tales compuestos son
aquellos en los que uno de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} es
flúor y el resto de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son
hidrógeno.
Otro grupo preferido de tales compuestos son
aquellos en los que cada uno de R^{5} y R^{6},
independientemente del otro, es hidrógeno, metilo, etilo, propilo,
metoxi, etoxi, propoxi, ciclopentoxi o ciclohexoxi.
Otro grupo preferido de tales compuestos son
aquellos en los que R^{5} es metoxi y R^{6} es monocicloalcoxi,
policicloalcoxi y benzocicloalcoxi.
Otro grupo preferido de tales compuestos son
aquellos en los que R^{5} es metoxi y R^{6} es etoxi.
Otro grupo preferido de tales compuestos son
aquellos en los que R^{7} es hidroxi, metilo, etilo, fenilo,
bencilo o NR^{8'}R^{9'}, en la que cada uno de R^{8'} y
R^{9'}, tomado independientemente del otro, es hidrógeno o
metilo.
Otro grupo preferido de tales compuestos son
aquellos en los que R^{7} es metilo, etilo, fenilo, bencilo o
NR^{8'}R^{9'}, en la que cada uno de R^{8'} y R^{9'}, tomado
independientemente del otro, es hidrógeno o metilo.
Otro grupo preferido de tales compuestos son
aquellos en los que R^{7} es metilo.
Otro grupo preferido de tales compuestos son
aquellos en los que R^{7} es NR^{8'}R^{9'}, en la que cada
uno de R^{8'} y R^{9'}, tomado independientemente del otro, es
hidrógeno o metilo. Compuestos específicos de esta clase incluyen,
pero no se limitan a:
2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metil-sulfoniletil]-isoindolin-1-ona,
2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(N,N-dimetil-aminosulfonil)-etil]isoindolin-1-ona,
2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metil-sulfoniletil]-isoindolin-1,3-diona,
2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metil-sulfoniletil]-5-nitro-isoindolin-1,3-diona,
2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metil-sulfoniletil]-4-nitro-isoindolin-1,3-diona,
2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-amino-isoindolin-1,3-diona
2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-5-metil-isoindolin-1,3-diona,
2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-5-acetamidoisoindolin-1,3-diona,
2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-dimetilaminoisoindolin-1,3-diona,
2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-5-dimetilaminoisoindolin-1,3-diona,
2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]benzo[e]-isoindolin-1,3-diona,
2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-metoxi-isoindolin-1,3-diona,
1-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil-amina,
2-[1-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-isoindolin-1,3-diona,
y
2-[1-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-dimetilaminoisoindolin-1,3-diona.
\vskip1.000000\baselineskip
Muchos de los compuestos descritos se pueden
enriquecer en enantiómeros ópticamente activos de los compuestos
especificados anteriormente usando resolución estándar o síntesis
asimétrica conocidas en la técnica. Blaschke, por ejemplo, ha
informado de que los enantiómeros S pueden ser desproporcionadamente
responsables del efecto que produce dismelia de la talidomida y sus
análogos. Véase, generalmente de Blaschke,
Arzneimittelforschung 29:1640-1642 (1979).
Procedimientos para obtener preparaciones ópticamente activas de los
compuestos de interés se pueden encontrar en la bibliografía.
Véanse, por ejemplo, los trabajos de Shealy et al., Chem.
Indus. 1030 (1965) y Casini et al., Farmaco Ed. Sci.
19:563 (1964).
La presente invención también está relacionada
con las sales de adición de ácido no tóxicas y fisiológicamente
aceptables de sus compuestos. Tales sales incluyen las derivadas de
ácidos o bases orgánicos/as e inorgánicos/as conocidos/as en la
técnica: tales ácidos incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico,
ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido
metanosulfónico, ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico,
ácido succínico, ácido cítrico, ácido málico, ácido maleico, ácido
sórbico, ácido aconítico, ácido salicílico, ácido ftálico, ácido
embólico, ácido enántico, y los similares.
Compuestos de la invención que son de naturaleza
ácida son capaces de formar sales con varias bases farmacéuticamente
aceptables. Las bases que se pueden usar para preparar sales de
adición de base farmacéuticamente aceptables de tales compuestos
ácidos de la invención son aquellas que forman sales de adición de
base no tóxicas, es decir, sales que contienen cationes
farmacológicamente aceptables tales como, pero no limitadas a, sales
de metal alcalino o metal alcalinotérreo y, en particular, las
sales de calcio, magnesio, sodio o potasio. Bases orgánicas
apropiadas incluyen, pero no se limitan a,
N,N-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina,
dietanolamina, etilendiamina, meglumaína
(N-metilglucamina), lisina y procaína.
Ciertos de estos compuestos, tales como la
talidomida, están disponibles comercialmente (Thalidomid^{TM},
Celgene, Inc., Warren, New Jersey). Otros compuestos anteriores se
pueden hacer por métodos conocidos en la técnica, incluyendo
aquellos descritos en las patentes anteriormente citadas.
Los compuestos descritos anteriormente se pueden
suministrar como formulaciones farmacéuticamente aceptables usando
métodos de formulación conocidos para aquellos de experiencia
ordinaria en la técnica. La administración, como se usa en la
invención, incluye aquellas apropiadas para administración oral,
oftálmica (incluyendo intravítrea o intracameral), tópica, por
mucosa (incluyendo bucal, rectal, vaginal, nasal y sublingual),
transdérmica o parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular,
intravenosa, inyección en bolo, intradérmica, intratraqueal y
epidural). Además, las combinaciones se pueden incorporar en
polímeros biodegradables que permitan la liberación mantenida del
compuesto, siendo los polímeros implantados en la proximidad de
donde se desea la liberación del medicamento. Polímeros
biodegradables y su uso están descritos, por ejemplo, en detalle en
el trabajo de Brem et al., J. Neurosurg.
74:441-446 (1991).
Las formulaciones incluyen aquellas apropiadas
para administración oral, rectal, oftálmica (incluyendo intravítrea
o intracameral), nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual),
vaginal o parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular,
intravenosa, intradérmica, intratraqueal y epidural). Las
formulaciones se pueden presentar convenientemente en forma de
dosificación unitaria y se pueden preparar por técnicas
farmacéuticas convencionales. Tales técnicas incluyen las etapas de
poner en asociación el ingrediente activo y el(los)
vehículo(s) o excipiente(s) farmacéutico(s).
En general, las formulaciones se preparan poniendo en asociación
uniforme e íntimamente el ingrediente activo con vehículos líquidos
o soportes sólidos finamente divididos o ambos, y después, si fuera
necesario, conformando el producto.
Formulaciones de la presente invención
apropiadas para administración oral se pueden presentar como
unidades discretas tales como cápsulas, sellos o comprimidos
conteniendo cada uno una cantidad predeterminada del ingrediente
activo; como polvo o gránulos; como una solución o una suspensión en
un líquido acuoso o un líquido no acuoso; o como una emulsión
líquida de aceite en agua o una emulsión de agua en aceite, y como
un bolo, etc.
Un comprimido se puede hacer por compresión o
moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Los
comprimidos comprimidos se pueden preparar comprimiendo, en una
máquina apropiada, el ingrediente activo en forma fluida, tal como
un polvo o gránulos, mezclado opcionalmente con un ligante,
lubricante, diluyente inerte, conservante, tensioactivo o agente
dispersante. Los comprimidos moldeados se pueden hacer moldeando en
una máquina apropiada una mezcla del compuesto en polvo humedecido
con un diluyente líquido inerte. Los comprimidos se pueden revestir
o estriar opcionalmente y se pueden formular para que den una
liberación lenta o controlada del ingrediente activo en ellos.
Formulaciones apropiadas para administración
tópica en la boca incluyen pastillas romboidales que comprenden los
ingredientes en una base aromatizada, normalmente sacarosa y acacia
o tragacanto; pastillas que comprenden el ingrediente activo en una
base inerte, tal como gelatina y glicerina, sacarosa y acacia; y
enjuagues bucales que comprenden el ingrediente que se va a
administrar en un vehículo líquido apropiado.
Formulaciones apropiadas para administración
tópica para la piel se pueden presentar como pomadas, cremas, geles
y pastas que comprenden el ingrediente que se va a administrar en un
vehículo farmacéuticamente aceptable. Un sistema de liberación
tópica preferida es un parche transdérmico que contiene el
ingrediente que se va a administrar.
Formulaciones para administración rectal se
pueden presentar como un supositorio con una base apropiada que
comprende, por ejemplo, manteca de cacao o un salicilato.
Formulaciones apropiadas para administración
nasal, en las que el vehículo es un sólido, incluyen un polvo
grueso que tiene un tamaño de partículas, por ejemplo, en el
intervalo de 20 hasta 500 micrómetros, que se administra de la
manera en la que se administra una inhalación, es decir, mediante
inhalación rápida a través del conducto nasal desde un recipiente
del polvo mantenido pegado a la nariz. Formulaciones apropiadas, en
las que el vehículo es un líquido, para administración, como por
ejemplo, un pulverizador nasal o como gotas nasales, incluyen
soluciones acuosas u oleosas del ingrediente activo.
Formulaciones apropiadas para administración
vaginal se pueden presentar como pesarios, tampones, cremas, geles,
pastas, espumas o formulaciones en pulverización que contienen,
además del ingrediente activo, vehículos tales como los que son
conocidos en la técnica por ser apropiados.
Formulaciones apropiadas para administración
parenteral incluyen soluciones para inyección estéril acuosas y no
acuosas que pueden contener antioxidantes, tampones,
bacteriostáticos y solutos que hacen la formulación isotónica con
la sangre del receptor al que está destinada; y suspensiones
estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes
suspendedores y agentes espesantes. Las formulaciones se pueden
presentar en recipientes de dosis única o de dosis múltiples, por
ejemplo, ampollas y viales sellados, y se pueden almacenar en
condiciones secas por congelación (liofilizadas) que requieren sólo
la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo, agua para
inyecciones, inmediatamente antes del uso. Soluciones y suspensiones
para inyección extemporánea se pueden preparar a partir de polvos,
gránulos y comprimidos estériles de la clase previamente
descrita.
Las formulaciones para dosificación unitaria
preferidas son las que contienen una dosis o unidad diaria, subdosis
diaria, como se describe en ésta anteriormente, o una fracción
apropiada de la misma, del ingrediente administrado.
Debería entenderse que, además de los
ingredientes, particularmente mencionados anteriormente, las
formulaciones de la presente invención pueden incluir otros agentes
convencionales en la técnica teniendo en cuenta el tipo de
formulación en cuestión, por ejemplo, los apropiados para
administración oral pueden incluir agentes aromatizantes.
Las formas de dosificación oral incluyen
comprimidos, cápsulas, grageas, y formas farmacéuticas comprimidas
y conformadas similares que contienen desde alrededor de 1 ng hasta
300 mg del medicamento por dosificación unitaria. Se pueden usar
soluciones salinas isotónicas para administración parenteral, que
incluye vías de administración intramuscular, intratecal,
intravenosa e intraarterial. La administración rectal se puede
efectuar mediante el uso de supositorios formulados a partir de
vehículos convencionales tales como manteca de cacao.
Las composiciones farmacéuticas por lo tanto
comprenden uno o más compuestos descritos anteriormente y están
asociadas con al menos un vehículo, diluyente o excipiente
farmacéuticamente aceptable. Al preparar tales composiciones, los
ingredientes activos se mezclan normalmente con o se diluyen
mediante un excipiente o se encierran dentro de un vehículo tal
que pueda estar en forma de una cápsula o bolsita. Cuando el
excipiente sirve como diluyente, puede ser un material sólido,
semisólido o líquido que actúa como un vehículo, soporte o medio
para el ingrediente activo. Así, las composiciones pueden estar en
forma de comprimidos, píldoras, polvos, elixires, suspensiones,
emulsiones, soluciones, jarabes, cápsulas de gelatina blandas y
duras, supositorios, soluciones inyectables estériles y polvos
envasados estériles. Ejemplos de excipientes apropiados incluyen,
pero no se limitan a, lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol,
manitol, almidón, goma de acacia, silicato cálcico, celulosa
microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, jarabe y
metilcelulosa, las formulaciones pueden incluir adicionalmente
agentes lubricantes tales como talco, estearato magnésico y aceite
mineral, agentes humectantes, agentes emulsionantes y
suspendedores, agentes conservantes tales como hidroxibenzoatos de
metilo y propilo, agentes edulcorantes o agentes aromatizantes.
Las composiciones se formulan preferiblemente en
formas de dosificación unitaria, que significa unidades físicamente
discretas apropiadas como una dosificación unitaria o una fracción
predeterminada de una dosis unitaria que se va a administrar en un
régimen de dosificación único o múltiple a sujetos humanos y otros
mamíferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de
material activo calculada para producir el efecto terapéutico
deseado en asociación con un excipiente farmacéutico apropiado. Las
composiciones se pueden formular para que den una liberación
inmediata, mantenida o retardada del ingrediente activo tras la
administración al paciente empleando procedimientos muy conocidos
en la técnica.
Además de las formas de dosificación comunes
expuestas anteriormente, los compuestos también se pueden
administrar por medios de liberación controlada o dispositivos de
administración que son muy conocidos para aquellos de experiencia
normal en la técnica, tales como los descritos en las patentes de
Estados Unidos n^{os}. 3.845.770; 3.916.899; 3.536.809;
3.598.123; 4.008.719; 5.674.533; 5.059.595; 5.591.767; 5.120.548;
5.073.543; 5.639.476; 5.354.556 y 5.733.566. Estas formas de
dosificación se pueden usar para proporcionar liberación lenta o
controlada de uno o más ingredientes activos, usando, por ejemplo,
hidropropilmetil-celulosa, otras matrices
poliméricas, geles, membranas permeables, sistemas osmótios,
revestimientos multicapa, micropartículas, liposomas o microesferas,
o una combinación de los mismos para dar el perfil de liberación
deseado en proporciones variables. Las formulaciones de liberación
controlada apropiadas conocidas para los de experiencia normal en la
técnica, incluyendo las descritas anteriormente, se pueden
seleccionar fácilmente para uso con las composiciones farmacéuticas
de la invención. La invención abarca por tanto formas de
dosificación unitaria únicas apropiadas para administración oral,
tales como, pero no limitadas a, comprimidos, cápsulas, cápsulas de
gelatina, y comprimidos oblongos que están adaptadas para
liberación
controlada.
controlada.
Todos los productos farmacéuticos de liberación
controlada tienen un objetivo común de mejorar la terapia del
medicamento sobre la alcanzada por sus réplicas no controladas.
Idealmente, el uso de una preparación de liberación controlada
diseñada óptimamente en tratamiento médico se caracteriza porque se
emplea un mínimo de sustancia del medicamento para curar o
controlar el estado en una mínima cantidad de tiempo. Ventajas de
las formulaciones de liberación controlada incluyen la actividad
prolongada del medicamento. Además, las formulaciones de liberación
controlada se pueden usar para afectar al tiempo de comienzo de la
acción u otras características, tales como los niveles en sangre
del medicamento y, por tanto, pueden afectar a la aparición de
efectos secundarios.
La mayoría de las formulaciones de liberación
controlada están diseñadas para liberar inicialmente una cantidad
de medicamento que produce rápidamente el efecto terapéutico
deseado, y liberar gradual y continuamente otras cantidades de
medicamento para mantener este nivel de efecto terapéutico durante
un prolongado periodo de tiempo. Con el fin de mantener este nivel
constante de medicamento en el cuerpo, el medicamento debe ser
liberado desde la forma de dosificación a una velocidad que
reemplazará la cantidad de medicamento que está siendo metabolizada
y excretada desde del cuerpo. La liberación controlada de un
ingrediente activo puede ser estimulada por diversos inductores,
incluyendo, pero no limitados a, pH, temperatura, enzimas, agua u
otros estados o compuestos fisiológicos.
Los que sean de alto riesgo, que tengan, por
ejemplo, varios de los factores de riesgo descritos anteriormente
en la sección de antecedentes, pueden ser candidatos apropiados para
las terapias de la invención.
Los compuestos se pueden usar para inhibir o
tratar todas las formas de estados que implican aterosclerosis. En
una realización preferida, la invención incluye una terapia para
reducir o impedir el grado de restenosis después de una
intervención vascular tal como angioplastia, colocación de
"stent", aterectomía e injerto. Todas las formas de
intervención vascular están contempladas por la invención,
incluyendo enfermedades del sistema cardiovascular y renal. El
cuadro siguiente proporciona un listado de las principales arterias
sistémicas que pueden necesitar tratamiento, todas las cuales están
contempladas por la invención:
La dosificación óptima para ser administrada
será determinada fácilmente por los expertos en la técnica y
variará con el estado que se vaya a tratar, el inhibidor de
FNT-\alpha particular y el modo de administración.
Otros factores incluyen el peso y estado del ser humano o animal.
Debe entenderse que la presente invención tiene aplicación tanto
para uso humano como veterinario. Para administración oral a seres
humanos, una dosificación entre aproximadamente 0,01 hasta 300
mg/kg/día.
En esta realización, el compuesto o composición,
tal como una composición de talidomida, se administra oralmente a
un paciente con riesgo de complicaciones producidas por la
aterosclerosis. Típicamente, los que están en riesgo incluyen los
que tienen uno o más de los siguientes estados: niveles de lípidos
en suero anormales, hipertensión, fumadores de cigarrillos,
diabetes mellitus, obesidad, inactividad física,
hiperhomocisteinemia, e infección por Chlamydia pneumoniae.
El compuesto se administra por lo tanto profilácticamente para
impedir complicaciones graves o para evitar la necesidad de
intervención quirúrgica.
El macrófago parece infiltrarse en las lesiones
restenoicas de las arterias coronarias. Por ejemplo, en un estudio,
las áreas de macrófagos, pero ni en áreas de células de músculo liso
ni de factor tisular, eran significativamente más grandes en
lesiones primarias que desarrollan restenosis cuando se comparan con
lesiones primarias que no se desarrollaban en restenosis después de
aterectomía coronaria. Moreno et al., Macrophage Infiltration
Predicts Restenosis After Coronary Intervention in Patients with
Unstable Angina, 1996, Circulation 94(12):
3098-3102.
Además, se ha sugerido que el nivel de factor
estimulador de colonias de macrófagos (FECM) en el tejido de la
aterectomía puede indicar o predecir la probabilidad o grado de
restenosis en el tejido post-intervención vascular.
Takano et al., High levels of circulating Macrophage Colony
Stimulating Factor (M-CSF) Predic Restenosis After
Primary Angioplasty in Patients With Acute Myocardial
Infraction, 1998 Circulation, 98 (17, Supp): 4437.
Por tanto, la invención abarca el uso de los
compuestos de la invención en pacientes que tengan niveles
anormalmente altos de factor estimulador de colonias de macrófagos
(FECM) antes de la intervención vascular. Este tratamiento puede
evitar la necesidad de o facilitar la intervención vascular.
Todas las formas de intervención están
contempladas por la invención, incluyendo, por ejemplo, la
angioplastia renal, intervención coronaria percutánea (ICP),
angioplastia coronaria transluminal percutánea (ACTP), la
angioplastia transluminal percutánea de carótida (ATP), el injerto
de derivación coronaria, la angioplastia con implantación de
"stent", la intervención transluminal percutánea periférica de
las arterias ilíaca, femoral o poplítea, la intervención quirúrgica
usando injertos artificiales impregnados y las similares.
La magnitud de una dosis terapéutica del
compuesto variará con la gravedad del estado que se va a tratar, la
vía de administración y el compuesto particular que se va a
administrar. Adicionalmente, la dosis y la frecuencia de la dosis
también variarán según la edad, el peso corporal y el estado general
del paciente individual. En general, la administración empezará
justo antes de (\sim 12 horas) o durante la angioplastia y
continuará típicamente durante 4 hasta 12 semanas. El intervalo de
dosis diaria del compuesto administrado oralmente está entre 0,01
hasta 300 mg/kg/día.
Se puede desear un régimen de dosificación
posterior a la angioplastia y puede ser necesario en caso de
intervención vascular de emergencia. La dosificación sería similar
a la dosificación pre-angioplastia y se completaría
típicamente en alrededor de cuatro hasta doce semanas después de la
angioplastia. Por lo tanto, la invención abarca el tratamiento o
prevención de la restenosis en pacientes después de la intervención
quirúrgica mediante la administración de talidomida o un análogo,
metabolito o profármaco de la misma.
En otra realización, "stents" u otros
dispositivos usados en procedimientos quirúrgicos tales como
angioplastia se revisten con talidomida u otro compuesto de la
invención antes de usar en el paciente. Este revestimiento está
diseñado para prevenir la restenosis y para beneficiar de otro modo
al paciente. También se contempla la administración sistémica de
talidomida u otro compuesto de la invención después de la
intervención quirúrgica. Debería reconocerse que también están
abarcados revestimientos multicapa o revestimientos que se liberan.
Los revestimientos que se liberan pueden depositar directamente el
compuesto activo, por ejemplo, la talidomida, en el área con riesgo
de restenosis. Por otra parte, se pueden usar aplicaciones
tópicas/internas.
\global\parskip0.900000\baselineskip
En tal realización, los compuestos de la
invención se pueden revestir o sellar sobre un dispositivo protésico
que sea apropiado, por ejemplo, para implantación u otro uso en un
sujeto, preferiblemente un ser humano. Ejemplos de tales
dispositivos incluyen, pero no se limitan a, todo tipo de
dispositivos de angioplastia incluyendo un "stent" o
"stent"/injerto, o un injerto vascular sintético comercial o un
injerto vascular biológico. Cualquier "stent",
"stent"/injerto o injerto vascular de ingeniería para tejido
("tubos") conocidos en la técnica se pueden revestir o sellar
con los compuestos de la presente invención. Los tubos pueden ser
metálicos o hechos de un polímero biocompatible, así como un
polímero biodegradable, tal como, por ejemplo, poliéster dacron,
poli(tereftalato de etileno), policarbonato,
poli(metacrilato de metilo), polipropileno,
poli(oxalatos de alquileno) poli(cloruro de vinilo),
poliuretanos, polisiloxanos, náilones, poli(dimetilsiloxano),
policianoacrilatos, polifosfacenos, poliaminoácidos, dimetacrilato
de etilenglicol I, poli(metacrilato de
2-hidroxietilo), poli(HEMA),
polihidroxialcanoatos, politetrafluoretileno, policopolímero de
(glicolida-lactida), poli(ácido láctico),
poli(\epsilon-caprolactona),
poli(\beta-hidroxibutirato), polidioxanona,
poli(\gamma-glutamato de etilo),
poli(iminocarbonatos), poli(orto éster),
polianhídridos, alginato, dextrano, quitina, algodón, poli(ácido
glicólico), poliuretano o versiones derivadas de los mismos, es
decir, polímeros que han sido modificados para incluir, por
ejemplo, sitios de unión o grupos de reticulación en los que los
polímeros mantienen su integridad estructural mientras que permiten
la unión de moléculas, tales como proteínas, ácidos nucleicos, y
los similares. Los tubos también pueden ser estructuras de metal
revestidas de tejido. Los tubos también se pueden hacer de
combinaciones de metal y polímero. Los tubos se pueden configurar en
cualquier forma o conformación deseada, tal como, por ejemplo,
lineal, cónica, bifurcada, etc., y se pueden preparar usando
tecnología de fibras, tal como, por ejemplo, rizado, tejido,
tricotado, aterciopelado, doble aterciopelado, con o sin espirales.
Los tubos también se pueden preparar por extrusión química, colada o
moldeo usando, por ejemplo, materiales porosos que tengan poros
lineales o al azar que sean de forma circular o geométrica.
Hay varios métodos de fabricación disponibles
para crear un dispositivo protésico revestido en al menos una
superficie con una cantidad suficiente de un compuesto de la
presente invención. El revestimiento resultante es preferiblemente
uniforme y debería ser integral de forma que se excluya el contacto
entre la(s) superficie(s) del dispositivo y el tejido
circundante. Los compuestos se pueden aplicar al dispositivo
pulverizando al menos una superficie del dispositivo con los
compuestos en suspensión y dejando secar la superficie aplicada. En
otra realización, el dispositivo se puede sumergir en tal suspensión
o vertiendo una suspensión de los compuestos sobre el dispositivo,
o depositando capas de una suspensión de los compuestos sobre el
dispositivo, o impregnando un dispositivo con una suspensión de los
compuestos. Los compuestos se pueden aplicar a la superficie
interior de un tubo. Aplicando los compuestos sobre el interior del
tubo, los compuestos fomentan la reendotelialización apropiada de
la pared de la luz, fomentan la curación de la herida y previenen o
inhiben uno o más estados de enfermedad cardiovascular, tal como la
estenosis, restenosis o hiperplasias de la íntima y la
neoíntima.
La cantidad particular de la preparación que se
va a aplicar al dispositivo se puede determinar fácilmente de forma
empírica comparando dispositivos con diferentes cantidades del
compuesto revestido sobre él y determinando la eficacia de cada
uno, por ejemplo, midiendo. También, un experto en la técnica
relevante y que esté familiarizado con los tratamientos estándar
también estaría en posición de evaluar fácilmente la eficacia de un
dispositivo. Además, se puede aplicar a un dispositivo más de un
revestimiento de los compuestos, ya sean sin tratar o reticulados.
Es altamente deseable inspeccionar el dispositivo una vez revestido
para asegurar que no hay espacios o roturas presentes en el
revestimiento.
Otros métodos para revestir "stents" son
muy conocidos en la técnica y están contemplados por la invención,
por ejemplo, la patente de Estados Unidos 5.637.113 describe
revestir "stents" con una película de polímero, la patente de
Estados Unidos nº 5.837.313 describe un procedimiento para revestir
un "stent" que libera un medicamento.
En una realización específica, se crea un
"stent" revestido con los compuestos de la presente invención.
Los compuestos en o sobre el "stent" se pueden acomplejar con
un medicamento, tal como un agente antibiótico o un agente
antiviral, o sus mezclas, con el fin de asegurar contra el rechazo
del injerto. Medicamentos adicionales que se pueden añadir al
revestimiento incluyen agentes antiplaquetarios, antitrombinas,
citostáticos y antiproliferantes, por ejemplo. Los compuestos tales
como la talidomida pueden no necesitar protección contra el rechazo
del injerto puesto que la talidomida puede tener ella misma este
efecto.
Los métodos usados para implantar los
dispositivos revestidos son análogos a los usados para la
implantación de tales dispositivos sin el revestimiento y, por
supuesto, dependen de la naturaleza del estado que se va a
modificar o corregir. La cirugía se puede llevar a cabo bajo
anestesia o local o sistémica y, generalmente, implica una
incisión, separación para acomodar el implante, inserción y
sutura.
Los siguientes ejemplos servirán pata tipificar
más la naturaleza de esta invención pero no deberían considerarse
como una limitación en el alcance de la misma, el cual alcance se
define únicamente mediante las reivindicaciones adjuntas.
Se pueden preparar comprimidos, conteniendo cada
uno 50 mg de
1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-amino-isoindolina
de la siguiente manera:
\global\parskip1.000000\baselineskip
Los ingredientes sólidos se hacen pasar primero
a través de un tamiz de 0,6 mm de ancho de malla. Después se
mezclan el ingrediente activo, la lactosa, el talco, el estearato
magnésico y la mitad del almidón. La otra mitad del almidón se
suspende en 40 ml de agua y esta suspensión se añade a una solución
hirviendo del polietilenglicol en 100 ml de agua. La pasta
resultante se añade a las sustancias pulverulentas y la mezcla se
granula, si fuera necesario con la adición de agua. El granulado se
seca durante la noche a 35ºC, se hace pasar a través de un tamiz de
1,2 mm de ancho de malla y se comprime para formar comprimidos de
aproximadamente 6 mm de diámetro que son cóncavos por ambas
caras.
Se prepara una solución al 5% (p/p) de silicona
sólida en tetrahidrofurano (THF) (calidad para HPLC, Aldrich o EM
Science) añadiendo el THF requerido y un agente reticulador a la
mezcla de silicona. Se prepara una solución separada al 0,5% (p/p)
de
1-oxo-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-4-aminoisoindolina
en THF añadiendo THF en un vaso de precipitados que contiene
1-oxo-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-4-aminoisoindolina.
La relación de P_{medicamento}/P_{silicona \ sólida} es 0,1. El
revestimiento del "stent" en estado expandido se lleva a cabo
pulverizando un ciclo de solución de silicona, esperando un corto
periodo de tiempo (alrededor de 30 segundos) y pulverizando un
ciclo de solución, esperando un corto periodo de tiempo (alrededor
de 30 segundos) y después repitiendo la secuencia de pulverización.
El último ciclo de pulverización de todos es solución de silicona.
Para un espesor de revestimiento de 30 micrómetros, se aplican
alrededor de 30 ciclos de cada uno. El número de ciclos de
pulverización usados depende de la viscosidad de la solución, el
tamaño de la gotita y el caudal. El "stent" revestido se lleva
después a un horno de convención y se cura a 150ºC durante 45
minutos.
Claims (18)
1. Un inhibidor de FNT-\alpha
seleccionado de
1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-aminoisoindolina,
1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-aminoisoindolina,
y
3-(3,4-dimetoxifenil)-3-(1-oxisoindolin-2-il)propionamida
para uso como un medicamento para tratar o prevenir la
aterosclerosis, o inhibir o prevenir la restenosis en un
mamífero.
2. Uso de un inhibidor de
FNT-\alpha seleccionado
1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-aminoisoindolina,
1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-aminoisoindolina,
y
3-(3,4-dimetoxifenil)-3-(1-oxisoindolin-2-il)propionamida
para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir la
aterosclerosis o inhibir o prevenir la restenosis en un
mamífero.
3. Un inhibidor de FNT-\alpha
según la reivindicación 1, para, o un uso según la reivindicación 2,
en el que dicho medicamento es para tratar o prevenir la
aterosclerosis y dicha aterosclerosis está en la aorta, arteria
coronaria, asterias mesentéricas, arterias carótidas o arterias
renales.
4. Un inhibidor de FNT-\alpha
según la reivindicación 1 ó 3, o uso según la reivindicación 2 ó 3,
en el que dicho mamífero es un ser humano.
5. Un inhibidor de FNT-\alpha
según la reivindicación 1, para, o un uso según la reivindicación 2,
en el que dicho medicamento es para tratar o prevenir la
aterosclerosis y dicho mamífero es un sujeto humano y está en
riesgo de complicaciones de la aterosclerosis y tiene al menos un
estado o factor de riesgo seleccionado de niveles de lípidos en
suero anormales, hipertensión, fumador de cigarrillos, diabetes
mellitus, obesidad, inactividad física, hiperhomocisteinemia e
infección de neumonía por clamidia.
6. Un inhibidor de FNT-\alpha
o un uso según la reivindicación 5, en el que el sujeto no ha
sufrido intervención vascular quirúrgica.
7. Un inhibidor de FNT-\alpha
según la reivindicación 1, para, o un uso según la reivindicación 2,
en el que el medicamento es para administración a una tasa de
aproximadamente 0,01 mg/kg hasta 300 mg/kg, 0,1 mg/kg hasta 100
mg/kg, 0,5 mg/kg hasta 50 mg/kg o 1,0 mg/kg hasta 10 mg/kg de peso
corporal por día.
8. Un inhibidor de FNT-\alpha
según la reivindicación 1, para, o un uso según la reivindicación 2,
en el que el medicamento es para administración oral.
9. Un inhibidor de FNT-\alpha
según la reivindicación 1, para, o un uso según la reivindicación 2,
en el que dicho medicamento es para inhibir o prevenir la
restenosis en un mamífero y dicho tratamiento comienza antes de la
intervención quirúrgica y, opcionalmente se continúa durante
alrededor de 4 hasta 12 semanas después de la intervención
quirúrgica.
10. Un inhibidor de FNT-\alpha
o un uso según la reivindicación 9, en el que el tratamiento
comienza alrededor de 12 horas o menos antes de la intervención
programada.
11. Un inhibidor de FNT-\alpha
o un uso según la reivindicación 9, en el que la intervención
quirúrgica es intervención coronaria percutánea, angioplastia
coronaria transluminal percutánea, angioplastia transluminal
percutánea de la carótida, injerto de derivación coronaria,
angioplastia coronaria con implantación de "stent",
angioplastia renal, intervención transluminal percutánea periférica
de las arterias ilíaca, femoral o poplítea, o intervención
quirúrgica usando injertos artificiales impregnados.
12. Un inhibidor de FNT-\alpha
según la reivindicación 1, para, o un uso según la reivindicación 2,
en el que dicho medicamento es para inhibir o prevenir la
restenosis en un mamífero y dicho tratamiento comienza en el
momento de la cirugía no programada y, opcionalmente se discontinúa
alrededor de 4 hasta 12 semanas después de la intervención
quirúrgica.
13. Un dispositivo protésico apropiado para
implantación de uso en un mamífero, en el que dicho dispositivo
está revestido en al menos una superficie con una cantidad
terapéuticamente eficaz de una composición que comprende un
compuesto seleccionado de
1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-aminoisoindolina,
1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-aminoisoindolina,
y
3-(3,4-dimetoxifenil)-3-(1-oxisoindolin-2-il)propionamida
de forma que se prevenga o reduzca la restenosis.
14. Un dispositivo protésico según la
reivindicación 13, en el que el revestimiento comprende una
composición, comprendiendo dicha composición un vehículo
farmacéuticamente aceptable, siendo dicho vehículo apropiado para
revestir un dispositivo protésico.
15. Un dispositivo según la reivindicación 13,
en el que el dispositivo:
a) se selecciona del grupo que consiste en un
"stent" o "stent"/injerto; y/o
b) está compuesto de un material no
biodegradable.
16. Un dispositivo según la reivindicación 15,
en el que el dispositivo está compuesto de un material no
biodegradable y el material no biodegradable es un compuesto de una
poliamida, un poliéster, un poliestireno, un polipropileno, un
poliacrilato, un polivinilo, un policarbonato, un
politetrafluoretileno, un poli(metacrilato de metilo), un
polietileno, un poli(tereftalato de etileno), un
poli(oxalato de alquileno), un poliuretano, un polisiloxano,
un poli(dimetilsiloxano), un policianoacrilato, un
polifosfaceno, un poliaminoácido, un dimetacrilato de etilenglicol
I, un poli(metacrilato de 2-hidroxietilo), un
poli(HEMA), o un polihidroxialcanoato.
17. Un método para la producción de un
dispositivo protésico revestido con una composición que comprende un
compuesto que inhibe el FNT-\alpha seleccionado
de
1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-aminoisoindolina,
1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-aminoisoindolina,
y
3-(3,4-dimetoxifenil)-3-(1-oxisoindolin-2-il)propionamida,
que comprende sumergir, pulverizar, verter, depositar capas o
impregnar el dispositivo con una suspensión que comprende uno de
dichos compuestos.
18. El método según la reivindicación 17, en el
que el dispositivo se selecciona de un "stent" y un
"stent"/injerto.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US17082099P | 1999-12-15 | 1999-12-15 | |
| US170820P | 1999-12-15 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2326359T3 true ES2326359T3 (es) | 2009-10-08 |
Family
ID=22621397
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES00984269T Expired - Lifetime ES2326359T3 (es) | 1999-12-15 | 2000-12-13 | Metodos y composiciones para la prevencion y tratamiento de aterosclerosis, restenosis y trastornos relacionados. |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US7182953B2 (es) |
| EP (2) | EP2016942A1 (es) |
| JP (1) | JP2003517012A (es) |
| AT (1) | ATE430568T1 (es) |
| AU (1) | AU782753B2 (es) |
| CA (1) | CA2395474A1 (es) |
| DE (1) | DE60042172D1 (es) |
| ES (1) | ES2326359T3 (es) |
| HK (1) | HK1051316B (es) |
| WO (1) | WO2001043743A1 (es) |
Families Citing this family (83)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5635517B1 (en) * | 1996-07-24 | 1999-06-29 | Celgene Corp | Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines |
| HU228769B1 (en) * | 1996-07-24 | 2013-05-28 | Celgene Corp | Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and their use for production of pharmaceutical compositions for mammals to reduce the level of tnf-alpha |
| US7629360B2 (en) * | 1999-05-07 | 2009-12-08 | Celgene Corporation | Methods for the treatment of cachexia and graft v. host disease |
| US6458810B1 (en) | 2000-11-14 | 2002-10-01 | George Muller | Pharmaceutically active isoindoline derivatives |
| JP4242651B2 (ja) * | 2000-11-30 | 2009-03-25 | ザ チルドレンズ メディカル センター コーポレイション | ４−アミノ−サリドマイドエナンチオマーの合成法 |
| JP3990972B2 (ja) * | 2001-11-20 | 2007-10-17 | 有限会社 キック | 血管再狭窄防止薬及び該防止薬がコーティングされた血管内埋め込み器具 |
| US7498171B2 (en) * | 2002-04-12 | 2009-03-03 | Anthrogenesis Corporation | Modulation of stem and progenitor cell differentiation, assays, and uses thereof |
| US7393862B2 (en) | 2002-05-17 | 2008-07-01 | Celgene Corporation | Method using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for treatment of certain leukemias |
| US7323479B2 (en) * | 2002-05-17 | 2008-01-29 | Celgene Corporation | Methods for treatment and management of brain cancer using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-methylisoindoline |
| US20100129363A1 (en) * | 2002-05-17 | 2010-05-27 | Zeldis Jerome B | Methods and compositions using pde4 inhibitors for the treatment and management of cancers |
| EP1556033A4 (en) * | 2002-05-17 | 2006-05-31 | Celgene Corp | METHODS AND COMPOSITIONS USING CYTOKINE INHIBITOR SELECTIVE MEDICAMENTS FOR THE TREATMENT AND MANAGEMENT OF CANCERS AND OTHER DISEASES |
| US7968569B2 (en) | 2002-05-17 | 2011-06-28 | Celgene Corporation | Methods for treatment of multiple myeloma using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione |
| USRE48890E1 (en) | 2002-05-17 | 2022-01-11 | Celgene Corporation | Methods for treating multiple myeloma with 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione after stem cell transplantation |
| US7189740B2 (en) * | 2002-10-15 | 2007-03-13 | Celgene Corporation | Methods of using 3-(4-amino-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myelodysplastic syndromes |
| US8404716B2 (en) * | 2002-10-15 | 2013-03-26 | Celgene Corporation | Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine |
| MXPA05003889A (es) * | 2002-10-15 | 2005-06-22 | Celgene Corp | Farmacos inhibidores de citosina selectiva para tratar sindrome mielodisplastico. |
| US8404717B2 (en) * | 2002-10-15 | 2013-03-26 | Celgene Corporation | Methods of treating myelodysplastic syndromes using lenalidomide |
| US11116782B2 (en) | 2002-10-15 | 2021-09-14 | Celgene Corporation | Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine |
| US20050203142A1 (en) * | 2002-10-24 | 2005-09-15 | Zeldis Jerome B. | Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment, modification and management of pain |
| WO2004037120A2 (en) * | 2002-10-25 | 2004-05-06 | Essentia Biosystems, Inc. | Implantable medical devices using zinc |
| US20040091455A1 (en) * | 2002-10-31 | 2004-05-13 | Zeldis Jerome B. | Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment and management of macular degeneration |
| US8034831B2 (en) * | 2002-11-06 | 2011-10-11 | Celgene Corporation | Methods for the treatment and management of myeloproliferative diseases using 4-(amino)-2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl)-isoindoline-1,3-dione in combination with other therapies |
| US7563810B2 (en) * | 2002-11-06 | 2009-07-21 | Celgene Corporation | Methods of using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myeloproliferative diseases |
| WO2004043378A2 (en) | 2002-11-06 | 2004-05-27 | Celgene Corporation | Methods and compositions using selective cytokine inhibitory drugs for treatment and management of cancers and other diseases |
| US20040175382A1 (en) * | 2003-03-06 | 2004-09-09 | Schafer Peter H. | Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for the treatment and management of disorders of the central nervous system |
| UA83504C2 (en) | 2003-09-04 | 2008-07-25 | Селджин Корпорейшн | Polymorphic forms of 3-(4-amino-1-oxo-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione |
| US20080027113A1 (en) * | 2003-09-23 | 2008-01-31 | Zeldis Jerome B | Methods of Using and Compositions Comprising Immunomodulatory Compounds for Treatment and Management of Macular Degeneration |
| US7612096B2 (en) * | 2003-10-23 | 2009-11-03 | Celgene Corporation | Methods for treatment, modification and management of radiculopathy using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3yl)-4-aminoisoindoline |
| US20070208057A1 (en) * | 2003-11-06 | 2007-09-06 | Zeldis Jerome B | Methods And Compositions Using Thalidomide For The Treatment And Management Of Cancers And Other Diseases |
| US20050100529A1 (en) * | 2003-11-06 | 2005-05-12 | Zeldis Jerome B. | Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of asbestos-related diseases and disorders |
| US20050143344A1 (en) * | 2003-12-30 | 2005-06-30 | Zeldis Jerome B. | Methods and compositions using immunomodulatory compounds for the treatment and management of central nervous system disorders or diseases |
| US20050182097A1 (en) * | 2003-12-30 | 2005-08-18 | Zeldis Jerome B. | Methods and compositions using thalidomide for the treatment and management of central nervous system disorders or diseases |
| KR101224262B1 (ko) * | 2004-03-22 | 2013-01-21 | 셀진 코포레이션 | 면역조절 화합물을 포함하는 피부 질환 또는 장애의 치료및 관리용 조성물 및 이의 사용 방법 |
| US20050222209A1 (en) * | 2004-04-01 | 2005-10-06 | Zeldis Jerome B | Methods and compositions for the treatment, prevention or management of dysfunctional sleep and dysfunctional sleep associated with disease |
| US20050228473A1 (en) * | 2004-04-05 | 2005-10-13 | David Brown | Device and method for delivering a treatment to an artery |
| AU2004319759A1 (en) * | 2004-04-14 | 2005-11-24 | Celgene Corporation | Use of selective cytokine inhibitory drugs in myelodysplastic syndromes |
| KR101164696B1 (ko) * | 2004-04-14 | 2012-07-11 | 셀진 코포레이션 | 골수이형성 증후군의 치료 및 관리를 위한 면역조절화합물의 사용 방법 및 상기 화합물을 포함하는 조성물 |
| CA2563748A1 (en) * | 2004-04-23 | 2005-11-03 | Celgene Corporation | Methods of using and compositions comprising thalidomide for the treatment and management of pulmonary hypertension |
| CN101163489A (zh) * | 2004-04-23 | 2008-04-16 | 细胞基因公司 | 用于治疗和控制肺高血压的包含免疫调节化合物的组合物及其使用方法 |
| US20050267556A1 (en) * | 2004-05-28 | 2005-12-01 | Allan Shuros | Drug eluting implants to prevent cardiac apoptosis |
| WO2006019204A1 (en) * | 2004-08-16 | 2006-02-23 | Seoul National University Industry Foundation | Pharmaceutical composition for treating and preventing artery restenosis containing thalidomide |
| US20070190070A1 (en) * | 2004-09-03 | 2007-08-16 | Zeldis Jerome B | Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for the treatment and management of disorders of the central nervous system |
| US20060099235A1 (en) * | 2004-11-11 | 2006-05-11 | Medtronic Vascular, Inc. | Medical devices and compositions useful for treating or inhibiting restenosis |
| EP1827431A1 (en) * | 2004-11-23 | 2007-09-05 | Celgene Corporation | Methods and compositions using immunomodulatory compounds for treatment and management of central nervous system injury |
| US20060270707A1 (en) * | 2005-05-24 | 2006-11-30 | Zeldis Jerome B | Methods and compositions using 4-[(cyclopropanecarbonylamino)methyl]-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione for the treatment or prevention of cutaneous lupus |
| CA2612612C (en) | 2005-06-30 | 2014-03-11 | Celgene Corporation | Processes for the preparation of 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione compounds |
| BRPI0614995A2 (pt) | 2005-08-31 | 2010-01-12 | Celgene Corp | composto ou um sal, solvato ou estereoisemero farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, uso de uma quantidade terapêutica ou profilaticamente eficaz de um composto ou um sal, solvato ou estereoisemero farmaceuticamente aceitável do mesmo, e, forma de dosagem unitária única |
| US20080138295A1 (en) * | 2005-09-12 | 2008-06-12 | Celgene Coporation | Bechet's disease using cyclopropyl-N-carboxamide |
| US20070155791A1 (en) * | 2005-12-29 | 2007-07-05 | Zeldis Jerome B | Methods for treating cutaneous lupus using aminoisoindoline compounds |
| WO2007136640A2 (en) * | 2006-05-16 | 2007-11-29 | Celgene Corporation | Processes for the preparation of substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione |
| CL2007002218A1 (es) * | 2006-08-03 | 2008-03-14 | Celgene Corp Soc Organizada Ba | Uso de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina 2,6-diona para la preparacion de un medicamento util para el tratamiento de linfoma de celula de capa. |
| US8877780B2 (en) | 2006-08-30 | 2014-11-04 | Celgene Corporation | 5-substituted isoindoline compounds |
| DE102006042313A1 (de) * | 2006-09-06 | 2008-03-27 | Biotronik Vi Patent Ag | Biokorrodierbares metallisches Implantat mit einer Beschichtung oder Kavitätenfüllung aus Gelatine |
| CN102898416A (zh) | 2006-09-26 | 2013-01-30 | 细胞基因公司 | 作为抗肿瘤剂的5-取代的喹唑酮衍生物 |
| CN101557806A (zh) * | 2006-10-19 | 2009-10-14 | 细胞基因公司 | 使用免疫调节化合物治疗和控制螺旋体和其它专性胞内菌疾病的方法和组合物 |
| US7893045B2 (en) | 2007-08-07 | 2011-02-22 | Celgene Corporation | Methods for treating lymphomas in certain patient populations and screening patients for said therapy |
| KR101593242B1 (ko) | 2007-09-26 | 2016-02-11 | 셀진 코포레이션 | ６-, ７- 또는 ８-치환된 퀴나졸리논 유도체, 및 그를 포함하는 조성물 및 그의 사용 방법 |
| CN101909609A (zh) * | 2007-11-08 | 2010-12-08 | 细胞基因公司 | 免疫调节化合物在治疗与内皮功能障碍有关的紊乱中的用途 |
| US20090298882A1 (en) * | 2008-05-13 | 2009-12-03 | Muller George W | Thioxoisoindoline compounds and compositions comprising and methods of using the same |
| PE20140963A1 (es) | 2008-10-29 | 2014-08-06 | Celgene Corp | Compuestos de isoindolina para el tratamiento de cancer |
| EP2396312A1 (en) | 2009-02-11 | 2011-12-21 | Celgene Corporation | Isotopologues of lenalidomide |
| DK2391355T3 (en) | 2009-05-19 | 2017-02-27 | Celgene Corp | FORMULATIONS OF 4-AMINO-2- (2,6-DIOXOPIPERIDIN-3-YL) ISOINDOLIN-1,3-DION |
| BR112012015129A2 (pt) | 2009-12-22 | 2019-09-24 | Celgene Corp | "composto, composição farmacêutica e método para tratar, controlar ou prevenir uma doença ou distúrbio" |
| SG10201501062SA (en) | 2010-02-11 | 2015-04-29 | Celgene Corp | Arylmethoxy isoindoline derivatives and compositions comprising and methods of using the same |
| CN103402980B (zh) | 2011-01-10 | 2016-06-29 | 细胞基因公司 | 作为pde4和/或细胞因子抑制剂的苯乙基砜异吲哚啉衍生物 |
| EA026100B1 (ru) | 2011-03-11 | 2017-03-31 | Селджин Корпорейшн | Твердые формы 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,6-диона и их фармацевтические композиции и применение |
| AU2012236655B2 (en) | 2011-03-28 | 2016-09-22 | Deuterx, Llc, | 2',6'-dioxo-3'-deutero-piperdin-3-yl-isoindoline compounds |
| US20140221427A1 (en) | 2011-06-22 | 2014-08-07 | Celgene Corporation | Isotopologues of pomalidomide |
| PH12014500593A1 (en) | 2011-09-14 | 2019-09-02 | Celgene Corp | Formulations of cyclopropanecarboxylic acid {2-(1s)-1-(3-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-2-methanesulfonyl-ethyl]-3-oxo-2,3-dihydro-1h-isoindol-4-yl}-amidecelgene corporation state of incorporation:delaware |
| SG10201605251VA (en) | 2011-12-27 | 2016-08-30 | Celgene Corp | Formulations of (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-2-methanesulfonyl-ethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione |
| WO2013149250A1 (en) * | 2012-03-30 | 2013-10-03 | The Regents Of The University Of California | Methods of treatment, diagnosis and monitoring for methamphetamine toxicity which target ceramide metabolic pathways and cellular senescence |
| CA2935495C (en) | 2013-01-14 | 2021-04-20 | Deuterx, Llc | 3-(5-substituted-4-oxoquinazolin-3(4h)-yl)-3-deutero-piperidine-2,6-dione derivatives |
| EP2764866A1 (en) | 2013-02-07 | 2014-08-13 | IP Gesellschaft für Management mbH | Inhibitors of nedd8-activating enzyme |
| US10329354B2 (en) | 2013-09-18 | 2019-06-25 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Modulation of efferocytosis pathways for treatment of atherosclerotic disease |
| WO2015175956A1 (en) * | 2014-05-16 | 2015-11-19 | Celgene Corporation | Compositions and methods for the treatment of atherosclerotic cardiovascular diseases with pde4 modulators |
| LT3182996T (lt) | 2014-08-22 | 2023-03-10 | Celgene Corporation | Daugybinės mielomos gydymo būdai imunomoduliuojančiais junginiais derinyje su antikūnais |
| EP4218812A1 (en) * | 2015-02-27 | 2023-08-02 | The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University | Combination therapy for treatment of atherosclerosis |
| EP3313818B1 (en) | 2015-06-26 | 2023-11-08 | Celgene Corporation | Methods for the treatment of kaposi's sarcoma or kshv-induced lymphoma using immunomodulatory compounds, and uses of biomarkers |
| US10093647B1 (en) | 2017-05-26 | 2018-10-09 | Celgene Corporation | Crystalline 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione dihydrate, compositions and methods of use thereof |
| US10093649B1 (en) | 2017-09-22 | 2018-10-09 | Celgene Corporation | Crystalline 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione monohydrate, compositions and methods of use thereof |
| US10093648B1 (en) | 2017-09-22 | 2018-10-09 | Celgene Corporation | Crystalline 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione hemihydrate, compositions and methods of use thereof |
| US10537585B2 (en) | 2017-12-18 | 2020-01-21 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Compositions comprising dexamethasone |
| AU2019229583B2 (en) | 2018-03-07 | 2024-06-13 | Amgen (Europe) GmbH | Methods and compositions of isoindoline-1,3-dione and isoindole prodrugs useful for treating cancer, ulcerative colitis and related inflammatory diseases |
Family Cites Families (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3536809A (en) | 1969-02-17 | 1970-10-27 | Alza Corp | Medication method |
| US3598123A (en) | 1969-04-01 | 1971-08-10 | Alza Corp | Bandage for administering drugs |
| US3845770A (en) | 1972-06-05 | 1974-11-05 | Alza Corp | Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent |
| US3916899A (en) | 1973-04-25 | 1975-11-04 | Alza Corp | Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway |
| US4008719A (en) | 1976-02-02 | 1977-02-22 | Alza Corporation | Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent |
| IE58110B1 (en) | 1984-10-30 | 1993-07-14 | Elan Corp Plc | Controlled release powder and process for its preparation |
| US5073543A (en) | 1988-07-21 | 1991-12-17 | G. D. Searle & Co. | Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle |
| IT1229203B (it) | 1989-03-22 | 1991-07-25 | Bioresearch Spa | Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative. |
| US5120548A (en) | 1989-11-07 | 1992-06-09 | Merck & Co., Inc. | Swelling modulated polymeric drug delivery device |
| US5733566A (en) | 1990-05-15 | 1998-03-31 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii | Controlled release of antiparasitic agents in animals |
| US5580578A (en) | 1992-01-27 | 1996-12-03 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers |
| US5591767A (en) | 1993-01-25 | 1997-01-07 | Pharmetrix Corporation | Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac |
| US5629327A (en) | 1993-03-01 | 1997-05-13 | Childrens Hospital Medical Center Corp. | Methods and compositions for inhibition of angiogenesis |
| US5698579A (en) | 1993-07-02 | 1997-12-16 | Celgene Corporation | Cyclic amides |
| US5605914A (en) | 1993-07-02 | 1997-02-25 | Celgene Corporation | Imides |
| US5849736A (en) | 1993-11-24 | 1998-12-15 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Isoxazoline and isoxazole fibrinogen receptor antagonists |
| DE4422237A1 (de) | 1994-06-24 | 1996-01-04 | Gruenenthal Gmbh | Verwendung von Lactamverbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe |
| IT1270594B (it) | 1994-07-07 | 1997-05-07 | Recordati Chem Pharm | Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida |
| FI971412A7 (fi) | 1994-10-05 | 1997-04-04 | Darwin Discovery Ltd | Peptididyyliyhdisteet ja niiden terapeuttinen käyttö metalloproteaasie n estäjinä |
| US5637113A (en) | 1994-12-13 | 1997-06-10 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Polymer film for wrapping a stent structure |
| US5703098A (en) | 1994-12-30 | 1997-12-30 | Celgene Corporation | Immunotherapeutic imides/amides |
| US5801195A (en) | 1994-12-30 | 1998-09-01 | Celgene Corporation | Immunotherapeutic aryl amides |
| US5837313A (en) | 1995-04-19 | 1998-11-17 | Schneider (Usa) Inc | Drug release stent coating process |
| US5728844A (en) | 1995-08-29 | 1998-03-17 | Celgene Corporation | Immunotherapeutic agents |
| US5728845A (en) | 1995-08-29 | 1998-03-17 | Celgene Corporation | Immunotherapeutic nitriles |
| US5658940A (en) | 1995-10-06 | 1997-08-19 | Celgene Corporation | Succinimide and maleimide cytokine inhibitors |
| US5948786A (en) * | 1996-04-12 | 1999-09-07 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Piperidinylpyrimidine derivatives |
| AU732552B2 (en) * | 1996-07-15 | 2001-04-26 | Genzyme Corporation | Deoxynojirimycin derivatives and their uses as glucosylceramidase inhibitors |
| US5798368A (en) | 1996-08-22 | 1998-08-25 | Celgene Corporation | Tetrasubstituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolines and method of reducing TNFα levels |
| US5635517B1 (en) * | 1996-07-24 | 1999-06-29 | Celgene Corp | Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines |
| PL195916B1 (pl) * | 1996-07-24 | 2007-11-30 | Celgene Corp | Izomery optyczne podstawionej 1-okso-izoindoliny i 1,3-diokso-izoindoliny, kompozycje farmaceutyczne je zawierające oraz ich zastosowanie |
| AU729247B2 (en) | 1996-08-12 | 2001-01-25 | Celgene Corporation | Novel immunotherapeutic agents and their use in the reduction of cytokine levels |
| CA2263999A1 (en) | 1996-08-29 | 1998-03-05 | Merck & Co., Inc. | Integrin antagonists |
| JP2001511448A (ja) | 1997-07-31 | 2001-08-14 | セルジーン コーポレイション | 置換アルカノヒドロキサム酸およびＴＮＦαレベルの減少方法 |
| US5874448A (en) | 1997-11-18 | 1999-02-23 | Celgene Corporation | Substituted 2-(2,6 dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing TNFα levels |
| ATE313304T1 (de) * | 1998-02-12 | 2006-01-15 | Thomas R Marotta | Endovaskuläre prothese |
| AU749356B2 (en) | 1998-05-11 | 2002-06-27 | Children's Medical Center Corporation | Analogs of 2-phthalimidinoglutaric acid and their use as inhibitors of angiogenesis |
| AU5687199A (en) | 1998-08-24 | 2000-03-14 | Global Vascular Concepts, Inc. | Use of anti-angiogenic agents for inhibiting vessel wall injury |
| US6020358A (en) | 1998-10-30 | 2000-02-01 | Celgene Corporation | Substituted phenethylsulfones and method of reducing TNFα levels |
-
2000
- 2000-12-11 US US09/734,460 patent/US7182953B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-13 AT AT00984269T patent/ATE430568T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-12-13 CA CA002395474A patent/CA2395474A1/en not_active Abandoned
- 2000-12-13 HK HK03102043.0A patent/HK1051316B/en not_active IP Right Cessation
- 2000-12-13 EP EP08163144A patent/EP2016942A1/en not_active Withdrawn
- 2000-12-13 JP JP2001544881A patent/JP2003517012A/ja active Pending
- 2000-12-13 AU AU20916/01A patent/AU782753B2/en not_active Ceased
- 2000-12-13 WO PCT/US2000/033708 patent/WO2001043743A1/en not_active Ceased
- 2000-12-13 EP EP00984269A patent/EP1242082B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-13 DE DE60042172T patent/DE60042172D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-13 ES ES00984269T patent/ES2326359T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-08-30 US US11/216,950 patent/US7325355B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-12-07 US US12/001,036 patent/US20080096952A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HK1051316B (en) | 2009-08-21 |
| US20060004054A1 (en) | 2006-01-05 |
| WO2001043743A1 (en) | 2001-06-21 |
| JP2003517012A (ja) | 2003-05-20 |
| ATE430568T1 (de) | 2009-05-15 |
| EP1242082A1 (en) | 2002-09-25 |
| US20080096952A1 (en) | 2008-04-24 |
| EP2016942A1 (en) | 2009-01-21 |
| HK1051316A1 (en) | 2003-08-01 |
| US7325355B2 (en) | 2008-02-05 |
| EP1242082B1 (en) | 2009-05-06 |
| US7182953B2 (en) | 2007-02-27 |
| AU782753B2 (en) | 2005-08-25 |
| CA2395474A1 (en) | 2001-06-21 |
| US20020054899A1 (en) | 2002-05-09 |
| AU2091601A (en) | 2001-06-25 |
| DE60042172D1 (de) | 2009-06-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2326359T3 (es) | Metodos y composiciones para la prevencion y tratamiento de aterosclerosis, restenosis y trastornos relacionados. | |
| EP1563846B1 (en) | Endogenous repair factor production promoters | |
| ES2253787T3 (es) | Composiciones para inhibicion de la angiogenesis que comprenden talidomida y un nsaid. | |
| ES2298724T3 (es) | Suministro de un ains a partir de agentes embolicos. | |
| JP2013545730A (ja) | 神経因性疼痛におけるマロノニトリルアミドの使用 | |
| WO2011089604A2 (en) | Material and method for treating internal cavities | |
| PT1505973E (pt) | Combinações para o tratamento de mieloma múltiplo | |
| AU664704B2 (en) | Liposomal prostaglandin formulations | |
| US20220008387A1 (en) | Methods for improved endovascular thrombectomy using 3,3'-diindolylmethane | |
| ES2298342T3 (es) | Glicina betaina y su uso como agente anti-hemorragico. | |
| JP2007533759A (ja) | 肺高血圧症の治療及び管理のためのサリドマイドを含む組成物及びその使用方法 | |
| US20090312311A1 (en) | Combination of organic compounds | |
| US10314826B2 (en) | Methods of treatment of ischemia-induced angiogenesis and arteriogenesis | |
| JP5820476B2 (ja) | レフルノミドおよびマロノニトリラマイドの新規の使用 | |
| ES2265007T3 (es) | Preparado de combinacion para la terapia de enfermedades inmunologicas. | |
| CN120417887A (zh) | 在晶体和非晶体相关的急性炎症性关节炎的治疗中包含秋水仙碱和麻醉剂的用于关节内注射的剂型 | |
| US20020058688A1 (en) | Method of using cyclooxegenase-2 inhibitors in the treatment and prevention of dementia | |
| HK1111916A (en) | Methods and compositions using immunomodulatory compounds for treatment and management of central nervous system injury |