ES2325569A1

ES2325569A1 - Compuestos de pirazolina cicloalcanosustituidos, su preparacion y su uso como medicamentos.

Info

Publication number: ES2325569A1
Application number: ES200850015A
Authority: ES
Inventors: Antonio Torrens Jover; Susana Yenes Minguez
Original assignee: Laboratorios del Dr Esteve SA
Current assignee: Esteve Pharmaceuticals SA
Priority date: 2005-07-15
Filing date: 2006-07-16
Publication date: 2009-09-08
Anticipated expiration: 2026-07-16
Also published as: ES2325569B1; WO2007009709A1

Abstract

Compuestos de pirazolina cicloalcanosustituidos, su preparación y su uso como medicamentos. La presente invención se refiere a compuestos de pirazolina cicloalcanosustituidos, procedimientos para su preparación, medicamentos que comprenden estos compuestos así como su uso para la preparación de un medicamento para el tratamiento de seres humanos y animales.

Description

Compuestos de pirazolina cicloalcanosustituidos, su preparación y su uso como medicamentos.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a compuestos de pirazolina cicloalcanosustituidos, métodos para su preparación, medicamentos que comprenden estos compuestos, además de su uso para la preparación de un medicamento para el tratamiento de seres humanos y animales.

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Antecedentes de la invención

Los cannabinoides son compuestos que se derivan de la planta Cannabis sativa que se conoce comúnmente como marihuana. El compuesto químico más activo de los cannabinoides naturales es el tetrahidrocannabinol (THC), particularmente el \Delta^{9}-THC.

Estos cannabinoides naturales, además de sus análogos sintéticos, potencian sus efectos fisiológicos por medio de la unión a receptores acoplados a proteína G específicos, los denominados receptores de cannabinoides.

En la actualidad, se han identificado y clonado dos tipos diferenciados de receptores que se unen tanto a los cannabinoides naturales como a los sintéticos. Estos receptores, que se designan CB_{1} y CB_{2}, participan en una variedad de procesos fisiológicos o patofisiológicos en seres humanos y animales, por ejemplo, procesos relacionados con el sistema nervioso central, el sistema inmunitario, el sistema cardiovascular, el sistema endocrino, el sistema respiratorio, el tracto gastrointestinal o con la reproducción, tal como se describe por ejemplo, en Hollister, Pharm. Rev. 38, 1986, 1-20; Reny y Singha, Prog. Drug. Res., 36, 71-114, 1991; Consroe y Sandyk, en Marijuana/Cannabinoids, Neurobiology and Neurophysiology, 459, Murphy L. y Barthe A. Eds., CRC Press, 1992.

Por tanto, los compuestos que tienen una alta afinidad de unión por estos receptores de cannabinoides y que son adecuados para modular estos receptores son útiles en la prevención y/o tratamiento de trastornos relacionados con los receptores de cannabinoides.

En particular, el receptor CB_{1} participa en muchos trastornos diferentes relacionados con la ingestión de alimentos, tales como bulimia u obesidad, incluyendo obesidad asociada con la diabetes tipo II (diabetes no insulinodependiente) y por tanto, pueden utilizarse compuestos adecuados para regular este receptor en la profilaxis y/o tratamiento de estos trastornos.

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Descripción de la invención

Un objeto de la presente invención fue proporcionar compuestos novedosos para su uso como principios activos en medicamentos. En particular, estos principios activos deben ser adecuados para la modulación de los receptores de cannabinoides, más particularmente para la modulación de los receptores de cannabinoides 1 (CB_{1}).

Se consiguió dicho objeto proporcionando los compuestos de pirazolina cicloalcanosustituidos de fórmula I facilitados a continuación, sus estereoisómeros, sales correspondientes y solvatos correspondientes de los mismos.

Se ha encontrado que estos compuestos tienen un alta afinidad por los receptores de cannabinoides, particularmente para el receptor CB_{1}, y que actúan como moduladores, por ejemplo, antagonistas, agonistas inversos o agonistas de estos receptores. Por tanto, son adecuados para la profilaxis y/o tratamiento de diversos trastornos relacionados con el sistema nervioso central, el sistema inmunitario, el sistema cardiovascular, el sistema endocrino, el sistema respiratorio, el tracto gastrointestinal o con la reproducción en seres humanos y/o animales, preferiblemente en seres humanos incluyendo lactantes, niños y personas mayores.

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Por tanto, en uno de sus aspectos la presente invención se refiere a compuestos de pirazolina cicloalcanosustituidos de fórmula general I,

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1

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en la que

X e Y independientemente representan fenilo, tienilo, naftilo o piridilo, cuyos grupos puede estar sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes W, que pueden ser igual o diferentes, seleccionados del grupo

\quad: alquilo C_{1-3} ramificado o lineal o alcoxi C_{1-3} ramificado o lineal, fenilo, hidroxilo, cloro, bromo, fluoro, yodo, SH, trifluorometilo, CHF_{2}, CH_{2}F, OCHF_{2}, trifluorometiltio, trifluorometoxi, metilsulfonilo, carboxilo, trifluorometilsulfonilo, ciano, carbamoílo, sulfamoílo y acetilo; O-P, indicando P un grupo profármaco que consiste en arilo, alquilo C_{8-20}, heterociclilo, C(O)-arilo, C(O)-heterociclilo, C(O)- alquilo C_{1-20};

- R^{8} representa un cicloalquilo no sustituido o al menos monosustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes Z, que pueden ser igual o diferentes, seleccionados del grupo:

\quad: H, F, Cl, Br, I, OH, SH, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, OCF_{3}, un grupo ceto, NO_{2} o NH_{2};

- n siendo 0 ó 1

opcionalmente en forma de su racemato, estereoisómeros puros, especialmente enantiómeros o diastereómeros, o en forma de las mezclas de estereoisómeros, especialmente enantiómeros o diastereómeros, en cualquier razón de mezcla;

en la forma mostrada o en forma del ácido o la base o en forma de una sal, especialmente una sal fisiológicamente aceptable, o en forma de un solvato, especialmente un hidrato o en forma del N-óxido correspondiente de los
mismos.

En un aspecto preferido de este aspecto de la invención, R^{8} es cicloalquilo C_{7-8} no sustituido o al menos monosustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes Z, que pueden ser igual o diferentes, seleccionados del grupo:

\quad: H, F, Cl, Br, I, OH, SH, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, OCF_{3}, un grupo ceto, NO_{2} o NH_{2}.

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En otro aspecto muy preferido, la presente invención se refiere a compuestos de pirazolina cicloalcanosustituidos de fórmula general I,

2

en la que

\quad: alquilo C_{1-3} ramificado o lineal o alcoxi C_{1-3} ramificado o lineal, fenilo, hidroxilo, cloro, bromo, fluoro, yodo, SH, trifluorometilo, CHF_{2}, CH_{2}F, OCHF_{2}, trifluorometiltio, trifluorometoxi, metilsulfonilo, - carboxilo, trifluorometilsulfonilo, ciano, carbamoílo, sulfamoílo y acetilo; O-P, indicando P un grupo profármaco que consiste en arilo, alquilo C_{8-20}, heterociclilo, C(O)-arilo, C(O)-heterociclilo, C(O)-alquilo C_{1-20};

- R^{8} representa un cicloalquilo C_{7-8} no sustituido o al menos monosustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes Z, que pueden ser igual o diferentes, seleccionados del grupo:

- n siendo 0 ó 1

opcionalmente en forma de su racemato, estereoisómeros puros, especialmente enantiómeros o diastereómeros, o en forma de las mezclas de estereoisómeros, especialmente enantiómeros o diastereómeros, en cualquier razón de mezcla; en la forma mostrada o en forma del ácido o la base o en forma de una sal, especialmente una sal fisiológicamente aceptable, o en forma de un solvato, especialmente un hidrato o en forma del N-óxido correspondiente de los mismos.

En el contexto de esta invención, se entiende que el radical o grupo alquilo significan hidrocarburos saturados e insaturados, lineales o ramificados, que pueden estar no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos. Por tanto, por alquilo insaturado se entiende que comprende grupos alquenilo e alquinilo, como, por ejemplo, -CH=CH-CH_{3} o -C\equivC-CH_{3}, mientras que alquilo saturado comprende, por ejemplo, -CH_{3} y -CH_{2}-CH_{3}. En estos radicales, alquilo C_{1-2} representa alquilo C1- o C2-, alquilo C_{1-3} representa alquilo C1-, C2- o C3, alquilo C_{1-4} representa alquilo C1-, C2-, C3- o C4, alquilo C_{1-5} representa alquilo C1-, C2-, C3-, C4-, o C5, alquilo C_{1-6} representa alquilo C1-, C2-, C3-, C4-, C5- o C6, alquilo C_{1-7} representa alquilo C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6- o C7, alquilo C_{1-8} representa alquilo C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7- o C8-alquilo, alquilo C_{1-10} representa alquilo C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8-, C9- o C10 y alquilo C_{1-18} representa alquilo C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8-, C9-, C10-, C11-, C12-, C13-, C14-, C15-, C16-, C17- o C18. Los radicales alquilo son preferiblemente metilo, etilo, vinilo (etenilo), propilo, alilo (2-propenilo), 1-propinilo, metiletilo, butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo, pentilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, hexilo, 1- metilpentilo, si está sustituido también CHF_{2}, CF_{3} o CH_{2}OH, etc.

En el contexto de la invención, se entiende que el radical o grupo cicloalquilo significan hidrocarburos cíclicos saturados e insaturados (pero no aromáticos) (sin heteroátomo en el anillo), que pueden estar no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos. Además, cicloalquilo C_{3-4} representa cicloalquilo C3- o C4, cicloalquilo C_{3-5} representa cicloalquilo C3-, C4- o C5-cicloalquilo, cicloalquilo C_{3-6} representa cicloalquilo C3-, C4-, C5- o C6, cicloalquilo C_{3-7} representa cicloalquilo C3-, C4-, C5-, C6- o C7-, cicloalquilo C_{3-8} representa cicloalquilo C3-, C4-, C5-, C6-, C7- o C8, cicloalquilo C_{4-5} representa cicloalquilo C4- o C5, cicloalquilo C_{4-6} representa cicloalquilo C4-, C5- o C6, cicloalquilo C_{4-7} representa cicloalquilo C4-, C5-, C6- o C7, C_{4-8} representa cicloalquilo C4-, C5-, C6-, C7- o C8, cicloalquilo C_{5-6} representa cicloalquilo C5- o C6 y cicloalquilo C_{5-7} representa cicloalquilo C5-, C6- o C7-. Sin embargo, los cicloalquilos monoinsaturados o poliinsaturados, preferiblemente monoinsaturados, estarán dentro del término cicloalquilo siempre y cuando el cicloalquilo no sea un sistema aromático. Los radicales alquilo y cicloalquilo son preferiblemente metilo, etilo, vinilo (etenilo), propilo, alilo (2-propenilo), 1-propinilo, metiletilo, butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo, pentilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, hexilo, 1-metilpentilo, ciclopropilo, 2-metilciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, y también adamantilo.

En relación con el grupo alquilo o alifático - a menos que se defina lo contrario - se entiende que el término sustituido en el contexto de esta invención significa sustitución de al menos un radical hidrógeno por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH o OH, se entiende que radicales "polisustituidos" significa que la sustitución tiene lugar tanto en átomos diferentes como varias veces en el mismo átomo con el mismo sustituyente o con sustituyentes diferentes, por ejemplo tres veces en el mismo átomo de C, como en el caso de CF_{3}, o en lugares diferentes, como en el caso de, por ejemplo, -CH(OH)-CH=CH-CHCl_{2}.

Se entiende que el término (CH_{2})_{3-6} significa -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- y -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, se entiende que (CH_{2})_{1-4} significa -CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- y -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, se entiende que (CH_{2})_{4-5} Significa -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- y -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, etc.

Se entiende que un grupo o radical arilo significa un sistema en anillo con al menos un anillo aromático pero sin heteroátomos incluso en sólo uno de los anillos. Los ejemplos son fenilo, naftilo, fluorantenilo, fluorenilo, tetralinilo o indanilo, en particular radicales 9H-fluorenilo o antracenilo, que pueden estar no sustituidos, monosustituidos o polisustituidos.

En el contexto de esta invención, se entiende que alquil-arilo significa un grupo arilo (ver anteriormente) que está conectado a otro átomo a través de un grupo alquilo (ver anteriormente) (preferiblemente un alquilo C_{1-4}), mientras que el alquilo siempre está saturado y lineal o ramificado siempre se refiere al alquilo. Entre los ejemplos se incluye un grupo bencilo.

Se entiende que un grupo o radical heterociclilo significa sistemas en anillo heterocíclicos, saturados o insaturados, que contienen uno o más heteroátomos en el anillo del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y/o azufre y pueden también estar monosustituidos o polisustituidos. Se pueden mencionar ejemplos del grupo heterociclilo que son furano, benzofurano, tiofeno, benzotiofeno, pirrol, piridina, pirimidina, pirazina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, benzo-1,2,5-tiadiazol, benzotiazol, indol, benzotriazol, benzodioxolano, benzodioxano, carbazol y quinazolina.

En el contexto de esta invención, se entiende que alquil-heterociclilo significa un grupo heterociclilo (ver anteriormente) que está conectado a otro átomo a través de un grupo alquilo (ver anteriormente) (preferiblemente un alquilo C_{1-4}), mientras que el alquilo siempre está saturado y lineal o ramificado siempre se refiere al alquilo.

En relación con arilo, alquil-arilo, cicloalquilo o alquil-cicloalquilo, heterociclilo o alquil-heterociclilo, sustituido se entiende - a menos que se defina lo contrario - la sustitución del sistema anular del arilo o alquil-arilo, cicloalquilo o alquil-cicloalquilo; heterociclilo o alquil-heterociclilo por OH, SH. =O, halcogeno (F, Cl, Br, I), CN, NO_{2}, COOH; NHR_{x}R_{y}, siendo R_{x}y R_{y}, independientemente, o H o alquilo C_{1-6} saturado o insaturado, lineal o ramificado, sustituido o no sustituido; alquilo C_{1-6} saturado o insaturado, lineal o ramificado, sustituido o no sustituido; -O-alquilo C_{1-6} (alcoxi) saturado o insaturado, lineal o ramificado, sustituido o no sustituido; -S-alquilo C_{1-6} saturado o insaturado, lineal o ramificado, sustituido o no sustituido; un grupo -C(O)-alquilo C_{1-6} saturado o insaturado, lineal o ramificado, sustituido o no sustituido; un grupo -C(O)-O-alquilo C_{1-6} saturado o insaturado, lineal o ramificado, sustituido o no sustituido; un arilo o alquil-arilo sustituido o no sustituido; un cicloalquilo o alquil-cicloalquilo sustituido o no sustituido; un heterociclilo o alquil-heterociclilo sustituido o no sustituido.

Se entiende que el término "sal" significa cualquier forma de compuesto activo usado según la invención en la que se asume una forma iónica o está cargada y se acopla con un contraión (un catión o un anión) o está en disolución. También debe entenderse complejos de los compuestos activos con otras moléculas e iones, en particular complejos que se acomplejan a través de interacciones iónicas.

El término "sal fisiológicamente aceptable" significa en el contexto de esta invención cualquier sal que se tolera fisiológicamente (la mayor parte del tiempo significa que no es especialmente tóxico no causada por el contraión) si se usa apropiadamente para un tratamiento especialmente si se usa en, o se aplica, a seres humanos y/o mamíferos.

Estas sales fisiológicamente aceptables pueden formarse con cationes o bases y se entiende que en el contexto de esta invención significan sales de al menos uno de los compuestos usados según la invención - normalmente un ácido (desprotonado)- como un anión con al menos un catión preferiblemente inorgánico, que se tolera fisiológicamente, especialmente si se usa en seres humanos y/o mamíferos. Se prefieren de forma particular las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, y también aquellas sales de NH4, pero en particular sales (mono)- o (di)sódicas, (mono)- o (di)potásicas, magnésicas o cálcicas.

Estas sales fisiológicamente aceptables pueden también formarse con aniones o ácidos se entiende que en el contexto de esta invención significan sales de al menos uno de los compuestos usados según la invención -normalmente protonados, por ejemplo en el nitrógeno- como el catión con al menos un anión que se toleran fisiológicamente - especialmente si se usan en seres humanos y/o mamíferos. Se entiende por esto, en particular, en el contexto de esta invención, la sal formada con un ácido tolerado fisiológicamente, es decir sales del compuesto activo particular con ácidos orgánicos e inorgánicos que se toleran fisiológicamente especialmente si se usan en seres humanos y/o mamíferos. Ejemplos de sales toleradas fisiológicamente de ácidos particulares son sales de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido málico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido láctico o ácido cítrico.

Los compuestos de la presente invención pueden estar en forma cristalina o como compuestos libres o como solvatos y se pretende que estas formas estén dentro del alcance de la presente invención. Los métodos de solvatación son generalmente conocidos en la técnica. Los solvatos adecuados son solvatos farmacéuticamente aceptables. Se entiende que el término "solvato" según esta invención significa cualquier forma de compuesto activo según la invención en la que el compuesto está unido a través de uniones no covalentes a otra molécula (más probablemente un disolvente polar) que incluye especialmente hidratos y alcoholatos, por ejemplo metanolato.

A menos que se diga lo contrario, los compuestos de la invención incluyen compuestos que difieren sólo en la presencia de uno o más átomos enriquecidos de forma isotópica. Por ejemplo, compuestos que tienen las presentes estructuras excepto por la sustitución de un carbono por carbono enriquecido ^{13}C- o ^{14}C- o nitrógeno enriquecido ^{15}N están dentro del alcance de esta invención.

Los compuestos de fórmula (I) o sus sales o solvatos están preferiblemente en forma farmacéuticamente aceptable o sustancialmente pura. Por forma farmacéuticamente aceptable se entiende, entre otras cosas, que tiene un nivel de pureza farmacéuticamente aceptable excluyendo los aditivos farmacéuticos normales, tales como diluyentes y portadores, e incluyendo el material no considerado tóxico en niveles de dosificación normales. Los niveles de pureza para la sustancia fármaco están preferiblemente por encima del 50%, más preferiblemente por encima del 70%, aún más preferiblemente por encima del 90%. En una realización preferida, está por encima del 95% del compuesto de fórmula (I), o, de sus sales, solvatos o profármacos.

En una realización preferida de la invención, los compuestos de pirazolina cicloalcanosustituidos según la presente invención tienen las fórmulas generales Ia o Ib

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en la que

\quad: alquilo C_{1-3} ramificado o lineal o alcoxi C_{1-3} ramificado o lineal, fenilo, hidroxilo, cloro, bromo, fluoro, yodo, SH, trifluorometilo, CHF_{2}, CH_{2}F, OCHF_{2}, trifluorometiltio, trifluorometoxi, metilsulfonilo, carboxilo, trifluorometilsulfonilo, ciano, carbamoílo, sulfamoílo y acetilo; O-P, indicando P un grupo profármaco que consiste en alquilo C_{8-20} o C(O)-alquilo C_{1-20} sustituidos o no sustituidos, ramificados o lineales, saturados o insaturados; arilo, alquil-arilo, heterociclilo o alquil-heterociclilo sustituidos o no sustituidos; C(O)-arilo, C(O)-alquil-arilo, C(O)-heterociclilo o C(O)-alquil-heterociclilo sustituidos o no sustituidos;

- n siendo 0 ó 1

opcionalmente en la forma mostrada o en forma del ácido o la base o en forma de una sal, especialmente una sal fisiológicamente aceptable, o en forma de un solvato, especialmente un hidrato o en forma del N-óxido correspondiente de los mismos.

En una realización preferida de la presente invención, los compuestos de pirazolina cicloalcanosustituidos según la presente invención tienen la fórmula general II

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en la que

R^{11}, R^{12}, R^{13} y R^{14}, independientemente entre sí, representan: H; alquilo C_{1-3} ramificado o lineal o alcoxi C_{1-3} ramificado o lineal, fenilo, hidroxilo, cloro, bromo, fluoro, yodo, SH, trifluorometilo, CHF_{2}, CH_{2}F, OCHF_{2}, trifluorometiltio, trifluorometoxi, metilsulfonilo, carboxilo, trifluorometilsulfonilo, ciano, carbamoílo, sulfamoílo y acetilo; alquilo C_{8-20} o C(O)-alquilo C_{1-20} sustituidos o no sustituidos, ramificados o lineales, saturados o insaturados; arilo, alquil-arilo, heterociclilo o alquil-heterociclilo sustituidos o no sustituidos; C(O)-arilo, C(O)-alquil-arilo, C(O)-heterociclilo o C(O)-alquil-heterociclilo sustituidos o no sustituidos;

- R^{18} representa un cicloalquilo C_{7-8} no sustituido o al menos monosustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes Z, que pueden ser igual o diferentes, seleccionados del grupo:

- m siendo 0 ó 1

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En una realización preferida de la presente invención, los compuestos de pirazolina cicloalcanosustituidos según la presente invención tienen las fórmulas generales IIa o IIb

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en la que

R^{11}, R^{12}, R^{13} y R^{14}, independientemente entre sí, representan: H; alquilo C_{1-3} ramificado o lineal o alcoxi C_{1-3} ramificado o lineal, fenilo, hidroxilo, cloro, bromo, fluoro, yodo, SH, trifluorometilo, trifluorometiltio, trifluorometoxi, CHF_{2}, CH_{2}F, OCHF_{2}, metilsulfonilo, carboxilo, trifluorometilsulfonilo, ciano, carbamoílo, sulfamoílo y acetilo; alquilo C_{8-20} o C(O)-alquilo C_{1-20} sustituidos o no sustituidos, ramificados o lineales, saturados o insaturados; arilo, alquil-arilo, heterociclilo o alquil-heterociclilo sustituidos o no sustituidos; C(O)-arilo, C(O)-alquil-arilo, C(O)-heterociclilo o C(O)-alquil-heterociclilo sustituidos o no sustituidos;

- m siendo 0 ó 1

En una realización preferida de la invención, los compuestos de pirazolina cicloalcanosustituidos según la presente invención tienen las fórmulas generales II, IIa o IIb, en los que

R^{11}, R^{12} R^{13} y R^{14}, independientemente entre sí, representan H, CH_{3}, C_{2}H_{5}, C_{3}H_{7}, OCH_{3}, OC_{2}H_{5}, OH, SH, F, Cl, Br, I, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, OCF_{3}, OCHF_{2};

preferiblemente

R^{11}, R^{12}, R^{13} y R^{14}, independientemente entre sí, representan H, OH, OCH_{3}, F Cl, Br, I, CF_{3}, CHF_{2} o OCF_{3}.

los sustituyentes Z, que pueden ser igual o diferentes, se seleccionan del grupo:

\quad: H, F, Cl, Br, I, OH, CH_{3}, C_{2}H_{5}, OCH_{3}, OCF_{3} o CF_{3}.

En una realización preferida de la presente invención, los compuestos de pirazolina cicloalcanosustituidos según la presente invención tienen la fórmula general III

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en la que

R^{21}, R^{22}, R^{23} y R^{24}, independientemente entre sí, representan H; alquilo C_{1-3} ramificado o lineal o alcoxi C_{1-3} ramificado o lineal, fenilo, hidroxilo, cloro, bromo, fluoro, yodo, SH, trifluorometilo, trifluorometiltio, trifluorometoxi, metilsulfonilo, carboxilo, trifluorometilsulfonilo, ciano, carbamoílo, sulfamoílo y acetilo; alquilo C_{8-20} o C(O)-alquilo C_{1-20} sustituidos o no sustituidos, ramificados o lineales, saturados o insaturados; arilo, alquil-arilo, heterociclilo o alquil-heterociclilo sustituidos o no sustituidos; C(O)-arilo, C(O)-alquil-arilo, C(O)-heterociclilo o C(O)-alquil-heterociclilo sustituidos o no sustituidos;

- R^{28} representa un cicloalquilo C_{7-8} no sustituido o al menos monosustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes Z, que pueden ser igual o diferentes, seleccionados del grupo:

- p siendo 0 ó 1

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En una realización preferida de la invención, los compuestos de pirazolina cicloalcanosustituidos según la invención tienen las fórmulas generales III, IIIa o IIIb,

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7

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en las que

R^{21}, R^{22}, R^{23} y R^{24}, independientemente entre sí, representan H; alquilo C_{1-3} ramificado o lineal o alcoxi C_{1-3} ramificado o lineal, fenilo, hidroxilo, cloro, bromo, fluoro, yodo, SH, trifluorometilo, trifluorometiltio, trifluorometoxi, metilsulfonilo, carboxilo, trifluorometilsulfonilo, ciano, carbamoílo, sulfamoílo y acetilo; alquilo C_{8-20} o C(O)-alquilo C_{1-20} sustituidos o no sustituidos, ramificados o lineales, saturados o insaturados; arilo, alquil-arilo, heterociclilo o alquil-i heterociclilo sustituidos o no sustituidos; C(O)-arilo, C(O)-alquil-arilo, C(O)-heterociclilo o C(O)-alquil-heterociclilo sustituidos o no sustituidos;

- p siendo 0 ó 1

En una realización preferida de la invención, los compuestos de pirazolina cicloalcanosustituidos según la presente invención tienen las fórmulas generales III, IIIa o IIIb, en las que

R^{21} representa O-P, indicando P un grupo profármaco que consiste en arilo, alquilo C_{8-20}, heterociclilo, C(O)-arilo, C(O)-heterociclilo, C(O)-alquilo C_{1-20}, mientras que

R^{22}, R^{23} y R^{24}, independientemente entre sí, representan H, CH_{3}, C_{2}H_{5}, C_{3}H_{7}, OCH_{3}, OC_{2}H_{5}, OH, SH, F, Cl, Br, I, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, OCF_{3}, OCHF_{2};

\newpage

preferiblemente

R^{21} representa O-P, indicando P un grupo profármaco que consiste en arilo, alquilo C_{8-20}, heterociclilo, C(O)- arilo, C(O)-heterociclilo, C(O)-alquilo C_{1-20}, mientras que

R^{22}, R^{23} y R^{24}, independientemente entre sí, representan H, OH, OCH_{3}, F, Cl, Br, I, CF_{3}, CHF_{2} u OCF_{3};

más preferiblemente

R^{21} representa O-P, indicando P un grupo profármaco que consiste en arilo, alquilo C_{8-20}, heteroarilo, C(O)-arilo, C(O)-heteroarilo, C(O)-alquilo C_{1-20}, mientras que

R^{22}, R^{23} y R^{24}, independientemente entre sí, representan OH, OCH_{3}, F, Cl, Br, I, u OCF_{3}

R^{21}, R^{22}, R^{23} y R^{24}, independientemente entre sí, representan H, CH_{3}, C_{2}H_{5}, C_{3}H_{7}, OCH_{3}, OC_{2}H_{5}, OH, SH, F, Cl, Br, I, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, OCF_{3}, OCHF_{2};

preferiblemente

R^{21}, R^{22}, R^{23} y R^{24}, independientemente entre sí, representan H, OH, OCH_{3}, F, Cl, Br, I, CF_{3}, CHF_{2} u OCF_{3};

más preferiblemente

R^{21} representa H, mientras que R^{22}, R^{23} y R^{24}, independientemente entre sí, representan OH, OCH_{3}, F, Cl, Br, I, u OCF_{3}.

los sustituyentes Z, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan del grupo:

\quad: H, F, Cl, Br, I, OH, CH_{3}, C_{2}H_{5}, OCH_{3}, OCF_{3} o CF_{3}.

En una realización preferida de la invención, los compuestos de pirazolina cicloalcanosustituidos según la presente invención tienen las fórmulas generales III y se seleccionan del grupo que consiste en:

\bullet 5-(4-clorofenil)-N-cicloheptil-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida,

\bullet (R)- 5-(4-clorofenil)-N-cicloheptil-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida,

\bullet (S) 5-(4-clorofenil)-N-cicloheptil-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida,

\bullet 5-(4-clorofenil)-N-(cicloheptilmetil)1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida,

\bullet 5-(4-clorofenil)-N-ciclooctil-1-(2,4-diclorofenil)-4, 5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida,

\bullet 5-(4-bromofenil)-N-cicloheptil-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida,

\bullet 5-(4-fluorofenil)-N-cicloheptil-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida,

\bullet 5-(4-metoxifenil)-N-cicloheptil-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida,

opcionalmente en la forma de un N-óxido correspondiente, una sal correspondiente o un solvato correspondiente.

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En una realización preferida de la invención, los compuestos de pirazolina cicloalcanosustituidos según la presente invención tienen las fórmulas generales IV, IVa o IVb

8

en la que

R^{31}, R^{32} R^{33} y R^{34}, independientemente entre sí, representan H; alquilo C_{1-3} ramificado o lineal o alcoxi C_{1-3} ramificado o lineal, fenilo, hidroxilo, cloro, bromo, fluoro, yodo, SH, trifluorometilo, trifluorometiltio, trifluorometoxi, metilsulfonilo, carboxilo, trifluorometilsulfonilo, ciano, carbamoílo, sulfamoílo y acetilo; alquilo C_{8-20} o C(O)-alquilo C_{1-20} sustituidos o no sustituidos, ramificados o lineales, saturados o insaturados; arilo, alquil-arilo, heterociclilo o alquil-heterociclilo sustituidos o no sustituidos; C(O)-arilo, C(O)-alquil-arilo, C(O)-heterociclilo o C(O)-alquil-heterociclilo sustituidos o no sustituidos;

R^{35}, R^{36} y R^{37} se seleccionan, independientemente entre sí, de H, F, Cl, Br, I, OH, SH, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, OCF_{3}, un grupo ceto, NO_{2} o NH_{2};

opcionalmente en la forma mostrada o en forma del ácido o la base o en forma de una sal, especialmente una sal fisiológicamente aceptable, o en forma de un solvato, especialmente un hidrato o en forma de un N-óxido correspondiente de los mismos.

En una realización preferida de la presente invención, los compuestos de pirazolina cicloalcanosustituidos según la presente invención tienen las fórmulas generales IV, IVa o IVb, en las que

R^{31} representa O-P, indicando P un grupo profármaco que consiste en arilo, alquilo C_{8-20}, heterociclilo, C(O)-arilo, C(O)-heterociclilo, C(O)-alquilo C_{1-20}, mientras que

R^{32}, R^{33} y R^{34}, independientemente entre sí, representan H, CH_{3}, C_{2}H_{5}, C_{3}H_{7}, OCH_{3}, OC_{2}H_{5}, OH, SH, F, Cl, Br, I, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, OCF_{3}, OCHF_{2};

preferiblemente

R^{32}, R^{33} y R^{34}, independientemente entre si, representan H, OH, OCH_{3}, F, Cl, Br, I, CF_{3}, CHF_{2} u OCF_{3};

más preferiblemente

R^{32}, R^{33} y R^{34}, independientemente entre sí, representan OH, OCH_{3}, F, Cl, Br, I, u OCF_{3}

En una realización preferida de la invención, los compuestos de pirazolina cicloalcanosustituidos según la presente invención tienen las fórmulas generales IV, IVa, IVb, en las que

R^{31}, R^{32}, R^{33} y R^{34}, independientemente entre sí, representan H, CH_{3}, C_{2}H_{5}, C_{3}H_{7}, OCH_{3}, OC_{2}H_{5}, OH, SH, F, Cl, Br, I, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, OCF_{3}, OCHF_{2};

preferiblemente

R^{31}, R^{32}, R^{33} y R^{34}, independientemente entre si, representan H, OH, OCH_{3}, F, Cl, Br, I, CF_{3}, CHF_{2} u OCF_{3};

más preferiblemente

R^{31} representa H, mientras que R^{32}, R^{33} y R^{34}, independientemente entre sí, representan OH, OCH_{3}, F, Cl, Br, I, u OCF_{3}.

En una realización preferida de la invención, los compuestos de pirazolina cicloalcanosustituidos según la presente invención tienen las fórmulas generales IV, IVa, o IVb, en las que

R^{35}, R^{36} y R^{37}, independientemente entre sí, se seleccionan de H, F, Cl, Br, I, OH, CH_{3}, C_{2}H_{5}, OCH_{3}, OCF_{3}, o CF_{3}.

En una realización preferida de la invención, los compuestos de pirazolina cicloalcanosustituidos según la presente invención de fórmulas generales IV, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe se seleccionan del grupo que consiste en:

En otro aspecto la presente invención proporciona también un procedimiento para la preparación de compuestos de pirazolina cicloalcanosustituidos de fórmula general I facilitada anteriormente, en el que al menos un compuesto de benzaldehído de fórmula general V

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en el que X tiene el significado mencionado anteriormente, se hace reaccionar con un compuesto de piruvato de fórmula general (VI)

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en el que G representa un grupo OR siendo R un radical alquilo C_{1-6} ramificado o no ramificado o G representa un grupo O^{-}K siendo K un catión, para dar un compuesto de fórmula general (VII)

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en el que X tiene el significado mencionado anteriormente, que opcionalmente se aísla y/u opcionalmente se purifica, y que se hace reaccionar con una fenilhidrazina opcionalmente sustituida de fórmula general (VIII)

12

o una sal correspondiente del mismo, en la que Y tiene el significado mencionado anteriormente, bajo atmósfera inerte, para dar un compuesto de fórmula general (IX)

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en el que X e Y tiene el significado mencionado anteriormente, que opcionalmente se aísla y/u opcionalmente se purifica, y opcionalmente se transfiere bajo atmósfera inerte a un compuesto de fórmula general (XI) a través de la reacción con un agente activante

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en el que los sustituyentes X e Y tiene el significado mencionado anteriormente y A representa un grupo saliente, siendo dicho compuesto opcionalmente aislado y/u opcionalmente purificado, y al menos un compuesto de fórmula general (XI) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula general XII

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en los que n y R^{8} son tal y como se han definido anteriormente; bajo atmósfera inerte para dar un compuesto de pirazolina sustituido de fórmula general I, que opcionalmente se aísla y/u opcionalmente se purifica.

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(Esquema pasa a página siguiente)

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El procedimiento de la invención también se ilustra en el esquema I que se facilita a continuación:

Esquema 1

16

La reacción del compuesto de benzaldehído de fórmula general V con un compuesto de piruvato de fórmula general VI se lleva a cabo preferiblemente en presencia de al menos una base, más preferiblemente en presencia de un hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de sodio o hidróxido de potasio o un metóxido de metal alcalino tal como metóxido de sodio, como se describe, por ejemplo, en Synthetic communications, 26(11), 2229-33, (1996). La descripción respectiva se incluye en este documento por referencia y forma parte de la descripción. Preferiblemente se utiliza piruvato sódico como el compuesto de piruvato. Dicha reacción se lleva a cabo preferiblemente en un medio de reacción prótico tal como un alcohol alquílico C_{1-4} o mezclas de éstos. También se pueden utilizar mezclas de dichos alcoholes con agua, por ejemplo, etanol/agua.

La temperatura de reacción, así como la duración de la reacción, puede variar en un amplio intervalo. Las temperaturas de reacción preferidas oscilan desde -10ºC hasta el punto de ebullición del medio de reacción. Los tiempos de reacción adecuados pueden variar, por ejemplo, desde varios minutos hasta varias horas.

También de manera preferida, la reacción del compuesto de benzaldehído de fórmula general V con un compuesto de piruvato de fórmula general VI se lleva a cabo en condiciones catalizadas por ácido, más preferiblemente llevando a reflujo la mezcla en diclorometano en presencia de trifluorometanosulfonato de cobre(II) como se describe, por ejemplo, en Synlett, (1), 147-149, 2001. La descripción respectiva se incluye en este documento como referencia y forma parte de la descripción.

La reacción del compuesto de fórmula general (VII) con una fenilhidrazina opcionalmente sustituido de fórmula general (VIII) se lleva a cabo preferiblemente en un medio de reacción adecuado tal como alcoholes o éteres C_{1-4} tales como dioxano o tetrahidrofurano o mezclas de al menos dos de estos compuestos mencionados anteriormente. También de manera preferida, dicha reacción puede llevarse a cabo en presencia de un ácido, en el que el ácido puede ser orgánico, tal como ácido acético y/o inorgánico tal como ácido clorhídrico. Además, la reacción puede llevarse a cabo también en presencia de una base tal como piperidina, pierazina, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, metóxido de sodio o etóxido de sodio, o puede usarse también una mezcla de al menos dos de estas bases.

La temperatura de la reacción así como la duración de la reacción puede variar en un amplio intervalo. Las temperaturas de reacción adecuadas oscilan desde temperatura ambiente, es decir, aproximadamente 25ºC hasta el punto de ebullición del medio de reacción. Los tiempos de reacción adecuados pueden variar, por ejemplo, desde varios minutos hasta varias horas.

El grupo carboxílico del compuesto de fórmula general (VIII) puede activarse para reacciones adicionales mediante la introducción de un grupo saliente adecuado según métodos convencionales bien conocidos por los expertos en la técnica.

Preferiblemente, los compuestos de fórmula general (IX) se transfieren dentro de un cloruro de ácido, un anhídrido mezclado, un éster alquílico C_{1-4}, un éster activado tal como p-nitrofeniléster. Otros métodos bien conocidos para la activación de ácidos incluyen la activación con N,N-diciclohexilcarbodiimida o hexafluorofosfato de benzotriazol-N-oxotris(dimetilamino)fosfonio (BOP).

Si dicho compuesto activado de fórmula general (XI) es un cloruro de ácido, se prepara preferiblemente por reacción del ácido correspondiente de fórmula general (IX) con cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo, en los que dicho agente de cloración se usa también como el disolvente. También puede usarse preferiblemente un disolvente adicional. Disolventes adecuados incluyen hidrocarburos tales como benceno, tolueno o xileno, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo o tetracloruro de carbono, éteres tales como dietil éter, dioxano, tetrahidrofurano o dimetoxietano. Pueden usarse también mezclas de dos o más disolventes de una clase o de dos o más disolventes de clases diferentes. La temperatura de reacción preferida tiene un intervalo desde 0ºC hasta el punto de ebullición del disolvente y tiempos de reacción desde varios minutos hasta varias horas.

Si dicho compuesto activado de fórmula general (XI) es un anhídrido mixto, dicho anhídrido puede preparase preferiblemente, por ejemplo, por reacción del ácido de fórmula general (IX) correspondiente con cloroformiato de etilo en presencia de una base tal como trietilamina o piridina, en un disolvente adecuado.

Las reacciones mencionadas anteriormente que implican la síntesis del anillo 4,5-dihidropirazol o la reacción de un compuesto que comprende dicho anillo se llevan a cabo en un atmósfera inerte, preferiblemente nitrógeno o argón, para evitar la oxidación del sistema anular.

Durante los procedimientos descritos anteriormente puede ser necesaria y/o deseable la protección de los grupos sensibles o de reactivos. La introducción de grupos protectores convencionales, así como su eliminación, se pueden llevar a cabo mediante métodos conocidos por los expertos en la materia.

Si los compuestos de pirazolina cicloalcanosustituidos de fórmula general (I) se obtienen ellos mismos en forma de una mezcla de estereoisómeros, en particular enantiómeros o diastereómeros, dichas mezclas pueden separarse por procedimientos habituales usados por los expertos en la técnica, por ejemplo, métodos cromatográficos o cristalización con reactivos quirales. También es posible obtener estereoisómeros puros a través de la síntesis estereo-
selectiva.

En un aspecto adicional la presente invención proporciona también un procedimiento para la preparación de sales de compuestos de pirazolina cicloalcanosustituidos de fórmula general I y estereoisómeros de los mismos, en los que al menos un compuesto de fórmula general I que tiene al menos un grupo básico se hace reaccionar con al menos un ácido orgánico y/o inorgánico, preferiblemente en presencia de un medio de reacción adecuado. Medios de reacción adecuados incluyen, por ejemplo, cualquiera de los facilitados anteriormente. Ácidos inorgánicos adecuados incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácidos orgánicos adecuados son, por ejemplo, ácido cítrico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, o derivados de los mismos, ácido p-toluensulfónico, ácido metanosulfónico o ácido canforsulfónico.

En aún otro aspecto adicional la presente invención proporciona también un procedimiento para la preparación de sales de compuestos de pirazolina cicloalcanosustituidos de fórmula general I o estereoisómeros de los mismos, en los que al menos un compuesto de fórmula general I con al menos un grupo ácido se hace reaccionar con una o más bases adecuadas, preferiblemente en presencia de un medio de reacción adecuado. Las bases adecuadas son, por ejemplo, hidróxidos, carbonatos o alcóxidos, que incluyen cationes adecuados, derivados, por ejemplo, de metales alcalinos, metales alcalinotérreos o cationes orgánicos, por ejemplo [NH_{n}R_{4-n}]^{+}, en el que n es 0, 1, 2, 3 ó 4 y R representa un radical alquilo C_{1-4} ramificado o no ramificado. Los medios de reacción adecuados son, por ejemplo, cualquiera de los facilitados anteriormente.

También pueden obtenerse los solvatos, preferiblemente hidratos, de los compuestos de pirazolina cicloalcanosustituidos de fórmula general I, de los correspondientes estereoisómeros, de los correspondientes N-óxidos o de las correspondientes sales de los mismos mediante procedimientos habituales conocidos por los expertos en la técnica.

También pueden obtenerse compuestos de pirazolina de fórmula general I, que comprenden anillos, saturados, insaturados o aromáticos que contienen un átomo de nitrógeno en la forma de sus N-óxidos mediante métodos bien conocidos por los expertos en la técnica.

Los expertos en la materia entienden que el término compuestos de pirazolina sustituidos tal y como se utiliza en la presente invención se entiende que comprende también derivados, tales como éteres, ésteres y complejos de estos compuestos. El término "derivados" tal y como se utiliza en la solicitud se define aquí que significa un compuesto químico que ha sufrido un proceso de derivación a partir de un compuesto activo para cambiar (mejorar para el uso farmacéutico) cualquiera de sus propiedades físico-químicas, especialmente un denominado profármaco, por ejemplo, sus ésteres y éteres. Ejemplos de métodos bien conocidos para producir un profármaco de un compuesto activo dado son conocidos a los expertos en la técnica y pueden encontrarse, por ejemplo, en Krogsgaard-Larsen et al., Textbook of Drugdesign and Discovery, Taylor & Francis (Abril 2002). La descripción respectiva se incorpora en la presente por referencia y forma parte de la descripción.

La purificación y el aislamiento de los compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula general I de la invención, de un correspondiente estereoisómero, o sal, o N-óxido, o solvato o cualquier producto intermedio de los mismos puede llevarse a cabo, si se desea, mediante métodos convencionales conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, métodos cromatográficos o recristalización.

Los compuestos de pirazolina cicloalcanosustituidos de fórmula general I facilitada anteriormente, sus estereoisómeros, los correspondientes N-óxidos, las correspondientes sales de los mismos y los correspondientes solvatos son toxicológicamente aceptables y, por tanto, adecuados como principios activos farmacéuticos para la preparación de medicamentos.

Se ha encontrado que los compuestos de pirazolina cicloalcanosustituidos de fórmula general I facilitada anteriormente, estereoisómeros de los mismos, N-óxidos de los mismos, las correspondientes sales y correspondientes solvatos tienen una alta afinidad por los receptores de cannabinoides, particularmente los receptores de cannabinoides 1 (CB_{1}), es decir, son ligandos selectivos para el receptor CB_{1} y actúan como moduladores, por ejemplo antagonistas, agonistas inversos o agonistas, en estos receptores. En particular, estos compuestos de pirazolina sustituidos muestran poco o ningún desarrollo de tolerancia durante el tratamiento, particularmente con respecto a la ingestión de alimentos, es decir, si el tratamiento se interrumpe durante un periodo de tiempo y luego se continúa posteriormente, los compuestos de pirazolina utilizados según la invención mostrarán de nuevo el efecto deseado. Tras finalizar el tratamiento con los compuestos de pirazolina, se encuentra que continúa la influencia positiva sobre el peso corporal.

Además, estos compuestos de pirazolina cicloalcanosustituidos muestran una afinidad por el canal Herg relativamente débil, por tanto, para estos compuestos se espera un bajo riesgo de prolongación del intervalo QT.

En resumen, los compuestos de pirazolina 4- sustituidos según la invención se distinguen por un amplio espectro de efectos beneficiosos, mientras que al mismo tiempo muestran relativamente pocos efectos no deseados, es decir, efectos que no contribuyen de manera positiva a o que incluso interfieren con el bienestar del paciente.

Por tanto, otro aspecto de la presente invención se refiere a un medicamento que comprende al menos un compuesto de pirazolina cicloalcanosustituido de fórmula general I, opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezcla, o un N-óxido correspondiente de los mismos, o una sal fisiológicamente aceptable de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos, y opcionalmente al menos un agente auxiliar fisiológicamente aceptable.

Preferiblemente dicho medicamento es adecuado para la modulación (regulación) de receptores de cannabinoides, preferiblemente de los receptores de cannabinoides 1 (CB_{1}), para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, trastornos del sistema inmunitario, trastornos del sistema cardiovascular, trastornos del sistema endocrino, trastornos del sistema respiratorio, trastornos del tracto gastrointestinal o trastornos reproductores.

Particularmente, preferiblemente dicho medicamento es adecuado para la profilaxis y/o el tratamiento de la psicosis.

Además, de manera particularmente preferida dicho medicamento es adecuado para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos de la ingestión de alimentos, preferiblemente bulimia, anorexia, caquexia, obesidad y/o diabetes mellitus tipo II (diabetes no insulinodependiente). El medicamento de la invención también parece ser activo en la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos del apetito, por ejemplo, los compuestos de pirazolinas de fórmula general I también reducen el deseo de comer dulces.

Además, de manera particularmente preferida dicho medicamento es adecuado para la profilaxis y/o el tratamiento del cáncer, preferiblemente para la profilaxis y/o el tratamiento de uno o más tipos de cánceres seleccionados del grupo que consiste en cáncer cerebral, cáncer óseo, cáncer de labio, cáncer de boca, cáncer de esófago, cáncer de estómago, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, cáncer de páncreas, cáncer de ovarios, cáncer cervical, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de piel, cáncer de colon, cáncer intestinal y cáncer de próstata, más preferiblemente para la profilaxis y/o el tratamiento de uno o más tipos de cánceres seleccionados del grupo que consiste en cáncer de colon, cáncer intestinal y cáncer de próstata.

De manera particularmente preferida dicho medicamento es adecuado para la profilaxis y/o el tratamiento del alcoholismo y/o la adicción al alcohol, abuso de nicotina y/o tabaquismo, abuso de drogas y/o drogadicción y/o abuso de fármacos y/o farmacodependencia, preferiblemente abuso de drogas y/o drogadicción y/o abuso de nicotina y/o tabaquismo.

Medicamentos/drogas, que son frecuentemente objeto de abuso incluyen opioides, barbitúricos, cannabis, cocaína, anfetaminas, fenciclidina, alucinógenos y benzodiazepinas.

El medicamento también es adecuado para la profilaxis y/o el tratamiento de uno o más de los trastornos seleccionados del grupo que consiste en trastornos óseos, preferiblemente osteoporosis (por ejemplo, osteoporosis asociada con una predisposición genética, déficit de hormonas sexuales o envejecimiento), enfermedad ósea asociada a cáncer o enfermedad ósea de Paget; esquizofrenia, ansiedad, depresión, epilepsia, trastornos neurodegenerativos, trastornos cerebelosos, trastornos espinocerebelosos, trastornos cognitivos, traumatismo craneal, traumatismo craneoencefálico, accidente cerebrovascular, ataques de pánico, neuropatía periférica, inflamación, glaucoma, migraña, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Raynaud, temblores, trastornos compulsivos, demencia senil, trastornos tímicos, discinesia tardía, trastornos bipolares, trastornos de movimiento inducidos por medicamentos, distonía, choque endotoxémico, choque hemorrágico, hipotensión, insomnio, trastornos inmunológicos, placas escleróticas, vómitos, diarrea, asma, trastornos de la memoria, prurito, dolor, o para la potenciación del efecto analgésico de analgésicos narcóticos y no narcóticos, o para influir en el tránsito intestinal.

Otro aspecto de la presente invención es el uso de al menos un compuesto de pirazolina cicloalcanosustituido de fórmula general I facilitada anteriormente como principios activos, opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezcla, o un N-óxido correspondiente de los mismos, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos, y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento para la modulación de los receptores de cannabinoides, preferiblemente receptores de cannabinoides 1 (CB_{1}), para la profilaxis y/o el tratamiento de. trastornos del sistema nervioso central, trastornos del sistema inmunitario, trastornos del sistema cardiovascular, trastornos del sistema endocrino, trastornos del sistema respiratorio, trastornos del tracto gastrointestinal o trastornos reproductores.

Se prefiere particularmente el uso de al menos uno de los respectivos compuestos de pirazolina cicloalcanosustituidos, opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezcla, o un N-óxido correspondiente de los mismos, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos, y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de la psicosis.

También se prefiere particularmente el uso de al menos uno de los respectivos compuestos de pirazolina cicloalcanosustituidos, opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezcla, o un N-óxido correspondiente de los mismos, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos, y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos de la ingestión de alimentos, preferiblemente bulimia, anorexia, caquexia, obesidad y/o diabetes mellitus tipo II (diabetes mellitus no insulinodependiente), más preferiblemente obesidad.

También particularmente se prefiere el uso de la menos uno de los compuestos de pirazolina, tal y como se definene en la presente invención, y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento para el tratamiento del síndrome metabólico.

El síndrome metabólico y las definiciones del mismo, se describen en detalle por Eckel et al, The Lancet, Vol 365 (2005), 1415-1428, incluidos en el presente documento como referencia. Una de las definiciones respectivas se estableció por la OMS en 1998 (según se describe en Alberti et al., Diabet. Med. 1998, 15, páginas 539-53, las descripciones respectivas se incorporan como referencia al presente documento y forman parte de la descripción). La otra definición más ampliamente aceptada de síndrome metabólico se estableció por el Adult Treatment Panel (ATP III) del US National Cholesterol Education Program (NCEP) en 2001, según se describe en JAMA 2001; 285;2486-97, las descripciones respectivas se incorporan como referencia al presente documento y forman parte de la descripción.

El síndrome metabólico se caracteriza por una interacción de varios parámetros fisiológicos tales como triglicéridos, lípidos, presión sanguínea, niveles de glucosa y niveles de insulina.

Incluso aunque la obesidad juega un papel crítico en el desarrollo del síndrome metabólico, muchos de sus aspectos son independientes del peso, especialmente algunos parámetros lipídicos. Especialmente la influencia positiva en los aspectos independientes del peso del síndrome metabólico (véase por ejemplo, Pagotto and Pasquali, The Lancet, Vol. 365 (2005), 1363,1364, incluidos en el presente documento como referencia) como algunos parámetros sanguíneos, especialmente parámetros lipídicos es una de las principales y sorprendentes ventajas de los compuestos de piperazina sustituidos usados según la invención.

Otro aspecto de la invención es el uso de uno o más compuestos de pirazolina, tal como se definen en el presente documento, para la fabricación de un medicamento para la mejora de factores de riesgo cardiovasculares y/o metabólicos, tales como uno o más de los siguientes factores:

Triglicéridos elevados, en los que los niveles elevados de triglicéridos se entiende preferiblemente que son >
150 mg/dl,

Colesterol de las HDL bajo, en el que los niveles bajos de colesterol de las HDL se entiende preferiblemente que son < 40 mg/dl en hombres y < 50 mg/dl en mujeres,

Hipertensión, en la que hipertensión se entiende preferiblemente que es > 130/85 mmHg,

Alteración de la glucosa en ayunas, en la que la alteración de la glucemia en ayunas se entiende preferiblemente que es > 110 mg/dl,

Resistencia a la insulina

Dislipidemia.

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Otro aspecto de la invención es el uso de uno o más compuestos de pirazolina, tal como se definen en el presente documento, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de los aspectos independientes del peso del síndrome metabólico.

Otro aspecto de la invención es un método para mejorar los factores de riesgo cardiovasculares y/o metabólicos, tales como uno o más de los siguientes factores:

Resistencia a la insulina

Dislipidemia,

en un sujeto, preferiblemente un ser humano.

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Otro aspecto de la invención es un método para tratar los aspectos independientes del peso del síndrome metabólico.

También se prefiere particularmente el uso de al menos uno de los respectivos compuestos de pirazolina cicloalcanosustituidos, opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezcla, o un N-óxido correspondiente de los mismos, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos, y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento del cáncer, preferiblemente para la profilaxis y/o el tratamiento de uno o más tipos de cánceres seleccionados del grupo que consiste en cáncer cerebral, cáncer óseo, cáncer de labio, cáncer de boca, cáncer de esófago, cáncer de estómago, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, cáncer de páncreas, cáncer de ovarios, cáncer cervical, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de piel, cáncer de colon, cáncer intestinal y cáncer de próstata, más preferiblemente para la profilaxis y/o el tratamiento de uno o más tipos de cánceres seleccionados del grupo que consiste en cáncer de colon, cáncer intestinal y cáncer de próstata.

También se prefiere particularmente el uso de al menos uno de los respectivos compuestos de pirazolina cicloalcanosustituidos, opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezcla, o un N-óxido correspondiente de los mismos, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos, y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento del alcoholismo y/o la adicción al alcohol, abuso de nicotina y/o tabaquismo, abuso de drogas y/o drogadicción y/o abuso de fármacos y/o farmacodependencia, preferiblemente abuso de drogas y/o drogadicción y/o abuso de nicotina y/o
tabaquismo.

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También se prefiere el uso de al menos uno de los respectivos compuestos de pirazolina cicloalcanosustituidos, opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezcla, o un N-óxido correspondiente de los mismos, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos, y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de uno o más trastornos seleccionados del grupo que consiste en trastornos óseos, preferiblemente osteoporosis (por ejemplo, osteoporosis asociada con una predisposición genética, déficit de hormonas sexuales o envejecimiento), enfermedad ósea asociada a cáncer o enfermedad ósea de Paget; esquizofrenia, ansiedad, depresión, epilepsia, trastornos neurodegenerativos, trastornos cerebelosos, trastornos espinocerebelosos, trastornos cognitivos, traumatismo craneal, traumatismo craneoencefálico, accidente cerebrovascular, ataques de pánico, neuropatía periférica, inflamación, glaucoma, migraña, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Raynaud, temblores, trastornos compulsivos, demencia senil, trastornos tímicos, discinesia tardía, trastornos bipolares, trastornos de movimiento inducidos por medicamentos, distonía, choque endotoxémico, choque hemorrágico, hipotensión, insomnio, trastornos inmunológicos, placas escleróticas, vómitos, diarrea, asma, trastornos de la memoria, prurito, dolor, o para la potenciación del efecto analgésico de analgésicos narcóticos y no narcóticos, o para influir en el tránsito intestinal.

El medicamento según la presente invención puede estar en cualquier forma adecuada para la aplicación a seres humanos y/o animales, preferiblemente seres humanos incluyendo lactantes, niños y adultos y puede producirse mediante procedimientos habituales conocidos por los expertos en la técnica. El medicamento puede producirse mediante procedimientos habituales conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, a partir del índice de "Pharmaceutics: The Science of Dosage Forms", segunda edición, Aulton, M.E. (ED. Churchill Livingstone, Edimburgo (2002); "Encyclopedia of Pharmaceutical Technology", segunda edición, Swarbrick, J. y Boiloan J.C. (Eds.), Marcel Dekker, Inc. Nueva York (2002); "Modern Pharmaceutics", cuarta edición, Banker G.S. y Rhodes C.T. (Eds.) Marcel Dekker, Inc. Nueva York 2002 y "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy", Lachman L., Lieberman H. Y Kanig J. (Eds.), Lea & Febiger, Filadelfia (1986). Las descripciones respectivas se incorporan como referencia al presente documento y forman parte de la descripción. La composición del medicamento puede variar dependiendo de la vía de administración.

El medicamento de la presente invención puede, por ejemplo, administrarse por vía parenteral en combinación con vehículos líquidos inyectables convencionales, tales como agua o alcoholes adecuados. Pueden incluirse excipientes farmacéuticos convencionales para inyección, tales como agentes estabilizantes, agentes solubilizantes y tampones, en tales composiciones inyectables. Estos medicamentos pueden inyectarse, por ejemplo, por vía intramuscular, por vía intraperitoneal o por vía intravenosa.

Los medicamentos según la presente invención también pueden formularse en composiciones que pueden administrarse por vía oral, que contienen uno o más vehículos o excipientes fisiológicamente compatibles, en forma sólida o líquida. Estas composiciones pueden contener componentes convencionales, tales como agentes aglutinantes, cargas, lubricantes y agentes humectantes aceptables. Las composiciones pueden tomar cualquier forma conveniente, tal como comprimidos, microgránulos, cápsulas, pastillas para chupar, disoluciones acuosas o aceitosas, suspensiones, emulsiones, o formas en polvo secas adecuadas para la reconstitución con agua u otro medio líquido adecuado antes de su uso, para la liberación inmediata o sostenida. Las formas multiparticuladas, tales como los microgránulos, pueden, por ejemplo, llenarse en una cápsula, comprimirse en comprimidos o suspenderse en un líquido adecuado.

Se conocen de la técnica anterior formulaciones de liberación controlada adecuadas, materiales y métodos para su preparación, por ejemplo, a partir del índice de "Modified-Release Drug Delivery Technology", Rathbone, M.J. Hadgraft, J. y Roberts, M.S. (Eds.), Marcel Dekker, Inc., Nueva York (2002); "Handbook of Pharmaceutical Controlled Release Technology", Wise, D.L. (Ed.), Marcel Dekker, Inc. Nueva York, (2000); "Controlled Drug Delivery", Vol, I, Basic Concepts, Bruck, S.D. (Ed.), CRD Press Inc., Boca Raton (1983) y de Takada, K. y Yoshikawa, H., "Oral Drug Delivery", Encyclopedia of Controlled Drug Delivery, Matiowitz, E. (Ed.), John Wiley & Sons, Inc., Nueva York (1999), Vol. 2, 728-742; Fix, J., "Oral drug delivery, small intestine and colon", Encyclopedia of Controlled Drug Delivery, Matiowitz, E. (Ed.), John Wiley & Sons, Inc., Nueva York (1999), Vol. 2, 698-728. Las descripciones respectivas se incorporan como referencia al presente documento y forman parte de la descripción.

Los medicamentos según la presente invención también pueden comprender un recubrimiento entérico, de modo que si disolución depende del valor de pH. Debido a dicho recubrimiento, el medicamento puede pasar por el estómago sin disolverse y el respectivo compuesto de fenilpiperazina nitrosustituido se libera en el tracto intestinal. Preferiblemente, el recubrimiento entérico es soluble a un valor de pH de 5 a 7,5. Los materiales y métodos adecuados para la preparación son conocidos de la técnica anterior.

Normalmente, los medicamentos según la presente invención pueden contener un 1-60% en peso de uno o más compuestos de pirazolina cicloalcanosustituidos, tal como se definen en el presente documento y un 40-99% en peso de una o más sustancias auxiliares (aditivos).

Las formas orales líquidas para administración también pueden contener diversos aditivos tales como agentes edulcorantes, aromatizantes, conservantes y emulsionantes. También pueden formularse composiciones líquidas no acuosas para administración oral que contienen aceites comestibles. Tales composiciones líquidas pueden encapsularse convenientemente en, por ejemplo, cápsulas de gelatina en una cantidad de dosis unitaria.

Las composiciones de la presente invención también pueden administrarse por vía tópica o por medio de un supositorio.

La dosificación diaria para seres humanos y animales puede variar dependiendo de factores que tienen su base en las especies respectivas u otros factores, tales como la edad, el sexo, el peso o el grado de enfermedad, etcétera. La dosificación diaria para seres humanos puede estar preferiblemente en el intervalo de desde 1 hasta 2000, preferiblemente de 1 a 1500, más preferiblemente de 1 a 1000 miligramos de principio activo que va a administrarse durante una o varias ingestas por día.

La presente invención se ilustra a continuación con la ayuda de ejemplos. Estas ilustraciones se facilitan solamente a modo de ejemplo y no limitan el espíritu general de la presente invención.

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Ejemplos

Los siguientes compuestos se prepararon según los procedimientos generales descritos anteriormente. Los expertos en la materia están familiarizados con los materiales de partida que son necesarios para obtener dichos compuestos.

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a) Preparación del compuesto de fórmula general ácido 4-(fenil 4-sustituido)-2-oxo-3-butenoico

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(donde W tiene el significado facilitado anteriormente).

En un matraz de tres bocas se disolvieron benzaldehído sustituido en para (95 mmoles) y piruvato de etilo (86 mmoles) en 150 ml de etanol absoluto. La disolución se enfrió en hielo hasta 0ºC y se añadió gota a gota una disolución acuosa de NaOH (3,8 g en 45 mL de agua), manteniéndose la temperatura inferior o igual a 10ºC, mediante lo cual se formó un precipitado de color amarillo anaranjado. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 0ºC y adicionalmente durante 1,5 horas a temperatura ambiente (aproximadamente a 25ºC). Después, la mezcla de reacción se enfrió hasta aproximadamente 5ºC y se aisló la sal sódica insoluble del ácido 4-(fenil 4-sustituido)-2-oxo-3-butenoico mediante filtración.

El filtrado se dejó en la nevera durante la noche, mediante lo cual se formó más precipitado, que se separó por filtración, se combinó con la primera fracción de la sal y se lavó con dietil éter. La sal sódica del ácido 4-(fenil 4-sustituido)-2-oxo-3-butenoico se trató entonces con una disolución de HCl 2N, se agitó durante algunos minutos y se separó mediante filtración ácido 4-(fenil 4-sustituido)-2-oxo-3-butenoico sólido y se secó para dar el producto deseado (intervalo de rendimiento: 20-70%).

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Ácido 4-(4-clorofenil)-2-oxo-3-butenoico

IR (KBr, cm^{-1}): 3500-2500, 1719,3, 1686,5, 1603,4, 1587,8, 1081,9.

^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}, \delta): 7,4 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,5 (d, J=16,1 Hz, 1H), 7,6 (d, J=8,4 Hz, 2H), 8,1 (d, J=16,1 Hz, 1H).

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Ácido 4-(4-bromofenil)-2-oxo-3-butenoico

^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}, \delta): 7,55 (2H, m, ArH), 7,61 5 (3H, m, Ar H), 8,09 (1H, d, J= 16,4 Hz)

^{13}C RMN (100 MHz, CDCl_{3}, 5): 118,1 (CH), 127,2 (C), 130,7 (CH), 132,7 (CH), 149,7 (C + CH), 160,0 (CO), 182,2 (CO).

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Ácido 4-(4-fluorofenil)-2-oxo-3-butenoico

^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}, \delta): 7,15 (2H, apt, J 8,4 Hz, ArH), 7,53 (1H, d, J 16,0 Hz, CH), 8,11 (1H, d, J=16,0 Hz)

^{13}C RMN (100 MHz, CDCl_{3}, \delta): 116,5 (CH, d, JF 24 Hz), 117,4 (CH, d, JF 8,7 Hz), 130,1 (C, d, JF 2,4 Hz), 131,7 (CH, d, JF 9,1 Hz), 149,9 (CH), 162,0 (C, d, JF 320 Hz), 166,7 (CO), 182,4 (CO).

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Ácido 4-(4-metoxifenil)-2-oxo-3-butenoico

^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}, \delta): 3,88 (3H, s, OCH_{3}), 6,95 (2H, d, J 6,8 Hz), 7,45 (2H, d, J 15,6 H), 7,65 (2H, d, J 6,8 Hz), 8,09 (2H, d, J 15,6 Hz).

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b) Preparación del compuesto de fórmula general ácido 5-(fenil 4-sustituido)-1-(clorofenil)-4,5-dihidro-pirazol-3-carboxílico

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(donde W tiene el significado facilitado anteriormente y X = Cl, H).

Se mezclaron el ácido 4-(fenil 4-sustituido)-2-oxo-3-butenoico obtenido según la etapa a) (60 mmoles), clorhidrato de 2,4-diclorofenilhidrazina o 2-clorofenilhidrazina (60 mmoles) y ácido acético glacial (200 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno y se calentaron a reflujo durante 4 horas, se enfrió hasta la temperatura ambiente (aproximadamente 25ºC) y se añadió a agua con hielo, mediante lo cual se obtuvo una masa pegajosa que se extrajo con cloruro de metileno. Las fracciones de cloruro de metileno combinadas se lavaron con agua, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad para dar un sólido amarillo pálido o blanco (intervalo del rendimiento 10-90%). Los dos enantiómeros de este ácido se pueden separar mediante HPLC quiral o mediante cristalización de las sales diastereoisoméricas formadas con aminas quirales (se obtiene ee \geq 99%)

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Ácido 5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-pirazol-3-carboxílico

IR (KBr, cm^{-1}): 3200-2200, 1668,4, 1458, 1251,4, 1104,8.

^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}, \delta): 3,3 (dd, 1H), 3,7 (dd, 1H), 5,9 (dd, 1H), 7,09-7,25 (m, 7H).

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Ácido 5-(4-bromofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-pirazol-3-carboxilico

IR (KBr, cm^{-1}): 3200-2200, 1685, 1571, 1549, 1480, 1112.

^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}, \delta): 3,27 (1H, dd, J 18, 0, 6,4 Hz, ArH), 3,71 (1H, dd, J 18, 12,8 Hz, Ar H), 5,88 (1H, dd, J 12,8, 6,4 Hz, CH), 7,02 (2H, d, J 7,6 Hz, Ar H), 5 7,08 (1H, m, ArH), 7,19 (1H, d, J 8,4 Hz, ArH), 7,26 (1H, m ArH), 7,37 (2H, d, 7,6 Hz, ArH).

^{13}C RMN (100 MHz, CDCl_{3}, \delta): 40,4 (CH_{2}), 67,4 (CH), 122,7 (C), 126,0 (CH), 126,5 (C), 127,6 (CH), 128,3 (CH), 130,2 (CH), 131,2 (C), 132,2 (CH), 138,4 (C), 138,5 (C), 140,2, (C), 165,7 (C).

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Ácido 5-(4-fluorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-pirazol-3-carboxílico

IR (KBr, cm^{-1}): 3200-2200, 1687,5, 1478, 1230, 1107.

^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}, \delta): 3,30 (1H, dd, J 18, 0, 6,4 Hz, ArH), 3,72 (1H, dd, J 18, 12,8 Hz, Ar H), 5,93 (1H, dd, J 12,8, 6,4 Hz, CH), 6,92 (2H, t, J 8,4 Hz, ArH), 7,09-7,12 (3H, m, ArH), 7,22 (1H, bs, ArH), 7,26 (1H, m ArH).

^{13}C RMN (100 MHz, CDCl_{3}, \delta): 40,7 (CH_{2}), 67,8 (CH), 115,9 (CH, d, JF 21 Hz), 126,1 (CH), 126,5 (C), 127,6 (CH), 128,3 (CH, d, JF 8,2 Hz), 130,1 (CH), 131,2 (C), 135,1 (C, d, JF 3 Hz), 138,6 (C), 140,1 (C), 160, 6, (C, d, JF 240 Hz), 166,3 (C).

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Ácido 5-(4-metoxifenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-pirazol-3-carboxílico

IR (NaCl película, cm^{-1}) v 2938, 2833, 1663, 1476.

IR (KBr, cm^{-1}): v 3200-2200, 1685, 1513, 1478, 1248, 1105.

^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}, \delta): 1,45 (2H, m, CH_{2}), 1,75 (4H, m), 2,84 (4H, m), 3,45 (1H, dd, J 4,8, 18 Hz), 3,61 (1H, dd J 11,2, 19,6 Hz), 5,93 (1H, dd, J 4,8 11,2 Hz), 6,57 (2H, ap, s), 7,13 (2H, m), 7,32 (1H, m), 7,40 (1H, m).

^{13}C RMN (100 MHz, CDCl_{3}, \delta): 23,4 (CH_{2}), 25,3 (CH_{2}), 40,5 (CH_{2}), 57,3 (CH_{2}), 63,7 (CH), 125,7 (CH), 125,8 (CH), 126,1 (CH), 127,1 (C), 127,8 (CH), 130,1 (CH), 131,1 (C), 139, 6, (C), 139,9 (C), 146,1 (C), 158,9 (CO).

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(c) Cloruro del ácido 5-(fenil 4-sustituido)-1-(cloro-fenil)-4,5-dihidro-pirazol-3-carboxílico

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(donde W y X tienen el significado facilitado anteriormente).

Se disolvió el ácido 5-(fenil 4-sustituido)-1-(2,4-diclorofenil) o (2-clorofenil)-4,5-dihidropirazol-3-carboxílico (15 mmoles) obtenido según la etapa (b) en 120 mL de tolueno anhidro y cloruro de tionilo (18 mmoles). La mezcla se calentó hasta 80ºC durante 2,5 horas. El disolvente se elimina a presión reducida y el residuo i crudo resultante se utiliza sin purificación adicional.

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Cloruro de ácido 5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-pirazol-3-carboxílico

IR (KBr, cm^{-1}): 1732, 1700, 1533, 1478, 1212, 826.

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Cloruro de ácido 5-(4-bromofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-pirazol-3-carboxílico

IR (KBr, cm^{-1}): 1737, 1534, 1477, 1212, 1127.

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Cloruro de ácido 5-(4-fluorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-pirazol-3-carboxílico

IR (KBr, cm^{-1}): 1733, 1548, 1511, 1478, 1212, 832.

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Cloruro de ácido 5-(4-metoxifenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-pirazol-3-carboxílico

IR (KBr, cm^{-1}): 1735, 1513, 1477, 1249, 1129.

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d) 5-(fenil 4-sustituido)-1-(2,4-diclorofenil) (o 2-clorofenil)-4,5-dihidropirazol-3-carboxamida

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(donde W, n, R^{28} y x tienen el significado facilitado anteriormente).

Bajo atmósfera de nitrógeno, se disolvieron una amina apropiada (5,6 mmoles) y trietilamina (4 mL) en cloruro de metileno (25 mL). La mezcla resultante se enfrió con hielo hasta 0ºC y se añadió gota a gota una disolución del cloruro del ácido 5-(fenil 4-sustituido)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-pirazol-3-carboxílico (4,6 mmoles) obtenido en la etapa (c) en cloruro de metileno (15 mL). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente (aproximadamente 25ºC) durante la noche. Después, la mezcla de reacción se lavó con agua, seguido por una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, entonces de nuevo con agua, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó hasta sequedad en un rotavapor. El sólido crudo resultante se cristalizó en etanol. El sólido cristalizado se separó mediante filtración y las aguas madres se concentraron para dar una segunda fracción de producto cristalizado. Las dos fracciones se combinaron para dar el producto deseado (intervalo de rendimiento: 60-80%). Alternativamente, el compuesto se puede purificar mediante la cristalización de su forma clorhidratada, preparada con una solución de HCl 2N en éter o HCl 2,8 N en etanol.

Si el material de partida en la etapa c) es un ácido quiral.

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Ejemplo 1 5-(4-clorofenil)-N-cicloheptil-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida

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^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 1,53 (m, 10H), 1,79 (m, 2H), 3,05 (dd, J = 18,16, 5,71 Hz, 1H), 3,64 (dd, J = 18,16 11,94 Hz, 1H), 3,85 (m, 1H), 5,80 (dd, J = 11,94, 5,71 Hz, 1H), 7,13 (m, 2H), 7,27 (m, 2H), 7,43 (d, J = 2,34 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,79 Hz, 1H), 8,10 (d = J = 8,35 Hz, 1H).

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Ejemplo 6 5-(4-clorofenil)-N-ciclobutil-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida

22

^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 1,61 (m, 2 H) 2,14 (m, 4 H) 3,05 (cid, J=18,16, 5,57 Hz' 1 H) 3,63 (dd, J=18,16, 11,94 Hz, 1 H) 4,33 (m, 1 H) 5,81 (dd, J=11.94, 5,57 Hz, 1 H) 7,13 (m, 2 H) 7.27 (m, 3 H) 7,43 (d, J=2,34 Hz, 1 H) 7,52 (d, J=8,79 Hz, 1 H) 8,53 (d, J=8.06 Hz, 1 H).

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Ejemplo 8 5-(4-clorofenil)-N-(ciclohexilmetil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida

23

^{1}H-RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) \delta ppm 0,99 (m, 2 H) 1,21 (m, 4 H) 1,69 (m, 1 H) 1,76 (m, 4 H) 3,15 (dd, J=17,98, 6,06 Hz, 1 H) 3,32 (dt, J=12,60, 6,40 Hz, 2 H) 3,67 (dd, J=17,98, 12,11 Hz, 1 H) 5,73 (dd, J=12,11, 6,06 Hz, 1 H) 6,75 (t, J=6,06 Hz, 1 H) 7,06 (m, 3 H) 7,12 (m, 1 H) 7,17 (d, J=8,60 Hz, 2 H) 7,26 (m, 1 H).

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Ejemplo 10 5-(4-clorofenil)-N-ciclooctil-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida

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^{1}H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) \delta ppm 1,59 (m, 12 H) 1,91 (m, 2 H) 3,32 (dd, J=18,37, 5,86 Hz, 1 H) 3,66 (dd, J=18,37, 12,11 Hz, 1 H) 4,10 (ddd, J=8,60, 4,01, 3,71 Hz, 1 H) 5,72 (dd, J=12.11, 5,86 Hz, 1 H) 6,65 (d, J=8,60 Hz, 1 H) 7,07 (m, 3 H) 7,15 (m, 3 H) 7.25 (m, 1 H).

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Ejemplo 11 5-(4-clorofenil)-N-ciclopentil-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida (11)

25

^{1}H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) \delta ppm 1,44 - 1,75 (m, 6 H) 2,06 (td, J=13,09, 5,86 Hz, 2 H) 3,32 (dd, J=18,37, 6,25 Hz, 1 H) 3,66 (dd, J=18,37, 12,11 Hz, 1 H) 4,31 (m, 1 H) 5,73 (dd, J=12,11, 6,25 Hz, 1 H) 6,62 (d, J=7,82 Hz_{1} 1 H) 7,06 (m, 3 H) 7,12 (s, 1 H) 7,17 (m, 2 H) 7,25 (m, 1 H).

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Ejemplo 13 5-(4-clorofenil)-N-ciclododecil-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida

26

^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 1,29 (m, 20 H) 1,63 (m, 2 H) 3,06 (dd, J=18,09, 5,93 Hz, 1 H) 3,65 (dd, J=18,09, 11,86 Hz, 1 H) 4,04 (m, 1 H) 5,81 (dd, J=11,86, 5,93 Hz, 1 H) 7,14 (m, 2 H) 7,28 (m, 3 H) 7,43 (d, J=2,34 Hz, 1 H) 7,50 (d, J=8,79 Hz, 1 H) 8,00 (d, J=8,79 Hz, 1 H).

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Ejemplo 22 5-(4-bromofenil)-N-cicloheptil-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida

27

^{1}H RMN (300 MHz, METHNOL-d_{4}) \delta ppm 1,49 - 1,78 (m, 10 H) 1,95 (br. s., 2 H) 3,21 (dd, J=18,09, 5,79 Hz, 1 H) 3,67 (dd, J=18,09, 12,08 Hz, 1 H) 3,99 (m, 1 H) 5,86 (dd, J=12,08, 5,79 Hz_{1} 1 H) 7,09 (d, J=8,50 Hz, 2 H) 7,15 (dd, J=8,79, 2,34 Hz, 1 H) 7,30 (d, J=2,34 Hz, 1 H) 7,33 - 7,44 (m, 3 H).

Ejemplo 25 5-(4-bromofenil)-N-cicloheptil-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida

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28

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^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 1,36 - 1,67 (m, 10 H) 1,72 - 1,87 (m, 2 H) 3,05 (dd, J=18,02, 5,64 Hz, 1 H) 3,63 (dd, J=18,02, 11,79 Hz, 1 H) 3,79 - 3,92 (m, J=8,95, 1 H) 5,80 (dd, J=11,79, 5,64 Hz, 1 H) 7,04 (t, J=8,79 Hz, 2 H) 7,12 - 7,18 (m, 2 H) 7,26 (dd, J=8,79, 2,34 Hz, 1 H) 7,43 (d, J=2,34 Hz, 1 H) 7,50 (d, J=8,79 Hz, 1 H) 8,10 (d, J=8.20 Hz, 1 H).

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(Tabla pasa a página siguiente)

29

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38

Métodos farmacológicos I. Determinación in vitro de la afinidad por los receptores CB_{1}/CB_{2}

La determinación in-vitro de la afinidad de los compuestos de pirazolina sustituidos de la invención por los receptores CB_{1}/CB_{2} se lleva a cabo tal como se describió en la publicación de Ruth A. Ross, Heather C. Brockie et al., "Agonist-inverse agonist characterization at CB_{1} and CB_{2} cannabinoid receptors of L-759633, L759656 y AM630", British Journal of Pharmacology, 126, 665-672, (1999), en la que se utilizan los receptores CB_{1} y CB_{2} humanos transfectados de Receptor Biology, Inc. El radioligando utilizado para ambos receptores es [^{3}H]-CP55940. Las partes respectivas se incorporan como referencia al presente documento y forman parte de la presente descripción.

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Resultados

La afinidad de los compuestos de pirazolina sustituidos de la invención por los receptores CB_{1}/CB_{2} se determinó tal y como se ha descrito anteriormente. Algunos de los valores EC50 obtenidos se proporcionan en la Tabla 1.

Tal como se puede observar de los valores dados en la tabla 3, los compuestos de pirazolina de la invención son particularmente adecuados para regular el receptor CB_{1}.

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II. Sistema de bioensayo in vivo para determinar la actividad cannabinoide Modelo de tétrada de ratón

Se sabe que las sustancias con afinidad por los receptores de cannabinoides producen un amplio intervalo de efectos farmacológicos. También se sabe que la administración intravenosa de una sustancia con afinidad por los receptores de cannabinoides en ratones produce analgesia, hipotermia, sedación y catalepsia. Individualmente, ninguno de estos efectos puede considerarse como una prueba de que una sustancia probada tenga afinidad por los receptores de cannabinoides, ya que todos estos efectos son comunes para diversas clases de agentes activos en el sistema nervioso central. Sin embargo, las sustancias que muestran todos estos efectos, es decir, las sustancias que son activas en este modelo denominado de tétrada, se considera que tienen afinidad por los receptores de cannabinoides. Se ha mostrado además que los antagonistas del receptor de cannabinoides son sumamente eficaces en el bloqueo de los efectos de un agonista de cannabinoides en el modelo de tétrada de ratón.

El modelo de tétrada se describe, por ejemplo, en la publicación de A. C. Howlett et al, International Union of Pharmacology XXVII. Classification of Cannabinoid Receptors, Pharmacol Rev 54, 161-202, 2002 y David R. Compton et al., "In-vivo Characterization of a Specific Cannabinoid Receptor Antagonist (SR141716A): Inhibition of Tetrahidrocannbinol- induced Responses and Apparent Agonist Activity", J. Pharmacol. Exp. Ther. 277, 2, 586-594, 1996. Las partes correspondientes de la descripción se incorporan como referencia al presente documento.

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Material y métodos

En todos los experimentos siguientes se utilizan ratones NMRI macho con un peso de 20-30 g (Harlan, Barcelona, España).

Antes de las pruebas en los procedimientos conductuales facilitados a continuación, los ratones se aclimatan al entorno experimental. Los valores de control de previos al tratamiento se determinaron para medir la analgesia mediante latencia en placa caliente (en segundos), la temperatura rectal, la sedación y la catalepsia.

Con el fin de determinar la actividad agonista de la sustancia que va a probarse, se inyecta a los ratones por vía intravenosa la sustancia que va a probarse o el vehículo solo. 15 minutos después de la inyección, se mide la latencia de analgesia en placa caliente. 20 minutos después de la inyección se mide la temperatura rectal, la sedación y la catalepsia.

Con el fin de determinar la actividad antagonista, se utiliza el procedimiento idéntico que para la determinación de los efectos agonistas, pero con la diferencia de que la sustancia que va a evaluarse para determinar su actividad antagonista se inyecta 5 minutos antes de la inyección intravenosa de 1,25 mg/kg de Win-55,212, un conocido agonista del receptor de cannabinoides.

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Analgesia en placa caliente

La analgesia en placa caliente se determina según el método descrito en Woolfe D. et al. "The evaluation of analgesic action of pethidine hydrochloride (Demerol)", J. Pharmacol. Exp. Ther. 80, 300-307,1944. La descripción respectiva se incorpora como referencia al presente documento y forma parte de la presente descripción.

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Los ratones se sitúan sobre una placa caliente (analgesímetro Harvard) a 55 \pm 0,5ºC hasta que muestran una sensación dolorosa, lamiéndose sus patas o saltando, y se registra el tiempo para que se produzcan estas sensaciones. Esta lectura se considera como el valor basal (B). El límite de tiempo máximo que se permite que los ratones permanezcan sobre la placa caliente en ausencia de cualquier respuesta dolorosa es de 40 segundos con el fin de evitar lesiones cutáneas. Este periodo se denomina tiempo límite (PC).

Quince minutos después de la administración de la sustancia que va a probarse, los ratones se sitúan de nuevo sobre la placa caliente y se repite el procedimiento anteriormente descrito. Este periodo se denomina lectura posterior al tratamiento (PT).

El grado de analgesia se calcula a partir de la fórmula:

% de MPE de analgesia = ( PT- B) / (PC-B) x 100

MPE = máximo efecto posible.

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Determinación de la sedación y la ataxia

La sedación y la ataxia se determinan según el método descrito en Desmet L. K. C. et al. "Anticonvulsive properties of Cinarizine and Flunarizine in Rats and Mice", Arzneim. -Forsch. (Frug Res) 25, 9, 1975. La descripción respectiva se incorpora como referencia al presente documento y forma parte de la presente descripción.

El sistema de puntuación elegido es

0: sin ataxia;

1: dudoso;

2: tranquilidad y silencio obvios;

3: ataxia pronunciada;

antes de, además de después del tratamiento.

El porcentaje de sedación se determina según la fórmula:

% de sedación = media aritmética / 3 X 100

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Hipotermia

La hipotermia se determina según el método descrito en David R. Compton et al. "In-vivo Characterization of a Specific Cannabinoid Receptor Antagonist (SR141716A) Inhibition of Tetrahidrocannbinol- induced Responses and Apparent Agonist Activity", J. Pharmacol Exp Ther. 277, 2, 586-594, 1996. La descripción respectiva se incorpora como referencia al presente documento y forma parte de la presente descripción

Se determinan las temperaturas rectales iniciales con un termómetro (Yello Springs Instruments Co., Panlabs) y una sonda de termistor insertada a 25 mm antes de la administración de la sustancia que va a probarse. La temperatura rectal se mide de nuevo 20 minutos después de la administración de las sustancias que van a probarse. La diferencia de temperatura se calcula para cada animal, de modo que las diferencias \geq -2ºC se consideran que representan actividad.

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Catalepsia

La catalepsia se determina según el método descrito en Alpermann H. G. et al. "Pharmacological effects of Hoe 249: A new potential antidepressant", Drugs Dev. Res. 25, 267-282. 1992. La descripción respectiva se incorpora como referencia al presente documento y forma parte de la presente descripción.

El efecto cataléptico de la sustancia que va a probarse se evalúa según la duración de la catalepsia, poniéndose los animales cabeza abajo con sus patas sobre la parte superior del bloque de madera.

El sistema de puntuación elegido es:

Catalepsia durante:

más de 60 segundos = 6; 50 -60 segundos = 5, 40-50 segundos = 4, 30-40 segundos = 3, 20-30 segundos = 2, 5-10 segundos = 1, y menos de 5 segundos = 0.

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El porcentaje de catalepsia se determina según la fórmula siguiente:

% de catalepsia = media aritmética / 6 X 100

Ensayo antagonístico Materiales y métodos Preparación de la membrana

Se cultivaron células de ovario de hámster chino (CHO) que expresan de forma estable el receptor de cannabinoide humano 1 recombinante en una mezcla de nutrientes F12 de Ham suplementado con un 10% de suero bovino fetal inactivado con el calor, 2 mM de L-glutamina, 50 U/ml de penicilina, 50 U/ml de estreptomicina y 0,5 mg/ml de geneticina. Con el fin de obtener células, se lavaron los matraces de cultivo dos veces con solución salina tamponada con fosfato y se rascaron. A continuación, se recogieron las células mediante centrifugación (200 x g, 10 minutos) y se guardaron en seco a -80ºC. Las células se homogeneizaron en HEPES 20 mM enfriado con hielo, EDTA 10 mM (pH 7,5) y se centrifugaron a 40.000 x g durante 15 minutos a 4ºC. El pélet se resuspendió en HEPES 20 mM, EDTA 0,1 mM (pH 7,5) y se centrifugó durante 15 minutos a 4ºC. El pélet final se resuspendió en HEPES 20 mM, EDTA 0,1 mM (pH 7,5) y se dividió en partes alícuotas y se guardaron a -80ºC hasta su uso.

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Ensayo de unión a [^{35}S]GTP\gammaS

La reacción se realizó en placas de 96 pocillos. Las membranas se incubaron (15 \mug/pocillo) durante 60 minutos a 30ºC en tampón (HEPES 50 mM, KC1 100 mM, MgCl_{2} 5 mM, EDTA 1 mM, albúmina de suero bovino al 0,1% p/v, GDP 5 \muM, saponina (10 \mug/ml), [^{35}S]GTP\gammaS 0,5 nM, pH 7,4) con un compuesto a una concentración final de 1 \muM en ausencia o presencia de una curva dosis-respuesta de agonista WIN 55,212-2 entre 3 nM y 3 \muM. La incubación se terminó mediante filtración rápida a través de fibra de vidrio FB Millipore Multiscreen y se enjuagó dos veces con tampón de ensayo enfriado en hielo. Las placas de filtrado se secaron y se añadieron 30 \mul de líquido de centelleo. La radioactividad se determinó utilizando Wallac Microbeta Trilux. Cada experimento se realizó al menos por duplicado. Se realizó sistemáticamente una dosis-respuesta de WIN 55,212-2.

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Cálculos

El promedio de unión de [^{35}S]GTP\gammaS basal se sustrajo se todos los datos de unión. Con el fin de comparar los resultados de antagonismo de un grupo de cribado con respecto a otro, la diferencia entre el efecto agonista máximo de Win 55,212-2 solo y el efecto de antagonismo máximo debido a WIN 55,212-2 más Rimonabant (1 \muM) se definió como el 100%.

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Resultados

La determinación de la actividad cannabinoide in vivo se determinó tal y como se ha descrito anteriormente. El efecto antagonístico (contra Win 55212-2) se determinó para algunos de los compuestos tal y como se indica en la siguiente Tabla 3.

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(Tabla pasa a página siguiente)

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Los resultados de las pruebas de algunos de los ejemplos anteriores para la unión y el antagonismo se muestran juntos en la siguiente tabla 3:

TABLA 3

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III. Pruebas in vivo para determinar la actividad contra la obesidad a) Tratamiento agudo

Se habituaron ratas normalmente tratadas a un ciclo inverso 12/12 h, y el compuesto candidato, así como la solución salina, se administraron oralmente de forma aguda. Después de la administración, se midieron a las 6 h y 24 h la ingesta de alimentos acumulada (g). Después de esto, se midió la diferencia en el peso corporal entre los animales de control y los animales tratados con el compuesto.

La figura 1 muestra los resultados para 10 mg/kg del compuesto según el ejemplo 2. El número de ratas utilizado fue de 11 para solución salina y 12 para el compuesto.

Además, el compuesto según el ejemplo 18 muestra una buena actividad en este modelo.

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B) Tratamiento a largo plazo

Las pruebas in vivo para determinar la actividad contra la obesidad de los compuestos de pirazolina de la invención se llevan a cabo tal como se describió en la publicación de G. Colombo et al., "Appetite Suppression and Weight Loss after the Cannabinoid Antagonist SR 141716"; Life Sciences, 63 (8), 113-117, (1998). La parte respectiva de la descripción se incorpora como referencia al presente documento y forma parte de la presente descripción.

IV. Pruebas in vivo para determinar la actividad antidepresora

Las pruebas in vivo para determinar la actividad antidepresora de los compuestos de pirazolina de la invención en la prueba de natación forzada se llevan a cabo tal como se describió en la publicación de E.T. Tzavara et al., "The CB1 receptor antagonist SR141716A selectively increases monoaminargic neurotransmission in the medial prefrontal cortex: implications for therapeutic actions"; Br. J. Pharmacol. 2003, 138(4):544:53. La parte respectiva de la descripción se incorpora como referencia al presente documento y forma parte de la presente descripción.

Claims

1. Compuestos de pirazolina cicloalcanosustituidos de fórmula general I

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41

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en la que

\quad: alquilo C_{1-3} ramificado o lineal o alcoxi C_{1-3} ramificado o lineal, fenilo, hidroxilo, cloro, bromo, fluoro, yodo, SH, trifluorometilo, CHF_{2}, CH_{2}F, OCHF_{2}, trifluorometiltio, trifluorometoxi, metilsulfonilo, carboxilo, trifluorometilsulfonilo, ciano, carbamoílo, sulfamoílo y acetilo; O-P, indicando P un grupo profármaco que consiste en arilo, alquilo C_{8-20}, heterociclilo, C(O)-arilo, C(O)-heterociclilo, C(O)-alquilo C_{1-20}; O-P, indicando P un grupo profármaco que consiste en alquilo C_{8-20} o C(O)-alquilo C_{1-20} sustituidos o no sustituidos, ramificados o lineales, saturados o insaturados; arilo, alquil-arilo, heterociclilo o alquil-heterociclilo sustituidos o no sustituidos; C(O)-arilo, C(O)-alquil-arilo, C(O)-heterociclilo o C(O)-alquil-heterociclilo sustituidos o no sustituidos;

- R^{8} representa un cicloalquilo - especialmente un cicloalquilo C_{7-8} - no sustituido o al menos monosustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes Z, que pueden ser igual o diferentes, seleccionados del grupo:

- n siendo 0 ó 1

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2. Compuestos de pirazolina cicloalcanosustituidos de fórmulas generales Ia o Ib según la reivindicación 1,

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42

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en la que

\quad: alquilo C_{1-3} ramificado o lineal o alcoxi C_{1-3} ramificado o lineal, fenilo, hidroxilo, cloro, bromo, fluoro, yodo, SH, trifluorometilo, CHF_{2}, CH_{2}F, OCHF_{2}, trifluorometiltio, trifluorometoxi, metilsulfonilo, carboxilo, trifluorometilsulfonilo, ciano, carbamoílo, sulfamoílo y acetilo; O-P, indicando P un grupo profármaco que consiste en alquilo C_{8-20} o C(O)-alquilo C_{1-20} sustituidos o no sustituidos, ramificados o lineales, saturados o insaturados; arilo, alquil-arilo, heterociclilo o alquil-heterociclilo sustituidos o no sustituidos; C(O)-arilo, C(O)-alquil-arilo, C(O)-heterociclilo o C(O)- alquil-heterociclilo sustituidos o no sustituidos;

- n siendo 0 ó 1

\newpage

3. Compuestos de pirazolina cicloalcanosustituidos de fórmula general II según la reivindicación 1,

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43

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en la que

- m siendo 0 ó 1

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4. Compuestos de pirazolina cicloalcanosustituidos de fórmulas generales IIa o IIb según la reivindicación 3,

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en la que

- m siendo 0 ó 1

5. Compuestos de pirazolina cicloalcanosustituidos según cualquiera de las reivindicaciones 3 ó 4, caracterizados porque

R^{11}, R^{12}, R^{13} y R^{14}, independientemente entre sí, representan H, CH_{3}, C_{2}H_{5}, C_{3}H_{7}, OCH_{3}, OC_{2}H_{5}, OH, SH, F, Cl, Br, I, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, OCF_{3}, OCHF_{2};

preferiblemente

6. Compuestos de pirazolina cicloalcanosustituidos según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, caracterizados porque

\quad: H, F, Cl, Br, I, OH, CH_{3}, C_{2}H_{5}, OCH_{3}, OCF_{3} o CF_{3}.

7. Compuestos de pirazolina cicloalcanosustituidos de fórmula general III según las reivindicaciones 1 ó 3,

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45

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en la que

- p siendo 0 ó 1

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8. Compuestos de pirazolina cicloalcanosustituidos de fórmulas generales IIIa y IIIb según la reivindicación 8,

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46

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en las que

- p siendo 0 ó 1

9. Compuestos de pirazolina cicloalcanosustituidos según cualquiera de las reivindicaciones 7 u 8, caracterizados porque

preferiblemente

más preferiblemente

R^{22}, R^{23} y R^{24}, independientemente entre sí, representan OH, OCH_{3}, F, Cl, Br, I, u OCF_{3}.

10. Compuestos de pirazolina cicloalcanosustituidos según cualquiera de las reivindicaciones 7 u 8, caracterizados porque

preferiblemente

más preferiblemente

11. Compuestos de pirazolina cicloalcanosustituidos según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, caracterizados porque

\quad: H, F, Cl, Br, I, OH, CH_{3}, C_{2}H_{5}, OCH_{3}, OCF_{3} o CF_{3}.

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12. Compuesto según la reivindicación 7 seleccionado del grupo que consiste en:

\bullet 5-(4-clorofenil)-N-ciclooctil-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida,

\newpage

13. Compuestos de pirazolina cicloalcanosustituidos de fórmulas generales IV, IVa y IVb según la reivindicación 7,

47

en la que

R^{31} R^{32} R^{33} y R^{34}, independientemente entre sí, representan H; alquilo C_{1-3} ramificado o lineal o alcoxi C_{1-3} ramificado o lineal, fenilo, hidroxilo, cloro, bromo, - fluoro, yodo, SH, trifluorometilo, trifluorometiltio, trifluorometoxi, metilsulfonilo, carboxilo, trifluorometilsulfonilo, ciano, carbamoílo, sulfamoílo y acetilo; alquilo C_{8-20} o C(O)-alquilo C_{1-20} sustituidos o no sustituidos, ramificados o lineales, saturados o insaturados; arilo, alquil-arilo, heterociclilo o alquil-heterociclilo sustituidos o no sustituidos; C(O)-arilo, C(O)-alquil-arilo, C(O)-heterociclilo o C(O)-alquil-heterociclilo sustituidos o no sustituidos;

14. Compuestos de pirazolina cicloalcanosustituidos según la reivindicación 12, caracterizados porque

R^{32}, R^{33} y R^{34} independientemente entre sí, representan H, CH_{3}, C_{2}H_{5}, C_{3}H_{7}, OCH_{3}, OC_{2}H_{5}, OH, SH, F, Cl, Br, I, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, OCF_{3}, OCHF_{2};

preferiblemente

R^{32}, R^{33} y R^{34}, independientemente entre sí, representan H, OH, OCH_{3}, F, Cl, Br, I, CF_{3}, CHF_{2} u OCF_{3};

más preferiblemente

R^{32}, R^{33} y R^{34}, independientemente entre sí, representan OH, OCH_{3}, F, Cl, Br, I, u OCF_{3}.

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15. Compuestos de pirazolina cicloalcanosustituidos según la reivindicación 12, caracterizados porque

preferiblemente

R^{31}, R^{32}, R^{33} y R^{34}, independientemente entre sí, representan H, OH, OCH_{3}, F, Cl, Br, I, CF_{3}, CHF_{2} u OCF_{3};

más preferiblemente

R^{31} representa H, mientras que R^{32}, R^{33} y R^{34} independientemente entre sí, representan OH, OCH_{3}, F, Cl, Br, I, u OCF_{3}.

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16. Compuestos de pirazolina cicloalcanosustituidos según cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14, caracterizados porque

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17. Compuesto según la reivindicación 12 seleccionado del grupo que consiste en:

18. Procedimiento para la fabricación de compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula general I según una o más de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizado porque al menos un compuesto de benzaldehído de fórmula general V

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48

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en el que X tiene el significado según una o más de las reivindicaciones 1 ó 2, se hace reaccionar con un compuesto de piruvato de fórmula general (VI)

49

50

51

o una sal correspondiente del mismo, en la que Y tiene el significado según una o más de las reivindicaciones 1 ó 2, bajo atmósfera inerte, para dar un compuesto de fórmula general (IX)

52

53

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en el que los sustituyentes X e Y tiene el significado mencionado anteriormente y A representa un grupo saliente, siendo dicho compuesto opcionalmente aislado y/u opcionalmente purificado, y al menos un compuesto de fórmula general (XI) se hace reaccionar con A un compuesto de fórmula general XII

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54

en los que n y R^{8} son tal y como se han definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2; bajo atmósfera inerte para dar un compuesto de pirazolina sustituido de fórmula general I, que opcionalmente se aísla y/u opcionalmente se purifica.

19. Medicamento que comprende al menos un compuesto de pirazolina sustituido de fórmula general I según las reivindicaciones 1 a 17, y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

20. Uso de al menos un compuesto de pirazolina sustituido según una o más de las reivindicaciones 1 a 17, y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento para la modulación de los receptores de cannabinoides, preferiblemente receptores de cannabinoides 1 (CB_{1}), para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, trastornos del sistema inmunitario, trastornos del sistema cardiovascular, trastornos del sistema endocrino, trastornos del sistema respiratorio, trastornos del tracto gastrointestinal o trastornos reproductores.

21. Uso de al menos un compuesto de pirazolina sustituido según una o más de las reivindicaciones 1 a 17, y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos de la ingestión de alimentos, preferiblemente bulimia, anorexia, caquexia, obesidad y/o diabetes mellitus tipo II (diabetes mellitus no insulinodependiente), más preferiblemente obesidad.

22. Uso de al menos un compuesto de pirazolina sustituido según una o más de las reivindicaciones 1 a 17, y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de la psicosis.

23. Uso de al menos un compuesto de pirazolina sustituido según una o más de las reivindicaciones 1 a 17, y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento del alcoholismo y/o la adicción al alcohol, abuso de nicotina y/o tabaquismo, abuso de drogas y/o drogadicción y/o abuso de fármacos y/o farmacodependencia, preferiblemente abuso de drogas y/o drogadicción y/o abuso de nicotina y/o tabaquismo.

24. Uso de al menos un compuesto de pirazolina sustituido según una o más de las reivindicaciones 1 a 17, y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de uno o más tipos de cánceres seleccionados del grupo que consiste en cáncer cerebral, cáncer óseo, cáncer de labio, cáncer de boca, cáncer de esófago, cáncer de estómago, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, cáncer de páncreas, cáncer de ovarios, cáncer cervical, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de piel, cáncer de colon, cáncer intestinal y cáncer de próstata, más preferiblemente para la profilaxis y/o el tratamiento de uno o más tipos de cánceres seleccionados del grupo que consiste en cáncer de colon, cáncer intestinal y cáncer de próstata.

25. Uso de al menos un compuesto de pirazolina sustituido según una o más de las reivindicaciones 1 a 17, y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de uno o más de los trastornos seleccionados del grupo que consiste en trastornos óseos, preferiblemente osteoporosis (por ejemplo, osteoporosis asociada con una predisposición genética, déficit de hormonas sexuales o envejecimiento), enfermedad ósea asociada a cáncer o enfermedad ósea de Paget; esquizofrenia, ansiedad, depresión, epilepsia, trastornos neurodegenerativos, trastornos cerebelosos, trastornos espinocerebelosos, trastornos cognitivos, traumatismo craneal, traumatismo craneoencefálico, accidente cerebrovascular, ataques de pánico, neuropatía periférica, inflamación, glaucoma, migraña, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Raynaud, temblores, trastornos compulsivos, demencia senil, trastornos tímicos, discinesia tardía, trastornos bipolares, trastornos de movimiento inducidos por medicamentos, distonía, choque endotoxémico, choque hemorrágico, hipotensión, insomnio, trastornos inmunológicos, placas escleróticas, vómitos, diarrea, asma, trastornos de la memoria, prurito, dolor, o para la potenciación del efecto analgésico de analgésicos narcóticos y no narcóticos, o para influir en el tránsito intestinal.