ES2325484T3

ES2325484T3 - Comprimidos de desintegracion rapida en la cavidad oral.

Info

Publication number: ES2325484T3
Application number: ES02703917T
Authority: ES
Inventors: Motohiro Ohta; Muneko Kuboyama; Hirokazu Yoshimoto; Yasushi Watanabe; Kiyoshi Morimoto; Makoto Kosugi
Original assignee: Kyowa Hakko Kirin Co Ltd
Current assignee: Kyowa Kirin Co Ltd
Priority date: 2001-03-06
Filing date: 2002-03-05
Publication date: 2009-09-07
Anticipated expiration: 2022-03-05
Also published as: US20040122106A1; WO2002069933A1; ATE432692T1; CN1239151C; JP4365095B2; AU2002237548B2; KR20030094272A; RU2003129506A; EP1366759B1; EP1366759A1; CA2439873A1; JPWO2002069933A1; DE60232496D1; CN1494418A; EP1366759A4

Abstract

Un comprimido desintegrable rápidamente intraoralmente que contiene un ingrediente farmacológicamente activo con una solubilidad en agua de al menos 0,5 mg/ml, que se puede producir al granular hasta el grado de polvo una partícula que comprende (1) un ingrediente farmacológicamente activo con una solubilidad en agua de al menos 0,5 mg/ml, (2) D-manitol en forma de cristales con un diámetro medio de la partícula principal de al menos 30 mim y un área superficial específica de 0,4 m 2 /g o menos, y (3) crospovidona, seguido de moldeo por compresión, que comprende adicionalmente un lubricante incluido únicamente en la superficie del comprimido.

Description

Comprimidos de desintegración rápida en la cavidad oral.

Campo técnico

La presente invención versa acerca de un comprimido desintegrable rápidamente intraoralmente.

Antecedentes de la técnica

En cuanto a la formulación de medicinas para una administración oral, puede haber preparaciones sólidas principalmente ejemplificadas como gránulos, polvos, partículas finas, comprimidos o cápsulas, o preparaciones líquidas como jarabes. Entre los anteriores, los gránulos, los polvos o las partículas finas dan a menudo una sensación desagradable a las personas que los toman, porque dan una sensación áspera a la lengua o se quedan pegados entre los dientes. Las preparaciones sólidas, incluyendo comprimidos y cápsulas, son más fáciles de tratar para los receptores en comparación con los gránulos, los polvos o las partículas finas, y han sido ampliamente utilizadas como medicinas para una administración oral. Sin embargo, estas preparaciones sólidas son difíciles de ser tomadas por una persona de avanzada edad o por un niño que tiene una fuerza de tragado demasiado débil debido a dificultades de deglución a través de la garganta. Dichos preparados sólidos están concebidos para que se desintegren, se disuelvan y se absorban sus ingredientes medicinales en el tracto digestivo, y de esta manera no se ejerza, en general, una desintegrabilidad o disolubilidad rápidas en la cavidad oral. Aunque el jarabe es una formulación que puede ser tomada fácilmente por las personas de avanzada edad o los niños, tiene el problema de ser inconveniente para medir una dosis precisa.

En vista de la presente situación de los preparados medicinales como se ha mencionado anteriormente, ha existido la expectativa, considerando el envejecimiento de la sociedad y los cambios en el entorno vital de las personas, de desarrollar un preparado sólido desintegrable intraoralmente que no solo preserve las características de los comprimidos, es decir, la conveniencia en el tratamiento, sino que también pueda ser tomado fácilmente incluso por un paciente como una persona de avanzada edad o un niño que tenga una fuerza de tragado débil, y que pueda ser tomado además sin agua en cualquier momento y en cualquier lugar. El comprimido, si es desintegrable rápidamente intraoralmente, puede ser tomado fácilmente incluso por un paciente que tiene una capacidad de tragado débil, y puede ser administrado con una dosis exacta a diferencia de los preparados líquidos como el jarabe y etcétera. Además, al considerar que los pacientes en general, distintos de dichos pacientes, también pueden tomar el comprimido sin agua al aire libre donde no hay agua disponible, un preparado desintegrable intraoralmente es una formulación que puede mejorar la capacidad de administración para todos los pacientes.

Un comprimido con una desintegración rápida solo se puede obtener mediante moldeo por compresión un ingrediente medicinal recetado a una presión baja. Sin embargo, dicho comprimido tiene una baja dureza y es probable que apenas se mantenga la forma y sea aplastado en el curso del envasado o de la distribución o cuando el receptor empuje el comprimido fuera del envase para tomarlo. En consecuencia, un comprimido desintegrable rápidamente intraoralmente tendría que tener no solo una desintegrabilidad intraoral excelente, sino también la dureza que sea suficiente como para no presentar un problema para su manipulación. Sin embargo, la solubilidad de un comprimido es normalmente antinómica con respecto a la dureza del comprimido. A saber, mejorar la solubilidad de un comprimido para mejorar la velocidad de su disolución tiene como resultado el menoscabo de su dureza. No obstante, la dureza del comprimido es un elemento principal en el curso del envasado o de la distribución o cuando el receptor extrae el comprimido fuera del envase para ingerirlo como se ha expuesto anteriormente en el presente documento. Si la dureza del comprimido es insuficiente, el comprimido no puede preservar su forma y puede ser aplastado en dicho curso y proceso.

En cuanto a una técnica para producir un comprimido que sea desintegrado y disuelto rápidamente en la cavidad oral, se ha propuesto un procedimiento en el que los ingredientes medicinales empleados de manera convencional se disuelven o suspenden en un medio acuoso, se ponen llenando una bolsa de un envase de tipo blíster que ha sido moldeado previamente, y se somete a la disolución a un secado por congelación o a un secado al vacío para ser deshidratada. Estos preparados sólidos tienen una solubilidad rápida, sin embargo, tienen tales problemas que no se puede obtener una fuerza mecánica suficiente o son difíciles de tratar de una forma habitual debido a su higroscopicidad elevada. Además, dado que la fabricación de dichos preparados sólidos se lleva a cabo por medio de un procedimiento en el que se disuelven los diversos tipos de componentes mientras se calientan, se moldean mediante relleno, y se solidifican mediante enfriamiento, o por el procedimiento en el que los diversos tipos de componentes en estado húmedo son moldeados mediante relleno o bajo presión, y son secados, existe el problema de que lleva mucho tiempo, etcétera.

Entretanto, también se han llevado a cabo investigaciones sobre la fabricación de preparados desintegrables en la cavidad oral mediante el procedimiento de moldeo en estado húmedo, que ha sido utilizado en su mayor parte para producir comprimidos. La publicación no examinada de la patente japonesa nº 48726/1997 desvela un preparado de desintegración rápida en una cavidad bucal, que comprende una medicina junto con materiales para preservar la forma de la formulación, estando producida la formulación mediante ingredientes humedecidos para ser moldeada en estado húmedo o mediante agentes químicos y ser secada subsiguientemente. Como materiales para preservar la forma de la formulación, se ejemplifican azúcares, alcoholes de azúcar y compuestos con cadena molecular larga solubles en agua. La publicación no examinada de la patente japonesa nº 271054/1993 desvela un procedimiento para la formación de comprimidos a base de una mezcla de medicina, azúcares y agua para obtener las partículas de azúcar sin una superficie húmeda que tenga que ser luego deshidratada, y la publicación no examinada de la patente japonesa nº 291051/1996 desvela un procedimiento en el que una mezcla de una medicina, un agente aglomerante soluble en agua y un excipiente soluble en agua están prensados bajo presión reducida, que se humidifica subsiguientemente y se deshidrata finalmente.

Sin embargo, en esos procedimientos de producción, se prensa una mezcla hidratada, y son difíciles de utilizar en las máquinas convencionales de formación de comprimidos. Además, en los procedimientos, se debería humedecer el comprimido y deshidratarlo después de ser sometido a la formación de comprimidos, que da como resultado numerosos pasos en la producción. Además, los procedimientos plantean un problema serio, que no pueden ser aplicados a medicinas inestables en agua.

La publicación de patente japonesa nº 502194/1994 (patente US nº 5.464.632) desvela un comprimido de partículas múltiples desintegrable rápidamente, que comprende una sustancia activa en la forma de microcristales revestidos o de microgránulos sin revestimiento y una mezcla de excipientes, que se desintegran en un tiempo breve de menos de 60 segundos en la boca. Dicha patente desvela que se contiene un agente de desintegración, sin embargo, el agente de desintegración no está definido de manera específica en ella. Además, dicha patente no desvela en absoluto que esté comprendido el D-manitol como excipiente.

Además, la publicación no examinada de la patente japonesa nº 35450/1999 desvela un comprimido de partículas múltiples mejorado, que se desintegra en menos de 40 segundos en la boca, y que comprende un ingrediente activo en la forma de microcristales revestidos y un excipiente. El comprimido contiene, como excipiente, al menos un disgregador tal como crospovidona y alcohol polihídrico como manitol en la forma de un producto comprimible directamente y que tiene un diámetro medio de partícula de 100 a 500 \mum o en la forma de partículas que tienen un diámetro medio de partícula menor de 100 \mum. Sin embargo, la referencia guarda silencio acerca del área superficial específica del manitol.

Por otra parte, el D-manitol es excelente en estabilidad y miscibilidad con una sustancia fisiológicamente activa, y no muestra humidificación y no retiene humedad, y por lo tanto es un excipiente valioso para ser utilizado para un comprimido o cápsula que contenga una sustancia fisiológicamente activa, que es muy sensible al agua. Sin embargo, el D-manitol tiene una propiedad débil de enlace en el moldeo por compresión y causa además una gran fricción con una superficie de la pared metálica. Por lo tanto, cuando se incluye como excipiente, el manitol causa fricción o sobrecapado en el molde en el procedimiento de moldeo por compresión, y por ello no puede dar la dureza adecuada a los comprimidos. El manitol también causa fricción a la superficie de la pared del molde y a la superficie lateral del molde y a veces causa problemas en el funcionamiento de la máquina de formación de comprimidos. En consecuencia, el uso de D-manitol como un excipiente se ha restringido prácticamente a formulaciones extremadamente limitadas como para los comprimidos para masticación.

Mientras tanto, el D-manitol es un polvo cristalino clasificado conforme al patrón de difracción de rayos X en tipo \alpha, \beta y \delta [Walter-Lewy, L., Acad. Sci. Parist. 276 Serie C. 1779, (1968)]. En general, se sabe, con respecto a la mejora en la moldeabilidad del polvo cristalino, que el número de puntos de enlace aumenta al triturar los cristales finamente y de esta manera se mejora la moldeabilidad (la propiedad de enlace en el procedimiento de moldeo por compresión). Sin embargo, triturar finamente D-manitol no solo promociona simplemente la fricción con la superficie de la pared metálica en el procedimiento de moldeo por compresión sino que también plantea un problema de fluidez y de deterioro en términos de la manipulación. En consecuencia, ha sido un caso poco frecuente que se utilice el manitol de manera independiente cuando se utiliza como un excipiente para un producto de moldeo por compresión. Más bien, se mezcla el manitol con otros excipientes que tienen una buena moldeabilidad, por ejemplo, azúcares y también se mezcla con otros aditivos como agentes aglomerantes, rellenos, etc. para su uso.

Con respecto al procedimiento para mejorar la moldeabilidad de D-manitol, la publicación no examinada de la patente japonesa nº 85330/1986 desvela un procedimiento para producir un excipiente para una formación directa de comprimidos, que se caracteriza por deshidratar manitol por aspersión, y la publicación no examinada de la patente japonesa nº 36291/1998 desvela una composición sólida que comprende D-manitol con un área superficial específica de al menos aproximadamente 1 m^{2}/g como un excipiente que tiene una excelente moldeabilidad por compresión. Sin embargo, los procedimientos para producir manitol utilizados en dichas invenciones son complicados y caros. Además, durante la producción de los comprimidos, no se ejerce lo suficiente la fluidez de la partícula y la miscibilidad con un ingrediente activo no es adecuado. Por lo tanto, se comprende que se deteriora la uniformidad del peso del comprimido y del contenido.

El documento WO97/47287 desvela un comprimido que comprende alcohol de azúcar incluyendo D-manitol, que tiene un diámetro medio de partícula menor de 30 \mum. Sin embargo, hay lugar para una mejora adicional para disminuir el tiempo de desintegración intraoralmente, cuando se administra una medicina soluble en agua.

El documento EP 1 203 580 A1 desvela preparaciones sólidas de desintegración rápida que contienen un ingrediente activo, D-manitol que tiene un tamaño medio de partícula de 30 \mum a 300 \mum, un agente de desintegración y celulosa.

Revelación de la invención

Un objeto de la presente invención es proporcionar un comprimido desintegrable rápidamente intraoralmente, que se desintegra rápidamente sin agua en la cavidad oral y tiene una dureza práctica de forma que no causa dicho problema de perder su forma en el proceso de producción y distribución al igual que al ser manipulado en un hospital o manipulado por los pacientes.

Para logar el anterior objeto, los presentes inventores han realizado investigaciones por ensayo y error primero sobre excipientes con respecto a un comprimido desintegrable rápidamente intraoralmente, que comprende como medicina principal un ingrediente farmacológicamente activo soluble en agua con una solubilidad en agua preferentemente de al menos 0,5 mg/ml o más, preferentemente de al menos 1 mg/ml, y como resultado, descubrieron de modo inesperado que se puede obtener un comprimido desintegrable rápidamente intraoralmente que tiene una desintegrabilidad excelente y una dureza práctica al incluir D-manitol en la forma de cristales o de partículas finas con un diámetro medio de la partícula principal de aproximadamente 30 pm o más y un área superficial específica de aproximadamente 0,4 m^{2}/g o menos. Los inventores también realizaron investigaciones mediante ensayo y error sobre agentes de desintegración y han descubierto que se puede utilizar deseablemente crospovidona, y se alarga el tiempo de desintegración intraoralmente cuando se utilizan agentes de desintegración distintos de la crospovidona.

Los inventores han procurado proporcionar un procedimiento novedoso para producir los comprimidos desintegrables rápidamente intraoralmente, y han descubierto que se puede obtener fácilmente un comprimido desintegrable rápidamente intraoralmente que tiene una dureza que no causa un problema en un uso práctico, es decir, aproximadamente 20 N o más, y que se desintegra rápidamente en la cavidad oral en menos de aproximadamente 30 segundos mediante un procedimiento, en el que se añade un medio acuoso a una partícula en forma de polvo que comprende un ingrediente farmacológicamente activo, D-manitol en la forma de cristales o partículas finas, y crospovidona, se amasa y se granula la mezcla, se secan los gránulos resultantes, se añaden opcionalmente otros aditivos a los gránulos para preparar un material para moldeo por compresión, y se somete al material a moldeo por compresión. En particular, los inventores también han descubierto el hecho asombroso de que se puede disminuir adicionalmente el tiempo de desintegración (a menos de aproximadamente 20 segundos) conforme a un procedimiento en el que el material para moldeo por compresión que no contiene lubricante se moldea por medio de una máquina de moldeo por compresión, en la que se ha aplicado previamente un lubricante a la superficie del troquel y a la superficie de la pared del molde (el procedimiento de formación de comprimidos con lubricación externa).

En tal sentido, los inventores estudiaron más y sin cesar para lograr la presente invención.

De esta manera, la presente invención versa acerca de lo siguiente.

(1): Un comprimido desintegrable rápidamente intraoralmente conforme a las reivindicaciones 1-9.

(2): El comprimido conforme a lo anterior (1), en el que el ingrediente farmacológicamente activo es hidrocloruro de midodrina.

(3): El procedimiento para producir un comprimido desintegrable rápidamente intraoralmente conforme a las reivindicaciones 10-19.

(4): El procedimiento para producir un comprimido conforme a lo anterior (3), en el que el ingrediente farmacológicamente activo es hidrocloruro de midodrina.

Aquí, el ingrediente farmacológicamente activo en los anteriores (1) y (3) es de preferencia un ingrediente farmacológicamente activo con una solubilidad en agua de al menos 1 mg/ml.

Mejor modo para llevar a cabo la invención

El ingrediente farmacológicamente activo en el comprimido de la presente invención no está limitado en particular, siempre que tenga una actividad fisiológica tal como una actividad farmacológica y esté diseñado para una administración oral. Sin embargo, los ingredientes farmacológicamente activos tienen una solubilidad en agua de al menos 0,5 mg/ml, de preferencia de al menos 1 mg/ml. La solubilidad de los ingredientes farmacológicamente activos se puede determinar mediante el procedimiento descrito en la Farmacopea japonesa; regla general 13; párrafo 23, más específicamente se lleva a cabo la determinación al medir la cantidad de polvo disuelto en agua en menos de 30 minutos cuando se agita enérgicamente a 20 \pm 5ºC durante 30 segundos cada 5 minutos.

Los ingredientes farmacológicamente activos específicos incluyen, por ejemplo, uno o más ingredientes seleccionados de entre el grupo constituido por antiflogísticos analgésicos antipiréticos, agentes psicotrópicos, ansiolíticos, antidepresivos, fármacos que actúan sobre el sistema nervioso central, digestivos, agentes antiúlcera, antiácidos, sedativos hipnóticos, agentes de mejora del metabolismo cerebral, expectorantes antitusivos, agentes antialérgicos, broncodilatadores, cardíacos, agentes antiarrítmicos, antihistaminas, diuréticos, fármacos hipotensores, vasoconstrictores, colagogos, agentes antihiperlipémicos, fármacos vasodilatadores coronarios, fármacos vasodilatadores periféricos, antibióticos, remedios para la enfermedad de Alzheimer y agentes para el tratamiento de la gota.

Los "ingredientes farmacológicamente activos con una solubilidad en agua de al menos 0,5 mg/ml" incluyen, por ejemplo, antiflogísticos analgésicos antipiréticos como el acetaminofeno y el diclorofenaco sódico, sedativos hipnóticos como el hidrocloruro de fluracepam, agentes antiepilépticos como la fenitoína sódica, agentes curativos para la enfermedad de Parkinson como el hidrocloruro de amidazina, agentes psicotrópicos como el hidrocloruro de imiprán y el hidrocloruro de clocapramina, cardíacos como la aminopirina y el hidrocloruro de etilefrina, agentes antiarrítmicos como el hidrocloruro de oxprenolol y el hidrocloruro de mexiletina, fármacos hipotensores como el captoprilo y el hidrocloruro de hidralacina, vasoconstrictores como el hidrocloruro de midodrina y el metilsulfato de amecinio, fármacos vasodilatadores como el hidrocloruro de dilazep y el hidrocloruro de diltiazem, antitusivos como el citrato de pentoxiverina, expectorantes como el hidrocloruro de ambroxol y el hidrocloruro de metil L-cisteína, broncodilatadores como el hidrocloruro de clembuterol y el hidrocloruro de procaterol, y agentes antiúlcera como el hidrocloruro de cetraxato, el hidrocloruro de pirencepina y la famotidina. La solubilidad en agua del hidrocloruro de midodrina, el captoprilo, el hidrocloruro de ambroxol, el hidrocloruro de loperamida y la famotidina son, por ejemplo, aproximadamente 100 mg/ml, aproximadamente 60 mg/ml, aproximadamente 20 mg/ml, aproximadamente 1 mg/ml, y aproximadamente 0,7 mg/ml, respectivamente.

El ingrediente farmacológicamente activo en el comprimido desintegrable rápidamente intraoralmente de la presente invención puede ser una sal farmacológicamente aceptable del compuesto que tiene actividad fisiológica y similares. Ejemplos de la sal farmacológicamente aceptable incluyen sales con un ácido inorgánico (por ejemplo, ácido hidroclórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, etc.), un ácido orgánico (por ejemplo, ácido carbónico, ácido bicarbónico, ácido succínico, ácido acético, ácido propiónico, ácido trifluoroacético, etc.), una base inorgánica (por ejemplo, metal alcalino como sodio o potasio, metal alcalino térreo como calcio o magnesio, etc.) o un compuesto órgano-básico (por ejemplo, órgano-aminas como la trietilamina y similares, aminoácidos básicos como la arginina y similares,
etc.).

En consecuencia, en el caso en que el ingrediente farmacológicamente activo en el comprimido desintegrable rápidamente intraoralmente de la presente invención es midodrina, se puede incluir la sal farmacológicamente aceptable de midodrina, específicamente como hidrocloruro de midodrina.

La partícula principal de D-manitol en el comprimido desintegrable rápidamente intraoralmente de la presente invención está caracterizada porque está en forma de cristales o partículas finas con un diámetro medio de la partícula principal de al menos 30 \mum y un área superficial específica de 0,4 m^{2}/g o menos. Aquí, la partícula principal no indica un terrón granulado formado al cohesionar partículas por medio de una partícula individual que compone el terrón granulado.

Las realizaciones deseables de los cristales o de las partículas finas son cristales con un diámetro medio de la partícula principal desde 30 hasta 1000 \mum, de preferencia desde 35 hasta 300 \mum, más de preferencia, desde 40 hasta 100 \mum, y un área superficial específica desde 0,4 hasta 4 \times 10^{-20} m^{2}/g, de preferencia desde 0,3 hasta 2 \times 10^{-6} m^{2}/g, más de preferencia desde 0,3 hasta 0,02 m^{2}/g.

El diámetro medio de la partícula significa el diámetro del 50% de las partículas, lo que indica el diámetro de la partícula manifestado en el punto del 50% en el gráfico de porcentaje acumulativo. La determinación del diámetro de la partícula puede realizarse, por ejemplo, mediante el procedimiento de difracción láser para analizar la distribución del tamaño de la partícula, más particularmente al utilizar un Analizador de la distribución de los tamaños de las partículas por difracción láser LA-910 (fabricado por HORIBA Ltd.) para medir la distribución del tamaño de la partícula. El área superficial específica puede determinarse mediante el procedimiento BET (Brunauer-Emmert y Teller), específicamente al utilizar el instrumento de medición SA-9603 fabricado por Horiba Ltd., por ejemplo.

Se utiliza el D-manitol en la presente invención puede tener cualquier forma de cristal de tipo \alpha, tipo \beta y tipo \delta. Los cristales de D-manitol de tipo \alpha, tipo \beta y tipo \delta se definen conforme a las clasificaciones de los cristales polimórficos de D-manitol mediante el patrón de difracción de rayos X del que informa Walter-Levy, L. et al (Acad. Sci. Parist. 276 Series C, 1779, (1968)). El D-manitol también puede ser el obtenido mediante un procedimiento conocido per se como la extracción de líquidos de algas marinas, reducción electrolítica con amonio de una disolución de glucosa, reducción por contacto de disolución de sacarosa y etcétera.

Siempre que los cristales de D-manitol en el comprimido desintegrable rápidamente intraoralmente de la presente invención tengan las anteriores características, el procedimiento de preparación del mismo no está limitado. Por ejemplo, se menciona un procedimiento en el que se tritura la partícula de D-manitol en un tamaño deseado por medio de un molino de muelas conocido como un molino de chorro, un molino triturador, un molino de bolas, un molino vibratorio de bolas o un molino de púas. De forma alternativa, el D-manitol en la forma de cristales deseados también se puede obtener al disolver D-manitol en un disolvente adecuado o deseablemente en agua (se puede calentar hasta entre 60 y 80ºC) para dar una disolución preferentemente entre el 10 al 40% en peso, y someter a la disolución a una deshidratación por aspersión con un atomizador que se conoce públicamente. La condición de la deshidratación por aspersión no está limitada en particular, pero la temperatura de salida es de preferencia desde 120 hasta
140ºC.

Como una realización deseable para fabricar D-manitol en la forma de cristales utilizados en la presente invención, se puede ejemplificar un procedimiento para obtener D-manitol en la forma de cristales con un área superficial específica de 0,4 m^{2}/g o menos que comprende tratar el D-manitol tal como mediante la deshidratación por aspersión sin aumentar el área superficial específica. Además, si los cristales obtenidos tienen un diámetro medio de la partícula principal de al menos 30 \mum, pueden ser triturados opcionalmente por un molino de muelas como un molino triturador o un molino de chorro. Es decir, los cristales que tienen un diámetro deseado de la partícula, siempre que el diámetro medio de la partícula principal sea de al menos 30 \mum, pueden ser obtenidos tanto mediante el ajuste del diámetro del filtro en el caso de que se utilice un molino triturador como mediante el control de la condición del volumen de aire y de la velocidad de suministro de partículas en el caso de que se utilice un molino de chorro.

Como crospovidona contenida en el comprimido desintegrable rápidamente intraoralmente de la presente invención, se puede utilizar cualquier producto de polimerización reticulante de 1-vinil-2-pirrolidona, y normalmente se emplea crospovidona que tiene un peso molecular superior a 1.000.000. Habiendo sido conocida extensamente como agente de desintegración, la crospovidona puede ser producida mediante un procedimiento conocido per se. De manera alternativa, se puede utilizar el producto disponible comercialmente incluyendo Collidone CL (fabricado por BASF, Japón), Polyplasdone XL (fabricado por ISP en Japón).

Con respecto al comprimido desintegrable rápidamente intraoralmente de la presente invención, la proporción del ingrediente farmacológicamente activo (la relación de la composición por peso del ingrediente farmacológicamente activo con respecto al peso total del comprimido) no está limitada en particular, sin embargo, es de preferencia desde el 0,01 hasta el 50% en peso, más de preferencia desde el 0,01 hasta el 30% en peso.

Con respecto al comprimido desintegrable rápidamente intraoralmente de la presente invención, la proporción del D-manitol (la relación de la composición por peso de D-manitol con respecto al peso total del comprimido) es de preferencia desde el 20 hasta el 99% en peso.

Con respecto al comprimido desintegrable rápidamente intraoralmente de la presente invención, la proporción de crospovidona (la relación de la composición por peso de crospovidona con respecto al peso total del comprimido) no está limitada en particular, sin embargo, es de preferencia desde el 0,5 hasta el 30% en peso, más de preferencia entre el 0,5 hasta el 20% en peso, más de preferencia desde el 1 hasta el 10% en peso.

Con respecto al comprimido desintegrable rápidamente intraoralmente de la presente invención, la proporción (relación de la composición) del ingrediente farmacológicamente activo, D-manitol en la forma de cristales o de partículas finas y de crospovidona puede determinarse de forma apropiada conforme a las características físicas como la solubilidad, el tamaño de las partículas y la humectabilidad del ingrediente farmacológicamente activo.

Se incluye un lubricante en el comprimido desintegrable rápidamente intraoralmente de la presente invención. El lubricante no está limitado en particular, y de preferencia se utilizan, por ejemplo, estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico, alcohol de estearilo, estearil fumarato de sodio, talco y éster de ácidos grasos de sacarosa.

La relación de composición por peso del lubricante con respecto al comprimido desintegrable rápidamente intraoralmente de la presente invención es de preferencia desde el 0,001 hasta el 2% en peso, más de preferencia desde el 0,01 hasta el 1% en peso, más de preferencia desde el 0,05 hasta el 0,5% en peso.

El lubricante se incluye únicamente en la superficie del comprimido mediante el procedimiento de formación de comprimidos de lubricación externa descrito a continuación.

El comprimido desintegrable rápidamente intraoralmente de la presente invención puede comprender uno o más componentes aditivos seleccionados de entre el grupo constituido por un saborizante, un agente colorante, un correctivo, un edulcorante, un estabilizador, un antioxidante, un agente fluidizante y un solubilizador auxiliar. La tasa de la composición por peso de los aditivos con respecto al peso total del comprimido es de preferencia menor del 5% en peso, más de preferencia menor del 1% en peso, más de preferencia menor del 0,5% en peso.

Ejemplos del saborizante incluyen L-mentol, limón, naranja, fresa y menta.

Ejemplos del agente colorante incluyen el sesquióxido amarillo de hierro, el sesquióxido rojo de hierro, los colorantes alimentarios como el Amarillo nº 5 y Azul nº 2 y colorantes lacados para alimentos.

Ejemplos del correctivo y del edulcorante incluyen el aspartamo, el sacarato sódico, la estevia, el glicirrizato dipotásico.

Ejemplos del agente fluidizante incluyen el ácido silícico anhídrido ligero, el silicato cálcico y el silicato de aluminio sintético.

Ejemplos del agente estabilizante incluyen el ácido benzoico, el benzoato sódico y el ácido cítrico.

Ejemplos del antioxidante incluyen el ácido ascórbico y el tocoferol.

Ejemplos del solubilizador auxiliar incluyen principalmente un tensioactivo, más en particular como polisorbato 80, laurilsulfato de sodio o macrogol 400.

Los aditivos añadidos en el comprimido desintegrable rápidamente intraoralmente de la presente invención no están limitados en particular. Es de preferencia que no se contengan un sacárido ni un agente aglomerante distinto del D-manitol, que ejercen una elevada viscosidad cuando entran en contacto con agua, en el comprimido de la presente invención. De este modo, se puede mejorar la desintegrabilidad del comprimido desintegrable rápidamente intraoralmente al excluir el otro sacárido y el agente aglomerante mencionados a continuación.

Los sacáridos distintos del D-manitol incluyen, por ejemplo, sacáridos como azúcar blanco, glucosa, galactosa y fructosa, alcoholes de azúcares como el sorbitol y el maltitol. Los agentes aglomerantes distintos del D-manitol incluyen, por ejemplo, hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroximetilpropilcelulosa (HPMC), metilcelulosa (MC), polivinilpirrolidona (PVP), plurano, polivinilalcohol (PVA) y gelatina.

Dicho comprimido desintegrable rápidamente intraoralmente de la presente invención que comprende (a) un ingrediente farmacológicamente activo con una solubilidad en agua de al menos 0,5 mg/ml, de preferencia de al menos 1 mg/ml como un componente principal, (b) D-manitol en la forma de cristales con un diámetro medio de la partícula principal de al menos 30 \mum y un área superficial específica de 0,4 m^{2}/g o menos, (c) una crospovidona, (d) un lubricante y (e) opcionalmente otros aditivos, tiene una dureza práctica y se desintegra rápidamente en la cavidad oral sin agua.

La "dureza práctica del comprimido" varía dependiendo de los componentes y de la forma del comprimido, sin embargo, la dureza apropiada es de preferencia de 20 N o más, más de preferencia de 30 N o más. La dureza del comprimido puede determinarse por medio de un medidor de dureza convencional, por ejemplo, el medidor de dureza TH-303 (fabricado por Toyama Chemical Co., Ltd.).

"Desintegración rápida" significa la desintegración por la acción de la saliva sin agua en la cavidad oral en un tiempo deseable sin causar un problema práctico. Aunque el "tiempo de desintegración sin causar un problema práctico" varía dependiendo del individuo, es de preferencia no superior a los 30 segundos. El tiempo de desintegración puede ser determinado al medir el tiempo en el que se desintegran completamente los comprimidos desintegrables intraoralmente mediante la acción de la saliva en la cavidad oral de un hombre y de una mujer adultos sanos.

El comprimido desintegrable rápidamente intraoralmente de la presente invención no está limitado a los que se toman sin agua y tiene una ventaja en el sentido de que incluso un paciente con poca saliva puede tomar fácilmente el comprimido sin tomarlo con agua. En consecuencia, se puede decir que es mucho más fácil tomar el comprimido de la presente invención en comparación con los comprimidos convencionales. El comprimido desintegrable rápidamente intraoralmente de la presente invención puede ser tomado al, por ejemplo, (a) mantener el comprimido en la boca sin tragar y tomarlo después de que se haya integrado o disuelto con una pequeña cantidad de agua o de saliva en la cavidad oral sin agua, (b) tragar el comprimido tal cual con agua, y (c) tomar el comprimido después de que se haya disuelto o desintegrado en agua.

El comprimido desintegrable rápidamente intraoralmente de la presente invención puede ser administrado oralmente sin agua como se ha descrito anteriormente, y por lo tanto, el comprimido es particularmente útil en casos en los que (a) el comprimido se debería tomar normalmente sin agua, (b) el paciente tiene dificultad para tragar un comprimido o (c) el paciente es un paciente de avanzada edad o un niño pequeño que puede que se le atasquen los comprimidos convencionales en la garganta. Los ejemplos preferidos del fármaco para el caso (a) incluyen fármacos como antipiréticos, anodinos, antiflogísticos, ansiolíticos, expectorantes antitusivos, agentes antivértigo, y remedios profilácticos para el mareo. Los ejemplos preferidos para el caso (b) incluyen medicinas preventivas y terapéuticas para la hipertensión, hiperlipidemias, la diabetes, asma bronquial y accidente cerebrovascular.

Se puede producir el comprimido desintegrable rápidamente intraoralmente de la presente invención mediante procedimientos convencionales empleados en el campo farmacéutico, es decir, procedimientos directos o indirectos de formación de comprimidos.

Por ejemplo, se menciona un procedimiento en el que el ingrediente farmacológicamente activo, el D-manitol, la crospovidona, junto con otros aditivos según sean deseados se mezclan y se somete a la mezcla a moldeo por compresión.

La mezcla se realiza por medio de dispositivos como un granulador vertical VG 10 (fabricado por POWREX Corporation), una máquina mezcladora de uso general, un granulador de lecho fluido, una mezcladora de tipo V y una mezcladora de tambor. Se lleva a cabo el moldeo por compresión por medio de máquinas convencionales de formación de comprimidos como una máquina de ciclo único para la formación de comprimidos o una máquina de tipo rotatorio para la formación de comprimidos.

Como la realización de preferencia del procedimiento para la producción del comprimido desintegrable rápidamente intraoralmente de la presente invención, se menciona un procedimiento en el que se añade un medio acuoso a una partícula en forma de polvo que comprende el ingrediente farmacológicamente activo, el D-manitol en la forma de cristales, y la crospovidona; la mezcla se amasa y se granula; los gránulos resultantes son secados; se añaden opcionalmente otros aditivos a los gránulos para preparar un material para moldeo por compresión; y se somete al material a un moldeo por compresión.

En el anterior procedimiento, los ejemplos del medio acuoso incluyen agua purificada, metanol, etanol, acetona, y mezclas de los mismos, y se puede determinar de manera apropiada la relación de mezcla. Entre ellos, se utiliza de preferencia el agua purificada.

La cantidad de medio acuoso añadida a la partícula en forma de polvo es de preferencia entre el 5 y el 30% en peso.

El procedimiento para granular la partícula en forma de polvo que comprende el ingrediente farmacológicamente activo, el D-manitol, y la crospovidona no está limitado en particular, y se puede emplear la granulación en seco, sin embargo, es de preferencia el procedimiento en el que todos o una parte de los componentes se preparan mediante granulación húmeda como la granulación en lecho fluidizado, la granulación de mezcla en lecho fluidizado de tambor, granulación de mezcla (de forma deseable por el granulador de mezcla de alta velocidad, del tipo NSK-250 fabricado por la empresa OKADA SEIKO o el granulador de mezcla de alta velocidad VG-25 fabricado por POWREX Corporation) y granulación por extrusión (de forma deseable por un granulador DGL-1 fabricado por FUJI PAUDAL, Japón). El tamaño de la partícula y el área superficial específica de la partícula en forma de polvo pueden ser determinados siempre que la mezcla tenga una fluidez que no cause ningún problema en la granulación.

Se pueden añadir otros aditivos, por ejemplo un saborizante, un estabilizador y similares, a la partícula en forma de polvo que se va a mezclar, pero es bastante deseable mezclar el aditivo con el material granulado obtenido por el anterior procedimiento, como se describe a continuación.

Subsiguientemente, se deshidrata el material granulado para dar un gránulo. El procedimiento de deshidratación no está limitado específicamente y de preferencia se lleva a cabo la deshidratación utilizando un secador convencional, por ejemplo, bien por un secador de tipo caja de ventilación (de preferencia el secador japonés de tipo TE-98) a 40 hasta 80ºC durante 30 a 90 minutos o por un secador de lecho fluidizado (de preferencia el secador de tipo FLO-5 fabricado por FREUND Industrial Co., Ltd.) a 70 hasta 90ºC durante 5 a 30 minutos.

De manera alternativa, se puede llevar a cabo la granulación y la deshidratación a la vez por medio de un secador de granulación de lecho fluidizado (de preferencia el secador de tipo FLO-2 fabricado por FREUND Industrial Co., Ltd.).

A los gránulos obtenidos se añaden aditivos mencionados anteriormente aparte del lubricante, como un saborizante y un agente estabilizador, para preparar los materiales para moldeo por compresión. Subsiguientemente, los materiales son sometidos a moldeo por compresión para dar los comprimidos desintegrables rápidamente intraoralmente de la presente invención. Se puede llevar a cabo el moldeo por compresión por medio de máquinas convencionales de formación de comprimidos, de preferencia por medio de una máquina de formación de comprimidos con una productividad excelente, como una máquina de ciclo único para la formación de comprimidos con una productividad excelente, una máquina de formación de comprimidos de tipo rotatorio o un compresor hidráulico. La presión en el moldeo por compresión es de 3 a 30 kN, de preferencia de 5 a 20 kN.

Como otras realizaciones de preferencia del procedimiento para la producción del comprimido desintegrable rápidamente intraoralmente de la presente invención, se menciona un procedimiento en el que se mezclan el ingrediente farmacológicamente activo, el D-manitol, la crospovidona y opcionalmente el aditivo mencionado anteriormente por medio de una mezcladora convencional, como una mezcladora de tipo V o una mezcladora de tambor y luego se somete directamente a la mezcla resultante a una formación de comprimidos.

En el procedimiento para la producción del comprimido desintegrable rápidamente intraoralmente de la presente invención, se aplica con anterioridad el lubricante a la superficie del troquel y a la superficie de la pared del molde de la máquina de moldeo por compresión sin estar mezclado con los otros componentes, y luego se somete a los materiales que van a ser moldeados por compresión a un moldeo por compresión (procedimiento de formación de comprimidos de lubricación externa). El comprimido producido de esta forma tiene ventajas en el sentido de que tiene una mayor dureza, y se desintegra en un tiempo breve. El procedimiento para aplicar el lubricante a la superficie del troquel y a la superficie de la pared del molde no está limitado en particular.

El peso y la forma del comprimido desintegrable rápidamente intraoralmente de la presente invención no están limitados de forma especial. Por ejemplo, se puede adoptar una forma redonda o diversos tipos de formas que tienen una superficie como una superficie redonda regular, una superficie redonda revestidas con azúcar, una plana con una esquina de ángulo recto, una plana con una esquina de ángulo redondo o una superficie redonda de doble capa, como la forma de la formulación del comprimido. El preparado también se puede utilizar como un comprimido divisible que tiene una(s) línea(s) de partición. Puede ser además un comprimido de múltiples capas que tiene dos o más capas.

Sobre todo, es de preferencia que el comprimido desintegrable rápidamente intraoralmente de la presente invención sea pequeño. La dureza y el tiempo de desintegración intraoralmente también pueden ser controlados por su peso y/o forma. Como el comprimido de la presente invención, por ejemplo, es de preferencia un comprimido con un peso de 80 a 250 mg y que tiene un diámetro del comprimido de 6 a 9 mm.

El comprimido desintegrable rápidamente intraoralmente de la presente invención puede ser administrado de forma segura oralmente a humanos y mamíferos distintos de humanos, por ejemplo, ratas, ratones, gatos, perros, ganado, caballos y monos. La dosis del comprimido desintegrable rápidamente intraoralmente de la presente invención varía dependiendo de los agentes farmacéuticos, el objeto de la administración y los tipos de enfermedades, y puede ser determinada de manera apropiada de entre el intervalo de dosis que es una cantidad efectiva como un componente médico. El comprimido desintegrable rápidamente intraoralmente de la presente invención puede ser administrado una o varias veces, de preferencia de dos a cuatro veces al día.

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Ejemplos

La presente invención se ilustrará adicionalmente por medio de los siguientes Ejemplos y Ejemplos comparativos, pero no se pretende que esos ejemplos limiten el alcance de la invención.

La solubilidad en agua del ingrediente farmacológicamente activo se determinó mediante el procedimiento descrito en la Farmacopea japonesa; regla general 13; párrafo 23. El diámetro medio de la partícula principal (más adelante denominado simplemente "diámetro medio de la partícula") de D-manitol significa el diámetro de la partícula en el punto del 50% cuando se determina mediante un Analizador de la distribución de los tamaños de las partículas por difracción láser LA-910 (fabricado por HORIBA Ltd.). Se determinó el área superficial específica de D-manitol por medio del instrumento SA-9603 (fabricado por HORIBA Ltd.) conforme al procedimiento BET (Brunauer-Emmert y Teller).

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Ejemplo 1

Se introdujeron 20 g de hidrocloruro de midodrina (solubilidad en agua: aproximadamente 100 mg/ml), 1120 g de D-manitol (producido por KYOWA HAKKO KOGYO Co., Ltd./Nikken Chemical and Synthetic Industry Co., Ltd.; diámetro medio de la partícula: 60 \mum, área superficial específica: 0,1 m^{2}/g) y 60 g de crospovidona ("POLYPLASDON XL-10", producido por ISP) en un granulador de mezcla de alta velocidad (tipo NSK-250, fabricado por OKADA SEIKO Co., Ltd.). Se amasó la mezcla durante cinco minutos después de añadir 200 g de agua purificada. Se granuló la mezcla amasada por medio de un granulador de extrusión (tipo DGL-1, fabricado por FUJI PAUDAL Co., Ltd.) dotado de un filtro de 0,8 mm de Ø para preparar los gránulos. Se secaron los gránulos por medio de un secador de tipo caja de ventilación (el secador japonés TE-98) a 60ºC durante 60 minutos. Se pasaron los gránulos secos a través de una rejilla de alambre nº 20 para dar gránulos uniformes para la formación de comprimidos. Subsiguientemente, los gránulos fueron sometidos a moldeo por compresión mediante una máquina de formación de comprimidos de tipo rotatorio equipada con troqueles que tenían una superficie plana de 7,0 mm de Ø y equipados con un dispositivo para aplicar estearato cálcico a la superficie del troquel y a la superficie de la pared del molde antes de introducir los gránulos en el molde de la máquina de formación de comprimidos para producir comprimidos que tienen un peso de 120 mg y un grosor de 2,6 mm. La presión de prensadura de gránulos en comprimidos era de aproximadamente 7,5 kN. Se adhirió aproximadamente el 0,1% en peso del estearato cálcico (lubricante) a la superficie del comprimido obtenido.

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Ejemplo 2

Se introdujeron 20 g de hidrocloruro de midodrina (solubilidad en agua: aproximadamente 100 mg/ml), 1156 g de D-manitol según se utilizó en el Ejemplo 1 y 24 g de crospovidona ("POLYPLASDON XL-10", producido por ISP) en un granulador de mezcla de alta velocidad (tipo NSK-250, fabricado por OKADA SEIKO Co., Ltd.). Se amasó la mezcla durante cinco minutos después de añadir 200 g de agua purificada. Se granuló la mezcla amasada por medio de un granulador de extrusión (tipo DGL-1, fabricado por FUJI PAUDAL Co., Ltd.) dotado de un filtro de 0,8 mm de Ø para preparar los gránulos. Se secaron los gránulos por medio de un secador de tipo caja de ventilación (el secador japonés de tipo TE-98) a 60ºC durante 60 minutos. Se pasaron los gránulos secos a través de una rejilla de alambre nº 20 para dar gránulos uniformes para la formación de comprimidos. Subsiguientemente, los gránulos fueron sometidos a moldeo por compresión por medio de una máquina de formación de comprimidos de tipo rotatorio equipada con troqueles que tenían una superficie plana de 7,0 mm de Ø y equipada con un dispositivo para aplicar estearato cálcico a la superficie del troquel y a la superficie de la pared del molde antes de introducir los gránulos en el molde de la máquina de formación de comprimidos para producir comprimidos que tienen un peso de 120 mg y un grosor de 2,6 mm. La presión de prensadura de gránulos en comprimidos era de aproximadamente 7,5 kN. Se adhirió aproximadamente el 0,1% en peso de estearato cálcico (lubricante) a la superficie del comprimido obtenido.

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Ejemplo 3

Se introdujeron 20 g de hidrocloruro de midodrina (solubilidad en agua: aproximadamente 100 mg/ml), 1120 g de D-manitol (producido por KYOWA HAKKO KOGYO Co., Ltd./Nikken Chemical and Sythetic Industry Co., Ltd., diámetro medio de la partícula: 35 \mum, área superficial específica: 0,3 m^{2}/g) y 60 g de crospovidona ("POLYPLASDON XL-10", producido por ISP) en un granulador de mezcla de alta velocidad (tipo NSK-250, fabricado por OKADA SEIKO Co., Ltd.). Se amasó la mezcla durante cinco minutos después de añadir 200 g de agua purificada. Se granuló la mezcla amasada por medio de un granulador de extrusión (tipo DGL-1, fabricado por FUJI PAUDAL Co., Ltd.) dotado de un filtro de 0,8 mm de Ø para preparar los gránulos y se secó por medio de un secador de tipo caja de ventilación (el secador japonés de tipo TE-98) a 60ºC durante 60 minutos. Se pasaron los gránulos secos a través de una rejilla de alambre nº 20 para dar gránulos uniformes para la formación de comprimidos. Subsiguientemente, los gránulos fueron sometidos a moldeo por compresión por medio de una máquina de formación de comprimidos de tipo rotatorio equipada con troqueles que tenían una superficie plana de 7,0 mm de Ø y equipada con un dispositivo para aplicar estearato cálcico a la superficie del troquel y a la superficie de la pared del molde antes de introducir los gránulos en el molde de la máquina de formación de comprimidos para producir comprimidos que tienen un peso de 120 mg y un grosor de 2,6 mm. La presión de prensadura de gránulos en comprimidos era de aproximadamente 7,5 kN. Se adhirió aproximadamente el 0,1% en peso de estearato cálcico (lubricante) a la superficie del comprimido obtenido.

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Ejemplo 4

Se introdujeron 20 g de hidrocloruro de midodrina (solubilidad en agua: aproximadamente 100 mg/ml), 1060 g de D-manitol según se utilizó en el Ejemplo 1 y 120 g de crospovidona ("POLYPLASDON XL-10", producido por ISP) en un granulador de mezcla de alta velocidad (tipo NSK-250, fabricado por OKADA SEIKO Co., Ltd.). Se amasó la mezcla durante cinco minutos después de añadir 200 g de agua purificada. Se granuló la mezcla amasada por medio de un granulador de extrusión (tipo DGL-1, fabricado por FUJI PAUDAL Co., Ltd.) dotado de un filtro de 0,8 mm de Ø para preparar los gránulos. Se secaron los gránulos por medio de un secador de tipo caja de ventilación (el secador japonés de tipo TE-98) a 60ºC durante 60 minutos. Se pasaron los gránulos secos a través de una rejilla de alambre nº 20 para dar gránulos uniformes para la formación de comprimidos. Subsiguientemente, los gránulos fueron sometidos a moldeo por compresión por medio de una máquina de formación de comprimidos de tipo rotatorio equipada con troqueles que tenían una superficie plana de 7,0 mm de Ø y equipada con un dispositivo para aplicar estearato cálcico a la superficie del troquel y a la superficie de la pared del molde antes de introducir los gránulos en el molde de la máquina de formación de comprimidos para producir comprimidos que tienen un peso de 120 mg y un grosor de 2,6 mm. La presión de prensadura de gránulos en comprimidos era de aproximadamente 7,5 kN. Se adhirió aproximadamente el 0,1% en peso de estearato cálcico (lubricante) a la superficie del comprimido obtenido.

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Ejemplo comparativo 1

Se introdujeron 200 g de domperidona (solubilidad en agua: aproximadamente 2 \mug/ml), 2080 g de D-manitol (producido por KYOWA HAKKO KOGYO Co., Ltd./Nikken Chemical and Synthetic Industry Co., Ltd.; área superficial específica: 0,1 m^{2}/g, diámetro medio de la partícula: 60 \mum) y 120 g de crospovidona en un secador de granulación de lecho fluidizado (tipo FLO-2, fabricado por FREUND Industrial Co., Ltd.). Se granuló la mezcla mediante la pulverización de 50 ml de agua purificada para preparar los gránulos. Se mezclaron 1190 g de los gránulos y 10 g de estearato de magnesio para preparar a la mezcla para la formación de comprimidos. Subsiguientemente, se sometió a la mezcla a moldeo por compresión por medio de una máquina de formación de comprimidos de tipo rotatorio dotada de troqueles que tenían un plano de 7 mm de Ø para producir comprimidos que tienen un peso de 120 mg. El grosor de los comprimidos fue en cada caso 2,55, 2,60 y 2,65 mm y las presiones de prensadura de gránulos en comprimidos fueron de aproximadamente 10, aproximadamente 7,5 y aproximadamente 6 kN, respectivamente. El comprimido obtenido de esta manera contiene un 0,8% en peso de estearato de magnesio (lubricante).

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Ejemplo comparativo 2

Se introdujeron 2260 g de D-manitol (producido por KYOWA HAKKO KOGYO Co., Ltd./Nikken Chemical and Synthetic Industry Co., Ltd.; área superficial específica: 0,1 m^{2}/g, diámetro medio de la partícula: 60 \mum) y 120 g de crospovidona en un secador de granulación de lecho fluidizado (tipo FLO-2, fabricado por FREUND Industrial Co., Ltd.). Se granuló la mezcla mediante la pulverización de 50 ml de agua purificada para preparar los gránulos. Se mezclaron 1190 g de los gránulos y 10 g de estearato de magnesio para preparar a la mezcla para la formación de comprimidos. Subsiguientemente, se sometió a la mezcla a moldeo por compresión por medio de una máquina de formación de comprimidos de tipo rotatorio dotada de troqueles que tenían un plano de 7 mm de Ø para producir comprimidos que tienen un peso de 120 mg. El grosor de los comprimidos fue en cada caso 2,55, 2,60 y 2,65 mm y las presiones de prensadura de gránulos en comprimidos fueron de aproximadamente 10, aproximadamente 7,5 y aproximadamente 6 kN, respectivamente. El comprimido obtenido de esta manera contiene aproximadamente un 1,0% en peso de estearato de magnesio (lubricante).

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Ejemplo 5

Se introdujeron 300 g de hidrocloruro de ambroxol (solubilidad en agua: aproximadamente 20 mg/ml), 1980 g de D-manitol según se utilizó en el Ejemplo 1 y 120 g de crospovidona ("POLYPLASDON XL-10", producido por ISP) en un granulador de mezcla de alta velocidad (tipo VG-25, fabricado por POWREX). Se granuló la mezcla al añadir 400 g de agua purificada. Se secaron los gránulos por medio de un secador de lecho fluidizado (tipo FLO-5, fabricado por FREUND Industrial Co., Ltd.) a 80ºC durante 15 minutos. Se pasaron los gránulos secos a través de una rejilla de alambre nº 20 para dar gránulos uniformes para la formación de comprimidos. Subsiguientemente, los gránulos fueron sometidos a moldeo por compresión por medio de una máquina de formación de comprimidos de tipo rotatorio equipada con troqueles que tenían una superficie plana de 7,0 mm de Ø y equipada con un dispositivo para aplicar estearato de magnesio a la superficie del troquel y a la superficie de la pared del molde antes de introducir los gránulos en el molde de la máquina de formación de comprimidos para producir comprimidos que tienen un peso de 120 mg. Los grosores de los comprimidos fueron de 2,55, 2,60 y 2,65 mm y las presiones de prensadura de gránulos en comprimidos fueron de aproximadamente 10, aproximadamente 7,5 y aproximadamente 6 kN, respectivamente. Se adhirió aproximadamente el 0,1% en peso de estearato de magnesio (lubricante) a la superficie del comprimido obtenido.

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Ejemplo 6

Se introdujeron 300 g de hidrocloruro de ambroxol (solubilidad en agua: aproximadamente 20 mg/ml), 1980 g de D-manitol según se utilizó en el Ejemplo 1 y 120 g de crospovidona ("POLYPLASDON XL-10", producido por ISP) en un granulador de mezcla de alta velocidad (tipo VG-25, fabricado por POWREX). Se granuló la mezcla al añadir 400 g de agua purificada. Se secaron los gránulos por medio de un secador de lecho fluidizado (tipo FLO-5, fabricado por FREUND Industrial Co., Ltd.) a 80ºC durante 15 minutos. Se pasaron los gránulos secos a través de una rejilla de alambre nº 20 para dar gránulos uniformes para la formación de comprimidos. Se mezclaron 990 g de los gránulos con 10 g de estearato de magnesio para preparar la mezcla para la formación de comprimidos. Subsiguientemente, los gránulos fueron sometidos a moldeo por compresión por medio de una máquina de formación de comprimidos de tipo rotatorio dotada de un troquel que tenía una superficie plana de 7,0 mm de Ø para producir comprimidos que tienen un peso de 120 mg. Los grosores de los comprimidos fueron cada uno de 2,55, 2,60 y 2,65 mm y las presiones de prensadura de gránulos en comprimidos fueron de aproximadamente 10, aproximadamente 7,5 y aproximadamente 6 kN, respectivamente. Se adhirió aproximadamente el 0,1% en peso de estearato de magnesio (lubricante) a la superficie del comprimido obtenido.

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Ejemplo 7

Se introdujeron 300 g de hidrocloruro de ambroxol (solubilidad en agua: aproximadamente 20 mg/ml), 1980 g de D-manitol según se utilizó en el Ejemplo 1 y 120 g de crospovidona ("POLYPLASDON XL-10", producido por ISP) en un granulador de mezcla de alta velocidad (tipo VG-25, fabricado por POWREX). Se granuló la mezcla al añadir 400 g de agua purificada. Se secaron los gránulos por medio de un secador de lecho fluidizado (tipo FLO-5, fabricado por FREUND Industrial Co., Ltd.) a 80ºC durante 15 minutos. Se pasaron los gránulos secos a través de una rejilla de alambre nº 20 para dar gránulos uniformes. Se mezclaron 990 g de los gránulos con 9 g de estearato de magnesio para preparar la mezcla para la formación de comprimidos. Subsiguientemente, se sometió a la mezcla a moldeo por compresión por medio de una máquina de formación de comprimidos de tipo rotatorio equipada con troqueles que tenían una superficie plana de 7,0 mm de Ø y equipada con un dispositivo para aplicar estearato cálcico a la superficie del troquel y a la superficie de la pared del molde antes de introducir los gránulos en el molde de la máquina de formación de comprimidos para producir comprimidos que tienen un peso de 120 mg. Los grosores de los comprimidos fueron de 2,55, 2,60 y 2,65 mm y las presiones de prensadura de gránulos en comprimidos fueron de aproximadamente 10, aproximadamente 7,5 y aproximadamente 6 kN, respectivamente. Se adhirió aproximadamente el 0,1% en peso de estearato de magnesio (lubricante) a la superficie del comprimido obtenido. Además, se confinó en el interior del comprimido aproximadamente el 0,9% en peso de estearato de magnesio (lubricante).

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Ejemplo 8

Se introdujeron 15 g de hidrocloruro de loperamida (solubilidad en agua: aproximadamente 1 mg/ml), 1410 g de D-manitol según se utilizó en el Ejemplo 1 y 75 g de crospovidona ("POLYPLASDON XL-10", producido por ISP) en un secador de granulación de lucho fluidizado (tipo FLO-2, fabricado por FREUND Industrial Co., Ltd.). Se granuló la mezcla al pulverizar 50 ml de agua purificada para obtener gránulos y se secaron los gránulos. Se pasaron los gránulos secos a través de una rejilla de alambre nº 20 para dar gránulos uniformes. Subsiguientemente, los gránulos fueron sometidos a moldeo por compresión por medio de una máquina de formación de comprimidos de tipo rotatorio equipada con troqueles que tenían una superficie plana de 6,5 mm de Ø y equipada con un dispositivo para aplicar estearato cálcico a la superficie del troquel y a la superficie de la pared del molde antes de introducir los gránulos en el molde de la máquina de formación de comprimidos para producir comprimidos que tienen un peso de 100 mg y un grosor de 2,3 mm. La presión de prensadura de gránulos en comprimidos fue de aproximadamente 6 kN. Se adhirió aproximadamente el 0,1% en peso de estearato cálcico (lubricante) a la superficie del comprimido obtenido.

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Ejemplo comparativo 3

Se introdujeron 15 g de hidrocloruro de loperamida (solubilidad en agua: aproximadamente 1 mg/ml), 1410 g de sorbitol (producido por TOWA Chemical Synthetic Company, Japón) y 75 g de crospovidona ("POLYPLASDON XL-10", producido por ISP) en un secador de granulación de lecho fluidizado (tipo FLO-2, fabricado por FREUND Industrial Co., Ltd.). Se granuló la mezcla al añadir 50 ml de agua purificada para obtener los gránulos. Se pasaron los gránulos secos a través de una rejilla de alambre nº 20 para dar gránulos uniformes. Subsiguientemente, los gránulos fueron sometidos a moldeo por compresión por medio de una máquina de formación de comprimidos de tipo rotatorio equipada con troqueles que tenían una superficie plana de 6,5 mm de Ø y equipada con un dispositivo para aplicar estearato cálcico a la superficie del troquel y a la superficie de la pared del molde antes de introducir los gránulos en el molde de la máquina de formación de comprimidos para producir comprimidos que tienen un peso de 100 mg y un grosor de 2,3 mm. La presión de prensadura de gránulos en comprimidos fue de aproximadamente 6 kN. Se adhirió aproximadamente el 0,1% en peso de estearato cálcico (lubricante) a la superficie del comprimido obtenido.

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Ejemplo comparativo 4

Se introdujeron 15 g de hidrocloruro de loperamida (solubilidad en agua: aproximadamente 1 mg/ml), 1410 g de azúcar blanco (producido por NITSHIN Sugar Manufacturing Company, Japón) y 75 g de crospovidona ("POLYPLASDON XL-10", producido por ISP) en un secador de granulación de lecho fluidizado (tipo FLO-2, fabricado por FREUND Industrial Co., Ltd.). Se granuló la mezcla al añadir 800 g de agua purificada para obtener los gránulos y se secaron los gránulos. Se pasaron los gránulos secos a través de una rejilla de alambre nº 20 para dar gránulos uniformes. Subsiguientemente, los gránulos fueron sometidos a moldeo por compresión por medio de una máquina de formación de comprimidos de tipo rotatorio equipada con troqueles que tenían una superficie plana de 6,5 mm de Ø y equipada con un dispositivo para aplicar estearato cálcico a la superficie del troquel y a la superficie de la pared del molde antes de introducir los gránulos en el molde de la máquina de formación de comprimidos para producir comprimidos que tienen un peso de 100 mg y un grosor de 2,3 mm. La presión de prensadura de gránulos en comprimidos fue de aproximadamente 6 kN. Se adhirió aproximadamente el 0,1% en peso de estearato cálcico (lubricante) a la superficie del comprimido obtenido.

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Ejemplo 9

Se introdujeron 250 g de captoprilo (solubilidad en agua: aproximadamente 60 mg/ml), 1460 g de D-manitol (producido por KYOWA HAKKO KOGYO Co., Ltd./NIKKEN Chemical Synthetic Company, área superficial específica: 0,1 m^{2}/g) según se utilizó en el Ejemplo 1 y 90 g de crospovidona ("POLYPLASDON XL-10", producido por ISP) en un granulador de mezcla de alta velocidad (tipo VG-25, fabricado por POWREX). Se granuló la mezcla al añadir 350 g de agua purificada. Se secaron los gránulos por medio de un secador de lecho fluidizado (tipo FLO-5, fabricado por FREUND Industrial Co., Ltd.) a 80ºC durante 15 minutos. Se pasaron los gránulos secos a través de una rejilla de alambre nº 20 para dar gránulos uniformes. Subsiguientemente, los gránulos fueron sometidos a moldeo por compresión por medio de una máquina de formación de comprimidos de tipo rotatorio equipada con troqueles que tenían una superficie plana de 8,0 mm de Ø y equipada con un dispositivo para aplicar estearato de magnesio a la superficie del troquel y a la superficie de la pared del molde antes de introducir los gránulos en el molde de la máquina de formación de comprimidos para producir comprimidos que tienen un peso de 180 mg. Los grosores de los comprimidos fueron cada uno de 2,95, 3,00 y 3,05 mm y las presiones de prensadura de gránulos en comprimidos fueron de aproximadamente 11, aproximadamente 8 y aproximadamente 6 kN, respectivamente. Se adhirió aproximadamente el 0,1% en peso de estearato de magnesio (lubricante) a la superficie del comprimido obtenido.

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Ejemplo comparativo 5

Se introdujeron 250 g de captoprilo (solubilidad en agua: aproximadamente 60 mg/ml), 1460 g de sorbitol (TOWA KASEI Co.) y 90 g de crospovidona ("POLYPLASDON XL-10", producido por ISP) en un granulador de mezcla de alta velocidad (tipo VG-25, fabricado por POWREX). Se granuló la mezcla al añadir 350 g de agua purificada. Se secaron los gránulos resultantes por medio de un secador de lecho fluidizado (tipo FLO-5, fabricado por FREUND Industrial Co., Ltd.) a 80ºC durante 15 minutos. Se pasaron los gránulos secos a través de una rejilla de alambre nº 20 para dar gránulos uniformes. Subsiguientemente, los gránulos fueron sometidos a moldeo por compresión por medio de una máquina de formación de comprimidos de tipo rotatorio equipada con un troquel que tenía una superficie plana de 8,0 mm de Ø y equipada con un dispositivo para aplicar estearato de magnesio a la superficie del troquel y a la superficie de la pared del molde antes de introducir los gránulos en el molde de la máquina de formación de comprimidos para producir comprimidos que tienen un peso de 180 mg. Los grosores de los comprimidos fueron cada uno de 2,95, 3,00 y 3,05 mm y las presiones de prensadura de gránulos en comprimidos fueron de aproximadamente 11, aproximadamente 8 y aproximadamente 6 kN, respectivamente. Se adhirió aproximadamente el 0,1% en peso de estearato de magnesio (lubricante) a la superficie del comprimido obtenido.

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Ejemplo comparativo 6

Se introdujeron 250 g de captoprilo (solubilidad en agua: aproximadamente 60 mg/ml), 1460 g de azúcar blanco (producido por NITSHIN Sugar Manufacturing Company, Japón) y 90 g de crospovidona ("POLYPLASDON XL-10", producido por ISP) en un granulador de mezcla de alta velocidad (tipo VG-25, fabricado por POWREX). Se granuló la mezcla al añadir 350 g de agua purificada. Se secaron los gránulos resultantes por medio de un secador de lecho fluidizado (tipo FLO-5, fabricado por FREUND Industrial Co., Ltd.) a 80ºC durante 15 minutos. Se pasaron los gránulos secos a través de una rejilla de alambre nº 20 para dar gránulos uniformes. Subsiguientemente, los gránulos fueron sometidos a moldeo por compresión por medio de una máquina de formación de comprimidos de tipo rotatorio equipada con troqueles que tenían una superficie plana de 8,0 mm de Ø y equipada con un dispositivo para aplicar estearato de magnesio a la superficie del troquel y a la superficie de la pared del molde antes de introducir los gránulos en el molde de la máquina de formación de comprimidos para producir comprimidos que tienen un peso de 180 mg. Los grosores de los comprimidos fueron cada uno de 2,95, 3,00 y 3,05 mm y las presiones de prensadura de gránulos en comprimidos fueron de aproximadamente 11, aproximadamente 8 y aproximadamente 6 kN, respectivamente. Se adhirió aproximadamente el 0,1% en peso de estearato de magnesio (lubricante) a la superficie del comprimido obtenido.

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Ejemplo 10

Se introdujeron 250 g de captoprilo (solubilidad en agua: aproximadamente 60 mg/ml), 1460 g de D-manitol (producido por KYOWA HAKKO KOGYO Co., Ltd./Nikken Chemical and Synthetic Industry Co., Ltd.; diámetro medio de la partícula: 30 \mum, área superficial específica: 0,4 m^{2}/g) y 90 g de crospovidona ("POLYPLASDON XL-10", producido por ISP) en un granulador de mezcla de alta velocidad (tipo VG-25, fabricado por POWREX). Se granuló la mezcla al añadir 350 g de agua purificada. Se secaron los gránulos resultantes por medio de un secador de lecho fluidizado (tipo FLO-5, fabricado por FREUND Industrial Co., Ltd.) a 80ºC durante 15 minutos. Se pasaron los gránulos secos a través de una rejilla de alambre nº 20 para dar gránulos uniformes. Subsiguientemente, los gránulos fueron sometidos a moldeo por compresión por medio de una máquina de formación de comprimidos de tipo rotatorio equipada con troqueles que tenían una superficie plana de 8,0 mm de Ø y equipada con un dispositivo para aplicar estearato de magnesio a la superficie del troquel y a la superficie de la pared del molde antes de introducir los gránulos en el molde de la máquina de formación de comprimidos para producir comprimidos que tienen un peso de 180 mg. Los grosores de los comprimidos fueron cada uno de 2,95, 3,00 y 3,05 mm y las presiones de prensadura de gránulos en comprimidos fueron de aproximadamente 11, aproximadamente 8 y aproximadamente 6 kN, respectivamente. Se adhirió aproximadamente el 0,1% en peso de estearato de magnesio (lubricante) a la superficie del comprimido obtenido.

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Ejemplo comparativo 7

Se introdujeron 250 g de captoprilo (solubilidad en agua: aproximadamente 60 mg/ml), 1460 g de D-manitol según se utilizó en el Ejemplo 1 y 90 g de croscalmerosa sódica (producida por ASAHI Chemical Synthetic Company, Japón, [Ac-Di-Sol]) en un granulador de mezcla de alta velocidad (tipo VG-25, fabricado por POWREX). Se granuló la mezcla al añadir 350 g de agua purificada. Se secaron los gránulos por medio de un secador de lecho fluidizado (tipo FLO-5, fabricado por FREUND Industrial Co., Ltd.) a 80ºC durante 15 minutos. Se pasaron los gránulos secos a través de una rejilla de alambre nº 20 para dar gránulos uniformes. Subsiguientemente, los gránulos fueron sometidos a moldeo por compresión por medio de una máquina de formación de comprimidos de tipo rotatorio equipada con troqueles que tenían una superficie plana de 8,0 mm de Ø y equipada con un dispositivo para aplicar estearato de magnesio a la superficie del troquel y a la superficie de la pared del molde antes de introducir los gránulos en el molde de la máquina de formación de comprimidos para producir comprimidos que tienen un peso de 180 mg. Los grosores de los comprimidos fueron cada uno de 2,95, 3,00 y 3,05 mm y las presiones de prensadura de gránulos en comprimidos fueron de aproximadamente 11, aproximadamente 8 y aproximadamente 6 kN, respectivamente. Se adhirió aproximadamente el 0,1% en peso de estearato de magnesio (lubricante) a la superficie del comprimido obtenido.

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Ejemplo comparativo 8

Se introdujeron 250 g de captoprilo (solubilidad en agua: aproximadamente 60 mg/ml), 1460 g de D-manitol según se utilizó en el Ejemplo 1 y 90 g de hidroxipropilcelulosa de baja sustitución ("L-HPC-LH31", producida por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) en un granulador de mezcla de alta velocidad (tipo VG-25, fabricado por POWREX). Se granuló la mezcla al añadir 350 g de agua purificada. Se secaron los gránulos por medio de un secador de lecho fluidizado (tipo FLO-5, fabricado por FREUND Industrial Co., Ltd.) a 80ºC durante 15 minutos. Se pasaron los gránulos secos a través de una rejilla de alambre nº 20 para dar gránulos uniformes. Subsiguientemente, los gránulos fueron sometidos a moldeo por compresión por medio de una máquina de formación de comprimidos de tipo rotatorio equipada con troqueles que tenían una superficie plana de 8,0 mm de Ø y equipada con un dispositivo para aplicar estearato de magnesio a la superficie del troquel y a la superficie de la pared del molde antes de introducir los gránulos en el molde de la máquina de formación de comprimidos para producir comprimidos que tienen un peso de 180 mg. Los grosores de los comprimidos fueron cada uno de 2,95, 3,00 y 3,05 mm y las presiones de prensadura de gránulos en comprimidos fueron de aproximadamente 11, aproximadamente 8 y aproximadamente 6 kN, respectivamente. Se adhirió aproximadamente el 0,1% en peso de estearato de magnesio (lubricante) a la superficie del comprimido obtenido.

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Ejemplo comparativo 9

Se introdujeron 250 g de captoprilo (solubilidad en agua: aproximadamente 60 mg/ml), 1460 g de D-manitol (producido por KYOWA HAKKO KOGYO Co., Ltd./Nikken Chemical and Synthetic Industry Co., Ltd.; diámetro medio de la partícula: 7 \mum, área superficial específica: 1,1 m^{2}/g) y 90 g de crospovidona ("POLYPLASDON XL-10", producido por ISP) en un granulador de mezcla de alta velocidad (tipo VG-25, fabricado por POWREX). Se granuló la mezcla al añadir 350 g de agua purificada. Se secaron los gránulos resultantes por medio de un secador de lecho fluidizado (tipo FLO-5, fabricado por FREUND Industrial Co., Ltd.) a 80ºC durante 15 minutos. Se pasaron los gránulos secos a través de una rejilla de alambre nº 20 para dar gránulos uniformes. Subsiguientemente, los gránulos fueron sometidos a moldeo por compresión por medio de una máquina de formación de comprimidos de tipo rotatorio equipada con troqueles que tenían una superficie plana de 8,0 mm de Ø y equipada con un dispositivo para aplicar estearato de magnesio a la superficie del troquel y a la superficie de la pared del molde antes de introducir los gránulos en el molde de la máquina de formación de comprimidos para producir comprimidos que tienen un peso de 180 mg. Los grosores de los comprimidos fueron cada uno de 2,95, 3,00 y 3,05 mm y las presiones de prensadura de gránulos en comprimidos fueron de aproximadamente 11, aproximadamente 8 y aproximadamente 6 kN, respectivamente. Se adhirió aproximadamente el 0,1% en peso de estearato de magnesio (lubricante) a la superficie del comprimido obtenido.

Las composiciones de los comprimidos se muestran en la Tabla 1.

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TABLA 1

1

En la tabla, "EX" indica que el lubricante solo está incluido en la superficie del comprimido al prensar gránulos en comprimidos utilizando una máquina de formación de comprimidos en la que se ha aplicado previamente el lubricante sobre la superficie del troquel y de la superficie de la pared del molde de la máquina de formación de comprimidos. En la tabla, "%" indica % en peso.

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TABLA 2

2

En la tabla, "Ingrediente activo" significa el ingrediente farmacológicamente activo, específicamente hidrocloruro de ambroxol, y "EX" indica que el lubricante solo está incluido en la superficie del comprimido al prensar gránulos en comprimidos utilizando una máquina de formación de comprimidos en la que se ha aplicado previamente el lubricante sobre la superficie del troquel y de la superficie de la pared del molde de la máquina de formación de comprimidos. En la tabla, "%" indica % en peso.

TABLA 3

3

En la tabla, "Ingrediente activo" significa el ingrediente farmacológicamente activo, específicamente hidrocloruro de loperamida, y "EX" indica que el lubricante solo está incluido en la superficie del comprimido al prensar gránulos en comprimidos utilizando una máquina de formación de comprimidos en la que se ha aplicado previamente el lubricante sobre la superficie del troquel y de la superficie de la pared del molde de la máquina de formación de comprimidos.

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TABLA 4

4

En la tabla, "Ingrediente activo" significa el ingrediente farmacológicamente activo, específicamente captoprilo, y "EX" indica que el lubricante solo está incluido en la superficie del comprimido al prensar gránulos en comprimidos utilizando una máquina de formación de comprimidos en la que se ha aplicado previamente el lubricante sobre la superficie del troquel y de la superficie de la pared del molde de la máquina de formación de comprimidos.

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Ejemplo experimental

Se determinaron el tiempo de desintegración en la cavidad oral y la dureza de los comprimidos en los Ejemplos 1 a 10 y en los Ejemplos comparativos 1 a 7. El tiempo de desintegración se determinó como sigue. Se administró un comprimido oralmente a cada uno de cinco adultos sanos, y se midió el tiempo necesario para su desintegración únicamente con saliva, en base a lo que se calcula el valor medio del tiempo de desintegración. El valor medio obtenido se define como el tiempo de desintegración. La dureza del comprimido se determinó como sigue. Se muestrearon cinco comprimidos, y se midió la dureza de los cinco comprimidos por medio de un durómetro para comprimidos (fabricado por Toyama Chemical Co., Ltd.; tipo TH-303), en base a lo que se calculó el valor medio de la dureza de los comprimidos. Se determina que el valor medio obtenido es la dureza del comprimido.

Los resultados se muestran en la siguiente tabla.

Entretanto, en los Ejemplos comparativos 1 y 2, la dureza del comprimido obtenido no supera aproximadamente 15 kN incluso bajo una presión del comprimido de más de 10 kN. Además, se observó la aparición de lamina-
ción.

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TABLA 5

5

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TABLA 6

6

TABLA 7

7

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TABLA 8

8

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Ejemplo 11

Se introdujeron 100 g de famotidina (solubilidad en agua: aproximadamente 0,7 mg/ml), 1040 g de D-manitol (producido por KYOWA HAKKO KOGYO Co., Ltd./Nikken Chemical and Synthetic Industry Co., Ltd.; diámetro medio de la partícula: 60 \mum, área superficial específica: 0,1 m^{2}/g) y 60 g de crospovidona ("POLYPLASDON XL-10", producido por ISP) en un granulador de mezcla de alta velocidad (tipo NSK-250, fabricado por OKADA SEIKO Co., Ltd.). Se amasó la mezcla durante cinco minutos después de añadir 200 g de agua purificada. Se granuló la mezcla por medio de un granulador de extrusión (tipo DGL-1, fabricado por FUJI PAUDAL Co., Ltd.) dotado de un filtro de 0,8 mm de Ø y se secó por medio de un secador de tipo caja de ventilación (el secador japonés de tipo TE-98) a 60ºC durante 60 minutos. Se pasaron los gránulos secos a través de una rejilla de alambre nº 20 para dar gránulos uniformes para la formación de comprimidos. Subsiguientemente, los gránulos fueron sometidos a moldeo por compresión por medio de una máquina de formación de comprimidos de tipo rotatorio equipada con troqueles que tenían una superficie plana de 7,0 mm de Ø y equipada con un dispositivo para aplicar estearato de magnesio a la superficie del troquel y a la superficie de la pared del molde antes de introducir los gránulos en el molde de la máquina de formación de comprimidos para producir comprimidos que tienen un peso de 120 mg y un grosor de 2,6 mm. La presión de prensadura de gránulos en comprimidos fue de aproximadamente 8 kN. Se adhirió aproximadamente el 0,1% en peso de estearato de magnesio (lubricante) a la superficie del comprimido obtenido.

La dureza del comprimido obtenido fue de 43 N, y el tiempo de desintegración intraoralmente es de aproximadamente 16 segundos.

Aplicabilidad industrial

Conforme a la presente invención, se proporciona un comprimido desintegrable rápidamente intraoralmente que se desintegra rápidamente en la cavidad oral sin agua y que tiene una dureza práctica de forma que no causa problemas como la pérdida de su forma en el proceso de producción y de distribución al igual que al ser manipulado en un hospital o por pacientes.

Dicho comprimido desintegrable rápidamente intraoralmente puede ser tomado a una dosis precisa incluso por pacientes como las personas de avanzada edad o niños pequeños que tienen una fuerza de tragado débil. Además, se puede tomar el comprimido fácilmente sin agua en el exterior donde no haya agua disponible, y en consecuencia es ventajoso para todos los pacientes en el sentido de que los pacientes pueden tomar la medicina como se les ha
recetado.

Claims

1. Un comprimido desintegrable rápidamente intraoralmente que contiene un ingrediente farmacológicamente activo con una solubilidad en agua de al menos 0,5 mg/ml, que se puede producir al granular hasta el grado de polvo una partícula que comprende (1) un ingrediente farmacológicamente activo con una solubilidad en agua de al menos 0,5 mg/ml, (2) D-manitol en forma de cristales con un diámetro medio de la partícula principal de al menos 30 \mum y un área superficial específica de 0,4 m^{2}/g o menos, y (3) crospovidona, seguido de moldeo por compresión, que comprende adicionalmente un lubricante incluido únicamente en la superficie del comprimido.

2. El comprimido conforme a la reivindicación 1, en el que el ingrediente farmacológicamente activo es un ingrediente farmacológicamente activo con una solubilidad en agua de al menos 1 \mumg/ml.

3. El comprimido conforme a la reivindicación 1 o 2, en el que el D-manitol en forma de cristales es D-manitol en forma de cristales con un diámetro medio de la partícula principal de 30 a 100 \mum y un área superficial específica desde 0,4 hasta 4 \times 10^{-20} m^{2}/g.

4. El comprimido conforme a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el lubricante es al menos un miembro seleccionado del grupo constituido por estearato de magnesio, estearato cálcico, ácido esteárico, alcohol de estearilo, estearil fumarato de sodio, éster de ácidos grasos de sacarosa y talco.

5. El comprimido conforme a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende adicionalmente al menos un miembro seleccionado del grupo constituido por un correctivo, un edulcorante, un saborizante, un agente colorante, un agente estabilizador, un antioxidante, un agente fluidizante y un solubilizador auxiliar.

6. El comprimido conforme a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la cantidad de D-manitol con respecto al comprimido completo se encuentra en el intervalo desde el 20 al 99% en peso.

7. El comprimido conforme a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que la cantidad de crospovidona con respecto al comprimido completo se encuentra en el intervalo desde el 0,5 hasta el 30% en peso.

8. El comprimido conforme a una cualquiera de las reivindicaciones a 1 a 7, en el que la dureza del comprimido es de al menos 20 N.

9. El comprimido conforme a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que se desintegra en la cavidad oral en 30 segundos o menos.

10. Un procedimiento para producir un comprimido desintegrable rápidamente intraoralmente que contiene un ingrediente farmacológicamente activo con una solubilidad en agua de al menos 0,5 mg/ml, que se caracteriza porque se añade un medio acuoso a una partícula en forma de polvo que comprende un ingrediente farmacológicamente activo con una solubilidad en agua de al menos 0,5 mg/ml, D-manitol en forma de cristales con un diámetro medio de la partícula principal de al menos 30 \mum y un área superficial específica de 0,4 m^{2}/g o menos, y crospovidona; se amasa y se granula la mezcla; se secan los gránulos resultantes; se añaden opcionalmente otros aditivos a los gránulos para preparar un material para un moldeo por compresión; y se somete el material a un moldeo por compresión, en la que se lleva a cabo el moldeo por compresión utilizando una máquina de moldeo por compresión, en la que se ha aplicado previamente un lubricante a la superficie del troquel y a la pared del molde.

11. El procedimiento para producir un comprimido conforme a la reivindicación 10, en el que el ingrediente farmacológicamente activo es un ingrediente farmacológicamente activo con una solubilidad en agua de al menos 1 mg/ml.

12. El procedimiento para producir un comprimido conforme a la reivindicación 10 u 11, en el que los otros aditivos comprenden al menos un miembro seleccionado del grupo constituido por un correctivo, un edulcorante, un saborizante, un agente colorante, un agente fluidizante, un antioxidante, un agente estabilizador y un solubilizador auxiliar.

13. El procedimiento para producir un comprimido conforme a una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, en el que el D-manitol en forma de cristales es D-manitol en forma de cristales con un diámetro medio de la partícula principal de 30 a 100 \mum y un área superficial específica desde 0,4 hasta 4 \times 10^{-20} m^{2}/g.

14. El procedimiento para producir un comprimido conforme a una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13, en el que el lubricante es al menos un miembro seleccionado del grupo constituido por estearato de magnesio, estearato cálcico, ácido esteárico, alcohol de estearilo, estearil fumarato de sodio, éster de ácidos grasos de sacarosa y
talco.

15. El procedimiento para producir un comprimido conforme a una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 14, en el que la cantidad de D-manitol con respecto al comprimido completo se encuentra en el intervalo desde el 20 al 99% en peso.

16. El procedimiento para producir un comprimido conforme a una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 15, en el que la cantidad de crospovidona con respecto al comprimido completo se encuentra en el intervalo desde el 0,5 al 30% en peso.

17. El procedimiento para producir un comprimido conforme a una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 16, en el que la dureza del comprimido obtenido es de al menos 20 N.

18. El procedimiento para producir un comprimido conforme a una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 17, en el que el comprimido se desintegra en la cavidad oral en 30 segundos o menos.

19. El procedimiento para producir un comprimido conforme a una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 18, en el que el medio acuoso es agua purificada.