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ES2324768T3 - 2,6-diamino-3,5-diciano-4-arilpiridinas sustituidas y su uso como ligandos selectivos de receptores de adenosina. - Google Patents

2,6-diamino-3,5-diciano-4-arilpiridinas sustituidas y su uso como ligandos selectivos de receptores de adenosina. Download PDF

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ES2324768T3
ES2324768T3 ES02714173T ES02714173T ES2324768T3 ES 2324768 T3 ES2324768 T3 ES 2324768T3 ES 02714173 T ES02714173 T ES 02714173T ES 02714173 T ES02714173 T ES 02714173T ES 2324768 T3 ES2324768 T3 ES 2324768T3
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ES
Spain
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formula
compounds
baselineskip
substituted
adenosine
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
ES02714173T
Other languages
English (en)
Inventor
Ulrich Rosentreter
Thomas Kramer
Andrea Vaupel
Walter Hubsch
Nicole Diedrichs
Thomas Krahn
Klaus Dembowsky
Johannes-Peter Stasch
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer Healthcare AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Bayer Healthcare AG filed Critical Bayer Healthcare AG
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Abstract

Compuestos de la fórmula (I) ** ver fórmula** en la que R 1 significa hidrógeno, hidroxi, cloro, nitro, metilo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi o -NH-C(O)- CH3, en los que restos alcoxi, a su vez, pueden estar sustituidos con hidroxi, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, -O-C(O)-CH3 o ciclopropilo, R 2 y R 3 significan hidrógeno, R 4 significa hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo o isopropilo, en los que restos alquilo, a su vez, pueden estar sustituidos con piridilo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi o una o dos veces con hidroxi, R 5 significa hidrógeno, R 6 significa metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, en los que restos alquilo, a su vez, pueden estar sustituidos una o dos veces, independientemente entre sí, con ciclopropilo, fenilo, que a su vez puede estar sustituido con flúor, trifluorometilo o metoxi, piridilo, furilo, tienilo, bencimidazolilo, pirrolidinonilo, N-metilpirrolidinonilo, N-metilpirrolidinilo, N-etilpirrolidinilo y N-metilimidazolidinonilo, o ciclopropilo y R 7 significa hidrógeno y sus sales, hidratos, hidratos de las sales y solvatos, con la excepción del compuesto 2-amino-4-fenil-6-[(fenilmetil) amino]-3,5-piridindicarbonitrilo.

Description

2,6-diamino-3,5-diciano-4-arilpiridinas sustituidas y su uso como ligandos selectivos de receptores de adenosina.
La presente invención se refiere a 2,6-diamino-3,5-diciano-4-arilpiridinas sustituidas, a un procedimiento para su preparación y a su uso como medicamento.
La adenosina, un nucleósido compuesto de adenina y D-ribosa, es un factor endógeno con un efecto protector celular, en particular en condiciones dañinas para las células, con un abastecimiento limitado de oxígeno y sustratos como, por ejemplo, en caso de isquemia en los órganos más diversos (por ejemplo, el corazón y el cerebro).
La adenosina se produce intracelularmente como producto intermedio en la degradación de 5'-monofosfato de adenosina (AMP) y de S-adenosilhomocisteína, pero puede ser excretada por la célula y entonces, a través de su unión a receptores específicos, desempeña funciones como una sustancia de tipo hormonal o un neurotransmisor.
En condiciones normóxicas, la concentración de adenosina libre en el espacio extracelular es muy baja. Sin embargo, la concentración extracelular de adenosina aumenta drásticamente en los órganos afectados en condiciones isquémicas o hipóxicas. Así, por ejemplo, se sabe que la adenosina inhibe la agregación de los trombocitos y aumenta el riego sanguíneo de los vasos coronarios. Además, esto ejerce un efecto sobre la frecuencia cardíaca, sobre la secreción de neurotransmisores y sobre la diferenciación de los linfocitos.
Estos efectos de la adenosina tienen como objetivo aumentar la disponibilidad de oxígeno en los órganos afectados y/o reducir el metabolismo de dichos órganos para conseguir así que, en condiciones isquémicas o hipóxicas, el metabolismo del órgano se adapte al riego sanguíneo de dicho órgano.
El efecto de la adenosina se transmite a través de receptores específicos. Hasta ahora se conocen los subtipos A1, A2a, A2b y A3. Los efectos de estos receptores de adenosina se transmiten intracelularmente mediante el mensajero químico AMPc. En el caso de la unión de adenosina a los receptores A2a o A2b, se produce un aumento del AMPc intracelular a través de una activación de la adenilatociclasa de la membrana, mientras que la unión de la adenosina a los receptores A1 o A3 ocasiona una disminución del contenido de AMPc intracelular a través de una inhibición de la adenilatociclasa.
Como "ligandos selectivos de receptores de adenosina" se denominan según la invención aquellas sustancias que se unen selectivamente a uno o varios subtipos de receptores de adenosina y, en ello, pueden imitar el efecto de la adenosina (agonistas de adenosina) o bloquear su efecto (antagonistas de adenosina).
Los ligandos selectivos de receptores de adenosina pueden clasificarse según su selectividad para el receptor en diversas clases, así por ejemplo, en ligandos que se unen selectivamente a los receptores A1 o A2 de la adenosina, estos últimos también, por ejemplo, en aquellos que se unen selectivamente a los receptores A2a o A2b de la adenosina. También son posibles ligandos de receptores de adenosina que se unen selectivamente a varios subtipos de receptores de adenosina, así por ejemplo, ligandos que se unen selectivamente a los receptores A1 y A2, pero no a los receptores A3 de la adenosina.
La selectividad para el receptor mencionada anteriormente puede determinarse por el efecto de las sustancias sobre líneas celulares que expresan los correspondientes subtipos de receptores después de su transfección estable con los ADNc correspondientes (véase para esto la publicación, M.E. Olah, H. Ren, J. Ostrowski, K.A. Jacobson, G.L. Stiles, "Cloning, expression, and characterization of the unique bovine A1 adenosine receptor. Studies on the ligand binding site by site-directed mutagenesis" en J. Biol. Chem. 267 (1992), páginas 10764-10770, estando lo que se da a conocer en ella incluido en su totalidad en este documento por referencia).
El efecto de las sustancias sobre tales líneas celulares puede determinarse mediante la medida bioquímica del mensajero químico AMPc intracelular (véase para ello la publicación, K.N. Klotz, J. Hessling, J. Hegler, C. Owman, B. Kull, B.B. Fredholm, M.J. Lohse, "Comparative pharmacology of human adenosine receptor subtypes - characterization of stably transfected receptors in CHO cells" en Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 357 (1998), páginas 1-9, estando lo que aquí se da a conocer incluido en su totalidad en este documento por referencia).
Los ligandos considerados como "específicos de receptores de adenosina", conocidos del estado de la técnica, son en su mayoría derivados basados en la adenosina natural (S.-A. Poulsen y R.J. Quinn, "Adenosine receptors: new opportunities for future drugs" en Bioorganic and Medicinal Chemistry 6 (1998), páginas 619-641; K.J. Broadley, "Drugs modulating adenosine receptors as potential therapeutic agents for cardiovascular diseases" en Exp. Opin. Ther. Patents 10 (2000), páginas 1669-1692). Sin embargo, los ligandos de adenosina conocidos del estado de la técnica tienen en su mayor parte la desventaja de que no actúan realmente con especificidad para el receptor, tienen un efecto más débil que la adenosina natural o tras su administración por vía oral tienen solamente un efecto muy débil. Por lo tanto, debido a las desventajas mencionadas anteriormente, sólo se usan fundamentalmente con fines experimentales.
El objetivo de la presente invención es encontrar o proporcionar sustancias farmacológicamente activas que sean adecuadas para la profilaxis y/o el tratamiento de las enfermedades más diversas, en particular de enfermedades del sistema cardiocirculatorio (enfermedades cardiovasculares) y que, a este respecto, actúen preferentemente como ligandos selectivos de receptores de adenosina.
El objeto de la presente invención es el uso de compuestos de la fórmula (I),
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en la que
R^{1} significa hidrógeno, hidroxi, cloro, nitro, metilo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi o -NH-C(O)-CH_{3}, en los que los restos alcoxi, a su vez, pueden estar sustituidos con hidroxi, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, -O-C(O)-CH_{3} o ciclopropilo,
R^{2} y R^{3} significan hidrógeno,
R^{4} significa hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo o isopropilo, en los que restos alquilo, a su vez, pueden estar sustituidos con piridilo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi o una o dos veces con hidroxi,
R^{5} significa hidrógeno,
R^{6} significa metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, en los que restos alquilo, a su vez, pueden estar sustituidos una o dos veces, independientemente entre sí, con ciclopropilo, fenilo, que a su vez puede estar sustituido con flúor, trifluorometilo o metoxi, piridilo, furilo, tienilo, bencimidazolilo, pirrolidinonilo, N-metilpirrolidinonilo, N-metilpirrolidinilo, N-etilpirrolidinilo y N-metilimidazolidinonilo, o ciclopropilo
y R^{7} significa hidrógeno
y sus sales, hidratos, hidratos de las sales y solvatos, con la excepción del compuesto 2-amino-4-fenil-6-[(fenilmetil)amino]-3,5-piridindicarbonitrilo.
Dependiendo del patrón de sustitución, los compuestos de la fórmula (I) pueden existir en formas estereoisómeras que se comportan como imagen e imagen especular (enantiómeros) o que no se comportan como imagen e imagen especular (diastereómeros). La invención se refiere tanto a los enantiómeros o diastereómeros como a sus mezclas respectivas. Las formas racémicas pueden separarse, al igual que los diastereómeros, de manera conocida en los componentes estereoisómeros unitarios. Del mismo modo, la presente invención se refiere también a los tautómeros restantes de los compuestos de la fórmula (I).
Las sales de los compuestos de la fórmula (I) pueden ser sales fisiológicamente inocuas de las sustancias según la invención con ácidos minerales, ácidos carboxílicos o ácidos sulfónicos. Se prefieren especialmente, por ejemplo, sales con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido naftalenodisulfónico, ácido trifluoroacético, ácido acético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico o ácido
benzoico.
Como sales pueden mencionarse también sales con las bases habituales como, por ejemplo, sales de metales alcalinos (por ejemplo, sales de sodio o de potasio), sales de metales alcalinotérreos (por ejemplo, sales de calcio o de magnesio) o sales de amonio, derivadas de amoníaco o de aminas orgánicas como, por ejemplo, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, procaína, dibencilamina, N-metilmorfolina, dihidroabietilamina, 1-efenamina o
metilpiperidina.
Como hidratos o solvatos se denominan según la invención aquellas formas de los compuestos de la fórmula (I) que, en estado sólido o líquido, forman un compuesto molecular o un complejo por hidratación con agua o coordinación con moléculas de disolvente. Algunos ejemplos de hidratos son sesquihidratos, monohidratos, dihidratos o trihidratos. Igualmente se consideran también los hidratos o solvatos de sales de los compuestos según la invención.
Además existen también profármacos de los compuestos según la invención. Como profármacos se denominan aquellas formas de los compuestos de la fórmula (I) que pueden ser biológicamente activas o inactivas por sí mismas, pero que en condiciones fisiológicas pueden transformarse en la forma biológicamente activa correspondiente (por ejemplo de manera metabólica o solvolítica).
La presente invención se refiere además a un procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula (I), caracterizado porque se hacen reaccionar en un disolvente compuestos de la fórmula (II)
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en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} tienen el significado indicado anteriormente, con compuestos de la fórmula
(III),R^{6}-NH-R^{7}
en la que R^{6} y R^{7} tienen el significado indicado anteriormente.
El procedimiento según la invención puede explicarse a modo de ejemplo mediante el siguiente esquema de fórmulas:
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Como disolvente para el procedimiento según la invención son adecuados disolventes orgánicos, que no se alteran en las condiciones de reacción. Entre estos se cuentan alcoholes como metanol, etanol e isopropanol, cetonas como acetona y metiletilcetona, éteres acíclicos y cíclicos como éter dietílico y tetrahidrofurano, ésteres como éster etílico de ácido acético o éster butílico de ácido acético, hidrocarburos como benceno, xileno, tolueno, hexano o ciclohexano, hidrocarburos clorados como diclorometano, clorobenceno o dicloroetano u otros disolventes como dimetilformamida, acetonitrilo, piridina o dimetilsulfóxido (DMSO). El agua es igualmente adecuada como disolvente. Asimismo es posible emplear mezclas de los disolventes mencionados anteriormente. Se prefiere dimetilformamida.
En general, la reacción se realiza en una relación de 2 a 8 mol del compuesto (III) por 1 mol del compuesto
(II).
En general, la reacción se realiza en un intervalo de temperaturas de -78ºC a +180ºC, preferentemente en el intervalo de +20ºC a +160ºC, en particular de +80ºC a +130ºC.
La reacción puede realizarse a presión normal, elevada o reducida (por ejemplo, en el intervalo de 50 a 500 kPa). En general se trabaja a presión normal.
Los compuestos de la fórmula (II), en los que R^{4} es igual a R^{5}, e igual a hidrógeno, son conocidos por el experto o pueden prepararse por los procedimientos habituales conocidos de la bibliografía [así por ejemplo, Kambe y col., Synthesis 1981, páginas 531-533; Elnagdi y col., Z. Naturforsch. 47b, páginas 572-578, (1991)].
Los compuestos de la fórmula (II), en la que R^{4} y/o R^{5} no son hidrógeno pueden prepararse mediante la transformación de compuestos de la fórmula (IV)
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en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen los significados indicados anteriormente, con cloruro de cobre(II) y nitrito de isoamilo, en un disolvente adecuado, en compuestos de la fórmula (V),
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en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen los significados indicados anteriormente, y la reacción de estos a continuación con compuestos de la fórmula (VI),
(VI),R^{4}-NH-R^{5}
en la que R^{4} y R^{5} tienen los significados indicados anteriormente, para dar compuestos de la fórmula (II).
La preparación de compuestos de la fórmula (II) puede explicarse a modo de ejemplo mediante el siguiente esquema de fórmulas:
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La etapa del procedimiento (IV) \rightarrow (V) tiene lugar en general con una relación molar de 2 a 12 mol de cloruro de cobre(II) y 2 a 12 mol de nitrito de isoamilo por 1 mol de (IV).
Como disolvente para esta etapa del procedimiento son adecuados todos los disolventes orgánicos inertes en las condiciones de reacción. Entre estos se cuentan éteres acíclicos y cíclicos como éter dietílico y tetrahidrofurano, ésteres como éster etílico de ácido acético o éster butílico de ácido acético, hidrocarburos, como benceno, xileno, tolueno, hexano o ciclohexano, hidrocarburos clorados como diclorometano, clorobenceno o dicloroetano u otros disolventes como dimetilformamida, acetonitrilo o piridina. Asimismo es posible emplear mezclas de los disolventes mencionados anteriormente. Los disolventes preferidos son acetonitrilo y dimetilformamida.
En general, la reacción se realiza en un intervalo de temperaturas de -78ºC a +180ºC, preferentemente en el intervalo de +20ºC a +100ºC, en particular de +20ºC a +60ºC.
La reacción puede realizarse a presión normal, elevada o reducida (por ejemplo, en el intervalo de 50 a 500 kPa). En general se trabaja a presión normal.
La etapa del procedimiento (V) + (VI) \rightarrow (II) se realiza en general con una relación molar de 1 a 8 mol de (VI) por 1 mol de (V).
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Como disolvente son adecuados todos los disolventes orgánicos inertes en las condiciones de reacción. Entre estos se cuentan alcoholes como metanol, etanol e isopropanol, cetonas como acetona y metiletilcetona, éteres acíclicos y cíclicos como éter dietílico y tetrahidrofurano, ésteres como éster etílico de ácido acético o éster butílico de ácido acético, hidrocarburos, como benceno, xileno, tolueno, hexano o ciclohexano, hidrocarburos clorados como diclorometano, clorobenceno o dicloroetano u otros disolventes como dimetilformamida, acetonitrilo, piridina o dimetilsulfóxido (DMSO). El agua es igualmente adecuada como disolvente. Asimismo es posible emplear mezclas de los disolventes mencionados anteriormente. El disolvente preferido es dimetilformamida.
En general, la reacción se realiza en un intervalo de temperaturas de -78ºC a +180ºC, preferentemente en el intervalo de +20ºC a +160ºC, en particular de +20ºC a +40ºC.
La reacción puede realizarse a presión normal, elevada o reducida (por ejemplo, en el intervalo de 50 a 500 kPa). En general se trabaja a presión normal.
Los compuestos de la fórmula (IV) son conocidos por el experto o pueden prepararse por los procedimientos habituales conocidos de la bibliografía. En particular, puede remitirse a las siguientes publicaciones, cuyo contenido se haya incluido por referencia:
\sqbullet
Kambe y col., Synthesis, páginas 531-533.
\bullet
Elnagdi y col., Z. Naturforsch. 47b, páginas 572-578, (1991).
Los compuestos de las fórmulas generales (III) y (IV) pueden obtenerse comercialmente, son conocidos por el experto o pueden prepararse por los procedimientos habituales.
De manera sorprendente, los compuestos de la fórmula general (I) muestran un valioso espectro de acción farmacológica, no previsible y, por lo tanto, son adecuados, en particular, para la profilaxis y/o el tratamiento de enferme-
dades.
Los compuestos de la fórmula (I) son adecuados para la profilaxis y/o el tratamiento de toda una serie de enfermedades, así por ejemplo y en particular, de enfermedades del sistema cardiocirculatorio (enfermedades cardiovasculares).
En el sentido de la presente invención, por enfermedades del sistema cardiocirculatorio o enfermedades cardiovasculares se entienden, por ejemplo y en particular, las siguientes enfermedades: enfermedad cardíaca coronaria, hipertonía (hipertensión arterial), restenosis como por ejemplo, restenosis tras la dilatación con globo de los vasos sanguíneos periféricos, arteriosclerosis, taquicardias, arritmias, enfermedades de los vasos periféricos y cardíacos, angina de pecho estable e inestable y fibrilación auricular.
Además, los compuestos de la fórmula (I) son adecuados también, por ejemplo y en particular, para la reducción del área del miocardio afectada por un infarto.
Además, los compuestos de la fórmula (I) son adecuados, por ejemplo y en particular, para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades tromboembólicas e isquemias como el infarto de miocardio, la apoplejía y ataques isquémicos transitorios.
Finalmente, los compuestos de la fórmula (I) se consideran también, por ejemplo y en particular, para la profilaxis y/o el tratamiento de la diabetes, en particular de la diabetes mellitus.
La presente invención se refiere también al uso de sustancias de la fórmula (I) para la preparación de medicamentos y composiciones farmacéuticas para la profilaxis y/o el tratamiento de los cuadros clínicos mencionados
anteriormente.
La eficacia farmacéutica de los compuestos de la fórmula (I) mencionados anteriormente puede explicarse, en particular, por su efecto como ligandos selectivos de los receptores de adenosina A1.
Como "selectivos" se denominan, en el marco de la presente invención, aquellos ligandos de receptores de adenosina para los que, por un lado, se observa un claro efecto para uno o varios subtipos de receptores de adenosina y, por otro lado, ningún efecto o un efecto claramente más débil para otro u otros subtipos de receptores de adenosina, en lo que, en relación con los procedimientos de ensayo para la selectividad de acción se hace referencia a los procedimientos de ensayo descritos en la sección A. II.
Una ventaja de los compuestos según la invención de la fórmula (I) es que actúan con mayor selectividad que los ligandos de receptores de adenosina del estado de la técnica.
La selectividad para el receptor puede determinarse mediante la medida bioquímica del mensajero químico AMPc intracelular en las células transfectadas que expresan específicamente sólo un subtipo de receptores de adenosina. A este respecto, en el caso de los agonistas para A1 (acoplamiento preferentemente a través de las proteínas Gi) se comprueba una disminución del contenido intracelular de AMPc, en condiciones en las que la concentración intracelular de AMPc habría aumentado claramente por estimulación de la adenilatociclasa. Por el contrario, en el caso de los antagonistas para A1 se observa un aumento del contenido intracelular de AMPc después de una estimulación previa similar de la adenilatocilcasa además de una estimulación con adenosina o con sustancias similares a
adenosina.
De este modo, los compuestos de la fórmula (I) que se unen selectivamente a los receptores de adenosina A1 son adecuados preferentemente para la protección del miocardio y para la profilaxis y/o el tratamiento de taquicardias, arritmias auriculares, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, fallo renal agudo, diabetes, estados de dolor, así como para la cicatrización de heridas.
Otro objeto de la presente invención son medicamentos y composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de la fórmula (I), preferentemente junto con uno o varios coadyuvantes o excipientes farmacológicamente inocuos, así como su uso para los fines mencionados anteriormente.
Para la administración de los compuestos de la fórmula (I) se consideran todas las formas de administración habituales, es decir, por vía oral, parenteral, inhalativa, nasal, sublingual, rectal, local, como por ejemplo, en caso de implantes o mallas endovasculares, o exteriormente como por ejemplo, por vía transdérmica. En la administración por vía parenteral han de mencionarse en particular, la administración por vía intravenosa, intramuscular, subcutánea, por ejemplo, como un depósito subcutáneo. Se prefiere especialmente la administración por vía
oral.
A este respecto, los principios activos pueden administrarse en solitario o en forma de preparados. Para la administración por vía oral son adecuados como preparados, entre otros, comprimidos, cápsulas, pellas, grageas, píldoras, granulados, aerosoles sólidos y líquidos, jarabes, emulsiones, suspensiones y disoluciones. En este caso, el principio activo debe estar presente en una cantidad tal que se consiga un efecto terapéutico. En general, el principio activo puede estar presente en una concentración del 0,1 al 100% en peso, en particular del 0,5 al 90% en peso, preferentemente del 5 al 80% en peso, es decir, el principio activo debe estar presente en cantidades suficientes para alcanzar el margen de dosificación indicado.
Con este fin, los principios activos pueden transformarse de forma en sí conocida en los preparados usuales. Esto tiene lugar mediante el uso de excipientes, coadyuvantes, disolventes, vehículos, emulsionantes y/o dispersantes adecuados farmacéuticamente, inertes y no tóxicos.
Como coadyuvantes se indican, por ejemplo: agua, disolventes orgánicos no tóxicos como, por ejemplo, parafinas, aceites vegetales (por ejemplo, aceite de sésamo), alcoholes (por ejemplo, etanol, glicerina), glicoles (por ejemplo, polietilenglicol), excipientes sólidos como polvos minerales naturales o sintéticos (por ejemplo, talco o silicatos), azúcares (por ejemplo, lactosa), emulsionantes, dispersantes (por ejemplo, polivinilpirrolidona) y lubricantes (por ejemplo, sulfato de magnesio).
En el caso de la administración por vía oral, los comprimidos también pueden contener aditivos habituales en general como citrato de sodio, junto con sustancias suplementarias como almidón, gelatina y otras semejantes. A los preparados acuosos para la administración por vía oral pueden añadirse además mejoradores del sabor o coloran-
tes.
Por lo general, en la administración por vía parenteral ha resultado ser ventajoso administrar cantidades de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10.000 \mug/kg, preferentemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 1.000 \mug/kg, en particular de aproximadamente 1 \mug/kg a aproximadamente 100 \mug/kg de peso corporal, para conseguir resultados eficaces. En la administración por vía oral la cantidad es de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg/kg, preferentemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5 mg/kg, en particular de aproximadamente 1 a aproximadamente 4 mg/kg de peso corporal.
Dependiendo del peso corporal, la vía de administración, el comportamiento individual frente al principio activo, el tipo de preparado y el momento o el intervalo de tiempo en el que tiene lugar la administración, puede ser necesario, dado el caso, desviarse de las cantidades mencionadas.
La presente invención se ilustra mediante los ejemplos siguientes que, sin embargo, no limitan dicha invención en ningún caso.
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A. Evaluación de la eficacia fisiológica I. Determinación del efecto cardiovascular Preparación de Langendorff de corazón de rata
El corazón de ratas narcotizadas se extirpa después de la apertura de la caja torácica y se introduce en un aparato de Langendorff convencional. Las arterias coronarias se perfunden a volumen constante (10 ml/min) y la presión de perfusión que se produce se registra mediante un registrador de presión adecuado. Una disminución de la presión de perfusión en este modelo corresponde a una relajación de las arterias coronarias. Simultáneamente se mide la presión que desarrolla el corazón con cada contracción a través de un globo introducido en el ventrículo izquierdo y un segundo registrador de presión. La frecuencia del corazón latente aislado se determina por cálculo a partir del número de contracciones por unidad de tiempo.
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II. Determinación de la selectividad para el receptor a) Selectividad para los receptores de adenosina A1, A2a, A2b y A3
Se transfectan de forma estable células de la línea permanente CHO (ovario de hámster chino) con el ADNc para los subtipos de receptores de adenosina A1, A2a, A2b y A3. La unión de las sustancias a los subtipos de receptores A2a y A2b se determina mediante la medida del contenido intracelular de AMPc en estas células con un ensayo radioinmunológico convencional (RIA de AMPc).
En el caso del efecto de las sustancias como agonistas, como manifestación de la unión de dichas sustancias se produce un aumento del contenido intracelular de AMPc. Como compuesto de referencia en estos experimentos sirve el compuesto análogo de adenosina NECA (5-N-etilcarboxamidoadenosina), que se une de forma no selectiva pero con gran afinidad a todos los subtipos de receptores de adenosina y que posee un efecto agonista (Klotz, K.N., Hessling, J., Hegler, J., Owman, C., Kull, B., Fredholm, B.B., Lohse, M.J., Comparative pharmacology of human adenosine receptor subtypes - characterization of stably transfected receptors in CHO cells, Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol., 357 (1998), 1-9).
Los receptores de adenosina A1 y A3 están acoplados a una proteína Gi, es decir, una estimulación de estos receptores conduce a una inhibición de la adenilatociclasa y, por lo tanto, a una reducción del nivel intracelular de AMPc. Para la identificación de agonistas para los receptores A1/A3 se estimula la adenilatociclasa con forscolina. Sin embargo, una estimulación adicional de los receptores A1/A3 inhibe la adenilatociclasa, de modo que los agonistas para los receptores A1/A3 pueden detectarse por un contenido comparativamente bajo de AMPc en la
célula.
Para la determinación de un efecto antagonista en los receptores de adenosina, las células recombinantes transfectadas con el receptor correspondiente se preestimulan con NECA y el efecto de las sustancias se analiza en cuanto a una reducción del contenido intracelular de AMPc alcanzado por dicha estimulación previa. Como compuesto de referencia en estos experimentos sirve XAC (congénere de aminoxantina), que se une de forma no selectiva pero con gran afinidad a todos los subtipos de receptores de adenosina y posee un efecto antagonista (Müller, C.E., Stein, B., Adenosine receptor antagonists: structures and potential therapeutic applications, Current Pharmaceutical Design, 2 (1996), 501-530).
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b) Selectividad para los receptores de adenosina A1, A2a, A2b
Se transfectan de forma estable células de la línea permanente CHO (ovario de hámster chino) con el ADNc para los subtipos de receptores de adenosina A1, A2a, A2b. Los receptores de adenosina A1 están acoplados a la adenilatociclasa a través de proteínas Gi y los receptores de adenosina A2a y A2b a través de proteínas Gs. De la forma correspondiente se inhibe o se estimula la formación de AMPc en la célula. Después se modula la expresión de la luciferasa mediante un promotor dependiente de AMPc. Con el fin de alcanzar una alta sensibilidad y reproducibilidad, baja varianza y una buena adecuación, el ensayo de la luciferasa se optimiza para su realización en un sistema automatizado mediante la variación de varios parámetros de ensayo, como por ejemplo, la densidad celular, la duración de la fase de cultivo y de la incubación del ensayo, la concentración de forscolina, la composición del medio. Para la caracterización farmacológica de las células y para el cribado automatizado de las sustancias de ensayo se usa el siguiente protocolo de ensayo:
Las cultivos madre se cultivan en el medio DMEM/F12 con el 10% de FCS (suero bovino fetal) a 37ºC con el 5% de CO_{2} y se dividen 1:10 en cada caso después de 2-3 días. Se siembran cultivos de ensayo de 1.000 a 3.000 células por pocillo en placas de 384 pocillos y se incuban durante aproximadamente 48 horas a 37ºC. Entonces se sustituye el medio por una disolución salina fisiológica (NaCl 130 mM, KCl 5 mM, CaCl_{2} 2 mM, HEPES 20 mM, MgCl_{2}\cdot6H_{2}O 1 mM, NaHCO_{3} 5 mM, pH 7,4). Las sustancias disueltas en DMSO se diluyen 3 veces 1:10 con esta disolución salina fisiológica y se pipetean sobre los cultivos de ensayo (máxima concentración final de DMSO en la mezcla de ensayo: 0,5%). Así se obtienen concentraciones finales de las sustancias de, por ejemplo, 5 \muM a 5 nM. Diez minutos después se añade forscolina a las células A1 y a continuación se incuban todos los cultivos durante 4 horas a 37ºC. Después se añaden a los cultivos de ensayo 35 \mul de una disolución compuesta por el 50% de reactivo de lisis (hidrogenofosfato disódico 30 mM, glicerina al 10%, Triton X100 al 3%, Tris-HCl 25 mM, ditiotreitol (DTT) 2 mM, pH 7,8) y el 50% de disolución sustrato de luciferasa (ATP 2,5 mM, luciferina 0,5 mM, coenzima A 0,1 mM, tricina 10 mM, MgSO_{4} 1,35 mM, DTT 15 mM, pH 7,8), se agita aproximadamente durante 1 minuto y la actividad luciferasa se mide con un sistema de cámaras.
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B. Ejemplos de realización
Ejemplo 1
Trifluoroacetato de 2-amino-4-(4-hidroxifenil)-6-[(3-piridinilmetil)amino]-3,5-piridindicarbonitrilo
7
Una cantidad de 80,1 mg (0,2 mmol) de 2-amino-4-(4-terc-butoxifenil)-6-(fenilsulfanil)-3,5-piridindicarbonitrilo se agita junto con 86 mg (0,8 mmol) de 3-picolamina en 0,5 ml de dimetilsulfóxido (DMSO) durante 10 horas a 120ºC. La disolución de reacción se purifica por HPLC preparativa.
Columna: Grom-Sil 120 ODS-4 HE 5 \mum 20x50 mm,
Precolumna: Grom-Sil ODS-4 HE 15 \mum 10x20 mm.
Velocidad de flujo: 25 ml/mn.
Gradiente (A = acetonitrilo, B = agua + ácido trifluoroacético al 0,3%):
0 min
10% A;
2,00 min
10% A;
6,00 min
90% A;
7,00 min
90% A;
7.10 min
10% A;
8 min
10% A.
Detección: 220 nm. Volumen de inyección: 510 \mul de disolución de DMSO.
La fracción de producto se evapora al vacío y se disuelve en 0,7 ml de ácido trifluoroacético. Después de 30 min a temperatura ambiente se evapora al vacío.
Rendimiento: 31,3 mg de producto (= 47,5% del teórico).
Espectro de masas: masa molar deseada: 342, hallada [M+H]^{+} = 343
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Ejemplo 2
Trifluoroacetato de 2-amino-4-fenil-6-[(3-piridinilinetil)amino]-3,5-piridindicarbonitrilo
8 
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Una cantidad de 32,4 mg (0,1 mmol) de 2-amino-4-fenil-6-(fenilsulfanil)-3,5-piridindicarbonitrilo se agita junto con 43 mg (0,4 mmol) de 3-picolamina en 0,5 ml de DMSO durante 18 horas a 120ºC. La disolución de reacción se purifica por HPLC preparativa.
Columna: Grom-Sil 120 ODS-4 HE 5 \mum 20x50 mm,
Precolumna: Grom-Sil ODS-4 HE 15 \mum 10x20 mm.
Velocidad de flujo: 25 ml/mn.
Gradiente (A = acetonitrilo, B = agua + ácido trifluoroacético al 0,3%):
0 min
10% A;
2,00 min
10% A;
6,00 min
90% A;
7,00 min
90% A;
7.10 min
10% A;
8 min
10% A.
Detección: 220 nm. Volumen de inyección: 510 \mul de disolución de DMSO.
La fracción de producto se evapora al vacío.
Rendimiento: 21,5 mg de producto (= 66% del teórico).
Espectro de masas: masa molar deseada: 326, hallada [M+H]^{+} = 327.
Espectro de RMN ^{1}H [DMSO-d_{6}]: \delta = 4,55 [2H] d; 7,3 - 7,55 [8H] m; 7,95 [1H] s ancho; 8,1 [1H] s ancho; 8,5 [1H] s; 8,7 [1H] s.
Los compuestos listados en la tabla siguiente (ejemplos 3 a 40) se preparan de manera análoga a las instrucciones expuestas anteriormente para los ejemplos 1 y 2. La identidad y pureza de los compuestos se comprueba mediante CL-EM. Los ejemplos n^{os} 7, 8, 11, 25, 37 y 60-62 son ejemplos de comparación.
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(Tabla pasa a página siguiente)
9
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11
12
13
14
15
16
El ejemplo 3 muestra los siguientes datos espectroscópicos de RMN ^{1}H:
Espectro de RMN ^{1}H [DMSO-d_{6}]: \delta = 4,55 [2H] d; 6,8 [1H] s; 6,85 [1H] d; 6,9 [1H] d; 7,3 [1H] tr; 7,3-7,5 [2H] m ancho; 7,95 [1H] s; 8,1 [1H] tr; 8,45 [1H] s; 8,8 [1H] s; 9,8 [1H] s ancho.
El ejemplo 4 muestra los siguientes datos espectroscópicos de RMN ^{1}H:
Espectro de RMN ^{1}H [DMSO-d_{6}]: \delta = 4,55 [2H] d; 6,8 [1H] s; 6,85 [1H] dd; 6,9 [1H] d; 7,2-7,45 [8H] m; 8,0 [1H] tr; 9,8 [1H] s.
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Ejemplo 41
1^{a} etapa
2-cloro-4-fenil-6-(fenilsulfanil)-3,5-piridindicarbonitrilo 
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17 
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Una cantidad de 24,5 g (182 mmol) de cloruro de cobre(II) anhidro se suspende bajo argón en 180 ml de acetonitrilo, después se añaden gota a gota 21,4 g (182 mmol) de nitrito de isopentilo. Después de agitar durante 20 minutos a temperatura ambiente se añaden 10 g (30,5 mmol) de 2-amino-4-fenil-6-(fenilsulfanil)-3,5-piridindicarbonitrilo (Kambe y col., Synthesis, 531-533 (1981)). Se agita durante el fin de semana a temperatura ambiente. Para el procesado se añaden 150 ml de ácido clorhídrico 1 N a la mezcla de reacción, se extrae cuatro veces con diclorometano, la fase orgánica se lava una vez con una disolución salina saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora al vacío. El residuo se agita con una pequeña cantidad de acetato de etilo y se deja reposar durante 1 hora en el frigorífico. Los cristales se filtran por succión y se lavan con una pequeña cantidad de acetato de etilo frío y éter dietílico.
Rendimiento: 7,26 g de producto (68,5% del teórico).
Espectro de masas: masa molar deseada: 347, hallada [M+H]^{+} = 348.
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2ª etapa
2-[(2-hidroxietil)amino]-4-fenil-6-(fenilsulfanil)-3,5-piridindicarbonitrilo 
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18 
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Un cantidad de 0,7 g (2 mmol) de 2-cloro-4-fenil-6-(fenilsulfanil)-3,5-piridindicarbonitrilo (1^{a} etapa) se disuelve bajo argón en 2 ml de dimetilformamida (DMF), se añaden 0,27 g (4,5 mmol) de 2-hidroxietilamina y se agita durante 15 minutos a temperatura ambiente. Después de añadir 2 ml de metanol se añade aproximadamente 1 ml de agua gota a gota y el precipitado se filtra por succión. Los cristales se hierven en 4 ml de metanol.
Rendimiento: 410 mg de producto (= 55% del teórico).
Espectro de masas: masa molar deseada: 372, hallada [M+H]^{+} = 373.
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3^{a} etapa
2-(bencilamino)-6-[(2-hidroxietil)amino]-4-fenil-3,5-piridindicarbonitrilo 
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Una cantidad de 32,4 mg (0,1 mmol) de 2-[(2-hidroxietil)amino]-4-fenil-6-(fenilsulfanil)-3,5-piridindicarbonitrilo (2^{a} etapa) se agita junto con 43 mg (0,4 mmol) de bencilamina en 0,5 ml de DMSO durante 2 horas a 120ºC. La disolución de reacción se purifica por HPLC preparativa en dos inyecciones.
Columna: Kromasil 100 C18 5 \mum 20x50 mm,
Precolumna: Grom-Sil ODS-4 HE 15 \mum 10x20 mm.
Velocidad de flujo: 25 ml/min.
Gradiente (A = acetonitrilo, B = agua + ácido trifluoroacético al 0,3%):
0 min
10% A;
2,00 min
10% A;
6,00 min
90% A;
7,00 min
90% A;
7.10 min
10% A;
8 min
10% A.
Detección: 220 nm. Volumen de inyección: 300 \mul de disolución de DMSO.
La fracción de producto se evapora al vacío.
Rendimiento: 35,3 mg de producto (= 47,8% del teórico).
Espectro de masas: masa molar deseada: 369, hallada [M+H]^{+} = 370.
Los compuestos listados en la tabla siguiente (ejemplos 42 a 59) se preparan de manera análoga a las instrucciones expuestas anteriormente para el ejemplo 41. La identidad y pureza de los compuestos se determina mediante
CL-EM.
20
21
22
23
Ejemplo 60
2-amino-4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-6-[(3-piridinmetil)amino]-3,5-piridindicarbonitrilo
24
Una cantidad de 100 mg (0,26 mmol) de 2-amino-4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-6-(fenilsulfanil)-3,5-piridindicarbonitrilo se calienta a 100ºC junto con 56 mg (0,52 mmol) de 3-picolamina en 8 ml de DMF. Después de 3 horas vuelven a añadirse 224 mg (2,08 mmol) de 3-picolamina y se sigue calentando a 100ºC durante 4 horas más. Después de diluir con agua se extrae tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavan con una disolución salina saturada, se secan sobre sulfato de magnesio y se evaporan. El residuo de la evaporación se purifica mediante HPLC preparativa sobre gel de sílice de fase inversa.
La fracción del producto se evapora.
Rendimiento: 31,3 mg de producto (= 31% del teórico).
Espectro de masas: masa molar deseada: 384, hallada [M+H]^{+} = 385.
Espectro de RMN ^{1}H [DMSO-d_{6}]: \delta = 4,3 [4H] s; 4,55 [2H] d; 6,85 - 7,0 [3H] m; 7,3 - 7,55 [3H] m; 7,85 [1H] d; 8,1 [1H] tr; 8,45 [1H] d; 8,65 [1H] d.
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Ejemplo 61
2-amino-4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-6-[(2-piridinmetil)amino]-3,5-piridindicarbonitrilo 
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Una cantidad de 100 mg (0,26 mmol) de 2-amino-4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-6-(fenilsulfanil)-3,5-piridindicarbonitrilo se calienta a 100ºC junto con 56 mg (0,52 mmol) de 2-picolamina en 8 ml de DMF. Después de 3 horas vuelven a añadirse 224 mg (2,08 mmol) de 2-picolamina y se sigue calentando a 100ºC durante 4 horas más. Después de diluir con agua se extrae tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavan con una disolución salina saturada, se secan sobre sulfato de magnesio y se evaporan. El residuo de la evaporación se purifica mediante HPLC preparativa sobre gel de sílice de fase inversa.
La fracción del producto se evapora y vuelve a purificarse mediante cromatografía preparativa en capa fina (eluyente tolueno/acetato de etilo 1:1).
Rendimiento: 2 mg de producto (= 2% del teórico).
Espectro de masas: masa molar deseada: 384, hallada [M+H]^{+} = 385.
Espectro de RMN ^{1}H [DMSO-d_{6}]: \delta = 4,3 [4H] s; 4,7 [2H] d; 6,9 - 7,05 [3H] m; 7,2 - 7,4 [4H] m; 7,75 [1H] tr; 7,9 [1H] tr; 8,5 [1H] d.
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Ejemplo 62
2-amino-4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-6-{[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)-metil]amino}-3,5-piridindicarbonitrilo 
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Una cantidad de 100 mg (0,26 mmol) de 2-amino-4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-6-(fenilsulfanil)-3,5-piridindicarbonitrilo se calienta a 90ºC junto con 66 mg (0,52 mmol) de (2-metil-1,3-tiazol-4-il)metilamina en 8 ml de 1,2-dimetoxietano. Después de 2,5 horas vuelven a añadirse 500 mg (aproximadamente 3,9 mmol) de (2-metil-1,3-tiazol-4-il)metilamina y se sigue calentando a 90ºC durante 24 horas más. La mezcla de reacción se evapora y el residuo de la evaporación se purifica mediante HPLC preparativa sobre gel de sílice de fase inversa.
La fracción del producto se evapora.
Rendimiento: 60 mg de producto (= 52% del teórico).
Espectro de masas: masa molar deseada: 404, hallada [M+H]^{+} = 405.
Espectro de RMN ^{1}H [DMSO-d_{6}]: \delta = 2,65 [3H] s; 4,3 [4H] s; 4,65 [2H] s; 7,0 [3H] m; 7,3[1H] s; 7,4 [2H] s ancho; 7,9 [1H] s ancho.

Claims (6)

1. Compuestos de la fórmula (I)
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27 
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en la que
R^{1} significa hidrógeno, hidroxi, cloro, nitro, metilo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi o -NH-C(O)-CH_{3}, en los que restos alcoxi, a su vez, pueden estar sustituidos con hidroxi, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, -O-C(O)-CH_{3} o ciclopropilo,
R^{2} y R^{3} significan hidrógeno,
R^{4} significa hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo o isopropilo, en los que restos alquilo, a su vez, pueden estar sustituidos con piridilo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi o una o dos veces con hidroxi,
R^{5} significa hidrógeno,
R^{6} significa metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, en los que restos alquilo, a su vez, pueden estar sustituidos una o dos veces, independientemente entre sí, con ciclopropilo, fenilo, que a su vez puede estar sustituido con flúor, trifluorometilo o metoxi, piridilo, furilo, tienilo, bencimidazolilo, pirrolidinonilo, N-metilpirrolidinonilo, N-metilpirrolidinilo, N-etilpirrolidinilo y N-metilimidazolidinonilo, o ciclopropilo
y R^{7} significa hidrógeno
y sus sales, hidratos, hidratos de las sales y solvatos, con la excepción del compuesto 2-amino-4-fenil-6-[(fenilmetil)amino]-3,5-piridindicarbonitrilo.
2. Procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula (I), como se define en la reivindicación 1, caracterizado porque se hacen reaccionar en un disolvente compuestos de la fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
28
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} tienen el significado indicado en la reivindicación 1, con compuestos de la fórmula (III)
(III),R^{6}-NH-R^{7}
en la que R^{6} y R^{7} tienen el significado indicado en la reivindicación 1.
3. Compuestos de la fórmula (I), definida como en la reivindicación 1, para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades.
4. Composiciones que contienen al menos un compuesto de la fórmula (I), como se define en la reivindicación 1, y al menos otro coadyuvante.
5. Uso de compuestos de la fórmula (I), como se define en la reivindicación 1, para la preparación de medicamentos para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades del sistema cardiocirculatorio (enfermedades cardiovasculares).
6. Uso de compuestos de la fórmula (I), como se define en la reivindicación 1, para la preparación de medicamentos para la profilaxis y/o el tratamiento de la diabetes.
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