ES2324215T3 - Derivados de xantina sustituidos con amida con actividad moduladora de la gluconeogenesis. - Google Patents
Derivados de xantina sustituidos con amida con actividad moduladora de la gluconeogenesis. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto de fórmula** ver fórmula** en donde R1 se selecciona del grupo constituido por alquenilo de cadena lineal o ramificada con 2 a 7 átomos de carbono, alquinilo de cadena lineal o ramificada con 2 a 7 átomos de carbono, alquenilo de cadena lineal o ramificada con 2 a 7 átomos de carbono, sustituido con halógeno, fenilo y fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de manera independiente entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alcoxi inferior, nitro, amino y un anillo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de nitrógeno, estando el anillo heterocíclico unido al fenilo por medio de un átomo de carbono de anillo; R 2 se selecciona del grupo que consiste en alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 7 átomos de carbono sustituido con alcoxi de cadena lineal o ramificada con 1 a 7 átomos de carbono o hidroxi, alquenilo de cadena lineal o ramificada con 2 a 7 átomos de carbono, fenilo, -(CH2)n-cicloalquilo no sustituido que tiene entre 3 y 7 átomos de carbono y -(CH2)n-cicloalquilo que tiene entre 3 y 7 átomos de carbono sustituido con por lo menos un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en carboxi, alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 7 átomos de carbono, carboxi-alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 7 átomos de carbono y alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 7 átomos de carbono sustituido con hidroxi, -(CH2)n-C(O)R b , en donde R b se selecciona entre el grupo que consiste en hidroxilo, alcoxi de cadena lineal o ramificada con 1 a 7 átomos de carbono, -NHR c en donde R c se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, bencilo, alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 7 átomos de carbono y -NHR d , en donde R d se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y carboxi-alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 7 átomos de carbono; anillo -(CH 2) n-heterocíclico de cinco miembros, aromático, no sustituido, con un oxígeno y azufre; anillo -(CH2)n-heterocíclico de cinco miembros, aromático, con un oxígeno y azufre, estando el anillo sustituido con una porción ácido carboxílico; anillo -(CH2)n-heterocíclico de cinco miembros, aromático, no sustituido, con 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno; anillo -(CH2)n-heterocíclico de cinco o seis miembros, no aromático, con por lo menos un átomo de oxígeno y ninguno, o dos átomos de nitrógeno, no teniendo el anillo heterocíclico no aromático sustituyentes, o tiene un carbono de anillo en la forma de un carbonilo; y en donde R 3 es ** ver fórmula** en donde Q es N o CH, con la condición de que cuando Q es N, R e es -NH-C(O)-CH 3 y R f es H, cuando Q es CH, R e es -NR 9 -C(O)-R h o ** ver fórmula** y R f se selecciona entre el grupo que consiste en H, -NH2 y -NH-C(O)-CH3, R g se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 7 átomos de carbono y -(CH2)n-cicloalquilo no sustituido que tiene entre 3 y 7 átomos de carbono; R h se selecciona entre el grupo que consiste en anillo -(CH2)n-heterocíclico aromático de cinco o seis miembros, que tiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados en forma independiente entre el grupo que consiste en N, O y S, estando el anillo heterocíclico aromático no sustituido, o tiene por lo menos un sustituyente seleccionado en forma independiente entre el grupo que consiste en alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi, halógeno, -NH2, -NH-C(O)-alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 7 átomos de carbono, -CN, -C(O)-NH2 y -SO2-alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 7 átomos de carbono sustituido con por lo menos un sustituyente seleccionado en forma independiente entre el grupo que consiste en halógeno, fenilo y -(CH2)nNR i R i en donde R i se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 7 átomos de carbono y carboniloxibencilo (CBZ), -NHR j , en donde R j se selecciona entre el grupo que consiste en un anillo heterocíclico aromático, de 5 ó 6 miembros, que tiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en N, O y S, estando el anillo heterocíclico sustituido con por lo menos un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 7 átomos de carbono y fenilo; -C(O)-R k , en donde R k es un anillo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros que tiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en N, O y S, estando el anillo heterocíclico aromático no sustituido o sustituido con por lo menos un alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, fenilo sustituido con por lo menos un sustituyente seleccionado de manera independiente entre el grupo que consiste en alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de cadena lineal o ramificada con 1 a 7 átomos de carbono, -(CH2)m-NHR 1 , en donde R 1 se selecciona entre el grupo que comprende H, alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 7 átomos de carbono y carboniloxibencilo (CBZ); y en donde T es NH o CH2, con la condición que cuando T es NH, R w y R x se toman junto con el carbono al cual están unidos, para formar -C(O)- y R y se elige del grupo constituido por H y -(CH2)OR z , en donde R z se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 7 átomos de carbono; y cuando T es CH2, R w y R x son ambos hidrógeno, o se toman junto con el carbono al cual están unidos, para formar -C(O)-; y n es 0, 1 ó 2; m es 0 ó 1; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Derivados de xantina sustituidos con amida con
actividad moduladora de la gluconeogénesis.
EL presente invento se refiere a derivados de
xantina 1,3,8 sustituidos de fórmula I
Los compuestos de fórmula I y sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos son moduladores de la
gluconeogénesis, y son útiles en el tratamiento de diabetes tipo
2.
El control de la producción de glucosa es uno de
los aspectos clave de la terapia antidiabética. Los diabéticos tipo
2 poseen niveles elevados de glucosa en sangre posprandial y de
ayuno (Consoli, A., Nurijhan, N., Capani, F. y Gerich, J. Diabetes
38, 550-7, 1989; Shulman, Gl, Am. J. Card 84 (Supl.
1A): 3J10J, 1999). La excesiva producción de glucosa hepática (PGH)
contribuye a la hiperglucemia en condiciones de ayuno observada en
pacientes con diabetes tipo 2 (DT2) (Gastadelli, A., Baldi, S.,
Pettiti, M., Toschi, E., Camastra, S., Natali, A., Landau, B. R.
& Ferranini, E., Diabetes 49: 1367-1373, 2000.
Se cree que la gluconeogénesis es el principal recorrido para esta
incrementada producción de glucosa (Defronzo, R. A., Bonadonna, R.
C. y Ferranini, E., Diabetes Care 15: 318-367,
1992).
Fosfoenolpiruvato carboxicinasa (PEPCK) es una
enzima reguladora de suma importancia en el recorrido gluconeógeno.
Se cree que PEPCK es la enzima que controla el flujo y que limita la
velocidad para este recorrido (Cimbala, A. N., Lamers, W. H.,
Nelson, J. E., Monahan, J. E., YooWarren, H., y Hanson, R. W., J.
Biol. Chem., 257: 7629-7636, 1982); por lo tanto,
la inhibición de esta enzima representa una nueva manera de mejorar
la homeostasis de la glucosa. Los intentos previos para controlar
la producción de glucosa hepática mediante la inhibición de la
gluconeogénesis se limitaron a las biguanidas, tales como metformina
(Defronzo, R. A., Diabetes Reviews 6: 89-131,
1998). La metformina inhibe PGH, pero por medio de un mecanismo
desconocido. Además, posee efectos colaterales tales como
alteraciones gastrointestinales (GI) y acidosis láctica. La
inhibición de PEPCK proporciona superior eficacia, y esto junto con
los reducidos efectos colaterales, la convierten en un nuevo
tratamiento para diabetes tipo 2.
La presente invención se refiere a un compuesto
de fórmula
en
donde
R^{1} se selecciona del grupo constituido
por
alquenilo de cadena lineal o ramificada con 2 a
7 átomos de carbono, alquinilo de cadena lineal o ramificada con 2 a
7 átomos de carbono, alquenilo de cadena lineal o ramificada con 2 a
7 átomos de carbono, sustituido con halógeno, fenilo y fenilo
sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de manera
independiente entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi,
alcoxi inferior, nitro, amino y un anillo heterocíclico aromático de
5 ó 6 miembros que tiene 1, 2, 3 6 4 átomos de nitrógeno, estando el
anillo heterocíclico unido al fenilo por medio de un átomo de
carbono de anillo;
R^{2} se selecciona del grupo que consiste
en
alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 7
átomos de carbono, alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 7
átomos de carbono sustituido con alcoxi de cadena lineal o
ramificada con 1 a 7 átomos de carbono o hidroxi, alquenilo de
cadena lineal o ramificada con 2 a 7 átomos de carbono, fenilo,
-(CH_{2})_{n}-cicloalquilo no sustituido
que tiene entre 3 y 7 átomos de carbono y
-(CH_{2})_{n}-cicloalquilo que tiene
entre 3 y 7 átomos de carbono sustituido con por lo menos un
sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en carboxi,
alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 7 átomos de carbono,
carboxi-alquilo de cadena lineal o ramificada con 1
a 7 átomos de carbono y alquilo de cadena lineal o ramificada con 1
a 7 átomos de carbono sustituido con hidroxi,
-(CH_{2})_{n}-C(O)R^{b},
en donde R^{b} se selecciona entre el grupo que consiste en
hidroxilo, alcoxi de cadena lineal o ramificada con 1 a 7 átomos de
carbono, -NHR^{c} en donde R^{c} se selecciona entre el grupo
que consiste en hidrógeno, bencilo, alquilo de cadena lineal o
ramificada con 1 a 7 átomos de carbono y -NHR^{d}, en donde
R^{d} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y
carboxi-alquilo de cadena lineal o ramificada con 1
a 7 átomos de carbono;
anillo
-(CH_{2})_{n}-heterocíclico de cinco
miembros, aromático, no sustituido, con un oxígeno y azufre;
anillo
-(CH_{2})_{n}-heterocíclico de cinco
miembros, aromático, con un oxígeno y azufre, estando el anillo
sustituido con una porción ácido carboxílico;
anillo
-(CH_{2})_{n}-heterocíclico de cinco
miembros, aromático, no sustituido, con 1, 2 ó 3 átomos de
nitrógeno;
anillo
-(CH_{2})_{n}-heterocíclico de cinco o
seis miembros, no aromático, con por lo menos un átomo de oxígeno y
ninguno, o dos átomos de nitrógeno, no teniendo el anillo
heterocíclico no aromático sustituyentes, o tiene un carbono de
anillo en la forma de un carbonilo; y en donde
R^{3} es
en donde Q es N o CH, con la
condición de
que
cuando Q es N, R^{e} es
-NH-C(O)-CH_{3} y R^{f}
es H,
cuando Q es CH, R^{e} es
-NR^{9}-C(O)-R^{h} o
y R^{f} se selecciona entre el
grupo que consiste en H, -NH_{2} y
-NH-C(O)-CH_{3},
R^{g} se selecciona entre el grupo que
consiste en
H, alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a
7 átomos de carbono y
-(CH_{2})_{n}-cicloalquilo no sustituido
que tiene entre 3 y 7 átomos de carbono;
R^{h} se selecciona entre el grupo que
consiste en anillo
-(CH_{2})_{n}-heterocíclico aromático de
cinco o seis miembros, que tiene uno, dos o tres heteroátomos
seleccionados en forma independiente entre el grupo que consiste en
N, O y S, estando el anillo heterocíclico aromático no sustituido, o
tiene por lo menos un sustituyente seleccionado en forma
independiente entre el grupo que consiste en alquilo de cadena
lineal o ramificada con 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 7
átomos de carbono, hidroxi, halógeno, -NH_{2},
-NH-C(O)-alquilo de cadena
lineal o ramificada con 1 a 7 átomos de carbono, -CN,
-C(O)-NH_{2} y
-SO_{2}-alquilo de cadena lineal o ramificada con
1 a 7 átomos de carbono, alquilo de cadena lineal o ramificada con 1
a 7 átomos de carbono, alquilo de cadena lineal o ramificada con 1
a 7 átomos de carbono sustituido con por lo menos un sustituyente
seleccionado en forma independiente entre el grupo que consiste en
halógeno, fenilo y -(CH_{2})_{n}NR^{i}R^{i} en donde
R^{i} se selecciona independientemente entre el grupo que consiste
en H, alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 7 átomos de
carbono y carboniloxibencilo (CBZ), -NHR^{j}, en donde R^{j} se
selecciona entre el grupo que consiste en un anillo heterocíclico
aromático, de 5 ó 6 miembros, que tiene uno, dos o tres
heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que
consiste en N, O y S, estando el anillo heterocíclico sustituido
con por lo menos un sustituyente seleccionado entre el grupo que
consiste en halógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a
7 átomos de carbono y fenilo; -C(O)-R^{k},
en donde R^{k} es un anillo heterocíclico aromático de 5 ó 6
miembros que tiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados
independientemente entre el grupo que consiste en N, O y S, estando
el anillo heterocíclico aromático no sustituido o sustituido con
por lo menos un alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 7
átomos de carbono, fenilo, fenilo sustituido con por lo menos un
sustituyente seleccionado de manera independiente entre el grupo
que consiste en alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 7
átomos de carbono, alcoxi de cadena lineal o ramificada con 1 a 7
átomos de carbono,
-(CH_{2})_{m}-NHR^{1},
en donde R^{1} se selecciona entre el grupo que comprende H, alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 7 átomos de carbono y carboniloxibencilo (CBZ); y
en donde R^{1} se selecciona entre el grupo que comprende H, alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 7 átomos de carbono y carboniloxibencilo (CBZ); y
en donde T es NH o CH_{2}, con la condición
que
cuando T es NH, R^{w} y R^{x} se toman junto
con el carbono al cual están unidos, para formar -C(O)- y
R^{y} se elige del grupo constituido por H y
-(CH_{2})OR^{z}, en donde R^{z} se selecciona entre el
grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de cadena lineal o
ramificada con 1 a 7 átomos de carbono; y cuando T es CH_{2},
R^{w} y R^{x} son ambos hidrógeno, o se toman junto con el
carbono al cual están unidos, para formar -C(O)-; y
n es 0, 1 ó 2;
m es 0 ó 1;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Fosfoenolpiruvato carboxicinasa (PEPCK) es una
enzima reguladora de gran importancia en el recorrido gluconeógeno.
Como se establece anteriormente, se cree que PEPCK es la enzima que
controla el flujo y que limita la velocidad para este recorrido;
por lo tanto, la inhibición de esta enzima representa una nueva
manera de mejorar la homeostasis de la glucosa. Los intentos
previos para controlar la producción de glucosa hepática (PGH)
mediante la inhibición de gluconeogenes se limitaron a las
biguanidas, tales como metformina, que inhibe PGH, pero por medio
de un mecanismo desconocido. Una terapia alternativa es la
inhibición de PGH mediante el apuntamiento específico de una
enzima, PEPCK, que se encuentra en el recorrido gluconeógeno, por
medio de la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz
de un compuesto de fórmula I ó una sal farmacéuticamente eficaz del
mismo. Además, la inhibición de PEPCK mediante la administración de
una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I
proporciona superior eficacia, y esto junto con los reducidos
efectos colaterales, la convierten en un nuevo tratamiento para
diabetes tipo 2 (no insulino-dependiente).
La presente invención también está dirigida a
composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad
terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos de fórmula I y un
portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
La presente invención además se dirige a un
método de tratamiento de diabetes tipo 2, que comprende administrar
una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente que
necesita dicho tratamiento.
En la presente descripción se aplican las
siguientes definiciones de los términos generales utilizados, sin
consideración alguna a si los términos en cuestión aparecen solos o
en combinación.
"Alquilo inferior" incluye tanto grupos
hidrocarburo de cadena recta como ramificada, que tienen desde uno
a siete átomos de carbono, tales como metilo, etilo, propilo,
butilo, isopropilo, isobutilo y similares. Los grupos alquilo
preferidos son metilo, etilo, butilo e isopropilo.
El término "alcoxi inferior" denota un
grupo en donde los residuos alquilo son como se definen
anteriormente, y que está unido por medio de un átomo de
oxígeno.
El término "alquenilo" se refiere a una
cadena de hidrocarburo, como se define para alquilo, que tiene por
lo menos un enlace doble olefínico, por ejemplo, vinilo, alilo,
butenilo y similares.
El término "alquinilo" se refiere a una
cadena de hidrocarburo, como se define para alquilo, que tiene por
lo menos un enlace triple acetilénico, por ejemplo, propinilo y
similares.
"Cicloalquilo inferior" y
"cicloalquilo" hace referencia a hidrocarburos saturados
cíclicos que tienen entre tres y siete átomos de carbono, tales
como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y similares. Se
prefieren ciclopropilo, ciclobutilo y ciclopentilo, de preferencia,
ciclopropilo. Estos grupos cicloalquilo pueden estar no sustituidos
o sustituidos con uno o más sustituyentes.
El término "no sustituido" denota que no
hay otros átomos unidos a una cadena o anillo, excepto hidrógeno.
El término "sustituido", como en alquilo sustituido o
heterociclo aromático sustituido, significa que la sustitución
pueden producirse en una o más posiciones y, que a menos que se
indique lo contrario, los sustituyentes en cada sitio de
sustitución se seleccionan de manera independiente entre las
opciones especificadas. El término sustituido con "por lo menos
uno" significa uno, dos o tres sustituyentes.
Como se utiliza en la presente, los términos
"halógeno" o "halo" significan flúor, cloro, bromo y yodo.
Los halógenos preferidos son flúor y cloro.
Otros términos químicos y estructurales
empleados en la descripción deben interpretarse con su significado
normal en el arte de la química orgánica. Los términos "amino"
y fórmula "-NH_{2}" se pueden usar en forma
intercambiable.
El término "anillo heterocíclico de cinco o
seis miembros" significa un anillo no aromático con uno, dos o
tres heteroátomos seleccionados en forma independiente entre el
grupo que consiste en nitrógeno, azufre y oxígeno. Ejemplos de
anillos heterocíclicos de cinco o seis miembros son
tetrahidrofuranilo (THF), tetrahidropiranilo (THP),
tetrahidrotiofenilo y similares.
El término "anillo heteroaromático de cinco o
seis miembros" significa un anillo aromático con uno, dos o tres
heteroátomos seleccionados en forma independiente entre el grupo que
comprende nitrógeno, azufre y oxígeno. Ejemplos de porciones
anillos heteroaromáticos de cinco o seis miembros son pirazol,
imidazol, tiazol, isoxazol, piridina, pirazina, pirimidina, triazol,
tiofeno y similares.
"Sal farmacéuticamente aceptable" se
refiere a sales de adición de ácido o sales de adición de bases
convencionales que retienen la eficacia biológica y las propiedades
de los compuestos de fórmula I, y que se forman a partir de ácidos
orgánicos o inorgánicos no tóxicos adecuados, o de bases orgánicas o
inorgánicas. Las sales de adición de ácido ejemplares incluyen
aquéllas derivadas de ácidos inorgánicos tales como ácido
clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico,
ácido sulfámico, ácido fosfórico y ácido nítrico, y aquéllas
derivadas de ácidos orgánicos tales como ácido
p-toluensulfónico, ácido salicílico, ácido
metanosulfónico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido cítrico,
ácido málico, ácido láctico, ácido fumárico y similares. Las sales
de adición de base ejemplares incluyen las derivadas de hidróxidos
de amonio, potasio, sodio y amonio cuaternario, tales como, por
ejemplo, hidróxido de tetrametilamonio. La modificación química de
un compuesto farmacéutico (es decir, profármaco) a una sal es una
técnica bien conocida por los químicos farmacéuticos, con el fin de
obtener mejoradas estabilidad física y química, capacidad
higroscópica, capacidad de fluido y solubilidad de los compuestos.
Ver, por ejemplo, H. Ansel y col., Pharmaceutical Dosage Forms and
Drug Delivery System (6^{th} Ed. 1995) en las páginas 196 y
1456-1457.
"Profármacos" significa que un compuesto
que puede ser convertido, bajo condiciones fisiológicas o por
solvolisis, a un compuesto farmacéuticamente activo. Un profármaco
puede estar inactivo cuando es administrado a un sujeto, pero se
convierte in vivo a un compuesto activo. Esto es, un
profármaco que puede ser una especia inactiva in vitro basado
células de ensayo, pero convertido en una especia activa in
vivo en el sujeto.
"Cantidad terapéuticamente eficaz"
significa una cantidad que es eficaz para prevenir, aliviar o
mejorar los síntomas de enfermedad, o prolongar la supervivencia del
individuo que se trata. La determinación de una cantidad
terapéuticamente eficaz se encuentra dentro de la capacidad en el
arte.
En una modalidad, la invención se dirige a un
compuesto de fórmula
en
donde
R^{1} se selecciona del grupo constituido
por
alquenilo de cadena lineal o ramificada con 2 a
7 átomos de carbono, alquinilo de cadena lineal o ramificada con 2 a
7 átomos de carbono, alquenilo de cadena lineal o ramificada con 2 a
7 átomos de carbono, sustituido con halógeno, fenilo y fenilo
sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de manera
independiente entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi,
alcoxi inferior, nitro, amino y un anillo heterocíclico aromático de
5 ó 6 miembros que tiene 1, 2, 3 6 4 átomos de nitrógeno, estando el
anillo heterocíclico unido al fenilo por medio de un átomo de
carbono de anillo;
R^{2} se selecciona del grupo que consiste
en
alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 7
átomos de carbono, alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 7
átomos de carbono sustituido con alcoxi de cadena lineal o
ramificada con 1 a 7 átomos de carbono o hidroxi, alquenilo de
cadena lineal o ramificada con 1 a 7 átomos de carbono, fenilo,
-(CH_{2})_{n}-cicloalquilo no sustituido
que tiene entre 3 y 7 átomos de carbono y
-(CH_{2})_{n}-cicloalquilo que tiene
entre 3 y 7 átomos de carbono sustituido con por lo menos un
sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en carboxi,
alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 7 átomos de carbono,
carboxi-alquilo de cadena lineal o ramificada con 1
a 7 átomos de carbono y alquilo de cadena lineal o ramificada con 1
a 7 átomos de carbono sustituido con hidroxi,
-(CH_{2})_{n}-C(O)R^{b},
en donde R^{b} se selecciona entre el grupo que consiste en
hidroxilo, alcoxi de cadena lineal o ramificada con 1 a 7 átomos de
carbono, -NHR^{c} en donde R^{c} se selecciona entre el grupo
que consiste en hidrógeno, bencilo, alquilo de cadena lineal o
ramificada con 1 a 7 átomos de carbono y -NHR^{d}, en donde
R^{d} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y
carboxi-alquilo de cadena lineal o ramificada con 1
a 7 átomos de carbono;
anillo
-(CH_{2})_{n}-heterocíclico de cinco
miembros, aromático, no sustituido, con un oxígeno y azufre;
anillo
-(CH_{2})_{n}-heterocíclico de cinco
miembros, aromático, con un oxígeno y azufre, estando el anillo
sustituido con una porción ácido carboxílico;
anillo
-(CH_{2})_{n}-heterocíclico de cinco
miembros, aromático, no sustituido, con 1, 2 ó 3 átomos de
nitrógeno;
anillo
-(CH_{2})_{n}-heterocíclico de cinco o
seis miembros, no aromático, con por lo menos un átomo de oxígeno y
ninguno, o dos átomos de nitrógeno; el anillo heterocíclico no
aromático no tiene sustituyentes, o tiene un carbono de anillo en la
forma de un carbonilo; y en donde
R^{3} es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde Q es N o CH, con la
condición de
que
cuando Q es N, R^{e} es
-NH-C(O)-CH_{3} y R^{f}
es H,
cuando Q es CH, R^{e} es
-NR^{9}-C(O)-R^{h} o
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y R^{f} se selecciona entre el
grupo que consiste en H, -NH_{2} y
-NH-C(O)-CH_{3},
R^{g} se selecciona entre el grupo que
consiste en
H, alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a
7 átomos de carbono y
-(CH_{2})_{n}-cicloalquilo no sustituido
que tiene entre 3 y 7 átomos de carbono;
R^{h} se selecciona entre el grupo que
consiste en anillo
-(CH_{2})_{n}-heterocíclico aromático de
cinco o seis miembros, que tiene uno, dos o tres heteroátomos
seleccionados en forma independiente entre el grupo que consiste en
N, O y S, estando el anillo heterocíclico aromático no sustituido, o
tiene por lo menos un sustituyente seleccionado en forma
independiente entre el grupo que consiste en alquilo de cadena
lineal o ramificada con 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de cadena
lineal o ramificada con 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi, halógeno,
-NH_{2}, -NH-C(O)-alquilo
de cadena lineal o ramificada con 1 a 7 átomos de carbono, -CN,
-C(O)-NH_{2} y
-SO_{2}-alquilo de cadena lineal o ramificada con
1 a 7 átomos de carbono; alquilo de cadena lineal o ramificada con
1 a 7 átomos de carbono, alquilo de cadena lineal o ramificada con
1 a 7 átomos de carbono sustituido con por lo menos un sustituyente
seleccionado en forma independiente entre el grupo que consiste en
halógeno, fenilo y -(CH_{2})_{n}NR^{i}R^{i} en donde
R^{i} se selecciona independientemente entre el grupo que
consiste en H, alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 7
átomos de carbono y carboniloxibencilo (CBZ); -NHR^{j}, en donde
R^{j} se selecciona entre el grupo que consiste en un anillo
heterocíclico aromático, de 5 ó 6 miembros, que tiene uno, dos o
tres heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo
que consiste en N, O y estando el anillo heterocíclico sustituido
con por lo menos un sustituyente seleccionado entre el grupo que
consiste en halógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a
7 átomos de carbono y fenilo; -C(O)-R^{k},
en donde R^{k} es un anillo heterocíclico aromático de 5 ó 6
miembros que tiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados
independientemente entre el grupo que consiste en N, O y S, estando
el anillo heterocíclico aromático no sustituido o sustituido con
por lo menos un alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 7
átomos de carbono, fenilo, fenilo sustituido con por lo menos un
sustituyente seleccionado de manera independiente entre el grupo que
consiste en alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 7 átomos
de carbono, alcoxi de cadena lineal o ramificada con 1 a 7 átomos
de carbono,
-(CH_{2})_{m}-NHR^{1},
en donde R^{1} se selecciona entre el grupo que comprende H, alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 7 átomos de carbono y carboniloxibencilo (CBZ); y
en donde R^{1} se selecciona entre el grupo que comprende H, alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 7 átomos de carbono y carboniloxibencilo (CBZ); y
en donde T es NH o CH_{2}, con la condición
que
cuando T es NH, R^{w} y R^{x} se toman junto
con el carbono al cual están unidos, para formar -C(O)- y
R^{y} se elige del grupo constituido por H y
-(CH_{2})OR^{z}, en donde R^{z} se selecciona entre el
grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de cadena lineal o
ramificada con 1 a 7 átomos de carbono; y
cuando T es CH_{2}, R^{w} y R^{x} son
ambos hidrógeno, o se toman junto con el carbono al cual están
unidos, para formar -C(O)-; y
n es 0, 1 ó 2;
m es 0 ó 1;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
En una modalidad preferida del compuesto de
fórmula I, R^{1} se selecciona entre el grupo que comprende
alquenilo inferior, alquenilo inferior sustituido con halógeno y
alquinilo inferior. Los compuestos representativos de esta modalidad
preferida de fórmula I se seleccionan entre el siguiente grupo:
N-{4-[1-alil-3-(2-metoxi-etil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}acetamida,
N-{4-[3-butil-1-(3-metil-but-2-enil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]fenil}-acetamida,
N-[4-(1-but-2-enil-3-butil-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil)-fenil]acetamida,
N-[4-(1-alil-3-butil-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil)-fenil]-acetamida,
N-{4-[1-(3-bromo-alil)-3-butil-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}acetamida
y
N-[4-(3-butil-2,6-dioxo-1-prop-2-inil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil)-fenil]acetamida.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra modalidad preferida del compuesto de
fórmula I, R^{1} se selecciona entre el grupo que consiste en
fenilo y fenilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre el
grupo que consiste en:
halógeno, amino, alcoxi inferior, hidroxi, nitro
y un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene 1, 2, 3 ó 4
átomos de nitrógeno; el anillo heterociclico está unido al fenilo
por medio de un átomo de carbono de anillo.
Otro compuesto preferido de fórmula I es aquél
en donde R^{1} se selecciona entre el grupo que comprende:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplos de estos otros compuestos preferidos de
fórmula I son aquellos seleccionados entre el siguiente grupo:
N-[4-(1-bencil-3-metoximetil-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil)-fenil]acetamida,
ácido
[4-(1-bencil-3-butil-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil)-fenilcarbámico,
éster ter-butílico,
N-[4-(1-bencil-3-metil-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil)-fenil]acetamida,
N-[3-(1-bencil-3-furan-3-ilmetil-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil)fenil]-acetamida,
N-(4-{3-butil-1-[4-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-bencil]-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil}-fenil)-acetamida,
N-[4-(1-bencil-3-butil-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil)-fenil]acetamida,
N-[5-(1-bencil-3-butil-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil)-piridin-2-il]-acetamida,
N-{4-[3-butil-1-(3-fluor-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}acetamida,
N-{4-[3-butil-1-(2,6-difluor-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-acetamida,
Ácido
5-[8-(4-acetilamino-bencil)-1-bencil-2,6-dioxo-1,2,6,7-tetrahidro-purin-3-ilmetil]-furan-2-carboxílico;
compuesto con ácido trifluoracético,
compuesto con ácido trifluoracético,
N-[4-(1-bencil-2,6-dioxo-3-tiofen-2-ilmetil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil)fenil]-acetamida,
N-[6-(1-bencil-3-butil-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil)-piridin-3-il]acetamida,
N-[4-(1-bencil-3-furan-3-ilmetil-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil)fenil]-acetamida,
1-bencil-3-butil-8-[4-(2,5-dioxo-pirrolidin-1-il)-bencil]-3,7-dihidro-purina-2,6-diona,
N-{4-[1-(5-amino-2-fluorbencil)-3-butil-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-acetamida;
compuesto con ácido trifluoracético;
N-{4-[3-butil-1-(2-hidroxi-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-acetamida,
1-bencil-3-butil-8-[4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-bencil]-3,7-dihidro-purina-2,6-diona,
y
N-{4-[1-(5-metoxi-2-flúorbencil)-3-butil-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-acetamida;
compuesto con ácido trifluoracético.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro compuesto preferido de fórmula I tiene la
fórmula
donde R^{2} y R^{3} son como se
definen
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Entre los compuestos de fórmula Ia es preferido
en particular un compuesto en donde R^{2} se selecciona entre el
grupo que comprende:
fenilo; anillo
-(CH_{2})_{n}-heterocíclico de cinco
miembros, aromático, no sustituido, con un heteroátomo seleccionado
entre el grupo que comprende O y S; anillo
-(CH_{2})_{n}-heterocíclico de cinco
miembros, aromático, con un heteroátomo seleccionado entre el grupo
que comprende O y S; el anillo heterocíclico de 5 miembros está
sustituido con un ácido carboxílico; anillo
-(CH_{2})_{n}-heterocíclico aromático, no
sustituido, con 1, 2 ó 3 átomos N; y anillo
-(CH_{2})_{n}-heterocíclico de cinco o
seis miembros, no aromático, con por lo menos un átomo de oxígeno y
ninguno, o dos, átomos de nitrógeno; el anillo heterocíclico no
aromático no tiene sustituyentes, o tiene un carbono de anillo en la
forma de un carbonilo.
\global\parskip0.950000\baselineskip
Ejemplos de estos compuestos particularmente
preferidos de fórmula Ia se seleccionan entre:
N-{4-[1-(2-flúorbencil)-2,6-dioxo-3-(1H-[1,2,4]triazol-3-ilmetil)-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-
acetamida; compuesto con ácido trifluoracético,
acetamida; compuesto con ácido trifluoracético,
N-{4-[1-(2-flúorbencil)-2,6-dioxo-3-(tetrahidro-piran-2-ilmetil)-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-ace-
tamida,
tamida,
N-(4-{1-(2-flúorbencil)-2,6-dioxo-3-[2-(5-oxo-4,5-dihidro-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-etil]-2,3,6,7-tetrahidro-1H-pu-
rin-8-ilmetill}-fenil)-acetamida,
rin-8-ilmetill}-fenil)-acetamida,
N-(4-{1-(2-flúorbencil)-2,6-dioxo-3-[3-(5-oxo-4,5-dihidro-[1,3,4]-oxadiazol-2-il)propil]-2,3,6,7-tetrahidro-1H-
purin-8-ilmetil}-fenil)-acetamida,
purin-8-ilmetil}-fenil)-acetamida,
N-{4-[1-(2-flúorbencil)-3-fenil-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}acetamida,
N-{4-[1-(2-flúorbencil)-3-furan-3-ilmetil-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-acetamida,
N-{4-[1-(2-flúorbencil)-3-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-ace-
tamida, y
tamida, y
N-{4-[1-(2-flúorbencil)-2,6-dioxo-3-tiofen-2-ilmetil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il-metil]-fenil}-acetamida.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren en particular los compuestos de
fórmula Ia en donde R^{2} se selecciona entre el grupo que
comprende alquilo inferior no sustituido y alquenilo inferior.
Ejemplos de estos compuestos particularmente preferidos se
seleccionan entre el siguiente grupo:
N-{4-[1-(2-flúorbencil)-3-hexil-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}acetamida,
N-{3-acetilamino-4-[3-butil-1-(2-flúorbencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-acetamida,
Ácido
3-cloro-4-(propan-2-sulfonil)-tiofen-2-carboxílico,
{4-[3-butil-1-(2-flúorbencil)2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahi-
dro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-amida,
dro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-amida,
N-{5-amino-2-[3-butil-1-(2-flúorbencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il-metil]-fenil}-acetamida,
N-{6-[3-butil-1-(2-flúorbencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-piridin-3-il}-acetamida,
N-{4-[1-(2-flúorbencil)-3-(3,3-dimetilbutil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il-metil]-fenil}acetamida,
N-{5-[3-butil-1-(2-flúorbencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-piridin2-il}-acetamida,
N-{4-[3-butil-1-(2-flúorbencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il-metil]-fenil}-3,4-dimetoxi-benzamida,
N-{4-[1-(2-flúorbencil)-3-(3-metilbutil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il-metil]-fenil}-acetamida,
N-{4-[1-(2-flúorbencil)-3-butil-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil)-acetamida,
N-{4-[1-(2-flúorbencil)-3-butil-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-2,2,2-trifluoracetamida,
N-{4-[1-(2-flúorbencil)-3-isobutil-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]fenil}-acetamida,
{4-[3-butil-1-(2-flúorbencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}urea,
ácido
1H-imidazol-4-carboxílico,
{4-[3-butil-1-(2-flúorbencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-amida;
compuesto con ácido trifluoracético,
ácido
1H-[1,2,4]triazol-3-carboxílico,
{4-[3-butil-1-(2-flúorbencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-amida;
compuesto con ácido trifluoracético,
N-{4-[1-(2-flúorbencil)-3-propil-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]fenil}-acetamida,
N-{4-[3-butil-1-(2-flúorbencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-6,N-dimetil-nicotinamida,
N-butil-N-{4-[3-butil-1-(2-flúorbencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il-metil]-fenil}-6-metil
nicotinamida, y
N-{4-[1-(2-flúorbencil)-3-(3-metil-but-2-enil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin8-ilmetil]-fenil}-acetamida.
\vskip1.000000\baselineskip
Otros compuestos preferidos de fórmula Ia son
aquéllos en donde R^{2} es alquilo inferior sustituido con hidroxi
o alcoxi. Los compuestos representativos se seleccionan entre el
siguiente grupo:
N-{4-[1-(2-flúorbencil)-3-(2-hidroximetil-butil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il-metil]-fenil}-aceta-
mida,
mida,
N-{4-[1-(2-flúorbencil)-3-(4-hidroxi-propil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8ilmetil]-fenil}-acetamida
y
N-{4-[1-(2-flúorbencil)-3-(4-hidroxi-butil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8ilmetil]-fenil}-acetamida.
\vskip1.000000\baselineskip
Otros compuestos preferidos de fórmula Ia son
aquéllos en donde R^{2} es
-(CH_{2})_{n}-C(O)R^{b},
en donde R^{b} se selecciona entre el grupo que consiste en
hidroxilo, alcoxi inferior, -NHR^{c} en donde R^{c} se
selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, bencilo,
alquilo inferior y -NHR^{d}, en donde R^{d} se selecciona entre
el grupo que consiste en hidrógeno y carboxi-alquilo
inferior.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos de estos compuestos de fórmula Ia son
los compuestos seleccionados entre el grupo que comprende:
N-{4-[1-(2-flúorbencil)-3-(2-hidrazinocarbonil-etil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-ace-
tamida,
tamida,
ácido
3-[8-(4-acetilamino-bencil)-1-(2-flúorbencil)-2,6-dioxo-1,2,6,7-tetrahidro-purin-3-il]-propiónico,
éster metílico,
4-[8-(4-acetilamino-bencil)-1-(2-flúorbencil)-2,6-dioxo-1,2,6,7-tetrahidro-purin-3-il]-N-butil-butiramida,
ácido
4-[8-(4-acetilamino-bencil)-1-(2-flúorbencil)-2,6-dioxo-1,2,6,7-tetrahidropurin-3-il]-butírico,
éster metílico,
4-[8-(4-acetilamino-bencil)-1-(2-flúorbencil)-2,6-dioxo-1,2,6,7-tetrahidro-purin-3-il]butiramida,
ácido
N'-{4-[8-(4-acetilamino-bencil)-1-(2-flúorbencil)-2,6-dioxo-1,2,6,7-tetrahidropurin-3-il]-butiril}-hidrazin-
carboxílico, éster etílico,
carboxílico, éster etílico,
4-[8-(4-acetilamino-bencil)-1-(2-flúorbencil)-2,6-dioxo-1,2,6,7-tetrahidro-purin-3-il]-N-bencil-butiramida,
ácido
4-[8-(4-acetilamino-bencil)-1-(2-flúorbencil)-2,6-dioxo-1,2,6,7-tetrahidropurin-3-il]-propiónico,
N-{4-[1-(2-flúorbencil)-3-(3-hidrazinocarbonil-propil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-
acetamida y
acetamida y
ácido
4-[8-(4-acetilamino-bencil)-1-(2-flúorbencil)-2,6-dioxo-1,2,6,7-tetrahidropurin-3-il]-butírico.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro compuesto preferido de fórmula Ia es cuando
R^{2} es cicloalquilo sustituido. Ejemplos de estos compuestos
preferidos de fórmula Ia se seleccionan entre el grupo que
comprende:
ácido
2-[8-(4-acetilamino-bencil)-1-(2-flúorbencil)-2,6-dioxo-1,2,6,7-tetrahidropurin-3-ilmetil]-ciclopropano-carboxílico,
N-{4-[1-(2-flúorbencil)-3-(2-metil-ciclopropilmetil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-ace-
tamida,
tamida,
N-{4-[3-(2,2-bis-hidroximetil-ciclopropilmetil)-1-(2-flúorbencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilme-
til]-fenil}-acetamida,
til]-fenil}-acetamida,
N-{4-[1-(2-flúorbencil)-3-(2-hidroximetil-ciclopropilmetil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fe-
nil}-acetamida y
nil}-acetamida y
ácido
2-[8-(4-acetilamino-bencil)-1-(2-flúorbencil)-2,6-dioxo-1,2,6,7-tetrahidropurin-3-il-metil]-ciclopropano-
carboxílico, éster metílico.
carboxílico, éster metílico.
\vskip1.000000\baselineskip
Otros compuestos preferidos de fórmula Ia se
encuentran cuando R^{2} es
-(CH_{2})_{n}-cicloalquilo no sustituido.
Otros compuestos preferidos de fórmula Ia se encuentran cuando
R^{2} es cicloalquilo no sustituido. Se prefiere entre los
compuestos de cicloalquilo no sustituido de fórmula Ia aquellos en
donde R^{2} es -CH^{2}-ciclopentilo. Entre estos
compuestos con cicloalquilo no sustituido de fórmula Ia se prefieren
aquéllos en donde R^{2} es ciclopentilo, ejemplificados por
N-{4-[3-ciclopentilmetil-1-(2-flúorbencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il-metil]-fenil}-acetamida.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Otros compuestos preferido de la fórmula Ia en
donde R^{2} es
-(CH_{2})_{n}-cicloalquilo es en donde
R^{2} es -(CH_{2})_{n}-ciclobutilo.
Otro compuesto preferido de fórmula Ia en donde
R^{2} es cicloalquilo es cuando R^{2} es ciclobutilo. Ejemplos
representativos de estos compuestos se seleccionan entre el grupo
que comprende:
N-{4-[3-ciclobutilmetil-1-(2-flúorbencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il-metil]-fenil}-6,N-dimetil-nicotinamida,
N-ciclobutilmetil-N-{4-[3-ciclobutilmetil-1-(2-flúorbencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fe-
nil}-6-metil-nicotinamida, y
nil}-6-metil-nicotinamida, y
N-{4-[3-ciclobutilmetil-1-(2-fluorbencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il-metil]-fenil}acetamida.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro compuesto preferido de la fórmula Ia en
donde R^{2} es
-(CH_{2})_{n}-cicloalquilo es en donde
R^{2} es -(CH_{2})-ciclopropilo.
Un compuesto que se prefiere en particular,
derivado de un compuesto de fórmula Ia en donde R^{2} es
cicloalquilo no sustituido tiene la fórmula
en donde R^{3}
es
en donde Q es N o CH, con la
condición
que
cuando Q es N, R^{e} es
-NH-C(O)-CH_{3} y R^{f}
es H,
cuando Q es CH, R^{e} es
-NR^{g}-C(O)-R^{h} o
y R^{f} se selecciona entre el
grupo que consiste en H, -NH_{2} y
-NH-C(O)-CH_{3},
R^{g} se selecciona entre el grupo que
consiste en H, alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 7
átomos de carbono y
-(CH_{2})_{n}-cicloalquilo no sustituido
que tiene entre 3 y 7 átomos de carbono, y
R^{h} se selecciona entre el grupo que
consiste en anillo
-(CH_{2})_{n}-heterocíclico aromático de
cinco o seis miembros, que tiene uno, dos o tres heteroátomos
seleccionados en forma independiente entre el grupo que consiste en
N, O y S, estando el anillo heterocíclico aromático no sustituido, o
tiene por lo menos un sustituyente seleccionado en forma
independiente entre el grupo que consiste en alquilo de cadena
lineal o ramificada con 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de cadena
lineal o ramificada con 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi, halógeno,
-NH_{2}, -NH-C(O)-alquilo
de cadena lineal o ramificada con 1 a 7 átomos de carbono, -CN,
-C(O)-NH_{2} y
-SO_{2}-alquilo de cadena lineal o ramificada con
1 a 7 átomos de carbono; alquilo de cadena lineal o ramificada con
1 a 7 átomos de carbono, alquilo de cadena lineal o ramificada con
1 a 7 átomos de carbono sustituido con por lo menos un sustituyente
seleccionado en forma independiente entre el grupo que consiste en
halógeno, fenilo y -(CH_{2})_{n}NR^{i}R^{i} en donde
R^{i} se selecciona independientemente entre el grupo que
consiste en H, alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 7
átomos de carbono y carboniloxibencilo (CBZ); -NHR^{j}, en donde
R^{j} se selecciona entre el grupo que consiste en un anillo
heterocíclico aromático, de 5 ó 6 miembros, que tiene uno, dos o
tres heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo
que consiste en N, O y estando el anillo heterocíclico sustituido
con por lo menos un sustituyente seleccionado entre el grupo que
consiste en halógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a
7 átomos de carbono y fenilo; -C(O)-R^{k},
en donde R^{k} es un anillo heterocíclico aromático de 5 ó 6
miembros que tiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados
independientemente entre el grupo que consiste en N, O y S, estando
el anillo heterocíclico aromático no sustituido o sustituido con
por lo menos un alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 7
átomos de carbono, fenilo, fenilo sustituido con por lo menos un
sustituyente seleccionado de manera independiente entre el grupo que
consiste en alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 7 átomos
de carbono, alcoxi de cadena lineal o ramificada con 1 a 7 átomos
de carbono,
-(CH_{2})_{m}-NHR^{1},
en donde R^{1} se selecciona entre el grupo que comprende H, alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 7 átomos de carbono y carboniloxibencilo (CBZ); y
en donde R^{1} se selecciona entre el grupo que comprende H, alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 7 átomos de carbono y carboniloxibencilo (CBZ); y
en donde T es NH o CH_{2}, con la condición
que
cuando T es NH, R^{w} y R^{x} se toman junto
con el carbono al cual están unidos, para formar -C(O)- y
R^{y} es -(CH_{2})OR^{z}, en donde R^{z} se
selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de
cadena lineal o ramificada con 1 a 7 átomos de carbono; y
cuando T es CH_{2}, R^{w} y R^{x} son
ambos hidrógeno, o se toman junto con el carbono al cual están
unidos, para formar -C(O)-; y
n es 0, 1 ó 2;
m es 0 ó 1;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto preferido de fórmula Ib tiene la
fórmula
R^{g} se selecciona entre el grupo que
consiste en H, alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 7
átomos de carbono y
-(CH_{2})_{n}-cicloalquilo no sustituido
que tiene entre 3 y 7 átomos de carbono, y
R^{h} se selecciona entre el grupo que
consiste en anillo
-(CH_{2})_{n}-heterocíclico aromático de
cinco o seis miembros, que tiene uno, dos o tres heteroátomos
seleccionados en forma independiente entre el grupo que consiste en
N, O y S, estando el anillo heterocíclico aromático no sustituido, o
tiene por lo menos un sustituyente seleccionado en forma
independiente entre el grupo que consiste en alquilo de cadena
lineal o ramificada con 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de cadena
lineal o ramificada con 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi, halógeno,
-NH_{2}, -NH-C(O)-alquilo
de cadena lineal o ramificada con 1 a 7 átomos de carbono, -CN,
-C(O)-NH_{2} y
-SO_{2}-alquilo de cadena lineal o ramificada con
1 a 7 átomos de carbono; alquilo de cadena lineal o ramificada con
1 a 7 átomos de carbono, alquilo de cadena lineal o ramificada con
1 a 7 átomos de carbono sustituido con por lo menos un sustituyente
seleccionado en forma independiente entre el grupo que consiste en
halógeno, fenilo y -(CH_{2})_{n}NR^{i}R^{i} en donde
R^{i} se selecciona independientemente entre el grupo que
consiste en H, alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 7
átomos de carbono y carboniloxibencilo (CBZ); -NHR^{j}, en donde
R^{j} se selecciona entre el grupo que consiste en un anillo
heterocíclico aromático, de 5 ó 6 miembros, que tiene uno, dos o
tres heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo
que consiste en N, O y estando el anillo heterocíclico sustituido
con por lo menos un sustituyente seleccionado entre el grupo que
consiste en halógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a
7 átomos de carbono y fenilo; -C(O)-R^{k},
en donde R^{k} es un anillo heterocíclico aromático de 5 ó 6
miembros que tiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados
independientemente entre el grupo que consiste en N, O y S, estando
el anillo heterocíclico aromático no sustituido o sustituido con
por lo menos un alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 7
átomos de carbono, fenilo, fenilo sustituido con por lo menos un
sustituyente seleccionado de manera independiente entre el grupo que
consiste en alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 7 átomos
de carbono, alcoxi de cadena lineal o ramificada con 1 a 7 átomos
de carbono,
-(CH_{2})_{m}-NHR^{1},
en donde R^{1} se selecciona entre el grupo que comprende H, alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 7 átomos de carbono y carboniloxibencilo (CBZ); y
en donde R^{1} se selecciona entre el grupo que comprende H, alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 7 átomos de carbono y carboniloxibencilo (CBZ); y
n es 0, 1 ó 2;
m es 0 ó 1;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto particularmente preferido de
fórmula Ic es en donde R^{g} es alquilo inferior.
Un compuesto más preferido de fórmula Ic con
R^{g} como alquilo inferior tiene la fórmula
en
donde
R^{h} se selecciona entre el grupo que
consiste en un anillo
-(CH_{2})_{n}-heterocíclico aromático de
cinco o seis miembros, que tiene uno, dos o tres heteroátomos
seleccionados en forma independiente entre el grupo que consiste en
N, O y S, estando el anillo heterocíclico aromático no sustituido, o
tiene por lo menos un sustituyente seleccionado en forma
independiente entre el grupo que consiste en alquilo inferior,
alcoxi inferior, hidroxi, halo, -NH_{2},
-NH-C(O)-alquilo inferior,
-CN, -C(O)NH_{2} y -SO_{2}-alquilo
inferior; alquilo inferior; alquilo inferior sustituido con por lo
menos un sustituyente seleccionado en forma independiente entre el
grupo que consiste en halógeno fenilo y
-(CH_{2})_{n}NR^{i}R^{i} en donde R^{i} se
selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H,
alquilo inferior, y carboniloxibencil (CBZ), -NHR^{j}, en donde
R^{j} se selecciona entre el grupo que consiste en un anillo
heterocíclico aromático, de 5 ó 6 miembros, que tiene uno, dos o
tres heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo
que consiste en N, O y S, estando el anillo heterocíclico sustituido
con por lo menos un sustituyente seleccionado entre el grupo que
consiste en halógeno, alquilo inferior y fenilo;
-C(O)-R^{k}, en donde R^{k} es un anillo
heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros que tiene uno, dos o tres
heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que
consiste en N, O y S, estando el anillo heterocíclico aromático está
no sustituido o sustituido con por lo menos un alquilo inferior;
fenilo, dicho fenilo opcionalmente sustituido con un sustituyente
seleccionado de manera independiente entre el grupo que consiste en
alquilo inferior, alcoxi inferior,
-(CH_{2})_{n}-NH R^{l}, en donde
R^{1} se selecciona entre el grupo que comprende H, alquilo
inferior y carboniloxibencilo (CBZ); y
n es 0, 1 ó 2;
m es 0 ó 1;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto preferido de fórmula 1d es en donde
R^{h} es un anillo
-(CH_{2})_{n}-heterocíclico aromático de
cinco o seis miembros, que tiene uno, dos o tres heteroátomos
seleccionados en forma independiente entre el grupo que consiste en
N, O y S; el anillo heterocíclico aromático está no sustituido, o
tiene por lo menos un sustituyente seleccionado entre el grupo que
consiste en alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, halo, amino,
-NH-C(O)-alquilo inferior,
-CN, -C(O)-NH_{2} y
-SO_{2}-alquilo inferior.
Un compuesto más preferido de fórmula Id es en
donde R^{h} es un anillo
-(CH_{2})_{n}-heterocíclico aromático, no
sustituido, de cinco o seis miembros, que tiene uno, dos o tres
heteroátomos seleccionados en forma independiente entre el grupo que
consiste en N, O y S. Es representativo del compuesto más preferido
de fórmula Id, un compuesto seleccionado entre el siguiente
grupo:
ácido
pirimidin-5-carboxílico,
{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-flúorbencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-metil-amida,
N-{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-flúorbencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il-metil]-fenil}-N-metil-2-piridin-3-il-acetamida,
N-{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-flúorbencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il-metil]-fenil}-N-metil-nicotinamida,
Ácido
pirazin-2-carboxílico,
{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-flúorbencil)-2,6-dioxo2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il-
metil]-fenil}-metil-amida y
metil]-fenil}-metil-amida y
Ácido
[1,2,3]-tiadiazol-4-carboxílico,
{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-flúorbencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-
purin-8-il-metil]-fenil}-metil-amida.
purin-8-il-metil]-fenil}-metil-amida.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro compuesto preferido de fórmula Id es en
donde R^{h} es un anillo heterocíclico aromático
-(CH_{2})_{n} de cinco o seis miembros, que tiene uno,
dos o tres heteroátomos seleccionados en forma independiente entre
el grupo que consiste en N, O y S; el anillo heterocíclico aromático
está sustituido con alquilo inferior. Un ejemplo de estos compuestos
preferidos es un compuesto seleccionado entre el siguiente
grupo:
ácido
1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-carboxílico,
{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-flúorbencil)2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahi-
dro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-metil-amida,
dro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-metil-amida,
ácido
2,4-dimetil-tiazol-5-carboxílico,
{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-flúorbencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-
purin-8-ilmetil]-fenil}-metil-amida,
purin-8-ilmetil]-fenil}-metil-amida,
ácido
4-amino-1-metil-1H-pirazol-3-carboxílico,
{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-flúorbencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il-metil]-fenil}-metil-amida,
ácido
3-metil-isoxazol-4-carboxílico,
{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-flúorbencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-metil-amida,
ácido
2,4-dimetil-tiazol-5-carboxílico,
{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-flúorbencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-
purin-8-il-metil]-fenil}-metil-amida,
purin-8-il-metil]-fenil}-metil-amida,
ácido
3,5-dimetil-isoxazol-4-carboxílico,
{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-flúorbencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-
1H-purin-8-il-metil]-fenil}-metil-amida,
1H-purin-8-il-metil]-fenil}-metil-amida,
N-{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-flúorbencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il-metil]-fenil}-5,N-dimetil-
nicotinamida,
nicotinamida,
N-{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-flúorbencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il-metil]-fenil}-6,N-dimetil-
nicotinamida,
nicotinamida,
ácido
4-metil-[1,2,3]tiadiazol-5-carboxílico,
{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-flúorbencil)2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il-metil]-fenil}-metil-amida,
ácido
1,3-dimetil-1H-pirazol-4-carboxílico,
{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-flúorbencil)2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il-metil]-fenil}-metil-amida,
ácido
1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico,
{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-flúorbencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-metil-amida
y
ácido
5-metil-isoxazol-4-carboxílico,
{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-flúorbencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-metil-amida.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro compuesto preferido de fórmula Id es en
donde el anillo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros está
sustituido con halógeno y alquilo inferior, o por amino, o por amino
y alquilo inferior, o por alcoxi inferior o por -CN.
Otro compuesto preferido de fórmula Id es en
donde el anillo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros está
sustituido con halógeno y alquilo inferior. Un ejemplo de estos
compuestos preferidos es:
Ácido
3-cloro-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-carboxílico,
{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-flúorbencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-metil-amida.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro compuesto preferido de fórmula Id es en
donde el anillo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros está
sustituido con hidroxi. Ejemplos de estos compuestos preferidos se
seleccionan entre el siguiente grupo:
N-{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-flúorbencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8ilmetil]-fenil}-6-hidroxi-N-
metil-nicotinamida y
metil-nicotinamida y
4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-flúorbencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8ilmetil]-fenil}-2-hidroxi-N-metil-
nicotinamida.
nicotinamida.
\vskip1.000000\baselineskip
Se encuentran compuestos más preferidos de
fórmula Id cuando el anillo heterocíclico aromático de 5 ó 6
miembros está sustituido con -NH_{2}. Ejemplos representativos de
estos compuestos más preferidos de fórmula Id se seleccionan entre
el siguiente grupo:
2-amino-N-{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-flúorbencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-N-
metil-nicotinamida y
metil-nicotinamida y
6-amino-N-{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-flúorbencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-N-
metil-nicotinamida.
metil-nicotinamida.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro compuesto preferido de fórmula Id es en
donde el anillo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros está
sustituido con amino y alquilo. Un compuesto ejemplar de estos
compuestos preferidos de fórmula Id se selecciona entre el grupo que
comprende:
ácido
2-amino-4-metil-tiazol-5-carboxílico,
{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-flúorbencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-metil-amida
y
ácido
4-amino-1-metil-1H-pirazol-3-carboxílico,
{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-flúorbencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-metil-amida.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro compuesto preferido de fórmula Id es en
donde el anillo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros está
sustituido con alcoxi inferior. Un representante de este compuesto
es
N-{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-flúorbencil)-2,6-dioxo2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-2,6-dimetoxi-
N-metil-nicotinamida.
N-metil-nicotinamida.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra modalidad preferida de fórmula Id, el
anillo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros está sustituido con
-CN. Un representante de esta otra modalidad preferida es
6-ciano-N-{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-flúorbencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-N-metil-nicotinamida.
Un compuesto preferido adicional de fórmula Id
es en donde el anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros está
sustituido con
-NH-C(O)-alquilo inferior. Un
compuesto ejemplar del compuesto preferido adicional se selecciona
entre el grupo que comprende:
6-acetilamino-N-4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-flúorbencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-
N-metil-nicotinamida,
N-metil-nicotinamida,
ácido
6-acetilamino-piridin-2-carboxílico,
{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-flúorbencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-
1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-metil-amida y
1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-metil-amida y
ácido
4-acetilamino-2-metil-tiofen-3-carboxílico,
{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-flúorbencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-metil-amida.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro compuesto preferido adicional de fórmula Id
es en donde el anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros está
sustituido con alquilo inferior y
-NH-C(O)-alquilo inferior. Un
representante de este compuesto preferido adicional es
2-acetamino-N-4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-flúorbencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-4,
6,N-trimetil-nicotinamida.
6,N-trimetil-nicotinamida.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro compuesto preferido adicional de fórmula Id
es en donde el anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros está
sustituido con -C(O)-NH_{2}. Un ejemplo
preferido de este compuesto preferido de fórmula Id es
ácido
tiofen-2,3-dicarboxílico,
3-amida
2-({4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-flúorbencil)2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-
1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-metil-amida).
1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-metil-amida).
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto preferido adicional de fórmula Id
es en donde R^{h} es -C(O)-R^{k}, en
donde R^{k} es un anillo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros
que tiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados
independientemente entre el grupo que consiste en N, O y S; el
anillo heterocíclico aromático está no sustituido o sustituido con
por lo menos un alquilo inferior. Un ejemplo de este compuesto
preferido adicional es
N-{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-flúorbencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8ilmetil]-fenil}-N-metil-2-oxo-2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)-acetamida.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro compuesto preferido de fórmula 1d es en
donde R^{h} es fenilo; el fenilo está sustituido con un
sustituyente seleccionado de manera independiente entre el grupo que
consiste en alquilo inferior, alcoxi inferior,
-(CH_{2})_{n}-NH R^{l}, en donde
R^{l} se selecciona entre el grupo que comprende H, alquilo
inferior y carboniloxibencilo (CBZ). Los ejemplos de este compuesto
preferido de fórmula Id se seleccionan entre el grupo que
comprende:
ácido
[4-({4-[3-ciclopropil-1-(2-fluorbencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-metil-carbamoil)-bencil]-carbámico,
éster bencílico,
4-aminometil-N-{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-flúorbencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]fenil-4-etilaminometil-N-metilbenzamida;
compuesto con ácido trifluoracético y
4-aminometil-N-{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-flúorbencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-N-metil-benzamida;
compuesto con ácido trifluoracético.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro compuesto preferido de fórmula Id es en
donde R^{h} es alquilo inferior sustituido con
-(CH_{2}),-NHR^{j}, en donde R^{j} se selecciona en forma
independiente entre el grupo que comprende H, alquilo inferior y
carboniloxibencilo (CBZ). Ejemplos de este otro compuesto preferido
se seleccionan entre el siguiente grupo:
2-amino-N-{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-flúorbencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-N-
metil-2-fenilacetamida y
metil-2-fenilacetamida y
ácido
[({4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-flúorbencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-metil-carbamoil)-fenil-metil]-carbámico,
éster bencílico.
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto preferido adicional de fórmula Ic
es en donde R_{g} es etilo. Un ejemplo de este compuesto es
ácido
1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-carboxílico,
{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-flúorbencil])2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-etil-amida.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro compuesto preferido adicional de fórmula Ic
es en donde R^{g} es isopropilo. Un compuesto ejemplar de este
compuesto preferido adicional se selecciona entre el grupo que
comprende
N-{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-flúorbencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il-metil]-fenil}-N-isopropil-6-metil-nicotinamida
y
N-{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-flúorbencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-N-isopropil-2-piridin-3-il-acetamida.
\vskip1.000000\baselineskip
Una modalidad particularmente preferida de
fórmula Ic es
N-{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-flúorbencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]fenil}-N-isopropil-6-metil-nicotinamida.
Otro compuesto particularmente preferido de
fórmula Ic es
N-{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-flúorbencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-N-isopropil-2-piridin-3-il-acetamida.
Otro compuesto preferido de fórmula Ic es aquel
en donde R^{g} es H y R^{h} es alquilo inferior sustituido con
halo. Un ejemplo de este compuesto preferido es
N-{4-[3-ciclopentilmetil-1-(2-flúorbencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-2,2,2-trifluoracetamida.
Otro compuesto preferido adicional de fórmula Ic
es aquél en donde R^{g} es H y R^{h} es un anillo
-(CH_{2})_{n}-heterocíclico aromático de
5 ó 6 miembros que tiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados en
forma independiente entre el grupo que comprende N, O y S; el anillo
heterocíclico aromático está sustituido con alquilo inferior. Un
ejemplo de este compuesto preferido adicional es ácido
1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico,
{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-fluorbencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-amida.
Otro compuesto preferido de fórmula Ic es en
donde R^{g} es H y R^{h} es NHR^{j}, en donde R^{j} se
selecciona entre el grupo que comprende un anillo heterocíclico
aromático de 5 ó 6 miembros, que tiene uno, dos o tres heteroátomos
seleccionados en forma independiente entre el grupo que consiste en
N, O y S; el anillo heterocíclico está sustituido con por lo menos
un sustituyente seleccionado entre el grupo que comprende: halógeno,
alquilo inferior y fenilo.
Ejemplos de estos compuestos preferidos se
seleccionan entre el siguiente grupo:
1-{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-flúorbencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-3-(2,6-dicloro-piridin-4-il)-urea
y
1-{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-flúorbencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-3-(3,5-dimetil-1-fenil-1H-pirazol-4-il)-urea.
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Otro compuesto preferido de fórmula Ic es en
donde R^{g} es H y R^{h} es
-NH-C(O)-alquilo inferior. Un
ejemplo de este compuesto preferido es
N-{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-fluorbencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-acetamida.
Un compuesto preferido adicional de fórmula 1c
es aquel en donde R^{g} es H y R^{h} es alquilo inferior
sustituido con por lo menos un sustituyente seleccionado de manera
independiente entre el grupo que consiste en halo, fenilo y
-(CH_{2})_{n}NR^{i}R^{i}, en donde R^{i} se
selecciona en forma independiente entre el grupo que comprende H,
alquilo inferior y carboniloxibencilo (CBZ). Este compuesto
preferido se ejemplifica por medio de
N-{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-flúorbencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-2-dimetilamino-acetamida;
compuesto con ácido trifluoracético.
Otro compuesto preferido de fórmula Ib es aquél
en donde R^{3} es
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Q es CH,
y R^{e} es
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y R^{f} se selecciona entre el
grupo que consiste en H, -NH_{2} y
-NH-C(O)-CH_{3}, en donde T
es NH o CH_{2}, con la condición que cuando T es NH, R^{w} y
R^{x} se toman junto con el carbono al cual están unidos, para
formar -C(O)- y R^{y} es -(CH_{2})OR^{z}, en
donde R^{z} se selecciona entre el grupo que comprende hidrógeno y
alquilo inferior. Este compuesto preferido se ejemplifica por un
compuesto que se selecciona
entre:
8-[4-(4-ter-butoximetil-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-bencil]-3-ciclopropilmetil-1-(2-fluorbencil)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
y
3-ciclopropilmetil-1-(2-fluorbencil)-8-[4-(4-(S)-hidroxi-metil-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-bencil]-3,7-dihidro-
purina-2,6-diona.
purina-2,6-diona.
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Una modalidad preferida de la presente invención
se refiere a los compuestos tales como se definen anteriormente,
seleccionados del grupo que consiste de:
N-{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-fluorbencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-5,N-dimetil-nicotinamida,
N-{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-fluorbencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-6,N-dimetil-nicotinamida,
N-{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-fluorbencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-6,N-dimetil-nicotinamida,
N-{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-fluorbencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-2,6,-dimetoxi-N-metil-nicotinamida,
\newpage
N-{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-fluorbencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-N-metil-2-piridin-3-il-acetamida,
6-Ciano-N-{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-fluorbencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-N-
metil-nicotinamida,
metil-nicotinamida,
2-Amino-N-{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-fluorbencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-N-
metil-nicotinamida,
metil-nicotinamida,
6-Amino-N-{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-fluorbencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-N-
metil-nicotinamida,
metil-nicotinamida,
N-{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-fluorbencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-2,N-dimetil-nicotinamida,
Ácido de
pirimidina-5-carboxílico
{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-fluorbencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-metil-amida,
N-{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-fluorbencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-metil-nicotinamida,
Ácido de
1,3,5-Trimetil-1H-pirazol-4-carboxílico
{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-fluorbencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-metil-amida,
N-{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-fluorbencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-N-metil-2-oxo-2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)-acetamida,
Ácido de
3-cloro-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-carboxílico
{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-fluorbencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-metil-amida,
Ácido de
2,4-dimetil-tiazol-5-carboxílico
{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-fluorbencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-
1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-metil-amida,
1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-metil-amida,
Ácido de
2-amino-4-metil-tiazol-5-carboxílico
{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-fluorbencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-metil-amida,
Ácido de
1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-carboxílico
{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-fluorbencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-etil-amida,
N-{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-fluorbencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-N-isopropil-6-metil-nicotinamida,
N-{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-fluorbencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-N-isopropil-2-piridin-3-il-acetamida,
y
N-ciclobutilmetil-N-{4-[3-ciclobutilmetil-1-(2-fluorbencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fe-
nil}-6-metil-nicotinamida,
nil}-6-metil-nicotinamida,
o sales farmacéuticamente de los mismos.
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Los profármacos de esta invención son
preferentemente modalidades de esta invención. Tal como se define
anteriormente, un profármaco es un compuesto que puede ser
convertido, bajo condiciones fisiológicas o por solvolisis, a un
compuesto farmacéuticamente activo.
Los profármacos son generalmente conocidos en el
arte. Ver por ejemplo, Design of Prodrugs, Bundgaard, Hans, ed.,
Neth (1985), 360 pp., Elsevier, Amsterdam, Neth. De conformidad por
lo tanto con los compuestos de la invención que además incluyen su
forma de profármaco.
\newpage
Una modalidad además de la presente invención se
refiere a un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula
I, tal como se definió anteriormente, dicho proceso comprende la
ciclización de un compuesto de fórmula II
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\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1}, R^{2} y R^{3}
son como se definieron anteriormente, para dar el compuesto de
fórmula I. Una condición reacción apropiada para tales ciclizaciones
son conocidas en el arte, por ejemplo como se describen a
continuación, en los ejemplo o en analogías. Los compuestos tal como
se describen a continuación, fueron fabricados por un proceso tal
como se definió anteriormente, también constituyen una modalidad de
la presente
invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como se describe anteriormente, el compuesto
de la fórmula (I) de la presente invención puede ser usado como
medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades, las
cuales están asociadas con fosfoenolpiruvato carboxicinasa (PEPCK)
tal como diabetes del tipo 2 (diabetes mellitus no insulino
dependiente).
La invención se refiere también a composiciones
farmacéuticas que comprenden un compuesto tal como se define
anteriormente y un vehículo y/o adyuvante farmacéuticamente
aceptable.
Además, la invención se refiere a compuestos tal
como se definieron anteriormente para uso como sustancias
terapéuticamente activas, particularmente tal como sustancias
terapéuticamente activas para el tratamiento y/o profilaxis de
enfermedades las cuales se asocian con Fosfoenolpiruvato
carboxicinasa (PEPCK) tal como diabetes tipo 2 (diabetes mellitus no
insulino dependiente).
En otra modalidad la invención se refiere al uso
de un compuesto tal como se define anteriormente para el tratamiento
y/o profilaxis de enfermedades las cuales están asociadas con
Fosfoenolpiruvato carboxicinasa (PEPCK) tal como diabetes tipo 2
(diabetes mellitus no insulino dependiente).
Además, la invención se refiere al uso de
compuestos, tal como se definen anteriormente para la preparación de
medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades las
cuales son asociadas con Fosfoenolpiruvato carboxicinasa (PEPCK) tal
como diabetes tipo 2 (diabetes mellitus no insulino dependiente,).
Tales medicamentos comprenden un compuesto como se define
anteriormente.
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Se suspendieron células de E. coli que
expresaban GST-PEPCK, en 5 volúmenes de regulador de
lisis (Tris-hidroximetil aminometilo (TRIS) 50 mM,
cloruro de sodio (NaCl) 150 mM, ácido
etilen-diametetraacético (EDTA) 10 mM, ditiotreitol
(DTT) 5 mM, Nonidet P-40 1%, pH 7.4), en presencia
de inhibidores de proteasa, se incubaron con lisozima a 200
microgramos/ml durante 30 minutos a temperatura ambiente, y se
sometieron a sonicación a 4 x 30 segundos, a 4ºC. Luego de la
centrifugación a 12,000 x g en un lapso de 20 minutos para eliminar
el material insoluble, se cargó el sobrenadante en glutationa
Sefarosa (Sepharose) (Pharmacia), se lavó con regulador de lisis,
seguido de lavado con regulador de lisis en ausencia de
NP-40. GST-PEPCK fue eluida con el
mismo regulador que contenía glutationa 20 mM. La proteína eluida
se concentró y se dializó contra Hepes 25 mM (ácido
N-[2-hidroxietil]piperazina-N'[2-etanosulfónico),
NaCl 150 mM, EDTA 2.5 mM, DTT 5 mM, glicerol 30%, pH 7.4, y se
almacenó a -20ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
El efecto inhibitorio de los compuestos de la
presente invención sobre la actividad enzimática de PEPCK se
determinó usando PEPCK citosólica humana recombinante, expresada en
E. coli y purificada como una fusión GST. La actividad
enzimática de PEPCK en función de guanosina trifosfato (GTP) y
manganeso catalizó la descarboxilación de oxalacetato, conduciendo
a la formación de guanosina difosfato (GDP) y fosfoenol piruvato
(PEP). Esta reacción se acopla con las reacciones catalizadas de
piruvato cinasa y lactato deshidrogenasa, y el índice total de
reacción se determina midiendo el cambio de absorbancia a 340 nm
(Chang, H., C. y Lane, M. D., J. Biol. Chem., 241:
2413-2420, 1966). Se hicieron las siguientes
modificaciones al protocolo: se agregaron 2.5 \mug de
glutationa-S-transferasa citosólica
humana recombinante (GST)-PEPCK a una mezcla de
reacción a temperatura ambiente que contenía GTP 0.3 mM,
oxaloacetato (OAA) 0.3 mM, cloruro de magnesio (MgCl_{2}) 3 mM,
cloruro de manganeso (MnCl_{2}) 0.075 mM, fosfatos de potasio
(KPO_{4}) 30 mM, pH 7.6, ditiotreitol (DTT) 1 mM, adenosina
difosfato (ADP) 0.2 mM, nicotinamida adenina dinucleótido 1 mM,
forma reducida (NADH), 0.9 unidades/ml de cada uno de piruvato
cinasa y lactato deshidrogenasa y 1 mg/ml de albúmina de suero
bovino (BSA). Los compuestos de ensayo se agregaron de manera tal
que la concentración final de DMSO fue 10%. Las reacciones se
llevaron a cabo durante veinte
minutos.
minutos.
Se determinaron los valores K_{m}, para GTP y
OAA, según las condiciones de Michelis-Menton, como
se describe en Cornish-Bowden (Fundamentals of
Enzime Kinetics, 1995), esencialmente en las condiciones de ensayo
acoplado antes mencionadas. Para determinar las concentraciones a
las cuales los compuestos de ensayo inhibieron la enzima un 50%
(IC_{50}),
se emplearon mezclas de reacción que contenían 3
veces y 10 veces los valores K_{m} calculados para GTP y OAA,
respectivamente. Se agregaron los compuestos de ensayo a las
reacciones en una amplia gama de concentraciones, y se calcularon
las IC_{50} a partir de gráficos de la concentración de inhibidor
frente a la proporción enzimática. Este método para determinar los
valores IC_{50} es igualmente aplicable a los cálculos basados en
el ensayo celular de PEPCK.
En la Tabla 1 se presenta la actividad biológica
in vitro de varios compuestos preferidos representativos de
la presente invención en el ensayo enzimático de PEPCK anterior.
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Los compuestos de la fórmula I y/o sus sales
farmacéuticamente aceptables pueden ser usados como medicamentos,
por ejemplo en forma de preparaciones farmacéuticas para
administraciones enterales, parenterales o tópica. Ellos pueden ser
administrados, por ejemplo, por vía oral, por ejemplo en forma de
tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas gelatinosas
suaves y duras, soluciones, emulsiones o suspensiones, vía rectal,
por ejemplo en forma de supositorios, parenterales, por ejemplo en
forma de soluciones inyectables, soluciones por infusión ó tópicas,
por ejemplo en forma de ungüento, cremas o aceites. Es preferible la
administración oral.
La producción de las preparaciones farmacéuticas
pueden ser efectuadas en una manera en la que le sea familiar a
cualquier persona capacitada en el arte para introducir los
compuestos descritos en la fórmula I y/o sus sales
farmacéuticamente aceptables, opcionalmente en combinación con otra
sustancia terapéuticamente valiosa, en una forma de administración
galenico junto con un vehículo material sólido o líquido, apropiado,
no tóxico, inerte compatible terapéuticamente, y si se desea, un
adjuvante farmacéuticamente usual.
Los vehículos materiales apropiados no son
únicamente vehículos materiales inorgánicos, pero también son
vehículos materiales orgánicos. Por lo tanto, por ejemplo, lactosa,
maíz de almidón ó derivados del mismo, talco ácido esteárico o sus
sales que pueden ser usadas como vehículos de materiales para
tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas gelatinosas
duras. Vehículos de materiales para cápsulas de gelatina suave son
por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasa y
semi-sólido y polioles líquido (dependiendo de la
naturaleza del ingmallaiente activo no vehículo pesado, sin
embargo, se requiere en el caso de las cápsulas de gelatina suave).
Vehículos de materiales apropiados para la producción de soluciones
y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azúcar
invertida y sus similares. Vehículos para materiales apropiados para
soluciones inyectables, son por ejemplo, agua, alcoholes, polioles,
gliceroles y aceites vegetales. Vehículos de materiales apropiados
para supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o
endurecidos, jarabes, grasas y semi-líquidos o
polioles líquidos. Vehículo de materiales apropiados para
preparaciones tópicas son glicerinas semi-sintéticas
y glicerinas sintéticas, aceites hidrogenados, jarabes líquidos,
parafinas líquidas, alcoholes líquidos grasientos, esteroles,
glicoles polietilenos y derivados de celulosa.
Los estabilizadores usuales, preservativos,
agentes húmedos y emulsificantes, agentes mejoradores de
consistencia, agentes mejoradores del sabor, sales para variar la
presión osmótica, sustancias amortiguadoras, solubilizantes,
colorantes y agentes enmascarantes y antioxidantes entran en
consideración como adjuvantes farmacéuticos.
La dosis de los compuestos de fórmula I puede
variar dentro de los límites dependiendo de la enfermedad que será
controlada, la edad y la condición individual del paciente y el modo
de administrar, y será por supuesto apropiado para los
requerimientos individuales en cada caso en particular. Para
pacientes adultos, las dosis de almallaedor de 1 a 1000 mg,
especialmente de 1 a 100 mg, se pondrán en consideración.
Dependiendo de la severidad de la enfermedad y el perfil
farmacocinético preciso del compuesto puede ser administrado con una
o varias dosis unitarias diariamente, por ejemplo de 1 a 3 dosis
unitarias.
Las preparaciones farmacéuticas convenientemente
contienen almallaedor de 1-500 mg preferentemente
1-100 mg, de un compuesto de fórmula I.
Los siguientes Ejemplos son para ilustrar la
presente invención más detalladamente. Sin embargo, no tienen la
intención de limitar el alcance de la invención, de ninguna
manera.
Todos los reactivos se obtuvieron de uno de los
siguientes proveedores: Fisher Scientific, Sigma, Pharmacia,
Molecular Probes y Roche Mannheim Biochemicals, y fueron de la más
alta calidad disponible. Los compuestos de la presente invención
pueden ser preparados de conformidad con los métodos dados a
continuación o en los ejemplos o en analogías. Los materiales de
partida pueden ser preparados por los métodos dados a continuación o
en los ejemplos o por métodos bien conocidos en el arte.
\vskip1.000000\baselineskip
Una ruta utilizada para preparar algunos de los
derivados de xantina 1,3,8-trisustituidos de la
presente invención se muestra en el esquema de reacción 1. Se
condensaron etil cianoacetato comercialmente disponible y la urea
monosustituida comercialmente disponible, con sustitución apropiada,
en presencia de etóxido de sodio en etanol bajo reflujo, según el
procedimiento de Papesch y Schroeder, como se describe en J. Org.
Chem. 1951, 16, 1879, para suministrar una
6-amino-1H-pirimidin-2,4-diona
1-sustituida (compuestos de fórmula general Ie en el
esquema de reacción 1).
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Esquema de Reacción
1
Se alquilaron, en la posición 3,
6-amino-1H-pirimidin-2,4-dionas
sustituidas, usando el método de Müller y col., como se
describe en J. Med. Chem., 1993, 36, 3341. Los compuestos de
fórmula general 1 se calentaron hasta reflujo en
1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (HMDS)
comercialmente disponible, en presencia de una cantidad catalítica
de un sulfato de amonio comercialmente disponible, y bajo una
atmósfera inerte, durante 4 horas, para formar el derivado
per-silado. Los derivados
per-silados de los compuestos de la fórmula general
1 se aislaron por concentración bajo alto vacío, y se hicieron
reaccionar de inmediato con el agente alquilante comercialmente
disponible deseado (típicamente, un bromuro de alquilo, alilo o
bencilo), y una cantidad catalítica de yodo elemental
comercialmente disponible, a reflujo. La reacción se consideró
completa cuando se dio un buen nivel de conversión a los derivados
3sustituidos de fórmula general 2 (establecido por cromatografía de
capa fina (TLC) (placas de TLC EM Science, catálogo número
5719-2)) y antes de la formación de cantidades
significativas de subproductos indeseados. Los grupos sililo
restantes se eliminaron por medio de tratamiento con metanol antes
de la aislación y purificación.
La nitrosilación de
6-amino-1H-pirimidin-2,4-dionas
1,3-disustituidas de fórmula general 2 se efectuó
según el procedimiento de Müller y col., como se describe en
J. Med. Chem., 1993, 36, 3341. Los compuestos de
fórmula general 2 se calentaron en ácido acético acuoso y se
trataron con nitrito de sodio comercialmente disponible, para formar
las
6-amino-5-nitroso-1H-pirimidin-2,4-dionas
de color naranja a rojo, de fórmula general 3, las que se aislaron
como sólidos luego de enfriar hasta 0ºC.
Las
6-amino-5-nitroso-1H-pirimidin-2,4-dionas
3 fueron reducidas a las
5,6-diamino-1H-pirimidin-2,4-dionas
de fórmula general 4. La mallaucción química del grupo nitroso en
los compuestos de estructura general 3 se efectuó según el
procedimiento de Müller y col., como se describe en J.
Med. Chem., 1993, 36, 3341. Se agregó en forma de porciones
dihidrosulfito de sodio comercialmente disponible, a una solución de
los derivados nitroso 3, en hidróxido de amonio acuoso al 10% a
90ºC. La reacción se consideró completa cuando el color de los
compuestos nitroso quedó completamente descargado. Las
5,6-diamino-1H-pirimidin-2,4-dionas
de fórmula general 4 son relativamente inestables, y se emplearon
de inmediato en la siguiente etapa en el recorrido sintético, sin
purificación adicional.
La acilación de las
5,6-diamino-1H-pirimidin-2,4-dionas
de fórmula general 4 se llevó a cabo conforme al procedimiento de
Jacobson y col., como se describe en J. Med. Chem.,
1993, 36(10), 1333. El tratamiento de una mezcla de
diamina de fórmula general 4 con el derivado ácido acético
apropiadamente sustituido, con clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(EDC) comercialmente disponible proporcionó la formación de amida
en forma selectiva en la posición 5 del anillo
1H-pirimidin-2,4-diona.
Los derivados amida de fórmula general 5 fueron productos estables
que típicamente no fueron purificados luego de la aislación del
producto de reacción crudo.
Los derivados
5-acetamido-6-amino
de fórmula general 5 se ciclaron para formar las xantinas
1,3,8-trisustituidas de fórmula general 6, mediante
el calentamiento hasta aproximadamente 50ºC en metanol con solución
de hidróxido de sodio acuoso al 10%, de manera similar a la que
describe Müller y col., en Synthesis 1995, 1295. Las
reacciones se controlaron por TLC hasta que todo el derivado inicial
5-acetamido-6-amino
se consumió. Los productos puros se obtuvieron usando técnicas de
purificación química normales, tales como cromatografía o
cristalización.
En los casos donde R^{3} en la estructura 5 es
un ácido fenil acético sustituido en donde el sustituyente no es
estable en las condiciones utilizadas para efectuar el ciclado, los
derivados de xantina formados contuvieron sustituyentes en el anillo
fenilo que fueron los productos de hidrólisis alcalina. Como se
muestra en el esquema 2 para compuestos de fórmula general 7 donde
el sustituyente fenilo es 2,2,2-trifluoracetamida,
el grupo amida es hidrolizado bajo las condiciones utilizadas para
realizar el ciclado, y las anilinas primarias de fórmula general 8
fueron obtenidas luego del ciclado. Las anilinas así formadas fueron
derivadas adicionalmente mediante la aplicación de uno o más de los
procedimientos representados en los esquemas de reacción 8 a 13.
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Esquema de reacción
2
\vskip1.000000\baselineskip
En el esquema de reacción 3 se muestra una
segunda ruta empleada para preparar algunos de los derivados de
xantina 1,3,8-trisustituidos de la presente
invención. Comenzando a partir de
6-amino-1H-pirimidin-2,4-diona
9, comercialmente disponible, se dio la alquilación del nitrógeno
en la posición 3 para suministrar compuestos de estructura general
10, usando el procedimiento de Müller como se describe en
Tetrahedron Lett., 1991, 32(45), 6539. Se
efectuaron la nitrosilación en la posición 5 para suministrar
compuestos de la estructura general 11, la mallaucción hasta dar
los derivados 5,6-diamino de estructura general 12 y
la acilación selectiva del grupo 5-amino para
suministrar compuestos de estructura general 13, usando las mismas
condiciones que se describen en el esquema de reacción 1, y con
referencia a los procedimientos de Müller y col., como se
describe en Synthesis 1995, 1295, donde estas
transformaciones se efectuaron en derivados uracilo igualmente
sustituidos. Un método alternativo para la mallaucción de los
derivados nitroso de fórmula general 11 fue la mallaucción
catalítica usando catalizador de óxido de platino en etanol, con una
presión de hidrógeno de 50 psi (0.34 MPa), por medio de un
procedimiento similar al de Wells y col., como se describe en
J. Med. Chem., 1981, 24(8), 954. La hidrogenación del
grupo nitroso no fue una alternativa viable cuando hubo grupos
funcionales presentes en los sustituyentes R^{1} y R^{2} de
compuestos de fórmula general 11 sensibles a estas condiciones.
\newpage
Esquema de reacción
3
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Se alquilaron en forma selectiva derivados
5-acetamido-6-amino
uracilo de fórmula general 13, se alquilaron de forma selectiva en
la posición 1 de la
1H-pirimidin-2,4-diona,
para dar compuestos de la estructura general 14, usando el agente
alquilante apropiado (tipicamente, yoduros o bromuros de alquilo,
alilo o bencilo) con carbonato de potasio anhidro en DMF, en forma
análoga al procedimiento de Müller y col., como se describe
en Synthesis 1995, 1295. Los derivados
5-acetamido-6-amino
uracilo 1-alquilados de fórmula general 14 se
ciclaron para formar las xantinas
1,3,8-trisustituidas de fórmula general 15, por el
mismo método utilizado para la conversión de compuestos de fórmula
general 5 en compuestos de fórmula general 6, como se representa en
el esquema de reacción 1.
Los compuestos de fórmula general 14 y 15 que se
muestran en el esquema de reacción 3 son equivalentes a los
compuestos de fórmula general 5 y 6, respectivamente, que se
muestran en el esquema de reacción 1. Sin embargo, la ruta
representada en el esquema de reacción 3 permite la variación del
R^{2} en la penúltima etapa de la síntesis. En el esquema de
reacción 1, el sustituyente R^{2} fue introducido en la primera
etapa de la síntesis. Además, si el sustituyente R^{2} en los
compuestos de fórmula general 14 no pudo ser introducido por
alquilación (es decir, no reactivo hacia sustitución nucleofílica),
fue posible formar dicho compuesto cuando la urea necesaria estaba
disponible para el uso en la primera etapa del esquema de reacción
1.
Como se representa en el esquema de reacción 4,
cuando el sustituyente R^{3} fue un anillo fenilo con un grupo
2,2,2-trifluoracetamida; la alquilación se produjo
en el nitrógeno de acetanilida. Así, la alquilación de compuestos de
fórmula general 16, usando las condiciones descritas en el esquema
de reacción 3, proporcionó una mezcla de los compuestos
monoalquilados de fórmula general 17 y compuestos dialquilados de
fórmula general 18. Durante el ciclado, el grupo trifluoracetamida
fue hidrolizado bajo las condiciones utilizadas para efectuar el
ciclado, y se aislaron los derivados anilina resultantes 19 y
análogos alquilados 20, se separaron y posteriormente se derivaron
en forma separada mediante la aplicación de los procedimientos
representados en los esquemas de reacción 8 a 13.
\newpage
Esquema de reacción
4
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Se usó una tercera ruta para preparar algunos de
los derivados de xantina 1,3,8-trisustituidos de la
presente invención, como se muestra en el esquema de reacción 5.
Comenzando a partir de
6-cloro-1H-pirimidin-2,4-diona
Comercialmente disponible, se dio la alquilación selectiva del
nitrógeno en la posición 1 del anillo pirimidina con con el agente
alquilante apropiado, para suministrar compuestos de la fórmula
general 21, usando un método similar al de Ishikawa y col., como se
describe en Heterocycles 1990, 31(9), 1641. Usando las mismas
condiciones de reacción y un segundo agente alquilante (o un
segundo equivalente del primer agente alquilante), se puede
introducir un sustituyente en la posición 3 del anillo pirimidina,
para dar compuestos de fórmula general 22.
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Esquema de reacción
5
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El desplazamiento de cloruro de los compuestos
de fórmula general 22, con una fenetilamina apropiadamente
sustituida con carbonato de potasio en dimetil sulfóxido (DIVISO) a
temperatura ambiente, o con trietilamina en Nmetilpirrolidinona
(NMP) a 80ºC, produjo los compuestos de fórmula general 23. Estos
procedimientos son de naturaleza similar a los que se describen
anteriormente, de Müller y col., en J. Med. Chem.
1993, 36, 3341 y de Shamin y col., en J. Med.
Chem. 1989, 32(6), 1231, en donde se efectúan
transformaciones similares en uracilos N1-no
sustituidos. Cuando las fenetilaminas necesarias no pudieron
obtenerse comercialmente, se prepararon sin dificultad a partir del
correspondiente haluro bencílico en dos etapas, por desplazamiento
con cianuro, seguido de mallaucción con níquel Raney e
hidrazina.
El tratamiento de compuestos de fórmula general
23 con nitrito de sodio en ácido acético acuoso (como se debate
anteriormente para el esquema de reacción 1), o por tratamiento con
nitrito de isoamilo comercialmente disponible, produce la
introducción de un grupo nitroso en la posición 5 del anillo
uracilo, como en los compuestos de fórmula general 24.
El ciclado de los derivados uracilo
5-nitroso-6-amino
sustituidos de fórmula general 24, para dar las xantinas
trisustituidas de fórmula general 25 se efectúa en
n-butanol bajo reflujo, como se muestra en el
esquema de reacción 5. Los compuestos de fórmula general 25 son
equivalentes a las xantinas trisustituidas 6 y 15 que se
representan en los esquemas de reacción 1 y 3, respectivamente. Sin
embargo, debido a las diferentes condiciones de reacción empleadas
en el esquema de reacción 5, y a los distintos componentes empleados
en la reunión de las xantinas 1,3,8-trisustituidas
de fórmula general 25, el abanico de variaciones estructurales
posibles accesibles con facilidad complementa el de las rutas de
síntesis representadas en los esquemas de reacción 1 y 3.
En el caso donde R^{5} en el esquema de
reacción 5 fue un sustituyente 4-nitro, el producto
final del esquema de reacción 5 lo representan compuestos de
fórmula general 26, como se muestra en el esquema de reacción 6.
Los compuestos de fórmula general 26 fueron reducidos para dar las
correspondientes anilinas de fórmula general 27 con polvo de zinc y
cloruro de amonio en metanol acuoso. Las anilinas así formadas
fueron derivadas adicionalmente por medio de los procedimientos que
se representan en los esquemas de reacción 8 a 13.
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Esquema de reacción
6
Otra ruta utilizada en la preparación de algunos
de los derivados de xantina 1,3,8-trisustituidos de
la presente invención se muestra en el esquema de reacción 7.
La primera, segunda, tercera y cuarta etapa del
esquema de reacción 7 se efectuaron en forma análoga a la tercera,
cuarta, quinta y sexta etapa del esquema de reacción 1. En los
compuestos de fórmula general 28, 29, 30 y 31 expuestos en el
esquema de reacción 7, no hubo sustituyentes R'-(CH_{2})-
presentes como se representa para los compuestos análogos en el
esquema de reacción 1.
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Esquema de reacción
7
Los compuestos de fórmula general 31 fueron
protegidos en forma selectiva en la posición N7, con éster
clorometílico de ácido
2,2-dimetil-propiónico (cloruro de
pivaloiloximetilo, POM-CI) y carbonato de sodio,
usando el protocolo de M. W. Hu y col., como se describe en
J. Org. Chem. 1980, 45(9), 1711. Con el grupo
protector POM unido en la posición N7, fue posible alquilar en
forma selectiva compuestos de fórmula general 32 en la posición N1
con un agente alquilante apropiado, en presencia de una base
orgánica fuerte tal como
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(DBU), para formar compuestos de fórmula general 33. Luego de la
alquilación de N1, el grupo protector pivaloiloximetilo fue
eliminado de la posición N7 mediante tratamiento con hidróxido de
sodio acuoso en metanol, por medio de un procedimiento similar al
informado por Dhanak y col., como se describe en J. Chem.
Soc., Perkin Trans. 1, 1986, 2181, para liberar la xantina
trisustituida de fórmula general 34. Los compuestos de fórmula
general 34 son equivalentes a las xantinas trisustituidas de fórmula
general 6, 15 y 26 que se muestran en los esquemas de reacción 1, 3
y 5, respectivamente. Usando la secuencia de etapas expuesta en el
esquema de reacción 7, fue posible introducir el sustituyente de
N1, R1(CH_{2})- en compuestos de fórmula general 34 en la
penúltima etapa de la ruta de síntesis, en lugar de hacerlo al
comienzo de la síntesis.
En el caso donde el sustituyente R^{3} en los
compuestos de fórmula general 6, 15 ó 34 de los esquemas de reacción
1, 3 ó 7, respectivamente, fue un anillo fenilo con una amina
protegida, fue posible la modificación química adicional de los
productos de estos tres esquemas de reacción.
En el caso donde R^{3} es una anilina
protegida con terbutilcarboniloxi (Boc) de fórmula general 35, la
correspondiente anilina primaria de fórmula general 36 puede ser
liberada bajo condiciones ácidas, como se muestra en el esquema de
reacción 8. Las anilinas primarias de fórmula general 36 son
idénticas a las anilinas primarias de fórmula general 8, 19 y 27
representadas en los esquemas de reacción 2, 4 y 6, respectivamente.
Las anilinas primarias de fórmula general 36 fueron derivadas en
una cantidad de formas. Estas anilinas fueron convertidas en los
correspondientes derivados \gamma-lactama de
fórmula general 37, aplicando el procedimiento representado en el
esquema de reacción 8. Cuando los compuestos de fórmula general 36
se trataron con
6,6-dimetil-5,7-dioxa-espiro[2.5]octano-4,8-diona
en DMF a 100ºC, según el procedimiento de Danishefsky y
col., como se describe en J. Am. Chem. Soc., 1975,
97(11), 3239, los derivados ácido
\gamma-carboxílico inicialmente formados que se
informaron no fueron aislados. En su lugar, se produjo una
descarboxilación a la elevada temperatura bajo la cual se efectuó la
reacción, y las \gamma-lactamas de fórmula general
37 se aislaron después de calentamiento prolongado.
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Esquema de reacción
8
Las anilinas primarias de fórmula general 36
fueron convertidas en los correspondientes derivados succinimida 38
por medio del proceso de dos etapas que se representa en el esquema
de reacción 9. El tratamiento de las anilinas primarias de fórmula
general 36 con anhídrido succínico comercialmente disponible produjo
intermediario de monoamidas de ácido succínico. La reacción de las
monoamidas crudas con cloruro de acetilo comercialmente disponible
causó la formación de anhídrido in situ y el posterior
ciclado hasta dar los derivados succinimida de fórmula general
38.
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Esquema de reacción
9
Las anilinas primarias de fórmula general 36 se
convirtieron en los derivados acetanilida de fórmula general 39, en
una de dos formas como se representa en el esquema de reacción 10.
Los métodos eficaces para efectuar esta transformación fueron la
formación in situ de los derivados cloruro ácido de ácidos
carboxílicos alifáticos, alifáticos sustituidos, heterocíclicos o
heterocíclicos sustituidos, mediante el tratamiento previo del ácido
con trifenilfosfina comercialmente disponible y
N-clorosuccinimida (NCS) antes de la adición de las
anilinas de fórmula general 36, o por reacción de la anilina con el
cloruro ácido previamente formado, en piridina. De esta manera se
prepararon las anilinas aciladas de fórmula general 39.
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Esquema de reacción
10
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Las anilinas primarias de fórmula general 36 se
convirtieron en los correspondientes derivados urea de fórmula
general 40, por condensación con el derivado isocianato apropiado,
como se representa en el esquema de reacción 11.
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Esquema de reacción
11
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Las anilinas primarias de fórmula general 36 se
convirtieron en los correspondientes derivados hidantoína de fórmula
general 41, por el procedimiento que se representa en el esquema de
reacción 12. El acoplamiento de anilinas primarias de fórmula
general 36 con un aminoácido adecuadamente protegido, usando
protocolos de empleo habitual en química de péptidos, produjo amida.
La desprotección, seguida de la formación de urea y el ciclado con
carbonil diimidazol (CDI) comercialmente disponible formó las
hidantoínas sustituidas de fórmula general 41. Si el sustituyente R9
en las hidantoínas de fórmula general 41 fue químicamente reactivo,
fue posible realizar otras modificaciones de este sustituyente
aplicando técnicas químicas de uso habitual.
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Esquema de reacción
12
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Las anilinas primarias de fórmula general 36 se
convirtieron en las correspondientes anilinas
N-alquiladas y anilidas
N-alquiladas de fórmula general 42 y 43,
respectivamente, aplicando la ruta de síntesis que se representa en
el esquema de reacción 13. Se efectuó la reducción del intermediario
imina formado a partir de anilinas primarias de fórmula general 36
y aldehídos de alquilo simples, por hidrogenación catalítica usando
paladio al 10% sobre carbón, a presión atmosférica, para suministrar
derivados anilina sustituidos con alquilo, de fórmula general 42,
donde R^{11} es hidrógeno o alquilo y R^{10} es hidrógeno. Se
realizó la mallaucción del intermediario imina formado a partir de
las anilinas primarias de fórmula general 36 y cetonas de alquilo
simples, usando cianoborohidruro de sodio como agente mallauctor en
presencia de ácido acético, para proporcionar derivados anilina
sustituidos con alquilo de fórmula general 42, donde R^{10} y
R^{11} son ambos alquilo. La utilización de cianoborohidruro de
sodio para mallaucir los derivados imina de aldehído de alquilo
simples de compuestos de fórmula general 36 produjo cantidades
significativas de anilina dialquilada. Con los derivados imina de
36 derivados de cetonas de alquilo simples, la hidrogenación
catalítica fue lenta y en consecuencia no resultó práctica. Las
anilinas N-alquiladas de fórmula general 42 fueron
convertidas en las correspondientes anilidas
N-alquiladas de fórmula general 43, por acilación
con una diversidad de ácidos carboxílicos alifáticos, alifáticos
sustituidos, heterocíclicos o heterocíclicos sustituidos, por
aplicación de las condiciones que se describen anteriormente en el
esquema de reacción 10 para la acilación de las anilinas primarias
de fórmula general 36. En los compuestos de fórmula general 43, si
el sustituyente R^{12} contenía funcionalidad químicamente
reactiva, fueron posibles otras modificaciones de este sustituyente
mediante la aplicación de las técnicas de transformación química de
uso habitual apropiadas.
Esquema de reacción
13
Los siguientes ejemplos ilustran métodos
preferidos para la sintetización de los compuestos y formulaciones
de la presente invención. Todos los compuestos que se citan a
continuación se prepararon y caracterizaron como se informa, usando
técnicas químicas de uso habitual.
Este compuesto se preparó con la ruta
representada en el esquema de reacción 1.
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Etapa
1
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Este compuesto se preparó con un método similar
al método B que escribe V. Papesch, E. F. Schroeder, en J. Org.
Chem., 1951, 16, 1879, excepto porque la etapa de
filtración fue reemplazada por concentración.
En un frasco de 1 litro se colocaron 330 ml de
etanol absoluto, y se agregó metal sodio (11.5 g, 0.5 mol) en trozos
pequeños. Cuando reaccionó todo el sodio, se agregaron
N-butil urea comercial (34.9 g, 0.3 mol) y
cianoacetato de etilo comercial (33 ml, 35 g, 0.31 mol). La mezcla
resultante se agitó a temperatura ambiente durante media hora, y
luego se calentó hasta reflujo durante 25 horas. Después de enfriar
hasta temperatura ambiente, la mezcla resultante se concentró bajo
vacío, para suministrar un residuo oleoso-sólido.
Este residuo absorbió agua, se acidificó agregando una solución de
ácido clorhídrico acuoso 6 N (en cuyo momento se formó un sólido) y
esta mezcla se enfrió en un refrigerador a 0ºC durante la noche. Los
sólidos se separaron por filtración y se lavaron con agua hielo.
Luego se secaron bajo alto vacío, para dar el producto como un
sólido blanquecino. ^{1}H RMN (DMSO-d6) 0.85 (t,
3H), 1.22 & 1.45 (2 m, 4H), 3.7 (m, 2H), 4.5 (s, 1H), 6.79 (br
s, 2H), 10.25 (s, 1H).
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Etapa
2
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Este compuesto se preparó con un método similar
al que describen C. Müller y col., en J. Med. Chem.
1993, 36, 3341.
En un frasco de 250 ml bajo nitrógeno se colocó
6-amino-1-butil-1H-pirimidin-2,4-diona
(5.0 g, 0.0273 mol) y
1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano comercial (70 ml)
con una cantidad catalítica de sulfato de amonio comercial (0.1 g).
La mezcla resultante se calentó bajo nitrógeno hasta reflujo durante
4 horas. El 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano luego se
eliminó bajo alto vacío, para suministrar el intermediario
disililado como un sólido blanco. A este sólido se agregó bromuro de
alilo comercial (5 ml, 7 g, 0.058 mol) y algunos cristales de yodo,
y la solución tibia se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla
de reacción se enfrió en un baño de hielo y se agregó metanol
cuidadosamente; la solución resultante se agitó a temperatura
ambiente durante 1 hora, luego se concentró hasta dar un aceite de
color pardo, el cual fue diluido con 150 ml de cloroformo y colocado
en el congelador. El producto fue aislado por filtración, para
proporcionar 4.2 g de 2 como un sólido de color amarillo claro,
luego de la cromatografía en gel de sílice, eluido con 95:5
cloroformo/metanol.^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0.97 (t, 3H), 1.42 &
1.65 (2 m, 4H), 3.94 (t, 2H), 4.40 (br s, 2H), 4.52 (d, 2H), 5.0 (s,
1H), 5.2 (m, 2H), 5.9 (m, 1H).
\newpage
Etapa
3
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Este compuesto se preparó con un método similar
al que describen C. Müller y col., en J. Med. Chem.
1993, 36, 3341.
Se disolvió
3-alil-6-amino-1-butil-1H-pirimidin-2,4-diona
(1.2 g, 5.37 mmol) en una mezcla 1:1 de ácido acético y agua (40 ml
volumen total). La solución de color amarillo resultante se calentó
en un baño de aceite a 95ºC, y se agregó nitrito de sodio comercial
(0.76 g, 11 mmol) en forma de porciones, en un lapso de 40 minutos.
Una vez que se completó la adición, el enfriamiento de la solución
de reacción a 0ºC y la filtración dieron el derivado nitroso como un
sólido de color rojo. ^{1}H RMN (DMSO-d6) 1.85 (t,
3H), 1.25 & 1.45 (2 m, 4H), 3.8 (t, 2H), 4.5 (m, 2H), 5.15 (m,
2H), 5.85 (m, 1H), 9.18 (br s, 2H).
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Etapa
4
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Este compuesto se preparó con un método similar
al que describen C. Müller y col., en J. Med. Chem.
1993, 36, 3341.
Se disolvió
3-alil-6-amino-1-butil-5-nitroso-1H-pirimidin-2,4-diona
(410 mg, 1.63 mmol) en solución de hidróxido de amonio acuoso al 10%
y la solución de color rojo resultante se calentó en un baño de
aceite a 95ºC, mientras que se agregaba dihidrosulfito de sodio
comercial (1.2 g, 7.0 mmol) en forma de porciones, hasta que
desapareció el color rosa. Después de enfriar, la solución se
extrajo con cloroformo, los extractos se secaron y se concentraron
para suministrar la diamina (390 mg) como un sólido de color
amarillo claro (que se oscureció rápidamente al exponerla al aire).
Se usó
3-alil-5,6-diamino-1-butil-1H-pirimidin-2,4-diona
de inmediato en la siguiente etapa del recorrido de síntesis, sin
otra purificación.
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Etapa
5
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Este compuesto se preparó usando un método
similar al de K. A. Jacobson y col., como se describe en
J. Med. Chem. 1993, 36, 1333.
Se disolvieron bajo nitrógeno
3-alil-5,6-diamino-1-butil-1H-pirimidin-2,4-diona
(360 mg, 1.51 mmol) y ácido
N-acetil-4-aminofenilacético
(preparado por un método análogo al de K. D. Janda y col.,
descrito en J. Amer. Chem. Soc. 1991, 113, 291, para
la preparación de [ácido
[4-(2,2,2-trifluor-acetilamino)-fenil]-acético]
(0.29 g, 1.5 mmol), en N,N-dimetilformamida (12 ml),
y luego se agregó clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
comercialmente disponible (0.3 g, 1.58 mmol), seguido de
4-dimetil-aminopiridina
comercialmente disponible (70 mg) e imidazol comercialmente
disponible (40 mg). La solución resultante se agitó a temperatura
ambiente durante 12 horas. Luego se agregó solución de cloruro de
sodio acuoso saturado y la mezcla se fraccionó entre cloroformo y
agua. Los extractos de cloroformo se combinaron, se secaron y se
concentraron, para suministrar un aceite amarillo (460 mg), el cual
fue ciclado para dar
N-[4-(1-alil3-butil-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil)-fenil]-acetamida,
sin otra purificación. LRMS, m/e (M+H) = 414.15.
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Etapa
6
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Este compuesto se preparó con un método similar
al que describen Müller y col., en Synthesis 1995, 1295.
2-(4-Acetilamino-fenil)-N-(3-alil-6-amino-1-butil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-il)-acetamida
(310 mg) absorbió hidróxido de sodio acuoso 3N (11 ml), y se agregó
metanol (11 ml) hasta que el sólido quedó disuelto. La solución
resultante se calentó en un baño de aceite a 50ºC, hasta que TLC
indicó la finalización de la reacción. La solución se enfrió y se
acidificó con ácido clorhídrico acuoso 6 N hasta dar papel de pH
ácido, y se formó un precipitado a pH 6. La mezcla resultante se
extrajo con cloroformo. Se secaron los extractos y se concentraron,
para suministrar un sólido amarillo (190 mg). ^{1}H RMN
(DMSO-d6) 0.87 (t, 3H), 1.26 (m, 2H), 1.61 (m, 2H),
2.00 (s, 3H), 3.94 (t, 2H), 3.97 (s, 2H), 4.44 (br d, 2H), 5.06 (m,
2H), 5.82 (m, 1H), 7.17 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 9.89 (s, 1H) y 13.4
(s, 1H). EM, m/z (M+) = 395.1947.
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Este compuesto se preparó con una ruta similar a
la utilizada para preparar compuesto en el ejemplo 1, como se
representa en el esquema de reacción 1.
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Etapa
1
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Se calentaron
6-amino-1-butil-1H-pirimidin-2,4-diona
(1.72 g, 9.4 mmol), 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano
(30 ml) y sulfato de amonio (0.03 g, 0.2 mmol) bajo nitrógeno a
reflujo, durante 24 horas. Después de enfriar hasta temperatura
ambiente, el 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano se
eliminó bajo vacío, para suministrar un aceite de color pardo claro
al cual se agregó bromuro de bencilo (1.1 ml, 1.58 g, 9.2 mmol) y un
cristal de yodo. La mezcla resultante se calentó en un baño a 110ºC
durante 1 hora. La mezcla se enfrió en un baño de hielo mientras que
se agregaba cuidadosamente metanol. Después de la concentración y de
la trituración con cloroformo, y de enfriar a -20ºC en un
congelador, el producto sólido se aisló por filtración. Este
material se pasó a través de una almohadilla de gel de sílice 60
(malla 35-70), se eluyó con 9:1 cloroformolmetanol,
para suministrar 1.0 g de
6-amino-3-bencil-1-butil-1Hpirimidin-2,4-diona
pura. LRMS, m/z (M+H) = 274.4.
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Etapa
2
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Este compuesto se preparó con un método similar
al que se describe para la etapa 3 del ejemplo 1, excepto que se usó
6-amino-3-bencil-1-butil-1H-pirimidin-2,4-diona
en lugar de
3-alil-6-amino-1-butil-1H-pirimidin-2,4-diona.
Se obtuvo
3-bencil-6-amino-1-butil-5-nitroso-1H-pirimidin-2,4-diona
como un sólido de color rojo. Este material se sometió de inmediato
a las condiciones de la siguiente etapa del recorrido de síntesis,
sin otra purificación. LRMS, m/z (M+H) = 303.4.
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Etapa
3
Este compuesto se preparó con un método similar
al que se describe para la etapa 4 del ejemplo 1, excepto que se usó
3-bencil-6-amino-1-butil-5-nitroso-1H-pirimidin-2,4-diona
en lugar de
3-alil-6-amino-1-butil-5-nitroso-1H-pirimidin-2,4-diona.
Se usó
3-bencil-5,6-diamino-1-butil-1H-pirimidin-2,4-diona
de inmediato en la siguiente etapa del recorrido de síntesis, sin
otra purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
Este compuesto se preparó con un método similar
al que se describe para la etapa 5 del ejemplo 1, excepto que se usó
3-bencil-5,6-diamino-1-butil-1H-pirimidin-2,4-diona
en lugar de
3-ali1-5,6-diamino-1-butil-1H-pirimidin-2,4-diona,
y la reacción se dejó proceder durante 24 horas a temperatura
ambiente antes del trabajo. Después de agregar solución de cloruro
de sodio acuoso, la mezcla resultante se enfrió hasta 0ºC durante
media hora, y luego el producto sólido se aisló por filtración y se
secó. El producto crudo se usó sin purificación. ^{1}H RMN
(DMSO-d6) 0.86 (t, 3H), 1.28 (m, 2H), 1.45 (m, 2H),
2.01 (s, 3H), 3.49 (s, 2H), 3.83 (t, 2H), 4.90 (s, 2H), 6.66 (br s,
2H), 7.23 (m, 7H), 7.47 (d, 2H), 8.60 (s, 1H), 9.92 (s, 1H).
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Etapa
5
Este compuesto se preparó con un método similar
al que se describe para la etapa 6 del ejemplo 1, excepto que se usó
2-(4-acetilamino-fenil)-N-(6-amino-3-bencil-1-butil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-il)-acetamida
en lugar de
2-(4-acetilamino-fenil)-N-(3-alil-6-amino-1-butil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-il)-acetamida.
El producto se purificó por cristalización a partir de metanol/agua.
EM, m/z (M+) = 446.2199.
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Este compuesto se preparó con un método similar
al que se describe en el ejemplo 2, excepto que se usó la sal de
clorhidrato de ácido
(6-acetilaminopiridin-3-il)-acético
en lugar de ácido
N-acetil-4-aminofenilacético
en la etapa 4, y el acoplamiento se efectuó con
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio
hexafluorfosfato y diisopropiletil amina en
N,N-dimetilformamida. EM, m/z (M+) = 446.2067.
Se preparó ácido
(6-acetilamino-piridin-3-il)-acético
a partir de
2-amino-5bromo-piridina
(Aldrich), por medio del siguiente procedimiento de 5 etapas: (i)
oxidación con peróxido de hidrógeno al 30% en ácido sulfúrico
concentrado, conforme al procedimiento de G. J. Fox y col.,
como se describe en J. Chem. Soc. Perkin Trans 1 1973, 68,
para formar
5-bromo-2-nitropiridina
como un sólido amarillo pálido (63%); (ii) se efectuó desplazamiento
de bromuro con malonato, por el procedimiento de M. A. E. Bowman
y col., como se describe en Org. Prep. Proc. Int.
1990, 22(5), 636, para suministrar éster dietílico de
ácido
2-(6-nitro-piridin-3-il)-malónico
como un aceite de color amarillo (67%); (iii) reducción del grupo
nitro con 10 equivalentes de polvo de zinc (tamaño de partícula <
10 micrones) y 25 equivalentes de cloruro de amonio en 2:1
metanol/agua (cuantitativo); (iv) acetilación con anhídrido acético
y trietilamina en diclorometano; y (v) hidrólisis y descarboxilación
del dietilmalonato con hidróxido de litio acuoso 3 M en
tetrahidrofurano, seguido de acidación con ácido clorhídrico acuoso
c. (cuantitativo)].
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Este compuesto se preparó con un método similar
al que se describe en el ejemplo 3, excepto que se usó la sal de
clorhidrato de ácido
(5-acetilaminopiridin-2-il)-acético
en lugar de la sal de clorhidrato de ácido
(6-acetilamino-piridin-3-il)-acético.
EM, m/z (M+) = 446.2063.
Se preparó ácido
(5-acetilamino-piridin-2-il)-acético
a partir de
2-cloro-5nitro-piridina
(Aldrich), por medio de un método análogo al empleado para preparar
ácido
(6-acetilamino-piridin-3-il)-acético,
excepto que el desplazamiento de cloruro con anión de dietil
malonato se efectuó según el procedimiento de M. C. Liu y
col., como se describe en Synth. Commun. 1990,
20(19), 2965.
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Este compuesto se preparó con la ruta
representada en el esquema de reacción 3.
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Etapa
1
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Este compuesto se preparó con un método similar
al de Müller y col., descrito en Tetrahedron Lett.
1991, 36(45), 6539.
En un frasco de 250 ml se colocó
6-amino-1H-pirimidin-2,4-diona
9 comercial (10 g, 0.08 mol),
1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (50 ml) y sulfato de
amonio (80 mg). La mezcla resultante se calentó bajo nitrógeno hasta
reflujo durante 2.5 horas y luego se concentró bajo alto vacío, para
proporcionar el derivado trisililado como un sólido blanco. A este
sólido se agregó de inmediato bromuro de bencilo (17 g, 11.8 ml, 0.1
mol) y algunos cristales de 12, y la mezcla resultante se calentó a
reflujo durante 2 horas. Se agregó metanol cuidadosamente (120 mi) a
la mezcla de reacción enfriada en un baño de hielo, y luego se dejó
entibiar hasta temperatura ambiente y se agitó durante otras 2
horas. A esto se agregó una solución acuosa saturada de carbonato de
sodio, los sólidos presentes se separaron por filtración, se lavaron
con agua helada y se secaron al vacío, para suministrar 7.8 g de
producto crudo. Esto se purificó adicionalmente por cristalización a
partir de acetona-agua, para proporcionar 6.5 g de
6-amino-3-bencil-1H-pirimidin-2,4-diona
como un sólido blanco. ^{1}H RMN (DMSO-d6) 4.59
(s, 1H), 4.82 (s, 2H), 6.30 (brs, 2H), 7.23 (m, 5H), 10.59 (brs,
1H).
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Etapa
2
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Este compuesto se preparó con un método similar
al de Müller y col., como se describe en Synthesis
1995, 1295.
Se disolvió
6-amino-3-bencil-1H-pirimidin-2,4-diona
(1.0 g, 4.6 mmol) en ácido acético glacial (11 ml) y agua (11 ml), y
luego se calentó en un baño de aceite a 98ºC mientras que se
agregaba nitrito de sodio (0.68 g, 9.9 mmol) en pequeñas porciones
en un lapso de 40 minutos. Una vez que se completó la adición,
continuó la agitación en el baño de aceite durante 15 minutos, y
luego la mezcla se enfrió hasta 0ºC durante la noche y los sólidos
se aislaron por filtración, se lavaron con agua y se secaron a alto
vacío, para suministrar
6-amino-3-bencil-5-nitroso-1H-pirimidin-2,4-diona
como un sólido anaranjado (0.92 g). ^{1}H RMN
(DMSO-d6-D_{2}O) 5.0 (s, 2H), 7.23
(m, 5H).
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Etapa
3
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Método 1. Este compuesto se preparó con un
método similar al de Müller y col., como se describe en
Synthesis 1995, 1295. El método empleado fue similar al utilizado en
el esquema 1 para la preparación de
3-alil-5,6-diamino-1butil-1H-pirimidin-2,4-diona,
excepto que se usó
6-amino-3-bencil-5-nitroso-1H-pirimidin-2,4-diona
como el sustrato para la reacción, en lugar de
3-alil-6-amino-1butil-5-nitroso-1H-pirimidin-2,4-diona,
y la concentración continuó sólo hasta que se observó un precipitado
sólido. Esta mezcla luego se enfrió durante la noche a 0ºC, y los
sólidos se aislaron por filtración bajo una atmósfera de nitrógeno,
para suministrar
3-bencil-5,6-diamino-1H-pirimidin-2,4-diona.
Método 2. Este compuesto también se puede
preparar por un método similar al de Wells y col., como se
describe en J. Med. Chem. 1981, 24(8), 954.
Mallaucción catalítica de
6-amino-3-bencil-5-nitroso-1H-pirimidin-2,4-diona,
usando PtO_{2} en etanol a 50 psi (0.34 MPa) de hidrógeno a
temperatura ambiente. Una vez que se completa la mallaucción, el
catalizador se elimina por filtración a través de una almohadilla de
celite y el filtrado se concentra para suministrar
3-bencil-5,6-diamino-1H-pirimidin-2,4-diona,
como un sólido de color tostado.
3-Bencil-5,6-diamino-1H-pirimidin-2,4-diona
preparada por cualquiera de estos dos métodos se usó de inmediato en
la siguiente etapa del recorrido de síntesis, sin otra
purificación.
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Etapa
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En un frasco de 50 ml se colocaron el producto
crudo de la etapa 3 (0.252 g, 1.09 mmol) y ácido
N-acetil-4-aminofenilacético
(preparado como se describe en el ejemplo 1) (0.235 g, 1.22 mmol)
disuelto en N,N-dimetilformamida seca (10 ml), y
luego se agregó
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
clorhidrato comercial (0.24 g, 1.24 mmol), seguido de
4-dimetilaminopiridina (28 mg) e imidazol (18 mg).
La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 29
horas. Luego se agregó agua (10 ml) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante media hora, para suministrar una mezcla
turbia. La adición de cloroformo proporcionó un sólido insoluble, el
cual se separó por filtración para proporcionar el producto crudo,
que se usó sin otra purificación (0.26 g). EM m/z (M -H) =
406.3.
\newpage
Etapa
5
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\vskip1.000000\baselineskip
En un frasco de 10 ml se colocó el producto
crudo de la etapa 4 (75 mg, 0.18 mmol) disuelto en
N,N-dimetilformamida grado reactivo (2 ml), y a esto
se agregó carbonato de potasio en polvo (90 mg) y
3-bromometilfurano comercialmente disponible (41 mg,
0.26 mmol). Esta mezcla se cubrió y se agitó a temperatura ambiente
durante 18 horas. Se agregó solución de cloruro de sodio acuoso
saturado (5 ml) y la agitación a temperatura ambiente continuó
durante media hora. La solución turbia de color amarillo resultante
fue extraída con cloroformo. Se combinaron los extractos, se secaron
y se concentraron, para suministrar el producto crudo el cual se usó
sin otra purificación
(110 mg).
(110 mg).
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Etapa
6
El producto crudo de la etapa 5 (110 mg) se
disolvió en metanol (6 ml) y se agregó hidróxido de sodio acuoso al
10% (3 ml). Luego la solución resultante se calentó en un baño de
aceite a 55ºC durante 2 horas y media. La solución de la reacción se
extrajo con cloroformo, y los extractos combinados se secaron y se
concentraron, para suministrar 78 mg de un sólido oleoso. Esto se
purificó por cromatografía, usando gel de sílice eluido con 9:1
cloroformolmetanol, para proporcionar
N-[4-(1-bencil-3-furan-3-ilmetil-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil)-fenil]-acetamida
como un sólido blanquecino (40 mg). EM, m/z (M+) = 469.1748.
\vskip1.000000\baselineskip
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Este compuesto se preparó con un método similar
al que se describe en el ejemplo 5, excepto que se usó bromometil
metil éter en lugar de 3-bromometilfurano.
Cristalizado a partir de metanol. EM, m/z (M+Na) = 456.1656.
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó con un método similar
al que se describe en el ejemplo 5, excepto que se usó bromuro de
2-tiofenilmetilo en lugar de
3-bromometilfurano. EM, m/z (M+H) = 486.1593.
Se preparó bromuro de
2-tiofenilmetilo a partir de
tiofen-2-metanol (Fluka) con
tetrabromuro de carbono y trifenilfosfina, usando el procedimiento
general de Hulin y col., como se describe en J. Med.
Chem., 1992, 35 (10), 1853].
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Este compuesto se preparó con un método similar
al que se describe en el ejemplo 5, excepto que se usó éster
metílico de ácido
5-clorometil-furan-2-carboxílico
en lugar de 3-bromometilfurano. El éster metílico se
hidrolizó para obtener el ácido carboxílico durante el ciclado, con
el fin de formar la xantina. EM, m/z (M+) = 513.1654.
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó con un método similar
al que se describe en el ejemplo 5, excepto que se usó ácido
N-acetil-3-aminofenilacético
en lugar de ácido
N-acetil-4-aminofenilacético.
EM, m/z (M+H) = 470.1832.
[Se preparó ácido
N-acetil-3-aminofenilacético
por un método similar al que se describe para la preparación de
ácido
N-acetil-4-aminofenilacético,
como se establece en el ejemplo 1, etapa 5].
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Este compuesto se preparó con un método similar
al que se describe en el ejemplo 5, excepto que se usó bromuro de
2-fluorbencilo (Aldrich) en lugar de bromuro de
bencilo, en la etapa 1. EM, m/z (M+) = 488.1748.
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó con cualquiera de los
dos métodos siguientes.
Método 1. El método utilizado fue el
representado en el esquema de reacción 3. Este compuesto se preparó
con un método similar al que se describe en el ejemplo 5, excepto
que se usó bromuro de n-butilo (Aldrich) en lugar de
3-bromometilfurano. EM, m/z (M+) = 464.2086.
Método 2. El método utilizado fue el
representado en el esquema de reacción 5.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Este compuesto se preparó con el método de
Ishikawa y col., como se describe en Heterocycles
1990, 31(9), 1641.
Se disolvió
4-cloro-uracilo (Lancaster) (23.36
g, 0.16 mol) en dimetil sulfóxido (100 ml) y se trató con carbonato
de potasio (11.2 g, 0.08 mol) y 1-yodobutano
(Aldrich) (52.8 ml, 0.48 mol). Después de agitar a 23ºC durante 18
horas, la reacción se mezcló con agua y se extrajo con acetato de
etilo (3X). Las capas de acetato de etilo combinadas luego se
lavaron con solución de cloruro de sodio acuoso diluido y salmuera,
se secaron (sulfato de sodio) y se concentraron hasta sequedad, para
dar el producto crudo como un sólido blanquecino (27.34 g, 85%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta_{H} 0.95 (t, 3H), 1.40
(m, 2H), 1.58 (m, 2H), 4.02 (t, 2H), 5.80 (s, 1 H), 8.93 (br s,
1H).
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Etapa
2
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El producto crudo de la etapa 1 (3.0 g, 14.8
mmol) se disolvió en N,N-dimetilformamida (30 ml) y
se trató con carbonato de potasio (4.08 g, 29.6 mmol) y bromuro de
2-fluorbencilo (Aldrich, 1.8 ml, 14.8 mmol). La
reacción se agitó a 23ºC durante 2 horas, y luego a 48ºC durante 3
horas. La reacción se mezcló con salmuera diluída y se extrajo con
acetato de etilo (3X). Luego se lavaron los extractos de acetato de
etilo combinados, con solución de cloruro de sodio acuoso diluído y
salmuera, se secaron (sulfato de sodio) y se concentraron hasta
sequedad, para dar
1-butil-6-cloro-3-(2-fluorbencil)-1H-pirimidin-2,4-diona
como un aceite de color amarillo (4.07 g, 89%). ^{1}H RMN
(CDCl_{3}, 200 MHz) \delta_{H} 0.96 (t, 3H),
1.25-1.48 (m, 2H), 1.58-1.76 (m,
2H), 4.03 (t, 2H), 5.20 (s, 2H), 5.97 (s, 1H),
6.97-7.10 (m, 2H), 7.17-7.30 (m,
2H).
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Etapa
3
Una mezcla de
N-[4-(2-amino-etil)-fenil]-acetamida
(53 mg, 0.3 mmol), el producto crudo de la etapa 2 (77 mg, 0.25
mmol) y trietilamina (90 \mul, 0.5 mmol) en
N-metil-pirrolidin-2-ona
(2.5 ml) se agitó a 75ºC durante 4 horas. La reacción luego se cargó
en una columna de intercambio iónico (CUBCX12M6 de United Chemical
Technologies, Inc., Bristol, Pennsylvania) y se eluyó con metanol
para eliminar el exceso de amina. La concentración del eluato
metanólico bajo presión reducida dio el producto crudo, el cual se
usó directamente en la siguiente etapa. [Se preparó
N-[4-(2-amino-etil)-fenil]-acetamida
a partir de
N-(4-cianometil-fenil)-acetamida
(Transworld) por el procedimiento de Kornet y col., como se
describe en J. Med. Chem., 1977, 20(3),
405.].
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Etapa
4
El producto crudo de la etapa 3 se disolvió en
etanol (2 ml) y se trató con isoamil nitrito (170 \mul, 1.25
mmol). Se agregó ácido clorhídrico acuoso concentrado (2 gotas) a la
mezcla de reacción, y la misma se agitó a 23ºC durante 40 minutos.
Se eliminó el etanol bajo presión reducida, y el residuo se lavó con
Et_{2}O. El residuo sólido luego se disolvió en
n-butanol (2 ml), y la mezcla se sometió a reflujo
durante 30 minutos. Después de enfriar hasta temperatura ambiente,
el solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo luego se
purificó por CLAR de fase inversa, para dar el producto mencionado.
LCMS, m/z (M+H) = 464.17.
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Este compuesto se preparó con un método similar
al que se describe en el ejemplo 11 (método 1), excepto que se usó
ácido
[4-(2,2,2-trifluoracetilamino)-fenil]-acético
(preparado por el método de K. D. Janda y col., como se
describe en J. Amer. Chem. Soc., 1991, 113, 291), en
lugar de ácido
(4-acetilamino-fenil)-acético.
El grupo trifluoracetilo es hidrolizado bajo las condiciones
utilizadas para efectuar el ciclado con el fin de obtener la
xantina. Por lo tanto, el grupo trifluoracetilo es nuevamente
introducido con N(trifluoracetoxi)succinimida, según
el procedimiento general de Bergeron y col., como se describe
en J. Org. Chem., 1988, 53, 3108. EM, m/z (M+) =
517.1737.
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Este compuesto se preparó con un método similar
al que se describe en el ejemplo 11 (método 1), excepto que se usó
la sal de clorhidrato de ácido
(6-acetilamino-piridin-3-il)-acético,
en lugar de ácido
N-acetil-4-aminofenilacético,
y el acoplamiento a
5,6-diamino-1-butil-3-(2-fluorbencil)-1H-pirimidin-2,4-diona
se efectúo con
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio,
hexafluorfosfato y diisopropiletil amina en
N,N-dimetilformamida. EM, m/z (M+) = 464.1971.
[Se preparó ácido
(6-acetilamino-piridin-3-i])-acético
como se describe en el ejemplo 3.].
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Este compuesto se preparó con un método similar
al que se describe en el ejemplo 11 (método 1), excepto que se usó
la sal de clorhidrato de ácido
(5acetilamino-piridin-2-il)-acético,
en lugar de la sal de clorhidrato de ácido
(6acetilamino-piridin-3-il)-acético.
EM, m/z (M+) = 464.1971.
[Se preparó ácido
(5-acetilamino-piridin-2-il)-acético
como se describe en el ejemplo 4].
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Este compuesto se preparó con un método similar
al que se describe en el ejemplo 10, excepto que se usó 2-(bromo
metil)tetrahidro-2H-pirano
(Aldrich) en lugar de 3-bromometilfurano. EM, m/z
(M+) = 506-2211.
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Este compuesto se preparó con un método similar
al que se describe en el ejemplo 10, excepto que se usó
2-bromometiltiofeno en lugar de
3-bromometilfurano. EM, m/z (M+) = 503.1436.
[Se preparó 2-bromometiltiofeno
como se describe en el ejemplo 7].
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Este compuesto se preparó con un método similar
al que se describe en el ejemplo 10, excepto que se usó bromuro de
tetrahidrofurfurilo (Lancaster) en lugar de
3-bromometilfurano. EM, m/z (M+) = 492.2054.
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Etapa
1
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\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de ácido
1H-[1,2,4]triazol-3-carboxílico,
éster metílico (3.0 g, 0.23 mol) en
N,N-dimetilformamida (76 ml) a 25ºC se trató con
cloruro de trifenilmetilo (7.2 g, 0.23 mol) y trietilamina (6.41 ml,
0.23 mol). La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 4 días, y
luego se diluyó con acetato de etilo. La mezcla luego se lavó con
una solución de ácido clorhídrico acuoso diluído. En ese momento, se
agregó metanol a la capa orgánica. Se formó un precipitado, que se
eliminó por filtración. Se lavaron adicionalmente los orgánicos con
una solución de cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre
sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. El sólido
resultante se trituró con éter dietílico. Se recogió el sólido por
filtración y se lavó nuevamente con éter dietílico, para dar ácido
1-tritil-1H-[1,2,4]triazol-3-carboxílico,
éster metílico, como un sólido de color blanco (2.45 g, 84%), el
cual se usó sin otra purificación. LR-FAB para
C_{23}H_{19}N_{3}O_{2} (M^{+}) a m/z = 369.
\newpage
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de ácido
1-tritil-1H-[1,2,4]triazol-3-carboxílico,
éster metílico (4.7 g, 0.12 mol) en tetrahidrofurano se agregó por
goteo a una suspensión de hidruro de litio aluminio (724 mg, 0.12
mol) en tetrahidrofurano (63 ml), enfriado a 0ºC. La mezcla de
reacción se dejó entibiar gradualmente hasta 25ºC. La reacción luego
se agitó a 25ºC durante 48 horas. En ese momento, la reacción se
enfrió hasta 0ºC y se diluyó con acetato de etilo (140 ml). La
mezcla de reacción luego se trató en forma consecutiva con agua
(0.925 ml), una solución de hidróxido de sodio acuoso al 15% (0.925
ml) y agua (2.8 ml). Esta mezcla se agitó a 0ºC durante 15 minutos,
en cuyo momento se agregó sulfato de magnesio. La mezcla resultante
se filtró para eliminar los sólidos, los que se lavaron con
tetrahidrofurano y diclorometano. El filtrado se concentró al vacío,
para dar
(1-tritil-1H-[1,2,4]triazol-3-il)-metanol
(2.2 g, 51%) como un sólido de color blanco. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 8.02 (s, 1H), 7.37
(m, 9H), 7.04 (m, 6H), 5.30 (amplio s, 1H), 4.41 (s, 2H).
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Etapa
3
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Una mezcla de
(1-tritil-1H-[1,2,4]triazol-3-i])-metanol
(320 mg, 0.47 mmol) y trifenilfosfina (136 mg, 0.47 mmol) en
tetrahidrofurano (9.4 ml) enfriada a 0ºC se trató con
dietilazodicarboxilato (0.82 ml, 0.47 mmol). Esta solución se
calentó hasta 25ºC durante 5 minutos, y luego se enfrió nuevamente
hasta 0ºC, en cuyo momento se agitó durante 10 minutos adicionales.
En este punto la reacción se trató con
2-(4-acetilamino-fenil)-N-[6-amino-3-(2-fluor-bencil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-il]-acetamida
(200 mg, 0.47 mmol). La reacción luego se dejó entibiar lentamente a
25ºC, y los sólidos resultantes se eliminaron por filtración. El
filtrado se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y una
solución de cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato
de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía
instantánea (gel de sílice Merck 60, malla 230-400)
dio
2-(4-acetilamino-fenil)-N-[6-amino-3-(2-fluor-bencil)-2,4-dioxo-1-(1-tritil-1H-[1,2,4]triazol-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-il]-acetamida
(55 mg, 15.6%) como una espuma de color amarillo.
LR-APCI para C_{43}H_{37}FN_{8}O_{4}
(M+H)^{+} a m/z = 749.
\newpage
Etapa
4
Una solución de
2-(4-acetilamino-fenil)-N-[6-amino-3-(2-fluor-bencil)2,4-dioxo-1-(1-tritil-1H-[1,2,4]triazol-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-il]acetamida
(50 mg, 0.06 mmol) en metanol (2.0 ml) se trató con una solución de
hidróxido de sodio acuoso al 10% (0.8 ml). La reacción se calentó
hasta 50ºC durante 8 horas. En este momento, la reacción se enfrió
hasta 0ºC, se acidificó con una solución de ácido clorhídrico
acuoso, 3N, se filtró y se lavó con agua, para dar
N-{4-[1-(2-fluor-bencil)-2,6-dioxo-3-(1-tritil-1H-[1,2,4]triazol-3-ilmetil)2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-acetamida
(36 mg, 75%) como un sólido blanquecino. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 13.45 (amplios,
1H), 9.87 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.47-6.89 (m, 23H),
5.21 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 2.48 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
5
Una suspensión de
N-{4-[1-(2-fluor-bencil)-2,6-dioxo-3-(1-tritil-1H-[1,2,4]triazol-3-ilmetil)-2,3,6,7-tetrahidro-
1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-acetamida (47 mg, 0.06 mmol) en diclorometano (1.0 ml) a 25ºC se trató con ácido trifluoracético (1.0 ml). La reacción se agitó a 25ºC durante 1 hora. En ese momento, la reacción se trató con trietilsilano (0.01 ml, 0.06 mmol) y luego se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó por CLAR (acetonitrilo 15-60%/agua (0.075% ácido trifluoracético en ambos solventes) durante 40 minutos. Se combinaron las fracciones con el producto deseado, y se concentraron al vacío. El residuo resultante se diluyó con diclorometano (100 ml) y se lavó con una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (25 ml). La capa acuosa se extrajo nuevamente con diclorometano (1 x 50 ml). Los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. El sólido resultante se secó al vacío durante 24 horas, para dar N-{4-[1-(2-fluor-bencil)2,6-dioxo-3-(1H-[1,2,4]triazol-3-ilmetil)-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}acetamida (12 mg, 26%) como un sólido de color blanco. LR-MS para C_{24}H_{21}FN_{8}O_{3} (M+H)^{+} a m/z = 489.
1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-acetamida (47 mg, 0.06 mmol) en diclorometano (1.0 ml) a 25ºC se trató con ácido trifluoracético (1.0 ml). La reacción se agitó a 25ºC durante 1 hora. En ese momento, la reacción se trató con trietilsilano (0.01 ml, 0.06 mmol) y luego se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó por CLAR (acetonitrilo 15-60%/agua (0.075% ácido trifluoracético en ambos solventes) durante 40 minutos. Se combinaron las fracciones con el producto deseado, y se concentraron al vacío. El residuo resultante se diluyó con diclorometano (100 ml) y se lavó con una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (25 ml). La capa acuosa se extrajo nuevamente con diclorometano (1 x 50 ml). Los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. El sólido resultante se secó al vacío durante 24 horas, para dar N-{4-[1-(2-fluor-bencil)2,6-dioxo-3-(1H-[1,2,4]triazol-3-ilmetil)-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}acetamida (12 mg, 26%) como un sólido de color blanco. LR-MS para C_{24}H_{21}FN_{8}O_{3} (M+H)^{+} a m/z = 489.
S, m/z (ion) = 503.1436.
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó con un método similar
al que se describe en el ejemplo 10, excepto que se usó etil
3-bromopropionato (Aldrich) en lugar de
3-bromometilfurano. El éster etílico se hidroliza
para obtener el ácido carboxílico, bajo las mismas condiciones
utilizadas para efectuar el ciclado a fin de obtener la xantina
(etapa 6). EM, m/z (M+H) = 480.1684.
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó con un método similar
al que se describe en el ejemplo 10, excepto que se usó etil
4-bromobutirato (Aldrich) en lugar de
3-bromometilfurano. El éster etílico se hidroliza
para obtener el ácido carboxílico, bajo las mismas condiciones
utilizadas para efectuar el ciclado a fin de obtener la xantina
(etapa 6). EM, m/z (M+) = 494.1823.
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó con un método similar
al que se describe en el ejemplo 10, excepto que se usó etil
3-bromopropionato (Aldrich) en lugar de
3-bromo metilfurano. Después de la etapa 6 (ciclado
para obtener la xantina), el producto crudo se sometió a reflujo en
metanol con cantidad catalítica de ácido clorhídrico acuoso, para
formar el éster metílico. EM, m/z (M+) = 493.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado mediante la reacción de ácido
4-[8-(4-acetilamino-bencil)1-(2-fluorbencil)-2,6-dioxo-1,2,6,7-tetrahidro-purin-3-il]-butírico
con cloruro de tionilo en diclorometano/tetrahidrofurano, a
temperatura ambiente, y luego la reacción con exceso de metanol. La
cristalización a partir de metanol proporcionó el producto como un
sólido incoloro. EM, m/z (M+H) = 508.1986.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado mediante la mallaucción de éster
metílico de ácido
4-[8-(4-acetilamino-bencil)-1-(2-fluorbencil)-2,6-dioxo-1,2,6,7-tetrahidro-purin-3-il]-butírico
con borohidruro de litio en tetrahidrofurano. El producto se
purificó por cromatografía en gel de sílice, eluido con 9:1
cloroformo/metanol. EM, m/z (M+) = 479.1967.
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó con un método similar
al que se describe en el ejemplo 23, excepto que se usó éster
metílico de ácido
3-[8-(4-acetilaminobencil)-1-(2-fluorbencil)-2,6-dioxo-1,2,6,7-tetrahidro-purin-3-il]-propiónico,
en lugar de éster metílico de ácido
4-[8-(4-acetilamino-bencil)-1-(2-fluorbencil)-2,6-dioxo-11,2,6,7-tetrahidro-purin-3-il]-butírico.
El producto se purificó por cristalización a partir de metanol/éter
dietílico. EM, m/z (M+) = 465.1813.
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido
4-[8-(4-acetilamino-bencil)-1-(2-fluorbencil)-2,6-dioxo-1,2,6,7tetrahidro-purin-3-il]-butírico
se convirtió en la N-bencil amida, usando el
procedimiento de Back y col., como se describe en
Synthesis 1995, 162. Específicamente, el ácido
butírico inicial se trató con 4 equivalentes de cloruro de tionilo
en tetrahidrofurano, a temperatura ambiente durante 2 horas, y el
cloruro ácido así formado luego se hizo reaccionar con 4
equivalentes de bencilamina (Aldrich). Después de agitar a
temperatura ambiente durante 2 horas, el producto se aisló y se
purificó por cromatografía, usando gel de sílice eluido 9:1 con
cloroformo/metanol. EM, m/z (M+H) = 583.2480.
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó con un método similar
al que se describe en el ejemplo 25, excepto que se usó butilamina
(Aldrich) en lugar de bencilamina. EM, m/z (M+H) = 549.2628.
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó con un método similar
al que se describe en el ejemplo 25, excepto que se usó hidróxido de
amonio acuoso concentrado en lugar de bencilamina. EM, m/z (M+H) =
493.1979.
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó con un método similar
al que se describe en el ejemplo 25, excepto que se eliminó el
exceso de cloruro de tionilo antes de la adición de éster etílico de
ácido hidrazincarboxílico en tetrahidrofurano. EM, m/z (M+H) =
580.2293.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Preparado por la reacción de éster metílico de
ácido
4-[8-(4acetilamino-bencil)-1-(2-fluorbencil)-2,6-dioxo-1,2,6,7-tetrahidro-purin-3-il]-butírico,
con hidrazina (10 equivalentes) en metanol/tetrahidrofurano, según
el procedimiento general de Kramer y col., como se describe
en J. Heterocyclic Chem. 1994, 31, 1439. EM, m/z (M+H)
= 508.2111.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado por la reacción de
N-{4-[1-(2-fluorbencil)-3-(3-hidrazinocarbonil-propil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}acetamida
con fosgeno, según el procedimiento general de Kramer y col.,
como se describe en J. Heterocyclic Chem. 1994, 31,
1439. EM, m/z (M+H) = 533.1821.
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó con un método similar
al que se describe en el ejemplo 29, excepto que se usó éster
metílico de ácido
3-[8-(4-acetilaminobencil)-1-(2-fluorbencil)-2,6-dioxo-1,2,6,7-tetrahidro-purin-3-il]-propiónico
en lugar de éster metílico de ácido
4-[8-(4-acetilamino-bencil)-1-(2-fluorbencil)-2,6-dioxo1,2,6,7-tetrahidro-purin-3-il]-butírico.
EM, m/z (M+H) = 494.1975.
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó con un método similar
al que se describe en el ejemplo 31, excepto que se usó
N-{4-[1-(2-fluorbencil)-3-(2-hidrazinocarbonil-etil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-acetamida
en lugar de
N-{4-[1-(2-fluorbencil)-3-(3-hidrazinocarbonil-propil)-2,6dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-acetamida.
EM, m/z (M+H) = 519.1668.
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó con un método similar
al que se describe en el ejemplo 5, excepto que se usó yoduro de
metilo comercialmente disponible en lugar de
3-bromometilfurano. El producto se purificó por
cromatografía, usando gel de sílice eluido con 95:5
cloroformo/metanol. EM, m/z (M+H) = 404.
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó con un método similar
al que se describe en el ejemplo 10, excepto que se usó bromuro de
propilo (Aldrich) en lugar de 3-bromometilfurano.
EM, m/z (M+) = 449.1868.
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó con un método similar
al que se describe en el ejemplo 10, excepto que se usó
1-yodohexano (Aldrich) en lugar de
3-bromometilfurano. EM, m/z (M+) = 491.2332.
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó con un método similar
al que se describe en el ejemplo 10, excepto que se usó bromuro de
isobutilo (Aldrich) en lugar de 3-bromometilfurano.
EM, m/z (M+) = 463.2029.
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó con un método similar
al que se describe en el ejemplo 10, excepto que se usó
1-yodo-3-metilbutano
(Lancaster) en lugar de 3-bromometilfurano. EM, m/z
(M+) = 477.2179.
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó con un método similar
al que se describe en el ejemplo 10, excepto que se usó
1-bromo-3,3-dimetilbutano
(Wiley) en lugar de 3-bromometilfurano. EM, m/z (M+)
= 491.2335.
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó con un método similar
al que se describe en el ejemplo 10, excepto que se usó
(2-bromometil-butoxi)-ter-butil-dimetil-silano
en lugar de 3-bromometilfurano. EM, m/z (M+) =
493.2133.
[Se preparó
(2-bromometil-butoxi)-ter-butil-dimetil-silano
según el procedimiento de Ihara y col., como se informa en
J. Org. Chem., 1994, 59, 5317].
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó con un método similar
al que se describe en el ejemplo 10, excepto que se usó
1-bromo-3-metil-2-buteno
(Aldrich) en lugar de 3-bromometilfurano. EM, m/z
(M+) = 475.2021.
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó con un método similar
al que se describe en el ejemplo 1, excepto que se usó fenil urea
comercialmente disponible en lugar de n-butil urea,
y 2-fluorbencil bromuro (Aldrich) en lugar de alfil
bromuro. EM, m/z (M+) = 484.
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó con un método similar
al que se describe en el ejemplo 10, excepto que se usó bromuro de
ciclopropilmetilo (Lancaster) en lugar de
3-bromometilfurano. EM, m/z (M+) = 461.1863.
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó con un método similar
al que se describe en el ejemplo 42, excepto que se usó ácido
[4-(2,2,2-trifluor-acetilamino)-fenil]acético
en lugar de ácido
(4-acetilamino-fenil)-acético.
El grupo trifluoracetilo es hidrolizado bajo las condiciones
utilizadas para el ciclado con el fin de dar la xantina. Por lo
tanto, el grupo trifluoracetilo es nuevamente introducido con
N(trifluoracetoxi)succinimida, según el procedimiento
general de Bergeron y col., como se describe en J. Org.
Chem., 1988, 53, 3108. EM, m/z (M+) = 516.1656.
(Se preparó ácido
[4-(2,2,2-trifluor-acetilamino)-fenil]-acético
por el método de K. D. Janda y col., como se describe en
J. Amer. Chem. Soc. 1991, 113, 291].
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.870000\baselineskip
Este compuesto se preparó con un método similar
al que se describe en el ejemplo 10, excepto que se usó bromuro de
ciclobutilmetilo (Aldrich) en lugar de
3-bromometilfurano. EM, m/z (M+) = 475.2028.
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó con un método similar
al que se describe en el ejemplo 10, excepto que se usó yoduro de
ciclopentilmetilo en lugar de 3-bromometilfurano.
EM, m/z (M+) = 489.2170.
[Se preparó yoduro de ciclopentilmetilo según el
procedimiento de Bizarro y col., como se informa en
WO0058293(A2).].
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó con un método similar
al que se describe en el ejemplo 10, excepto que se usó bromuro de
2-metilciclopropilmetilo en lugar de
3-bromo metilfurano. EM, m/z (M+) = 475.2025.
[Se preparó bromuro de
2-metilciclopropilmetilo a partir de
2-metilciclopropilmetanol (Aldrich) con tetrabromuro
de carbono y trifenilfosfina, usando el método de Gurjar y
col., como se describe en Tetrahedron Lett., 1997,
38(39), 6885].
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó con un método similar
al que se describe en el ejemplo 10, excepto que se usó bromuro de
2-carboximetilciclopropilmetilo en lugar de
3-bromo metilfurano. El éster metílico se hidrolizó
para obtener el ácido carboxílico bajo las condiciones empleadas
para efectuar el ciclado a fin de obtener la xantina (etapa 6). EM,
m/z (M+) = 506.1826.
[Se preparó bromuro de
2-carboximetilciclopropilmetilo a partir de
3-oxabiciclo[3.1.0]hexan-2,4-diona
(Aldrich), abriendo el anillo del anhídrido con metanol, seguido de
la mallaucción del ácido carboxílico con boranotetrahidrofurano,
según el procedimiento de Schroff y col., J. Org. Chem. 1971,
36(22), 1971. Luego el alcohol se convirtió en el
bromuro usando el método de B. Hulin y col., como se describe
en J. Med. Chem., 1992, 35, 1853].
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó con medio de la
reacción de ácido
2-[8(4-acetilamino-bencil)-1-(2-fluorbencil)-2,6-dioxo-1,2,6,7-tetrahidro-purin-3-ilmetil]ciclopropano-carboxílico
con cloruro de tionilo para formar el cloruro ácido, el cual se
hizo reaccionar con metanol. EM, m/z (M+) = 519.1916.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto fue preparado mediante la
mallaucción de éster metílico de ácido
2-[8-(4-acetilamino-bencil)-1-(2-fluorbencil)-2,6-dioxo-1,2,6,7-tetrahidro-purin-3-ilmetil]-ciclopropanocarboxílico
con borohidruro de litio en tetrahidrofurano. EM, m/z (M+) =
491.1966.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó con un método similar
al que se describe en el ejemplo 10, excepto que se usó éster de
ácido dibenzoico de
2,2-bis-hidroximetil-ciclopropilmetil
bromuro en lugar de 3-bromometilfurano. EM, m/z (M+)
= 543.1973.
[Se preparó el éster de ácido dibenzoico de
2,2-bis-hidroximetilciclopropilmetil
bromuro a partir de
1-alil-2,2-dicarboetoxiciclopropano
(preparado por el procedimiento de Kierstead y col., como se
describe en J. Chem. Soc. 1952, 3610) por medio de la
mallaucción al diol, protección como el dibenzoato, ozonolisis y
mallaucción según el procedimiento de Ashton y col., como se
describe en J. Med. Chem. 1988, 31, 2304. La
conversión del alcohol al bromuro se dio usando el método de B.
Hulin y col., como se describe en J. Med. Chem. 1992,
35, 1853].
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó con un método similar
al que se describe en el ejemplo 5, excepto que se usó bromuro de
alilo (Aldrich) en lugar de bromuro de bencilo, y bromuro de
metoxietilo (Aldrich) en lugar de
3-bromometilfurano. EM, m/z (M+H) = 398.1834.
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó con un método similar
al que se describe en el ejemplo 11 (método 2), excepto que se usó
1-bromo-but-2-eno
(Aldrich) en lugar de bromuro de 2-fluorbencilo.
LCMS, m/z (M+H) = 410.23.
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó con un método similar
al que se describe en el ejemplo 11 (método 2), excepto que se usó
1,3-dibromo-1-propeno
(Aldrich) en lugar de bromuro de 2-fluorbencilo.
LCMS, m/z (M+H) = 474.09.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó con un método similar
al que se describe en el ejemplo 11 (método 2), excepto que se usó
1-bromo-3-metil-2-buteno
(Aldrich) en lugar de bromuro de 2-fluorbencilo.
LCMS, m/z (M+H) = 424.17.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó con un método similar
al que se describe en el ejemplo 11 (método 2), excepto que se usó
bromuro de propargilo (Aldrich) en lugar de bromuro de
2-fluorbencilo. LCMS, m/z (M+H) = 394.20.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó con un método similar
al que se describe en el ejemplo 1, excepto que se usó bromuro de
3-fluorbencilo en lugar de bromuro de alilo. EM, m/z
(M+) = 463.2018.
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó con un método similar
al que se describe en el ejemplo 11 (método 2), excepto que se usó
bromuro de 2,6-difluorbencilo (Aldrich) en lugar de
bromuro de 2-fluorbencilo. LCMS, m/z (M+H) =
482.14.
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó con un método similar
al que se describe en el ejemplo 11 (método 2), excepto que se usó
bromuro de
2-flúor-6-nitrobencilo
(Lancaster) en lugar de bromuro de 2-fluorbencilo.
LCMS, m/z (M+H) = 509.15.
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó con un método similar
al que se describe en el ejemplo 11 (método 2), excepto que se usó
5-(4-clorometil-fenil)-1-metil-1H-tetrazol
en lugar de bromuro de 2-fluorbencilo. LCMS, m/z
(M+H) = 528.13.
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó con la ruta que se
representa en el esquema de reacción 7.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Una suspensión de
6-amino-1-butil-1H-pirimidin-2,4-diona
(3.0 g, 16.4 mmol) en una solución de ácido clorhídrico acuoso 1N
(33 ml) a 25ºC se trató con nitrito de sodio (1.47 g, 21.32 mmol) en
porciones. Se ajustó el pH a 5 agregando hidróxido de amonio (22
ml). La reacción se agitó a 25ºC durante 10 minutos, en cuyo momento
el sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con un
regulador acuoso a pH 5, y luego se secó al vacío, para dar
6-amino-1-butil-5-nitroso-1H-pirimidin-2,4-diona
(2.89 g, 83%) como un sólido de color púrpura. LR-MS
para C_{8}H_{12}N_{4}O_{3} (M+H)^{+} a m/z =
213.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
Una suspensión de
6-amino-1-butil-5-nitroso-1H-pirimidin-2,4-diona
(500 mg, 2.36 mmol) en agua (8.3 ml) a 85ºC se trató con
hidrosulfato de sodio (1.23 g, 7.08 mmol). La reacción se agitó a
85ºC durante 20 minutos. En ese momento la reacción se enfrió hasta
0ºC y el sólido de color verde resultante se recogió por filtración,
se lavó con agua y se secó al aire durante 30 minutos, para dar
5,6-diamino-1-butil-1H-pirimidin-2,4-diona
(304 mg, 65%) como un sólido de color verde pálido.
LR-MS para C_{8}H_{14}N_{4}O_{2}
(M+H)^{+} a m/z = 199.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de ácido
(4-acetilamino-fenil)-acético
(348 mg, 1.65 mmol) en N, N-dimetilforma mida (2.5
ml) se trató con
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida,
clorhidrato (316 mg, 1l80 mmol). La mezcla resultante se agitó a
25ºC durante 20 minutos, en cuyo momento la reacción se trató con
5,6-diamino1-butil-1H-pirimidin-2,4-diona
(300 mg, 1.5 mmol) seguido de 4dimetilaminopiridina (37 mg, 0.3
mmol). La reacción se agitó a 25ºC durante 18 horas; en ese punto la
reacción se concentró al vacío. El residuo se diluyó con agua (5.0
ml) y se llevó a pH = 5 con una solución de ácido clorhídrico acuoso
1N. El sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con agua
y se secó al vacío, para dar
2-(4-acetilamino-fenil)-N-(6-amino-1-butil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-il)-acetamida
(330 mg, 59%) como un sólido de color tostado claro.
LR-MS para C_{18}H_{23}N_{5}O_{4}
(M+H)^{+} a m/z = 374.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
2-(4-acetilamino-fenil)-N-(6-amino-1-butil-2,4-dioxo1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-il)-acetamida
(330 mg, 0.88 mmol) en metanol (7.0 ml) se trató con una solución de
hidróxido de sodio acuoso al 10% (3.54 ml). La solución resultante
se agitó a 25ºC durante 5 minutos y luego se calentó a 50ºC en un
lapso de 3 horas. En ese momento se agregó otra porción de una
solución de hidróxido de sodio acuoso al 10% (3.54 ml). La reacción
se calentó hasta 50ºC durante 4 horas adicionales. En ese punto la
reacción se concentró al vacío, el residuo se enfrió hasta 0ºC y
luego se trató con una solución de ácido clorhídrico acuoso 1N. El
precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y
se secó al vacío, para dar
N-[4-(3-butil-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil)-fenil]-acetamida
(196 mg, 62%) como un sólido de color
anaranjado-amarillo. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 13.32 (amplio s,
1H), 10.96 (amplio s, 1H), 9.94 (amplio s, 1H), 7.48 (d, J = 8.42
Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.42 Hz, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.86 (m, 2H), 1.99
(s, 3H), 1.59 (m, 2H), 1.27 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.32 Hz, 3H).
\newpage
Etapa
5
Una mezcla de
N-[4-(3-butil-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil)-fenil)-acetamida
(196 mg, 0.55
mmol) en N,N-dimetilformamida (5.0 ml) a 25ºC se trató con carbonato de sodio (117 mg, 0.55 mmol) y ácido 2,2-dimetilpropiónico, clorometil éster (0.10 ml, 0.55 mmol). La mezcla resultante se calentó hasta 50ºC en un lapso de 8 horas. En ese momento la mezcla de reacción se vertió en una solución de agua (2.5 ml) que contenía una solución de ácido clorhídrico acuoso 1N (1.65 ml). Esta solución se extrajo con acetato de etilo. Los orgánicos se lavaron con agua (1 x 100 ml) y una solución de cloruro de sodio acuoso saturado (1 x 100 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía instantánea (gel de sílice 60 Merck, malla 230-400, 3:2 acetato de etilo/éter de petróleo) dio ácido 2,2-dimetilpropiónico, 8-(4-acetilamino-bencil)-3-butil-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-purin-7-ilmetil éster (107 mg, 41.4%) como una espuma amarilla. FAB-HRMS m/e calc. para C_{24}H_{31}N_{5}O_{5} (M+H)^{+} 470.2403; hallado 470.2408.
mmol) en N,N-dimetilformamida (5.0 ml) a 25ºC se trató con carbonato de sodio (117 mg, 0.55 mmol) y ácido 2,2-dimetilpropiónico, clorometil éster (0.10 ml, 0.55 mmol). La mezcla resultante se calentó hasta 50ºC en un lapso de 8 horas. En ese momento la mezcla de reacción se vertió en una solución de agua (2.5 ml) que contenía una solución de ácido clorhídrico acuoso 1N (1.65 ml). Esta solución se extrajo con acetato de etilo. Los orgánicos se lavaron con agua (1 x 100 ml) y una solución de cloruro de sodio acuoso saturado (1 x 100 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía instantánea (gel de sílice 60 Merck, malla 230-400, 3:2 acetato de etilo/éter de petróleo) dio ácido 2,2-dimetilpropiónico, 8-(4-acetilamino-bencil)-3-butil-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-purin-7-ilmetil éster (107 mg, 41.4%) como una espuma amarilla. FAB-HRMS m/e calc. para C_{24}H_{31}N_{5}O_{5} (M+H)^{+} 470.2403; hallado 470.2408.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
6
Una solución de ácido
2,2-dimetil-propiónico,
8-(4-acetilaminobencil)-3-butil-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-purin-7-ilmetil
éster (104 mg, 0.22 mmol) en acetonitrilo (2.0 ml) se trató con
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(0.03 ml, 0.24 mmol) y
2-bromometil-1-flúor-4-nitro-benceno
(56.6 mg, 0.24 mmol). La solución resultante se calentó hasta 50ºC
durante 6 horas, en cuyo momento se agregó otra porción de
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(0.03 ml, 0.24 mmol). La reacción se agitó a 25ºC durante 18 horas.
En ese punto la reacción se vertió en acetato de etilo (200 ml) y se
lavó con una solución de ácido clorhídrico acuoso 1 N (1 x 50 ml) y
una solución de cloruro de sodio acuoso saturado (1 x 50 ml). Los
orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se
concentraron al vacío. La cromatografía instantánea (gel de sílice
60 Merck, malla 230-400, 1:1 acetato de etilo/éter
de petróleo) dio ácido
2,2-dimetil-propiónico,
8-(4-acetilamino-bencil)-3-butil-1-(2-flúor-5-nitro-bencil)-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-purin-7-ilmetil
éster (45.3 mg, 33%) como un sólido de color tostado.
FAB-HRMS m/e calc. para
C_{31}H_{35}N_{6}O_{7}F (M+H)^{+}
623.2630; hallado 623.2631.
623.2630; hallado 623.2631.
\newpage
Etapa
8
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de ácido
2,2-dimetil-propiónico,
8-(4-acetilamino-bencil)3-butil-1-(2-flúor-5-nitro-bencil)-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-purin-7-ilmetil
éster (45 mg, 0.07 mmol) en metanol (30 ml) se trató con paladio al
10% sobre carbón (45 mg). La mezcla de reacción se sometió a 48 psi
(0.33 MPa) de presión de gas hidrógeno en un aparato Parr durante 2
horas. En ese momento la mezcla de reacción se filtró a través de
una almohadilla de celite y se lavó con metanol. El filtrado se
concentró al vacío, para dar ácido
2,2-dimetil-propiónico,
8-(4-acetilamino-bencil)-1-(5-amino-2-fluor-bencil)-3-butil-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropurin-7-ilmetil
éster (39.8 mg, 92.9%) como un sólido blanquecino.
LR-MS para C_{31}H_{37}FN_{6}O_{5}
(M-H)^{+} a m/z = 591.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
9
Una solución de ácido
2,2-dimetil-propiónico,
8-(4-acetilaminobencil)-1-(5-amino-2-fluor-bencil)-3-butil-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-purin-7-ilmetil
éster (39.7 mg, 0.06 mmol) en metanol (1.5 ml) a 25ºC se trató con
una solución de hidróxido de sodio 1N acuoso (0.33 ml). La reacción
se agitó a 25ºC en un lapso de 30 minutos. En ese momento la
reacción se concentró al vacío y el residuo resultante se purificó
por CLAR (20-70% acetonitrilolagua (ácido
trifluoracético al 0.075% en ambos solventes) durante 20 minutos).
Se combinaron las fracciones con el producto deseado y se
concentraron al vacío. El residuo resultante se diluyó con
acetonitrilo y agua y se secó por congelamiento, para dar
N-{4-[1-(5-amino-2-fluor-bencil)-3-butil-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-acetamida,
ácido trifluoracético (25 mg, 78%) como un sólido de color blanco.
El-HRMS m/e calc. para
C_{25}H_{27}N_{6}O_{3}F (M^{+}) 478.2129; hallado
478.2139.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de ácido
2,2-dimetil-propiónico,
8-(4-acetilamino
bencil)-3-butil-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-purin-7-ilmetil
metoxi-benceno (56 mmol) y
2-bromometil-1-flúor-4-acetonitrilo
(2.0 ml) se trató con
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(0.06 ml, 0.45 mmol). La reacción se agitó a 25ºC y se diluyó con
acetato de etilo. Luego se lavó con una solución de ácido
clorhídrico acuoso 1N y una solución de cloruro de sodio acuoso
saturado. Los orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se
filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía instantánea
(gel de sílice 60 Merck, malla 230-400, 1:1 acetato
de etilo/éter de petróleo) dio ácido
2,2-dimetilpropiónico,
8-(4-acetilamino-bencil)-3-butil-1-(2-flúor-5-metoxi-bencil)-2,6-dioxo1,2,3,6-tetrahidro-purin-7-ilmetil
éster (26 mg, 20%) como un sólido de color amarillo. Se continuó con
este material sin otra purificación o caracterización.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
Una solución de ácido
2,2-dimetil-propiónico,
8-(4-acetilaminobencil)-3-butil-1-(2-flúor-5-metoxi-bencil)-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-purin-7-ilmetil
éster (25 mg, 0.04 mmol) en metanol (1.0 ml) se trató con una
solución de hidróxido de sodio 1N acuoso (0.12 ml, 0.12 mmol). La
reacción se agitó a 25ºC en un lapso de 3 horas. En ese momento la
reacción se concentró al vacío y el residuo se diluyó con
acetonitrilo y agua, y luego se acidificó con ácido trifluoracético.
El residuo resultante se purificó por CLAR (20-70
acetonitrilo/agua (ácido trifluoracético al 0.075% en ambos
solventes) durante 30 minutos). Se combinaron las fracciones con el
producto deseado y se concentraron al vacío. El residuo resultante
se diluyó con acetonitrilo y agua y se secó por congelamiento, para
dar
N-{4-[3-butil-1-(2-flúor-5-metoxi-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-acetamida,
ácido trifluoracético (9.0 mg, 36%) como un sólido de color púrpura
claro. El-HRMS m/e calc. para
C_{26}H_{26}N_{5}O_{4}F (M^{+}) 493.2125; hallado
493.2121.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Etapa
1
Una solución de ácido
2,2-dimetil-propiónico,
8-(4-acetilaminobencil)-3-butil-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-purin-7-ilmetil
éster (100 mg, 0.21 mmol) en N,N-dimetilformamida
(2.0 ml) se trató con carbonato de sodio (68 mg, 0.64 mmol),
(2-bromometil-fenoxi)-ter-butil-dimetil-silano
(70.6 mg, 0.23 mmol) en N,N-dimetilformamida (0.5
ml) y yoduro de tetrabutilamonio (24 mg, 0.06 mmol). La reacción se
calentó a 50ºC durante 4 horas y en ese momento la reacción se
vertió en una solución de agua (125 ml) y una solución de ácido
clorhídrico acuoso 1N (1.28 ml). El producto se extrajo en acetato
de etilo. Los orgánicos se lavaron con agua (1 x 100 ml) y una
solución de cloruro de sodio acuoso saturado (1 x 100 ml), se
secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al
vacío. La cromatografía instantánea (gel de sílice 60 Merck, malla
230-400, 1:4 acetato de etilo/éter de petróleo) dio
ácido 2,2-dimetil-propiónico,
8-(4-acetilamino-bencil)-3-butil-1-[2-(ter-butil-dimetill-silaniloxi)-bencil]-2,6-dioxo-1,2,3,6tetrahidro-purin-7-ilmetil
éster (91.9 mg, 63%) como una espuma blanquecina.
FAB-HRMS m/e calc. para
C_{37}H_{5},N_{5}O_{6}Si (M+H)^{+} 690.3687;
hallado 690.3685.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
Una solución de ácido
2,2-dimetil-propiónico,
8-(4-acetilaminobencil)-3-butil-1-[2-(ter-butil-dimetil-silaniloxi)-bencil]-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropurin-7-ilmetil
éster (91 mg, 0.13 mmol) en metanol (5.0 ml) a 25ºC se trató con una
solución de hidróxido de sodio acuoso 1N (0.39 ml, 0.39 mmol). La
reacción se agitó a 25ºC durante 45 minutos. En ese momento la
reacción se concentró al vacío, para dar
N-(4-{3-butil-1-[2-(ter-butil-dimetil-silaniloxi)-bencil]-2,6-dioxo2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil}-fenil)-acetamida,
sal sódica (75 mg, 95%). Se continuó con este material sin otra
purificación o caracterización.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
Una suspensión de
N-(4-{3-butil-1-[2-(ter-butil-dimetil-silaniloxi)bencil]-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil)-acetamida,
sal sódica (75 mg, 0.12 mmol) en tetrahidrofurano enfriado a 0ºC se
trató con fluoruro de tetrabutilamonio. La reacción se agitó a 0ºC
durante 1.5 hora, en cuyo momento la mezcla de reacción se trató con
una solución de cloruro de amonio acuoso saturado (1.0 ml) y luego
se diluyó con acetato de etilo (50 ml). Esta solución se lavó con
agua y salmuera. Los orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio,
se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo resultante se
diluyó con acetonitrilo, se recogieron los insolubles, se lavaron
con acetonitrilo y se secaron al vacío durante 24 horas, para dar
N-{4-[3-butil-1-(2-hidroxi-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-acetamida
(11.4 mg, 19%) como un sólido blanco. El-HRMS m/e
calc. para C_{25}H_{27}N_{5}O_{4} (M^{+}) 461.2063;
hallado 461.2073.
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó con un método similar
al que se describe en el ejemplo 2, excepto que se usó ácido
(4-ter-butoxicarbonilamino-fenil)-acético
en lugar de ácido
N-acetil-4-aminofenilacético.
EM, m/z (M+H) = 504.2599.
[Se preparó ácido
(4-ter-butoxicarbonilamino-fenil)-acético
según el método de Rai y col., como se informa en J. Med.
Chem., 1992, 35, 4150].
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó según se representa en
el esquema de reacción 8.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se suspendió ácido
[4-(1-bencil-3-butil-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil)-fenil]-carbámico,
ter-butil éster (303 mg) en
p-dioxano (3 ml) y se agregó HCl 4M en
p-dioxano (Aldrich, 5 ml). Después de 17 horas la
mezcla de reacción se vertió en agua y se neutralizó cuidadosamente
con bicarbonato de sodio acuoso saturado. Se agregó salmuera a la
mezcla, la que luego se extrajo por completo con diclorometano. Los
extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato de sodio) y se
concentraron al vacío, para suministrar el producto deseado como un
sólido de color anaranjado (241 mg).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
A una solución de
8-(4-amino-bencil)-1-bencil-3-butil-3,7-dihidro-purin-2,6-diona
(60 mg) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se agregó
6,6-dimetil-5,7-dioxa-espiro[2,5]octan-4,8-diona
(Lancaster) (34 mg) y la mezcla se calentó hasta 100ºC bajo argón
durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura
ambiente y se vertió en cloruro de amonio acuoso saturado, se diluyó
con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos
combinados se lavaron con salmuera, se secaron (sulfato de sodio) y
se concentraron al vacío. La purificación por cromatotrón usando una
placa de sílice de 2 mm eluído con 95:5 cloroformo/metanol
proporcionó el producto deseado como un sólido de color amarillo
pálido (36 mg). EM, m/z (M+) = 471.2272.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
8-(4-amino-bencil)-1-bencil-3-butil-3,7-dihidropurin-2,6-diona
(60 mg) (preparada como se describe en el ejemplo 64) en
N,N-dimetilformamida (2 ml) se agregó anhídrido
succínico (Aldrich) (20 mg) y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente bajo argón durante 48 horas. La mezcla de reacción se
concentró al vacío, y se agregó cloruro de acetilo (Aldrich, 2 ml)
al residuo. Después de agitar a temperatura ambiente durante 70
horas adicionales, se agregó bicarbonato de sodio acuoso saturado (5
ml) cuidadosamente a la mezcla de reacción. La mezcla se vertió en
agua y se extrajo con acetato de etilo.
Los extractos orgánicos combinados se lavaron
con salmuera, se secaron (sulfato de sodio) y se concentraron al
vacío. Se purificó por cristalización a partir de metanol/agua, para
suministrar el producto deseado como un sólido de color amarillo
pálido (36%). P. f. = 208-212ºC. EM, m/z (M+) =
485.2064.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de ácido
1H-[1,2,4]triazol-3-carboxílico,
éster metílico (3.0 g, 0.023 mol) en
N,N-dimetilformamida a 25ºC se trató con cloruro de
trifenilmetilo (7.2 g, 0.025 mol) y trietilamina (6.41 ml, 0.046
mol). La reacción se agitó a 25ºC durante 4 días, y luego se
concentró al vacío. El residuo se diluyó con acetato de etilo y
luego se lavó con una solución de ácido clorhídrico acuoso diluido
1N y una solución de cloruro de sodio acuoso saturado. Se secaron
los orgánicos sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se
concentraron al vacío. Los sólidos resultantes se diluyeron con
éter, se recogieron por filtración, se lavaron con éter y se secaron
al vacío, para dar ácido
1-tritil-1H-[1,2,4]triazol-3-carboxílico,
éster metílico (2.45 g, 84%) como un sólido de color blanco.
LR-FAB para C_{23}H_{19}N_{3}O_{2}
(M+H)^{+} a m/z = 370.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de ácido
1-tritil-1H-[1,2,4]triazol-3-carboxílico,
éster metílico (500 mg, 1.35 mmol) en metanol a 25ºC se trató con
una solución de hidróxido de sodio acuoso 1N (4.0 ml). La reacción
se agitó a 25ºC durante 24 horas, en cuyo momento la mezcla de la
reacción se vertió en agua (100 ml) y se acidificó con una solución
de ácido clorhídrico acuoso 1N. Esta solución se extrajo con acetato
de etilo (2 x 150 ml). Se lavaron los orgánicos con una solución de
cloruro de sodio acuoso saturado (1 x 150 ml), se secaron sobre
sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío, para
dar ácido
1-tritil-1H-[1,2,4]-triazol-3-carboxílico
(326 mg, 67%) como un sólido de color blanco. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 300 MHz,8.37 (s,
1H),7.39(m, 9H), 7.05 (m, 6H), 3.82 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de ácido
1-tritil-1H-[1,2,4]triazol-3-carboxílico
(51 mg, 0.65 mmol) en N,N-dimetilformamida (0.8 ml)
a 25ºC se trató con 1-hidroxibenzotriazol hidrato
(19.3 mg, 0.14 mmol) y
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'tetrame-
tiluronio, hexafluorfosfato (54 mg, 0.14 mmol). La mezcla resultante se enfrió hasta 0ºC y luego se trató con la sal de ácido clorhídrico de N-[6-amino-1-butil-3-(2-fluor-bencil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-il]-2-(4-amino-fenil)acetamida (62 mg, 0.13 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0.11 ml, 0.65 mmol). La reacción se agitó a 0ºC durante 1 hora, y luego a 25ºC durante 4.5 horas. En ese momento la reacción se concentró al vacío, y el residuo se disolvió en diclorometano (50 ml) y se lavó con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (1 x 15 ml) y una solución de cloruro de sodio acuoso saturado (1 x 20 ml). Los orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía instantánea (gel de sílice 60 Merck, malla 230-400, 93:7 diclorometano/metanol) dio ácido 1-tritil-1H-[1,2,4]-triazol-3-carboxílico, (4-{[6-amino-1-butil-3-(2-fluor-bencil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-ilcarbamoil]-metil}-fenil)-amida (67.9 mg, 68%) como un sólido de color amarillo pálido. FAB-HRMS m/e calc. para C_{45}H_{41}N_{8}O_{4}F (M + Na)^{+} 799.3133, hallado 799.3113.
tiluronio, hexafluorfosfato (54 mg, 0.14 mmol). La mezcla resultante se enfrió hasta 0ºC y luego se trató con la sal de ácido clorhídrico de N-[6-amino-1-butil-3-(2-fluor-bencil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-il]-2-(4-amino-fenil)acetamida (62 mg, 0.13 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0.11 ml, 0.65 mmol). La reacción se agitó a 0ºC durante 1 hora, y luego a 25ºC durante 4.5 horas. En ese momento la reacción se concentró al vacío, y el residuo se disolvió en diclorometano (50 ml) y se lavó con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (1 x 15 ml) y una solución de cloruro de sodio acuoso saturado (1 x 20 ml). Los orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía instantánea (gel de sílice 60 Merck, malla 230-400, 93:7 diclorometano/metanol) dio ácido 1-tritil-1H-[1,2,4]-triazol-3-carboxílico, (4-{[6-amino-1-butil-3-(2-fluor-bencil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-ilcarbamoil]-metil}-fenil)-amida (67.9 mg, 68%) como un sólido de color amarillo pálido. FAB-HRMS m/e calc. para C_{45}H_{41}N_{8}O_{4}F (M + Na)^{+} 799.3133, hallado 799.3113.
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Etapa
4
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Una solución de ácido
1-tritil-1H-[1,2,4]triazol-3-carboxílico,
(4-{[6-amino-1-butil-3-(2-fluor-bencil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-ilcarbamoil]-metil}-fenil)-amida
(70 mg, 0.09 mmol) en metanol (3.0 ml calentada a 50ºC se trató con
una solución de hidróxido de sodio acuoso al 10% (1.08 ml). La
reacción se calentó a 50ºC en un lapso de 4 horas. En ese momento,
la reacción se trató con una solución de ácido clorhídrico acuoso 3N
(0.9 ml). Esta solución se agitó a 25ºC durante 30 minutos. Los
sólidos resultantes se recogieron por filtración, se lavaron con
agua y se secaron al vacío, para dar ácido
1-tritil-1H[1,2,4]triazol-3-carboxílico,
{4-[3-butil-1-(2-fluor-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-amida
(41.3 mg, 60.5%) como un sólido de color amarillo pálido.
EI-HRMS m/e calc. para
C_{45}H_{39}N_{8}O_{3}F (M+Na)^{+} 781.3027,
hallado 781.3039.
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Etapa
5
Una solución de ácido
1-tritil-1H-[1,2,4]triazol-3-carboxílico,
{4-[3-butil-1-(2-fluor-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-amida
(15 mg, 0.02 mmol) en diclorometano (1.0 ml) a 25ºC se trató con
ácido trifluoracético (1.0 ml). La solución resultante se agitó a
25ºC durante 45 minutos. En ese momento la reacción se trató con
trietilsilano (0.003 ml, 0.02 mmol). Esta solución se agitó a 25ºC
durante 5 minutos, y luego se concentró al vacío. El residuo
resultante se purificó por CLARC (20-90%
acetonitrilo/agua (ácido trifluoracético al 0.075% en ambos
solventes) durante 30 minutos). Las fracciones con el producto
deseado se secaron por congelamiento, para dar ácido
1H-[1,2,4]triazol-3-carboxílico,
{4-[3-butil-1-(2-fluorbencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-amida;
compuesto con ácido trifluoracético (4.5 mg, 40%) como un sólido
esponjoso blanco. EI-HRMS m/e calc. para
C_{26}H_{25}N_{3}O_{3}F (M^{+}) 516.2033, hallado
516.2027.
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Etapa
1
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Una solución de ácido
1H-imidazol-4-carboxílico,
éster metílico (1.0 g, 7.93 mmoL) en
N,N-dimetilformamida a 25ºC se trató con cloruro de
trifenilmetilo (2.43 g, 8.72 mmol) y trietilamina (2.2 ml, 15.86
mmol). La reacción se agitó a 25ºC durante 8 horas, y luego se
concentró al vacío. El residuo se diluyó con acetato de etilo y
luego se lavó con agua, una solución de ácido clorhídrico acuoso 1N,
agua y una solución de cloruro de sodio acuoso saturado. Se secaron
los orgánicos sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se
concentraron al vacío. La cromatografía instantánea (gel de sílice
60 Merck, malla 230-400, 50:50 acetato de etilo/éter
de petróleo) dio ácido
1-tritil-1H-imidazol-4-carboxílico,
éster metílico (2.88 g, 98.6%) como una espuma blanca. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 7.56 (s, 1H), 7.47
(m, 10H), 7.09 (m, 6H), 3.69 (s, 3H).
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Etapa
2
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Una solución de ácido
1-tritil-1H-imidazol-4-carboxílico,
éster metílico (1.75 g, 4.60 mmol) en metanol (50 ml) a 25ºC se
trató con una solución de hidróxido de sodio acuoso 1N (13.8 ml,
13.8 mmol). La reacción se agitó a 25ºC durante 18 horas, y luego se
calentó hasta 50ºC durante 1.5 hora, en cuyo momento la reacción se
enfrió hasta 25ºC y se diluyó con agua (150 ml). La capa acuosa se
llevó a pH = 1 mediante el tratamiento con una solución de ácido
clorhídrico acuoso 1N, y luego se diluyó con acetato de etilo (250
ml). El producto precipitado resultante se recogió por filtración.
El filtrado se extrajo con acetato de etilo (1 x 150 ml). Luego se
lavaron los orgánicos combinados con una solución de cloruro de
sodio acuoso saturado (1 x 100 ml), se secaron sobre sulfato de
magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. Los dos lotes de
producto se combinaron, para dar ácido
1-tritil-1H-imidazol-4-carboxílico
(1.55 g, 95.1%) como un sólido de color blanco.
LR-MS para C_{23}H_{18}N_{2}O_{2}
(M+H)^{+} a m/z = 355.
\newpage
Etapa
3
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Una solución de ácido
1-tritil-1H-imidazol-4-carboxílico
(67 mg, 0.19 mmol) en N,N-dimetilformamida
(1.0 ml) a 25ºC se trató con 1-hidroxibenzotriazol hidrato (25.4 mg, 0.19 mmol) y O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio, hexafluor-fosfato (71 mg, 0.19 mmol). Esta solución se enfrió hasta 0ºC y luego se trató con la sal de clorhidrato de N-[6-amino-1-butil-3-(2-fluor-bencil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-il]-2-(4-amino-fenil)-acetamida (81.5 mg, 0.17 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0.15 ml, 0.85 mmol). La reacción se agitó a 0ºC durante 1 hora, y luego a 25ºC durante 4 horas. En ese momento la reacción se concentró al vacío, y el residuo se disolvió en acetato de etilo (100 ml) y se lavó con una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (1 x 25 ml). Entonces se eliminaron algunos sólidos residuales por filtración. El filtrado se lavó con una solución de cloruro de sodio acuoso saturado, los orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío, para dar ácido 1-tritil-1H-imidazol-4-carboxílico, (4-{[6-amino-1-butil-3-(2-fluor-bencil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-ilcarbamoil]-metil}-fenil)-amida (147 mg, cuant.) como una espuma de color amarillo pálido. LR-MS para C_{23}H_{18}N_{2}O_{2} (M-H)^{+} a m/z 353.
(1.0 ml) a 25ºC se trató con 1-hidroxibenzotriazol hidrato (25.4 mg, 0.19 mmol) y O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio, hexafluor-fosfato (71 mg, 0.19 mmol). Esta solución se enfrió hasta 0ºC y luego se trató con la sal de clorhidrato de N-[6-amino-1-butil-3-(2-fluor-bencil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-il]-2-(4-amino-fenil)-acetamida (81.5 mg, 0.17 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0.15 ml, 0.85 mmol). La reacción se agitó a 0ºC durante 1 hora, y luego a 25ºC durante 4 horas. En ese momento la reacción se concentró al vacío, y el residuo se disolvió en acetato de etilo (100 ml) y se lavó con una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (1 x 25 ml). Entonces se eliminaron algunos sólidos residuales por filtración. El filtrado se lavó con una solución de cloruro de sodio acuoso saturado, los orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío, para dar ácido 1-tritil-1H-imidazol-4-carboxílico, (4-{[6-amino-1-butil-3-(2-fluor-bencil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-ilcarbamoil]-metil}-fenil)-amida (147 mg, cuant.) como una espuma de color amarillo pálido. LR-MS para C_{23}H_{18}N_{2}O_{2} (M-H)^{+} a m/z 353.
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Etapa
4
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Una solución de ácido
1-tritil-1H-imidazol-4-carboxílico,
(4-{[6-amino-1-butil-3-(2-fluor-bencil)-2,4-dioxo-1,2,3,
4-tetrahidro-pirimidin-5-ilcarbamoil]-metil}-fenil)-amida (68.5 mg, 0.09 mmol) en metanol (2.0 ml) a 25ºC se trató con una solución de hidróxido de sodio acuoso al 10% (1.06 ml, 0.26 mmol). La reacción se calentó a 50ºC en un lapso de 1 hora. En ese momento, se agregó metanol adicional (1.0 ml). Continuó la reacción a 50ºC durante 2.5 horas. En ese punto la reacción se trató con una solución de ácido clorhídrico acuoso 3N (0.88 ml) y se agitó durante 10 minutos. El sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío, para dar ácido 1-tritil-1H-imidazol-4-carboxílico, {4-[3-butil-1-(2-fluor-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-amida (46.6 mg, 69.6%). EI-HRMS m/e calc. para C_{46}H_{40}N_{7}O_{3}F (M^{+}) 757.3177, hallado 757.3160.
4-tetrahidro-pirimidin-5-ilcarbamoil]-metil}-fenil)-amida (68.5 mg, 0.09 mmol) en metanol (2.0 ml) a 25ºC se trató con una solución de hidróxido de sodio acuoso al 10% (1.06 ml, 0.26 mmol). La reacción se calentó a 50ºC en un lapso de 1 hora. En ese momento, se agregó metanol adicional (1.0 ml). Continuó la reacción a 50ºC durante 2.5 horas. En ese punto la reacción se trató con una solución de ácido clorhídrico acuoso 3N (0.88 ml) y se agitó durante 10 minutos. El sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío, para dar ácido 1-tritil-1H-imidazol-4-carboxílico, {4-[3-butil-1-(2-fluor-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-amida (46.6 mg, 69.6%). EI-HRMS m/e calc. para C_{46}H_{40}N_{7}O_{3}F (M^{+}) 757.3177, hallado 757.3160.
\newpage
Etapa
5
Una solución de ácido
1-tritil-1H-imidazol-4-carboxílico,
{4-[3-butil-1(2-fluor-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-amida
(46 mg, 0.06 mmol) en diclorometano (1.0 ml) a 25ºC se trató con
ácido trifluoracético (1.0 ml). La reacción se agitó a 25ºC durante
30 minutos. En ese momento la reacción se concentró al vacío. El se
trató con trietilsilano (20 \mul, 0.12 mmol), y luego residuo
resultante se purificó por CLAR (20-95%
acetonitrilo/agua (ácido trifluoracético al 0.075% en ambos
solventes) durante 20 minutos). Las fracciones con el producto
deseado se secaron por congelamiento, para dar ácido
1H-imidazol-4-carboxílico,
{4-[3-butil-1-(2-fluorbencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-amida;
compuesto con ácido trifluoracético (27.8 mg, 74%) como un sólido
blanco. EI-HRMS m/e calc. para
C_{27}H_{26}N_{7}O_{3}F (M^{+}) 515.2081, hallado
515.2083.
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A una solución de
8-(4-amino-bencil)-3-butil-1-(2-fluorbencil)-3,7-dihidro-purin-2,6-diona
(preparado como se describe en el ejemplo 72) en piridina (1 ml) se
agregó cloruro de
3,4-dimetoxi-benzoílo (Aldrich) (13
mg, 0.06 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante
1 hora y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se
purificó por CLAR de fase inversa, para dar el producto. LCMS, m/z
(M+H) = 586.33.
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó con un método similar
al que se describe en el ejemplo 68, excepto que se usó cloruro de
3-cloro-4-(propan-2-sulfonil)tiofen-2-carbonilo
(Maybridge International) en lugar de cloruro de
3,4-dimetoxibenzoílo.
LCMS, m/z (M+H) = 671.99.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Una mezcla de hidruro de sodio (3.24 g, 12.84
mmol) en tetrahidrofurano (35 ml) enfriada a 0ºC se trató con una
solución de ácido
1H-pirazol-4-carboxílico,
éster etílico (1.5 g, 10.7 mmol en tetrahidrofurano (10 ml). La
reacción se calentó a 25ºC durante 18 horas. La reacción luego se
enfrió hasta 0ºC y se trató con una solución de cloruro de amonio
acuoso saturado. La mezcla resultante se diluyó con acetato de etilo
(150 ml), y esta solución se lavó con agua (1x50 ml) y una solución
de cloruro de sodio acuoso saturado (1 x 50 ml), se secó sobre
sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío, para dar
ácido
1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico,
éster etílico (1.48 g, 89.7%) como un aceite amarillo. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHZ) \delta 8.27 (2, 1H), 7.80
(s, 1H), 4.18 (q, J = 7.32 Hz, 2H), 3.84 (2, 3H), 1.24 (t, J = 6.96
Hz, 3H).
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Etapa
2
Una solución de ácido
1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico,
éster etílico (480 mg, 3.1 mmol) en etanol enfriada a 0ºC se trató
con una solución de hidróxido de sodio acuoso 1N (9.3 ml, 9.3 mmol).
La reacción se agitó a 25ºC durante 18 horas, y luego se concentró
al vacío y se acidificó a pH = 2 con una solución de ácido
clorhídrico acuoso 1N. El producto se extrajo en acetato de etilo (2
x 50 ml), los orgánicos se lavaron con una solución de cloruro de
sodio acuoso saturado (1 x 25 ml), se secaron sobre sulfato de
magnesio, se filtraron y se secaron al vacío, para dar ácido
1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico
(293 mg, 74.6%) como un sólido blanco. EI-HRMS m/e
calc. para C_{5}H_{6}N_{2}O_{2} (M^{+}) 126.0429, hallado
126.0429.
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Etapa
3
Una solución de
8-(4-amino-bencil)-3-ciclopropilmetil-1-(2-fluorbencil)-3,7-dihidro-purin-2,6-diona
(50 mg, 0.12 mmol) en N,N-dimetilformamida a 25ºC se
trató con una solución de ácido
1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico
(15 mg, 0.12 mmol),
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio,
hexafluorfosfato (49.7 mg, 0.13 mmol) y
N,N-diisopropiletilamina (62 \mul, 0.36 mmol). La
solución resultante se agitó a 25ºC durante 18 horas, y luego se
concentró al vacío. El residuo se disolvió en cloroformo y luego se
lavó con una solución de ácido clorhídrico acuoso 1N (1 x 10 ml) y
una solución de cloruro de sodio acuoso saturado (1 x 10 ml). Los
orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se
concentraron al vacío. La cromatografía instantánea (gel de sílice
Merck 60, malla 230-400, 5:95 metanol/diclorometano)
dio ácido
1-metil-1Hpirazol-4-carboxílico,
{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-fluor-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-amida
(13.5 mg, 21.5%) como un sólido de color tostado.
EI-HRMS m/e calc. para
C_{28}H_{26}N_{7}O_{3} (M^{+}) 527.2081, hallado
527.2083.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
8-(4-amino-bencil)-3-ciclopropilmetil-1-(2-fluorbencil)-3,7-dihidro-purin-2,6-diona
(45 mg, 0.11 mmol) en N,N-dimetilformamida (1.0 ml)
a 25ºC se trató con ácido dimetilamino-acético (11
mg, 0.11 mmol),
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio,
hexafluorfosfato (45 mg, 0.12 mmol) y
N,N-diisopropiletilamina (56 \mul, 0.32 mmol). La
solución resultante se agitó a 25ºC durante 48 horas y luego se
concentró al vacío. El residuo se disolvió en cloroformo y luego se
lavó con una solución de cloruro de sodio acuoso saturado (1 x 10
ml). Los orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se
filtraron y se concentraron al vacío. El residuo resultante se
purificó por CLAR (15-60 acetonitrilo/agua/ácido
trifluoracético al 0.075% durante 30 minutos). Se combinaron las
fracciones con el producto deseado y se concentraron al vacío. El
residuo resultante se diluyó con diclorometano (100 ml) y se lavó
con una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (25 ml). La
capa acuosa se extrajo nuevamente con diclorometano (1 x 50 ml) y
los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se
filtraron y se concentraron al vacío. El sólido resultante se secó
al vacío durante 24 horas, para dar
N-{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-fluor-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-2-dimetilamino-acetamida
(24 mg, 44.3%) como un sólido blanquecino. LR-MS
para C_{27}H_{29}FN_{6}O_{3} (M+H)^{+} a m/z =
505.
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\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó conforme a las rutas
representadas en los esquemas de reacción 5, 6 y 11.
\newpage
Etapa
1
Este compuesto se preparó a partir de
1-butil-6-cloro-3-(2-fluorbencil)-1H-pirimidin-2,4-diona,
por un procedimiento similar al que se describe en el ejemplo 11
(método 2), excepto que se usó sal de clorhidrato de
2-(4-nitrofenil)-etilamina en lugar
de
N-[4-(2-amino-etil)-fenil]-acetamida.
Una mezcla de sal de clorhidrato de
2-(4-nitro-fenil)-etilamina
(Fluka) (7.85 g, 38.7 mmol),
1-butil-6-cloro-3-(2-fluorbencil)-1H-pirimidin-2,4-diona
(8.0 g, 25.8 mmol) y trietilamina (10.7 ml, 77 mmol) en
N-metil-pirrolidin-2-ona
(200 ml) se agitó a 75ºC durante 16 horas. La reacción luego se
mezcló con agua y se extrajo con acetato de etilo (3X). Las capas de
acetato de etilo combinadas se secaron (sulfato de magnesio) y se
concentraron. La cromatografía en columna dio
1-butil-3-(2-fluorbencil)-6-[2-(4-nitro-fenil)-etilamino]-1H-pirimidin-2,4-diona
(4.7 g, 41%) como un sólido. ^{1}H RMN (CDC1_{3}, 200 MHz)
\delta_{H} 0.84 (t, 3H), 1.11-1.50 (m, 4H), 3.10
(t, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.70 (t, 2H), 4.36 (t, 1H), 4.94 (t, 1H),
5.20 (s, 2H), 6.95-7.10 (m, 2H),
7.17-7.30 (m, 2H), 7.39 (d, 2H), 8.20 (d, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
Se disolvió
1-butil-3-(2-fluorbencil)-6-[2-(4-nitro-fenil)-etilamino]-1H-pirimidin-2,4-diona
(2.3 g, 5.2 mmol) en etanol (20 ml) y se trató con isoamil nitrito
(Aldrich, 3.6 ml, 26 mmol). Se agregó ácido clorhídrico acuoso
concentrado (1 ml) a la mezcla de reacción, y la misma se agitó a
23ºC durante 40 minutos. Se eliminó el etanol bajo presión reducida,
y el residuo se lavó con éter dietílico. El residuo sólido luego se
disolvió en n-butanol (15 ml), y la mezcla se
sometió a reflujo durante 30 minutos. Después de enfriar hasta
temperatura ambiente, se separó
1-butil-3-(2-fluorbencil)-6-[2-(4-nitro-fenil)-etilamino]-1H-pirimidin-2,4-diona
como cristales de color amarillo pálido, los que se recogieron por
filtración (1.91 g, 81%). LCMS, m/z (M+H) = 452.24.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
Se disolvió
1-butil-3-(2-fluorbencil)-6-[2-(4-nitro-fenil)-etilamino]-1H-pirimidin-2,4-diona
(2.0 g, 4.46 mmol) en metanol (100 ml) y se trató con polvo de zinc
(<10 \mum, Aldrich; 2.91 g), seguido de la adición de una
solución de cloruro de amonio (5.96 g, 112 mmol) en agua (50 ml). La
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas,
y luego se filtró a través de una almohadilla de celite. El filtrado
se concentró para eliminar metanol y la solución acuosa residual se
extrajo con acetato de etilo (3X). Los extractos orgánicos
combinados se lavaron con salmuera, se secaron (sulfato de sodio) y
se concentraron al vacío, para dar
8-(4-amino-bencil)-3-butil-1-(2-fluorben-
cil)-3,7-dihidro-purin-2,6-diona como un sólido de color amarillo pálido (1.64 g, 87%). LCMS, m/z (M+H) = 422.18.
cil)-3,7-dihidro-purin-2,6-diona como un sólido de color amarillo pálido (1.64 g, 87%). LCMS, m/z (M+H) = 422.18.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
Se disolvió
8-(4-amino-bencil)-3-butil-1-(2-fluor-bencil)-3,7-dihidropurin-2,6-diona
(25 mg, 0.06 mmol) en 95:5
diclorometano/N,N-dimetilformamida (2 ml) y se trató
con trimetilsilil isocianato (Aldrich, 47 \mul, 0.3 mmol). La
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, y luego
se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por CLAR
de fase inversa, para dar el producto deseado. LCMS, m/z (M+H) =
464.98.
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó con un método similar
al que se describe en el ejemplo 72, excepto que se usó bromuro de
ciclopropilmetilo (Lancaster) en lugar de
1-yodobutano, y
2,6-dicloro-4-isocianato-piridina
(Maybridge International) en presencia de diisopropiletilamina (1.3
equivalente) en lugar de trimetilsilil isocianato. LCMS, m/z (M+H) =
608.08.
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó con un método similar
al que se describe en el ejemplo 72, excepto que se usó
4-isocianato-3,5-dimetil-1-fenil-1H-pirazol
(Chembridge) en lugar de
2,6-dicloro-4-isocianato-piridina.
LCMS, m/z (M+H) 633.22.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.870000\baselineskip
Este compuesto se preparó con el método
representado en el esquema de reacción 12.
Se disolvió
8-(4-amino-bencil)-3-ciclopropilmetil-1-(2-fluorbencil)-3,7-dihidro-purin-2,6-diona
(100 mg, 0.24
mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml), y se trató con ácido 2S-3-ter-butoxi-2-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)-propiónico (Bachem, 96 mg, 0.25 mmol), benzotriazol-1-iloxi-tris-(pirrolidino)fosfonio, hexafluorfosfato (Advanced-Chemtech) 248 mg, 0.48 mmol) y diisopropiletilamina (131 \mul, 0.75 mmol). La reacción se agitó a 23ºC durante 3 horas, y luego se mezcló con agua y se extrajo con acetato de etilo (3X). Las capas de acetato de etilo combinadas luego se secaron (sulfato de sodio) y se concentraron al vacío hasta sequedad. El residuo obtenido luego se disolvió en piperazina al 20% en diclorometano (5 ml) y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se mezcló con agua y se extrajo con acetato de etilo. La solución orgánica se secó (sulfato de sodio) y se concentró. La cromatografía, usando gel de sílice eluido con metanol al 10%/diclorometano, dio el intermediario \alpha-amino amida pura, el cual se agregó a una solución de diimidazol-1-il-metanona (Aldrich) (40 mg, 0.24 mmol) y diisopropiletilamina (76 \mul, 0.44 mmol) en diclorometano (2 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, y luego se concentró bajo una corriente de gas nitrógeno. La mezcla seca se purificó por CLAR de fase inversa, para dar el producto. LCMS, m/z (M+H) = 589.20.
mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml), y se trató con ácido 2S-3-ter-butoxi-2-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)-propiónico (Bachem, 96 mg, 0.25 mmol), benzotriazol-1-iloxi-tris-(pirrolidino)fosfonio, hexafluorfosfato (Advanced-Chemtech) 248 mg, 0.48 mmol) y diisopropiletilamina (131 \mul, 0.75 mmol). La reacción se agitó a 23ºC durante 3 horas, y luego se mezcló con agua y se extrajo con acetato de etilo (3X). Las capas de acetato de etilo combinadas luego se secaron (sulfato de sodio) y se concentraron al vacío hasta sequedad. El residuo obtenido luego se disolvió en piperazina al 20% en diclorometano (5 ml) y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se mezcló con agua y se extrajo con acetato de etilo. La solución orgánica se secó (sulfato de sodio) y se concentró. La cromatografía, usando gel de sílice eluido con metanol al 10%/diclorometano, dio el intermediario \alpha-amino amida pura, el cual se agregó a una solución de diimidazol-1-il-metanona (Aldrich) (40 mg, 0.24 mmol) y diisopropiletilamina (76 \mul, 0.44 mmol) en diclorometano (2 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, y luego se concentró bajo una corriente de gas nitrógeno. La mezcla seca se purificó por CLAR de fase inversa, para dar el producto. LCMS, m/z (M+H) = 589.20.
[Se preparó
8-(4-amino-bencil)-3-ciclopropilmetil-1-(2-fluorbencil)-3,7-dihidro-purin-2,6-diona
por un método similar al que se describe en el ejemplo 71, excepto
que se usó
6-cloro-1-ciclopropilmetil-3-(2-fluorbencil)-1H-pirimidin-2,4-diona
en lugar de
1-butil-6-cloro-3-(2-fluor-bencil)-1H-pirimidin-2,4-diona.
Se preparó
6-cloro-1-ciclopropilmetil-3-(2-fluorbencil)-1H-pirimidin-2,4-diona
por un método similar al que se describe en el ejemplo 11 (método
2), excepto que se usó bromuro de ciclopropilmetilo en lugar de
yoduro de butilo].
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató
8-[4-(4-ter-butoximetil-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-bencil]-3-ciclopropilmetil-1-(2-fluorbencil)dihidro-purin-2,6-diona
con ácido trifluoracético (2 ml). Después de agitar a temperatura
ambiente durante 2 horas, la reacción se concentró y el residuo se
purificó por CLAR de fase inversa.
LCMS, m/z (M+H) = 533.12.
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó con un método similar
al que se describe en el ejemplo 11, excepto que se usó ácido
(2,4-bis-acetilamino-fenil)-acético
en lugar de ácido
4-acetilamino-fenilacético. EM m/z
(M+H) = 521.2307.
[Se preparó ácido
(2,4-bis-acetilamino-fenil)-acético
a partir de ácido 2,4-dinitrofenilacético por
mallaucción del grupo nitro con 10 equivalentes de polvo de zinc
(tamaño de partícula <10 \mum) y 15 equivalentes de cloruro de
amonio en 2:1 metanol/agua, seguido de acetilación con anhídrido
acético en 20:1 acetonitrilo/agua].
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado a partir de
N-{3-acetilamino-4-[3-butil-1-(2-fluorbencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-acetamida,
por reflujo con hidróxido de potasio acuoso al 20%. El producto se
purificó por cromatografía usando sílice eluido con 92:8
cloroformo/metanol. EM, m/z (M+)=478.2132.
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó según el procedimiento
que se representa en el esquema de reacción 13.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
A una suspensión de paladio al 10% sobre carbón
(0.50 g) en tetrahidrofurano (tetrahidrofurano) (500 ml) se agregó
3-ciclopropilmetil-8-[4-aminobencil]-1-(2-fluorbencil)-3,7-dihidro-purin-2,6-diona
(preparado como se describe en el ejemplo 63) (2.10 g, 5.00 mmol) y
solución de formaldehído acuoso al 37% (273 \mul, 8.5 mmol). La
mezcla se sacudió bajo una atmósfera de hidrógeno a 1 atmósfera de
presión y a temperatura ambiente durante 63 horas. Se eliminó el
catalizador por filtración a través de celite, lavando la
almohadilla filtro con tetrahidrofurano y metanol. El filtrado
combinado se concentró al vacío y el residuo se purificó por
cromatografía usando sílice, eluído con 1:2 hexanos/acetato de
etilo. La concentración de las fracciones apropiadas proporcionó el
producto como un sólido incoloro (1.40 g, 65%). EM, m/z (M+H) =
434.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
Se colocó ácido
N-acetil-6-amino-piridin-2-carboxílico
(12.4 mg, 0.069 mmol) en un frasco y se agregó diclorometano seco (1
ml). La suspensión resultante se agitó en un baño de
hielo-agua y se agregó PPh_{3} (18.5 mg, 0.071
mmol), seguido de N-clorosuccinimida (8.9 mg, 0.067
mmol). Esta mezcla se agitó en el baño refrescante durante media
hora, y luego se eliminó el baño. Después de agitar a temperatura
ambiente durante 15 minutos, se agregó
3-ciclopropilmetil-8-[4-(metilamino)-bencil]-1-(2-fluorbencil)-3,7-dihidropurin-2,6-diona
(57.7mg, 0.131 mmol). La reacción luego se agitó a temperatura
ambiente en un lapso de 48 horas. Se separaron los sólidos por
filtración y se lavaron con diclorometano. El filtrado se diluyó con
diclorometano (20 ml) y se lavó una vez con bicarbonato de sodio
acuoso saturado, se secó y se concentró, para proporcionar 55.6 mg
de una espuma amarilla. El producto se purificó por cromatografía
usando gel de sílice eluido con 96:4 cloroformo/metanol, para
suministrar material inicial recuperado y el producto mencionado
(6.6 mg). EM, m/z (M^{+}), = 618.2237.
[Se preparó ácido
N-acetil-6-amino-piridin-2-carboxílico
a partir de
2-amino-6-metilpiridina,
por acetilación con anhídrido acético, seguido de oxidación con
permanganato de potasio].
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó con un método similar
al que se describe en el ejemplo 79, excepto que se usó ácido
N-carbobenciloxicarbonil-4-aminometilbenzoico
en lugar de ácido
N-acetil-6-amino-2-piridincarboxílico,
y se agregaron 0.62 equivalente de
3-ciclopropilmetil-8-[4-(metilamino)-bencil]-1-(2-fluorbencil)-3,7-dihidropurin-2,6-diona
y 0.68 equivalente de 4-dimetilaminopiridina como
reactivo final. El producto se purificó por cromatografía, usando
gel de sílice eluido con 95:5 cloroformo/metanol, seguido de
cristalización a partir de acetonitrilo. EM, observado m/z (M + H) =
701.3 y m/z (M-H) = 699.4.
[Se preparó ácido
N-carbobenciloxicarbonil-4-aminometilbenzoico
a partir de ácido 4-aminometilbenzoico (Aldrich)
según el procedimiento general de M. Bergmann y col., como se
informa en Ber. 1932, 65, 1192].
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó con hidrogenolisis de
ácido
[4-({4-[3-ciclopropil-1-(2-fluorbencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-metil-carbamoil)-bencil]-carbámico,
éster bencílico, usando paladio al 10% sobre carbón en etanol
absoluto bajo 53 (0.36 MPa) psi de hidrógeno. Se aislaron dos
productos por CLAR de fase inversa. El primer producto eluido fue
4-aminometil-N-{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-fluorbencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-N-metilbenzamida,
el cual se aisló como la sal de ácido trifluoracético. EM, m/z (M+H)
= 567.3.
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó como se describe en el
ejemplo 81. Se aislaron dos productos por CLAR de fase inversa. El
segundo producto eluido fue
4-aminometil-N-{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-fluorbencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]fenil}-4-etilaminometil-N-metilbenzamida,
el cual se aisló como la sal de ácido trifluoracético. EM, m/z (M+H)
= 595.3.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó con un método similar
al que se describe en el ejemplo 79, excepto que se usó
N-carbobenciloxicarbonil-D,L-fenilglicina
comercialmente disponible en lugar de ácido
N-acetil-6-amino-2-piridincarboxílico.
La reacción se efectuó sólo con 0.67 equivalente de
3-ciclopropilmetil-8-[4-(metilamino)-bencil]-1-(2-fluorbencil)-3,7-dihidropurin-2,6-diona
y con 0.74 equivalente de 4-dimetilaminopiridina
como reactivo final. El producto se purificó por cromatografía,
usando gel de sílice eluido con 97:3 cloroformo/metanol. EM, m/z
(M+H) = 701.4.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó con un método similar
al que se describe en el ejemplo 81, excepto que se usó ácido
[({4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-fluorbencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-metil-carbamoil)fenil-metil]-carbámico,
éster bencílico, en lugar de ácido
[4-({4-[3-ciclopropil-1-(2-fluorbencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-metil-carbamoil)bencil]-carbámico,
éster bencílico. El producto se purificó por cromatografía usando
gel de sílice eluido con 98:2 cloroformo/metanol. EM, m/z (M+) =
567.2496.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó con un método similar
al que se describe en el ejemplo 79, excepto que se usó ácido
5-metilnicotínico (Lancaster) en lugar de ácido
N-acetil-6-amino-2-piridincarboxílico,
y se emplearon 2 equivalentes de
3-ciclopropilmetil-8-[4-(metilamino)-bencil]-1-(2-fluor-bencil)-3,7-dihidropurin-2,6-diona.
El producto se purificó por cromatografía, usando gel de sílice
eluído con 96:4 cloroformo/metanol. EM, m/z (M+) = 553.2365.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó con un método similar
al que se describe en el ejemplo 79, excepto que se usó ácido
6-metilnicotínico comercialmente disponible en lugar
de ácido
N-acetil-6-amino-2-piridincarboxílico;
la reacción se efectuó usando 0.54 equivalente de
3-ciclopropilmetil-8-[4-(metilamino)-bencil]-1(2-fluorbencil)-3,7-dihidropurin-2,6-diona
y 1.2 equivalente de trietilamina agregado a la mezcla de reacción
como el reactivo final. El producto se purificó por cromatografía,
usando gel de sílice eluido con 95:5 cloroformo/metanol, seguido de
cristalización a partir de acetonitrilo. EM, m/z (M+) =
553.2365.
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó con los métodos
representados en los esquemas de reacción 4 y 13.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Este compuesto se preparó con un método similar
al que se describe en el ejemplo 11 (método 1), excepto que se usó
ácido
[4-(2,2,2-trifluoracetilamino)-fenil]-acético
(preparado por el método de K. D. Janda y col., como se
describe en J. Amer. Chem. Soc., 1991, 113, 291), en
lugar de ácido
(4-acetilamino-fenil)-acético.
Se obtuvo una mezcla de productos a partir de la
mono-alquilación en la posición 1 de la
1H-pirimidin-2,4-diona
y bis-alquilación tanto en la posición 1 de la
1H-pirimidin-2,4-diona
como nitrógeno de acetanilida. Cuando esta mezcla de compuestos fue
sometida directamente a las condiciones utilizadas para el ciclado a
fin de obtener la xantina, se eliminaron los grupos trifluoracetilo
por hidrólisis. Se obtuvo una mezcla 2:1 de
8-(amino-bencil)-3-butil-1-(2-fluorbencil)-3,7-dihidro-purin-2,6-diona
y
3-butil-8-(4-butilamino-bencil)-1-(2-fluor-bencil)-3,7-dihidro-purin-2,6-diona,
los cuales se separaron por cromatografía usando gel de sílice
eluido con 96:4 cloroformo/metanol. EM, m/z (M+) = 421.1914.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
Este compuesto se preparó con un método similar
al que se describe en el ejemplo 79 (etapa 1) excepto que se usó
3-butil-8-[4-aminobencil]-1-(2-fluorbencil)-3,7-dihidro-purin-2,6-diona
en lugar de
3-ciclopropilmetil-8-[4-aminobencil]-1-(2-fluorbencil)-3,7-dihidro-purin-2,6-diona.
El producto mono-metilo se separó de la masa del
subproducto di-metilo por cromatografía, usando gel
de sílice eluido con 98:2 cloroformo/metanol. Este material se usó
sin otra purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
Este compuesto se preparó con un método similar
al que se describe en el ejemplo 86, excepto que se usó
3-butil-8-[4-(metil-amino)-bencil]-1-(2fluorbencil)-3,7-dihidro-purin-2,6-diona
en lugar de
3-ciclopropilmetil-8-[4-(metilamino)-bencil]-1-(2-fluorbencil)-3,7-dihidro-purin-2,6-diona,
y se agregaron a la mezcla de reacción exceso de trietilamina y una
cantidad catalítica de 4dimetilaminopiridina como los reactivos
finales. El producto se purificó por cromatografía, usando gel de
sílice eluido con 4:1 acetato de etilo/hexanos. EM, m/z (M+) =
553.3.
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó con los métodos
representados en los esquemas de reacción 4 y 13.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Este compuesto se preparó con un método similar
al que se describe en el ejemplo 87 (etapa 1), excepto que se usó
bromuro de ciclobutilmetilo (Aldrich) en lugar de bromuro de butilo.
Se obtuvo una mezcla de productos a partir de la
mono-alquilación en la posición 1 de la
1H-pirimidin-2,4-diona
y bisalquilación tanto en la posición 1 de la
1H-pirimidin-2,4-diona
como nitrógeno de acetanilida. Cuando esta mezcla de compuestos fue
sometida directamente a las condiciones utilizadas para el ciclado a
fin de obtener la xantina, se eliminaron los grupos trifluoracetilo
por hidrólisis. Se obtuvo una mezcla 4:1 de
8-(4-aminobencil)-3-ciclobutilmetil-1-(2-fluorbencil)-3,7-dihidro-purin-2,6-diona
y
3-ciclobutilmetil-8-[4-(ciclobutilmetil-amino)-bencil]-1-(2-fluorbencil)-3,7-dihidro-purin-2,6-diona,
los cuales se separaron por cromatografía usando gel de sílice
eluido con 5:2 acetato de etilo/hexanos. EM, m/z (M+) =
434.1990.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó con un método similar
al que se describe en el ejemplo 87 (etapa 2) excepto que se usó
8-(4-amino-bencil)-3-ciclobutilmetil1-(2-fluorbencil)-3,7-dihidro-purin-2,6-diona
en lugar de
3-butil-8-[4-aminobencil]1-(2-fluorbencil)-3,7-dihidro-purin-2,6-diona.
El producto mono-metilo se separó de la masa del
subproducto di-metilo por cromatografía, usando gel
de sílice eluido con 98:2 cloroformo/metanol. Este material se usó
sin otra purificación. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta_{H} 1.70-1.91 (m, 6H), 2.61 (d, 3H), 2.73
(m, 1H), 3.86 (s, 2H), 4.01 (d, 2H), 5.09 (s, 2H), 5.49 (q, 1H ex),
6.45 (d, 2H), 7.01 (d, 2H), 6.95-7.29 (m, 4H), 13.33
(s, 1H, ex).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
Este compuesto se preparó con un método similar
al que se describe en el ejemplo 86, excepto que se usó
3-ciclobutilmetil-1-(2-fluorbencil)-8-(4-metilamino-bencil)-3,7-dihidro-purin-2,6-diona
en lugar de
3-ciclopropilmetil-8-[4-(metil-amino)-bencil}1-(2-fluorbencil)-3,7-dihidro-purin-2,6-diona,
y se agregaron a la mezcla de reacción exceso de trietilamina y una
cantidad catalítica de 4dimetilaminopiridina como los reactivos
finales. El producto se purificó por cromatografía, usando gel de
sílice eluido con 96:4 cloroformolmetanol. EM, m/z (M+) =
567.2511.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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Este compuesto se preparó con un método similar
al que se describe en el ejemplo 79, excepto que se usó ácido
2-acetilamino-4,6-dimetilnicotínico
en lugar de ácido
N-acetil-6-amino-2-piridincarboxílico;
la reacción se efectuó usando 1 equivalente de
3-ciclopropilmetil-8-[4-(metilamino)-bencil]-1-(2-fluorbencil)-3,7-dihidropurin-2,6-diona,
exceso de trietilamina y una cantidad catalítica de
4dimetilaminopiridina agregados a la mezcla de reacción como los
reactivos finales. El producto se purificó por cromatografía, usando
gel de sílice eluido con 93:7 cloroformo/metanol. EM, m/z (M+) =
624.4 y m/z (M-) = 622.5.
[Se preparó ácido
2-acetilamino-4,6-dimetilnicotínico
a partir de ácido
2-amino-4,6-dimetilnicotínico;
clorhidrato (Acros) por tratamiento con 2 equivalentes de anhídrido
acético y 24 equivalentes de carbonato de sodio en acetonitrilo que
contenía una pequeña cantidad de agua, a 0ºC durante 2 horas. El
producto se fraccionó entre acetato de etilo y agua; el extracto de
acetato de etilo se lavó con ácido clorhídrico acuoso 0.1 M,
salmuera, se secó y se concentró al vacío hasta un sólido incoloro,
el cual se usó sin otra purificación].
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\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó con un método similar
al que se describe en el ejemplo 79, excepto que se usó ácido
2,6-dimetoxinicotínico (Aldrich) en lugar de ácido
N-acetil-6-amino-2-piridincarboxílico;
la reacción se efectuó usando 1 equivalente de
3-ciclopropilmetil-8-[4-(metilamino)-bencil]-1-(2-fluorbencil)-3,7-dihidropurin-2,6-diona,
exceso de trietilamina y una cantidad catalítica de
4dimetilaminopiridina agregados a la mezcla de reacción como los
reactivos finales. El producto se purificó por cromatografía, usando
gel de sílice eluido con 9:1 acetato de etilo/hexanos, seguido de
cristalización a partir de acetonitrilo. EM, m/z (M+) =
599.2417.
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Este compuesto se preparó con un método similar
al que se describe en el ejemplo 79, excepto que se usó ácido
3-piridilacético comercialmente disponible en lugar
de ácido
N-acetil-6-amino-2-piridincarboxílico;
la reacción se efectuó usando 0.69 equivalente de
3-ciclopropilmetil-8-[4-(metilamino)-bencil]-1(2-fluorbencil)-3,7-dihidropurin-2,6-diona
y 0.78 equivalente de trietilamina agregado a la mezcla de reacción
como reactivo final. El producto se purificó por cromatografía,
usando gel de sílice eluido con 93:7 cloroformo/metanol, seguido de
cristalización a partir de acetonitrilo. EM, m/z (M+) =
553.2364.
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Este compuesto se preparó con un método similar
al que se describe en el ejemplo 79, excepto que se usó ácido
6-cianonicotínico (Lancaster) en lugar de ácido
N-acetil-6-amino-2-piridincarboxílico;
la reacción se efectuó usando 0.66 equivalente de
3-ciclopropilmetil-8-[4-(metilamino)-bencil]-1-(2-fluorbencil)-3,7-dihidropurin-2,6-diona
y 0.68 equivalente de 4-dimetilaminopiridina
agregado a la mezcla de reacción como reactivo final. El producto se
purificó por cromatografía usando gel de sílice eluido con 5:95
hexanos/acetato de etilo, seguido de cristalización a partir de
acetonitrilo. EM, m/z (M+) = 564.2161.
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Este compuesto se preparó con un método similar
al que se describe en el ejemplo 79, excepto que se usó ácido
2-acetilamino-nicotínico en lugar de
ácido
N-acetil-6-amino-piridin-2-carboxílico.
No se obtuvo nada del esperado
2-acetilamino-N-{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-fluorbencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]fenil}-N-metil-nicotinamida.
La mezcla de reacción se purificó por cromatografía, usando gel de
sílice eluído con 9:1 diclorometano/metanol, para proporcionar el
producto establecido en forma de un sólido amarillo pálido, luego de
la liofilización a partir de acetonitrilo/agua (4%). EM, m/z (M+H) =
554.2317.
[Se preparó ácido
2-acetilamino-nicotínico conforme al
procedimiento de A. Stempel y L.H. Sternbach, según se describe en
la patente de los Estados Unidos 3,415,835].
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Este compuesto se preparó con un método similar
al que se describe en el ejemplo 79, excepto que se usó ácido
6-ter-butoxicarbonilamino-nicotínico
en lugar de ácido
N-acetil-6-amino-2-piridin-carboxílico.
Después de realizar el procedimiento de trabajo normal el derivado
Boc se purificó por cromatografía, usando sílice eluido con 98:2
acetato de etilo/metanol (95%). El derivado Boc se calentó hasta
reflujo en cloruro de hidrógeno 4M en p-dioxano,
durante 3 horas bajo argón. La mezcla de reacción luego se enfrió
hasta temperatura ambiente y se concentró hasta sequedad al vacío.
Se neutralizó el residuo con hidróxido de sodio acuoso 0.1 M y se
extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron
(sulfato de sodio) y se concentraron al vacío. La purificación por
cromatografía usando sílice eluido con 97:3 diclorometano/metanol
proporcionó el producto en forma de un sólido incoloro (53%). EM,
m/z (M+H) = 554.2313.
[Se preparó ácido
6-ter-butoxicarbonilamino-nicotínico
a partir de ácido 6-aminonicotínico (Acros) en tres
etapas: (i) formación de éster metílico con cloruro de hidrógeno
disuelto en metanol (66%), (ii) protección Boc de la amina primaria
con Boc-anhídrido y hexametildisilazida de sodio,
según el procedimiento general de T. A. Kelly y col., como se
describe en Tetrahedron Lett. 1994, 35(48), 9003 (72%)
y (iii) saponificación del éster metílico con hidróxido de litio
acuoso 3M en tetrahidrofurano (86%)].
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Este compuesto se preparó con un método similar
al que se describe en el ejemplo 79, excepto que se usó ácido
2-metilnicotínico (Aldrich) en lugar de ácido
N-acetil-6-amino-2-piridincarboxílico;
se usó N-bromosuccinimida en lugar de
N-clorosuccinimida, la reacción se efectuó usando
0.66 equivalente de
3-ciclopropilmetil-8-[4-(metilamino)-bencil]-1-(2-fluorbencil)-3,7-dihidropurin-2,6-diona
y 1 equivalente de trietilamina agregado a la mezcla de reacción
como reactivo final. La purificación se realizó por cromatografía,
usando sílice eluido con 95:5 acetato de etilo/metanol, para
suministrar el producto en forma de un sólido de color pardo claro
(34%). EM, (M+H) = 553.2361.
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Este compuesto se preparó con un método similar
al que se describe en el ejemplo 79, excepto que se usó ácido
pirimidin-5-carboxílico en lugar de
ácido
N-acetil-6-amino-2-piridincarboxílico;
la reacción se efectuó usando 0.75 equivalente de
3-ciclopropilmetil-8-[4-(metilamino)-bencil]-1-(2-fluorbencil)-3,7-dihidropurin-2,6-diona
y 1.5 equivalente de 4-dimetilaminopiridina agregado
a la mezcla de reacción como reactivo final. La purificación se
realizó por cromatografía, usando sílice eluido con 94:6 acetato de
etilo/metanol seguido de trituración con acetonitrilo caliente, para
suministrar el producto en forma de un sólido incoloro (72%). EM,
m/z (M+H) = 540.2161.
[Se preparó ácido
pirimidin-5-carboxílico en dos
etapas, a partir de 5-bromopirimidina (Aldrich): (i)
formación de éster etílico usando diclorohidrato de
bis(trifenilfosfina)paladio, trietilamina y monóxido
de carbono en etanol absoluto, a 60 psi (0.41 MPa) de presión y 85ºC
durante 17 horas (procedimiento similar descrito para la formación
de éster metílico, por J. R. Young y col., Bioorg. Med.
Chem. Lett. 2000, 10(15), 1723) y (ii
saponificación del éster etílico con hidróxido de litio acuoso 2 M
en tetrahidrofurano].
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Este compuesto se preparó con un método similar
al que se describe en el ejemplo 95, excepto que se usó ácido
nicotínico (Aldrich) en lugar de ácido
2-metilnicotínico. La purificación por cromatografía
usando sílice eluido con 97:3 acetato de etilo/metanol proporcionó
el producto en forma de un sólido de color pardo claro (79%). EM,
m/z (M+H) = 539.2199.
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Este compuesto se preparó con un método similar
al que se describe en el ejemplo 95, excepto que se usó ácido
6-acetilaminonicotínico en lugar de ácido
2-metilnicotínico, y la reacción se efectuó usando
1.2 equivalente de xantina con 1.5 equivalente de trietilamina y una
cantidad catalítica de 4-dimetilaminopiridina
agregado a la mezcla de reacción como reactivos finales. La
purificación por cromatografía usando sílice eluido con 97:3 acetato
de etilo/metanol proporcionó el producto en forma de un sólido
incoloro (70%). EM, m/z (M+H) = 596.2423.
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Este compuesto se preparó con un método similar
al que se describe en el ejemplo 95, excepto que se usó ácido
pirazin-2-carboxílico (Aldrich) en
lugar de ácido 2-metilnicotínico, y la reacción se
efectuó usando 1.2 equivalente de xantina con 1.5 equivalente de
trietilamina y una cantidad catalítica de
4-dimetilaminopiridina agregado a la mezcla de
reacción como reactivos finales. La purificación por cromatografía
usando sílice eluido con 97:3 acetato de etilo/metanol proporcionó
el producto en forma de un sólido incoloro (83%). EM, m/z (M+Na) =
562.1980.
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Este compuesto se preparó con un método similar
al que se describe en el ejemplo 95, excepto que se usó ácido
6-hidroxinicotínico (Aldrich) en lugar de ácido
2-metilnicotínico, y se usó
N-bromosuccinimida en lugar de
N-clorosuccinimida. La purificación por
cromatografía usando sílice eluído con 9:1 cloroformo/metanol
proporcionó el producto en forma de un sólido de color verde claro
(23%). EM, m/z (M+H) = 555.2155.
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Este compuesto se preparó con un método similar
al que se describe en ejemplo 95, excepto que se usó ácido
2-hidroxinicotínico (Aldrich) en lugar de ácido
2-metilnicotínico, se usó
N-bromosuccinimida en lugar de
N-clorosuccinimida, y la reacción se efectuó usando
0.67 equivalente de xantina con 1 equivalente de trietilamina
agregado a la mezcla de reacción como reactivo final. La
purificación por cromatografía usando sílice eluído con 9.1
cloroformo/metanol proporcionó el producto en forma de un sólido
blanquecino (51%). EM m/z (M+H) = 555.2158.
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Una mezcla de ácido
1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-carboxílico
(71 mg, 0.46 mmol) en diclorometano (2.5 ml) a 0ºC se trató con
trifenilfosfina (145 mg, 0.55 mmol) y
N-clorosuccinimida (74 mg, 0.55 mmol). Esta mezcla
se agitó a 0ºC durante 30 minutos, y luego se calentó hasta 25ºC
durante 10 minutos. En ese momento, la reacción se trató con una
solución de
3-ciclopropilmetil-1-(2-fluorbencil)-8-(4-metilamino-bencil)-3,7-dihidro-purin-2,6-diona
(400 mg, 0.92 mmol) en diclorometano (2.5 ml). La reacción se agitó
a 25ºC durante 24 horas, en cuyo momento se diluyó con diclorometano
(50 ml) y luego se lavó con una solución de bicarbonato de sodio
acuoso saturado (1 x 50 ml). La capa acuosa se extrajo nuevamente
con diclorometano (2 x 50 ml) y los orgánicos combinados se secaron
sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío.
La cromatografía instantánea (gel de sílice Merck 60, malla
230-400, 3:97 metanol/diclorometano) dio el producto
impuro. El residuo resultante se purificó por CLAR
(15-60% acetonitrilo/agua (ácido trifluoracético al
0.075% en ambos solventes) durante 40 minutos). Las fracciones con
el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío. Se
diluyó el residuo resultante con diclorometano (50 ml) y se lavó con
una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (50 ml). La
capa acuosa se extrajo nuevamente con diclorometano (2 x 50 ml) y
las capas orgánicas se combinaron y se secaron con sulfato de
magnesio, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El
sólido resultante se secó al vacío durante 24 horas, para dar ácido
1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-carboxílico
{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-fluorbencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-metil-amida
(169 mg, 65%) como un sólido de color blanco.
(ES)^{+}-CLAR m/e calc. para
C_{31}H_{32}N_{7}O_{3}F (M+H)^{+} 570.2623, hallado
570.2619.
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Etapa
1
Se trató
1,3,5-trimetil-1H-pirazol
(630 mg, 5.71 mmol) enfriado a 0ºC, con cloruro de oxalilo (7.0 ml).
La reacción luego se calentó hasta 25ºC y luego se calentó hasta
reflujo durante 4 horas. En ese momento la reacción se enfrió a 25ºC
y se agitó a esta temperatura en un lapso de 24 horas. Entonces se
eliminó el exceso de cloruro de oxalilo por destilación. El residuo
resultante se enfrió hasta 0ºC y se trató con hielo/agua (15 ml). La
mezcla se calentó lentamente a 25ºC durante 4 horas, en cuyo momento
los sólidos resultantes se recogieron por filtración, se lavaron con
agua y se secaron al vacío, para dar ácido
oxo-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)-acético
(700 mg, 70%) como sólido de color pardo. LRMS para
C_{8}H_{10}N_{2}O_{3} (M-H)^{+} a
m/z = 181.
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Etapa
2
Una mezcla de ácido
oxo-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-i])-acético
(134 mg, 0.87 mmol) en diclorometano (4.0 ml) a 25ºC se trató con
trifenilfosfina (145 mg, 0.55 mmol). La reacción se enfrió hasta 0ºC
y se trató con N-clorosuccinimida (74 mg, 0.55
mmol). Esta mezcla se agitó a 0ºC en un lapso de 30 minutos, y luego
se calentó hasta 25ºC durante 20 minutos. En ese momento la reacción
se trató con
3-ciclopropilmetil-1-(2-fluorbencil)-8-(4-metilamino-bencil)-3,7-dihidropurin-2,6-diona
(290 mg, 0.69 mmol) y trietilamina (0.23 ml, 1.67 mmol). La reacción
se agitó a 25ºC durante 24 horas, y entonces se diluyó con
diclorometano y se lavó con una solución de ácido clorhídrico acuoso
1N (2 x 50 ml), seguido de una solución de bicarbonato de sodio
acuoso saturado (2 x 50 ml). Se secaron los orgánicos sobre sulfato
de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. La
cromatografía instantánea (gel de sílice Merck 60, malla
230-400, 2:98 metanol/diclorometano) dio el producto
impuro. El residuo resultante se purificó por CLAR
(15-60% acetonitrilo/agua (ácido trifluoracético al
0.075% en ambos solventes) durante 40 minutos). Las fracciones con
el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío. Se
diluyó el residuo resultante con diclorometano (50 ml) y se lavó con
una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (50 ml). Los
orgánicos se secaron en sulfato de magnesio, se filtraron y se
concentraron al vacío. El sólido resultante se secó al vacío durante
24 horas, para dar
N-{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-fluor-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-N-metil-2-oxo-2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)acetamida
(183 mg, 45.8%) como un sólido de color blanco.
(ES)^{+}-HRMS m/e calc. para
C_{32}H_{32}N_{7}O_{4}F (M+H)^{+} 598.2573, hallado
598.2578.
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Una mezcla de ácido
5-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-carboxílico
(40 mg, 0.231 mmol) en diclorometano (2.0 ml) a 25ºC se trató con
trifenilfosfina (72 mg, 0.28 mmol). La reacción se enfrió a 0ºC y
luego se trató con Niclorosuccinimida (37 mg, 0.28 mmol). Esta
mezcla se agitó a 0ºC durante 5 minutos, y luego se calentó hasta
25ºC durante 15 minutos. En ese momento, la reacción se trató con
3-ciclopropilmetil-1-(2-fluor-bencil)-8-(4-metilamino-bencil)3,7-dihidro-purin-2,6-diona
(100 mg, 0.23 mmol) y trietilamina (0.04 ml, 0.2 mmol). Esta mezcla
se agitó a 25ºC durante 24 horas, en cuyo momento se diluyó con
diclorometano (50 ml) y luego se lavó con una solución de ácido
clorhídrico acuoso 1 N (1 x 50 ml) y una solución de bicarbonato de
sodio acuoso saturado (1 x 50 ml). Los orgánicos se secaron sobre
sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. La
cromatografía instantánea (gel de sílice Merck 60, malla
230-400, 1:99 metanol/diclorometano) dio ácido
5-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-carboxílico
{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-fluorbencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-metil-amida
(54 mg, 48%) como un sólido blanco. LR-MS para
C_{30}H_{29}CIFN_{7}O_{3} (M+H)^{+} a m/z =
590.
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Una mezcla de ácido
2,4-dimetil-tiazol-5-carboxílico
(18.1 mg, 0.11 mmol) en diclorometano (3.0 ml) a 25ºC se trató con
trifenilfosfina (33 mg, 0.13 mmol). La reacción se enfrió hasta 0ºC
y se trató con N-clorosuccinimida (19.9 mg, 0.15
mmol). Esta mezcla se agitó a 0ºC durante 20 minutos, y luego se
calentó hasta 25ºC durante 20 minutos. En ese momento, la reacción
se trató con N-clorosuccinimida (5.0 mg, 0.04 mmol)
y
3-ciclopropilmetil-1-(2-fluor-bencil)-8-(4-metilamino-bencil)-3,7-dihidro-purin-2,6-diona
(100 mg, 0.23 mmol) y se agitó a 25ºC durante 2 días. En ese
momento se diluyó la reacción con diclorometano (100 ml) y luego se
lavó con una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (1 x
20 ml). Los orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se
filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía instantánea
(gel de sílice Merck 60, malla 230-400, 5:95
metanol/diclorometano) dio el producto impuro. El residuo resultante
se purificó por CLAR (15-60% acetonitrilo/agua
(ácido trifluoracético al 0.075% en ambos solventes) durante 40
minutos). Las fracciones con el producto deseado se combinaron y se
concentraron al vacío. Se diluyó el residuo resultante con
cloroformo (100 ml) y se lavó con una solución de bicarbonato de
sodio acuoso saturado (25 ml). La capa acuosa se extrajo nuevamente
con cloroformo (1 x 50 ml) y los orgánicos combinados se secaron
con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. El
sólido resultante se secó al vacío durante 24 horas, para dar ácido
2,4-dimetil-tiazol-5-carboxílico
{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-fluorbencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-metil-amida
(30.2 mg, 45.8%) como un sólido de color blanco.
EI-HRMS m/e calc. para
C_{30}H_{29}N_{6}O_{3}FS (M+H)^{+} 573.2079,
hallado 573.2083.
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Etapa
1
Una mezcla de ácido
2-amino-4-metil-tiazol-5-carboxílico,
éster etílico (1.0 g, 5.4 mmol) en
N,N-dimetilformamida a 25ºC se trató con
trietilamina (1.89 ml, 13.5 mmol) y cloruro de trifenilmetilo (1.66
g, 5.94 mmol). La reacción se agitó a 2ºC durante 2 días, y luego se
concentró al vacío. El residuo se disolvió en diclorometano (100 ml)
y se lavó con una solución de ácido clorhídrico acuoso 1 N (1 x 20
ml), una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (1 x 20
ml) y una solución de cloruro de sodio acuoso saturado (1 x 20 ml).
Se secaron los orgánicos sobre sulfato de magnesio, se filtraron y
se concentraron al vacío, para dar ácido
4-metil-2-(tritil-amino)-tiazol-5-carboxílico,
éster etílico (2.3 g, cuant.) El producto se usó sin otra
purificación. LR-MS para
C_{26}H_{24}N_{2}O_{2}S (M-H)^{+} a
m/z = 427.
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Etapa
2
Una mezcla de ácido
4-metil-2-(tritil-amino)-tiazol-5-carboxílico,
éster etílico (500 mg, 1.17 mmol) en etanol (10 ml) a 25ºC se trató
con una solución de hidróxido de sodio acuoso 1 N (3.51 ml, 3.51
mmol). La mezcla resultante se calentó hasta 50ºC durante 18 horas,
y luego se trató con una cantidad adicional de una solución de
hidróxido de sodio acuoso 1 N (3.6 ml, 3.6 mmol). Esta mezcla se
calentó a 50ºC durante 8 días adicionales, después de lo cual la
reacción se diluyó con agua (100 ml), se acidificó a pH = 5 y se
trató con acetato de etilo. El sólido blanco resultante se recogió
por filtración y se secó al vacío. El filtrado se extrajo con
acetato de etilo y los orgánicos se secaron sobre sulfato de
magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío, para dar ácido
4-metil-2-(tritil-amino)tiazol-5-carboxílico
(55.7 mg, 11.9%) como un sólido de color blanco. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 9.09 (amplio s, 1
H), 7.22 (m, 15 H), 2.22 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
Una mezcla de ácido
4-metil-2-(tritil-amino)-tiazol-5-carboxílico
(46 mg, 0.11 mmol) en diclorometano (1.0 ml) a 25ºC se trató con
trifenilfosfina (36 mg, 0,14 mmol). La reacción se enfrió hasta 0ºC
y se trató con N-clorosuccinimida (18 mg, 0.14
mmol). Esta mezcla se agitó a 0ºC durante 30 minutos, y luego se
calentó hasta 25ºC durante 20 minutos. En ese momento, la reacción
se trató con
3-ciclopropilmetil-1-(2-fluor-bencil)-8-(4-metilamino-bencil)-3,7-dihidro-purin-2,6-diona
(100 mg, 0.23 mmol) y diclorometano (2.5 ml). La reacción se agitó
a 25ºC durante 18 horas. En ese momento la reacción se trató con
otra porción de trifenilfosfina (36 mg, 0.14 mmol) y
N-clorosuccinimida (18 mg, 0.14 mmol). La reacción
se agitó a 25ºC durante 1 hora, después de lo cual se diluyó con
diclorometano (100 ml) y luego se lavó con una solución de
bicarbonato de sodio acuoso saturado (1 x 25 ml). Los orgánicos se
secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron
al vacío. La cromatografía instantánea (gel de sílice Merck 60,
malla 230-400, 80:20 acetato de etilo/éter de
petróleo) dio ácido
4-metil-2-(tritil-amino)-tiazol-5-carboxílico
{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-fluorbencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-metil-amida
(75.1 mg, 80.0%). El producto se usó sin otra purificación o
caracterización.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
Una solución de ácido
4-metil-2-(tritil-amino)-tiazol-5-carboxílico
{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-fluorbencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-metil-amida
(74.0 mg, 0.09 mmol) en diclorometano (1.0 ml) a 25ºC se trató con
ácido trifluoracético (1.0 ml). La reacción se agitó a 25ºC durante
1 hora. En ese momento la reacción se trató con trietilsilano (16
\mul, 0.10 mmol) y se concentró al vacío. El residuo resultante
se purificó por CLAR (15-60 acetonitrilo/agua (ácido
trifluoracético al 0.075% en ambos solventes) durante 40 minutos).
Las fracciones con el producto deseado se combinaron y se
concentraron al vacío. Se diluyó el residuo resultante con
diclorometano (100 ml) y se lavó con una solución de bicarbonato de
sodio acuoso saturado (25 ml). La capa acuosa se extrajo nuevamente
con diclorometano (1 x 50 ml) y los orgánicos combinados se secaron
con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío.
El sólido resultante se secó al vacío durante 24 horas, para dar
ácido
2-amino-4-metil-tiazol-5-carboxílico
{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-fluorbencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-metil-amida
(3.0 mg, 5.8%) como un sólido de color blanco.
(ES)^{+}-HRMS m/e calc. para
C_{29}H_{28}N_{7}O_{3}SF (M+H)^{+} 574.2031,
hallado 574.2035.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de ácido
5-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-carboxílico
{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-fluor-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-metil-amida
(81.5 mg, 0.14 mmol) (preparado como se describe en el ejemplo
104), paladio al 10% sobre carbón (313 mg) y acetato de sodio (28.3
mg, 0.35 mmol) en diclorometano (25 ml) y metanol (25 ml) se
hidrógeno a 50 psi (0.34 MPa) en un aparato Parr durante 8 días. En
ese momento la reacción se filtró a través de una almohadilla de
celite y se lavó con una solución 90/10 de diclorometano/metanol
(100 ml). El filtrado se concentró al vacío. El residuo resultante
se purificó por CLAR (15-60% acetonitrilo/agua
(ácido trifluoracético al 0.075% en ambos solventes) durante 40
minutos). Las fracciones con el producto deseado se combinaron y se
concentraron al vacío. Se diluyó el residuo resultante con
diclorometano (100 ml) y se lavó con una solución de bicarbonato de
sodio acuoso saturado (25 ml). Los orgánicos se secaron con sulfato
de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. El sólido
resultante se secó al vacío durante
ciclopropilmetil-1-(2-fluor-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-metil-amida
(7.0 mg, 9.1%) como un sólido de color blanco. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 13.122 (amplio s,
1H), 6.79 (m, 9H), 6.33 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.47
(d, J = 6.96 Hz, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 1.75 (s, 3H), 0.85
(amplio s, 1H), 0.026 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de ácido
4-metil-[1,2,3]-tiadiazol-5-carboxílico
(12 mg, 0.08 mmol) en diclorometano (2.0 ml) enfriada a 0ºC se
trató con trifenilfosfina (27 mg, 0.10 mmol) y
N-clorosuccinimida (14 mg, 0.10 mmol). Esta mezcla
se agitó a 0ºC durante 30 minutos, y a 25ºC durante 10 minutos. En
ese momento, la reacción se trató con
3-ciclopropilmetil-1-(2-fluor-bencil)-8-(4-metilamino-bencil)-3,7-dihidro-purin-2,6-diona
(75 mg, 0.17 mmol) y se agitó a 25ºC durante 18 horas. En ese
momento se diluyó la reacción con diclorometano y los orgánicos se
lavaron con una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado.
Esta solución se extrajo con una solución 90/10 de
diclorometano/metanol, y los orgánicos se secaron sobre sulfato de
magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo
resultante se purificó por CLAR (15-60%
acetonitrilo/agua (ácido trifluoracético al 0.075% en ambos
solventes) durante 40 minutos). Las fracciones con el producto
deseado se combinaron y se concentraron al vacío. Se diluyó el
residuo resultante con diclorometano (100 ml) y se lavó con una
solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (25 ml). La capa
acuosa se extrajo nuevamente con diclorometano (1 x 50 ml) y los
orgánicos combinados se secaron con sulfato de magnesio, se
filtraron y se concentraron al vacío. El sólido resultante se secó
al vacío durante 24 horas, para dar ácido
4-metil-[1,2,3]tiadiazol-5-carboxílico
{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-fluor-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-metil-amida
(7.0 mg, 14.5%) como un sólido de color blanco. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 13.14 (amplio s,
1H), 6.92-6.67 (m, 8H), 4.75 (s, 2H), 3.70 (s, 2H),
3.47 (d, J = 7.32 Hz, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 0.82 (m, 1H),
0.03 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de ácido
3-metil-isoxazol-4-carboxílico
(7.3 mg, 0.057 mmol) en diclorometano (1.0 ml) enfriada a 0ºC se
trató con trifenilfosfina (17 mg, 0.063 mmol) y
N-clorosuccinimida (10 mg, 0.074 mmol). Esta mezcla
se agitó a 0ºC durante 15 minutos, y a 25ºC durante 20 minutos. En
ese momento, la reacción se trató con
3-ciclopropilmetil-1-(2-fluor-bencil)-8-(4-metilamino-bencil)-3,7-dihidro-purin-2,6-diona
(50 mg, 0.11 mmol) y se agitó a 25ºC durante 18 horas. En ese
momento se diluyó la reacción con diclorometano (50 ml) y se lavó
con una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (1 x 10
ml). Se secaron los orgánicos sobre sulfato de magnesio, se
filtraron y se concentraron al vacío. El residuo resultante se
purificó por CLAR (15-60% acetonitrilo/agua (ácido
trifluoracético al 0.075% en ambos solventes) durante 40 minutos).
Las fracciones con el producto deseado se combinaron y se
concentraron al vacío. Se diluyó el residuo resultante con
diclorometano (100 mi) y se lavó con una solución de bicarbonato de
sodio acuoso saturado (25 ml). La capa acuosa se extrajo nuevamente
con diclorometano (1 x 50 ml) y los orgánicos combinados se secaron
con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío.
El sólido resultante se secó al vacío durante 24 horas, para dar
ácido
3-metil-isoxazol-4carboxílico
{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-fluor-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-metil-amida
(6.8 mg, 21.8%) como un sólido blanquecino. EI-HRMS
m/e calc. para C_{29}H_{27}N_{6}O_{4} (M^{+}) 542.2078,
hallado 542.2077.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de ácido
3,5-dimetil-isoxazol-4-carboxílico
(8.1 mg, 0.057 mmol) en diclorometano (1.5 ml) enfriada a 0ºC se
trató con trifenilfosfina (17 mg, 0.063 mmol) y
N-clorosuccinimida (10 mg, 0.074 mmol). Esta mezcla
se agitó a 0ºC durante 15 minutos, y a 25ºC durante 20 minutos. En
ese momento, la reacción se trató con
3-ciclopropilmetil-1-(2-fluor-bencil)-8-(4-metilamino-bencil)-3,7-dihidro-purin-2,6-diona
(50 mg, 0.11 mmol) y se agitó a 25ºC durante 18 horas. En ese
momento se diluyó la reacción con diclorometano (50 ml) y se lavó
con una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (1 x 10
ml). Se secaron los orgánicos sobre sulfato de magnesio, se
filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía instantánea
(gel de sílice Merck 60, malla 230-400, 2:98
metanol/diclorometano) dio ácido
3,5-dimetil-isoxazol-4-carboxílico
{4-[3ciclopropilmetil-1-(2-fluor-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]fenil}-metil-amida
(7.4 mg, 23.2%) como un sólido blanquecino. El-HRMS
m/e calc. para C_{30}H_{29}N_{6}O_{4}F (M^{+}) 556.2234,
hallado 556.2229.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de ácido
[1,2,3]-tiadiazol-4-carboxílico
(29 mg, 0.30 mmol) en diclorometano (6 ml) a 25ºC se trató con
trifenilfosfina-poliestireno malla
100-200 (372 mg, 0.46 mmol). Esta mezcla se enfrió
hasta 0ºC y luego se trató con N-clorosuccinimida
(49 mg, 0.37 mmol). Esta mezcla se agitó a 0ºC durante 15 minutos,
y a 25ºC durante 15 minutos. En ese momento, la reacción se trató
con
3-ciclopropilmetil-1-(2-fluor-bencil)-8-(4-metilamino-bencil)-3,7-dihidro-purin
2,6-diona (55 mg, 0.12 mmol) y trietilamina (96
\mul, 0.69 mmol). La reacción luego se agitó a 25ºC durante 3
días. En ese momento se filtró la reacción a fin de eliminar los
sólidos, y se enjuagó con diclorometano. El filtrado se lavó con
una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y una solución
de cloruro de sodio acuoso saturado. Se secaron los orgánicos sobre
sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. La
cromatografía instantánea (gel de sílice Merck 60, malla
230-400, 1:99 metanol/diclorometano) dió ácido
[1,2,3]-tiadiazol-4-carboxílico
{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-fluor-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-metil-amida
(17 mg, 24.7%). LR-MS para
C_{27}H_{24}FN_{7}O_{3}S (M+H)^{+} a m/z = 546.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de hidruro de sodio (216 mg, 8.57
mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) enfriada a 0ºC se trató con una
solución de ácido
1H-pirazol-4-carboxílico,
éster etílico (1.0 g, 7.14 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml). La
reacción se calentó hasta 25ºC y se agitó a esta temperatura durante
45 minutos. En ese momento se trató la reacción con yoduro de
metilo (0.67 ml, 10.71 mmol) y luego se agitó a 25ºC en un lapso de
18 horas. En ese momento la reacción se enfrió hasta 0ºC y se
enfrió mediante la adición por goteo de una solución de cloruro de
amonio acuoso saturado. Esta mezcla se diluyó con acetato de etilo
(150 ml) y los orgánicos se lavaron con agua (1 x 50 ml) y una
solución de cloruro de sodio acuoso saturado (1 x 50 ml), se secaron
sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío.
La cromatografía instantánea (gel de silice Merck 60, malla
230-400, 40:60 acetato de etiloléter de petróleo)
dio ácido
1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico,
éster etílico (897 mg, 81.5%) en forma de un aceite claro. ^{1}H
RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 8.27 (s, 1H),
7.80 (s, 1H), 4.18 (q, J = 7.32 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 1.24 (t, J =
7.32 Hz, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de ácido
1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico,
éster etílico (300 mg, 1.95 mmol) en etanol enfriada hasta 0ºC se
trató con una solución de hidróxido de sodio acuoso 1 N. La reacción
luego se calentó hasta 25ºC y se agitó a esta temperatura durante 18
horas. En ese momento se concentró la reacción al vacío y se
acidificó a pH = 2 con una solución de ácido clorhídrico acuoso 1 N.
Esta solución se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml) y los
orgánicos se lavaron con una solución de cloruro de sodio acuoso
saturado, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se
secaron al vacío, para dar ácido
1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico
(193 mg, 78.5%) como un sólido de color blanco.
LR-MS para C_{5}H_{6}N_{2}O_{2}
(M-H)^{+} a m/z = 125.
\newpage
Etapa
3
Una mezcla de ácido
1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico
(22 mg, 0.17 mmol) en diclorometano (2.0 ml) a 25ºC se trató con
trifenilfosfina (54 mg, 0.21 mmol). Esta mezcla se enfrió hasta 0ºC
y luego se trató con N-clorosuccinimida (28 mg,
0.21 mmol). Esta mezcla se agitó a 0ºC durante 30 minutos, y luego
se calentó hasta 25ºC. En ese momento, la reacción se trató con
3-ciclopropilmetil-1-(2-fluor-bencil)-8-(4-metil-amino-bencil)-3,7-dihidro-purin-2,6-diona
(150 mg, 0.34 mmol) y se agitó a 25ºC durante 2 días. En ese
momento se diluyó la reacción con diclorometano y se lavó con una
solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado. Los orgánicos se
secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron
al vacío. La cromatografía instantánea (gel de sílice Merck 60,
malla 230-400, 3:97 metanol/diclorometano) dio ácido
1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico
{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-fluor-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-metil-amida
(87 mg, 92.8%) como un sólido blanquecino. LR-MS
para C_{29}H_{26}FN_{7}O_{3} (M+H)^{+} a m/z =
542.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Una mezcla de ácido
4-acetilamino-2-metil-tiofen-3-carboxílico,
éster metílico (250 mg, 1.17 mmol) en metanol (4.0 ml) a 25ºC se
trató con una solución de hidróxido de sodio acuoso 1 N (3.5 ml,
3.51 mmol). La reacción se agitó a 25ºC durante 28 horas, y en ese
momento se concentró al vacío, se diluyó con agua (15 ml) y luego se
acidificó a pH = 2 mediante la adición de una solución de ácido
clorhídrico acuoso 1 N. La suspensión resultante se enfrió hasta 0ºC
y se recogió el sólido por filtración, se lavó con agua y se secó al
vacío, para dar ácido
4-acetilamino-2-metil-tiofen-3-carboxílico
(212 mg, 90.9%) como un sólido de color tostado.
LR-MS para C_{8}H_{9}NO_{3}
(M-H)^{+} a m/z = 198.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
Una mezcla de ácido
4-acetilamino-2-metil-tiofen-3-carboxílico
(45 mg, 0.17 mmol) en dicloro-metano (3 ml) a 25ºC
se trató con trifenilfosfina (71 mg, 0.22 mmol). Esta mezcla se
enfrió hasta 0ºC y luego se trató con
N-clorosuccinimida (36 mg, 0.22 mmol). Esta mezcla
se agitó a 0ºC durante 15 minutos y luego se calentó hasta 25ºC
durante 15 minutos. En ese momento, la reacción se trató con
3-ciclopropilmetil-1-(2-fluor-bencil)-8-(4-metilamino-bencil)-3,7-dihidro-purin-2,6-diona
(75 mg, 0.17 mmol) y luego esta solución se enfrió hasta 0ºC y se
trató con trietilamina (38 \mul, 0.22 mmol). La reacción se
calentó hasta 25ºC y se agitó a esta temperatura durante 18 horas.
En ese momento se diluyó la reacción con diclorometano (100 ml) y
se lavó con una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (1
x 50 ml). Los orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se
filtraron y se concentraron al vacío. El residuo resultante se
purificó por CLAR (15-60% acetonitrilo/agua (ácido
trifluoracético al 0.075% en ambos solventes) durante 40 minutos).
Las fracciones con el producto deseado se combinaron y se
concentraron al vacío. Se diluyó el residuo resultante con
diclorometano (100 ml) y se lavó con una solución de bicarbonato de
sodio acuoso saturado (1 x 25 ml). La capa acuosa se extrajo
nuevamente con diclorometano (1 x 50 ml) y los orgánicos combinados
se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron
al vacío. El sólido resultante se secó al vacío durante 24 horas,
para dar ácido
4-acetilamino-2-metil-tiofen-3-carboxílico
{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-fluor-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-metil-amida
(27.8 mg, 26.1%). EI-HRMS m/e calc. para
C_{32}H_{31}N_{6}O_{4}SF (M+Na)^{+} 637.2004,
hallado 637.2018.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de ácido
5-metil-isoxazol-4-carboxílico
(7.3 mg, 0.05 mmol) en diclorometano (1.0 ml) a 25ºC se trató con
trifenilfosfina (17 mg, 0.06 mmol). Esta mezcla se enfrió hasta 0ºC
durante 15 minutos, y luego se calentó hasta 25ºC durante 20
minutos. En este momento, la reacción se trató con
3-ciclopropilmetil-1-(2-fluor-bencil)-8-(4-metilamino-bencil)-3,7-dihidro-purin-2,6-diona
(50 mg, 0.11 mmol). La reacción se agitó a 25ºC durante 18 horas,
en cuyo momento se diluyó con diclorometano (50 ml) y luego se lavó
con una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (1 x 10
ml). Los orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se
filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía instantánea
(gel de sílice Merck 60, malla 230-400, 3:97
metanol/diclometano) dio el producto impuro. El residuo resultante
se purificó por CLAR (15-60% acetonitrilo/agua
(ácido trifluoroacético al 0.075% en ambos solventes) durante 40
minutos). Las fracciones con el producto deseado se combinaron y se
concentraron al vacío. Se diluyó el residuo resultante con
diclorometano (100 ml) y se lavó con una solución de bicarbonato de
sodio acuoso saturado (25 ml). La capa acuosa se extrajo nuevamente
con diclorometano (1 x 50 ml) y los orgánicos combinados se secaron
con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. El
sólido resultante se secó al vacío durante 24 horas, para dar ácido
5-metil-isoxazol-4-carboxílico
{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-fluorbencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-metil-amida
(7.6 mg, 24.4%) como un sólido blanquecino. EI-HRMS
m/e calc. Para C_{29}H_{27}N_{6}O_{4}F (M^{+}) 542.2078,
hallado 542.2083.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Etapa
1
Una solución de ácido
3-carbamoil-tiofen-2-carboxílico,
éster metílico (125 mg, 0.67 mmol) en metanol (2.0 ml) a 25ºC se
trató con una solución de hidróxido de sodio acuoso 1 N (2.0 ml,
2.02 mmol). La reacción se agitó a 25ºC durante 18 horas, y en ese
momento se concentró al vacío. El residuo se diluyó con agua (10 ml)
y luego se acidificó a pH = 2 con una solución de ácido clorhídrico
acuoso 1 N. La suspensión resultante se enfrió hasta 0ºC y se
recogieron los sólidos por filtración, se lavaron con agua y se
secaron al vacío, para dar ácido
3-carbamoil-tiofen-2-carboxílico
(102 mg, 88.3%) como un sólido blanquecino. LR-MS
para C_{6}H_{5}NO_{3}S (M-H)^{+} a
m/z = 170.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
Una mezcla de ácido
3-carbamoil-tiofen-2-carboxílico
(38 mg, 0.22 mmol) en diclorometano (3.0 ml) a 25ºC se trató con
trifenilfosfina (71 mg, 0.27 mmol). Esta mezcla se enfrió hasta 0ºC
y luego se trató con N-clorosuccinimida (36 mg,
0.27 mmol). Esta mezcla se agitó a 0ºC durante 15 minutos y luego se
calentó hasta 25ºC durante 15 minutos. En ese momento, la reacción
se trató con
3-ciclopropilmetil-1-(2-fluor-bencil)-8-(4-metilamino-bencil)-3,7-dihidro-purin-2,6diona
(75 mg, 0.17 mmol) y luego se enfrió hasta 0ºC y se trató con
trietilamina (38 \mul, 0.27 mmol). La reacción se agitó a 25ºC
durante 18 horas, y en ese punto se diluyó con diclorometano (100
ml) y luego se lavó con una solución de bicarbonato de sodio acuoso
saturado (1 x 25 ml). Los orgánicos se secaron sobre sulfato de
magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía
instantánea (gel de sílice Merck 60, malla 230-400,
1:99 metanol/diclorometano) dio ácido
tiofen-2,3-dicarboxílico
3-amida-2-({4-[3ciclopropilmetil-1-(2-fluor-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]fenil}-metil-amida)
(37 mg, 36.5%) como un sólido blanco. EI-HRMS m/e
calc. para C_{30}H_{27}N_{6}O_{4}SF (M + Na)^{+}
609.1691, hallado 609.1698.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Una mezcla de ácido
4-nitro-1H-pirazol-3-carboxílico
(2.0 g, 12.7 mmol) en diclorometano a 25ºC se trató con clorhidrato
de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(2.68 g, 14.0 mmol), metanol (8.2 ml) y
4-dimetilaminopiridina (155 mg, 1.27 mmol). La
reacción se agitó a 25ºC durante 18 horas, y en ese momento se
diluyó con diclorometano y se lavó con una solución de ácido
clorhídrico acuoso 1N (1 x 50 ml). Los orgánicos se secaron sobre
sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. La
cromatografía instantánea (gel de sílice Merck 60, malla
230-400, 45:55 acetato de etilo/éter de petróleo)
dio ácido
4-nitro-1H-pirazol-3-carboxílico,
éster metílico (1.06 g, 48.8%) como un sólido blanco.
LR-MS para C_{5}H_{5}N_{3}O_{4}
(M-H)^{+} a m/z = 170.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
Una mezcla de hidruro de sodio (167 mg, 6.96
mmol) en tetrahidrofurano (15 ml) enfriada a 0ºC se trató con una
solución de ácido
4-nitro-1H-pirazol-3-carboxílico,
éster metílico (1.0 g, 5.8 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml). Esta
mezcla se agitó a 0ºC durante 1 hora y luego se trató con yoduro de
metilo (0.54 ml, 8.7 mmol). La reacción se agitó a 25ºC durante 18
horas y en ese momento se enfrió a 0ºC. Luego se enfrió con una
solución de cloruro de amonio acuoso saturado y se diluyó con
acetato de etilo (200 ml). Esta solución se lavó con agua (1 x 100
ml) y una solución de cloruro de sodio acuoso saturado (1 x 100 ml).
Se secaron los orgánicos sobre sulfato de magnesio, se filtraron y
se concentraron al vacío. El sólido resultante se suspendió en
acetato de etilo 40%/éter de petróleo, y se enfrió en el congelador
durante 15 minutos. En ese momento se recogieron los sólidos por
filtración, para dar ácido
1-metil-4-nitro-1H-pirazol-3-carboxílico,
éster metílico (889 mg, 82.8%) como un sólido de color blanco.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 8.93
(s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.86 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
Una mezcla de ácido
1-metil-4-nitro-1H-pirazol-3-carboxílico,
éster metílico (500 mg, 2.7 mmol) y paladio al 10% sobre carbón (50
mg) en metanol (25 ml) se sometió a 60 psi (0.41 MPa) de presión de
gas hidrógeno en un aparato Parr durante 24 horas. En este momento
la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de
celite y se lavó con metanol. El filtrado se concentró al vacío,
para dar ácido
4-amino-1-metil-1H-pirazol-3-carboxílico,
éster metílico (402 mg, 96%) como un sólido blanquecino. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 7.10 (s , 1H), 4.65
(amplio s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.72 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
Una solución de ácido
4-amino-1-metil-1H-pirazol-3-carboxílico,
éster metílico (160 mg, 1.03 mmol) en
N,N-dimetilformamida (1.0 ml) a 25ºC se trató con
trietilamina (0.35 ml, 2.6 mmol) y cloruro de trifenilmetilo (316
mg, 1.13 mmol). Se agregó a la mezcla de reacción
N,N-dimetilformamida adicional (2.0 ml), para ayudar
en la gitación. La reacción se agitó a 25ºC durante 18 horas y
luego se concentró al vacío. El residuo se disolvió en diclorometano
(50 ml) y se lavó con una solución de ácido clorhídrico acuoso 1N
(1 x 10 ml), una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado
(1 x 10 ml) y una de cloruro de sodio acuoso saturado (1 x 10 ml).
Se secaron los orgánicos sobre sulfato de magnesio, se filtraron y
se concentraron al vacío, para dar ácido
1-metil-4-(tritilamino)-1H-pirazol-3-carboxílico,
éster metílico (373 mg, 91.1%) como un sólido blanquecino. ^{1}H
RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 7.25 (m, 16H),
3.74 (s, 3H), 3.53 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató una solución de éster metílico del
ácido
1-metil-4-(tritil-amino)-1H-pirazol-32-carboxílico
(70 mg, 0,18 mmol) en metanol (2,0 mL) enfriada hasta 0ºC con
solución acuosa de hidróxido sódico 1N (0,7 mL, 0,70 mmol). Se
agitó la reacción a 25ºC durante 18 horas. En este tiempo se trató
la reacción con otra porción de una solución acuosa de hidróxido
sódico 1N (0,7 ml, 0,70 mmol). Se agitó la reacción durante 24
horas. En este tiempo se calentó la reacción hasta 50ºC durante 5
días. En este tiempo se concentró la reacción en vacío. Se disolvió
el residuo en diclorometano y metanol y luego se llevó hasta pH=4
con la adición de una solución de ácido clorhídrico acuosa 1N. Se
concentró la mezcla resultante en vacío. Se suspendieron los
sólidos en agua fría, se recogió mediante filtración, se lavó con
agua, y se secó en vacío, para dar ácido
1-metil-4-(tritil-amino)-1H-pirazol-3-carboxílico
(60 mg, 88,9%) en forma de un sólido desteñido:
EI-HRMS m/e calculado para
C_{24}H_{21}N_{3}O_{2} (M+Na)^{+} 406.1526, hallado
406.1526.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
6
Una mezcla de ácido
1-metil-4-(tritil-amino)-1H-pirazol-3-carboxílico
(44 mg, 0,46 mmol) en diclorometano (1.0 ml) a 25ºC se trató con
trifenilfosfina (40 mg, 0.30 mmol). Esta mezcla se enfrió hasta 0ºC
y luego se trató con Niclorosuccinimida (20 mg, 0.30 mmol). Esta
mezcla se agitó a 0ºC durante 15 minutos, y luego se calentó hasta
25ºC durante 15 minutos. En ese momento, la reacción se trató con
3-ciclopropilmetil-1-(2-fluor-bencil)-8-(4-metilamino-bencil)3,7-dihidro-purin-2,6-diona
(100 mg, 0.23 mmol). La reacción se agitó a 25ºC durante 4 días. En
ese momento la reacción se diluyó con diclorometano y luego se lavó
con una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (1 x 25
ml). Los orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se
filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía instantánea
(gel de sílice Merck 60, malla 230-400, 2:98
metanol/diclorometano) dio ácido
4-amino-1-metil-1H-pirazol-3-carboxílico
{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-fluorbencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-metil-amida
(17 mg, 13.3%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz)
\delta 13.11 (amplio s, 1H), 7.29 (amplio s, 1H), 6.73 (m, 9H),
4.71 (s, 2H), 4.15 (amplio s, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.45 (d, J = 6.59
Hz, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 0.45 (m, 1H), 0.03 (m, 4H).
Este compuesto se preparó mediante el método que
se representar en el esquema de reacción 13.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
A una suspensión de paladio al 10% sobre carbón
(0.0 g) en tetrahidrofurano (50 ml) se agregó
3-ciclopropilmetil-8-[4-aminobencil]-1-(2-fluorbencil)-3,7-dihidro-purin-2,6-diona
(preparado como se describe en el ejemplo 64, etapa 1) (0.21 g,
0.50 mmol) y acetaldehído (72.6 \mul, 1.3 mmol). La mezcla se
sacudió bajo una atmósfera de hidrógeno a 1 atmósfera de presión y a
temperatura ambiente durante 3 días. Se eliminó el catalizador por
filtración a través de celite, lavando la almohadilla filtro con
tetrahidrofurano y metanol. El filtrado combinado se concentró al
vacío y el residuo se purificó por cromatografía usando sílice,
eluido con 1:1 hexanos/acetato de etilo. La concentración de las
fracciones apropiadas proporcionó el producto como un sólido
incoloro (0.14 g, 62%). EM, m/z (M+H) = 553.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
Una suspensión de trifenilfosfina (59.3 mg,
0.226 mmol) y ácido
1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-carboxílico
(SALOR, 26.8 mg, 0.174 mmol) en diclorometano se enfrió hasta 0ºC y
se agregó N-clorosuccinimida. La mezcla se agitó a
0ºC durante 0.5 hora, luego a temperatura ambiente durante 0.5 hora
más. Se agregó
3-ciclopropilmetil-8-[4-(etilamino)-bencil]-1-(2-fluorbencil)-3,7dihidropurin-2,6-diona
(93.4 mg, 0.209 mmol), seguido de trietilamina (30.2 mg, 0.226
mmol) y 4-dimetilaminopiridina (algunos cristales).
Se dejó que la reacción se agitara a temperatura ambiente durante la
noche, antes de lavar con ácido clorhídrico acuoso 1 M, bicarbonato
de sodio acuoso saturado, secado del extracto orgánico (sulfato de
sodio) y concentración al vacío. La purificación por cromatografía
usando sílice eluido con 5:9 metanol/diclorometano suministro el
producto como un sólido incoloro (83.5 mg, 69%). EM, m/z (M+H) =
584.2787.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó con los métodos
representados en los esquemas de reacción 4 y 13.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se aisló como un subproducto del
ejemplo 87 (etapa 1). Se obtuvo una mezcla 2:1 de
8-(amino-bencil)-3-butil-1-(2-fluorbencil)-3,7-dihidro-purin-2,6-diona
y
3-butil-8-(4-butilamino-bencil)-1-(2-fluorbencil)-3,7-dihidro-purin-2,6-diona,
los que se separaron por cromatografía usando gel de sílice con 96:4
cloroformo/metanol. EM, m/z (M+H) = 478.2.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
Este compuesto se preparó con un método similar
al que se describe en el ejemplo 86, excepto que se usó
3-butil-8-(4-butilaminobencil)-1-(2-fluorbencil)-3,7-dihidro-purin-2,6-diona
en lugar de
3-ciclopropilmetil-8-[4-(metilamino)-bencil]-1-(2-fluorbencil)-3,7-dihidro-purin-2,6-diona,
y se agregaron a la mezcla de reacción exceso de trietilamina y una
cantidad catalítica de 4-dimetilaminopiridina como
los reactivos finales. El producto se purificó por cromatografía,
usando gel de sílice eluido con 96:4 cloroformo/metanol. EM, m/z
(M+) = 597.2990.
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó con el método
representado en el esquema de reacción 13.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
A una solución de
3-ciclopropilmetil-8-[4-aminobencil]-(2-fluorbencil)-3,7-dihidro-purin-2,6-diona
(0.21 g, 0.50 mmol) en tetrahidrofurano (tetrahidrofurano) (5 ml)
se agregó acetona (36.7 \mul, 5.0 mmol) y cianoborohidruro de
sodio (Aldrich, catálogo número 15.615-9) (94.3 mg,
1.5 mmol). Se agitó vigorosamente a temperatura ambiente y se
agregó ácido acético glacial (J. T. Baker, catálogo número
9508-5) (50 \mul, 0.87 mmol). Después de 3 horas
se agregó más ácido acético glacial (50 \mul, 0.87 mmol) y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora adicional. La
mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con
hidróxido de sodio acuoso 1 M (2X), salmuera, se secó (sulfato de
sodio) y se concentró al vacío. El residuo se purificó por
cromatografía usando sílice eluido con 1:2 hexanoslacetato de etilo.
La concentración de las fracciones apropiadas proporcionó el
producto como un sólido incoloro (0.055 g, 23%). ^{1}H RMN
\delta_{H} (DMSO-d_{6}, 300 MHz) 13.29 (br s,
1H), 7.30-6.85 (m, 6H), 6.40 (d, J = 8.8 Hz, 2H),
5.16 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.04 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.42 (sept.,
J = 6.4 Hz, 1H), 1.25-1.10 (m, 1H), 1.01 (d, J = 6.2
Hz, 6H) y 0.45-0.30 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
Este compuesto se preparó con un método similar
al que se describe en el ejemplo 86, excepto que se usó
3-ciclopropilmetil-8-[4-((1-metil)-etil-amino)bencil]-1-(2-fluorbencil)-3,7-dihidro-purin-2,6-diona
en lugar de
3-ciclopropilmetil-8-[4-(metil-amino)-bencil]-1-(2-fluor-bencil)-3,7-dihidro-purin-2,6-diona.
Se agregó a la mezcla de reacción 1.5 equivalente de trietilamina y
una cantidad catalítica de 4-dimetilaminopiridina
luego de la adición de la anilina, y se dejó que la reacción
procediera durante 96 horas a temperatura ambiente, antes de
aplicar el procedimiento de trabajo normal. Después de la
purificación por cromatografía usando sílice eluído con 4:96
metanol/diclorometano, se obtuvo el producto como un sólido incoloro
(14%). EM, m/z (M+H) = 581.2673.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó con un método similar
al que se describe en el ejemplo 91, excepto que se usó
3-ciclopropilmetil-8-[4-((1-metil)-etil-amino)bencil]-1-(2-fluorbencil)-3,7-dihidro-purin-2,6-diona
en lugar de
3-ciclopropilmetil-8[4-(metil-amino)-bencil]-1-(2-fluorbencil)-3,7-dihidro-purin-2,6-diona.
Se omitió la trietilamina, y se agregó a la mezcla de reacción 1.5
equivalente de 4dimetilaminopiridina luego de la adición de la
anilina. Se dejó que la reacción procediera durante 24 horas a
temperatura ambiente, antes de aplicar el procedimiento de trabajo
normal. El producto se purificó por cromatografía usando sílice
eluido con 6:94 metanol/diclorometano, y se purificó adicionalmente
usando un Chromatotron equipado con una placa de sílice de 2 mm
eluído con 9:1 2propanol/diclorometano. Luego de la liofilización a
partir de acetonitrilo/agua, se obtuvo el producto como un sólido
incoloro (8%). EM, m/z (M+H) = 581.2666.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó con los métodos
representados en los esquemas de reacción 4 y 13.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Este compuesto se aisló como un subproducto del
ejemplo 88 (etapa 1). Se obtuvo una mezcla 4:1 de
8-(4-amino-bencil)-3-ciclobutilmetil-1-(2-fluorbencil)-3,7-dihidro-purin-2,6-diona
y
3-ciclobutilmetil-8-[4-(ciclobutilmetilami-
no)-bencil]-1-(2-fluorbencil)-3,7-dihidro-purin-2,6-diona. Se aisló 3-ciclobutilmetil-8-[4-(ciclobutilmetil-amino)-bencil]-1-(2-fluorbencil)-3,7-dihidro-purin-2,6-diona por cromatografía usando gel de sílice eluido con 5:2 acetato de etilo/hexanos. EM, m/z (M+H) = 502.2.
no)-bencil]-1-(2-fluorbencil)-3,7-dihidro-purin-2,6-diona. Se aisló 3-ciclobutilmetil-8-[4-(ciclobutilmetil-amino)-bencil]-1-(2-fluorbencil)-3,7-dihidro-purin-2,6-diona por cromatografía usando gel de sílice eluido con 5:2 acetato de etilo/hexanos. EM, m/z (M+H) = 502.2.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
Este compuesto se preparó con un método similar
al que se describe en el ejemplo 86, excepto que se usó
3-ciclobutilmetil-8-[4-(ciclobutilmetil-amino)bencil]-1-(2-fluorbencil)-3,7-dihidro-purin-2,6-diona
en lugar de
3-ciclopropilmetil-8-[4-(metil-amino)-bencil]-1-(2-fluor-bencil)-3,7-dihidro-purin-2,6-diona,
y se agregaron a la mezcla de reacción exceso de trietilamina y una
cantidad catalítica de 4-dimetilaminopiridina como
los reactivos finales. El producto se purificó por cromatografía,
usando gel de sílice eluido con 7:3 acetato de etilo/hexanos. EM,
m/z (M+) = 621.2981.
La cantidad terapéuticamente eficaz de un
compuesto conforme a esta invención puede variar dentro de amplios
límites, y puede determinarse de manera conocida per se.
Dicha dosificación se ajustará a los requerimientos individuales en
cada caso particular, incluyendo el compuesto o compuestos
específicos administrados, la ruta de administración, la condición
que se trata, como así también el paciente que se trata. En general,
en el caso de administración parenteral a humanos adultos con un
peso de aproximadamente 70 kg, debería ser adecuada una dosificación
diaria de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 10,000 mg, de
preferencia, desde aproximadamente 200 mg a aproximadamente 1,000
mg, si bien el límite superior puede excederse cuando sea indicado.
La dosificación diaria se puede suministrar como una dosis
individual o en dosis divididas, o para administración parenteral,
puede suministrarse como una infusión continua. Los ejemplos a
continuación son ejemplares, pero no limitan la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Mezclar los puntos 1, 2 y 3 en una mezcladora
adecuada durante 15 minutos.
Granular la mezcla en polvo de la etapa 1 con
solución de Povidona K30 al 20% (punto 4).
Secar la granulación de la etapa 2 a 50ºC.
Pasar la granulación de la etapa 3 a través de
un equipo de molienda apropiado.
Agregar el punto 5 a la granulación molida de la
etapa 4 y mezclar durante 3 minutos.
Comprimir la granulación de la etapa 5 en una
prensa adecuada.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Mezclar los puntos 1, 2 y 3 en una mezcladora
adecuada durante 15 minutos.
Agregar los puntos 4 y 5 y mezclar en un lapso
de 3 minutos. Llenar una cápsula con esta preparación.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Disolver el punto 1 en el punto 2.
Agregar los puntos 3, 4 y 5 al punto 6 y mezclar
hasta que se dispersan, luego homogeneizar.
Agregar la solución de la etapa 1 a la mezcla de
la etapa 2 y homogeneizar hasta que la dispersión queda
traslúcida.
Filtrar por esterilización a través de un filtro
de 0.2 \mum, preparación llenar ampollas.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Disolver el punto 1 en el punto 2.
Agregar los puntos 3, 4 y 5 al punto 6 y mezclar
hasta que se dispersan, luego homogeneizar.
Agregar la solución de la etapa 1 a la mezcla de
la etapa 2 y homogeneizar hasta que la dispersión queda
traslúcida.
Filtrar por esterilización a través de un filtro
de 0.2 \mum, y con esta preparación llenar ampollas.
Si bien la invención se ha ilustrado con
referencia a modalidades específicas y preferidas, aquéllos expertos
en el arte entenderán que pueden efectuarse variaciones y
modificaciones por medio de experimentos de rutina y de la práctica
de la invención. Por lo tanto, no se tiene la intención de limitar
la invención a la descripción precedente, sino de que se defina por
las reivindicaciones anexas.
Claims (31)
-
\global\parskip0.900000\baselineskip
1. Un compuesto de fórmula\vskip1.000000\baselineskip
227 \vskip1.000000\baselineskip
en dondeR^{1} se selecciona del grupo constituido poralquenilo de cadena lineal o ramificada con 2 a 7 átomos de carbono, alquinilo de cadena lineal o ramificada con 2 a 7 átomos de carbono, alquenilo de cadena lineal o ramificada con 2 a 7 átomos de carbono, sustituido con halógeno, fenilo y fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de manera independiente entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alcoxi inferior, nitro, amino y un anillo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros que tiene 1, 2,
3 ó 4 átomos de nitrógeno, estando el anillo heterocíclico unido al fenilo por medio de un átomo de carbono de anillo;R^{2} se selecciona del grupo que consiste enalquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 7 átomos de carbono sustituido con alcoxi de cadena lineal o ramificada con 1 a 7 átomos de carbono o hidroxi, alquenilo de cadena lineal o ramificada con 2 a 7 átomos de carbono, fenilo, -(CH_{2})_{n}-cicloalquilo no sustituido que tiene entre 3 y 7 átomos de carbono y -(CH_{2})_{n}-cicloalquilo que tiene entre 3 y 7 átomos de carbono sustituido con por lo menos un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en carboxi, alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 7 átomos de carbono, carboxi-alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 7 átomos de carbono y alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 7 átomos de carbono sustituido con hidroxi, -(CH_{2})_{n}-C(O)R^{b}, en donde R^{b} se selecciona entre el grupo que consiste en hidroxilo, alcoxi de cadena lineal o ramificada con 1 a 7 átomos de carbono, -NHR^{c} en donde R^{c} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, bencilo, alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 7 átomos de carbono y -NHR^{d}, en donde R^{d} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y carboxi-alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 7 átomos de carbono;anillo -(CH_{2})_{n}-heterocíclico de cinco miembros, aromático, no sustituido, con un oxígeno y azufre;anillo -(CH_{2})_{n}-heterocíclico de cinco miembros, aromático, con un oxígeno y azufre, estando el anillo sustituido con una porción ácido carboxílico;anillo -(CH_{2})_{n}-heterocíclico de cinco miembros, aromático, no sustituido, con 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno;anillo -(CH_{2})_{n}-heterocíclico de cinco o seis miembros, no aromático, con por lo menos un átomo de oxígeno y ninguno, o dos átomos de nitrógeno, no teniendo el anillo heterocíclico no aromático sustituyentes, o tiene un carbono de anillo en la forma de un carbonilo; y en dondeR^{3} es\vskip1.000000\baselineskip
228 \vskip1.000000\baselineskip
en donde Q es N o CH, con la condición de quecuando Q es N, R^{e} es -NH-C(O)-CH_{3} y R^{f} es H,\newpage
cuando Q es CH, R^{e} es -NR^{9}-C(O)-R^{h} o\vskip1.000000\baselineskip
229 \vskip1.000000\baselineskip
y R^{f} se selecciona entre el grupo que consiste en H, -NH_{2} y -NH-C(O)-CH_{3},R^{g} se selecciona entre el grupo que consiste enH, alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 7 átomos de carbono y -(CH_{2})_{n}-cicloalquilo no sustituido que tiene entre 3 y 7 átomos de carbono;R^{h} se selecciona entre el grupo que consiste en anillo -(CH_{2})_{n}-heterocíclico aromático de cinco o seis miembros, que tiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados en forma independiente entre el grupo que consiste en N, O y S, estando el anillo heterocíclico aromático no sustituido, o tiene por lo menos un sustituyente seleccionado en forma independiente entre el grupo que consiste en alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi, halógeno, -NH_{2}, -NH-C(O)-alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 7 átomos de carbono, -CN, -C(O)-NH_{2} y -SO_{2}-alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 7 átomos de carbono sustituido con por lo menos un sustituyente seleccionado en forma independiente entre el grupo que consiste en halógeno, fenilo y -(CH_{2})_{n}NR^{i}R^{i} en donde R^{i} se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 7 átomos de carbono y carboniloxibencilo (CBZ), -NHR^{j}, en donde R^{j} se selecciona entre el grupo que consiste en un anillo heterocíclico aromático, de 5 ó 6 miembros, que tiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en N, O y S, estando el anillo heterocíclico sustituido con por lo menos un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 7 átomos de carbono y fenilo; -C(O)-R^{k}, en donde R^{k} es un anillo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros que tiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en N, O y S, estando el anillo heterocíclico aromático no sustituido o sustituido con por lo menos un alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, fenilo sustituido con por lo menos un sustituyente seleccionado de manera independiente entre el grupo que consiste en alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de cadena lineal o ramificada con 1 a 7 átomos de carbono, -(CH_{2})_{m}-NHR^{1},
en donde R^{1} se selecciona entre el grupo que comprende H, alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 7 átomos de carbono y carboniloxibencilo (CBZ); yen donde T es NH o CH_{2}, con la condición quecuando T es NH, R^{w} y R^{x} se toman junto con el carbono al cual están unidos, para formar -C(O)- y R^{y} se elige del grupo constituido por H y -(CH_{2})OR^{z}, en donde R^{z} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 7 átomos de carbono; y cuando T es CH_{2}, R^{w} y R^{x} son ambos hidrógeno, o se toman junto con el carbono al cual están unidos, para formar -C(O)-; yn es 0, 1 ó 2;m es 0 ó 1;o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. - 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde R^{1} es fenilo no sustituido o fenilo sustituido con por lo menos un sustituyente elegido del grupo constituido por halógeno, amino, alcoxi de cadena lineal o ramificada con 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi, nitro y un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que tiene 1, 2, 3 o 4 átomos de nitrógeno, estando el anillo heterocíclico unido por un átomo de carbono al fenilo.
- 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, en donde R^{1} se selecciona del grupo constituido por
\vskip1.000000\baselineskip
230 231 \vskip1.000000\baselineskip
- 4. El compuesto de la reivindicación 1 con la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
232 \vskip1.000000\baselineskip
- 5. El compuesto de la reivindicación 4 en donde R^{2} se elige del grupo constituido porfenilo,anillo -(CH_{2})_{n}-heterocíclico aromático de cinco miembros, con un heteroátomo seleccionados entre O o S,anillo -(CH_{2})_{n}-heterocíclico aromático de cinco miembros, con un heteroátomo seleccionado del grupo constituido por O y S, estando el anillo heterocíclico de 5 miembros sustituido por un ácido carboxílico,anillo -(CH_{2})_{n}-heterocíclico aromático no sustituido que tiene 1, 2 o 3 átomos de N, yanillo -(CH_{2})_{n}-heterocíclico no aromático con por lo menos un átomo de oxígeno y ninguno o dos átomos de nitrógeno, no teniendo el anillo heterocíclico no aromático sustituyentes o teniendo un carbono de anillo en la forma de un carbonilo.
- 6. El compuesto de la reivindicación 4 en donde R^{2} se elige del grupo constituido por alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 7 átomos de carbono sustituido por alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 7 átomos de carbono o hidroxi, y alquenilo de cadena lineal o ramificada con 2 a 7 átomos de carbono.
- 7. El compuesto de la reivindicación 6 en donde R^{2} es alquilo de cadena lineal o ramificada no sustituido que tiene de 1 a 7 átomos de carbono o alquenilo de cadena lineal o ramificada con 2 a 7 átomos de carbono.
- 8. El compuesto de la reivindicación 6 en donde R^{2} es alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 7 átomos de carbono sustituido por hidroxi o alcoxi de cadena lineal o ramificada con 1 a 7 átomos de carbono.
- 9. El compuesto de la fórmula Ia de de conformidad con la reivindicación 4 en donde R^{2} es -(CH_{2})_{n}-C(O)R^{b}, en donde R^{b} se elige del grupo constituido por hidroxilo, alcoxi de cadena lineal o ramificada con 1 a 7 átomos de carbono, y -NHR^{c}, en donde R^{c} se elige del grupo constituido por hidrógeno, bencilo, alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 7 átomos de carbono y -NHR^{d} y en donde R^{d} es hidrógeno o carboxi-alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 7 átomos de carbono.
- 10. El compuesto de la reivindicación 4 en donde R^{2} es -(CH_{2})_{n}-cicloalquilo no sustituido.
- 11. El compuesto de la reivindicación 10 en donde R^{2} es CH_{2}-ciclobutilo.
- 12. El compuesto de la reivindicación 10 en donde R^{2} es CH_{2}-ciclopropilo.
\newpage
- 13. El compuesto de la reivindicación 10 de fórmula
233 R^{3} es234 en donde Q es N o CH, con la condición de quecuando Q es N, R^{e} es -NH-C(O)-CH_{3} y R^{f} es H,cuando Q es CH, R^{e} es -NR^{9}-C(O)-R^{h} o235 y R^{f} se selecciona entre el grupo que consiste en H, -NH_{2} y -NH-C(O)-CH_{3},R^{g} se selecciona entre el grupo que consiste enH, alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 7 átomos de carbono y -(CH_{2})_{n}-cicloalquilo no sustituido que tiene entre 3 y 7 átomos de carbono;R^{h} se selecciona entre el grupo que consiste en anillo -(CH_{2})_{n}-heterocíclico aromático de cinco o seis miembros, que tiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados en forma independiente entre el grupo que consiste en N, O y S, estando el anillo heterocíclico aromático no sustituido, o tiene por lo menos un sustituyente seleccionado en forma independiente entre el grupo que consiste en alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi, halógeno, -NH_{2}, -NH-C(O)-alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 7 átomos de carbono, -CN, -C(O)-NH_{2} y -SO_{2}-alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 7 átomos de carbono sustituido con por lo menos un sustituyente seleccionado en forma independiente entre el grupo que consiste en halógeno, fenilo y -(CH_{2})_{n}NR^{i}R^{i} en donde R^{i} se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 7 átomos de carbono y carboniloxibencilo (CBZ), -NHR^{j}, en donde R^{j} se selecciona entre el grupo que consiste en un anillo heterocíclico aromático, de 5 ó 6 miembros, que tiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en N, O y S, estando el anillo heterocíclico sustituido con por lo menos un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 7 átomos de carbono y fenilo; -C(O)-R^{k}, en donde R^{k} es un anillo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros que tiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en N, O y S, estando el anillo heterocíclico aromático no sustituido o sustituido con por lo menos un alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 7 átomos de carbono, fenilo no sustituido, fenilo sustituido con por lo menos un sustituyente seleccionado de manera independiente entre el grupo que consiste en alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de cadena lineal o ramificada con 1 a 7 átomos de carbono, -(CH_{2})_{m}-NHR^{1},
en donde R^{1} se selecciona entre el grupo que comprende H, alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 7 átomos de carbono y carboniloxibencilo (CBZ); yen donde T es NH o CH_{2}, con la condición quecuando T es NH, R^{w} y R^{x} se toman junto con el carbono al cual están unidos, para formar -C(O)- y R^{y} es -(CH_{2})OR^{z}, en donde R^{z} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 7 átomos de carbono; y cuando T es CH_{2}, R^{w} y R^{x} son ambos hidrógeno, o se toman junto con el carbono al cual están unidos, para formar -C(O)-; yn es 0, 1 ó 2;m es 0 ó 1;o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. - 14. El compuesto de la reivindicación 13 que tiene la fórmula
236 R^{g} se selecciona entre el grupo que consiste enH, alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 7 átomos de carbono y -(CH_{2})_{n}-cicloalquilo no sustituido que tiene entre 3 y 7 átomos de carbono;R^{h} se selecciona entre el grupo que consiste en anillo -(CH_{2})_{n}-heterocíclico aromático de cinco o seis miembros, que tiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados en forma independiente entre el grupo que consiste en N, O y S, estando el anillo heterocíclico aromático no sustituido, o tiene por lo menos un sustituyente seleccionado en forma independiente entre el grupo que consiste en alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi, halógeno, -NH_{2}, -NH-C(O)-alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 7 átomos de carbono, -CN, -C(O)-NH_{2} y -SO_{2}-alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 7 átomos de carbono sustituido con por lo menos un sustituyente seleccionado en forma independiente entre el grupo que consiste en halógeno, fenilo y -(CH_{2})_{n}NR^{i}R^{i} en donde R^{i} se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 7 átomos de carbono sustituido por halógeno y carboniloxibencilo (CBZ), -NHR^{j}, en donde R^{j} se selecciona entre el grupo que consiste en un anillo heterocíclico aromático, de 5 ó 6 miembros, que tiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en N, O y S, estando el anillo heterocíclico sustituido con por lo menos un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 7 átomos de carbono y un anillo aromático de 6 miembros no sustituido, -C(O)-R^{k}, en donde R^{k} es un anillo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros que tiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en N, O y S, estando el anillo heterocíclico aromático no sustituido o sustituido con por lo menos un alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, fenilo sustituido con por lo menos un sustituyente seleccionado de manera independiente entre el grupo que consiste en alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de cadena lineal o ramificada con 1 a 7 átomos de carbono, -(CH_{2})_{m}-NHR^{1}, en donde R^{1} se selecciona entre el grupo que comprende H, alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 7 átomos de carbono y carboniloxibencilo (CBZ); yn es 0, 1 ó 2;m es 0 ó 1;o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. - 15. El compuesto de fórmula Ic de la reivindicación 14 en donde R^{g} es alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 7 átomos de carbono.
- 16. El compuesto de la reivindicación 15 en donde R^{g} es etilo.
- 17. El compuesto de la reivindicación 15 en donde R^{g} es isopropilo.
- 18. El compuesto de la reivindicación 15 en donde R^{h} es un anillo -(CH_{2})_{n}-heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros con 1, 2, o 3 heteroátomos elegidos independientemente del grupo constituido por N, O y S, estando el anillo heterocíclico aromático no sustituido o con por lo menos un sustituyente elegido del grupo constituido por alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de cadena lineal o ramificada con 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi, halógeno, amino, -NH-C(O)-alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 7 átomos de carbono, -CN, -C(O)-NH_{2} y -SO_{2}-alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 7 átomos de carbono.
\newpage
- 19. El compuesto de la reivindicación 18 en donde R^{h} es un anillo -(CH_{2})_{n}-heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos elegidos independientemente del grupo constituido por N, O y S.
- 20. El compuesto de la reivindicación 15 en donde R^{h} es un anillo -(CH_{2})_{n}-heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos elegidos independientemente del grupo constituido por N, O y S, estando el anillo heterocíclico aromático sustituido por alquilo inferior.
- 21. El compuesto de la reivindicación 18 en donde el anillo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros está sustituido por halógeno y alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 7 átomos de carbono, o por amino, o por amino y alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 7 átomos de carbono, o por alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 7 átomos de carbono o por -CN.
- 22. El compuesto de la reivindicación 15 en donde R^{h} es un anillo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos elegidos independientemente del grupo constituido por N, O y S, estando el anillo heterocíclico aromático no sustituido o sustituido por a lo menos un alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 7 átomos de carbono.
- 23. El compuesto de la reivindicación 14 en donde R^{g} es H y R_{h} es un alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 7 átomos de carbono sustituido por halógeno.
- 24. El compuesto de la reivindicación 14 en donde R^{g} es -NHR^{j}, en donde y R^{j} se elige del grupo constituido por un anillo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros que tiene uno, dos o tres heteroátomos elegidos independientemente del grupo constituido por N, O y S, estando el anillo heterocíclico sustituido por a lo menos un sustituyente elegido del grupo constituido por halógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 7 átomos de carbono y fenilo.
- 25. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, elegidos del grupo constituido porN-{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-fluorobencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-5,N-dimetil-
nicotinamida,N-{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-fluorobencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-6,N-dimetil-
nicotinamida,N-{4-[3-ciclobutilmetil-1-(2-fluorobencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-6,N-dimetil-nicotinamida,N-{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-fluorobencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-2,6-dimetoxi-N-metil-nicotinamida,N-{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-fluorobencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-N-metil-2-piridin-3-il-acetamida,6-ciano-N-{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-fluorobencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-N-
metil-nicotinamida,2-amino-N-{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-fluorobencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-N-
metil-nicotinamida,6-amino-N-{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-fluorobencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-N-
metil-nicotinamida,N-{4-[3-Ciclopropilmetil-1-(2-fluorobencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-2,N-dimetil-nicotinamida,{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-fluorobencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-metil-amida del ácido pirimidin-5-carboxílico,N-{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-fluorobencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-N-metil-nicotinamida,{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-fluorobencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-metil-amida del ácido 1,3,5-trimetil-1H-pirazole-4-carboxílico,N-{4-[3-Ciclopropilmetil-1-(2-fluorobencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-N-metil-2-
oxo-2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4il)-acetamida,{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-fluorobencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-metil-amida del ácido 3-Cloro-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-carboxílico,\newpage
{4-[3-ciclopropil-metil-1-(2-fluorobencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-metil-amida del ácido 2,4-dimetil-thiazole-5-carboxílico,{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-fluorobencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-metil-amida del ácido 2-amino-4-metil-thiazole-5-carboxílico,{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-fluorobencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-etilamida del
ácido 1,3,5-trimetil-1H-pirazole-4-carboxílico,N-{4-[3-Ciclopropilmetil-1-(2-fluorobencil)-2,6-dioxo-2,3,-6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-N-isopropil-6-metil-nicotinamida,N-{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-fluorobencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-N-isopropil-
2-piridin-3-il-acetamida, yN-Ciclobutilmetil-N-{4-[3-ciclobutilmetil-1-(2-fluorobenzil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il-metil]-
fenil}-6-metil-nicotinamida,o sus sales farmacéuticamente aceptables. - 26. Un profármaco de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25.
- 27. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, cuyo procedimiento comprende ciclización de un compuesto de fórmula II
237 en donde R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, para dar el compuesto de fórmula I. - 28. Composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26 y un vehículo y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable.
- 29. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26 para uso como sustancias activas terapéuticas.
- 30. El uso de compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26 para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades que está asociadas con fosfoenolpiruvato carboxikinasa.
- 31. Uso de un compuesto de fórmula I, de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco respectivo para la preparación de un medicamento para el tratamiento de diabetes tipo 2 que ha de administrarse en una cantidad terapéuticamente efectiva a un paciente que precise un tratamiento de esta índole.
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