ES2324173T3 - Amidas del acido pirrolopiridin-2-carboxilico. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de Fórmula (I): ** ver fórmula** o un estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: uno de X1, X2, X3 y X4 es N y los otros son C; - - - - es un enlace sencillo o un doble enlace; cuando - - - - es un enlace sencillo, Y es CHR6, NH, O, S, SO2, CHR6O, CHR6S, CHR6SO2, CHR6CO o CH2CHR6; y cuando - - - - es un doble enlace, Y es GR6 o N; A es arilo o heteroarilo; R1 y R10 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo de C1-6, alcoxi de C1-6, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, arilo, -alquil C1-6-arilo, -alquil C1-6-heteroarilo y ariloxi; R2 es hidrógeno, alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido con ciano, O-alquil C1-4-OR7, OR7, COOR7, CONR8R9, CONR8OR9, C(NH2)=NOH, NR16R17, NHC(O)OR16, NHS(O)2R18, NHC(O)R18, SR16, S(O)R18 o S(O)2R18; o R2 es alquilo C1-4-CONR10R11, alquenilo de C2-6, arilo, -alquil C1-6-arilo, -alquil C1-6-heterociclilo o -alquil C1-6- heteroarilo; R3 y R30 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, etenilo y etinilo; cuando - - - - es un enlace sencillo, R4 es hidrógeno, alquilo de C1-6, arilo, o alquenilo de C2-6; o cuando - - - - es un doble enlace, R4 está ausente; R5 y R6 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de C1-6, arilo, alquenilo de C2-6, ciano, tetrazol, COOR12, CONR12R13 y CONR12OR13; R7, R8 y R9 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de C1-4; R10 y R11 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de C1-4 opcionalmente sustituido con OR7, COOR7 o NR14R15, arilo, heteroarilo, cicloalquilo de C3-7, heterociclilo, -alquil C1-4-arilo, -alquil C1-4-heteroarilo, -alquil C1-4-cicloalquilo C3-7 o -alquil C1-4-heterociclilo, en los que cualquiera de los anillos está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, ciano, alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, fluorometilo, difluorometilo y trifluorometilo; o R10 y R11, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 4 a 7 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de N y O, heterociclo el cual está opcionalmente sustituido con alquilo de C1-4, halo, OR7 o COR7, o dos enlaces en un carbono anular del heterociclo pueden formar opcionalmente un sustituyente oxo (=O); R12 y R13 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de C1-4, arilo, -alquil C1-4-arilo y -alquil C1-4- heteroarilo; o R12 y R13 se pueden ciclar para formar un heterociclo de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido; 58 R14 y R15 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de C1-4; o R14 y R15, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 4 a 7 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de N y O, heterociclo el cual está opcionalmente sustituido con alquilo de C1-4, halo, OR7 o COR7, o dos enlaces en un carbono anular del heterociclo pueden formar opcionalmente un sustituyente oxo (=O); R16 y R17 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de C1-4; R18 es alquilo de C1-4; y n es 0 ó 1.
Description
Amidas del ácido
pirrolopiridin-2-carboxílico.
La presente invención se refiere a amidas del
ácido pirrolopiridin-2-carboxílico.
En particular, la presente invención se refiere a amidas del ácido
pirrolopiridin-2-carboxílico que son
inhibidores de glucógeno fosforilasa.
La diabetes de tipo I dependiente de insulina y
la diabetes de tipo II no dependiente de insulina continúan
presentando dificultades de tratamiento incluso aunque existen
regímenes clínicamente aceptados que incluyen dieta, ejercicio,
agentes hipoglucémicos, e insulina. El tratamiento depende del
paciente; por lo tanto, todavía existe la necesidad de nuevos
agentes hipoglucémicos, particularmente aquellos que se pueden
tolerar mejor con unos pocos efectos adversos.
El hígado y algunos otros órganos producen
glucosa rompiendo el glucógeno o sintetizando glucosa a partir de
moléculas precursoras pequeñas, elevando de ese modo los niveles de
azúcar en la sangre. La ruptura del glucógeno está catalizada por
la enzima glucógeno fosforilasa. En consecuencia, la inhibición de
la glucógeno fosforilasa ("GP") puede reducir los niveles
elevados de azúcar en sangre en pacientes diabéticos.
De forma similar, la hipertensión y sus
patologías asociadas, tales como, por ejemplo, aterosclerosis,
lipidemia, hiperlipidemia e hipercolesterolemia se han asociado con
niveles elevados de insulina (hiperinsulinemia), que pueden
conducir a niveles anormales de azúcar en sangre. Además, se puede
producir isquemia del miocardio. Tales enfermedades se pueden
tratar con agentes hipoglucémicos, incluyendo compuestos que inhiben
la glucógeno fosforilasa. También se han descrito los efectos
cardioprotectores de los inhibidores de la glucógeno fosforilasa,
por ejemplo tras la lesión por reperfusión (véase, por ejemplo, Ross
et al., American Journal of Physiology. Heart and
Circulatory Physiology, Mar 2004, 286(3),
H1177-84). En consecuencia, se acepta que los
compuestos que inhiben la glucógeno fosforilasa (véase, por
ejemplo, la patente U.S. nº 6.297.269) son útiles en el tratamiento
de diabetes, hiperglucemia, hipercolesterolemia, hiperinsulinemia,
hiperlipidemia, aterosclerosis o isquemia del miocardio. No
obstante, sería deseable obtener otros nuevos compuestos que
inhibiesen la glucógeno fosforilasa.
R. Kurukulasuriya, J.T. Link, et al.,
Current Medicinal Chem., 10:99-121(2003)
describe "Prospects for Pharmacologic Inhibition of Hepatic
Glucose Production". R. Kurukulasuriya, J.T. Link, et al.,
Current Medicinal Chem., 10: 123-153(2003)
describe "Potential Drug Targets and Progress Towards
Pharmacologic Inhibition of Hepatic Glucose Production".
La patente U.S. nº 6.297.269 y la patente
europea nº EP 0832066 describen
N-(indol-2-carbonil)amidas
sustituidas, y derivados, como inhibidores de glucógeno
fosforilasa. Las patentes U.S. n^{os} 6.107.329 y 6.277.877
describen
N-(indol-2-carbonil)glicinamidas
sustituidas, y derivados, como inhibidores de glucógeno fosforilasa.
La patente U.S. nº 6.399.601 describe pirrolilamidas bicíclicas
como inhibidores de glucógeno fosforilasa. Las Solicitudes de
Patentes Europeas n^{os} EP 0978276 y EP 1136071 describen
inhibidores de glucógeno fosforilasa humana y su uso. La
Publicación de Patente Internacional nº WO 01/68055 describe
inhibidores de glucógeno fosforilasa. La Solicitud de patente U.S.
nº US2004/0002495 describe inhibidores de glucógeno fosforilasa. La
patente U.S. nº 5.952.322 describe un método para reducir el daño
tisular isquémico no cardiaco usando inihibodres de glucógeno
fosforilasa.
La Publicación de Patente Internacional nº WO
01/55146 describe arilamidinas. La Publicación de Patente
Internacional nº WO 01/62775 describe péptidos antiarrítmicos. La
Publicación de Patente Internacional nº WO 01/96346 describe
compuestos tricíclicos. La Publicación de Patente Internacional nº
WO 02/16314 describe compuestos poliamínicos sustituidos. La
Publicación de Patente Internacional nº WO 02/20475 describe
inhibidores de la actividad de serina proteasa. La Publicación de
Patente Internacional nº WO 02/40469 describe antagonistas del
receptor de bombesina. La Publicación de Patente Internacional nº
WO 02/46159 describe derivados de guanidina y amidina. La
Publicación de Patente Internacional nº WO 00/69815 describe
derivados amínicos cíclicos sustituidos con ureido. La Publicación
de Patente Internacional nº WO 03/074513 describe diversos derivados
indólicos como inhibidores de glucógeno fosforilasa.
La Publicación de Patente Internacional nº WO
00/43384 describe compuestos heterocíclicos aromáticos. Las
Publicaciones de Patentes Internacionales n^{os} WO 02/26697 y WO
00/76970 describen derivados aromáticos. La Publicación de Patente
Internacional nº WO 01/32622 describe indoles. La Solicitud de
Patente Europea nº EP 1101759 describe compuestos de fenilazol. La
Solicitud de Patente Europea nº EP 1179341 describe compuestos
amínicos cíclicos. La patente U.S. nº 6.037.325 describe compuestos
heterocíclicos sustituidos. La patente U.S. nº 5.672.582 describe
derivados ciclohexilamínicos sustituidos en la posición 4. La
Solicitud de Patente Europea nº EP 1201239 describe antagonistas de
CCR3 amínicos cíclicos. La Publicación de Patente Internacional nº
WO 98/25617 describe arilpiperazinas sustituidas. La patente U.S. nº
5.756.810 describe la preparación de compuestos de
3-nitrobenzoato.
La patente U.S. nº 5.710.153 describe compuestos
de tetrazol. Las patentes U.S. n^{os} 6.174.887 y 6.420.561
describen compuestos amídicos. S.P. Hiremath et al., Acta
Ciencia Indica, XVIII:397(1992) describe la síntesis y
actividades biológicas de indoliltiosemicarbazidas y semicarbazidas.
La Publicación de Patente Internacional nº WO 96/36595 describe
fenilsulfonamidas 3,4-disustituidas. La patente U.S.
nº 5.618.825 describe librerías de sulfonamidas combinatorias. La
Solicitud de Patente Europea nº EP 0810221 describe derivados
heterocíclicos que contienen oxígeno. La Solicitud de Patente
Europea nº EP 0345990 describe compuestos polipeptídicos. La
Solicitud de Patente Europea nº EP 0254545 describe compuestos
diamínicos.
La Publicación de Patente Internacional nº WO
97/31016 describe inhibidores de procesos mediados por SH2. La
patente U.S. nº 6.034.067 describe inhibidores de serina proteasas.
La Publicación de Patente Internacional nº WO 97/17985 y la patente
U.S. nº 6.107.309 describen compuestos hemorreguladores. La patente
U.S. nº 6.432.921 describe inhibidores de trombina. La Solicitud de
Patente del Reino Unido nº GB 2292149 describe inhibidores
peptídicos de la enzima conversora de
pro-interleucina-1\beta. La
patente U.S. nº 5.821.241 describe antagonistas del receptor de
fibrinógeno.
La Publicación de Patente Internacional nº WO
01/02424 describe compuestos peptídicos del ácido borónico. Las
patentes U.S. n^{os} 6.001.811, 5.869.455 y 5.618.792 describen
peptoides oxadiazólicos, tiadiazólicos y triazólicos. Las patentes
U.S. n^{os} 5.885.967, 6.090.787 y 6.124.277 describen derivados
peptídicos que inhiben la trombina. La patente U.S. nº 6.455.529
describe antagonistas del receptor de adhesión. La patente U.S. nº
6.410.684 describe inhibidotes de serina proteasas.
La Publicación de Patente Internacional nº WO
01/94310 describe alcaloides bis-heterocíclicos. La
Publicación de Patente U.S. nº 20030004162A1, la Solicitud de
Patente Europea nº EP 0846464, y la Publicación Internacional nº WO
96/39384 describen inhibidores de glucógeno fosforilasa. La
Publicación de Patente Internacional nº WO 97/28798 describe
derivados de pirrolidina. La patente U.S. nº 5.346.907 describe
análogos de aminoácidos.
La Solicitud de Patente Internacional nº
PCT/US2004/016243 (publicada después de la fecha de prioridad de la
presente invención) describe inhibidores de glucógeno fosforilasa
del tipo amidas del ácido
pirrolopiridin-2-carboxílico.
Los compuestos representados mediante la Fórmula
(I):
\vskip1.000000\baselineskip
o sus esteroisómeros o sales
farmacéuticamente aceptables, son inhibidores de glucógeno
fosforilasa, y son útiles en el tratamiento profiláctico o
terapéutico de diabetes, hiperglucemia, hipercolesterolemia,
hiperinsulinemia, hiperlipidemia, hipertensión, aterosclerosis o
isquemia tisular, por ejemplo isquemia del miocardio, y como
cardioprotectores.
La presente invención proporciona un compuesto
de Fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- o un estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
- \quad
- uno de X_{1}, X_{2}, X_{3} y X_{4} es N y los otros son C;
- \quad
- \underline{\text{- - - -}} es un enlace sencillo o un doble enlace;
- \quad
- cuando \underline{\text{- - - -}} es un enlace sencillo, Y es CHR^{6}, NH, O, S, SO_{2}, CHR^{6}O, CHR^{6}S, CHR^{6}SO_{2}, CHR^{6}CO o CH_{2}CHR^{6}; y cuando \underline{\text{- - - -}} es un doble enlace, Y es CR^{6} o N;
- \quad
- A es arilo o heteroarilo;
- \quad
- R^{1} y R^{1'} se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo de C_{1-6}, alcoxi de C_{1-6}, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alquenilo de C_{2-6}, alquinilo de C_{2-6}, arilo, -alquil C_{1-6}-arilo, -alquil C_{1-6}-heteroarilo y ariloxi;
- \quad
- R^{2} es hidrógeno, alquilo de C_{1-6} opcionalmente sustituido con ciano, O-alquil C_{1-4}-OR^{7}, OR^{7}, COOR^{7}, CONR^{8}R^{9}, CONR^{8}OR^{9}, C(NH_{2})=NOH, NR^{16}R^{17}, NHC(O)OR^{16}, NHS(O)_{2}R^{18}, NHC(O)R^{18}, SR^{16}, S(O)R^{18} o S(O)_{2}R^{18}; o R^{2} es alquilo C_{1-4}-CONR^{10}R^{11}, alquenilo de C_{2-6}, arilo, -alquil C_{1-6}-arilo, -alquil C_{1-6}-heterociclilo o -alquil C_{1-6}-heteroarilo;
- \quad
- R^{3} y R^{3'} se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo de C_{1-4}, alcoxi de C_{1-4}, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, etenilo y etinilo;
- \quad
- cuando \underline{\text{- - - -}} es un enlace sencillo, R^{4} es hidrógeno, alquilo de C_{1-6}, arilo, o alquenilo de C_{2-6}; o cuando \underline{\text{- - - -}} es un doble enlace, R^{4} está ausente;
- \quad
- R^{5} y R^{6} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de C_{1-6}, arilo, alquenilo de C_{2-6}, ciano, tetrazol, COOR^{12}, CONR^{12}R^{13} y CONR^{12}OR^{13};
- \quad
- R^{7}, R^{8} y R^{9} se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de C_{1-4};
- \quad
- R^{10} y R^{11} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de C_{1-4} opcionalmente sustituido con OR^{7}, COOR^{7} o NR^{14}R^{15}, arilo, heteroarilo, cicloalquilo de C_{3-7}, heterociclilo, -alquil C_{1-4}-arilo, -alquil C_{1-4}-heteroarilo, -alquil C_{1-4}-cicloalquilo C_{3-7} o -alquil C_{1-4}-heterociclilo, en los que cualquiera de los anillos está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, ciano, alquilo de C_{1-4}, alcoxi de C_{1-4}, fluorometilo, difluorometilo y trifluorometilo;
- \quad
- o R^{10} y R^{11}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 4 a 7 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de N y O, heterociclo el cual está opcionalmente sustituido con alquilo de C_{1-4}, halo, OR^{7} o COR^{7}, o dos enlaces en un carbono anular del heterociclo pueden formar opcionalmente un sustituyente oxo (=O);
- \quad
- R^{12} y R^{13} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de C_{1-4}, arilo, -alquil C_{1-4}-arilo y -alquil C_{1-4}-heteroarilo;
- \quad
- o R^{12} y R^{13} se pueden ciclar para formar un heterociclo de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido;
- \quad
- R^{14} y R^{15} se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de C_{1-4};
- \quad
- o R^{14} y R^{15}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 4 a 7 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de N y O, heterociclo el cual está opcionalmente sustituido con alquilo de C_{1-4}, halo, OR^{7} o COR^{7}, o dos enlaces en un carbono anular del heterociclo pueden formar opcionalmente un sustituyente oxo (=O);
- \quad
- R^{16} y R^{17} se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de C_{1-4};
- \quad
- R^{18} es alquilo de C_{1-4}; y
- \quad
- n es 0 ó 1.
\vskip1.000000\baselineskip
El peso molecular de los compuestos de Fórmula
(I) es preferiblemente menor que 800, más preferiblemente menor que
600.
A es preferiblemente un anillo bencénico,
piridínico o tiofénico condensado, más preferiblemente un anillo
bencénico condensado.
Cuando \underline{\text{- - - -}}
es un enlace sencillo, R^{4} es preferiblemente
hidrógeno.
En R^{2}, los grupos alquilo de
C_{1-6} y alquilo de C_{1-4} son
preferiblemente alquilo de C_{1-2}.
Cuando R^{2} es alquilo
C_{1-6}-CO-NR^{8}R^{9},
es preferiblemente
CH_{2}-CO-NR^{8}R^{9}; y
cuando R^{2} es alquilo
C_{1-4}-CO-NR^{10}R^{11},
es preferiblemente
CH_{2}-CO-NR^{10}R^{11}.
Cuando R^{10} y R^{11}, R^{12} y R^{13}
o R^{14} y R^{15}, junto con el nitrógeno al que están unidos,
forman un heterociclo de 4 a 7 miembros que contiene opcionalmente
un heteroátomo adicional seleccionado de N y O, dicho heterociclo
está de manera preferida opcionalmente sustituido con 1 ó 2
sustituyentes seleccionados de alquilo de
C_{1-4}, halo, OR^{7} y COR^{7}, o dos enlaces
en un carbono anular del heterociclo pueden formar opcionalmente un
sustituyente oxo (=O).
De forma adecuada, R^{5} representa
hidrógeno.
Un grupo específico de compuestos de Fórmula (I)
que se pueden mencionar son aquellos en los que R^{2} es
hidrógeno, alquilo de C_{1-6} opcionalmente
sustituido con OR^{7}, COOR^{7} o CONR^{8}R^{9}; o alquilo
C_{1-4}-CONR^{10}R^{11},
alquilo de C_{2-6}, arilo, -alquil
C_{1-6}-arilo o -alquil
C_{1-6}-heteroarilo.
Un grupo preferido de compuestos de la presente
invención son los compuestos de Fórmula (Ia):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o un estereoisómero, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, en el
que:
- \quad
- uno de X_{1}, X_{2}, X_{3} y X_{4} es N y los otros son C;
- \quad
- \underline{\text{- - - -}} es un enlace sencillo o un doble enlace;
- \quad
- cuando \underline{\text{- - - -}} es un enlace sencillo, Y es CH_{2}, NH o O; y cuando \underline{\text{- - - -}} es un doble enlace, Y es CH o N;
- \quad
- R^{1} y R^{1'} se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo de C_{1-4}, alcoxi de C_{1-4}, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, etenilo y etinilo;
- \quad
- R^{2} es hidrógeno, alquilo de C_{1-4} opcionalmente sustituido con ciano, O-alquil C_{1-4}-OR^{4}, OR^{4}, COOR^{4}, CONR^{5}R^{6}, CONR^{5}OR^{6}, C(NH_{2})=N(OH), NR^{16}R^{17}, NHC(O)OR^{16}, NHS(O)_{2}R^{18}, NHC(O)R^{18}, SR^{16}, S(O)R^{18} o S(O)_{2}R^{18}; o R^{2} es alquil C_{1-4}-CONR^{7}R^{8} o -alquil C_{1-4}-heterociclilo;
- \quad
- R^{3} y R^{3'} se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo de C_{1-4}, alcoxi de C_{1-4}, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, etenilo y etinilo;
- \quad
- R^{4}, R^{5} y R^{6} se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de C_{1-4};
- \quad
- R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de C_{1-4} opcionalmente sustituido con OR^{4}, COOR^{4} o NR^{9}R^{10}, arilo, heteroarilo, cicloalquilo de C_{3-7}, heterociclilo, -alquil C_{1-4}-arilo, -alquil C_{1-4}-heteroarilo, -alquil C_{1-4}-cicloalquilo C_{3-7} o -alquil C_{1-4}-heterociclilo, en los que cualquiera de los anillos está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, ciano, alquilo de C_{1-4}, alcoxi de C_{1-4}, fluorometilo, difluorometilo y trifluorometilo;
- \quad
- o R^{7} y R^{8}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 4 a 7 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de N y O, heterociclo el cual está opcionalmente sustituido con alquilo de C_{1-4}, halo, OR^{4} o COR^{4}, o dos enlaces en un carbono anular del heterociclo pueden formar opcionalmente un sustituyente oxo (=O);
- \quad
- R^{9} y R^{10} se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de C_{1-4};
\newpage
- \quad
- o R^{9} y R^{10}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 4 a 7 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de N y O, heterociclo el cual está opcionalmente sustituido con alquilo de C_{1-4}, halo, OR^{4} o COR^{4}, o dos enlaces en un carbono anular del heterociclo pueden formar opcionalmente un sustituyente oxo (=O);
- \quad
- R^{16} y R^{17} se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de C_{1-4};
- \quad
- R^{18} es alquilo de C_{1-4}; y
- \quad
- n es 0 ó 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Cuando R^{2} es alquilo
C_{1-4}-CO-NR^{5}R^{6},
es preferiblemente
CH_{2}-CO-NR^{5}R^{6}.
Cuando R^{9} y R^{10}, junto con el
nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 4 a 7
miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional
seleccionado de N y O, dicho heterociclo está de manera preferida
opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de
alquilo de C_{1-4}, halo, OR^{7} y COR^{7}, o
dos enlaces en un carbono anular del heterociclo pueden formar
opcionalmente un sustituyente oxo (=O).
Un grupo específico de compuestos de Fórmula
(Ia) que se pueden mencionar son aquellos en los que R^{2}
representa hidrógeno, alquilo de C_{1-4}
opcionalmente sustituido con OR^{4}, COOR^{4} o
CONR^{5}R^{6}; o alquil
C_{1-4}-CONR^{7}R^{8}.
En los compuestos de Fórmulas (I) y (Ia):
- \quad
- Preferiblemente, uno de X_{2}, X_{3} y X_{4} es N; más preferiblemente, X_{3} is N.
- \quad
- \underline{\text{- - - -}} es preferiblemente un enlace sencillo.
- \quad
- Y es preferiblemente CH o CH_{2}; más preferiblemente, CH_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente, R^{1} y R^{1'} se
seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno y ciano.
Un grupo preferido de compuestos son aquellos en
los que X_{3} es N, uno de R^{1} y R^{1'} es hidrógeno y el
otro es un grupo 5-halo o 5-ciano,
especialmente un grupo 5-cloro.
Preferiblemente, R^{3} y R^{3'} se
seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo de
C_{1-4}, por ejemplo metilo, alcoxi de
C_{1-4}, por ejemplo metoxi, y trifluorometilo.
Preferiblemente, al menos uno de R^{3} y R^{3'} es
hidrógeno.
n es preferiblemente 0.
Los compuestos específicos de la invención que
se pueden mencionar son aquellos incluidos en los ejemplos, como la
base libre o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
Aunque los grupos preferidos para cada variable
se han enumerado generalmente antes de forma separada para cada
variable, los compuestos preferidos de esta invención incluyen
aquellos en los que varias o cada variable en la Fórmula (I) se
selecciona de los grupos preferidos, más preferidos, enumerados
especial o particularmente para cada variable. Por lo tanto, esta
invención pretende incluir todas las combinaciones de grupos
preferidos, más preferidos, mucho más preferidos, especial y
particularmente enumerados.
Como se usa aquí, excepto que se establezca de
otro modo, "alquilo" así como otros grupos que tienen el
prefijo "alqu", tales como, por ejemplo, alcoxi, alcanilo,
alquenilo, alquinilo, significa cadenas de carbono que pueden ser
lineales o ramificadas, o sus combinaciones. Los ejemplos de grupos
alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec- y
terc-butilo, pentilo, hexilo, heptilo y similares.
"Alquenilo", "alquinilo" y otros términos similares
incluyen cadenas de carbono que tienen al menos un enlace
carbono-carbono insaturado.
Como se usa aquí, por ejemplo, "alquilo de
C_{1-4}" se usa para decir un alquilo que tiene
1-4 carbonos - esto es, 1, 2, 3 ó 4 carbonos en una
configuración lineal o ramificada. El término "alquilo de
C_{1-6}" se puede interpretar de manera
análoga.
El término "cicloalquilo" significa
carbociclos que no contienen heteroátomos, e incluyen carbociclos
saturados mono-, bi- y tricíclicos, así como sistemas condensados y
en puente. Tales sistemas anulares condensados pueden incluir un
anillo que está parcial o totalmente insaturado, tal como un anillo
bencénico, para formar sistemas anulares condensados, tales como
carbociclos benzocondensados. Cicloalquilo incluye sistemas anulares
condensados tales como los sistemas anulares espirocondensados. Los
ejemplos de cicloalquilo y anillos carbocíclicos incluyen
cicloalquilo de C_{3-7} tales como ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y decahidronaftaleno,
adamantano, indanilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno y
similares.
El término "halógeno" incluye átomos de
flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "arilo" es bien conocido por los
químicos. Los grupos arilo preferidos son fenilo y naftilo, más
preferiblemente fenilo.
El término "heteroarilo" es bien conocido
por los químicos. El término incluye anillos heteroarílicos de 5 ó
6 miembros que contienen 1 a 4 heteroátomos escogidos de oxígeno,
azufre, y nitrógeno, en los que el oxígeno y el azufre no están
próximos entre sí. Los ejemplos de tales anillos heteroarílicos son
furilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo,
isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo,
tiadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo,
pirazinilo, y triazinilo. El término "heteroarilo" incluye
anillos heteroarílicos con sistemas anulares carbocíclicos
condensados que están parcial o totalmente insaturados, tales como
un anillo bencénico, para formar un heteroarilo benzocondensado. Por
ejemplo, bencimidazol, benzoxazol, benzotiazol, benzofurano,
quinolina, isoquinolina, quinoxalina, y similares.
Excepto que se establezca de otro modo, las
expresiones "anillo heterocíclico" y "heterociclo" son
equivalentes, e incluyen anillos de 4-8 miembros
saturados o parcialmente saturados que contienen uno o dos
heteroátomos escogidos de oxígeno, azufre, y nitrógeno. Los
heteroátomos azufre y oxígeno no están directamente unidos entre
sí. Cualquier heteroátomo de nitrógeno en el anillo puede estar
opcionalmente sustituido con alquilo de C_{1-4}.
Los ejemplos de anillos heterocíclicos incluyen azetidina, oxetano,
tetrahidrofurano, tetrahidropirano, oxepano, oxocano, tietano,
tiazolidina, oxazolidina, oxazetidina, pirazolidina, isoxazolidina,
isotiazolidina, tetrahidrotiofeno, tetrahidrotiopirano, tiepano,
tiocano, azetidina, pirrolidina, piperidina,
N-metilpiperidina, azepano, azocano, [1,3]dioxano,
oxazolidina, piperazina, homopiperazina, morfolina, tiomorfolina,
1,2,3,6-tetrahidropiridina y similares. Otros
ejemplos de anillos heterocíclicos incluyen las formas oxidadas de
los anillos que contienen azufre. De este modo, 1-óxido de
tetrahidrotiofeno, 1,1-dióxido de tetrahidrotiofeno,
1-óxido de tiomorfolina, 1,1-dióxido de
tiomorfolina, 1-óxido de tetrahidrotiopirano,
1,1-dióxido de tetrahidrotiopirano, 1-óxido de
tiazolidina, y 1,1-dióxido de tiazolidina también se
consideran anillos heteroíclicos. El término "heterocíclico"
también incluye sistemas anulares condensados, y puede incluir un
anillo carbocíclico que está parcial o totalmente saturado, tal
como un anillo bencénico, para formar heterociclos benzocondensados.
Por ejemplo,
3,4-dihidro-1,4-benzodioxina,
tetrahidroquinolina, tetrahidroisoquinolina y similares.
Los compuestos descritos aquí pueden contener
uno o más centros asimétricos, y de este modo pueden dar origen a
isómeros ópticos y diastereómeros. La presente invención incluye
todos los posibles diastereómeros así como sus mezclas racémicas,
sus enantiómeros resueltos sustancialmente puros, todos los posibles
isómeros geométricos, y sus sales farmacéuticamente aceptables. La
Fórmula (I) anterior se muestra sin una estereoquímica definitiva
en ciertas posiciones. La presente invención incluye todos los
estereoisómeros de Fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente
aceptables. Además, también se incluyen mezclas de estereoisómeros,
así como estereoisómeros específicos aislados. Durante el
transcurso de los procedimientos sintéticos usados para preparar
tales compuestos, o al usar procedimientos de racemización o
epimerización conocidos por los expertos en la técnica, los
productos de tales procedimientos pueden ser una mezcla de
estereoisómeros.
Cuando existe un tautómero del compuesto de
Fórmula (I), la presente invención incluye cualesquiera tautómeros
posibles y sus sales farmacéuticamente aceptables, y sus mezclas,
excepto cuando se dibujen específicamente o se establezca de otro
modo.
Cuando el compuesto de Fórmula (I) y sus sales
farmacéuticamente aceptables existen en forma de solvatos o formas
polimórficas, la presente invención incluye cualesquiera solvatos y
formas polimórficas posibles. El tipo de disolvente que forma el
solvato no está particularmente limitado en tanto que el disolvente
sea farmacológicamente aceptable. Por ejemplo, se puede usar agua,
etanol, propanol, acetona o similar.
La invención también engloba una composición
farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I) en
combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Preferiblemente, la composición comprende un
vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente
eficaz, no tóxica, de un compuesto de Fórmula (I) como se describe
anteriormente (o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo).
Además, en esta realización preferida, la
invención engloba una composición farmacéutica para uso en el
tratamiento de una enfermedad inhibiendo la glucógeno fosforilasa,
dando como resultado el tratamiento profiláctico o terapéutico de
diabetes, hiperglucemia, hipercolesterolemia, hiperinsulinemia,
hiperlipidemia, hipertensión, aterosclerosis o isquemia tisular,
por ejemplo isquemia del miocardio, que comprende un vehículo
farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficez,
no tóxica, de un compuesto de Fórmula (I) como se describe
anteriormente (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo).
La expresión "sales farmacéuticamente
aceptables" se refiere a sales preparadas a partir de bases o
ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables. Cuando el compuesto
de la presente invención es ácido, su sal correspondiente se puede
preparar convenientemente a partir de bases no tóxicas
farmacéuticamente aceptables, incluyendo bases inorgánicas y bases
orgánicas. Las sales derivadas de tales bases inorgánicas incluyen
sales de aluminio, amonio, calcio, cobre (cúprica y cuprosa),
férrica, ferrosa, de litio, de magnesio, de potasio, de sodio, de
zinc y similar. Se prefieren particularmente las sales de amonio,
calcio, magnesio, potasio y sodio. Las sales derivadas de bases no
tóxicas orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de
aminas primarias, secundarias y terciarias, así como aminas
cíclicas y aminas sustituidas tales como aminas sustituidas de
origen natural y sintetizadas. Otras bases no tóxicas orgánicas
farmacéuticamente aceptables a partir de las cuales se pueden
formar sales incluyen arginina, betaína, cafeína, colina,
N',N'-dibenciletilendiamina, dietilamina,
2-dietilaminoetanol,
2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina,
N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina,
glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina,
metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de
poliaminas, procaíne, purinas, teobromina, trietilamina,
trimetilamina, tripropilamina, trometamina y similares.
Cuando el compuesto de la presente invención es
básico, su sal correspondiente se puede preparar convenientemente a
partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, incluyendo
ácidos inorgánicos y orgánicos. Tales ácidos incluyen, por ejemplo,
ácido acético, bencenesulfónico, benzoico, canfosulfónico, cítrico,
etanosulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico,
clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico,
metanosulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico,
succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluenosulfónico
y similares. Los ácidos particulrmente preferidos son cítrico,
bromhídrico, clorhídrico, maleico, fosfórico, sulfúrico, y
tartárico.
Puesto que los compuestos de Fórmula (I) están
destinados al uso farmacéutico, se proporcionan preferiblemente en
forma sustancialmente pura, por ejemplo con al menos 60% de pureza,
más adecuadamente al menos 75% de pureza, especialmente al menos
98% de pureza (los % se expresan en base de peso sobre peso).
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención comprenden un compuesto de Fórmula (I) (o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo) como ingrediente activo, un
vehículo farmacéuticamente aceptable y opcionalmente otros
ingredientes o adyuvantes terapéuticos. Las composiciones incluyen
aquellas adecuadas para la administración oral, rectal, tópica, y
parenteral (incluyendo la administración subcutánea, intramuscular,
e intravenosa), aunque la ruta más adecuada dependerá en cualquier
caso del hospedante particular, y de la naturaleza y gravedad de
las afecciones para las cuales está siendo administrado el
ingrediente activo. Las composiciones farmacéuticas pueden
presentarse convenientemente en forma de dosificación unitaria, y se
pueden preparar por cualquiera de los métodos bien conocidos en la
técnica de farmacia.
En la práctica, los compuestos representados por
la Fórmula (I), o sus sales farmacéuticamente aceptables, de esta
invención se pueden combinar como el ingrediente activo en mezcla
íntima con un vehículo farmacéutico de acuerdo con las técnicas
convencionales de preparación de compuestos farmacéuticos. El
vehículo puede adoptar una gran variedad de formas, dependiendo de
la forma de preparación deseada para administración, por ejemplo
administración oral o parenteral (incluyendo la intravenosa). Así,
las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden
presentar como unidades discretas adecuadas para administración
oral, tales como cápsulas, sellos o comprimidos, conteniendo cada
una una cantidad predeterminada del ingrediente activo.
Adicionalmente, las composiciones se pueden presentar como un
polvo, como gránulos, como una disolución, como una suspensión en
un líquido acuoso, como un líquido no acuoso, como una emulsión de
aceite en agua, o como una emulsión líquida de agua en aceite.
Además de las formas de dosificación habituales expuestas
anteriormente, el compuesto representado mediante la Fórmula (I), o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede administrar
también por medios y/o dispositivos de suministro de liberación
controlada. Las composiciones se pueden preparar por cualquiera de
los métodos de farmacia. En general, tales métodos incluyen la etapa
de asociar el ingrediente activo con el vehículo que constituye uno
o más ingredientes necesarios. En general, las composiciones se
preparan mezclando uniforme e íntimamente el ingrediente activo con
vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos, o
ambos. El producto se puede conformar luego convenientemente en la
presentación deseada.
De este modo, las composiciones farmacéuticas de
esta invención pueden incluir un vehículo farmacéuticamente
aceptable y un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de
Fórmula (I). Los compuestos de Fórmula (I), o sus sales
farmacéuticamente aceptables, también se pueden incluir en
composiciones farmacéuticas en combinación con uno o más
compuestos terapéuticamente activos.
El vehículo farmacéutico empleado puede ser, por
ejemplo, un sólido, líquido, o gas. Ejemplos de vehículos sólidos
incluyen lactosa, yeso, sacarosa, talco, gelatina, agar, pectina,
goma arábiga, estearato de magnesio, y ácido esteárico. Ejemplos de
vehículos líquidos son jarabe azucarado, aceite de cacahuete, aceite
de oliva y agua. Ejemplos de vehículos gaseosos incluyen dióxido de
carbono y nitrógeno.
Al preparar las composiciones para la forma de
dosificación oral, se puede emplear cualquier medio
farma-céutico conveniente. Por ejemplo, se puede
utilizar agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes,
conser-vantes, agentes colorantes, y similars, para
formar preparaciones líquidas orales tales como suspensiones,
elixires y disoluciones; mientras que se pueden usar vehículos
tales como almidones, azúcares, celulosa microcristalina,
diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes,
agentes disgregantes, y similares, para formar preparaciones
sólidas orales tales como polvos, cápsulas y comprimidos. Debido a
su facilidad de administración, los comprimidos y las cápsulas son
las unidades de dosificación oral preferidas, con lo que se emplean
vehículos farmacéuticos sólidos. Opcionalmente, los comprimidos se
pueden revestir mediante técnicas estándar acuosas o no
acuosas.
Un comprimido que contiene la composición de
esta invención se puede preparar por compresión o moldeo,
opcio-nalmente con uno o más ingredientes o
adyuvantes adicionales. Los comprimidos comprimidos se pueden
preparar comprimiendo, en una máquina adecuada, el ingrediente
activo en una forma que fluye fácilmente, tal como polvo o gránulos,
mezclado opcionalmente con un aglutinante, lubricante, diluyente
inerte, agente tensioactivo o agente dispersante. Los comprimidos
moldeados se pueden preparar moldeando en una máquina adecuada una
mezcla del compuesto pulverizado mojado con un diluyente líquido
inerte. Cada comprimido contiene preferiblemente desde alrededor de
0,05 mg a alrededor de 5 g del ingrediente activo, y cada saquito o
cápsula contiene preferiblemente desde alrededor de 0,05 mg a
alrededor de 5 g del ingrediente activo.
Por ejemplo, una formulación destinada a la
administración oral a seres humanos puede contener desde alrededor
de 0,5 mg a alrededor de 5 g del agente activo, mezclado con una
cantidad apropiada y conveniente de material vehículo, que puede
variar desde alrededor de 5 a alrededor de 95 por ciento de la
composición total. Las formas de dosificación unitaria contendrán
por regla general desde alrededor de 1 mg hasta alrededor de 2 g
del ingrediente activo, típicamente 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg,
300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg, o 1000 mg.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención adecuadas para la administración parenteral se pueden
preparar como disoluciones o suspensiones de los compuestos activos
en agua. Se puede incluir un agente tensioactivo adecuado tal como,
por ejemplo, hidroxipropilcelulosa. Las dispersiones se pueden
preparar también en glicerol, polietilenglicoles líquidos, y
mezclas de los mismos en aceites. Adicionalmente, se puede incluir
un conservante para prevenir el crecimiento perjudicial de
microorganismos.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención adecuadas para uso inyectable incluyen disoluciones o
dispersiones acuosas estériles. Adicionalmente, las composiciones
pueden encontrarse en forma de polvos estériles para la preparación
extemporánea de tales disoluciones o dispersiones inyectables
estériles. En todos los casos, la forma inyectable final debe ser
estéril y ser eficazmente fluida para la administración fácil con
una jeringuilla. Las composiciones farmacéuticas deben de ser
estables en las condiciones de fabricación y almacenamiento; así,
preferiblemente las mismas deberían conservarse contra la acción
contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El
vehículo puede ser un disolvente o medio de dispersión que contenga,
por ejemplo, agua, etanol, poliol (v.g. glicerol, propilenglicol y
polietilenglicol líquido), aceites vegetales, y mezclas adecuadas
de los mismos.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención pueden encontrarse en una forma adecuada para uso
tó-pico, tal como, por ejemplo, un aerosol, crema, ungüento, loción,
polvo para espolvoreo, o similar. Adicionalmente, las composiciones
pueden encontrarse en una forma adecuada para uso en dispositivos
transdérmicos. Estas formu-laciones se pueden
preparar utilizando un compuesto representado mediante la Fórmula
(I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, vía métodos
de procesamiento convencionales. Como ejemplo, una crema o ungüento
se prepara mezclando un material hidrófilo y agua, junto con
alrededor de 5% en peso a alrededor de 10% en peso del compuesto, a
fin de producir una crema o ungüento que tenga una consistencia
deseada.
Las composiciones farmacéuticas de esta
invención pueden encontrarse en una forma adecuada para la
administración rectal en la cual el vehículo es un sólido. Es
preferible que la mezcla forme supositorios de dosificación
unitaria. Los vehículos adecuados incluyen manteca de cacao y otros
materiales usados habitualmente en la técnica. Los supositorios se
pueden preparar convenientemente mezclando en primer lugar la
composición con el o los vehículos reblandecidos o fundidos,
seguido del enfriamiento y conformación en moldes.
Además de los ingredientes vehículo mencionados
anteriormente, las formulaciones farmacéuticas descritas
anteriormente pueden incluir, según sea apropiado, uno o más
ingredientes vehículo adicionales, tales como diluyentes, tampones,
agentes saborizantes, aglutinantes, agentes tensioactivos,
espesantes, lubricantes, conservantes (incluyendo antioxidantes) y
similares. Adicionalmente, se pueden incluir otros adyuvantes para
hacer la formulación isotónica con la sangre del receptor
propuesto. Las composiciones que contienen un compuesto de Fórmula
(I), o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, se pueden
preparar también en forma de concentrado en polvo o líquido.
Generalmente, en el tratamiento de las
afecciones indicadas anteriormente, son útiles niveles de
dosificación del orden de 0,01 mg/kg a alrededor de 150 mg/kg de
peso corporal por día, o, como alternativa, alrededor de 0,5 mg a
alrededor de 7 g por paciente por día. Por ejemplo, la diabetes y la
hiperglucemia se pueden tratar eficazmente medainte la
administración de alrededor de 0,01 a 50 mg del compuesto por
kilogramo de peso corporal por día, o, como alternativa, alrededor
de 0,5 mg a alrededor de 3,5 g por paciente por día. Análogamente,
la hipercolesterolemia, hiperinsulinemia, hiperlipidemia,
hipertensión, ateroesclerosis o isquemia tisular, por ejemplo
isquemia de miocardio, se pueden tratar eficazmente mediante
administración de alrededor de 0,01 a 50 mg del compuesto por
kilogramo de peso corporal por día, o, como alternativa, alrededor
de 0,5 mg a alrededor de 3,5 g por paciente por día.
Sin embargo, se entenderá que el nivel de dosis
específico para cualquier paciente particular dependerá de una
diversidad de factores que incluyen la edad, el peso corporal, el
estado general de salud, el sexo, la dieta, el tiempo de
administración, la vía de administración, la velocidad de excreción,
la combinación de fármacos y la gravedad de la enfermedad
particular sometida a terapia.
Los compuestos de Fórmula (I) se pueden usar en
el tratamiento de enfermedades o afecciones en las cuales la
glucógeno fosforilasa desempeña un papel.
De este modo, la invención también proporciona
un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, para uso en el tratamiento de una enfermedad o afección
en las cuales la glucógeno fosforilasa desempeña un papel.
Enfermedades o afecciones en las cuales la
glucógeno fosforilasa desempeña un papel incluyen diabetes
(incluyendo Tipo I y Tipo II, tolerancia alterada a la glucosa,
resistencia a insulina y complicaciones diabéticas tales como
neuropatía, nefropatía, retinopatía y cataratas), hiperglucemia,
hipercolesterolemia, hiperinsulinemia, hiperlipidemia,
hipertensión, ateroesclerosis e isquemia tisular, por ejemplo
isquemia de miocardio.
La invención también proporciona un compuesto de
Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para
uso en el tratamiento de hiperglucemia o diabetes.
La invención también proporciona un compuesto de
Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para
uso en la prevención de diabetes en un ser humano que muestra
hiperglucemia prediabética o tolerancia alterada a la glucosa.
La invención también proporciona un compuesto de
Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para
uso en el tratamiento de hipercolesterolemia, hiperinsulinemia,
hiperlipidemia, hipertensión, aterosclerosis o isquemia
tisular.
La invención también proporciona un compuesto de
Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para
uso como un cardioprotector, por ejemplo tras lesión por
reperfusión.
La invención también proporciona el uso de un
compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de
una afección como se define anteriormente.
En la invención, el término "tratamiento"
incluye tanto el tratamiento terapéutico como el profiláctico.
Los compuestos de Fórmula (I), o sus sales
farmacéuticamente aceptables, se pueden administrar solos o en
combinación con uno o más compuestos terapéuticamente activos
distintos. Los otros compuestos terapéuticamente activos pueden ser
para el tratamiento de la misma enfermedad o afección como los
compuestos de Fórmula (I), o una enfermedad o afección diferente.
Los compuestos terapéuticamente activos se pueden administrar
simultánea, secuencial o separadamente.
Los compuestos de Fórmula (I) se pueden
administrar con otros compuestos activos para el tratamiento de
diabetes, por ejemplo insulina y análogos de insulina,
sulfonil-ureas y análogos, biguanidas, agonistas de
\alpha2, inhibidores de la oxidación de ácidos grasos,
inhibidores de \alpha-glucosidasa,
\beta-agonistas, inhibidores de fosfodiesterasas,
agentes reductores de lípidos, agentes contra la obesidad,
antagonistas de amilinas, inhibidores de lipoxigenasas, análogos de
somastatinas, activadores de glucocinasas, antagonistas de glucagón,
agonistas de la señalización de insulina, inhibidores de PTP1B,
inhibidores de la gluconeogénesis, agentes antilipolíticos,
inhibidores de GSK, agonistas del receptor de galanina, agentes
anorexígenos, agonistas del receptor de CCK, leptina, agonistas de
CRF o proteínas de unión a CRF.
Los compuestos de Fórmula (I) también se pueden
administrar en combinación con compuestos tiromiméticos, inhibidores
de aldosa reductasas, antagonistas del receptor de
glucocorticoides, inhibidores de NHE-1 o inhibidores
de sorbitol deshidrogenasas.
Los compuestos de Fórmula (I) pueden mostrar
propiedades ventajosas en comparación con inhibidores de glucógeno
fosforilasa conocidos, por ejemplo, los compuestos pueden mostrar
una solubilidad mejorada, mejorando así las propiedades de
absorción y la biodisponibilidad.
Todas las publicaciones, incluyendo, pero sin
limitarse a, patentes y Solicitudes de patentes, citadas en esta
memoria descriptiva, se incorporan aquí como referencia como si cada
publicación individual se indicase específica e individualmente
para ser incorporada aquí como referencia como se expone
completamente.
Según esta invención, los compuestos de Fórmula
(I) se pueden preparar como se representa en el Esquema 1 a
continuación, en el que R^{1}, R^{1'}, R^{2}, R^{3},
R^{3'}, R^{4}, R^{5}, X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4}, Y,
A, \underline{\text{- - - -}} y n son
como se definen anteriormente para la Fórmula (I):
Esquema
1
Según el Esquema 1, los compuestos de Fórmula
(I) se pueden preparar acoplando el ácido
pirrolopiridin-2-carboxílico
apropiado de Fórmula (II), o un derivado protegido o activado del
mismo, con la amina apropiada de Fórmula (III). Típicamente, el
compuesto de Fórmula (II), o un derivado protegido o activado del
mismo, se combina con los compuestos de Fórmula (III) en presencia
de un agente de acoplamiento adecuado. Ejemplos de reactivos de
acoplamiento adecuados son hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida/hidroxibenzotriazol
(EDCl/HOBt), 1,1-carbonildiimidazol (CDI),
diciclohexilcarbodiimida/hidroxibenzotriazol (DCC/HOBt),
tetrafluoroborato de
O-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(R. Knorr et al., Tetrahedron Lett., 1989,30,
1927-1930) y
carbodiimida-1-hidroxibenzotriazol
soportado por polímero (para procedimientos representativos, véase,
por ejemplo, Argonaut Technical Note 501, disponible de Argonaut
Technologies, Inc., Foster City, California). Los acoplamientos se
llevan a cabo en un disolvente inerte, preferiblemente un disolvente
aprótico a una temperatura de alrededor de 0ºC a alrededor de 45ºC
durante alrededor de 1 a 72 h en presencia de una base amínica
terciaria tal como diisopropiletilamina (DIPEA) o trietilamina.
Disolventes ilustrativos incluyen acetonitrilo, cloroformo,
diclorometano, N,N-dimetilformamida (DMF) o mezclas de los
mismos. El uso de estos agentes de acoplamiento y la selección
apropiada de disolventes y temperaturas son conocidos por los
expertos en la técnica, o se pueden determinar fácilmente a partir
de la bibliografía. Estas y otras condiciones ilustrativas útiles
para acoplar ácidos carboxílicos se describen en
Houben-Weyl, Vol. XV, parte II, E. Wunsch, ed., G.
Thieme Verlag, 1974, Stuttgart, y M. Bodansky, Principles of
Peptide Synthesis, Springer-Verlag, Berlín, 1984 y
The Peptides Analysis, Synthesis and Biology (ed., E. Gross y J.
Meinhofer), Vols. 1-5, Academic Press, NY
1979-1983.
Los compuestos de Fórmula (II) se pueden obtener
mediante la síntesis representada en el Esquema 2 a
continuación.
Esquema
2
Los compuestos de Fórmula (V) se pueden preparar
por condensación de nitrocompuestos metilados en orto de
Fórmula (IV) con un éster de oxalato en un disolvente tal como éter
dietílico en presencia de una base tal como etóxido de potasio o
DBU. Los compuestos de Fórmula (VI) se preparan a partir de
compuestos de Fórmula (V) en condiciones reductoras, tales como
polvo de hierro y cloruro de amonio, o mediante hidrogenación en
etanol utilizando catalizadores de paladio. Los compuestos de
Fórmula (VI) se someten a hidrólisis del éster utilizando álcali
acuoso para dar ácidos
pirrolopiridin-2-carboxílicos de
Fórmula (II). La información adicional acerca de la conversión de
compuestos de Fórmula (IV) en compuestos de Fórmula (II) está
disponible en la bibliografía (Kermack, et al., J. Chem.
Soc., 1921, 119, 1602; Cannon et al., J. Med. Chem., 1981,
24, 238; Julian et al., en Heterocyclic Compounds, Vol 3
(Wiley, New York, NY, 1962, R.C. Elderfield, ed.), p. 18.
Como alternativa, el compuesto de Fórmula (VII),
en el que X_{2} es nitrógeno, se puede preparar como se
representa en el Esquema 3.
Esquema
3
La deprotonación de compuestos de Fórmula (VIII)
con un organolitio tal como
n-butil-litio en un disolvente
adecuado tal como THF, seguido de la paralización con yoduro de
metilo da compuestos de Fórmula (IX). Tales compuestos puedem
sufrir una desprotonación posterior con
terc-butil-litio, en un disolvente adecuado
tal como THF, seguido de la paralización con oxalato de dietilo y
del calentamiento subsiguiente del intermedio a reflujo en ácido
clorhídrico, para dar compuestos de Fórmula (VII).
Los compuestos de Fórmula (II) también se pueden
preparar según el Esquema 4 mediante acoplamiento de Heck de una
aminopiridina orto-yodada (XI) seguido de la ciclación a una
temperatura comprendida entre 100 y 150ºC en presencia de un
catalizador tal como acetato de paladio y una base tal como DABCO en
un disolvente tal como DMF (véase Chen et al., J. Org. Chem.
1997, 62, 2676). Las aminopiridinas orto-yodadas (XI) se
pueden obtener mediante yodación di-recta de la
aminopiridina (X) apropiada usando yodo en presencia de sulfato de
plata en un disolvente tal como etanol a temperatura ambiente (véase
Sy, W., Synth. Commun., 1992, 22, 3215).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
4
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\vskip1.000000\baselineskip
Alternativamente, los compuestos de Fórmula
(VIII) se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 5 mediante
desprotección de compuestos N-pivaloílicos (XII)
calentando a reflujo utilizando ácido clorhídrico. Los compuestos
N-pivaloílicos (XII) se obtienen a su vez por
desprotonación de compuestos de Fórmula (XIII) con un organolitio
tal como terc-butil-litio en un disolvente
adecuado tal como THF, seguido de la paralización con yodo a
temperatura baja. Los compuestos de Fórmula (XIII) se pueden obtener
por protección de aminopiridinas (X) comercialmente disponibles con
cloruro de trimetilacetilo y una base tal como trietilamina en un
disolvente tal como diclorometano.
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Esquema
5
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\vskip1.000000\baselineskip
Como alternativa, los compuestos de Fórmula (XI)
se pueden preparar según el Esquema 6 por desprotección de
compuestos protegidos con N-Boc de Fórmula (XIV)
usando un ácido tal como ácido trifluoroacético en un disolvente
tal como diclorometano a temperatura ambiente. Los compuestos de
N-BOC de Fórmula (XIV) se obtienen a su vez por
desprotonación del compuesto de Fórmula (XV) con un organolitio tal
como n-butil-litio en presencia de
N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina (TMEDA) en un
disolvente adecuado tal como éter a temperaturas de alrededor de
-70ºC, seguido de la adición de yodo a temperaturas próximas a
-10ºC. Las N-BOC-aminopiridinas (XV)
se obtienen normalmente a partir de aminopiridinas (X)
comercialmente disponibles usando dicarbonato de
di-terc-butilo calentando en un disolvente tal como
1,4-dioxano.
Esquema
6
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\vskip1.000000\baselineskip
Los derivados protegidos o activados de los
compuestos de Fórmula (II) se pueden preparar mediante métodos
conocidos por los expertos en la técnica.
Los compuestos de Fórmula (III) se pueden
preparar haciendo reaccionar una amina de Fórmula (XVI):
con R^{2}-L, en
el que L es un grupo saliente (por ejemplo cloro, bromo o yodo) en
presencia de una base tal como hidruro de sodio en un disolvente
adecuado tal como
DMF.
Los compuestos de Fórmula (XVI) en los que A es
fenileno, n es 0, R^{4} es hidrógeno, Y es CH_{2} y
\underline{\text{- - - -}} es un enlace sencillo, se
pueden preparar a partir de
3-amino-3,4-dihidroquinolin-2-(1H)-ona
(J. Med. Chem., (1985), 28, 1511-1516). Los
compuestos de Fórmula (XVI) en los que A es fenileno y
\underline{\text{- - - -}} es un enlace sencillo se
pueden preparar mediante ciclación reductora de un compuesto de
Fórmula (XVII) usando, por ejemplo, cloruro de estaño (II) en HCl,
seguido de la eliminación del grupo protector Boc usando, por
ejemplo, ácido trifluoroacético. Los compuestos de Fórmula (XVII)
se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula
(XVIII) con un compuesto de Fórmula (XIX) en presencia de una base,
por ejemplo tetrametilguanidina.
Los compuestos de Fórmula (XVIII) están
comercialmente disponibiles o se describen en la bibliografía.
Los compuestos de Fórmula (III) en los que A es
heteroarileno se pueden preparar ciclando heteroarilos adecuadamente
funcionalizados cuando \underline{\text{- - - -}}
es un enlace sencillo, los métodos adecuados para la
síntesis de tales compuestos son como se describen en la Solicitud
de patente U.S. nº US2004/0002495. Por ejemplo, cuando el anillo A
es:
los compuestos de Fórmulas (IIIa) y
(IIIb) se pueden preparar a partir de una
3-nitro-2-metilpiridina
o 2-aminopiridina apropiadamente sustituida, según
los Esquemas 7 y
8.
Esquema
7
Las Etapas 1 y 2 se pueden llevar a cabo según
el procedimiento descrito en Tetrahedron (1998), 54(23),
6311-6318. La Etapa 3 se puede llevar a cabo según
el método descrito en Synthesis (1992), 5, 487. Las reacciones de
hidrogenación asimétrica de olefinas como se muestran en la Etapa 4
son bien conocidas (véase, por ejemplo, JACS, (1993), 115, 10125),
y conducen a productos finales homoquirales. La Etapa 5 se puede
llevar a cabo como alternativa hidrolizando el éster, activando el
ácido resultante con una carbodiimida tal como EDCI o DCC, o
preparando un cloruro de ácido o un éster activado tal como un éster
de N-hidroxisuccinimida. Las bases adecuadas son
bases orgánicas tales como trietilamina o diisopropilamina (DIPEA) o
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(DBU). En la Etapa 6 se pueden usar disolventes alternativos tales
como diclorometano y otros ácidos tales como ácido
trifluoroacético. En la Etapa 7, L es un grupo saliente, por ejemplo
Cl, Br, I, o OMs.
Esquema
8
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\vskip1.000000\baselineskip
Las Etapas 1 y 2 se describen en JOC, (1983),
48, 3401-3408.
Los procedimientos descritos anteriormente y
mostrados en los Esquemas 7 y 8 también se pueden usar para la
preparación de otras piridinas isómeras o heteroarilos de seis
miembros que contienen más de un nitrógeno.
\newpage
Los compuestos de Fórmula (XVI) en los que A es
heteroarileno y hay un nitrógeno cabeza de puente, por ejemplo un
compuesto de Fórmula (XVIa), se pueden preparar ciclando un
compuesto de Fórmula (XX):
\vskip1.000000\baselineskip
en las P es un grupo protector de
amino, tal como trifenilmetilo. La transformación se puede inducir
calentando compuestos de Fórmula (XX) a reflujo en un disolvente,
por ejemplo
etanol.
Los compuestos de Fórmula (XX) se pueden
preparar a partir de compuestos de Fórmula (XXI) mediante
hidrogenación usando un catalizador tal como Pd/C a temperatura
ambiente.
Los compuestos de Fórmula (XXI) se pueden
preparar a partir de compuestos de Fórmulas (XXII) y (XXIII) usando
condiciones conocidas para la reacción de Mitsunobu (Bull. Chem.
Soc. Jpn., (1967), 40, 2380).
Los compuestos de Fórmulas (XXII) y (XXIII)
están comercialmente disponibles.
Los compuestos de Fórmula (XVI), en los que A es
heteroarileno y hay un heteroátomo cabeza de puente, por ejemplo
compuestos de Fórmula (XVIb), se pueden obtener mediante
procedimientos análogos a aquellos para obtener compuestos de
Fórmula (XVIa).
Se pueden introducir diversos sustituyentes
anulares en los compuestos de la presente invención, por ejemplo
R^{3} y R^{3'}, mediante reacciones de sustitución aromática
estándar, o se pueden generar mediante modificaciones
convencionales de grupos funcionales, ya sea antes o después de los
procedimientos descritos anteriormente. Tales reacciones y
modificaciones incluyen, por ejemplo, la introducción de un
sustituyente por medio de una reacción de sustitución aromática,
reducción de sustituyentes, alquilación de sustituyentes y oxidación
de sustituyentes. Los ejemplos particulares de reacciones de
sustitución aromática incluyen la introducción de un grupo nitro
usando ácido nítrico concentrado, la introducción de un grupo acilo
usando, por ejemplo, un haluro de acilo y ácido de Lewis (tal como
tricloruro de aluminio) en condiciones de Friedel Crafts; la
introducción de un grupo alquilo usando, por ejemplo, un haluro de
alquilo y ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) en
condiciones de Friedel Crafts; y la introducción de un grupo
halógeno. Los ejemplos particulares de modificaciones incluyen la
reducción de un grupo nitro a un grupo amino, por ejemplo mediante
hidrogenación catalítica con un catalizador de níquel o mediante
tratamiento con hierro en presencia de ácido clorhídrico con
calefacción; y la oxidación de alquiltio a alquilsulfinilo o
alquilulfonilo.
Los compuestos de Fórmula (I) se pueden preparar
individualmente o como librerías de compuestos que comprenden al
menos 2, por ejemplo 5 a 1.000 compuestos, y más preferiblemente 10
a 100 compuestos de Fórmula (I). Las librerías de compuestos se
pueden preparar mediante un enfoque combinatorio de "división y
mezclamiento", o mediante síntesis múltiple en paralelo usando
química en disolución o en fase sólida, usando procedimientos
conocidos por los expertos en la técnica.
Durante la síntesis de los compuestos de Fórmula
(I), los grupos funcionales lábiles en los compuestos intermedios,
por ejemplo grupos hidroxi, carboxi y amino, se pueden proteger. Los
compuestos de Fórmula (II) se pueden proteger en la posición 1, por
ejemplo con un grupo arilmetilo, acilo, alcoxicarbonilo, sulfonilo o
sililo. Los grupos protectores se pueden eliminar en cualquier
etapa en la síntesis de los compuestos de Fórmula (I), o pueden
estar presentes en el compuesto final de Fórmula (I). Una
explicación detallada de las formas en las que se pueden proteger
los diversos grupos funcionales lábiles, y los métodos para romper
los derivados protegidos resultantes, se da en, por ejemplo,
Protective Groups in Organic Chemistry, T.W. Greene y P.G.M. Wuts,
(1991) Wiley-Interscience, Nueva York, 2ª
edición.
Cualesquiera nuevos intermedios como se definen
anteriormente, por ejemplo intermedios de Fórmula (III), también
están incluidos en el alcance de la invención.
La cromatografía en columna se llevó a cabo
sobre SiO_{2} (malla 40-63). Los datos de LCMS se
obtuvieron usando una columna Waters Symmetry 3,5\mu C_{18}
(2,1 x 30,0 mm, caudal = 0,8 ml/min.) eluyendo con una disolución
de (5% de MeCN en H_{2}O)-MeCN que contiene 0,1%
de HCH_{2}H durante 6 min., y una detección de UV a 220 nm.
Información del gradiente: 0,00-1,2 min.: 100% (5%
de MeCN en H_{2}O); 1,2-3,8 min.: elevar hasta
10% de (5% de MeCN en H_{2}O)-90% de MeCN;
3,8-4,4 min.: mantener a 10% de (5% de MeCN en
H_{2}O)-90% de MeCN; 4,4-5,5
min.: elevar hasta 100% de MeCN; 5,5-6,0 min.:
volver a 100% de (5% de MeCN en H_{2}O). Los espectros de masas
se obtuvieron empleando una fuente ionización mediante
electropulverización en el modo de ión positivo (ES^{+}). Los
espectros de RMN se adquirieron a 27ºC en un espectrómetro Varian
Mercury 400 que funciona a 400 MHz, o en un espectrómetro Bruker
AMX2 500 que funciona a 500 MHz. La purificación mediante masas se
llevó a cabo en un Micromass Platform LC con un voltaje de cono de
30V, empleando una fuente de ionización mediante
electropulverización en el modo de ión positivo (ES^{+}), un
detector de conjunto de fotodiodos Waters 996
(210-390 nm), Xterra Prep MS, columnas C_{18} 5
\mu 19x50 mm, y una fase móvil de MeCN + 0,1 % de ácido
fórmico/H_{2}O + 5% de MeCN + 0,1% de ácido fórmico.
Abreviaturas y acrónimos: DABCO:
1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano; DCM:
Diclorometano; DIPEA: N,N-diisopro-
piletilamina; DMA: N,N-dimetilacetamida; DMF: N,N-dimetilformamida; DMSO: dimetilsulfóxido; DMTMM: cloruro de 4-(4,6-dimetoxi[1,3,5]triazin-2-il)-4-metilmorfolinio hidratado; EDCI: hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodimida; EtOAc: Acetato de etilo; GP: glucógeno fosforilasa; HOBt: 1-hidroxibenzotriazol; MgSO_{4}: sulfato de magnesio; NMP: N-metilpirrolidina; rt: temperatura ambiente; RT: tiempo de retención; TBAF: fluoruro de terc-butilammonio; THF: tetrahidrofurano.
piletilamina; DMA: N,N-dimetilacetamida; DMF: N,N-dimetilformamida; DMSO: dimetilsulfóxido; DMTMM: cloruro de 4-(4,6-dimetoxi[1,3,5]triazin-2-il)-4-metilmorfolinio hidratado; EDCI: hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodimida; EtOAc: Acetato de etilo; GP: glucógeno fosforilasa; HOBt: 1-hidroxibenzotriazol; MgSO_{4}: sulfato de magnesio; NMP: N-metilpirrolidina; rt: temperatura ambiente; RT: tiempo de retención; TBAF: fluoruro de terc-butilammonio; THF: tetrahidrofurano.
Preparación
1
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ruta A:
A una disolución de etóxido potásico (1,46 g,
17,4 mmoles) en éter dietílico (80 ml) y etanol (10 ml) en una
atmósfera de argón se añadió oxalato de dietilo (2,4 ml, 17,4
mmoles), y la mezcla se agitó a rt durante 0,5 h. Se añadió una
disolución de
2-cloro-4-metil-5-nitropiridina
(3,0 g, 17,4 mmoles) en éter dietílico (20 ml), dando como
resultado la formación de un precipitado verde oscuro. La reacción
se agitó a rt durante 15 h, se enfrió hasta 0ºC, se filtró y se
lavó con éter dietílico frío para dar un sólido verde oscuro. El
sólido se disolvió en agua (200 ml) y se acidificó hasta pH 4 con
ácido acético para dar un precipitado naranja. El sólido se recogió
por filtración y se secó para dar el compuesto del título. m/z
(ES^{+}) = 273 [M+ H]^{+}.
Ruta B:
A una disolución de
2-cloro-4-metil-5-nitropiridina
(1,0 g, 5,8 mmoles) en oxalato de dietilo (4,23 g, 29 mmoles) en
una atmósfera de argón se añadió
1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno
(0,95 ml, 6,4 moles). La mezcla se agitó a rt durante 1,5 h, y
después se diluyó con
t-butil-metil-éter (40 ml), agua (30
ml) y ácido acético (1 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con
agua, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó hasta sequedad. El residuo
sólido rojo húmedo resultante se secó finalmente a alto vacío a
40-50ºC para dar el compuesto del título.
Preparación
2
El éster etílico del ácido
3-(2-Cloro-5-nitropiridin-4-il)-2-oxopropiónico
(Preparación 1, 3,0 g, 11,0 mmoles) se disolvió en etanol (100 ml)
y THF (50 ml). Se añadió hierro en polvo (3,7 g, 66,0 mmoles) y
disolución saturada de cloruro de amonio (50 ml), y la mezcla se
calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla se enfrió, se filtró a
través de celita y se lavó varias veces con acetato de etilo. Las
capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (100 ml), se
secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a vacío para dar el compuesto
del título como un sólido marrón. \delta_{H} (CD_{3}OD): 1,42
(3H, t), 4,44 (2H, q), 7,15 (1H, s), 7,70 (1H, s), 8,59 (1H, s);
m/z (ES^{+}) = 225 [M + H]^{+}.
Preparación
3
Ruta A:
A una disolución de éster etílico del ácido
5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxílico
(Preparación 2, 1,78 g, 7,9 mmoles) en etanol (70 ml) se añadió
disolución de hidróxido de sodio (5,2 ml, 2 M, 10,3 mmoles), y la
mezcla se calentó a reflujo durante 2 h. El disolvente se eliminó
a vacío, y el sólido se disolvió en agua (150 ml) y se
acidificó hasta pH 4 con ácido acético para dar el compuesto del
título como un sólido marrón que se aisló mediante filtración.
\delta_{H} (CD_{3}OD): 7,13 (1H, s), 7,68 (1H, s), 8,58 (1H,
s); m/z (ES^{+}) = 197 [M + H]^{+}.
Ruta B:
Una mezcla de
6-cloro-4-yodopiridin-3-ilamina
(Preparación 8, 0,33 g, 1,30 mmoles), ácido pirúvico (0,27 ml, 3,89
mmoles), DABCO (0,44 g, 3,89 mmoles) y acetato de paladio (0,015 g,
0,07 mmoles) en DMF seca se agitó vigorosamente y se desgasificó
con argón durante 15 min. La mezcla de reacción se calentó hasta
107ºC durante 5 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta rt y
se agitó durante 16 h. Los volátiles se eliminaron a presión
reducida, y el residuo se repartió entre EtOAc (100 ml) y agua (50
ml). Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc
(2x50 ml). Los orgánicos combinados se extrajeron con NaOH acuoso (2
M, 3x70 ml). Los extractos acuosos combinados se acidificaron hasta
pH 4 mediante adición cuidadosa de ácido acético glacial, y después
se extrajeron con EtOAc (3x60 ml). Los orgánicos combinados se
lavaron con salmuera (50 ml), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron
y se concentraron a vacío para dar el compuesto del título como un
sólido marrón. RT=2,72 min, m/z (ES^{+}) = 197
[M + H]^{+}.
[M + H]^{+}.
Preparación
4
Se añadió sulfato de plata (3,40 g,10,9 mmoles)
y
2-amino-5-cloropiridina
(1 g, 7,8 mmoles) a una disolución de yodo (2,76 g, 10,9 mmoles) en
etanol (50 ml), y la mezcla de reacción se agitó a rt durante 72 h.
La mezcla se filtró, se lavó con metanol, y el filtrado se
concentró a vacío. El residuo se repartió entre disolución saturada
de Na_{2}S_{2}O_{3} (50 ml) y DCM (2 x 50 ml). Los orgánicos
combinados se secaron (MgSO_{4}), sae concentraron a vacío
y se purificaron mediante cromatografía sobre gel de sílice,
eluyendo con DCM, para dar el compuesto del título como un sólido
beige. \delta_{H} (CDCl_{3}): 4,95 (2H, br s), 7,84 (1H, d),
7,98 (1H, d).
Preparación
5
Se añadió ácido pirúvico (0,43 ml, 6,24 mmoles)
a una disolución de
5-cloro-3-yodopiridin-2-ilamina
(Preparación 4, 500 mg, 2,08 mmoles), acetato de paladio (23 mg,
0,10 mmoles) y DABCO (700 mg, 6,24 mmoles) en DMF anhidra (20 ml).
La mezcla de reacción se desgasificó con argón durante 20 min, y
después se calentó hasta 110ºC durante 16 h. El disolvente se
eliminó a vacío, y el residuo se suspendió en agua (10 ml) y ácido
acético (5 ml), y después se filtró. El sólido se disolvió en EtOAc
(50 ml), se extrajo en una disolución 2 N de NaOH (50 ml), y la
capa orgánica se desechó. La disolución acuosa se acidificó con HCl
concentrado y se extrajo en EtOAc (2x40 ml). Los orgánicos
combinados se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a vacío
para dar el compuesto del título como un sólido beige.
\delta_{H} (CD_{3}OD): 7,14 (1H, s), 8,14 (1H, d), 8,35 (1H,
d).
Preparación
6
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó según el
método descrito en el documento US 2002/0022624 A1. \delta_{H}
(CDCl_{3}): 1,52 (9H, s), 6,52 (1H, s), 7,26 (1H, d), 7,97 (1H,
d), 8,23 (1H, d).
Preparación
7
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó según el
método descrito en el documento US 2002/0022624 A1 a partir del
compuesto de la Preparación 6. \delta_{H} (CDCl_{3}): 1,54
(9H, s), 6,62 (1H, s), 7,72 (1H, s), 8,93 (1H, s).
\newpage
Preparación
8
El compuesto del título se preparó según el
método descrito en el documento US 2002/0022624 A1 a partir del
compuesto de la Preparación 7. \delta_{H} (CDCl_{3}): 4,12
(2H, br s), 7,60 (1H, s), 7,79 (1H, s).
Preparación
9
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
2-amino-6-cloropiridina
(3,0 g, 23,3 mmoles) en DCM (45 ml) en argón se añadió trietilamina
(4,10 ml, 29,2 mmoles), y la reacción se enfrió hasta 0ºC (baño de
hielo). Se añadió gota a gota una disolución de cloruro de
trimetilacetilo (3,16 ml, 25,7 mmoles) en DCM (10 ml) durante 20 min
antes de agitar durante 30 min a 0ºC. La reacción se llevó hasta rt
y se agitó durante otras 5 h, y después se añadió agua (30 ml). Los
orgánicos se separaron y se lavaron con disolución de
Na_{2}CO_{3} (2x50 ml), se secaron (MgSO_{4}), y el
disolvente se eliminó a vacío. La purificación mediante
cromatografía en columna (SiO_{2}, DCM) dio el compuesto del
título. m/z (ES^{+}) = 213,04
[M + H]^{+}.
[M + H]^{+}.
Preparación
10
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución seca de
N-(6-cloropiridin-2-il)-2,2-dimetilpropionamida
(Preparación 9, 8,0 g, 37,6 mmoles) en THF (120 ml), enfriada hasta
-78ºC, se añadió gota a gota una disolución de
terc-butil-litio en pentano (1,7 M, 48,7 ml,
82,8 mmoles) durante 40 min. La reacción se agitó a -78ºC durante
3 h antes de añadir gota a gota una disolución de yodo (11,46 g,
45,1 mmoles) en THF (40 ml). La mezcla se llevó hasta rt y se agitó
durante 16 h. Se añadió HCl 2M (30 ml) a la reacción, y, después de
20 min., el disolvente se eliminó a vacío. El material bruto se
repartió entre EtOAc (200 ml) y agua (150 ml). Los orgánicos se
separaron y se lavaron con disolución al 10% de tiosulfato de sodio
(4x100 ml) y después con disolución de NaHCO_{3} (2x100 ml), se
secaron (MgSO_{4}), y el disolvente se eliminó a vacío. El
residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO_{2},
CH_{2}Cl_{2}) para dar el compuesto del título. m/z (ES^{+}) =
338,93 [M+H]^{+}.
Preparación
11
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión de
N-(6-cloro-3-yodopiridin-2-il)-2,2-dimetilpropionamida
(Preparación 10, 5,0 g, 14,8 mmoles) en HCl 1 M se calentó a
reflujo durante 4,5 h. La reacción se enfrió hasta rt y entonces se
extrajo con éter dietílico (2x50 ml). Los orgánicos se lavaron con
disolución de Na_{2}CO_{3} (2x50 ml) antes de secarlos
(MgSO_{4}), y el disolvente se eliminó a vacío. La
purificación mediante cromatografía en columna (SiO_{2}, DCM) dio
el compuesto del título. \delta_{H} (CDCl_{3}): 7,76 (1H, d),
6,46 (1H, d), 5,43-5,20 (2H, br s).
Preparación
12
A una disolución seca de
6-cloro-3-yodo-piridin-2-ilamina
(Preparación 11, 2,80 g, 11,0 mmoles) en DMF (80 ml) en argón se
añadió ácido pirúvico (2,29 ml, 33,0 mmoles), DABCO (3,70 g, 33,0
mmoles), después acetato de paladio (II) (124 mg, 0,55 mmoles), y
la mezcla se purgó con argón durante 20 min. La reacción se calentó
hasta 105ºC (temp. del baño) durante 3 h antes de dejar que se
enfriase hasta rt. El disolvente se eliminó a vacío, y
entonces el material bruto se repartió entre EtOAc (100 ml) y agua
(75 ml). La capa orgánica se separó y se lavó con agua (2x75 ml)
antes de extraerla en NaOH 2M (2x75 ml). La capa acuosa se acidificó
hasta pH 3 con HCl 2 M, y se extrajo en EtOAc (2x100 ml). Las capas
orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron
a vacío. El residuo se suspendió en agua, y el filtrado se
eliminó para dar el compuesto del título m/z (ES^{+}) = 196,91 [M
+ H]+; RT = 3,07 min.
Preparación
13
Se añadieron sulfato de plata (7,1 g, 22,8
mmoles) y
4-amino-2-cloropiridina
(4,06 g, 31,6 mmoles) a una disolución de yodo (5,65 g, 22,3
mmoles) en etanol (100 ml), y la mezcla de reacción se agitó a rt
durante 72 h. La suspensión amarilla brillante se filtró, se lavó
con metanol y el filtrado se concentró a vacío. El residuo se
repartió entre disolución saturada de Na_{2}CO_{3} (200 ml) y
EtOAc (200 ml). Después de la separación, la capa orgánica se lavó
con disolución de Na_{2}S_{2}O_{3} (50 ml, 25%) y salmuera (50
ml), se secó (MgSO_{4}), se concentró a vacío y se
purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con
isohexano/EtOAc (3:1 hasta 2,5:1) para dar el compuesto del título.
\delta_{H} (CDCl_{3}): 4,81 (2H, br s), 6,63 (1H, s), 8,38
(1H, s); m/z (ES+) = 254,86 [M + H]^{+}; RT = 2,51
min.
Preparación
14
Se añadió ácido pirúvico (0,86 ml, 12,4 mmoles)
a una disolución de
2-cloro-5-yodopiridin-4-ilamina
(Preparación 13, 1,05 mg, 4,13 mmoles), acetato de paladio (56 mg,
0,25 mmoles) y DABCO (1,39 g, 12,4 mmoles) en DMF anhidra (30 ml).
La mezcla de reacción se desgasificó con argón durante 20 min, y
después se calentó hasta 145ºC durante 2 h. El disolvente se
eliminó a vacío, y el residuo se recogió en agua (200 ml). La
suspensión se tornó alcalina (pH 9-10) con
disolución diluida de NaOH (1 M), y se filtró a través de Celita.
Después de lavar el filtrado con EtOAc (50 ml) y éter (50 ml), el
pH se ajustó hasta 3 con disolución diluida de HCl (1 M). La
extracción con EtOAc (5x50 ml), el secado de los extractos
combinados (MgSO_{4}) y la concentración dieron el compuesto del
título. \delta_{H} (d_{6} DMSO): 7,24 (1H, s), 7,42 (1H, s),
8,80 (1H, s); m/z (ES) = 195,02 [M-H]^{-}; RT =
2,36 min.
\newpage
Preparación
15
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió acetamidomalonato de dietilo (63,3 g,
0,29 moles) a una disolución de etóxido sódico (20,8 g, 0,31 moles)
en etanol (300 ml), y la mezcla de reacción se calentó hasta 50ºC
durante 15 min. Se añadieron cloruro de
2-nitrobencilo (50 g, 0,29 moles) y yoduro de
potasio (2,4 g, 0,02 moles), y la mezcla de reacción se calentó a
60ºC durante 3,5 h. Se añadió agua (300 ml) a la mezcla de reacción,
y esta se concentró entonces a la mitad a vacío. El sólido
se filtró, se lavó con agua y se secó a vacío dando éster dietílico
del ácido
2-acetilamino-2-(2-nitrobencil)-malónico
como un sólido amarillo. \delta_{H} (d_{6} DMSO): 1,13 (6H,
t), 1,84 (3H, s), 3,81 (2H, s), 4,04-4,13 (4H, m),
7,22 (1H, dd), 7,50 (1H, td), 7,62 (1H, td), 7,86 (1H, dd), 8,11
(1H, s).
Se añadieron disolución saturada de cloruro de
amonio (50 ml) y polvo de hierro (19 g, 341 mmoles) a una disolución
de éster dietílico del ácido
2-acetilamino-2-(2-nitrobencil)malónico
(30 g, 85,1 mmoles) en etanol (200 ml) y THF (100 ml). La mezcla de
reacción se calentó a reflujo durante 3,5 h, después se filtró a
través de celita, y se lavó varias veces con metanol. El disolvente
se eliminó a vacío, y el residuo se repartió entre agua (300
ml) y EtOAc (3x150 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se
secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a vacío dando éster
etílico del ácido
3-acetilamino-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-carboxílico
como un sólido beige. m/z (ES^{+}) 277
[M+H]^{+}; RT = 2,70 min.
[M+H]^{+}; RT = 2,70 min.
El éster etílico del ácido
3-acetilamino-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-carboxílico
(18,5 g, 67,0 mmoles) se disolvió en ácido clorhídrico concentrado
(100 ml), y se calentó a reflujo 3 h. La mezcla de reacción se
diluyó con agua (300 ml) y se extrajo en EtOAc (2x150 ml). Las
fracciones orgánicas combinadas se desecharon, y la fase acuosa se
basificó con disolución de hidróxido de sodio (12M) y se extrajo en
EtOAc (3x150 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron
con salmuera (100 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron
a vacío dando el compuesto del título como un sólido marrón.
m/z (ES^{+}) 163 [M+H]^{+}; RT = 2,44 min.
Preparación
16
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió hidruro de sodio (151 mg, 3,78 mmoles)
a una suspensión de hidrocloruro de
3-amino-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
(Preparación 15, 300 mg, 1,51 mmoles) en DMF (10 ml) a 0ºC durante
un período de 5 min. Después de 1 h, se añadió
(2-bromoetoxi)-terc-butildimetilsilana
(0,39 ml, 1,81 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó a rt
durante 16 h, y después a 60ºC durante 3 h. La mezcla de reacción se
paralizó con disolución de ácido clorhídrico (1 M, 3 ml), y el
disolvente se eliminó a vacío. El residuo se repartió entre
disolución saturada de NaHCO_{3} (20 ml) y DCM (3x30 ml). Las
fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se
concentraron a vacío y se purificaron mediante cromatografía
sobre gel de sílice eluyendo con metanol:DCM (1:19) dando el
compuesto del título como un aceite amarillo. \delta_{H}
(CDCl_{3}): 0,00 (3H, s), 0,02 (3H, s), 0,86 (9H, s), 1,85 (2H,
br s), 2,84 (1H, t), 3,05 (1H, dd), 3,56 (1H, dd),
3,83-3,98 (3H, m), 4,15-4,21 (1H,
m), 7,02 (1H, td), 7,18 (1H, d), 7,22-7,30 (2H,
m).
\newpage
Preparación
17
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió hidruro de sodio (169 mg, 4,23 mmoles)
a una suspensión de hidrocloruro de
3-amino-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
(Preparación 15, 400 mg, 2,01 mmoles) en DMF (10 ml) a 0ºC durante
un período de 5 min. Después de 1 h, se añadió bromuro de
tetrahidrofurfurilo (0,28 ml, 2,21 mmoles), y la mezcla de reacción
se agitó a rt durante 16 h. El disolvente se eliminó a
vacío, y el residuo se repartió entre disolución saturada de
K_{2}CO_{3} (30 ml) y EtOAc (3x40 ml). Las fracciones orgánicas
combinadas se secaron (MgSO_{4}), se concentraron a vacío
y se purificaron mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo
con metanol:DCM (1:24) dando el compuesto del título como un aceite
amarillo. m/z (ES^{+}) 247 [M+H]^{+}.
Preparación
18
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió hidruro de sodio (169 mg, 4,23 mmoles)
a una suspensión de hidrocloruro de
3-amino-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
(Preparación 15, 400 mg, 2,01 mmoles) en DMF (10 ml) a 0ºC durante
un período de 5 min. Después de 1 h, se añadió
1-bromo-2-(2-metoxietoxi)etano
(0,30 ml, 2,21 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó a rt
durante 5 días. El disolvente se eliminó a vacío, y el
residuo se repartió entre disolución saturada de K_{2}CO_{3}
(40 ml) y EtOAc (3 x 40 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se
secaron (MgSO_{4}), se concentraron a vacío y se
purificaron mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con
metanol:DCM (1:19) dando el compuesto del título como un aceite
amarillo. \delta_{H} (CDCl_{3}): 1,99 (2H, br s), 2,85 (1H,
t), 3,06 (1H, dd), 3,37 (3H, s), 3,51-3,68 (5H, m),
3,74 (2H, t), 4,07 (1H, dt), 4,25 (1H, dt), 7,03 (1H, td),
7,18-7,30 (3H, m).
Preparación
19
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ruta A:
Mediante un procedimiento similar a la
Preparación 15, el compuesto del título se preparó usando cloruro
de
4-cloro-2-nitrobencilo,
dando un sólido de color melocotón. \delta_{H} (CD_{3}OD):
2,85 (1H, t), 3,11 (1H, dd), 3,61 (1H, dd), 6,92 (1H, d), 6,99 (1H,
dd), 7,20 (1H, d).
Ruta B:
A una disolución de éster metílico del ácido
2-terc-butoxicarbonilamino-3-[4-cloro-2-(2,2-dimetilpropionilamino)fenil]propiónico
(Preparación 49, 1,23 g, 2,98 mmoles) en THF (50 ml) se añadió
ácido clorhídrico diluido (2 N, 50 ml), y la mezcla se agitó a
reflujo durante 72 h. Tras enfriar hasta rt, y concentrar a
vacío, el residuo se distribuyó entre disolución saturada de
carbonato de sodio (200 ml) y EtOAc (200 ml). Las capas se
separaron, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2x1 50 ml). El
lavado de las fracciones combinadas de EtOAc con disolución saturada
de carbonato de sodio (100 ml) y salmuera (100 ml) dio una
disolución que se concentró después de secar (MgSO_{4}). La
purificación del residuo mediante cromatografía ultrarrápida sobre
gel de sílice (eluyente: DCM/metanol : 9/1, 0,5% de trietilamina)
dio el compuesto del título como un sólido incoloro. \delta_{H}
(d_{4} MeOH): 2,85 (1H, t), 3,11 (1H, dd), 3,61 (1H, dd), 6,92
(1H, d), 6,99 (1H, dd), 7,20 (1H, d).
Preparación
20
Mediante un procedimiento similar a la
Preparación 15, el compuesto del título se preparó usando cloruro de
2-nitro-4-(trifluorometil)bencilo,
dando un sólido blanco. \delta_{H} (d_{6} DMSO): 3,19 (1H, t),
3,34 (1H, dd), 4,26-4,31 (1H, m), 7,25 (1H, s),
7,34 (1H, dd), 7,52 (1H, d), 8,72 (3H, s), 11,00 (1H, s).
Preparación
21
Mediante un procedimiento similar a la
Preparación 15, el compuesto del título se preparó usando bromuro de
4,5-dimetoxi-2-nitrobencilo,
dando un sólido amarillo. \delta_{H} (CD_{3}OD): 2,75 (1H, t),
2,96 (1H, dd), 3,51 (1H, dd), 3,75 (6H, s), 6,49 (1H, s), 6,78 (1H,
s).
Preparación
22
Mediante un procedimiento similar a la
Preparación 15, el compuesto del título se preparó usando bromuro de
2-fluoro-6-nitrobencilo,
dando un sólido rosado. m/z (ES^{+}) 181 [M+H]^{+}.
Preparación
23
\vskip1.000000\baselineskip
Mediante un procedimiento similar a la
Preparación 15, el compuesto del título se preparó usando cloruro de
5-metil-2-nitrobencilo,
dando un sólido bronceado. m/z (ES^{+}) 177
[M+H]^{+}.
Preparación
24
El compuesto del título se preparó según el
método de Davis et. al. (J. Med. Chem, 1972, 15, 325).
\delta_{H} (d_{6} DMSO): 7,30-7,19 (2H, m),
7,04-6,93 (2H, m), 4,26-4,14 (1H,
m), 3,29-3,07 (2H, m).
Preparación
25
El compuesto del título se preparó según la
Preparación 24. \delta_{H} (d_{6} DMSO):
7,30-7,20 (2H, m), 7,03-6,91 (2H,
m), 4,26-4,14 (1H, m), 3,28-3,09
(2H, m).
Preparación
26
A una disolución de hidrocloruro de
3-(R)-amino-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
(Preparación 24, 50 mg, 0,25 mmoles) en DMF (5 ml) en argón,
enfriada hasta 0ºC (baño de hielo), se añadió hidruro de sodio (60%
en aceite mineral, 25 mg, 0,63 mmoles) en porciones, y la reacción
se agitó durante 30 min. Se añadió bromoacetato de metilo (26
\mul, 0,28 mmoles), y la mezcla se agitó a 0ºC durante 1 h antes
de calentarla hasta rt durante 1,5 h. Se añadió HCl conc. (1 ml) a
la reacción, la cual se agitó durante 10 min antes de concentrar el
disolvente a vacío. El residuo se disolvió en DCM (30 ml) y
se lavó con disolución de NaHCO_{3} (2x10 ml) antes de secarlo
(MgSO_{4}), y el disolvente se eliminó a vacío. La
purificación mediante cromatografía en columna (SiO_{2}, 95:5
CH_{2}Cl_{2}/MeOH) dio el compuesto del título. m/z (ES^{+}) =
235,04 [M+H]^{+}; RT = 2,05 min.
Preparación
27
El compuesto del título se preparó a partir de
hidrocloruro de
3-(S)-amino-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
(Preparación 25) según la Preparación 26. m/z (ES^{+}) = 235,03
[M+H]^{+}; RT = 1,97 min.
Preparación
28
A una suspensión de hidrocloruro de
3-(R)-amino-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
(Preparación 24, 199 mg, 1,0 mmoles) en DMF (10 ml), enfriada hasta
0ºC (baño de hielo), se añadió hidruro de sodio (suspension al 60%
en aceite mineral, 100 mg, 2,5 mmoles) en porciones durante 5 min.
La reacción se agitó a 0ºC durante 1 h antes de añadir
(2-bromoetoxi) terc-butildimetilsilano (260
\mul, 1,2 mmoles). La mezcla se llevó hasta rt y después se
calentó hasta 60ºC (Temp. del baño) durante 3 h. El disolvente se
concentró a vacío, y después el residuo bruto se recogió en
EtOAc (50 ml). Los orgánicos se lavaron con disolución de
NaHCO_{3} (2x30 ml) y después con salmuera (30 ml) antes de
secarlos (MgSO_{4}), y el disolvente se eliminó a vacío.
La purificación mediante cromatografía en columna (SiO_{2}, 9:1
DCM/MeOH) dio el compuesto del título. \delta_{H} (CDCl_{3}):
7,31-7,15 (3H, m), 7,07-7,0 (1H, m),
4,23-4,14 (1H, m), 4,0-3,83 (3H, m),
3,6-3,50 (1H, m), 3,06 (1H, dd),
2,90-2,80 (1H, m), 1,86 (9H, s),
0,04-0,00 (6H, m); m/z (ES^{+}) = 321,13
[M+H]^{+}; RT = 3,04 min.
Preparación
29
El compuesto del título se preparó a partir de
hidrocloruro de
3-(S)-amino-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
(Preparación 25) según la Preparación 28. \delta_{H}
(CDCl_{3}): 7,31-7,15 (3H, m),
7,07-7,0 (1H, m), 4,23-4,14 (1H,
m), 4,0-3,83 (3H, m), 3,6-3,50 (1H,
m), 3,06 (1H, dd), 2,90-2,80 (1H, m), 1,86 (9H, s),
0,04-0,00 (6H, m); m/z (ES^{+}) = 321,15
[M+H]^{+}; RT = 3,09 min.
Preparación
30
A una disolución de
3-(R)-amino-1-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
(Preparación 28, 130 mg, 0,41 mmoles) en DMF (5 ml) se añadió ácido
5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxílico
(Preparación 3, 80 mg, 0,41 mmoles) seguido de DIPEA (177 \mul,
1,01 mmoles) y HOBt (68 mg, 0,45 mmoles). Después de 5 min, se
añadió EDCI (93 mg, 0,49 mmoles), y la reacción se agitó durante 16
h a rt. El disolvente se concentró a vacío, y el residuo se
repartió entre EtOAc (50 ml) y agua (30 ml). Los orgánicos se
lavaron con disolución de NaHCO_{3} (2x30 ml) y salmuera (30 ml)
y después se secó (MgSO_{4}), y el disolvente se eliminó a
vacío. La purificación mediante cromatografía en columna
(SiO_{2}, 95:5 DCM/MeOH) dio el compuesto del título.
\delta_{H} (CDCl_{3}): 10,2 (1H, s), 8,69 (1H, s), 7,80 (1H,
m), 7,60 (1H, s), 7,4-7,24 (2H, m),
7,16-7,09 (1H, m), 6,97 (1H, s),
4,76-4,66 (1H, m), 4,30-4,23 (1H,
m), 4,09-3,86 (3H, m), 3,67-3,59
(1H, m), 2,99-2,90 (1H, m), 1,87 (9H, s), 0,04 (3H,
s), 0,00 (3H, s); m/z (ES^{+}) = 499,09
[M+H]^{+}; RT = 4,23 min.
Preparación
31
El compuesto del título se preparó a partir de
3-(R)-amino-1-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
(Preparación 29) según la Preparación 30. \delta_{H}
(CDCl_{3}): 9,76 (1H, s), 8,70 (1H, s), 7,69 (1H, m), 7,63 (1H,
s), 7,40-7,23 (2H, m), 7,14-7,09
(1H, m), 6,69 (1H, s), 4,71-4,63 (1H, m),
4,30-4,23 (1H, m), 4,07-3,86 (3H,
m), 3,68-3,60 (1H, m), 2,96-2,84
(1H, m), 1,86 (9H, s), 0,04 (3H, s), 0,00 (3H, s).
Preparación
32
A una disolución de
2-nitro-4-fluorotolueno
(5,0 g, 32,2 mmoles) en DMF (5 ml) se añadió DMF.DMA (12,84 ml, 97
mmoles), y la reacción se calentó hasta 135ºC (temp. del baño)
durante 20 h. La mezcla se enfrió hasta rt antes de añadirla a una
disolución agitada de peryodato de sodio (6,9 g, 97 mmoles) en
agua/DMF (23 ml: 12 ml) vía una cánula. La reacción se agitó a rt
durante 3 h y después se filtró, y el precipitado se lavó con
tolueno (200 ml). El filtrado se separó, y los orgánicos se lavaron
con agua (3x100 ml) y se secaron (MgSO_{4}) antes de eliminar el
disolvente a vacío. La purificación mediante cromatografía en
columna (SiO_{2}, 9:1 hexano/EtOAc) dio el compuesto del título.
\delta_{H} (CDCl_{3}): 10,36 (1H, s), 8,03 (1H, dd), 7,81
(1H, dd), 7,49 (1H, m).
Preparación
33
A una disolución de éster trimetílico de
(+/-)-BOC-\alpha-fosfonoglicina
(1,66 g, 5,59 mmoles) en THF (20 ml), enfriada hasta 78ºC, se
añadió una disolución de tetrametilguanidina (670 \mul, 5,34
mmoles) en THF (6 ml), gota a gota. La reacción se agitó durante 20
min antes de añadir una disolución de
4-fluoro-2-nitrobenzaldehído
(Preparación 32, 860 mg, 5,09 mmoles) en THF (12 ml) vía una
cánula. La reacción se agitó a rt durante 16 h antes de concentrar
el disolvente a vacío. El residuo se recogió en EtOAc (100
ml) y se lavó con agua (2x30 ml) y después con salmuera (30 ml)
antes de secarlo (MgSO_{4}), y el disolvente se eliminó a
vacío. La purificación mediante cromatografía en columna dio el
compuesto del título. \delta_{H} (CDCl_{3}): 7,83 (1H, dd),
7,55 (1H, dd), 7,49 (1H, s), 7,33-7,25 (1H, m), 3,88
(3H, s), 1,31 (9H, s); m/z (ES^{+}) = 241,06 [M+H]+; RT =
3,58 min.
\newpage
Preparación
34
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución del éster metílico del ácido
2-terc-butoxicarbonilamino-3-(4-fluoro-2-nitrofenil)acrílico
(Preparación 33, 1,65 g, 4,85 mmoles) en etanol (80 ml) se añadió
paladio (10%) sobre carbón (516 mg, 0,48 mmoles), y la reacción se
agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 16 h. La mezcla se
filtró a través de celita, después se añadió metóxido de sodio al
25% en metanol (1,1 ml, 4,85 mmoles), y la reacción se agitó
durante otras 16 h. Se añadió agua (50 ml), y los orgánicos se
extrajeron en EtOAc (2x200 ml), se lavaron con salmuera (2x50 ml) y
se secaron (MgSO_{4}). El disolvente se eliminó a vacío, y
después la trituración en éter dietílico/hexano dio el compuesto
del título. \delta_{H} (CD_{3}OD): 7,23-7,14
(1H, m), 6,74-6,66 (1H, m), 6,62 (1H, dd),
4,32-4,24 (1H, m), 3,14-3,06 (1H,
m), 2,98-2,86 (1H, m), 1,46 (9H, s).
Preparación
35
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución del éster terc-butílico
del ácido
(7-fluoro-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-il)carbámico
(Preparación 34, 840 mg, 3,0 mmoles) en metanol (20 ml) se añadió a
disolución de cloruro de hidrógeno 4 M en dioxano (1,5 ml, 6,0
mmoles), y la reacción se agitó durante 3 h. El disolvente se
concentró a vacío, después el residuo se disolvió en agua
(20 ml) y se lavó con EtOAc (20 ml). El disolvente acuoso se eliminó
a vacío para dar el compuesto del título. \delta_{H}
(CD_{3}OD): 7,23 (1H, dd), 6,80-6,70 (1H, m), 6,65
(1H, dd), 4,17 (1H, dd), 3,32-3,19 (1H, m),
3,13-2,98 (1H, m).
Preparación
36
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El hidrocloruro de
3-amino-7-fluoro-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ano
(Preparación 35) se alquiló según la Preparación 26. La
purificación mediante cromatografía en columna (SiO_{2}, 92:8
CH_{2}Cl_{2}, MeOH) dio el compuesto del título. \delta_{H}
(d_{6} DMSO): 7,31-7,22 (1H, m), 6,93 (1H, dd),
6,88-6,78 (1H, m), 4,82-4,48 (2H,
m), 3,66 (3H, s), 3,46 (1H, dd), 2,98 (1H, dd),
2,77-2,65 (1H, m).
Preparación
37
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El hidrocloruro de
3-amino-7-fluoro-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
(Preparación 35) se alquiló según la Preparación 28 para dar el
compuesto del título. \delta_{H} (CDCl_{3}):
7,12-7,04 (2H, m), 6,72-6,64 (1H,
m), 4,18-4,09 (1H, m), 3,92-3,79
(3H, m), 3,52 (1H, dd), 3,0 (1H, dd), 2,81-2,70 (1H,
m), 0,83 (9H, s), 0,05-0,00 (6H, m):
Preparación
38
Se hizo reaccionar
5-fluoro-2-nitrotolueno
de la misma manera que el
4-fluoro-2-nitrotolueno
según la Preparación 32 para dar el compuesto del título.
\delta_{H} (CDCl_{3}): 10,43 (1H, d), 8,20 (1H, dd), 7,61 (1H,
dd), 7,45-7,37 (1H, m).
Preparación
39
Se hizo reaccionar
5-fluoro-2-nitrobenzaldehído
(Preparación 38) según la Preparación 33 para dar el compuesto del
título. \delta_{H} (CDCl_{3}): 8,16 (1H, dd), 7,50 (1H, s),
7,22 (1H, dd), 7,11-7,05 (1H, m), 6,52 (1H, brs),
3,87 (3H, s), 1,27 (9H, s).
Preparación
40
\vskip1.000000\baselineskip
Se hizo reaccionar éster metílico del ácido
2-terc-butoxicarbonilamino-3-(5-fluoro-2-nitrofenil)acrílico
(Preparación 39) según la Preparación 15 para dar el compuesto del
título. \delta_{H} (CDCl_{3}): 8,43 (1H, br s),
6,94-6,87 (2H, m), 6,80-6,74 (1H,
m), 5,6 (1H, br s), 4,38-4,25 (1H, m),
3,53-3,39 (1H, m), 2,90-2,75 (1H,
m), 1,47 (9H, s).
Preparación
41
El éster terc-butílico del ácido
(6-fluoro-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-il)carbámico
(Preparación 40) se desprotegió según la Preparación 35 para dar el
compuesto del título. \delta_{H} (CD_{3}OD):
7,08-6,89 (3H, m), 4,22-4,13 (1H,
m), 3,35-3,23 (1H, m), 3,19-3,08
(1H, m).
Preparación
42
El compuesto del título se preparó como se
describe en el Ejemplo 12 a partir del ácido
5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxílico
(Preparación 18) y la amina apropiada. m/z (ES^{+}) = 519,09
[M+H]^{+}; RT 4,28 min.
Preparación 43 y
44
Se usó el procedimiento descrito en el Ejemplo
48 para preparar los compuestos de la Preparación 43 y 44 a partir
del ácido
5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxílico
(Preparación 3) y la amina apropiada.
Preparación
45
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de éster metílico del ácido
2-amino-4-cloro-benzoico
comercialmente disponible (LANCASTER, 3,0 g, 16,2 mmoles) en DCM
seco (50 ml) se añadió DIPEA (5,1 ml, 29,3 mmoles), cloruro de
pivaloilo (3,6 ml, 29,2 mmoles) y
4-dimetilaminopiridina (50 mg, 0,41 mmoles). La
mezcla se agitó durante 2,5 h, después se diluyó con EtOAc (300 ml)
y se lavó con ácido clorhídrico diluido (1 N, 100 ml) y salmuera
(100 ml) antes de secarla (MgSO_{4}) y concentrarla para dar un
residuo sólido. La recristalización en metanol dio el compuesto del
título como agujas incoloras. \delta_{H} (CDCl_{3}): 1,35 (9H,
s), 3,93 (3H, s), 7,04 (1H, d), 7,96 (1H, d), 8,91 (1H, s), 11,35
(1H, br s); m/z (ES) = 268,08 [M-H]; RT = 4,06
min.
Preparación
46
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución del éster metílico del ácido
4-cloro-2-(2,2-dimetilpropionilamino)benzoico
(Preparación 45, 1,83 g, 6,78 mmoles) en etanol (100 ml) y agua (10
ml) se añadió borohidruro de sodio (530 mg, 14,0 mmoles), y la
mezcla se agitó durante 3 h a rt. La disolución se acidificó con
ácido clorhídrico diluido (pH 2-3), y se diluyó con
agua (200 ml) antes de concentrarla hasta la mitad del volumen
original. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3x50 ml), y los
extractos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron hasta
un residuo oleoso. La purificación mediante cromatografía
ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: hexano/EtOAc: 2/1) dio
el compuesto del título como un aceite incoloro. \delta_{H}
(CDCl_{3}): 1,29 (9H, s), 2,80 (1H, br s) 4,65 (2H, s), 7,00 (1H,
dd), 7,04 (1H, d), 8,19 (1H, d), 9,09 (1H, br s); m/z (ES) = 240,06
[M-H]^{-}; RT = 3,19 min.
Preparación
47
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
N-(5-cloro-2-hidroximetilfenil)-2,2-dimetilpropionamida
(Preparación 46, 970 mg, 4,01 mmoles) en DCM seco (40 ml) se añadió
peryodinano de Dess-Martin (1,80 g, 4,24 mmoles).
Después de agitar durante 2 h a rt, se añadió una disolución
alcalina de tiosulfato de sodio (27 g de Na_{2}SO_{3} disueltos
en 100 ml de disolución saturada de NaHCO_{3}), y la emulsión se
agitó vigorosamente durante 20 min adicionales. Las capas se
separaron, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x50
ml). El lavado de los extractos combinados con disolución saturada
de hidrogenocarbonato de sodio (50 ml) y salmuera (50 ml) dio una
disolución, que se concentró tras secar (MgSO_{4}). La
purificación del residuo mediante cromatografía ultrarrápida sobre
gel de sílice (eluyente: hexano/EtOAc: 5/1) dio el compuesto del
título como un aceite incoloro. \delta_{H} (CDCl_{3}): 1,36
(9H, s), 7,19 (1H, dd), 7,60 (1H, d), 8,91 (1H, d), 9,90 (1H, s),
11,45 (1H, br s); m/z (ES^{+}) = 240,06 [M+H]^{+}; RT =
3,79 min.
\newpage
Preparación
48
A una disolución de éster trimetílico de
(+/-)-Boc-\alpha-fosfonoglicina
(1,10 g, 3,70 mmoles) en THF seco (10 ml) a -78ºC se añadió
1,1,3,3-tetrametilguanidina (0,45 ml, 3,59 mmoles),
y la mezcla se agitó en frío durante 20 min. Se añadió una
disolución de
N-(5-cloro-2-formilfenil)-2,2-dimetilpropionamida
(Preparación 47, 740 mg, 3,09 mmoles) en THF seco (10 ml), y la
mezcla resultante se dejó calentar hasta rt y se agitó durante 12 h
adicionales. La distribución entre EtOAc (200 ml) y agua (100 ml),
seguido de la separación de la capa orgánica, dio, tras secar
(MgSO_{4}) y concentrar, un residuo oleoso. La purificación del
residuo mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice
(eluyente: hexano/EtOAc: 2/1) dio el o los compuestos del título
como un aceite o aceites incoloros. \delta_{H}
(CDCl_{3})-roducto principal: 1,33 (9H, s), 1,34
(9H, s), 3,91 (3H, s), 6,43 (1H, br s), 7,08 (1H, s), 7,11 (1H, dd),
7,22 (1H, d), 7,61 (1H, br s), 8,11 (1H,
d)-producto secundario: 1,31 (9H, s), 1,54 (9H, s),
3,63 (3H, s), 6,99 (1H, brs), 7,06 (2H, m), 7,54 (1H, m), 7,61 (1H,
br s), 8,34 (1H, m); m/z (ES^{-}) = 409,14
[M-H]^{-}; RT = 3,72 min.
Preparación
49
A una disolución del éster metílico del ácido
(E,Z)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-[4-cloro-2-(2,2-dimetilpropionilamino)fenil]acrílico
(Preparación 48, 502 mg, 1,22 mmoles) en metanol (10 ml) se
añadieron limaduras de magnesio (60 mg, 2,47 mmoles), y la mezcla
se agitó a rt durante 12 h. Se añadió tolueno (200 ml), y la capa
orgánica resultante se lavó con ácido clorhídrico diluido (0,1 N,
50 ml) y salmuera (50 ml) antes de secarla (MgSO_{4}) y
concentrarla. El aceite resultante se usó en la siguiente etapa sin
purificación adicional. \delta_{H} (CDCl_{3}): 1,38 (9H, s),
1,43 (9H, s), 2,96-3,10 (2H, m), 3,74 (3H, s), 4,56
(1H, m), 5,19 (1H, br d), 7,06 (1H, dd), 7,11 (1H, dd), 7,84 (1H,
m), 8,06 (1H, br s); m/z (ES^{-}) = 411,18
[M-H]^{-}; RT = 3,92 min.
Preparación
50
A una disolución agitada vigorosamente de
3-amino-7-cloro-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
(Preparación 19, 630 mg, 3,24 mmoles) en DMF (20 ml) a 0ºC se
añadió dispersión de hidruro de sodio (146 mg, 3,65 mmoles, 60%).
Después de 30 min. se añadió bromoacetato de metilo (0,31 ml, 3,27
mmoles), el baño de enfriamiento se retiró, y la mezcla resultante
se agitó durante otras 12 h antes de añadirla en disolución saturada
de hidrogenocarbonato de sodio (150 ml). La extracción con EtOAc
(3x50 ml) y el lavado de los extractos combinados con salmuera (50
ml) dio, tras secar (MgSO_{4}) y concentrar a vacío, un
residuo oleoso. La purificación del residuo mediante cromatografía
ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: DCM y después
DCM/metanol: 19/1 y después DCM/metanol: 9/1) dio el compuesto del
título como un aceite incoloro. \delta_{H} (CDCl_{3}): 1,80
(2H, br s), 2,87 (1H, dd), 3,08 (1H, dd), 3,63 (1H, m), 3,79 (3H,
s), 4,43 (1H, d), 4,86 (1H, d), 6,74 (1H, d), 7,02 (1H, dd), 7,15
(1H, d); m/z (ES^{+}) = 269,04 [M+H]^{+}; RT = 2,04
min.
Preparación
51
A una disolución agitada vigorosamente de
3-amino-7-cloro-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
(Preparación 19, 149 mg, 0,76 mmoles) en DMF (5 ml) a 0ºC se añadió
dispersión de hidruro de sodio (38 mg, 0,95 mmoles, 60%). Después
de 1 h, se añadió
(2-bromoetoxi)-terc-butildimetilsilano (165
\mul, 0,77 mmoles), el baño de enfriamiento se retiró, y la
mezcla resultante se agitó otras 12 h antes de añadirla en
disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio (100 ml). La
extracción con EtOAc (3x50 ml) y el lavado de los extractos
combinados con salmuera (50 ml) dio, tras secar (MgSO_{4}) y
concentrar a vacío, un residuo oleoso. La purificación del
residuo mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice
(eluyente: DCM/metanol: 19/1) dio el compuesto del título como un
aceite incoloro. \delta_{H} (CDCl_{3}): 0,00, 0,03 (6H, 2xs),
0,85 (9H, s), 1,73 (2H, br s), 2,79 (1H, dd), 3,03 (1H, dd), 3,54
(1H, dd), 3,86-3,93 (3H, m), 4,19 (1H, m), 6,98 (1H,
dd), 7,09 (1H, d), 7,39 (1H, d); m/z (ES^{+}) = 355,15
[M+H]^{+}; RT = 3,27 min.
Preparación
52
A una disolución de éster trimetílico de
(+/-)-Boc-\alpha-fosfonoglicina
(1,52 g, 5,11 mmoles) en THF seco (20 ml) a -78ºC se añadió
1,1,3,3-tetrametilguanidina (0,60 ml, 4,78 mmoles),
y la mezcla se agitó en frío durante 20 min. Se añadió gota a gota
una disolución de
N-(3-formilpiridin-2-il)-2,2-dimetilpropionamida
comercialmente disponbile (SPECS y BioSPECS, 960 mg, 4,65 mmoles)
en THF seco (20 ml), y la mezcla resultante se dejó calentar hasta
rt y se agitó durante 12 h adicionales antes de verterla en agua
(200 ml). La extracción con EtOAc (3x75 ml) y el lavado de los
extractos combinados con salmuera (50 ml) dieron, tras secar
(MgSO_{4}) y concentrar a vacío, un residuo oleoso. La
purificación del residuo mediante cromatografía ultrarrápida sobre
gel de sílice (eluyente: hexano/EtOAc: 1/3) dio el compuesto del
título como un aceite incoloro. \delta_{H} (CDCl_{3}): 1,33
(9H, s), 1,37 (9H, s), 3,84 (3H, s), 6,37 (1H, br s), 7,06 (1H, s),
7,16 (1H, dd), 7,80-7,83 (2H, m), 8,38 (1H, d); m/z
(ES^{+}) = 377,97 [M+H]^{+}; RT = 3,36 min.
Preparación
53
Se añadió paladio sobre carbón (266 mg, 10% en
peso) a una disolución del éster metílico del ácido
2-terc-butoxicarbonilamino-3-[2-(2,2-dimetilpropionilamino)piridin-3-il]acrílico
(Preparación 52, 1,40 g, 3,71 mmoles) en etanol (50 ml), y la
mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 12 h. Después
de filtrar a través de celita y lavar repetidamente el catalizador
con metanol, el filtrado y los lavados se combinaron y se
concentraron a vacío para dar el compuesto del título como un
aceite incoloro. \delta_{H} (CDCl_{3}): 1,34 (9H, s), 1,37
(9H, s), 2,83 (1H, dd), 3,22 (1H, dd), 3,71 (3H, s), 4,62 (1H, m),
5,32 (1H, br d), 7,14 (1H, dd), 7,58 (1H, d), 7,98 (1H, br s), 8,34
(1H, d); m/z (ES^{+}) = 380,11 [M+H]^{+}; RT = 3,24
min.
Preparación
54
Se disolvió éster metílico del ácido
2-terc-Butoxicarbonilamino-3-[2-(2,2-dimetilpropionilamino)-piridin-3-il]propiónico
(Preparación 53, 1,30 g, 3,43 mmoles) en ácido clorhídrico diluido
(2 N, 50 ml), y la disolución se calentó a reflujo durante 72 h.
Después de enfriar hasta rt y concentrar a vacío, el residuo
se recogió en agua (200 ml). La capa acuosa se lavó con acetato de
etilo (2x50 ml) y se concentró. La adición de metanol (\sim10 ml)
condujo a la precipitación del compuesto del título, que se obtuvo
como un sólido blanquecino después de filtrar. \delta_{H}
(D_{2}O): 3,36 (1H, dd), 3,59 (1H, dd), 4,55 (1H, dd), 7,43 (1H,
dd), 8,15 (1H, d), 8,27 (1H, d); m/z (ES^{+}) = 164,05
[M-2HCl+H]^{+}; RT = 0,31 min.
Preparación
55
El compuesto del título se sintetizó vía un
método conocido a partir de
4-[N-(terc-butiloxicarbonil)-amino]piridina
(M.C. Venuti et al., J. Med Chem., 1988, 31,
2136-2145). \delta_{H} (CDCl_{3}): 1,55 (9H,
s), 8,34 (1H, d), 8,59 (1H, d), 8,76 (1H, s), 9,98 (1H, s), 10,43
(1H, br s); m/z (ES^{+}) = 223,01 [M+H]^{+}; RT = 3,01
min.
Preparación
56
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de éster trimetílico de
(+/-)-Boc-oc-fosfonoglicina
(1,50 g, 5,05 mmoles) en THF seco (20 ml) a -78ºC se añadió
1,1,3,3-tetrametilguanidina (0,60 ml, 4,78 mmoles),
y la mezcla se agitó en frío durante 20 min. Se añadió lentamente
una disolución de
4-[N-(terc-butiloxicarbonil)amino]-3-piridincarboxaldehído
(Preparación 55, 1,0 g, 4,50 mmoles) en THF seco (10 ml), y la
mezcla resultante se dejó calentar hasta rt y se agitó durante 12 h
adicionales antes de verterla en agua (200 ml). La extracción con
EtOAc (3x75 ml) y el lavado de los extractos combinados con
salmuera (50 ml) dieron, tras secar (MgSO_{4}) y concentrar a
vacío, un residuo oleoso. La purificación del residuo mediante
cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente:
tolueno/acetona: 2/1) dio el compuesto del título como un aceite
incoloro. \delta_{H} (CDCl_{3}): 1,31 (9H, s), 1,53 (9H, s),
3,91 (3H, s), 6,61, 6,76 (2H, 2 xbr s), 7,05 (1H, s), 8,06 (1H, d),
8,37-8,39 (2H, m); m/z (ES^{+}) = 394,13
[M+H]^{+}; RT = 2,81 min.
Preparación
57
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió paladio sobre carbón (225 mg, 10% en
peso) a una disolución de éster metílico del ácido
2-terc-butoxicarbonilamino-3-(4-terc-butoxicarbonilaminopiridin-3-il)acrílico
(Preparación 56, 1,02 g, 2,59 mmoles) en etanol (40 ml), y la
mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 12 h. Después
de filtrar a través de celita y lavar repetidamente el catalizador
con metanol, el filtrado y los lavados se combinaron y se
concentraron a vacío para dar el compuesto del título como un
aceite incoloro. \delta_{H} (CDCl_{3}): 1,50 (9H, s), 1,56
(9H, s), 2,94 (1H, dd), 3,16 (1H, m), 3,74 (3H, s), 4,30 (1H, m),
5,61 (1H, br d), 8,13-8,16 (2H, m), 8,37 (1H, d),
8,54 (1H, br s); m/z (ES^{+}) = 396,15 [M+H]^{+}; RT =
2,95 min.
Preparación
58
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió éster metílico del ácido
2-terc-butoxicarbonilamino-3-(4-terc-butoxicarbonilaminopiridin-3-il)propiónico
(Preparación 57, 830 mg, 2,10 mmoles) en ácido clorhídrico diluido
(2 N, 50 ml), y la disolución se calentó a reflujo durante 2 h.
Después de enfriar hasta rt y concentrar a vacío, el residuo
se recogió en agua (200 ml). La capa acuosa se lavó con acetato de
etilo (50 ml) y éter dietílico (50 ml), y después se concentró
nuevamente para dar el compuesto del título como un sólido
blanquecino. \delta_{H} (D_{2}O): 3,40 (1H, dd), 3,69 (1H,
m), 4,60 (1H, m), 7,44 (1H, m), 8,53 (1H, m), 8,61 (1H, m); m/z
(ES^{+}) = 164,03 [M-2HCl+H]^{+}; RT =
0,22 min.
Preparación
59
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución agitada vigorosamente de
dihidrocloruro de
3-amino-3,4-dihidro-1H-[1,6]naftiridin-2-ona
(Preparación 58, 203 mg, 0,86 mmoles) en DMF (10 ml) a 0ºC se
añadió dispersión de hidruro de sodio (119 mg, 2,98 mmoles, 60%).
Después de 1,5 h, se añadió bromoacetato de metilo (80 \mul, 0,85
mmoles), el baño de enfriamiento se retiró, y la mezcla resultante
se agitó otras 12 h antes de añadirla en agua (100 ml). La
disolución se volvió ácida (pH 2-3) con ácido
clorhídrico diluido (1 N), y se lavó con acetato de etilo (30 ml).
Después de concentrar a vacío, el compuesto del título se
obtuvo como un aceite, que se usó en la siguiente etapa sin
purificación adicional. \delta_{H} (D_{2}O): 3,53 (1H, dd),
3,75 (1H, dd), 4,74 (1H, m), 4,92 (1H, d), 5,14 (1H, d), 7,66 (1H,
d), 8,70 (1H, d), 8,75 (1H, s); m/z (ES^{+}) = 236,03
[M-2HCl+H]^{+}; RT = 0,42 min.
Preparación
60
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A una disolución agitada vigorosamente de
dihidrocloruro de
3-amino-3,4-dihidro-1H-[1,5]naftiridin-2-ona
(documento WO 03/074532, 202 mg, 0,86 mmoles) en DMF (10 ml) a 0ºC
se añadió dispersión de hidruro de sodio (120 mg, 3,00 mmoles,
60%). Después de 1,5 h, se añadió bromoacetato de metilo (80 \mul,
0,85 mmoles), el baño de enfriamiento se retiró, y la mezcla
resultante se agitó otras 12 h antes de añadirla en disolución
saturada de hidrogenocarbonato de sodio (150 ml). La extracción con
EtOAc (3x50 ml) y el lavado de los extractos combinados con
salmuera (50 ml) dieron, tras secar (MgSO_{4}) y concentrar a
vacío, un residuo oleoso. La purificación del residuo mediante
cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente:
DCM/metanol: 85/15) dio el compuesto del título como un aceite
incoloro. \delta_{H} (d_{4} MeOH): 3,17 (1H, dd), 3,32 (1H,
dd), 3,76 (3H, s), 3,79 (1H, dd), 4,60 (1H, d), 4,89 (1H, d), 7,34
(1H, dd) 7,41 (1H, d), 8,18 (1H, d); m/z (ES^{+}) = 236,05
[M+H]^{+}; RT = 0,53 min.
Preparación
61
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A una disolución agitada vigorosamente de
dihidrocloruro de
3-amino-3,4-dihidro-1H-[1,5]naftiridin-2-ona
(documento WO 03/074532, 200 mg, 0,85 mmoles) en DMF (10 ml) a 0ºC
se añadió dispersión de hidruro de sodio (114 mg, 2,85 mmoles,
60%). Después de 45 min, se añadió
(2-bromoetoxi)-terc-butildimetilsilano
(185 \mul, 0,86 mmoles), el baño de enfriamiento se retiró, y la
mezcla resultante se agitó otras 12 h antes de añadirla en
disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio (150 ml). La
extracción con acetato de etilo (3x50 ml) y el lavado de los
extractos combinados con salmuera (50 ml) dieron, tras secar
(MgSO_{4}) y concentrar a vacío, un residuo oleoso. La
purificación del residuo mediante cromatografía ultrarrápida sobre
gel de sílice (eluyente: DCM/metanol: 9/1) dio el compuesto del
título como un aceite incoloro. \delta_{H} (d_{4} MeOH): 0,00,
0,02 (6H, 2xs), 0,84 (9H, s), 3,09 (1H, dd), 3,30 (1H, dd), 3,74
(1H, dd), 3,89-4,23 (4H, 3xm), 7,36 (1H, dd), 7,82
(1H, d), 8,17 (1H, d); m/z (ES^{+}) = 322,13 [M+H]^{+};
RT = 2,74 min.
Preparación
62
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A una disolución de
(2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-[1,7]naftiridin-3-il)carbamato
de terc-butilo (documento WO
03/074532, 400 mg, 1,52 mmoles) en DCM (20 ml) se añadió ácido clorhídrico (3 ml, 4 N en dioxano). Tras agitar durante 4 h a rt, la disolución se concentró a vacío antes de que el residuo se recogiese en agua (150 ml). La capa acuosa se lavó con EtOAc (2x50 ml) y se concentró. La adición de metanol (\sim5 ml) condujo a la precipitación del compuesto del título, que se obtuvo como un sólido blanco tras filtrar. \delta_{H} (D_{2}O): 3,56 (1H, dd), 3,75 (1H, dd), 4,55 (1H, dd), 7,95 (1H, d), 8,41 (1H, s), 8,46 (1H, d); m/z (ES^{+}) = 164,05 [M-2HCl+H]^{+}; RT = 0,21 min.
03/074532, 400 mg, 1,52 mmoles) en DCM (20 ml) se añadió ácido clorhídrico (3 ml, 4 N en dioxano). Tras agitar durante 4 h a rt, la disolución se concentró a vacío antes de que el residuo se recogiese en agua (150 ml). La capa acuosa se lavó con EtOAc (2x50 ml) y se concentró. La adición de metanol (\sim5 ml) condujo a la precipitación del compuesto del título, que se obtuvo como un sólido blanco tras filtrar. \delta_{H} (D_{2}O): 3,56 (1H, dd), 3,75 (1H, dd), 4,55 (1H, dd), 7,95 (1H, d), 8,41 (1H, s), 8,46 (1H, d); m/z (ES^{+}) = 164,05 [M-2HCl+H]^{+}; RT = 0,21 min.
Preparación
63
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El compuesto del título se preparó según el
método de Ejemplo 69 a partir de ácido
cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxílico
(Preparación 3) y la amina apropiada: m/z (ES^{+})= 500,11
[M+H]^{+}; RT = 3,98 min.
Preparación
64
A una disolución de ácido
5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxílico
(Preparación 16, 115 mg, 0,59 mmoles), EDCI (132 mg, 0,69 mmoles) y
HOBt monohidratado (89 mg, 0,58 mmoles) en DMF (10 ml) se añadió
3-amino-1-[2-(terc-butildimetilsilaniloxi)-etil]-7-cloro-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
(Preparación 7, 200 mg, 0,56 mmoles) y DIPEA (220 \mul, 1,26
mmoles). La disolución resultante se agitó durante 12 h a rt antes
de que la mezcla de reacción se repartiese entre EtOAc (50 ml) y
agua/salmuera (100 ml, 1:1). Las capas se separaron, y la fase
acuosa se extrajo con EtOAc (3x50 ml), y entonces los orgánicos
combinados se lavaron con disolución diluida de HCl (1 M, 50 ml),
con disolución diluida de NaOH (1 M, 50 ml) y con salmuera (50 ml).
La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró a
vacío. La purificación del residuo mediante cromatografía
ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: hexano/EtOAc: 1/2) dio
el compuesto del título como un sólido incoloro. TLC (hexano/EtOAc:
1/3): Rf 0,60; \delta_{H} (d_{6} DMSO): 0,00, 0,01 (6H, 2xs),
0,83 (9H, s), 3,14-3,21 (2H, m),
3,84-3,98 (3H, 2xm), 4,20 (1H, m), 4,78 (1H, ddd),
7,15 (1H, dd), 7,30 (1H, s), 7,34 (1H, d), 7,49 (1H, d), 7,83 (1H,
s), 8,63 (1H, s), 9,15 (1H, d), 12,41 (1H, br s); m/z (ES^{+}) =
533,19 [M+H]^{+}; RT = 4,77 min.
A una disolución de
3-amino-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
(Preparación 15, 27 mg, 0,17 mmoles) en DMF (4 ml) se añadió ácido
6-cloro-1H-pirrolo[2,3b]piridin-2-carboxílico
(Preparación 12, 30 mg, 0,15 mmoles), HOBt (26 mg, 0,17 mmoles) y
DIPEA (66 \mul, 0,38 mmoles), y la reacción se agitó durante 5
min. Se añadió EDCI (35 mg, 0,18 mmoles), y la reacción se agitó a
rt durante 16 h. El disolvente se eliminó a vacío, y el
residuo se repartió entre EtOAc (30 ml) y agua (30 ml). Los
orgánicos se lavaron con agua (30 ml), con disolución de
NaHCO_{3} (2x25 ml) y después con salmuera (2x25 ml) antes de
secarlos (MgSO_{4}) y concentrarlos a vacío. La
purifiación mediante HPLC Prep dio el compuesto del título.
\delta_{H} (d_{6} DMSO): 8,20 (1H, d),
7,29-7,17 (4H, m), 7,00-6,89 (2H,
m), 4,80-4,70 (1H, m), 3,21-3,06
(2H, m); m/z (ES^{+}) = 341,09 [M+H]^{+}; RT =
3,33 min.
El compuesto del título se preparó según el
Ejemplo 1 usando
3-amino-7-cloro-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
(Preparación 19) en lugar de
3-amino-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona.
\delta_{H} (d_{6} DMSO): 8,19 (1H, d),
7,30-7,24 (3H, m), 7,20 (1H, d), 6,94 (1H, s),
4,81-4,71 (1H, m), 3,16-3,09 (2H,
m); m/z (ES^{+}) = 375,05 [M+H]^{+}; RT = 3,46 min.
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A una suspensión de hidrocloruro de
3-(R)-amino-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
(Preparación 24, 67 mg, 0,34 mmoles) en DMF (5 ml) en argón se
añadió DIPEA (186 \mul, 1,07 mmoles), ácido
5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxílico
(Preparación 3, 60 mg, 0,31 mmoles) y HOBt (51 mg, 0,34 mmoles), y
la reacción se agitó durante 5 min. Se añadió EDCI (76 mg, 0,5
mmoles), y la reacción se agitó durante 16 h a rt. El disolvente se
eliminó a vacío, y el residuo se repartió entre EtOAc (50
ml) y agua (40 ml). Los orgánicos se lavaron con disolución de
NaHCO_{3} (2x15 ml) y después con salmuera (15 ml) antes de
secarlos (MgSO_{4}), y el disolvente se eliminó a vacío.
La purificación mediante cristalización en metanol dio el compuesto
del título. \delta_{H} (d_{6} DMSO): 8,61 (1H, s), 7,80 (1H,
s), 7,29-7,17 (3H, m), 7,00-6,90
(2H, m), 4,82-4,73 (1H, m),
3,22-3,06 (2H, m); m/z (ES^{+}) = 341,03
[M+H]^{+}; RT = 3,24 min.
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El compuesto del título se preparó a partir de
hidrocloruro de
3-(S)-amino-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
(Preparación 25) según el Ejemplo 3. \delta_{H} (d_{6} DMSO):
8,61 (1H, s), 7,80 (1H, s), 7,29-7,17 (3H, m),
7,00-6,90 (2H, m), 4,82-4,73 (1H,
m), 3,22-3,06 (2H, m); m/z (ES^{+}) = 341,02
[M+H]^{+}; RT = 3,20 min.
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A una disolución de ácido
5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxílico
(Preparación 3, 30 mg, 0,15 mmoles) en DMF (5 ml) se añadió éster
metílico del ácido
(3-(R)-amino-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-acético
(Preparación 26, 36 mg, 0,15 mmoles), HOBt (26 mg, 0,17 mmoles) y
DIPEA (67 \mul, 0,38 mmoles), y la reacción se agitó durante 5
min. Se añadió EDCI (35 mg, 0,18 mmoles), y la reacción se agitó
durante 16 h a rt. El disolvente se concentró a vacío, y el
residuo se repartió entre EtOAc (30 ml) y agua (30 ml). Los
orgánicos se lavaron con 1 M de NaOH (2x20 ml) y con salmuera (20
ml), y después se secaron (MgSO_{4}) y el disolvente se eliminó
a vacío. La trituración con metanol dio el compuesto del
título. \delta_{H} (d_{6} DMSO): 8,61 (1H, s), 7,80 (1H, s),
7,39-7,26 (3H, m), 7,14-7,06 (2H,
m), 4,91-4,77 (2H, m), 7,10-7,04
(1H, m), 3,70 (3H, s), 3,34-3,06 (2H, m); m/z
(ES^{+}) = 413,05 [M+H]^{+}; RT = 3,31 min.
El compuesto del título se preparó a partir del
éster metílico del ácido
(3-(S)-amino-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-acético
(Preparación 27) según el Ejemplo 5. \delta_{H} (d_{6} DMSO):
8,61 (1H, s), 7,80 (1H, s), 7,39-7,26 (3H, m),
7,14-7,06 (2H, m), 4,91-4,77 (2H,
m), 7,10-7,04 (1H, m), 3,70 (3H, s),
3,34-3,06 (2H, m); m/z (ES^{+}) =
413,04 [M+H]^{+}; RT = 3,34 min.
413,04 [M+H]^{+}; RT = 3,34 min.
A una suspensión del éster metílico del ácido
{3-(R)-[(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carbonil)amino]-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il}acético
(Ejemplo 5, 15,2 mg, 0,04 mmoles) en THF (2 ml) se añadió una
disolución 2 M de LiOH (40 \mul, 0,08 mmoles), y la reacción se
agitó durante 3 h. El disolvente se concentró a vacío, y
entonces el residuo se disolvió en agua (15 ml). La fase acuosa se
lavó con EtOAc ants de acidificarla hasta pH 2 con HCl 2 M. Los
orgánicos se extrajeron en EtOAc (20 ml), y el disolvente se
eliminó a vacío para dar el compuesto del título.
\delta_{H} (CD_{3}OD): 8,63 (1H, s), 7,73 (1H, s),
7,39-7,30 (2H, m), 7,23 (1H, s), 7,14 (1H, m), 7,04
(1H, d), 5,03-4,89 (2H, m), 4,63 (1H,d),
3,37-3,20 (2H, m); m/z (ES) = 399,01
[M+H]^{+}; RT = 3,20 min.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir del
éster metílico del ácido
{3-(S)-[(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carbonil)amino]-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il}acético
(Ejemplo 6) según el Ejemplo 7. \delta_{H} (CD_{3}OD): 8,50
(1H, s), 7,60 (1H, s), 7,23-7,20 (2H, m), 7,10 (1H,
s), 7,01 (1H, m), 6,91 (1H, d), 4,89-4,77 (2H, m),
4,50 (1H, d), 3,23-3,08 (2H, m); m/z (ES^{+}) =
399,00 [M+H]^{+}; RT = 3,18 min.
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de la
{1-[2-(terc-butildimetil-sililoxi)etil]-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-il}amida
del ácido
(R)-5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxílico
(Preparación 30, 120 mg, 0,24 mmoles) en THF (5 ml) se añadió una
disolución de TBAF en THF (1,0 M, 360 ml, 0,36 mmoles), y la
reacción se agitó durante 16 h a rt antes de concentrar el
disolvente a vacío. La purificación mediante cromatografía en
columna (SiO_{2}, 91:9 DCM/MeOH) dio el compuesto del título.
\delta_{H} (d_{6} DMSO): 8,66 (1H, s), 7,80 (1H, s),
7,39-7,24 (4H, m), 7,09 (1H, m),
4,81-4,71 (1H, m), 4,11-3,89 (2H, br
m), 3,70-3,57 (2H, m), 3,26-3,01
(2H, m); m/z (ES^{+}) = 385,09 [M+H]^{+}; RT =
3,04 min.
El compuesto del título se preparó a partir de
la
{1-[2-(terc-butildimetilsililoxi)etil]-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-il}amida
del ácido
(S)-5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxílico
(Preparación 31) según el Ejemplo 9. \delta_{H} (d_{6} DMSO):
8,66 (1H, s), 7,80 (1H, s), 7,39-7,24 (4H, m), 7,09
(1H, m), 4,81-4,71 (1H, m),
4,11-3,89 (2H, br m), 3,70-3,57
(2H, m), 3,26-3,01 (2H, m); m/z (ES^{+}) = 385,06
[M+H]^{+}; RT = 3,02 min.
A una suspensión de hidrocloruro de
3-amino-7-fluoro-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
(Preparación 35, 100 mg, 0,4 mmoles) en THF anhidro (5 ml) se
añadió DMTMM (349 mg, 1,19 mmoles) y
4-metilmorfolina (130 \mul, 1,19 mmoles), seguido
de ácido
5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxílico
(Preparación 3, 71 mg, 0,36 mmoles), y la reacción se agitó a rt
durante 16 h. El disolvente se concentró a vacío, y el
residuo se recogió en EtOAc (50 ml). Los orgánicos se lavaron con
agua (30 ml), con HCl 1 M (30 ml) y con salmuera (30 ml) antes de
secarlos (MgSO_{4}) y eliminar el disolvente a vacío. La
trituración en metanol dio el compuesto del título. \delta_{H}
(d_{6} DMSO): 12,35 (1H, s), 10,50 (1H, s), 9,07 (1 H; d), 8,59
(1H, s), 7,78 (1H, s), 7,33-7,20 (2H, m),
6,83-6,64 (2H, m), 4,83-4,71 (1H,
m), 3,11 (2H, d); m/z (ES^{+}) = 359,06 [M+H]^{+}; RT =
3,44 min.
Se hizo reaccionar ácido
5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxílico
(Preparación 3) con el éster metílico del ácido
(3-amino-7-fluoro-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)acético
(Preparación 36) según el Ejemplo 11. La purificación mediante
cromatografía en columna (SiO_{2}, DCM/MeOH) dio el compuesto del
título. \delta_{H}(d_{6} DMSO): 12,35 (1H, s), 9,19
(1H, d), 8,59 (1H, s), 7,79 (1H, s), 7,38-7,32 (1H,
m), 7,26 (1H, s), 7,09-7,03 (1H, m),
6,95-6,88 (1H, m), 4,86-4,65 (3H,
m), 3,68 (3H, s), 3,33-3,08 (2H, m); m/z (ES^{+})
= 431,03 [M+H]^{+}; RT = 3,38 min.
El compuesto del título se preparó a partir de
ácido
5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxílico
(Preparación 3) y la amina apropiada como se describe en el Ejemplo
12. m/z (ES^{+}) = 359,01 [M+H]^{+}; RT = 3,31
min.
El éster metílico del ácido
{3-[(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carbonil)amino]-7-fluoro-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il}acético
(Ejemplo 12) se hidrolizó según el método del Ejemplo 7 para dar el
compuesto del título. \delta_{H} (d_{6} DMSO): 8,59 (1H, s),
7,69 (1H, s), 7,33-7,26 (1H, m), 7,18 (1H, s),
6,87-6,79 (2H, m), 4,98-4,76 (2H,
m), 4,58 (1H, d), 3,24-3,18 (2H, m); m/z (ES^{+})
417,02 [M+H]^{+}; RT = 3,14 min.
La
{1-[2-(terc-butildimetilsililoxi)etil]-7-fluoro-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-il}amida
del ácido
5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxílico
(Preparación 42) se desprotegió según el Ejemplo 9 para dar el
compuesto del título. \delta_{H} (CD_{3}OD): 8,59 (1H, s),
7,68 (1H, s), 7,30-7,23 (1H, m),
7,21-7,13 (2H, m), 6,85-6,77 (1H,
m), 4,90-4,80 (1H, m), 4,19-4,00
(2H, m), 3,86-3,72 (2H, m),
3,22-3,11 (2H, m); m/z (ES^{+}) = 403,03
[M+H]^{+}; RT = 3,21 min.
A una disolución agitada de la
{1-[3-(terc-butildimetilsilaniloxi)propil]-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-il}
amida del ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxílico (Preparación 43, 316 mg, 0,62 mmoles) en THF (10 ml) se añadió TBAF (1,0 M en THF, 0,92 ml, 0,92 mmoles). La reacción se agitó a rt durante 16 h. El disolvente se eliminó a vacío, y el residuo se disolvió en metanol (20 ml). El precipitado que se formó se filtró, se lavó con metanol, y se secó a vacío, dando el compuesto del título como un sólido cristalino blanco. \delta_{H} (d_{6} DMSO): 1,63-1,80 (2H, m), 3,03-3,19 (2H, m), 3,44-3,50 (2H, m), 3,95-4,00 (2H, m), 4,56 (1H, t), 4,70-4,78 (1H, m), 7,05 (1H, t), 7,22-7,32 (4H, m), 7,78 (1H, s), 8,59 (1H, s), 9,10 (1H, d); m/z (ES^{+}) 399 [M+H]^{+}; RT = 3,11 min.
amida del ácido 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxílico (Preparación 43, 316 mg, 0,62 mmoles) en THF (10 ml) se añadió TBAF (1,0 M en THF, 0,92 ml, 0,92 mmoles). La reacción se agitó a rt durante 16 h. El disolvente se eliminó a vacío, y el residuo se disolvió en metanol (20 ml). El precipitado que se formó se filtró, se lavó con metanol, y se secó a vacío, dando el compuesto del título como un sólido cristalino blanco. \delta_{H} (d_{6} DMSO): 1,63-1,80 (2H, m), 3,03-3,19 (2H, m), 3,44-3,50 (2H, m), 3,95-4,00 (2H, m), 4,56 (1H, t), 4,70-4,78 (1H, m), 7,05 (1H, t), 7,22-7,32 (4H, m), 7,78 (1H, s), 8,59 (1H, s), 9,10 (1H, d); m/z (ES^{+}) 399 [M+H]^{+}; RT = 3,11 min.
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Se añadió hidrocloruro de hidroxilamina (188 mg,
2,71 mmol) a una disolución agitada de metóxido sódico (146 mg,
2,71 mmoles) en metanol (15 ml) en una atmósfera de argón. A esto se
añadió la
(1-cianometil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-il)amida
del ácido
5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxílico
(Ejemplo 54, 514 mg, 1,35 mmoles) y THF (10 ml), y la mezcla de
reacción se agitó a rt durante 72 h. A esto se añadió una disolución
de metóxido sódico (73 mg, 1,35 mmoles) e hidrocloruro de
hidroxilamina (94 mg, 1,35 mmoles) en metanol (5 ml), y la mezcla de
reacción se agitó a rt durante 24 h. El disolvente se eliminó a
vacío, y el residuo se trituró con metanol dando el compuesto
del título como un sólido blanco. \delta_{H} (d_{6} DMSO):
3,07 (1H, dd), 3,21 (1H, t), 4,29 (1H, d), 4,76 (1H, d),
4,79-4,86 (1H, m), 5,41 (1H, br s), 7,05 (1H, t),
7,16 (1H, d), 7,25-7,30 (3H, m), 7,79 (1H, s), 8,59
(1H, s), 9,13 (1H, d), 9,18 (1H, s), 12,36 (1H, s); m/z (ES^{+})
413 [M+H]^{+}; RT = 2,67 min.
Ejemplo
19
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió Oxona (370 mg, 0,60 mmoles) en
H_{2}O (10 ml) a una suspensión de la
[1-(2-metilsulfaniletil)-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-il]amida
del ácido
5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxílico
(Ejemplo 58, 250 mg, 0,60 mmoles), en metanol (10 ml). La mezcla de
reacción se agitó a rt durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó
con EtOAc (100 ml) y se lavó con NaHCO_{3} saturado (100 ml). La
fase acuosa se extrajo en DCM:metanol (9:1, 4 x 150 ml), y los
orgánicos combinados se lavaron con salmuera (2x50 ml), se secaron
(MgSO_{4}) y se concentraron a vacío. El residuo se
purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con
DCM:metanol (97:3 hasta 95:5) dando los productos deseados como
sólidos blancos.
\delta_{H} (d_{6} DMSO): 2,60, 2,61 (3H,
2xs), 2,92-3,00 (1H, m), 3,04-3,22
(3H, m), 4,28-4,34 (2H, m),
4,73-4,81 (1H, m), 7,08 (1H, t),
7,27-7,35 (4H, m), 7,79 (1H, s), 8,59 (1H, s),
9,11-9,15 (1H, m), 12,35 (1H, s); m/z (ES^{+})
431 [M+H]^{+}; RT = 3,01 min.
\delta_{H} (d_{6} DMSO): 3,06 (1H, dd),
3,08 (3H, s), 3,20 (1H, app. t), 3,41-3,49 (2H, m),
4,35 (2H, t), 4,74-4,81 (1H, m), 7,09 (1H, t), 7,23
(1H, d), 7,27 (1H, s), 7,31-7,37 (2H, m), 7,79 (1H,
s), 8,59 (1H, s), 9,13 (1H, d), 12,35 (1H, s); m/z (ES^{+}) 447
[M+H]^{+}; RT = 3,14 min.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de la
(1-cianometil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-il)amida
del ácido
5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxílico
(Ejemplo 54, 200 mg, 0,53 mmoles) en NMP (7 ml) se añadió azida
sódica (120 mg, 1,84 mmoles) e hidrocloruro de trietilamina (239
mg, 1,74 mmoles). La mezcla de reacción se calentó hasta 150ºC
durante 3 h, después se enfrió hasta rt y se repartió entre
disolución de ácido cítrico (2 M, 40 ml) y EtOAc (3x40 ml). Las
fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2x30 ml),
se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a vacío. El
residuo se diluyó con metanol (20 ml) dando un precipitado marrón
que se filtró, se lavó con metanol, y se secó a vacío dando el
producto del título como un sólido marrón. \delta_{H} (d_{6}
DMSO): 3,12 (1H, dd), 3,29 (1H, t), 4,91-4,99 (1H,
m), 5,31 (1H, d), 5,59 (1H, d), 7,07-7,10 (2H, m),
7,26-7,29 (2H, m), 7,34 (1H, d), 7,79 (1H, s), 8,59
(1H, s), 9,19 (1H, d),12,35 (1H, s); m/z (ES^{+}) 423
[M+H]^{+}; RT = 3,11 min.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución agitada de la
{1-[2-(terc-butil-dimetilsilaniloxi)etil]-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-il}amida
del ácido
5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxílico
(Preparación 44, 200 mg, 0,40 mmoles) en THF (5 ml) se añadió TBAF
(1,0 M en THF, 0,60 ml, 0,60 mmoles). La reacción se agitó a rt
durante 16 h. El disolvente se eliminó a vacío, y el residuo
se repartió entre agua (30 ml) y EtOAc (2x30 ml). Las fracciones
orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se concentraron a
vacío y se purificaron mediante cromatografía sobre gel de
sílice eluyendo con metanol:DCM (3:47) dando el compuesto del título
como un sólido blanco. \delta_{H} (d_{6} DMSO) 3,05 (1H, dd),
3,16 (1H, t), 3,55-3,64 (2H, m),
3,88-3,95 (1H, m), 4,01-4,08 (1H,
m), 4,73-4,81 (1H, m), 4,86 (1H, t),
7,03-7,08 (1H, m), 7,27-7,31 (4H,
m), 7,79 (1H, s), 8,59 (1H, s), 9,11 (1H, d), 12,35 (1H, s); m/z
(ES^{+}) 385 [M+H]^{+}; RT = 3,15 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió DMTMM (465 mg, 1,68 mmoles) a una
suspensión de ácido
5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxílico
(Preparación 3, 300 mg, 1,53 mmoles) y éster metílco del ácido
(3-amino-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)acético
(documento WO 03/074532, 393 mg, 1,68 mmoles) en etanol (15 ml), y
la mezcla de reacción se agitó a rt durante 16 h. El disolvente se
eliminó a vacío, y el residuo se repartió entre agua (50 ml)
y EtOAc (4x50 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se
concentraron a vacío, y el residuo se trituró con éter dando
el compuesto del título como un sólido beige m/z (ES^{+}) 413
[M+H]^{+}; RT = 3,32 min.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión agitada de éster metílico del
ácido
{3-[(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carbonil)amino]-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il}acético
(Ejemplo 22, 2 g, 4,84 mmoles) en THF (100 ml) se añadió disolución
de LiOH (2 M, 4,8 ml, 9,69 mmoles). La mezcla de reacción se agitó
a rt durante 16 h. El disolvente se eliminó a vacío, y el
residuo se disolvió en agua (100 ml) y se acidificó con disolución
de ácido clorhídrico (2M), dando un precipitado beige, que se
filtró y se secó en aire dando el compuesto del título como un
sólido beige. \delta_{H} (d_{6} DMSO): 3,09 (1H, dd), 3,23
(1H, t), 4,54 (1H, d), 4,74 (1H, d), 4,77-4,84 (1H,
m), 7,02 (1H, d), 7,07 (1H, t), 7,27 (1H, s),
7,29-7,32 (2H, m), 7,79 (1H, s), 8,59 (1H, s), 9,19
(1H, d), 12,36 (1H, s); m/z (ES^{+}) 399 [M+H]^{+}; RT =
3,07 min.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió borohidruro de sodio (1 g, 26,3
mmoles) a una suspensión de
(1-cianometil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-il)amida
del ácido
5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-oxílico
(Ejemplo 54, 1 g, 2,63 mmoles), cloruro de cobalto hexahidratado
(1,25 g, 5,27 mmoles) y bicarbonato de terc-butilo
(1,15 g, 5,27 mmoles) en THF (10 ml) y metanol (15 ml) durante un
período de 15 min. La mezcla de reacción se agitó a rt durante 5
días. La mezcla de reacción se filtró a través de celita, y se lavó
con metanol:H_{2}O (9:1, 100 ml). El filtrado se concentró a
vacío, y el residuo se repartió entre disolución saturada de
NaHCO_{3} (100 ml) y EtOAc (3x50 ml). Las fracciones orgánicas
combinadas se secaron (MgSO_{4}), se concentaron a vacío y
se purificaron mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo
con metanol:DCM (1:24), dano el compuesto del título como un sólido
beige. \delta_{H} (d_{6} DMSO): 1,33 (9H, s), 3,05 (1H, dd),
3,15-3,20 (3H, m), 3,79-3,86 (1H,
m), 3,97-4,04 (1H, m), 4,74-4,81
(1H, m), 7,00-7,07 (2H, m),
7,27-7,32 (4H, m), 7,78 (1H, s), 8,59 (1H, s), 9,08
(1H, d),12,34 (1H, s); m/z (ES^{+}) 484 [M+H]^{+}; RT =
3,82 min.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El éster terc-butílico del ácido
(2-{3-[(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carbonil)amino]-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il}etil)carbámico
(Ejemplo 24, 620 mg, 1,28 mmoles) se disolvió en TFA:H_{2}O (9:1,
5 ml), y la reacción se agitó a rt durante 2 h. Se añadió tolueno
(20 ml) a la mezcla de reacción, y el disolvente se concentró a
vacío dando el compuesto del título como un sólido amarillo.
\delta_{H} (d_{6} DMSO): 3,05-3,10 (3H, m),
3,22 (1H, t), 3,97-4,04 (1H, m),
4,26-4,33 (1H, m), 4,83-4,90 (1H,
m), 7,09 (1H, t), 7,23-7,27 (2H, m),
7,31-7,35 (2H, m), 7,78 (1H, s), 7,94 (3H, br s),
8,601 H, s), 9,12 (1H, d),12,36 (1H, s); m/z (ES^{+}) 384
[M+H]^{+}; RT = 2,65 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió cloruro de metanosulfonilo (34 \mul,
0,44 mmoles) a una disolución del trifluoroacetato de la
[1-(2-aminoetil)-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-il]amida
del ácido
5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridino-2-carboxílico
(Ejemplo 25, 200 mg, 0,40 mmoles) en DCM (10 ml) y trietilamina
(188 \mul, 0,84 mmoles) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a
0ºC durante 1 h, y después a rt durante 16 h. El disolvente se
eliminó a vacío, y el residuo se trituró con metanol (20 ml)
dando el compuesto del título como un sólido blanquecino. m/z
(ES^{+}) 462 [M+H]^{+}; RT = 3,26 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió trifluoroacetato de la
[1-(2-aminoetil)-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-il]amida
del ácido
5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxílico
(Ejemplo 25, 200 mg, 0,40 mmoles) a una disolución de HOBt (54 mg,
0,40 mmoles) en DMF (5 ml), ácido acético (23 \mul, 0,40 mmoles)
y DIPEA (0,22 ml, 1,25 mmoles). Después de 5 min, se añadió EDCI
(100 mg, 0,52 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó a rt
durante 16 h. El disolvente se eliminó a vacío, y el residuo
se repartió entre agua (30 ml) y EtOAc (3x30 ml). Las fracciones
orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se concentraron a
vacío y se purificaron mediante cromatografía sobre gel de
sílice eluyendo con metanol:DCM (1:19) dando el compuesto del
título como un sólido blanco. \delta_{H} (d_{6} DMSO): 1,76
(3H, s), 3,05 (1H, dd), 3,14-3,17 (1H, m),
3,24-3,29 (2H, m), 3,81-3,88 (1H,
m), 3,97-4,04 (1H, m), 4,74-4,81
(1H, m), 7,03-7,07 (1H, m), 7,27 (1H, s),
7,30-7,35 (3H, m), 7,78 (1H, s), 8,07 (1H, t), 8,59
(1H, s), 9,09 (1H, d), 12,34 (1H, s); m/z (ES) 426
[M+H]^{+}; RT = 3,15 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió DMTMM (83 mg, 0,30 mmoles) a una
disolución agitada de ácido
{3-[(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carbonil)amino]-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il}acético
(Ejemplo 23, 100 mg, 0,25 mmoles) e hidrocloruro de
4-hidroxipiperidina (38 mg, 0,28 mmoles) en etanol
(10 ml) y 4-metilmorfolina (30 \mul, 0,28
mmoles). La reacción se agitó a rt durante 16 h. El disolvente se
eliminó a vacío, y el residuo se trituró con H_{2}O dando
el compuesto del título como un sólido blanco. m/z (ES^{+}) 482
[M+H]^{+}; RT = 2,97 min.
\newpage
Ejemplos
29-47
El procedimiento descrito en el Ejemplo 28 se
usó para preparar los compuestos de los Ejemplos
29-47 a partir de ácido
{3-[(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carbonil)amino]-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il}acético
(Ejemplo 23) y la amina apropiada.
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\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron ácido
5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxílico
(Preparación 3, 50 mg 0,25 mmoles),
3-amino-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
(Preparación 15, 41 mg, 0,25 mmoles) y HOBt (34 mg, 0,25 mmoles) en
DMF (5 ml) y DIPEA (89 \mul, 0,51 mmoles). Después de 5 min, se
añadió EDCI (63 mg, 0,33 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó a
rt durante 16 h. El disolvente se eliminó a vacío, y el
residuo se repartió entre agua (30 ml) y EtOAc (3x30 ml): Las
fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se
secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a vacío. La
purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con
metanol:DCM (1:24) dio el compuesto del título como un sólido
amarillo. \delta_{H} (CD_{3}OD): 3,26 (2H, d), 4,93 (1H, t),
6,95 (1H, d), 7,06 (1H, t), 7,24 (1H, s), 7,26-7,31
(2H, m), 7,74 (1H, s), 8,65 (1H, s); m/z (ES^{+}) 341
[M+H]^{+}; RT = 3,04 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
49-59
El procedimiento descrito en el Ejemplo 48 se
usó para preparar los compuestos de los Ejemplos
49-59 a partir de ácido
5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxílico
(Preparación 3) y la amina apropiada.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Ejemplos
60-63
El procedimiento descrito en el Ejemplo 48 se
usó para preparar los compuestos de los Ejemplos
60-63 partir de ácido
5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico
(Preparación 5) y la amina apropiada.
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A una disolución de ácido
5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxílico
(Preparación 3, 240 mg, 1,22 mmoles), EDCI (292 mg, 1,51 mmoles) y
HOBt monohidratado (190 mg, 1,24 mmoles) en DMF (15 ml) se añadió
éster metílico del ácido
3-amino-7-cloro-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)acético
(Preparación 50, 330 mg, 1,23 mmoles) y DIPEA (0,47 ml, 2,70
mmoles). La disolución resultante se agitó durante 12 h a rt antes
de que la mezcla de reacción se repartiese entre EtOAc (50 ml) y
agua/salmuera (100 ml,1:1). Las capas se separaron, y la fase
acuosa se extrajo con EtOAc (3x50 ml), y después los orgánicos
combinados se lavaron con disolución diluida de HCl (1 M, 50 ml),
con disolución diluida de NaOH (1 M, 50 ml) y con salmuera (50 ml).
La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró
a vacío. La adición de metanol (\sim2 ml) condujo a la
precipitación del compuesto del título, que se obtuvo como un
sólido blanquecino después de filtrar. \delta_{H} (d_{6}
DMSO): 3,10-3,24 (2H, m), 3,70 (3H, s), 4,72 (1H,
d), 4,78-4,86 (2H, m), 7,15 (1H, dd), 7,24 (1H, d),
7,26 (1H, s), 7,36 (1H, d), 7,80 (1H, s), 8,60 (1H, s), 9,29 (1H,
d), 12,36 (1H, br s); m/z (ES^{+}) = 446,99 [M+H]^{+};
RT = 3,45 min.
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución del éster metílico del ácido
{7-cloro-3-[(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carbonil)-amino]-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il}acético
(Ejemplo 64, 100 mg, 0,22 mmoles) en una mezcla de metanol y DMSO
(1/1, 10 ml) se añadió Disolución de NaOH (1N, 0,5 ml). Después de
agitar durante 2 h a 80ºC, los disolventes se eliminaron a
vacío, y el aceite resultante se recogió en agua (100 ml). La
capa acuosa se lavó con EtOAc (30 ml) y después se puso ácida con
ácido clorhídrico diluido (1N). La extracción con EtOAc (4x50 ml),
el lavado de los extractos combinados con salmuera (50 ml) y la
concentración tras secar (MgSO_{4}) dieron un producto bruto. La
purificación mediante cromatografía de capa fina preparativa sobre
gel de sílice (eluyente: DCM/metanol/ácido acético/agua:
160/30/5/3) dio el compuesto del título como un cera incolora.
\delta_{H} (d_{4} MeOH): 3,21-3,24 (2H, m),
4,61, 485 (2H, 2xd), 4,94 (1H, dd), 7,04 (1H, d), 7,10 (1 H; dd),
7,19 (1H, s), 7,28 (1H, d), 7,69 (1H, s), 8,59 (1H, s); m/z
(ES^{-}) = 431,03 [M-H]^{-}; RT = 3,26
min.
El compuesto del título se obtuvo como un
producto secundario en la preparación de la Preparación 64. TLC
(hexano/acetato de etilo: 1/3): Rf 0,15; \delta_{H} (d_{6}
DMSO): 3,07-3,18 (2H, m), 3,61 (2H, m), 3,89 (1H,
m), 4,04 (1H, m), 4,81 (1H, m), 4,92 (1H, aparente), 7,12 (1H, dd),
7,27 (1H, s), 7,31 (1H, d), 7,43 (1H, d), 7,80 (1H, s), 8,60 (1H,
s), 9,13 (1H, d), 12,36 (1H, br s); m/z (ES^{+}) = 419,11
[M+H]^{+}; RT = 3,42 min.
A una disolución de ácido
6-cloro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-carboxílico
(Preparación 14, 40 mg, 0,20 mmoles), EDCI (39,5 mg, 0,21 mmoles) y
HOBt monohidratado (31 mg, 0,20 mmoles) en DMF (3 ml) se añadió
hidrocloruro de
3-amino-3,4-dihidro-1
Hquinolin-2-ona (A. L. Davies et
al., Arch. Biochem. Biophys., 102, 1963, 48-51,
43,8 mg, 0,20 mmoles) y DIPEA (114 \mul, 0,65 mmoles). La
disolución resultante se agitó durante 12 h a rt antes de que la
mezcla de reacción se repartiese entre EtOAc (50 ml) y agua/salmuera
(100 ml, 1:1). Las capas se separaron, y la fase acuosa se extrajo
con EtOAc (3x50 ml), y entonces los orgánicos combinados se lavaron
con disolución diluida de HCl (1 M, 50 ml), con disolución diluida
de NaOH (1 M, 50 ml) y con salmuera (50 ml). La fase orgánica se
secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró a vacío. La
adición de metanol (\sim2 ml) condujo a la precipitación del
compuesto del título, que se obtuvo como un sólido blanquecino
después de filtrar. \delta_{H} (d_{6} DMSO):
3,08-3,21 (2H, m), 4,77 (1H, m), 6,91 (1H, d), 6,97
(1H, m), 7,20-7,25 (2H, m), 7,40 (2H, aparentes),
8,81 (1H, s), 9,90 (1H, d), 10,41 (1H, s), 12,22 (1H, br s); m/z
(ES^{+}) = 340,92 [M+H]^{+}; RT= 3,42 min.
A una disolución de ácido
6-cloro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-carboxílico
(Preparación 14, 40 mg, 0,20 mmoles), EDCI (39,5 mg, 0,21 mmoles) y
HOBt monohidratado (31 mg, 0,20 mmoles) en DMF (3 ml) se añadió
3-amino-7-cloro-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
(Preparación 19, 43,8 mg, 0,20 mmoles) y DIPEA (78 \mul, 0,45
mmoles). La disolución resultante se agitó durante 12 h a rt antes
de que la mezcla de reacción se repartiese entre EtOAc (50 ml) y
agua/salmuera (100 ml, 1:1). Las capas se separaron, y la fase
acuosa se extrajo con EtOAc (3x50 ml), y entonces los orgánicos
combinados se lavaron con disolución diluida de HCl (1 M, 50 ml),
con disolución diluida de NaOH (1 M, 50 ml) y con salmuera (50 ml).
La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró a
vacío. La adición de metanol (\sim2 ml) condujo a la
precipitación del compuesto del título, que se obtuvo como un sólido
blanquecino después de filtrar. \delta_{H} (d_{6} DMSO):
3,12-3,18 (2H, m), 4,77 (1H, m), 6,93 (1H, d), 7,02
(1H, dd), 7,27 (1H, d), 7,40 (2H, m), 8,81 (1H, s), 9,01 (1H, d),
10,52 (1H, s), 12,21 (1H, br s); m/z (ES^{+}) = 374,85
[M+H]^{+}; RT = 3,40 min.
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A una disolución de ácido
5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxílico
(Preparación 3, 50 mg, 0,25 mmoles), EDCI (60 mg, 0,31 mmoles) y
HOBt monohidratado (40 mg, 0,26 mmoles) en DMF (5 ml) se añadió
hidrocloruro de
3-amino-3,4-dihidro-1H-[1,5]
naftiridin-2-ona (documento WO
03/074532, 60 mg, 0,25 mmoles) y DIPEA (186 \mul, 1,07 mmoles), y
la disolución resultante se agitó durante 12 h a rt. Después de
concentrar a vacío, el residuo se repartió entre THF (50 ml)
y tampón de carbonato (100 ml, pH 10,5). Las capas se separaron, y
la fase acuosa se extrajo con THF (3x50 ml). Las fracciones
combinadas del THF se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron
(MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. La adición de metanol
(\sim2 ml) condujo a la precipitación del compuesto del título,
que se obtuvo como un sólido blanquecino después de filtrar.
\delta_{H} (d_{6} DMSO): 3,23 (1H, dd), 3,38 (1H, dd), 4,95
(1H, m), 7,25 (3H, m), 7,80 (1H, s), 8,14 (1H, m), 8,61 (1H, s),
9,11 (1H, d), 10,50 (1H, s), 12,37 (1H, br s); m/z (ES^{+}) =
342,03 [M-2HCl+H]^{+}; RT = 2,40 min.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Ejemplos
70-73
Los siguientes compuestos se prepararon según el
método del Ejemplo 69 a partir de ácido
cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxílico
(Preparación 3) y la amina apropiada:
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A una disolución de
{1-[2-(terc-butildimetil-silaniloxi)etil]-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-[1,5]naftiridin-3-il}amida
del ácido
5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxílico
(Preparación 63, 176 mg, 0,35 mmoles) en THF 10 ml) se añadió
fluoruro de tetrabutilamonio (0,6 ml, disolución 1 N en THF).
Después de 2 h, el disolvente se eliminó a vacío. La
purificación del residuo mediante cromatografía ultrarrápida sobre
gel de sílice (eluyente: DCM/metanol: 9/1) dio el compuesto del
título como un aceite incoloro. \delta_{H} (d_{6} DMSO): 3,18
(1H, dd), 3,40 (1H, dd), 3,61 (2H, m), 3,93, 4,03 (2H, 2xm), 4,89
(1H, aparente), 4,96 (1H, m), 7,28 (1H, s), 7,34 (1H, dd), 7,73
(1H, d), 7,80 (1H, s), 8,20 (1H, d), 8,60 (1H, s), 9,16 (1H, d),
12,38 (1H, br s); m/z (ES^{+}) = 386,04 [M+H]^{+}; RT =
2,67 min.
\vskip1.000000\baselineskip
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El compuesto del título se preparó según el
método del Ejemplo 69 a partir de ácido
cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridino-2-carboxílico
(Preparación 3) y éster metílico del ácido
3-amino-2-oxo-3,4-dihidro-2H-[1,5]naftiridin-1-il)acético
(Preparación 60). \delta_{H} (d_{6} DMSO): 3,22 (1H, dd),
3,48 (1H, dd), 3,69 (3H, s), 4,70, 4,84 (2H, 2d), 5,00 (1H, ddd),
7,27 (1H, s), 7,36 (1H, dd), 7,51 (1H, d), 7,80 (1H, s), 8,24 (1H,
d), 8,60 (1H, s), 9,23 (1H, d), 12,37 (1H, br s); m/z (ES^{+}) =
414,05 [M+H]^{+}; RT = 2,90 min.
\vskip1.000000\baselineskip
El
\alpha-D-glucosa-1-fosfato
(sal disódica), el glucógeno, la D-glucosa, el
hidrocloruro de verde de malaquita, el molibdato de amonio
tetrahidratado, la BSA, el HEPES y la fosforilasa a de músculo de
conejo (P1261) se adquirieron de Sigma. Todos los otros reactivos
tuvieron grado analítico.
Se desarrolló un ensayo para determinar la
actividad de glucógeno fosforilasa en la dirección opuesta basado
en el método descrito por Engers et al., Can. J Biochem.,
1970, 48, 746-754]. Se reconstituyó una glucógeno
fosforilasa a de músculo de conejo (Sigma) a una concentración madre
de 100 \mug/ml en 25 mM de Tris/HCl. El pH se midió en una placa
de 96 pocillos en un volumen final de 100 \mul que contiene 50 mM
de Hepes pH 7,2, 7,5 mM de glucosa, 0,5 mM de
glucosa-1-fosfato y 1 mg/ml de
glucógeno. Tras incubar a 30ºC durante 30 min, el fosfato
inorgánico liberado del
glucosa-1-fosfato se midió añadiendo
150 \mul de disolución de verde de malaquita/molibdato, preparada
según lo siguiente: 5 ml de molibdato de amonio al 4,2% en HCl 4 N,
15 ml de verde de malaquita al 0,045%, 50 \mul de Tween 20.
Después de 30 min de incubación a rt, la absorbancia se midió a 620
nm. Para la determinación de IC_{50}, se añadieron a cada
reacción, por duplicado, 10 \mul de una dilución en serie del
compuesto (100 \muM hasta
0,004 \muM) en DMSO, con la concentración equivalente de DMSO añadida a la reacción no inhibida del control. Entonces se obtuvieron curvas de dosis frente a respuesta representando gráficamente el % de inhibición frente al log_{10} de la concentración del compuesto. La IC_{50} se define como la concentración del compuesto que logra una inhibición del 50% bajo las condiciones descritas del ensayo.
0,004 \muM) en DMSO, con la concentración equivalente de DMSO añadida a la reacción no inhibida del control. Entonces se obtuvieron curvas de dosis frente a respuesta representando gráficamente el % de inhibición frente al log_{10} de la concentración del compuesto. La IC_{50} se define como la concentración del compuesto que logra una inhibición del 50% bajo las condiciones descritas del ensayo.
Los Ejemplos tienen una IC_{50} < 1 mM. Es
ventajoso que la IC_{50} medida sea menor que 100 \muM. Es aún
más ventajoso que la IC_{50} medida sea menor que 50 \muM. Es
incluso más ventajoso que la IC_{50} medida sea menor que 5
\muM. Es incluso más ventajoso que la IC_{50} medida sea menor
que 0,5 \muM.
Claims (16)
1. Un compuesto de Fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o un estereoisómero, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, en el
que:
- \quad
- uno de X_{1}, X_{2}, X_{3} y X_{4} es N y los otros son C;
- \quad
- \underline{\text{- - - -}} es un enlace sencillo o un doble enlace;
- \quad
- cuando \underline{\text{- - - -}} es un enlace sencillo, Y es CHR^{6}, NH, O, S, SO_{2}, CHR^{6}O, CHR^{6}S, CHR^{6}SO_{2}, CHR^{6}CO o CH_{2}CHR^{6}; y cuando
- \quad
- \underline{\text{- - - -}} es un doble enlace, Y es GR^{6} o N;
- \quad
- A es arilo o heteroarilo;
- \quad
- R^{1} y R^{1'} se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo de C_{1-6}, alcoxi de C_{1-6}, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alquenilo de C_{2-6}, alquinilo de C_{2-6}, arilo, -alquil C_{1-6}-arilo, -alquil C_{1-6}-heteroarilo y ariloxi;
- \quad
- R^{2} es hidrógeno, alquilo de C_{1-6} opcionalmente sustituido con ciano, O-alquil C_{1-4}-OR^{7}, OR^{7}, COOR^{7}, CONR^{8}R^{9}, CONR^{8}OR^{9}, C(NH_{2})=NOH, NR^{16}R^{17}, NHC(O)OR^{16}, NHS(O)_{2}R^{18}, NHC(O)R^{18}, SR^{16}, S(O)R^{18} o S(O)_{2}R^{18}; o R^{2} es alquilo C_{1-4}-CONR^{10}R^{11}, alquenilo de C_{2-6}, arilo, -alquil C_{1-6}-arilo, -alquil C_{1-6}-heterociclilo o -alquil C_{1-6}-heteroarilo;
- \quad
- R^{3} y R^{3'} se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo de C_{1-4}, alcoxi de C_{1-4}, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, etenilo y etinilo;
- \quad
- cuando \underline{\text{- - - -}} es un enlace sencillo, R^{4} es hidrógeno, alquilo de C_{1-6}, arilo, o alquenilo de C_{2-6}; o cuando \underline{\text{- - - -}} es un doble enlace, R^{4} está ausente;
- \quad
- R^{5} y R^{6} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de C_{1-6}, arilo, alquenilo de C_{2-6}, ciano, tetrazol, COOR^{12}, CONR^{12}R^{13} y CONR^{12}OR^{13};
- \quad
- R^{7}, R^{8} y R^{9} se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de C_{1-4};
- \quad
- R^{10} y R^{11} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de C_{1-4} opcionalmente sustituido con OR^{7}, COOR^{7} o NR^{14}R^{15}, arilo, heteroarilo, cicloalquilo de C_{3-7}, heterociclilo, -alquil C_{1-4}-arilo, -alquil C_{1-4}-heteroarilo, -alquil C_{1-4}-cicloalquilo C_{3-7} o -alquil C_{1-4}-heterociclilo, en los que cualquiera de los anillos está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, ciano, alquilo de C_{1-4}, alcoxi de C_{1-4}, fluorometilo, difluorometilo y trifluorometilo;
- \quad
- o R^{10} y R^{11}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 4 a 7 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de N y O, heterociclo el cual está opcionalmente sustituido con alquilo de C_{1-4}, halo, OR^{7} o COR^{7}, o dos enlaces en un carbono anular del heterociclo pueden formar opcionalmente un sustituyente oxo (=O);
- \quad
- R^{12} y R^{13} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de C_{1-4}, arilo, -alquil C_{1-4}-arilo y -alquil C_{1-4}-heteroarilo;
- \quad
- o R^{12} y R^{13} se pueden ciclar para formar un heterociclo de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido;
- \quad
- R^{14} y R^{15} se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de C_{1-4};
- \quad
- o R^{14} y R^{15}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 4 a 7 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de N y O, heterociclo el cual está opcionalmente sustituido con alquilo de C_{1-4}, halo, OR^{7} o COR^{7}, o dos enlaces en un carbono anular del heterociclo pueden formar opcionalmente un sustituyente oxo (=O);
- \quad
- R^{16} y R^{17} se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de C_{1-4};
- \quad
- R^{18} es alquilo de C_{1-4}; y
- \quad
- n es 0 ó 1.
2. Un compuesto según la reivindicación 1 de
Fórmula (1a):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o un estereoisómero, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, en el
que:
- \quad
- uno de X_{1}, X_{2}, X_{3} y X_{4} es N y los otros son C;
- \quad
- \underline{\text{- - - -}} es un enlace sencillo o un doble enlace;
- \quad
- cuando \underline{\text{- - - -}} es un enlace sencillo, Y es CH_{2}, NH o O; y cuando \underline{\text{- - - -}} es un doble enlace, Y es CH o N;
- \quad
- R^{1} y R^{1'} se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo de C_{1-4}, alcoxi de C_{1-4}, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, etenilo y etinilo;
- \quad
- R^{2} es hidrógeno, alquilo de C_{1-4} opcionalmente sustituido con ciano, O-alquil C_{1-4}-OR^{4}, OR^{4}, COOR^{4}, CONR^{5}R^{6}, CONR^{5}OR^{6}, C(NH_{2})=N(OH), NR^{16}R^{17}, NHC(O)OR^{16}, NHS(O)_{2}R^{18}, NHC(O)R^{18}, SR^{16}, S(O)R^{18} o S(O)_{2}R^{18}; o R^{2} es alquil C_{1-4}-CONR^{7}R^{8} o -alquil C_{1-4}-heterociclilo;
- \quad
- R^{3} y R^{3'} se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo de C_{1-4}, alcoxi de C_{1-4}, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, etenilo y etinilo;
- \quad
- R^{4}, R^{5} y R^{6} se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de C_{1-4};
- \quad
- R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de C_{1-4} opcionalmente sustituido con OR^{4}, COOR^{4} o NR^{9}R^{10}, arilo, heteroarilo, cicloalquilo de C_{3-7}, heterociclilo, -alquil C_{1-4}-arilo, -alquil C_{1-4}-heteroarilo, -alquil C_{1-4}-cicloalquilo C_{3-7} o -alquil C_{1-4}-heterociclilo, en los que cualquiera de los anillos está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, ciano, alquilo de C_{1-4}, alcoxi de C_{1-4}, fluorometilo, difluorometilo y trifluorometilo;
- \quad
- o R^{7} y R^{8}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 4 a 7 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de N y O, heterociclo el cual está opcionalmente sustituido con alquilo de C_{1-4}, halo, OR^{4} o COR^{4}, o dos enlaces en un carbono anular del heterociclo pueden formar opcionalmente un sustituyente oxo (=O);
- \quad
- R^{9} y R^{10} se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de C_{1-4};
- \quad
- o R^{9} y R^{10}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 4 a 7 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de N y O, heterociclo el cual está opcionalmente sustituido con alquilo de C_{1-4}, halo, OR^{4} o COR^{4}, o dos enlaces en un carbono anular del heterociclo pueden formar opcionalmente un sustituyente oxo (=O);
- \quad
- R^{16} y R^{17} se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de C_{1-4};
- \quad
- R^{18} es alquilo de C_{1-4}; y
- \quad
- n es 0 ó 1.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, o
un estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en el que X_{3} es N.
4. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, o un estereoisómero, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R^{1} y R^{1'}
son cada uno independientemente halógeno, ciano o hidrógeno.
5. Un compuesto según la reivindicación 4, o un
estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en
el que uno de R^{1} y R^{1'} es hidrógeno y el otro es un grupo
5-halo o 5-ciano.
6. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, o un estereoisómero, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que, cuando R^{2} es
alquilo
C_{1-4}-CO-NR^{5}R^{6}
o R^{2} es alquilo
C_{1-6}-CO-NR^{8}R^{9},
según sea el caso, es CH_{2}-CONR^{5}R^{6} o
CH_{2}-CO-NR^{8}R^{9} según
sea el caso.
7. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, o un estereoisómero, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R^{3} y R^{3'}
se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo
de C_{1-4}, alcoxi de C_{1-4}, y
trifluorometilo.
8. Un compuesto según la reivindicación 7, o un
estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en
el que al menos uno de R^{3} y R^{3'} es hidrógeno.
9. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, o un estereoisómero, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que n es 0.
10. Un compuesto seleccionado de una cualquiera
de los ejemplos 1 a 75, como la base libre, o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma.
11. Una composición que comprende un compuesto
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o un
estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y
un vehículo farmacéuticamente aceptable.
12. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, o un estereoisómero, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento
profiláctico o terapéutico de hiperglucemia o diabetes.
13. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, o un estereoisómero, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en la prevención de
diabetes en un ser humano que demuestra hiperglucemia
pre-diabética o tolerancia alterada a la
glucosa.
14. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, o un estereoisómero, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento
profiláctico o terapéutico de hipercolesterolemia, hiperinsulinemia,
hiperlipidemia, aterosclerosis o isquemia del miocardio, o como un
cardioprotector.
15. El uso de un compuesto según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 10, o un estereoisómero o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento profiláctico o terapéutico de una
enfermedad o trastorno como se define en una cualquiera de las
reivindicaciones 12 a 14.
16. Un procedimiento para la producción de un
compuesto de Fórmula (1) según la reivindicación 1, que comprende
acoplar un ácido carboxílico de Fórmula (II), o un derivado
protegido o activado del mismo, con una amina de Fórmula (III):
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