ES2323265T3

ES2323265T3 - Derivados de quinolina condensados en 1,8 sustituidos con triazoles unidos por el carbono como inhibidores de la farnesil-transferasa.

Info

Publication number: ES2323265T3
Application number: ES02792974T
Authority: ES
Inventors: Patrick Rene Janssen-Cilag Angibaud; Marc Gaston Venet
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 2001-12-19
Filing date: 2002-12-11
Publication date: 2009-07-10
Anticipated expiration: 2022-12-11
Also published as: US20050176702A1; US7408063B2; DE60231646D1; CA2469275C; JP4537710B2; AU2002358677B2; EP1458720A1; EP1458720B1; AU2002358677A1; JP2005511790A; WO2003051880A1; CA2469275A1; ATE425978T1

Abstract

Un compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** o una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable o forma estereoquímicamente isómera del mismo, en donde r y s son cada uno independientemente 1, 2 ó 3; X es oxígeno o azufre; -A- es un radical bivalente de fórmula **(Ver fórmula)** en donde opcionalmente un átomo de hidrógeno puede estar reemplazado por alquilo C1 - 4; ...

Description

Derivados de quinolina condensados en 1,8 sustituidos con triazoles unidos por el carbono como inhibidores de la farnesil-transferasa.

La presente invención se refiere a nuevos derivados de quinolina condensados en 1,8 sustituidos con triazoles unidos por el carbono, la preparación de los mismos, composiciones farmacéuticas que comprenden dichos nuevos compuestos y el uso de estos compuestos como medicamento, así como métodos de tratamiento por administración de dichos compuestos.

Los oncogenes codifican frecuentemente componentes proteínicos de caminos de transducción de señales, que conducen a la estimulación del crecimiento celular y la mitogénesis. La expresión de los oncogenes en células cultivadas conduce a transformación celular, caracterizada por la capacidad de las células de crecer en agar blando y el crecimiento de las células como focos densos que carecen de la inhibición por contacto exhibida por las células no transformadas. La mutación y/o sobre-expresión de ciertos oncogenes están asociadas frecuentemente con el cáncer humano. Un grupo particular de oncogenes se conoce como ras, que han sido identificados en mamíferos, aves, insectos, moluscos, plantas, hongos y levaduras. La familia de oncogenes ras de mamífero está constituida por tres miembros ("isoformas") principales: los oncogenes H-ras, K-ras y N-ras. Estos oncogenes ras codifican proteínas altamente afines conocidas genéricamente como p21^{ras}. Una vez fijadas a las membranas plasmáticas, las formas mutantes u oncogénicas de p21^{ras} proporcionarán una señal para la transformación y el crecimiento incontrolado de las células tumorales malignas. Para adquirir este potencial de transformación, el precursor de la oncoproteína p21^{ras} debe sufrir una farnesilación catalizada enzimáticamente del residuo cisteína localizado en un tetrapéptido del terminal carboxilo. Por consiguiente, los inhibidores de las enzimas que catalizan esta modificación, es decir, la farnesil-transferasa, impedirán la fijación de p21^{ras} a la membrana y bloquearán el crecimiento aberrante de los tumores transformados por ras. Por tanto, está aceptado generalmente en la técnica que los inhibidores de la farnesil-transferasa pueden ser muy útiles como agentes anti-cáncer para tumores en los cuales ras contribuye a la transformación.

Dado que las formas oncogénicas mutadas de ras se encuentran frecuentemente en muchos cánceres humanos, muy particularmente en más del 50% de los carcinomas de colon y páncreas (Kohl et al., Science, vol 260, 1834-1837, 1993), se ha sugerido que los inhibidores la farnesil-transferasa pueden ser muy útiles contra estos tipos de cáncer.

En EP-0.371.564 se describen derivados de quinolina y quinolinona sustituidos con (1H-azol-1-ilmetilo), que reprimen la eliminación de ácidos retinoicos del plasma. Algunos de estos compuestos tienen también la capacidad de inhibir la formación de andrógenos a partir de progestinas y/o inhibir la acción del complejo enzimático de las aromatasas.

En WO 97/16443, WO 97/21701, WO 98/40383 y WO 98/49157, se describen derivados de 2-quinolinona, que exhiben actividad inhibidora de la farnesil-transferasa. WO 00/39082 describe una clase de nuevos compuestos de quinolina condensados en 1,2, que llevan un imidazol unido a nitrógeno o carbono, que exhiben actividad inhibidora de farnesil-protein-transferasa y geranilgeranil-transferasa. Otros compuestos de quinolinona que tienen actividad inhibidora de farnesil-transferasa se describen en WO 00/12498, 00/12499, 00/47574 y 01/53289.

Inesperadamente, se ha encontrado que los nuevos compuestos presentes, todos los cuales tienen un sustituyente fenilo en la posición 4 del resto quinolinona condensado en 1,8 que lleva un triazol unido al carbono, exhiben actividad inhibidora de la farnesil-protein-transferasa. Los presentes compuestos pueden tener propiedades ventajosas con respecto a solubilidad y estabilidad.

La presente invención concierne a compuestos de fórmula (I):

1

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o una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable o forma estereoquímicamente isómera de los mismos, en donde

r y s: son cada uno independientemente 1, 2 ó 3;

X: es oxígeno o azufre;

-A-: es un radical bivalente de fórmula

: 2

un átomo de hidrógeno puede estar reemplazado por alquilo C_{1-4};

>Y^{1}-Y^{2}-: es un radical trivalente de fórmula

: 3

en donde R^{5} es hidrógeno, halo o alquilo C_{1-6};

R^{1}: es hidrógeno, hidroxi, halo, ciano, nitro, alquilo C_{1-6}, -(CR^{12}R^{13})_{p}-cicloalquilo C_{3-10}, cianoalquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, trihalometilo, -alquilo C_{1-6}-NR^{14}R^{15}, alquiloxi C_{1-6}, hidroxialquiloxi C_{1-6}, trihalometoxi, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, -CHO, alquilcarbonilo C_{1-6}, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, -CONR^{14}R^{15}, -CONR^{14}-O-alquilo C_{1-6}, -CONR^{14}-alquenilo C_{1-6}, -OC(O)R^{16}, -CR^{16}=NR^{17} o -CR^{16}=N-OR^{17};

\quad: p es 0, 1 ó 2;

\quad: R^{12} y R^{13} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6} y se definen independientemente para cada iteración de p que excede de 1;

\quad: R^{14} y R^{15} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6} o -(CR^{12}R^{13})_{p}-cicloalquilo C_{3-10};

dos sustituyentes R^{1} adyacentes uno a otro en el anillo fenilo pueden formar juntos un radical bivalente de fórmula

: 4

\quad: R^{16} y R^{17} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6} o -(CR^{12}R^{13})_{p}-cicloalquilo C_{3-10};

R^{2}: es hidrógeno, hidroxi, halo, ciano, nitro, alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, trihalometilo, alquiltio C_{1-6}, di(alquilo C_{1-6})amino, -alquilo C_{1-6}-NR^{14}R^{15}, trihalometoxi, alquenilo C_{2-6}, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, -CONR^{14}R^{15}, -(CR^{12}R^{13})_{p}-cicloalquilo C_{3-10}, cianoalquilo C_{1-6}, mono- o di-haloalquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}alquilo C_{1-6}, R^{16}S-alquilo C_{1-6}, Het^{1}alquilo C_{1-6}, Het^{1}alquilo C_{1-6} en el cual el resto alquilo C_{1-6} está sustituido con hidroxi, Het^{1}S-alquilo C_{1-6}, -alquilo C_{1-6}NR^{14}-alquiloxi C_{1-6}alquilo C_{1-6}, -alquilo C_{1-6}NR^{14}alquenilo C_{2-6}, -alquilo C_{1-6}NR^{14}alquinilo C_{2-6}, -alquilo C_{1-6}NR^{14}alquilo C_{1-6}-NR^{14}R^{15}, -alquilo C_{1-6}NR^{14}alquilo C_{1-6}-Het^{1}, -alquilo C_{1-6}NR^{14}alquilo C_{1-6}C(O)Oalquilo C_{1-6}, alquinilo C_{2-6}, -CHO, alquilcarbonilo C_{1-6}, -CONR^{14}-alquilo C_{1-6}NR^{14}R^{15}, -CONR^{14}-O-alquilo C_{1-6}, -CONR^{14}-alquenilo C_{1-6}, -NR^{14}R^{15}, -OC(O)R^{16}, -CR^{16}=NR^{17}, -CR^{16}=N-OR^{17} o -C(NR^{18}R^{19})=NR^{20};

dos sustituyentes R^{2} adyacentes uno a otro en el anillo fenilo pueden formar juntos un radical bivalente de fórmula

: 5

\quad: R^{18}, R^{19} y R^{20} son independientemente hidrógeno y alquilo C_{1-6};

R^{3}: es hidrógeno, halo, alquilo C_{1-6}, -(CR^{12}R^{13})_{p}-cicloalquilo C_{3-10}, haloalquilo C_{1-6}, cianoalquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}alquilo C_{1-6}, hidroxicarbonilalquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}carbonilalquilo C_{1-6}, -alquilo C_{1-6}-NR^{14}R^{15}, -alquilo C_{1-6}-CONR^{14}R^{15}, Het^{1}, o un radical de fórmula

: 6

\quad: en donde R^{6} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, -(CR^{12}R^{13})_{p}-cicloalquilo C_{3-10}, un grupo de fórmula -NR^{14}R^{15} o -alquilo C_{1-6}C(O)Oalquilo C_{1-6}NR^{14}R^{15}, o un radical de fórmula -Alk-OR^{9} o -Alk-NR^{10}R^{11};

\quad: R^{7} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, -(CR^{12}R^{13})_{p}-cicloalquilo C_{3-10};

\quad: R^{8} es hidrógeno, hidroxi, alquilo C_{1-6}, -(CR^{12}R^{13})_{p}-cicloalquilo C_{3-10}, alquilcarbonilamino C_{1-6}, alquilcarbonilo C_{1-6}, haloalquilcarbonilo C_{1-6}, Ar^{1}alquilcarbonilo C_{1-6}, Het^{1}alquilcarbonilo C_{1-6}, Ar^{1}carbo- nilo, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, trihaloalquiloxicarbonilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}alquilcarbonilo C_{1-6}, aminocarbonilo, mono- o di(alquilo C_{1-6})aminocarbonilo en donde el resto alquilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de sustituyentes Ar^{1} y alquiloxicarbonilo C_{1-6}; aminocarbonilcarbonilo, mono- o di(alquilo C_{1-6})aminoalquilcarbonilo C_{1-6}, o un radical de fórmula -Alk-OR^{9} o Alk-NR^{10}R^{11}; en donde Alk es alcanodiílo C_{1-6};

\quad: R^{9} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, -(CR^{12}R^{13})_{p}-cicloalquilo C_{3-10};

\quad: R^{10} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, -(CR^{12}R^{13})_{p}-cicloalquilo C_{3-10};

\quad: R^{11} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, -(CR^{12}R^{13})_{p}-cicloalquilo C_{3-10};

\quad: R^{4} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};

Ar^{1}: es fenilo, naftilo o fenilo, o naftilo sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, hidroxi, ciano, nitro, amino, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, -alquiloNR^{14}R^{15}, alquiloxi C_{1-6}, OCF_{3}, hidroxicarbonilo, alquiloxi C_{1-6}-carbonilo, ariloxi, -NR^{14}R^{15}, alquilsulfonilamino C_{1-6}, oxima o fenilo, o un sustituyente bivalente de fórmula -O-CH_{2}-O- u -O-CH_{2}-CH_{2}-O-;

Het^{1}: es un anillo heterocíclico mono- o bicíclico que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno y sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, hidroxi, ciano, nitro, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, -alquiloR^{14}R^{15}, alquiloxi C_{1-6}, OCF_{3}, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, -CONR^{14}R^{15}, -NR^{14}R^{15}, alquilsulfonilamino C_{1-6}, oxima o fenilo;

arilo: es fenilo, naftalenilo, fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, trifluorometilo, ciano, o hidroxicarbonilo; o naftalenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, trifluorometilo, ciano o hidroxicarbonilo.

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Tal como se utiliza en las definiciones anteriores y en lo sucesivo, halo es genérico para fluoro, cloro, bromo y yodo; alquilo C_{1-6} define metilo y etilo; alquilo C_{1-4} incluye alquilo C_{1-2} y radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal y ramificada que tienen de 3 a 4 átomos de carbono tales como, v.g. propilo, butilo, 1-metiletilo, 2-metilpropilo y análogos;

alquilo C_{1-6} incluye alquilo C_{1-4} y los homólogos superiores de los mismos que tienen 5 a 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo, pentilo, 2-metil-butilo, hexilo, 2-metilpentilo y análogos; alcanodiílo C_{1-6} define radicales hidrocarbonados saturados bivalentes de cadena lineal y ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, metileno, 1,2-etanodiílo, 1,3-propanodiílo, 1,4-butanodiílo, 1,5-pentanodiílo, 1,6-hexanodiílo, y los isómeros ramificados de los mismos; halo-alquilo C_{1-6} define alquilo C_{1-6} que contiene uno o más sustituyentes halo, por ejemplo trifluorometilo; alquenilo C_{2-6} define radicales hidrocarbonados de cadena lineal y ramificada que contienen un enlace doble y que tienen de 2 a 6 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, etenilo, 2-propenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 3-metil-2-butenilo y análogos.

Debe entenderse que las sales farmacéuticamente aceptables como se mencionan anteriormente en esta memoria comprenden las formas de sal de adición de ácido y de base terapéuticamente activas y no tóxicas, que son capaces de formar los compuestos de fórmula (I). Los compuestos de fórmula (I) que tienen propiedades básicas pueden convertirse en sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables por tratamiento de dicha forma de base con un ácido apropiado. Ácidos apropiados comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como hidrácidos halogenados, v.g. ácido clorhídrico o bromhídrico; sulfúrico; nítrico; fosfórico y los ácidos afines; o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico, malónico, succínico (es decir ácido butanodioico), maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, pamoico y los ácidos análogos.

Los compuestos de fórmula (I) que tienen propiedades ácidas pueden convertirse en sus sales de adición de base farmacéuticamente aceptables por tratamiento de dicha forma de ácido con una base orgánica o inorgánica adecuada. Formas apropiadas de sales con bases comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metal alcalino y alcalinotérreo, v.g. las sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y análogas; sales con bases orgánicas, v.g. las sales de benzatina, N-metil-D-glucamina e hidrabamina, y sales con aminoácidos tales como, por ejemplo, arginina, lisina y análogos.

La expresión "sales de adición de ácido o base" comprende también los hidratos y las formas de adición de disolvente, que son capaces de formar los compuestos de fórmula (I). Ejemplos de tales formas son v.g. hidratos, alcoholatos y análogos.

Los compuestos de fórmula (I) pueden encontrarse en forma de ión bipolar.

La expresión "formas estereoquímicamente isómeras" de los compuestos de fórmula (I), como se utiliza anteriormente en esta memoria, define todos los compuestos posibles constituidos por los mismos átomos unidos por la misma secuencia de enlaces pero que tienen estructuras tridimensionales diferentes que no son intercambiables, que pueden poseer los compuestos de fórmula (I). A no ser que se mencione o indique otra cosa, la designación química de un compuesto abarca la mezcla de todas las formas estereoquímicamente isómeras posibles que pudiera poseer dicho compuesto. Dicha mezcla puede contener todos los diastereoisómeros y/o enantiómeros de la estructura molécular básica de dicho compuesto. Todas las formas estereoquímicamente isómeras de los compuestos de fórmula (I), tanto en forma pura como en mezclas entre sí tienen por objeto quedar abarcadas dentro del alcance de la presente invención.

Algunos de los compuestos de fórmula (I) pueden existir también en sus formas tautómeras. Dichas formas, aunque no se indique explícitamente en la fórmula anterior deben entenderse incluidas dentro del alcance de la presente invención.

En los casos en que -A- es un radical bivalente de fórmula (a-4) o (a-5), el resto CH_{2} en dicho radical bivalente está conectado preferiblemente al átomo de nitrógeno del resto 2-quinolinona de los compuestos de fórmula (I) o los compuestos intermedios de fórmula (II).

Siempre que se utilice en lo sucesivo, el término "N-imidazolilo" significa que el imidazolilo está unido al resto de la molécula a través de un átomo de nitrógeno.

Siempre que se utilice en lo sucesivo, debe entenderse que la expresión "compuestos de fórmula (I)" incluye también las sales de adición de ácido y de base farmacéuticamente aceptables, y todas las formas estereoisómeras.

Un grupo de compuestos interesantes está constituido por aquellos compuestos de fórmula (I) en los cuales se aplican una o más de las restricciones siguientes:

a): r y s son cada uno independientemente 1

b): X es oxígeno;

c): -A- es un radical bivalente de fórmula (a-2) o (a-3);

d): >Y^{1}-Y^{2}- es un radical trivalente de fórmula (y-1) en donde R^{5} es hidrógeno;

e): R^{1} es halo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{2-6};

f): R^{2} es halo, ciano, nitro, alquilo C_{1-6}, cianoalquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6} o Het^{1}alquilo C_{1-6};

g): R^{3} es hidrógeno, cianoalquilo C_{1-6}, -alquilo C_{1-6}-CONH_{2}, Het^{1}, o es un radical (c-1), (c-2) o (c-3) en donde R^{6} es hidrógeno, R^{7} es hidrógeno o alquilo C_{1-6} y R^{8} es hidrógeno, hidroxi o alquilo C_{1-6};

h): R^{4} es alquilo C_{1-2}.

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Otro grupo de compuestos interesantes está constituido por aquellos compuestos de fórmula (I) en donde se aplican una o más de las restricciones siguientes:

a): r y s son cada uno independientemente 1;

b): X es oxígeno;

c): -A- es un radical bivalente de fórmula (a-2) o (a-3);

e): R^{1} es halo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6} o alquiloxi C_{1-6};

f): R^{2} es halo, ciano, alquilo C_{1-6}, cianoalquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6} o Het^{1}alquilo C_{1-6};

g): R^{3} es hidrógeno, cianoalquilo C_{1-6}, -alquilo C_{1-6}-CONH_{2}, Het^{1} o es un radical de (c-1), (c-2) o (c-3) en donde R^{6} es hidrógeno, R^{7} es hidrógeno o alquilo C_{1-6} y R^{8} es hidrógeno, hidroxi o alquilo C_{1-6};

h): R^{4} es alquilo C_{1-2}.

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Un grupo adicional de compuestos interesantes está constituido por aquellos compuestos de fórmula (I) en donde se aplican una o más de las restricciones siguientes:

a): r y s son cada uno independientemente 1;

b): X es oxígeno;

c): -A- es un radical bivalente de fórmula (a-2), (a-3) o (a-4);

d): >Y^{1}-Y^{2}- es un radical trivalente de fórmula (y-1) en donde R^{5} es hidrógeno o halo;

e): R^{1} es halo;

f): R^{2} es halo o ciano;

g): R^{3} es hidrógeno, hidroxi, amino, alquiloxi C_{1-6}, hidroxialquiloxi C_{1-6}, alquilcarbonilamino C_{1-6} o N-imidazolilo;

h): R^{4} es alquilo C_{1-2}.

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Un grupo más interesante de compuestos está constituido por aquellos compuestos de fórmula (I) en donde se aplican una o más de las restricciones siguientes:

a): R^{1} es 3-cloro, 3-bromo, 3-metilo o 3-etiloxi;

b): R^{2} se encuentra en la posición para, o es 1N-1,2,3,4-tetrazolilalquilo C_{1-6};

c): R^{3} es NH_{2} o N-imidazolilo;

d): R^{4} es metilo.

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Un grupo particular de compuestos está constituido por aquellos compuestos de fórmula (I) en donde r y s son cada uno independientemente 1; X es oxígeno; -A- es un radical bivalente de fórmula (a-2); >Y^{1}-Y^{2}- es un radical trivalente de fórmula (y-1) en donde R^{5} es hidrógeno; R^{1} es halo o alquilo C_{1-6}; R^{2} es halo, ciano, alquilo C_{1-6} o Het^{1}alquilo C_{1-6}; R^{3} es hidrógeno, hidroxi, NH_{2} o Het^{1}; y R^{4} es alquilo C_{1-2}.

Un grupo más particular de compuestos está constituido por aquellos compuestos de fórmula (I) en donde r y s son cada uno independientemente 1; X es oxígeno; -A- es un radical bivalente de fórmula (a-2); >Y^{1}-Y^{2}- es un radical trivalente de fórmula (y-1) en donde R^{5} es hidrógeno; R^{1} es halo, alquilo C_{1-6}, o alquiloxi C_{1-6}; R^{2} es halo, ciano, alquilo C_{1-6} o Het^{1}alquilo C_{1-6}; R^{3} es hidrógeno, hidroxi, NH_{2} o Het^{1}; y R^{4} es alquilo C_{1-2}.

Compuestos preferidos son aquellos compuestos de fórmula (I) en donde r y s son cada uno independientemente 1; X es oxígeno; -A- es un radical bivalente de fórmula (a-2), (a-3) o (a-4); >Y^{1}-Y^{2}- es un radical trivalente de fórmula (y-1) en donde R^{5} es hidrógeno o halo; R^{1} es halo; R^{2} es halo o ciano; R^{3} es hidrógeno, hidroxi, amino, alquiloxi C_{1-6}, hidroxialquiloxi C_{1-6}, alquilcarbonilamino C_{1-6} o N-imidazolilo; y R^{4} es alquilo C_{1-2}.

Los compuestos más preferidos son:

6-(3-clorofenil)-1,2-dihidro-8-[(4-yodofenil)(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)metil]-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-
ona;

4-[[6-(3-clorofenil)-1,2-dihidro-4-oxo-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-8-il](4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)metil]-benzonitrilo;

7-(3-clorofenil)-9-[(4-clorofenil)hidroxi(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)metil]-2,3-dihidro-1H,5H-benzo[ij]-quinolizin-5-ona;

6-(3-clorofenil)-8-[(4-fluorofenil)hidroxi(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)metil]-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]
quinolin-4-ona;

6-(4-clorofenil)-8-[(4-clorofenil)hidroxi(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)metil]-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]
quinolin-4-ona;

6-(3-bromofenil)-8-[(4-bromofenil)hidroxi(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)metil]-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]
quinolin-4-ona;

N-[[6-(3-clorofenil)-1,2-dihidro-4-oxo-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-8-il](4-fluorofenil)(4-metil-4H-1,2,4-triazol-
3-il)metil]-acetamida;

7-(3-clorofenil)-9-[(4-clorofenil)metoxi(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)metil]-2,3-dihidro-1H,5H-benzo[ij]-quinolizin-5-ona;

6-(3-clorofenil)-8-[(4-fluorofenil)(2-hidroxietoxi)(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)metil]-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,
2,1-ij]quinolin-4-ona;

6-(3-clorofenil)-8-[(4-fluorofenil)-1H-imidazol-1-il(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)metil]-1,2-dihidro-4H-pirrolo(3,
2,1-ij]quinolin-4-ona;

8-[amino(4-fluorofenil)(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-metil]-6-(3-clorofenil)-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]-quinolin-4-ona

y sus sales farmacéuticamente aceptables.

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Los compuestos de fórmula (I) y sus sales y N-óxidos farmacéuticamente aceptables y formas estereoquímicamente isómeras de los mismos se pueden preparar, por ejemplo, por los procesos siguientes:

a) los compuestos de fórmula (I), en donde R^{4} es alquilo C_{1-6} y R^{3} es hidroxi, compuestos a los que se hace referencia como compuestos de fórmula (I-a), se pueden preparar por reacción de una cetona intermedia de fórmula (II) con un reactivo intermedio de triazol de fórmula (III-a) en donde R^{21} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}, para formar compuestos intermedios de fórmula (IV-a) y eliminación subsiguiente del grupo 3-mercapto o el grupo 3-alquilmercapto C_{1-6}. De modo más particular, los compuestos de fórmula (I-a) se pueden preparar por reacción del compuesto de fórmula (II) con el reactivo de triazol (III-a), preferiblemente en un disolvente inerte en la reacción tal como tetrahidrofurano, en presencia de una base fuerte tal como butil-litio a una temperatura comprendida entre -78ºC y la temperatura ambiente. La eliminación del grupo 3-mercapto se efectúa convenientemente con nitrito de sodio, por ejemplo en THF/H_{2}O en presencia de ácido nítrico. La eliminación de, por ejemplo, el grupo 3-metilmercapto se efectúa convenientemente con níquel Raney en etanol o acetona. Otro método para la obtención de compuestos intermedios de fórmula (IV-a) a partir de compuestos intermedios de fórmula (II) se describe en los ejemplos.

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b) Los compuestos de fórmula (I), en donde R^{4} es hidrógeno y R^{3} es hidroxi, compuestos a los que se hace referencia como compuestos de fórmula (I-b), se pueden preparar por reacción de una cetona intermedia de fórmula (II) con un reactivo de triazol intermedio de fórmula (III-b) en donde P es un grupo protector opcional tal como, por ejemplo, un grupo sulfonilo, v.g. un grupo dimetilaminosulfonilo, que puede eliminarse después de la reacción de adición. Dicha reacción requiere la presencia de una base fuerte adecuada, tal como, por ejemplo, butil-litio en un disolvente apropiado tal como tetrahidrofurano

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Los compuestos de fórmula (I-a) y (I-b) pueden ser opcionalmente objeto de una o más de las conversiones siguientes en cualquier orden deseado:

(i) convertir un compuesto de fórmula (I) en un compuesto de fórmula (I) diferente;

(ii) convertir un compuesto de fórmula (I) en una sal o N-óxido del mismo farmacéuticamente aceptable;

(iii) convertir una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) en el compuesto originario de fórmula (I);

(iv) preparar una forma estereoquímicamente isómera de un compuesto de fórmula (I) o una sal o N-óxido del mismo farmacéuticamente aceptable.

Ejemplos de la conversión de un compuesto de fórmula (I) en un compuesto de fórmula (I) diferente incluyen las reacciones siguientes:

a) Los compuestos de fórmula (I-c) en donde R^{3} es hidroxi, pueden convertirse en compuestos de fórmula (I-d), definida como un compuesto de fórmula (I) en donde R^{3} es hidrógeno, sometiendo los compuestos de fórmula (I-c) a condiciones reductoras apropiadas, tales como, v.g. agitación en ácido acético en presencia de formamida o tratamiento con borohidruro de sodio/ácido trifluoroacético.

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b) Los compuestos de fórmula (I-c) pueden convertirse en compuestos de fórmula (I-e) en donde R^{3} es halo, por reacción de los compuestos de fórmula (I-c) con un agente de halogenación adecuado, tal como, v.g. cloruro de tionilo o tribromuro de fósforo. Sucesivamente, los compuestos de fórmula (I-e) pueden tratarse con un reactivo de fórmula H-NR^{7}R^{8} en un disolvente inerte en la reacción, produciéndose así compuestos de fórmula (I-f).

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c) Los compuestos de fórmula (I-c) pueden convertirse en compuestos de fórmula (I-f), por ejemplo, por tratamiento con SOCl_{2}, seguido por NH_{3}/iPrOH, v.g. en un disolvente de tetrahidrofurano, o por tratamiento con una sal amónica de ácido acético a una temperatura comprendida entre 120 y 180ºC, o por tratamiento con sulfamida a una temperatura comprendida entre 120 y 180ºC.

d) Un compuesto de fórmula (I-h), definida como un compuesto de fórmula (I) en donde X es azufre, puede prepararse por reacción del compuesto correspondiente de fórmula (I-g), definida como un compuesto de fórmula (I) en donde X es oxígeno, con un reactivo tal como pentasulfuro de fósforo o reactivo de Lawesson en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, piridina.

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e) Los compuestos de fórmula (I) en la cual >Y^{1}-Y^{2} representa un radical de fórmula (y-1) pueden convertirse en compuestos correspondientes de fórmula (I) en la cual >Y^{1}-Y^{2} representa un radical de fórmula (y-2) por procedimientos de reducción convencionales, por ejemplo, hidrogenación o reducción por tratamiento con borohidruro de sodio en un disolvente adecuado, v.g. metanol y viceversa por procedimientos de oxidación convencionales tales como, por ejemplo, tratamiento con bromo en un disolvente apropiado tal como, v.g. bromobenceno, o tratamiento con yodo en presencia de ácido acético y acetato de potasio. Dicha reacción de oxidación puede dar lugar a productos secundarios en los cuales el radical bivalente -A-está oxidado. Por ejemplo, la oxidación de compuestos intermedios de fórmula (II) en la cual >Y^{1}-Y^{2} representa un radical de la fórmula (y-2), en donde -A- es (a-2) puede producir compuestos intermedios de fórmula (II) en la cual >Y^{1}-Y^{2} representa un radical de fórmula (y-1) en donde -A- es (a-1).

f) Los compuestos de fórmula (I) pueden convertirse también unos en otros por reacciones o transformaciones de grupos funcionales conocidas en la técnica. Cierto número de transformaciones de este tipo se han descrito ya anteriormente en esta memoria. Otros ejemplos son hidrólisis de ésteres carboxílicos para dar el ácido carboxílico o el alcohol correspondiente; hidrólisis de amidas para dar los ácidos carboxílicos o aminas correspondientes; hidrólisis de nitrilos para dar las aminas correspondientes; los grupos amino situados en imidazol o fenilo pueden reemplazarse por un hidrógeno mediante reacciones de diazotación conocidas en la técnica y reemplazamiento subsiguiente del grupo diazo por hidrógeno; los alcoholes pueden convertirse en ésteres y éteres; las aminas primarias pueden convertirse en aminas secundarias o terciarias; los enlaces dobles pueden hidrogenarse para dar el enlace simple correspondiente; un radical yodo en un grupo fenilo puede convertirse en un grupo éster por inserción de monóxido de carbono en presencia de un catalizador de paladio adecuado.

Los compuestos intermedios y materiales de partida utilizados en los procesos arriba descritos se pueden preparar de manera convencional utilizando procedimientos conocidos en la técnica, por ejemplo como se describe en las memorias descriptivas de patente WO 97/16443, WO 97/21701, WO 98/40383, WO 98/49157 y WO 00/39082 arriba mencionadas.

Por ejemplo, los compuestos intermedios de fórmula (II) se pueden preparar por procedimientos descritos en la Memoria Descriptiva de Patente Internacional No. WO 98/40383, desde la página 11 a la página 13, o por procesos análogos a los mismos. Adicionalmente, una cetona intermedia de fórmula (II) puede prepararse por reacción de un compuesto intermedio de fórmula (V) con un compuesto intermedio de fórmula (VI) en donde Z representa B(OH)_{2}
o Sn(alquilo C_{1-4})_{3}, y adición de monóxido de carbono a la presión atmosférica o a una presión incrementada, en presencia de un catalizador de paladio adecuado (v.g. paladio sobre carbón vegetal), una base apropiada tal como trietilamina y un disolvente adecuado tal como dioxano.

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a) Las cetonas intermedias de fórmula (II) se pueden preparar también por reacción de compuestos intermedios de fórmula (VII) con compuestos de intermedios de fórmula (VIII) en presencia de un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano.

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b) Los compuestos intermedios de fórmula (VII) se pueden preparar por reacción de compuestos intermedios de fórmula (V) con compuestos intermedios de fórmula (IX) y adición de monóxido de carbono a la presión atmosférica o a una presión incrementada, en presencia de un catalizador de paladio adecuado (v.g. paladio sobre carbón vegetal), una base apropiada tal como trietilamina y un disolvente adecuado tal como dioxano.

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c) Los compuestos intermedios de fórmula (V-a) en donde >Y^{1}-Y^{2}- es un radical trivalente de fórmula (y-2) en donde R^{5} es hidrógeno, se pueden convertir en compuestos intermedios de fórmula (V-b) en donde >Y^{1}-Y^{2}- es un radical trivalente de fórmula (y-1) en donde R^{5} es hidrógeno, en presencia de yodo, acetato de potasio y un disolvente adecuado tal como ácido acético.

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d) Los compuestos intermedios de fórmula (V-a) en donde X es oxígeno, se pueden preparar por reacción de compuestos intermedios de fórmula (XI) con ácido polifosfórico (PPA).

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e) Los compuestos intermedios de fórmula (XI) se pueden preparar por reacción de compuestos intermedios de fórmula (XII) con compuestos intermedios de fórmula (XIII) en presencia de una base apropiada tal como trietilamina y un disolvente adecuado tal como diclorometano (DCM).

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Los compuestos de fórmula (I) y algunos de los compuestos intermedios tienen al menos un centro estereogénico en su estructura. Este centro estereogénico puede estar presente en configuración R o S.

Los compuestos de fórmula (I) tal como se preparan en los procesos descritos anteriormente en esta memoria son generalmente mezclas racémicas de enantiómeros, que pueden separarse unos de otros siguiendo procedimientos de resolución conocidos en la técnica. Los compuestos racémicos de fórmula (I) se pueden convertir en las formas de sal diastereoisómeras correspondientes por reacción con un ácido quiral adecuado. Dichas formas de sal diastereoisómeras se separan subsiguientemente, por ejemplo por cristalización selectiva o fraccionada y los enantiómeros se liberan de las mismas por medio de álcali. Una manera alternativa de separar las formas enantiómeras de los compuestos de fórmula (I) implica cromatografía líquida utilizando una fase estacionaria quiral. Dichas formas estereoquímicamente isómeras puras pueden derivarse también de las formas estereoquímicamente isómeras puras correspondientes de los materiales de partida apropiados, con tal que la reacción transcurra estereoespecíficamente. Preferiblemente, si se desea un estereo-isómero específico, dicho compuesto podría sintetizarse por métodos de preparación estereoespecíficos. Estos métodos emplearán ventajosamente materiales de partida enantioméricamente puros.

Los compuestos de fórmula (I), las sales de adición farmacéuticamente aceptables y formas estereoisómeras de los mismos tienen propiedades farmacológicas valiosas en el sentido de que tienen un potente efecto inhibidor de la farnesil-protein-transferasa (FPTasa).

Esta invención proporciona un método para inhibir el crecimiento anormal de las células, con inclusión de células transformadas, por administración de una cantidad eficaz de un compuesto de la invención. El crecimiento anormal de las células hace referencia al crecimiento de las células independiente de los mecanismos reguladores normales (v.g. la pérdida de inhibición por contacto). Esto incluye el crecimiento anormal de: (1) células tumorales (tumores que expresan un encogen ras activado); (2) células tumorales en las cuales la proteína ras está activada como resultado de la mutación oncogénica de otro gen; (3) células benignas y malignas de otras enfermedades proliferativas en las cuales se produce una activación aberrante de ras. Adicionalmente, se ha propuesto en la bibliografía que los oncogenes ras no sólo contribuyan al crecimiento de los tumores in vivo por un efecto directo sobre el crecimiento de las células tumorales, sino también indirectamente, es decir por facilitar la angiogénesis inducida por el tumor (Rak, J. et al., Cancer Research, 55, 4575-4580, 1995). Por consiguiente, el direccionamiento farmacológico de los oncogenes ras mutantes podría reprimir admisiblemente el crecimiento de los tumores in vivo, en parte, por inhibición de la angiogénesis inducida por el tumor.

Esta invención proporciona también un método para inhibir el crecimiento de los tumores por administración de una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención, a un individuo, v.g. un mamífero (y más particularmente un humano) que se encuentra en necesidad de dicho tratamiento. En particular, esta invención proporciona un método para inhibir el crecimiento de tumores que expresan un encogen ras activado por la administración de una cantidad eficaz de los compuestos de la presente invención. Ejemplos de tumores que pueden inhibirse, pero sin carácter limitante, son cáncer de pulmón (v.g. adenocarcinoma y con inclusión del cáncer de pulmón de células no pequeñas), cánceres pancreáticos (v.g. carcinoma pancreático tal como por ejemplo, carcinoma pancreático exocrino), cánceres de colon (v.g. carcinomas colorrectales, tales como, por ejemplo, adenocarcinoma de colon y adenoma de colon), cáncer de próstata con inclusión de la enfermedad avanzada, tumores hematopoyéticos de origen linfoide (v.g. leucemia linfocítica aguda, linfoma de las células B, linfoma de Burkitt), leucemias mieloides (por ejemplo leucemia mielógena aguda (AML)), cáncer folicular de tiroides, síndrome mielodisplástico (MDS), tumores de origen mesenquimático (v.g. fibrosarcomas y rabdomiosarcomas), melanomas, teratocarcinomas, neuroblastomas, gliomas, tumor benigno de la piel (v.g. queratoacantomas), carcinoma de mama (v.g. cáncer de mama avanzado), carcinoma de riñón, carcinoma de ovario, carcinoma de vejiga y carcinoma epidérmico.

Esta invención puede proporcionar también un método para inhibir enfermedades proliferativas, tanto benignas como malignas, en donde las proteínas ras están activadas aberrantemente como resultado de mutación oncogénica en los genes, consiguiéndose dicha inhibición por la administración de una cantidad eficaz de los compuestos descritos en esta memoria, a un individuo que se encuentra en necesidad de dicho tratamiento. Por ejemplo, el trastorno proliferativo benigno neurofibromatosis, o tumores en los cuales ras está activado debido a mutación o sobre-expresión de oncogenes de tirosina-quinasa, pueden ser inhibidos por los compuestos de esta invención.

El compuesto de acuerdo con la invención puede utilizarse para otros propósitos terapéuticos, por ejemplo:

a): la sensibilización de tumores a la radioterapia para administración del compuesto de acuerdo con la invención antes, durante o después de irradiación del tumor para el tratamiento del cáncer, por ejemplo como se describe en WO 00/01411;

b): tratamiento de artropatías tales como artritis reumatoide, osteoartritis, artritis juvenil, gota, poliartritis, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante y lupus eritematoso sistémico, por ejemplo como se describe en WO 00/01386;

c): inhibición de la proliferación de las células musculares lisas con inclusión de trastornos vasculares proliferativos, ateroesclerosis y restenosis, por ejemplo como se describe en WO 98/55124;

d): tratamiento de condiciones inflamatorias tales como colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, rinitis alérgica, enfermedad de rechazo inverso, conjuntivitis, asma, ARDS, enfermedad de Behcets, rechazo de transplantes, urticaria, dermatitis alérgica, alopecia areata, escleroderma, exantema, eccema, dermatomiositis, acné, diabetes, lupus eritematoso sistémico, enfermedad de Kawasaki, esclerosis múltiple, enfisema, fibrosis quística y bronquitis crónica;

e): tratamiento de endometriosis, fibroides uterinos, hemorragia uterina disfuncional e hiperplasia endometrial;

f): tratamiento de la vascularización ocular, con inclusión de vasculopatía que afecta a los vasos retinales y coroideos;

g): tratamiento de patologías resultantes de la fijación de membranas heterotrímeras de proteína G, con inclusión de enfermedades relacionadas con las funciones biológicas o trastornos siguientes: olfato, gusto, luz, percepción, neurotransmisión, neurodegeneración, funcionamiento de glándulas endocrinas y exocrinas, regulación autocrina y paracrina, presión sanguínea, embriogénesis, infecciones virales, funciones inmunológicas, diabetes, obesidad;

h): inhibición de la morfogénesis viral, por ejemplo por inhibición de las reacciones de prenilación o de post-prenilación de una proteína viral tal como el antígeno delta grande del virus de la hepatitis D; y el tratamiento de las infecciones por HIV;

i): tratamiento de la enfermedad renal poliquística;

j): supresión de la inducción del óxido nítrico inducible con inclusión de trastornos mediados por óxido nítrico o citoquinas, choque séptico, inhibición de la apoptosis e inhibición de la citotoxicidad del óxido nítrico;

k): tratamiento de la malaria.

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Los compuestos de la presente invención pueden ser particularmente útiles para el tratamiento de enfermedades proliferativas, tanto benignas como malignas, en donde la isoforma B de K-ras está activada como resultado de mutación oncogénica.

Por consiguiente, la presente invención describe los compuestos de fórmula (I) para uso como medicamento así como el uso de estos compuestos de fórmula (I) para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una o más de las condiciones arriba mencionadas.

Para el tratamiento de las condiciones anteriores, el compuesto de la invención puede emplearse ventajosamente en combinación de uno o más agentes medicinales distintos tales como agentes anti-cáncer, seleccionados por ejemplo de compuestos de coordinación de platino, por ejemplo cisplatino o carboplatino, compuestos de taxano, por ejemplo paclitaxel o docetaxel, compuestos de camptotecina, por ejemplo irinotecán o topotecán, alcaloides antitumorales de la vinca, por ejemplo vinblastina, vincristina o vinorrelbina, derivados antitumorales nucleosídicos, por ejemplo 5-fluorouracilo, gemcitabina o capecitabina, mostaza nitrogenada o agentes alquilantes de nitrosourea, por ejemplo ciclofosfamida, clorambucil, carmustina o lomustina, derivados antitumorales de antraciclina, por ejemplo daunorrubicina, doxorrubicina o idarrubicina; anticuerpos HER2, por ejemplo trastzumab; y derivados antitumorales de podofilotoxina, por ejemplo etoposido o teniposido; y agentes antiestrogénicos con inclusión de antagonistas de los receptores de estrógenos o moduladores selectivos de los receptores de estrógenos, preferiblemente tamoxifeno, o alternativamente toremifeno, droloxifeno, faslodex o raloxifeno, o inhibidores de las aromatasas, tales como exemestano, anastrozol, letrazol y vorozol.

Para el tratamiento del cáncer, los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden administrarse a un paciente como se ha descrito arriba, en conjunción con irradiación. Dicho tratamiento puede ser especialmente beneficioso, dado que los inhibidores de la farnesil-transferasa pueden actuar como radiosensibilizadores, por ejemplo como se describe en la Memoria Descriptiva de Patente Internacional WO 00/01411, intensificando el efecto terapéutico de dicha irradiación.

Irradiación significa radiación ionizante y en particular radiación gamma, especialmente la emitida por aceleradores lineales o por radionucleidos que son de uso común en la actualidad. La irradiación del tumor por radionucleidos puede ser externa o interna.

Preferiblemente, la administración del inhibidor de la farnesil-transferasa comienza hasta un mes, en particular hasta 10 días o una semana, antes de la irradiación del tumor. Adicionalmente, es ventajoso fraccionar la irradiación del tumor y mantener la administración del inhibidor de la farnesil-transferasa en el intervalo comprendido entre la primera y la última sesión de irradiación.

La cantidad de inhibidor de la farnesil-protein-transferasa, la dosis de irradiación y la intermitencia de las dosis de irradiación dependerán de una serie de parámetros tales como el tipo de tumor, su localización, la reacción del paciente a la quimio- o radioterapia y finalmente corresponde al médico y a los radiólogos tomar la determinación en cada caso individual.

La presente invención concierne también a un método de terapia del cáncer para un hospedador que alberga un tumor, que comprende los pasos de:

-: administrar una cantidad eficaz sensibilizadora de la radiación de un inhibidor de la farnesil-protein-transferasa de acuerdo con la invención antes, durante o después

-: administrar radiación a dicho hospedador en la proximidad del tumor.

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Teniendo en cuenta sus útiles propiedades farmacológicas, los presentes compuestos pueden formularse en diversas formas farmacéuticas para propósitos de administración.

Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, una cantidad eficaz de un compuesto particular, en forma de sal de adición de base o de ácido, como el ingrediente activo se combina en mezcla íntima con un vehículo farmacéuticamente aceptable, vehículo que puede tomar una gran diversidad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para administración. Estas composiciones farmacéuticas se encuentran deseablemente en forma de dosis unitaria adecuada, preferiblemente, para administración por vías oral, rectal, percutánea, o por inyección parenteral. Por ejemplo, en la preparación de las composiciones en forma de dosificación oral, puede emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos usuales, tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y análogos en el caso de preparaciones líquidas oral tales como suspensiones, jarabes, elixires y soluciones; o vehículos sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y análogos en el caso de polvos, píldoras, cápsulas y tabletas.

Debido a su facilidad de administración, tabletas y cápsulas representan la forma unitaria de dosificación oral más ventajosa, en cuyo caso se emplean obviamente vehículos farmacéuticos sólidos. Para composiciones parenterales, el vehículo comprenderá usualmente agua estéril, al menos en gran parte, aunque pueden incluirse otros ingredientes, por ejemplo para favorecer la solubilidad. Pueden prepararse por ejemplo soluciones inyectables, en las cuales el vehículo comprende solución salina, solución de glucosa o una mezcla de solución salina y glucosa. Pueden prepararse también suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear vehículos líquidos, agentes de suspensión y análogos apropiados. En las composiciones adecuadas para administración percutánea, el vehículo comprende opcionalmente un agente mejorador de la penetración y/o un agente humectante adecuado, combinado opcionalmente con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en menores proporciones, aditivos que no causen un efecto deletéreo significativo a la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden ser útiles para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones se pueden administrar de diversas maneras, v.g., como un parche transdérmico, como un toque o como un ungüento.

Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas arriba mencionadas en forma unitaria de dosificación para facilidad de administración y uniformidad de dosificación. La expresión forma de dosificación unitaria, tal como se utiliza en la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, hace referencia a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada del ingrediente activo, calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. Ejemplos de tales formas de dosificación unitaria son tabletas (con inclusión de tabletas ranuradas o recubiertas), cápsulas, píldoras, paquetes de polvos, pastillas, soluciones o suspensiones inyectables, cucharaditas de té, cucharadas de mesa y análogas, y sus múltiplos segregados.

Los expertos en la técnica podrían determinar fácilmente la cantidad eficaz a partir de los resultados de test presentados más adelante en esta memoria. En general, se contempla que una cantidad terapéuticamente eficaz sería desde 0,001 mg/kg a 100 mg/kg de peso corporal, y en particular desde 0,1 mg/kg a 100 mg/kg de peso corporal. Puede ser apropiado administrar la dosis requerida como dos, tres, cuatro o más sub-dosis a intervalos apropiados a lo largo del día. Dichas sub-dosis pueden formularse como formas de dosificación unitaria, que contienen por ejemplo 0,1 a 500 mg, y en particular 10 mg a 500 mg de ingrediente activo por forma de dosificación unitaria.

Los ejemplos siguientes se proporcionan para propósitos de ilustración.

En lo sucesivo "THF" significa tetrahidrofurano, "DME" significa 1,2-dimetoxietano, "EtOAc" significa acetato de etilo, "eq" significa equivalente, "DCM" significa diclorometano, "DMF" significa dimetilformamida y "BuLi" significa n-butil-litio.

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A. Preparación de los compuestos intermedios

Ejemplo A1

a) Una mezcla de (\pm)-6-(3-clorofenil)-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (descrito en la Solicitud Internacional WO 98/40383) (0,211 mol) en ácido polifosfórico (600 g) se agitó a 140ºC durante una noche. Se añadió poco a poco ácido 4-yodobenzoico (0,422 mol). La mezcla se agitó a 140ºC durante una noche y se llevó luego a 100ºC, después de lo cual se vertió en agua con hielo. Se añadió DCM. El precipitado se filtró sobre Celita y se lavó con DCM. El filtrado se extrajo con DCM. La capa orgánica se basificó con K_{2}CO_{3} (10%) y se lavó luego con agua, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (15-35 \mum) (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/EtOAc; 95/5). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 35 g (32%). Una parte de esta fracción (1 g) se cristalizó en CH_{3}CN/2-propanona (templada). El precipitado se separó por filtración y se secó a vacío, obteniéndose 0,77 g de 6-(3-clorofenil)-1,2,5,6-tetrahidro-8-(4-yodobenzoil)-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona, punto de fusión 275ºC (Compuesto Intermedio 1).

b) Se añadieron sal de potasio del ácido acético (0,22 mol) y a continuación yodo (0,147 mol) a la temperatura ambiente a una solución de Compuesto Intermedio 1 (0,061 mol) en ácido acético (300 ml). La mezcla se agitó a 130ºC durante 72 horas, se vertió en Na_{2}SO_{3} 1M/hielo y se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con K_{2}CO_{3} al 10%, se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (20-40 \mum) (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH; 95/5 a 60/40). Se recogieron dos fracciones y se evaporó el disolvente, obteniéndose 4,0 g de material de partida y 26,5 g de F1 (84%). Una parte (0,7 g) de F1 se cristalizó en 2-propanona. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 0,61 g de 6-(3-clorofenil)-1,2-dihidro-8-(4-yodobenzoil)-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona, punto de fusión 202ºC (Compuesto Intermedio 2).

c) Una mezcla de Compuesto Intermedio 2 (0,0219 mol) e isocianuro de tosilmetilo (0,0284 mol) se añadió a -5ºC a DME (330 ml) en corriente de N_{2}. Se añadió poco a poco etanol (33 ml) y a continuación sal potásica de 2-metil-2-propanol (0,0525 mol) a 5ºC. La mezcla se agitó a 10ºC durante 1 hora y 30 minutos, se vertió en agua con hielo y se extrajo con EtOAc. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (15-35 \mum) (eluyente: tolueno/EtOAc; 50/50). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose: 11,9 g de 6-(3-clorofenil)-1,2-dihidro-\alpha-(4-yodofenil)-4-oxo-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolina-8-acetonitrilo (Compuesto Intermedio 3).

d) Una mezcla de Compuesto Intermedio 3 (0,0195 mol) en ácido acético (30 ml), ácido sulfúrico (30 ml) y agua (30 ml) se agitó y se mantuvo a reflujo durante una noche después de lo cual se vertió en agua con hielo. El precipitado se filtró, se lavó con dietil-éter y se secó a vacío, obteniéndose (cuantitativo) ácido 6-(3-clorofenil)-1,2-dihidro-\alpha-(4-yodofenil)-4-oxo-4H-pirrolo[3,2,1-ij]-quinolina-8-acético (Compuesto Intermedio 4).

e) Se añadieron monohidrocloruro de N'-(etilcarbonimidoil)-N,N-dimetil-1,3-propanodiamina (0,021 mol), 1-hidroxibenzotriazol (0,021 mol) y a continuación N-metilhidrazinacarbotioamida (0,021 mol) a una mezcla de Compuesto Intermedio 4 (0,017 mol) en THF (95 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 48 horas y se vertió en agua con hielo. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 8,9 g (83%) de ácido 6-(3-clorofenil)-1,2-dihidro-\alpha-(4-yodofenil)-4-oxo-2-[(metilamino)carbonotioil]hidrazida-4H-pirrolo-[3,2,1-ij]quinolina-8-acético (compuesto intermedio 5). El producto se utilizó sin purificación ulterior en el paso de reacción siguiente.

f) Se añadió CH_{3}ONa (30%) en metanol (0,0133 mol) a una mezcla de Compuesto Intermedio 5 (0,0133 mol) en metanol (110 ml). La mezcla se agitó y se mantuvo a reflujo durante 3 horas, después de lo cual se enfrió, se vertió en agua con hielo y se extrajo con DCM. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (15-40 \mum) (eluyente: CH_{2}Cl_{2})/CH_{3}OH/NH_{4}OH; 95/5/0,1). Las fracciones puras se recogieron y se evaporó el disolvente, obteniéndose 4,35 g (53,5%) de 6-(3-clorofenil-1,2-dihidro-8-[(4-yodo-fenil)(5-mercapto-4-metil]-4H-1,2,4-triazol-3-il)metil]-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (Compuesto Intermedio 6).

Ejemplo A2

Se añadió lentamente n-BuLi (0,0166 mol) a -78ºC a una solución de 2,4-dihidro-4-metil-3H-1,2,4-triazol-3-tiona (0,0082 mol) en THF (50 ml) en corriente de N_{2}. La mezcla se agitó a 0ºC durante 1 hora, y se enfrió luego a -78ºC. Se añadió poco a poco 9-(4-clorobenzoil)-7-(3-clorofenil)-2,3-dihidro-1H,5H-benzo[ij]quinazolin-5-ona (descrita en la solicitud de Patente Internacional WO 98/40383) (0,0046 mol). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 4 horas, se vertió en hielo y se extrajo con EtOAc. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo (2,32 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (15-40 \mum) (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 98/2/0,1 a 96/4/0,1). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo (1 g, 40%) se cristalizó en acetonitrilo. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 0,52 g (21%) de hidrato de 7-(3-clorofenil)-9-[(4-clorofenil)hidroxi(5-mercapto-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)metil]-2,3-di-hidro-1H,5H-benzo(ij)quinolizin-5-ona (1:1, punto de fusión 160ºC (Compuesto Intermedio 7).

Ejemplo A3

a) Se añadió trietilamina (0,05 mol) a una mezcla de 5-bromo-2,3-dihidro-1H-indol (0,025 mol) en DCM (35 ml). Se añadió gota a gota una solución de cloruro de 3-(3-clorofenil)-2-propenoílo (0,0365 mol) en DCM (20 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante una noche. Se añadió agua. La mezcla se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo (11,34 g) se disolvió en DCM y se cristalizó en dietil-éter. El precipitado se separó por filtración y se secó, para dar 3,17 g de compuesto intermedio 8. El filtrado se evaporó. El residuo se disolvió en DCM y se cristalizó en dietil-éter. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 2,17 g (59%) de 5-bromo-1-[(2E)-3-(3-clorofenil)-1-oxo-2-propenil]-2,3-dihidro-1H-indol (Compuesto Intermedio 8).

b) Una mezcla del Compuesto Intermedio 8 (0,012 mol) y ácido polifosfórico (60 g) se agitó a 140ºC durante una noche, se vertió en agua con hielo y NH_{4}OH y se extrajo con DCM. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo (5,09 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (20-45 \mum) (eluyente: ciclohexano/EtOAc 60/40). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 1,7 g de 8-bromo-6-(3-clorofenil)-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3.2.1-ij]quinolin-4-ona (Compuesto Intermedio 9).

c) Se añadieron I_{2} (0,0112 mol) y acetato de potasio (0,0169 mol) a una solución del Compuesto Intermedio 9 (0,0047 mol) en ácido acético (12 ml). La mezcla se agitó a 140ºC durante 2 días. Después de la primera noche, se añadieron I_{2} (0,584 g, 0,5 eq) y acetato de potasio (0,345 g, 0,75 eq). La mezcla se vertió en agua con hielo y NaHSO_{3}. Se filtró el precipitado. Se añadió al filtrado DCM. La mezcla se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con H_{2}O/NH_{4}OH, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (2,4 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (35-70 \mum) (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 98/2). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 1,38 g (82%) de 8-bromo-6-(3-clorofenil)-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (Compuesto Intermedio 10).

d) Una mezcla de Compuesto Intermedio 10 (0,0025 mol), hidrocloruro de N-metoxi-metanamina (0,0055 mol), Pd(PPh_{3})_{4} (0,00025 mol) y trietilamina (0,0124 mol) en dioxano (30 ml) se agitó a 100ºC durante 3 días a una presión de 5 bar de CO y se vertió en agua con hielo. Se añadió DCM. La mezcla se filtró sobre Celita y se extrajo con DCM. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo (1,71 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (15-40 \mum) (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 97/3/0,1). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo (0,56 g) se cristalizó en DCM/dietil-éter. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 0,159 g de 6-(3-clorofenil)-1,2-dihidro-N-metoxi-N-metil-4-oxo-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolina-8-carboxamida, punto de fusión 162ºC (Compuesto Intermedio 11).

e) Se añadió fenil-litio (0,00065 mol) a -78ºC a una solución de Compuesto Intermedio 11 (0,00054 mol) en THF (4 ml) en corriente de N_{2}. La mezcla se agitó a -78ºC durante 2 horas. Se añadieron agua y hielo. La mezcla se extrajo con EtOAc. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se separó el disolvente. El residuo (0,172 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (10 \mum) (eluyente: DCM 100). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,011 g (5%) de 8-benzoil-6-(3-clorofenil)-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (Compuesto Intermedio 12).

Ejemplo A4

(Una vía alternativa para la preparación del Compuesto Intermedio 12 partiendo de Compuesto Intermedio 10)

Una mezcla de Compuesto Intermedio 10 (0,00078 mol), ácido fenil-borónico (0,0011 mol), Pd(PPh_{3})_{4} (0,078 mol) y trietilamina (0,0038 mol) en dioxano (30 ml) se añadió a 100ºC durante 4 días a una presión de 5 bar de CO y se vertió en agua con hielo. Se añadió DCM. La mezcla se filtró sobre Celita. Se lavó la Celita con DCM. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo (0,31 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (10 \mum) (eluyente: DCM 100). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,075 g (25%)de 8-benzoil-6-(3-clorofenil)-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (Compuesto Intermedio 12).

Ejemplo A5

Se añadió n-BuLi 1,6 M en hexano (0,0086 mol) a -78ºC a una solución de 2,4-dihidro-4-metil-3H-1,2,4-triazol-3-tiona (0,0043 mol) en THF (25 ml) en corriente de N_{2}. La mezcla se agitó a 0ºC durante 1 hora, y se enfrió luego a -78ºC. Se añadió poco a poco 8-(4-clorobenzoil)-6-(3-clorofenil)-2H,4H-oxazolo[5,4,3,-ij]quinolin-4-ona (0,0024 mol) descrito en la Publicación Internacional WO 98/40383. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 4 horas, se vertió en agua con hielo y se extrajo con EtOAc. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo (1,38 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (15-40 \mum) (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 97/3/0,1). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Una parte del residuo (0,049 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (10 \mum) (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 98/2). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,018 g (1%) de 6-(3-clorofenil)-8-[(4-clorofenil)hidroxi(5-mercapto-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)metil]-2H,4H-oxazolo[5,4,3-ij]quinolin-4-ona, punto de fusión: 193ºC (Compuesto Intermedio 13).

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B. Preparación de los compuestos finales

Ejemplo B1

Se añadió nitrito de sodio (0,0057 mol) a 10ºC a una mezcla de ácido nítrico (10,5 ml) y agua (10,5 ml). Se añadió gota a gota una mezcla de Compuesto Intermedio 6 (0,0057 mol) en THF (35 ml). La mezcla se agitó a 10ºC durante 1 hora, se vertió en agua con hielo, se basificó con K_{2}CO_{3} sólido y se extrajo con EtOAc. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía con columna sobre gel de sílice (15-40 \mum) (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH: 94/6/01). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 1,35 g (37,7%). Una parte de esta fracción (0,55 g) se cristalizó en CH_{3}CN/éter dietílico). El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 0,35 g (10,5%) de hidrato de 6-(3-clorofenil)-1,2-dihidro-8-[(4-yodofenil)-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)metil]-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (1:1), punto de fusión 194ºC (Compuesto 1).

El Compuesto Intermedio 13 puede convertirse de manera similar en un producto final análogo.

Ejemplo B2

Se borboteó N_{2} en una solución de 6-(3-clorofenil)-1,2-dihidro-8-[(4-yodofenil)(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)metil]-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona, obtenida en el Ejemplo B1 (0,002 mol) en DMF (20 ml) durante una hora. Se añadieron Zn(CN)_{2} (0,0031 mol) y a continuación (Pd(PPh_{3})_{4}) (0,002 mol). La mezcla se agitó a 80ºC durante 4 horas, se enfrió, se vertió en agua con hielo, se filtró sobre Celita y se extrajo con DCM. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (15-35 \mum) (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 95/5/0,1 a 94/6/0,2). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,41 g (41%) de 4-[[6-(3-clorofenil)-1,2-dihidro-4-oxo-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-8-il](4-metil-4H-1,2,4-tri-azol-3-il)metil]-benzonitrilo, punto de fusión 174ºC (Compuesto 2).

Ejemplo B3

Se añadió ácido nítrico (2 ml) a 0ºC a una solución de nitrito de sodio (0,0014 mol) en agua (2 ml). La mezcla se agitó durante 5 minutos. Se añadió gota a gota una solución de Compuesto Intermedio 7 (0,0012 mol) en THF (8 ml). La mezcla se agitó a 0ºC durante 1 hora; se vertió en K_{2}CO_{3} al 10% y se extrajo con EtOAc. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo (1,1 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (15-40 \mum) (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 94/6/0,2). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo (0,52 g) se cristalizó en acetonitrilo. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 0,22 g (33%) de 7-(3-clorofenil)-9-[(4-clorofenil)hidroxi(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)metil]-2,3-dihidro-1H,5H-benzo[ij]quinolizin-5-ona, punto de fusión 183ºC (Compuesto 3).

Ejemplo B4

Se añadió ácido sulfúrico concentrado (2 gotas) a una solución de Compuesto 4, 6-(3-clorofenil)-8-[(4-fluorofenil)hidroxi(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)metil]-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (que se produjo de una manera similar a la descrita en el Ejemplo B1) (0,0001 mol) en acetonitrilo (1 ml). La mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante una noche. Se añadieron agua y NH_{4}OH. La mezcla se extrajo con DCM. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo (0,056 g) se recogió en DCM. El precipitado se filtró, se lavó con dietil-éter y se secó, obteniéndose 0,054 g (100%) de N-[[6-(3-clorofenil)-1,2-dihidro-4-oxo-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quino-lin-8-il](4-fluorofenil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-metil]-acetamida, punto de fusión 196ºC (Compuesto 5).

Ejemplo B5

Se añadió ácido sulfúrico concentrado (0,3 ml) a una mezcla de Compuesto 3 (0,0005 mol) en metanol (6 ml). La mezcla se agitó y se mantuvo a reflujo durante 72 horas, se vertió en agua con hielo, se basificó con NH_{4}OH y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo (0,268 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (10 \mum) (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 98/2). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,05 g (17%) de 7-(3-clorofenil)-9-[(4-clorofenil)metoxi(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-metil]-2,3-dihidro-1H,5H-benzo[ij]quinolizin-5-ona, punto de fusión 132ºC
(Compuesto 6).

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Ejemplo B6

Se añadió ácido sulfúrico concentrado (2 gotas) a una mezcla de compuesto 4 (que se obtuvo de manera similar a la descrita en el Ejemplo B1) (0,0002 mol) en 1,2-etanodiol (1 ml). La mezcla se agitó a 125ºC durante una noche. Se añadieron agua y hielo. Se añadió NH_{4}OH (1 gota). Se filtró el precipitado, se lavó con dietil-éter y se secó. El residuo (0,118 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (10 \mum) (eluyente: tolueno/iPrOH/NH_{4}OH 70/29/1). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,058 g (53%) de 6-(3-clorofenil)-8-[(4-fluorofenil)(2-hidroxi-etoxi)(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)metil]-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona, punto de fusión 138ºC (Compuesto 7).

Ejemplo B7

Una mezcla de Compuesto 4 (que se obtuvo de una manera similar a la descrita en el Ejemplo B1) (0,0002 mol) en 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (0,6 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió gota a gota cloruro de tionilo (0,0008 mol) a la temperatura ambiente. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas y 30 minutos. Se añadió gota a gota 4H-imidazol (0,004 mol). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante una noche, y se vertió en agua con hielo. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 0,033 g de 6-(3-clorofenil)-8-[(4-fluorofenil)-1H-imidazol-1-il(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)metil]-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona, (Compuesto 8).

Ejemplo B8

Una mezcla de Compuesto 4 (que se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo B1) (0,0002 mol) en 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (0,6 ml) se agitó durante 10 minutos. Se añadió gota a gota cloruro de tionilo (0,0008 mol) a la temperatura ambiente. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas y 30 minutos y se añadió luego gota a gota a 5ºC a NH_{3}/CH_{3}OH 7N (0,004 mol). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante una noche, se vertió en agua con hielo y se extrajo con DCM. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. Se añadió agua. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora. Se filtró el precipitado, se lavó con dietil-éter y se secó. El residuo (0,048 g) se recogió en dietil-éter. El precipitado se separó por filtración y se secó. Se añadió dietil-éter. Se evaporó la mezcla, obteniéndose 0,034 g de 8-[amino(4-fluorofenil)(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)metil]-6-(3-clorofenil)-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (Compuesto 9).

Ejemplo B9

Se añadieron cloruro de benciltrietilamonio (0,0003 mol) y a continuación yodometano (0,0006 mol) a una solución del Compuesto 4 (que se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo B1) (0,0004 mol) en THF (2 ml) y NaOH 3N (2 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 3 días. Se añadió agua. La mezcla se extrajo con EtOAc. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo (0,217 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/evaporado, 10 \mum). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo (0,08 g) se cristalizó en 2-propanona/DIPE. El precipitado se separó por filtración y se secó. Se evaporó el filtrado, obteniéndose 0,04 g (20%) de 6-(3-clorofenil)-8-[(4-fluorofenil)metoxi(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)metil]-1,2-dihidro-4H-pirro-lo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (Compuesto 10).

Las Tablas F1 y F2 enumeran los compuestos que se prepararon de acuerdo con uno de los ejemplos anteriores. Se utilizan en las tablas las abreviaturas siguientes: Co. No. significa número de compuesto, Ej. [X Nº] hace referencia al mismo método que se describe en el Ejemplo X Nº.

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TABLA F-1 Compuestos Intermedios

18

19

TABLA F-2 Compuestos Finales

20

21

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C. Ejemplo farmacológico

Ejemplo C.1

Ensayo in vitro para Inhibición de la Farnesil-Protein-Transferasa

Se realizó un ensayo in vitro para inhibición de la farnesil-transferasa esencialmente como se describe en WO 98/40383, páginas 33-34. En caso apropiado, se computaron los valores CI_{50} (concentración del fármaco necesaria para reducir el producto de la región enzimática al 50% del control) utilizando análisis probit para datos clasificados (Finney, D.J., Probit Analyses, 2ª edición, capítulo 10, Graded Responses, Cambridge University Press, Cambridge 1962). En este caso (véase la Tabla F-3) los efectos de los compuestos de test se expresan como pCI_{50} (el valor del logaritmo negativo del valor CI_{50}). Asimismo, los compuestos intermedios descritos en la Tabla F-1 exhiben actividad en el ensayo in vitro para inhibición de la farnesil-protein-transferasa.

Ejemplo C.2

Ensayo de Reversión del Fenotipo de las Células Transformadas con Ras

El ensayo de represión del fenotipo de las células transformadas con Ras puede realizarse esencialmente como se describe en WO 98/40383, páginas 34-36.

Ejemplo C.3

Modelo de Tumor Secundario de los Inhibidores de la Farnesil-Protein-Transferasa

El modelo del tumor secundario de los inhibidores de la farnesil-protein-transferasa se utilizó como se describe en WO 98/40383, página 37.

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(Tabla pasa a página siguiente)

TABLA F-3

22

D. Ejemplo de composición: Tabletas recubiertas de película Preparación del núcleo de la tableta

Una mixtura de 100 g de un compuesto de fórmula (I), 570 g de lactosa y 200 g de almidón se mezcla bien y se humidifica después de ello con una solución de 5 g de dodecil-sulfato de sodio y 10 g de polivinil-pirrolidona en aproximadamente 200 ml de agua. La mixtura de polvo húmedo se tamiza, se seca y se tamiza nuevamente. Se añaden luego 100 g de celulosa microcristalina y 15 g de aceite vegetal hidrogenado. Se mezcla bien el todo y se comprime en tabletas, obteniéndose 10.000 tabletas, cada una de las cuales comprende 10 mg de un compuesto de fórmula (I).

Recubrimiento

A una solución de 10 g de metilcelulosa en 75 ml de etanol desnaturalizado se añade una solución de 5 g de etil-celulosa en 150 ml de diclorometano. Se añaden luego 75 ml de diclorometano y 2,5 ml de 1,2,3-propanotriol. Se funden 10 g de polietilenglicol y se disuelven en 75 ml de diclorometano. Se añade la última solución a la primera y se añaden luego 2,5 g de octadecanoato de magnesio, 5 g de polivinilpirrolidona y 30 ml de suspensión concentrada de colorante, y se homogeneíza el todo. Los núcleos de las tabletas se recubren con la mixtura así obtenida en un aparato de recubrimiento.

Claims

1. Un compuesto de fórmula (I):

23

o una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable o forma estereoquímicamente isómera del mismo, en donde

r y s: son cada uno independientemente 1, 2 ó 3;

X: es oxígeno o azufre;

-A-: es un radical bivalente de fórmula

: 24

\quad: en donde opcionalmente un átomo de hidrógeno puede estar reemplazado por alquilo C_{1-4};

>Y^{1}-Y^{2}-: es un radical trivalente de fórmula

: 25

\quad: en donde R^{5} es hidrógeno, halo o alquilo C_{1-6};

\quad: p es 0, 1 ó 2;

: 26

R^{2}: es hidrógeno, hidroxi, halo, ciano, nitro, alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, trihalometilo, alquiltio C_{1-6}, di(alquilo C_{1-6})amino, -alquilo C_{1-6}-NR^{14}R^{15}, trihalometoxi, alquenilo C_{2-6}, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, -CONR^{14}R^{15}, -(CR^{12}R^{13})_{p}-cicloalquilo C_{3-10}, cianoalquilo C_{1-6}, mono- o di-haloalquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}alquilo C_{1-6}, R^{16}S-alquilo C_{1-6}, Het^{1}alquilo C_{1-6}, Het^{1}alquilo C_{1-6} en el cual el resto alquilo C_{1-6} está sustituido con hidroxi, Het^{1}S-alquilo C_{1-6},

\quad: -alquilo C_{1-6}NR^{14}-alquiloxi C_{1-6}alquilo C_{1-6}, -alquilo C_{1-6}NR^{14}alquenilo C_{2-6}, -alquilo C_{1-6}NR^{14}alqui- nilo C_{2-6}, -alquilo C_{1-6}NR^{14}alquilo C_{1-6}-NR^{14}R^{15}, -alquilo C_{1-6}NR^{14}alquilo C_{1-6}-Het^{1}, -alquilo C_{1-6} NR^{14}alquilo C_{1-6}C(O)Oalquilo C_{1-6}, alquinilo C_{2-6}, -CHO, alquilcarbonilo C_{1-6}, -CONR^{14}-alquilo C_{1-6} NR^{14}R^{15}, -CONR^{14}-O-alquilo C_{1-6}, -CONR^{14}-alquenilo C_{1-6}, -NR^{14}R^{15}, -OC(O)R^{16}, -CR^{16}=NR^{17}, -CR^{16}=N-OR^{17} o -C(NR^{18}R^{19})=NR^{20};

: 27

: 28

\quad: R^{8} es hidrógeno, hidroxi, alquilo C_{1-6}, -(CR^{12}R^{13})_{p}-cicloalquilo C_{3-10}, alquilcarbonilamino C_{1-6}, alquilcarbonilo C_{1-6}, haloalquilcarbonilo C_{1-6}, Ar^{1}alquilcarbonilo C_{1-6}, Het^{1}alquilcarbonilo C_{1-6}, Ar^{1}car- bonilo, alquil-oxicarbonilo C_{1-6}, trihaloalquiloxicarbonilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}alquilcarbonilo C_{1-6}, aminocarbonilo, mono- o di(alquilo C_{1-6})aminocarbonilo en donde el resto alquilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de sustituyentes Ar^{1} y alquiloxicarbonilo C_{1-6}; aminocarbonilcarbonilo, mono- o di(alquilo C_{1-6})aminoalquilcarbonilo C_{1-6}, o un radical de fórmula -Alk-OR^{9} o Alk-NR^{10}R^{11}; en donde Alk es alcanodiílo C_{1-6};

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R^{4}: es alquilo C_{1-2};

Ar^{1}: es fenilo, naftilo o fenilo, o naftilo sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, hidroxi, ciano, nitro, amino, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, -alquiloNR^{14}R^{15}, alquiloxi C_{1-6}, OCF_{3}, hidroxicarbonilo,

\quad: alquiloxi C_{1-6}-carbonilo, ariloxi, -NR^{14}R^{15}, alquilsulfonilamino C_{1-6}, oxima o fenilo, o un sustituyente bivalente de fórmula -O-CH_{2}-O- u -O-CH_{2}-CH_{2}-O-;

Het^{1}: es un anillo heterocíclico mono- o bicíclico que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno y sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, hidroxi, ciano, nitro, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, -alquiloR^{14}R^{15},

\quad: alquiloxi C_{1-6}, OCF_{3}, hidroxicarbonilo, alquil-oxicarbonilo C_{1-6}, -CONR^{14}R^{15}, -NR^{14}R^{15}, alquilsulfonilamino C_{1-6}, oxima o fenilo;

arilo: es fenilo, naftalenilo, fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, alquilo C_{1-6}, al-quiloxi C_{1-6}, trifluorometilo, ciano, o hidroxicarbonilo; o naftalenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, trifluorometilo, ciano o hidroxicarbonilo.

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2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual r y s son cada uno independientemente 1; X es oxígeno; -A- es un radical bivalente de fórmula (a-2), (a-3) o (a-4); >Y^{1}-Y^{2}- es un radical trivalente de fórmula (y-1) en donde R^{5} es hidrógeno o halo; R^{1} es halo; R^{2} es halo o ciano; y R^{3} es hidrógeno, hidroxi, amino, alquiloxi C_{1-6}, hidroxialquiloxi C_{1-6}, alquilcarbonilamino C_{1-6} o N-imidazolilo.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y 2, seleccionado de:

6-(3-clorofenil)-1,2-dihidro-8-[(4-yodofenil)(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)metil]-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-
4-ona;

7-(3-clorofenil)-9-[(4-clorofenil)hidroxi(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)metil]-2,3-dihidro-1H,5H-benzo[ij]-quino-
lizin-5-ona;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

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4. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable, y como ingrediente activo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.

5. Un proceso para preparar una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, en el cual una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, se mezcla íntimamente con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para uso como medicamento.

7. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 a 3 en la fabricación de un medicamento para inhibir el crecimiento de los tumores.

8. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 a 3 en la fabricación de un medicamento para tratar trastornos proliferativos.

9. Un proceso para la preparación de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende:

a) eliminar el grupo -S-R^{21} del Compuesto Intermedio de fórmula (IVa) en donde R^{4} es alquilo C_{1-6}, R^{3} es hidroxi y R^{21} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}, con la formación de un compuesto de fórmula (I-a) en donde R^{4} es alquilo C_{1-6} y R^{3} es hidroxi; y

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b) opcionalmente, efectuar una o más de las conversiones siguientes en cualquier orden deseado:

(i): convertir un compuesto de fórmula (I) en un compuesto de fórmula (I) diferente;

(ii): convertir un compuesto de fórmula (I) en una sal o N-óxido del mismo farmacéuticamente aceptable;

(iii): convertir una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) en el compuesto de fórmula (I) originario;

(iv): preparar una forma estereoquímicamente isómera de un compuesto de fórmula (I) o una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo.

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10. Un compuesto intermedio de fórmula (IVa) en donde R^{1} y R^{2} son como se define en la reivindicación 1 y en donde R^{3} es hidroxi, R^{4} es alquilo C_{1-2}, y R^{21} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};

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