ES2323267T3 - Proceso para la fabricacion de los inhibidores de la hmg-coa reductasa. - Google Patents
Proceso para la fabricacion de los inhibidores de la hmg-coa reductasa. Download PDFInfo
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Abstract
Un proceso para la fabricación de una forma enantioméricamente pura o una forma racémica de un compuesto de fórmula (I) **(Ver fórmula)** o una sal, especialmente una sal farmacéuticamente aceptable con una base, de este o una lactona de este en donde el elemento u u u u u representa -CH2-CH2- o -CH=CH- y R representa un residuo cíclico; que comprende (a) la reacción de los compuestos (III a) o (III b) **(Ver fórmula)** en donde X4 y X5, independientemente uno del otro, representan un alquilo C1-C7 o fenil-alquilo C1-C7; X6, X7 y X8, independientemente uno del otro, representan un fenil que es no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un alquilo C1-C7, hidroxi, alcoxi C1-C7, alcanoiloxi C2-C8, halógeno, nitro, ciano, y CF3; y Hal- representa un anión haluro; con un alcano metalado para formar el iluro correspondiente y a continuación se hace reaccionar el intermedio del iluro resultante con un compuesto de fórmula **(Ver fórmula)** en donde X representa un hidroxi eterificado, hidroxi esterificado, o amino no sustituido o mono- o disustituido; X1 es un hidroxi protegido; X2 representa un alquilo C1-C7; y X3 representa un hidrógeno o uno o más sustituyentes, por ejemplo seleccionado del grupo que consiste de un alquilo C1-C7, hidroxi, alcoxi C1-C7, alcanoil C2-C8-oxi, halógeno, nitro, ciano, y CF3; ...
Description
Proceso para la fabricación de los inhibidores
de la HMG-Co-A reductasa.
\global\parskip0.950000\baselineskip
La invención se relaciona con un proceso para la
fabricación de los inhibidores de la
HMG-Co-A reductasa
enantioméricamente puros, con las etapas del proceso y con los
intermedios novedosos.
Los inhibidores de la
HMG-Co-A reductasa (también llamados
inhibidores de la reductas
\beta-hidroxi-\beta-metilglutaril-co-enzima-A
y también llamados estatinas) se entenderán como aquellos agentes
activos que se pueden utilizar preferiblemente para reducir los
niveles de lípidos que incluyen colesterol en sangre y se pueden
utilizar por ejemplo para la prevención o tratamiento de
hiperlipidemia y arteriosclerosis.
La clase de inhibidores de la
HMG-Co-A reductasa, comprende
compuestos que tienen diferentes características estructurales. Por
ejemplo, se puede hacer mención de los compuestos que se seleccionan
del grupo que consiste de atorvastatina, cerivastatina,
fluvastatina, lovastatina, pitavastatina (anteriormente
itavastatina), pravastatina, rosuvastatina, y simvastatina, o, en
cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable de estas.
Los inhibidores de la
HMG-Co-A reductasa preferidos, son
aquellos agentes que han sido comercializados, más preferida es la
fluvastatina, atorvastatina, pitavastatina, especialmente la sal de
Calcio de estas, o simvastatina o una sal farmacéuticamente
aceptable de esta.
Atorvastatina de fórmula
se revela y reivindica en US
5,273,995.
\vskip1.000000\baselineskip
Cerivastatina de fórmula
se revela y reivindica en US
5,177,080.
\vskip1.000000\baselineskip
La Fluvastatina racémica con la
configuración-sin de los grupos hidroxi en la
fórmula
se revela y reivindica en US
5,345,772.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Lovastatina de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
se revela y reivindica en US
4,231,938.
\vskip1.000000\baselineskip
Pitavastatina de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
se revela y reivindica en US
5,856,336.
\vskip1.000000\baselineskip
Pravastatina de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
se revela y reivindica en US
4,410,629.
\newpage
Rosuvastatina de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
se revela y reivindica en US
5,260,440.
\vskip1.000000\baselineskip
Simvastatina de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
se revela y reivindica en US
4,444,784.
\vskip1.000000\baselineskip
La estructura de los agentes activos
identificados más adelante o anteriormente como genéricos o marcas
comerciales se pueden tomar a partir de la edición actual del
compendio estándar "The Merck Index" o a partir de bases de
datos, por ejemplo Patents International o LifeCycle Patents
International, respectivamente, (por ejemplo IMS World
Publications). El contenido correspondiente de estas se incorpora
aquí por referencia. Cualquier experto en la materia está plenamente
facultado para identificar los agentes activos y, basándose en estas
referencias, del mismo modo permitiendo la manufactura y la prueba
de las indicaciones farmacéuticas y propiedades en modelos de prueba
estándar, tanto in vitro como in vivo.
Ácidos representativos de inhibidores de la
HMG-Co-A reductasa que han sido
puestos en marcha que se desarrollan como sales, por ejemplo,
fluvastatina como sal de sodio y pitavastatina como sal de
calcio.
Los correspondientes ingredientes activos o
sales farmacéuticamente aceptables de estos también pueden ser
utilizados en la forma de un solvato, tal como un hidrato o
incluyendo otros solventes, utilizados para la cristalización.
Esencialmente, las estatinas comprenden un
elemento de núcleo cíclico y un elemento de cadena lateral de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
(una fracción del ácido
3,5-dihidroxi-hept-6-enoico)
que puede formar una estructura parcial de la lactona
correspondiente de fórmula
(un derivado del ácido
3,5-dihidroxi-heptanoico) que puede
formar una estructura parcial de la lactona correspondiente de
fórmula
En dichos elementos de cadena lateral (II a) o
(II c), respectivamente, la estructura 3,5-sin diol
y la configuración-R en C-3 son
características esenciales, como estatinas correspondientes con este
elemento específico muestran la actividad biológica más alta.
\global\parskip0.900000\baselineskip
El objetivo de la presente invención es
proporcionar una síntesis enantioselectiva de compuestos de fórmula
(I) que produce altos rendimientos y además, garantiza una reducción
al mínimo de la contaminación ecológica del medio ambiente, siendo
atractivo económicamente, por ejemplo empleando menos etapas de
reacción en la secuencia de reacción para la fabricación de los
compuestos de fórmula I, y conduciendo a productos objetivo, en su
mayor parte enantioméricamente puros y a productos de alta capacidad
de cristalización. Adicionalmente, otro objetivo de la presente
invención es proporcionar un proceso que se pueda realizar a gran
escala y de esta manera pueda ser utilizado para un correspondiente
proceso de producción. Adicionalmente, existe la necesidad de evitar
cualquier separación y eliminación de cualquier estereoisómero.
Sorprendentemente, el proceso de la presente
invención claramente reúne los objetivos mencionados. El proceso se
relaciona con una síntesis enantioselectiva empleando esencialmente
los así llamados
Wittig-Wadsworth-Emmons
(Wittig-Horner) o Wittig condensación vía
desimetrización química. Por ejemplo, se puede lograr un exceso
enantiomérico (ee) de un compuesto de fórmula (I) o una sal de este
de \geq 95%, preferiblemente \geq 98% y más preferiblemente
\geq 99%. Por otra parte un ee de \geq 99.5% fácilmente se puede
obtener. Adicionalmente, de acuerdo con la presente invención, un
exceso diasteromérico (de) \geq 95%, preferiblemente \geq 98% y
más preferiblemente \geq 99% se puede lograr fácilmente para un
compuesto de fórmula (I) o una sal de este obtenida de acuerdo con
la presente invención.
La invención se relaciona con un proceso para la
fabricación de una forma enantioméricamente pura de un ácido
mevalónico inhibitorio de la
HMG-Co-A reductasa derivado de la
fórmula (I)
o una sal, especialmente una sal
farmacéuticamente aceptable con una base, de este o una lactona de
este, en
donde
el elemento \underline{\text{- - -
- - -}} representa -CH_{2}-CH_{2}-
o -CH=CH- y R representa un residuo cíclico.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Una sal de un compuesto de fórmula (I) es, por
ejemplo, una sal con una base, preferiblemente una correspondiente
sal farmacéuticamente aceptable de este.
Una lactona de un compuesto de fórmula (I) se
representa por la fórmula (I a)
\vskip1.000000\baselineskip
El residuo cíclico R correspondiente, comprende
un residuo cíclico seleccionado del grupo que consiste de
Las evaluaciones experimentales extensivas,
sorprendentemente resultaron en una secuencia de proceso para la
fabricación, la cual reúne los criterios anteriores mostrando las
ventajas indicadas.
Comparado con el proceso como se revela en J.
Org. Chem. 1991, 56,3744-3747 (ver también US
5049577 o EP 0 340 007), se ha encontrado sorprendentemente, que el
proceso de acuerdo con la presente invención se puede simplificar
omitiendo (i) la etapa de oxidación con N_{2}O_{4} que forma la
correspondiente N-nitrosamina y (ii) la hidrólisis
para formar el ácido libre y (iii) la metilación para formar el
metilester.
Se ha comprobado, que la secuencia de reacción
de acuerdo con la presente invención, especialmente cuando se
utiliza el correspondiente material inicial y los intermedios que
muestran la función amida en donde el elemento amida se representa
por la fórmula,
\vskip1.000000\baselineskip
por ejemplo, en lugar de utilizar
un éster correspondiente que muestra el elemento alcohólico de la
fórmula
conduce a las ventajas antes
mencionadas.
\vskip1.000000\baselineskip
Adicionalmente, en una publicación reciente
[Bioorg. Med. Chem. Lett. 9 (1999) 2977-2982)] ha
sido revelado, un proceso mejorado para la fabricación de la
pitavastatina, describiendo la formación etapa por etapa de la
cadena lateral de la fórmula (II a) resultando en una mezcla de
diastereómeros que necesitan ser separados. Por consiguiente, la
mitad del diastereómero no se puede utilizar. Opuesto al citado
procedimiento, el proceso de la presente invención es claramente más
económico.
El proceso para la fabricación de una forma
enantioméricamente pura de un compuesto de fórmula
o una sal de este de acuerdo con
las presentes invenciones se caracteriza
por
\vskip1.000000\baselineskip
(a) la reacción de los compuestos (IIIa) o
(IIIb)
en donde X_{4} y X_{5},
independientemente uno del otro, representa un alquilo
C_{1}-C_{7} o fenil-alquilo
C_{1}-C_{7}; X_{6}, X_{7} y X_{8},
independientemente uno del otro, representan un fenil que es no
sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados
del grupo que consiste de alquilo C_{1}-C_{7},
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{7}, alcanoil
C_{2}-C_{8}-oxi, halógeno,
nitro, ciano, y CF_{3}; y Hal- representa un anión
haluro;
con un alcano metalado para formar el iluro
correspondiente y a continuación se hace reaccionar el intermedio
del iluro resultante con un compuesto de fórmula
en
donde
X representa un hidroxi eterificado, hidroxi
esterificado, o amino no sustituido o mono- o
di-sustituido;
X_{1} es un hidroxi protegido;
X_{2} representa un alquilo
C_{1}-C_{7}; y
X_{3} representa un hidrógeno o uno o más
sustituyentes, por ejemplo seleccionados del grupo que consiste de
un alquilo C_{1}-C_{7}, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{7}, alcanoil
C_{2}-C_{6}-oxi, halógeno,
nitro, ciano, y CF_{3};
\vskip1.000000\baselineskip
(b) opcionalmente, si se desea, se convierte a
un compuesto resultante de fórmula (III d)
\vskip1.000000\baselineskip
en donde X_{1}, X_{2} y X_{3}
tienen los significados, según se define anteriormente y Y
representa un grupo de fórmula (X_{4}O)(X_{5}O)P(=O)- o
(X_{6})(X_{7})(X_{8})P+ Hal- y X_{4}, X_{5},
X_{6}, X_{7}, X_{8} y Hal- tienen los significados, según se
define anteriormente; en un compuesto de fórmula (III
e)
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
X_{2}, X_{3} y Y, tienen el significado,
según se define anteriormente y en donde
Y_{1} representa un hidroxi o hidroxi
protegido y Y_{2} es un hidrógeno y Y_{3} es un hidroxi o
hidroxi protegido, y Y_{1} y Y_{3} forman una configuración
sin-diol; o en donde
Y_{1} y Y_{3} juntos representan
-O-Alk-O- y siendo Alk un
alquilideno C_{1}-C_{7}; y Y_{2} es un
hidrógeno, y Y_{1} y Y_{3} forman una configuración
sin-diol;
\vskip1.000000\baselineskip
(c) la reacción de un compuesto de fórmula (III
e)
en donde X_{2}, X_{3} y Y, tienen el
significado, según se define anteriormente y en donde
Y_{1} representa un hidroxi o hidroxi
protegido y Y_{2} es un hidrógeno y Y_{3} es un hidroxi o
hidroxi protegido, y Y_{1} y Y_{3} forman una configuración
sin-diol; o en donde
Y_{1} y Y_{3} juntos representan
-O-Alk-O- y siendo Alk un
alquilideno C_{1}-C_{7}; y Y_{2} es un
hidrógeno, y Y_{1} y Y_{3} forman una configuración
sin-diol; o en donde
Y_{1} y Y_{2} juntos representan el grupo
oxo y Y_{3} representa un hidroxil protegido (correspondiente con
los compuestos de fórmula (II d);
con un aldehido de fórmula (III f)
R-CH(=O) resultante en un compuesto de fórmula (III
g)
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R, X_{2}, X_{3},
Y_{1}, Y_{2} y Y_{3} y el elemento
\underline{\text{- - - - - -}} tienen los
significados, según se define
anteriormente;
si se desea, reduciendo los correspondientes
compuestos de fórmula (III g), en donde el elemento
\underline{\text{- - - - - -}} es -CH=CH- para
resultar en un compuesto en donde dicho elemento es
-CH_{2}-CH_{2}-; y
\newpage
(d) si un compuesto de fórmula (III g) se
obtiene, en donde uno de Y_{1} y Y_{3} es un hidroxi protegido y
el otro es un hidroxi o cualquiera de Y_{1} y Y_{3} es un
hidroxi protegido y, en cada caso Y_{2} es un hidrógeno; y Y_{1}
y Y_{3} están formando la configuración sin; o
Y_{1} y Y_{3} juntos representan
-O-Alk-O- y siendo Alk un
alquilideno C_{1}-C_{7} y Y_{1} y Y_{3}
están formando la configuración sin; y Y_{2} es un hidrógeno;
o
retirando los grupos protector hidroxi, para un
compuesto de fórmula
o si se desea, reduciendo los
correspondientes compuestos de fórmula (III h), en donde el elemento
\underline{\text{- - - - - -}} es -CH=CH-
para resultar en un compuesto en donde dicho elemento es
-CH_{2}-CH_{2}-;
\vskip1.000000\baselineskip
(e) si un compuesto de fórmula (III g) se
obtiene, en donde Y_{1} y Y_{2} juntos forman el grupo oxo =O; y
Y_{3} es un hidroxi protegido (X_{1}); que convierte dicho
compuesto de fórmula (III g), en un compuesto de fórmula (III i)
retirando el grupo protector
hidroxi;
en donde R, X_{2}, X_{3} y el elemento
\underline{\text{- - - - - -}} tienen los
significados, según se define anteriormente ; y la posterior
reducción de dicho compuesto de fórmula (III i) en un compuesto de
fórmula (III h);
\vskip1.000000\baselineskip
(f) la hidrólisis de un compuesto de fórmula
(III h) a un compuesto de fórmula (I) o una sal de este y
(g) el aislamiento de un compuesto resultante de
fórmula (I) o una sal de este;
y, si se desea, se convierte un ácido libre
resultante de fórmula (I) en una sal de este o en una lactona de
fórmula (I a) o (Ib), respectivamente, o se convierte una lactona
resultante de una fórmula (I a) o (I b) en un ácido de fórmula (I) o
una sal de este.
\vskip1.000000\baselineskip
Más preferiblemente, en los compuestos de
fórmulas (III c), (III d), (III e), (III g), (III h) y (III i), en
cada caso X_{2} es un metilo y X_{3} es un hidrógeno.
De acuerdo con el presente proceso descrito
anteriormente y de ahora en adelante, cualquiera de ambos
enantiómeros se puede preparar, por ejemplo, empleando tanto un
compuesto de fórmula (III c'''') o su enantiómero para la etapa de
desimetrización. Adicionalmente, aplicando la mezcla racémica de un
compuesto de fórmula (III c''''), se pueden obtener, las formas
racémicas de los citados inhibidores de la
HMG-Co-A reductasa.
Los términos generales utilizados anteriormente
y de ahora en adelante tienen los siguientes significados, a menos
que se indique de otra manera.
El hidroxi eterificado es, por ejemplo, un
alcoxi C_{1}-C_{7}, ar-alcoxi
C_{1}-C_{7}, cicloalcoxi
C_{3}-C_{8}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}-alcoxi
C_{1}-C_{7}.
El hidroxi esterificado es, por ejemplo,
R-CO-O, aroiloxi, alcanoiloxi
C_{2}-C_{8}, o ar-alcanoiloxi
C_{2}-C_{8}.
En el amino mono- o
di-sustituido, el grupo amino es
mono-sustituido o, independientemente uno del otro,
disustituido por un sustituyente seleccionado del grupo que consiste
de alcoxi C_{1}-C_{7}, alquilo
C_{1}-C_{7}, ar-alquilo
C_{1}-C_{7}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}-alquilo
C_{1}-C_{7}.
El alcoxi C_{1}-C_{7} es,
por ejemplo un residuo metoxi, etoxi, n-propiloxi,
isopropiloxi, n-butiloxi, isobutiloxi,
sec-butiloxi, ter-butiloxi o un
correspondiente pentiloxi, hexiloxi, o heptiloxi. Se prefiere el
alcoxi C_{1}-C_{4}. Especialmente se prefiere el
metoxi.
El alquilo C_{1}-C_{7} es,
por ejemplo residuo metil, etil, n-propil,
isopropil, n-butil, isobutil,
sec-butil, ter-butil o un
correspondiente pentil, hexil o heptil. Alquilo
C_{1}-C_{4}, se prefiere especialmente el
metilo.
El cicloalcoxi C_{3}-C_{8} y
cicloalcoxi C_{3}-C_{8} en el cicloalcoxi
C_{3}-C_{8}-alquilo
C_{1}-C_{7} es preferiblemente el cicloalcoxi
C_{3}-C_{6}, por ejemplo, ciclopropoxi,
ciclopentoxi o ciclohexiloxi.
El cicloalquilo C_{3}-C_{8}
es en particular un cicloalquilo C_{3}-C_{6},
tal como ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, o ciclohexil. Se
prefiere especialmente el ciclopropil.
El alcanoil C_{2}-C_{8} en
el alcanoil C_{2}-C_{8}-oxi es
en particular acetil, propionil, butiril, isobutiril o pivaloil. Se
prefiere el alcanoil C_{2}-C_{5}.
Halógeno es en particular un halógeno con un
número atómico hasta e incluyendo 35, i.e. flúor, cloro o bromo, y
en un amplio sentido incluye yodo. Se prefieren el flúor o el
cloro.
El fenil-alquilo
C_{1}-C_{7} es en particular un
fenil-alquilo C_{1}-C_{4}, tal
como el benzil o 1- o 2-fenetil.
El alquilideno C_{1}-C_{7}
es en particular metileno, etilideno, 1,1- o
2,2-propilideno, también 1,1- o
2,2-butilideno o 1,1-, 2,2- o
3,3-pentilideno. El alquilideno
C_{2}-C_{5} se prefiere.
El hidroxi protegido (X_{2} y/o X_{4})
representa un sililoxi, esterificado o hidroxi eterificado,
tetrahidropiraniloxi. El sililoxi es, por ejemplo,
tri-alquilo
C_{1}-C_{7}-sililoxi,
especialmente el
ter-butil-dimetil-sililoxi.
El alquileno C_{1}-C_{7} es
preferiblemente el alquileno C_{1}-C_{4}, por
ejemplo, metileno, 1,2-etileno, 1,2- o
1,3-propileno y también comprende un alquilideno
C_{2}-C_{7}, preferiblemente alquileno
C_{2}-C_{4}, por ejemplo,
1,1-etileno, 1,1- o 2,2-propilideno.
Más preferido es el 2,2-propilideno.
El residuo aril (ar) es preferiblemente aril
carbocíclico, tal como fenil, bifenilil o naftil, o aril
heterocíclico, tal como piridil. Los correspondientes son no
sustituidos o sustituidos por uno o más, por ejemplo dos o tres,
residuos por ejemplo aquellos seleccionados del grupo que consiste
de alquilo C_{1}-C_{7}, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{7}, alcanoil
C_{2}-C_{8}-oxi, halógeno,
nitro, ciano, y CF_{3}.
Las reacciones descritas anteriormente y a
continuación en las variantes se llevan a cabo, por ejemplo en la
ausencia o, habitualmente, en la presencia de un solvente o diluente
apropiado o una mezcla de estos, la reacción, según sea necesario,
que se lleva a cabo con enfriamiento, a temperatura ambiente o con
calentamiento, por ejemplo en un rango de temperatura desde
aproximadamente -80ºC hasta el punto de ebullición del medio de
reacción, preferiblemente desde aproximadamente -10º a cerca de
+200ºC, y, si es necesario, en un recipiente cerrado, bajo presión,
en una atmósfera de gas inerte y/o bajo condiciones anhidras.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
a
En la Etapa de reacción (a), la reacción de un
compuesto de fórmula (III a) o (III b), respectivamente, con un
alcano metalado se realiza en un solvente inerte, tal como un éter,
preferiblemente tetrahidrofurano, y a bajas temperaturas, por
ejemplo, de -78º a 0ºC, preferiblemente a -78ºC. La posterior
adición de un compuesto de fórmula (III c) se realiza bajo las
mismas condiciones de reacción, preferiblemente en el solvente
tetrahidrofurano y a -78ºC.
El X preferido es alcoxi
C_{1}-C_{7}, especialmente, metoxi o etoxi, o
N-alquilo
C_{1}-C_{7}-N-alcoxiamino
C_{1}-C_{7}, más preferiblemente
N-metilo-N-metoxi-amino.
Los correspondientes N-alquilo
C_{1}-C_{7}-N-alcoxi
C_{1}-C_{7}-amino derivados son
novedosos. Por consiguiente, la presente invención también se
relaciona con un compuesto de fórmula (III c), en donde X representa
un N-alquilo
C_{1}-C_{7}-N alcoxi
C_{1}-C_{7}-amino, más
preferiblemente el
N-metilo-N-metoxi-amino.
Los alcanos metalados son, por ejemplo, alcano
alcalimetales, tales como butil litio o hexil litio etc. Un alcano
metalado preferido es el butil litio.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
(b)
X_{4} y X_{5} son, en cada caso,
preferiblemente un alquilo C_{1}-C_{7},
especialmente alquilo C_{1}-C_{4}, más
preferiblemente metil o etil.
X_{6}, X_{7} y X_{8} son, en cada caso,
preferiblemente, fenil.
Haluro Hal- preferiblemente es cloro, pero
también bromo y yodo.
Se prefiere la reacción con un compuesto de
fórmula (III a).
Para la fabricación de un compuesto de fórmula
(III e), en donde X_{2}, X_{3} y Y, tienen el significado, según
se define anteriormente y en donde Y_{1} representa un hidroxi o
hidroxi protegido y Y_{2} es un hidrógeno y Y_{3} es un hidroxi
o hidroxi protegido, y Y_{1} y Y_{3} forman una configuración
sin-diol; un correspondiente compuesto de fórmula
(III e), en donde Y_{1} y Y_{2} juntos forman el grupo oxo, se
reduce con un apropiado agente de reducción.
La reducción se lleva a cabo con un agente de
reducción apropiado, por ejemplo, mediante hidrogenación catalítica
en la presencia de un catalizador de hidrogenación, por ejemplo, un
catalizador de Rutenio, tal como
(Ru(cod)(nu-3-(2-metilallil))2,
por reducción con un hidruro, por ejemplo, un hidruro que, si se
desea, que sea complejo, tal como un hidruro formado a partir de un
elemento del 1^{er} y 3^{er} grupo principal de la tabla
periódica de los elementos, por ejemplo borohidruro o
aluminohidruro, por ejemplo borohidruro de litio, aluminio hidruro
de litio, diisobutilaluminio hidruro (una etapa de reducción
adicional utilizando cianoborohidruro de metal alcalino, tal como
cianoborohidruro de sodio, puede ser necesaria), y también
diborano.
Un agente de reducción preferido es, por
ejemplo, un hidruro, por ejemplo, un borohidruro de metal alcalino,
especialmente borohidruro de sodio, preferiblemente en la presencia
de un di-alquilo
C_{1}-C_{7}-alcoxi
C_{1}-C_{7}-borano, más
preferiblemente
dietil-metoxi-borano.
La reducción se realiza en un solvente inerte,
tal como un éter, preferiblemente tetrahidrofurano, y a temperaturas
bajas, por ejemplo, de -78º a 0ºC, preferiblemente a -78ºC. Para
dividir un éster borónico correspondiente, la mezcla de reacción
luego se oxida con un agente de oxidación, tal como un peróxido,
especialmente, peróxido de hidrógeno. La oxidación se realiza en un
solvente inerte, tal como un nitrilo, preferiblemente acetonitrilo,
y en un rango de temperatura de, por ejemplo, de 0ºC, al punto de
ebullición del solvente, preferiblemente en un rango de 20º a
50ºC.
Si se desea, en un compuesto resultante de
fórmula (III e), en donde Y_{1} representa un hidroxi y Y_{2} es
un hidrógeno, el grupo hidroxi Y_{1} se protege, por ejemplo, por
la reacción con un haluro, por ejemplo un haluro de fórmula
Y_{1}-Hal y siendo Hal un halógeno, especialmente,
cloro, bromo o yodo.
Si se desea, en un compuesto resultante de
fórmula (III e), en donde Y_{1} representa un hidroxi y Y_{2} es
un hidrógeno, el grupo protegido hidroxi X_{1} se retira, por
ejemplo, mediante el tratamiento con un ácido fuerte, tal como un
ácido mineral, por ejemplo H_{3}PO_{4}. Especialmente, un grupo
hidroxi eterificado o esterificado o un grupo sililoxi se divide por
el tratamiento con un ácido.
Para la fabricación de un compuesto de fórmula
(III e), en donde X_{2}, X_{3} y Y, tienen el significado, según
se define anteriormente y en donde Y_{1} y Y_{3} juntos
representan -O-Alk-O- y siendo Alk
un alquilideno C_{1}-C_{7}; y Y_{2} es un
hidrógeno, y Y_{1} y Y_{3} forman una configuración
sin-diol; un compuesto correspondiente de fórmula
(III e) en donde Y_{1} y Y_{3} cada uno representa un hidroxi y
Y_{2} es un hidrógeno, y Y_{1} y Y_{3} forman una
configuración sin-diol; se esterifica por el
tratamiento, por ejemplo, con un compuesto de fórmula
Hal-Alk-Hal por ejemplo, en la
presencia de una base.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
(c)
La etapa (c) se realiza en la presencia de una
base, tal como un alcano de metal alcalino, especialmente butil
litio, o un hidruro, por ejemplo hidruro de sodio, o un carbonato de
metal alcalino, especialmente K_{2}CO_{3} o Cs_{2}CO_{3}, o
una amina voluminosa, tal como
1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno
(DBN) y
1,8-diaza-biciclo[5.4.0]undec-7-eno
(DBU), especialmente DBU en la presencia de cloruro de Litio, o un
hidróxido de metal alcalino, especialmente KOH. La formación de un
compuesto de fórmula (III g) se realiza en un solvente inerte, tal
como tetrahidrofurano, o en solvente protico tal como un alcohol,
preferiblemente isopropanol o etanol, y en un rango de temperatura
de, por ejemplo, desde -78ºC, al punto de ebullición del solvente,
preferiblemente a partir de la temperatura ambiente a 45ºC,
dependiendo de la base y solvente utilizados.
Los compuestos preferidos de fórmula (III d) son
aquellos en donde Y representa un grupo de fórmula
(X_{4}O)(X_{5}O)P(=O)- y X_{4} y X_{5}, en cada caso
son especialmente, alquilo C_{1}-C_{4},
preferiblemente metil o etil.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
(d)
Para la fabricación de un compuesto de fórmula
(III h), un compuesto de fórmula (III g),
en donde uno de Y_{1} y Y_{3} es un hidroxi
protegido y el otro es un hidroxi o ambos de Y_{1} y Y_{3} es un
hidroxi protegido y, en cada caso Y_{2} es un hidrógeno; y Y_{1}
y Y_{3} están formando la configuración sin; o Y_{1} y Y_{3}
juntos representan -O-Alk-O- y
siendo Alk un alquilideno C_{1}-C_{7} y Y_{1}
y Y_{3} están formando la configuración sin; y Y_{2} es un
hidrógeno; se utiliza como material inicial y la protección del o
los grupos hidroxi se retira o el grupo
-O-Alk-O- se divide por el
tratamiento, por ejemplo, con un ácido fuerte, tal como un ácido
mineral, por ejemplo un ácido hidrohaluro, especialmente HCl, o un
ácido fosfórico, especialmente H_{3}PO_{4}.
\newpage
Si el hidroxi protegido es un grupo sililoxi
correspondiente, será dividido con una sal fluoruro por ejemplo
tetrabutilamonio-fluoruro, o con un ácido, tal como
un ácido mineral, por ejemplo un ácido hidrohaluro, o un ácido
fosfórico, especialmente H_{3}PO_{4}. El grupo protector hidroxi
se divide en un solvente inerte, tal como un nitrilo,
preferiblemente acetonitrilo, y en un rango de temperatura de, por
ejemplo, desde -78ºC, al punto de ebullición del solvente,
preferiblemente en un rango de 0º a 50ºC.
El grupo protector hidroxi preferido es el grupo
ter-butil-dimetil-silanil-oxi
que se divide empleando un ácido mineral, por ejemplo
H_{2}SO_{4}, HF, H_{3}PO_{4}, especialmente HCl.
Etapa
(e)
Para la fabricación de un compuesto de fórmula
(III h), un compuesto de fórmula (III g), en donde Y_{1} y Y_{2}
juntos forman el grupo oxo y Y_{3} es un hidroxi protegido; se
utiliza como material inicial y la protección del grupo de Y_{3}
se retira, por ejemplo, mediante el tratamiento con un ácido fuerte,
tal como un ácido mineral, por ejemplo un ácido hidrohaluro, o un
ácido fosfórico, especialmente H_{3}PO_{4}.
Si el hidroxi protegido es un grupo sililoxi
correspondiente, será dividido con una sal fluoruro por ejemplo
tetrabutilamonio-fluoruro, o con un ácido, tal como
un ácido mineral, por ejemplo un ácido hidrohaluro, o un ácido
fosfórico, especialmente H_{3}PO_{4}. El grupo protector hidroxi
se divide en un solvente inerte, tal como un nitrilo,
preferiblemente acetonitrilo, y en un rango de temperatura de, por
ejemplo, desde -78ºC, al punto de ebullición del solvente,
preferiblemente en un rango de 0º a 50ºC.
El grupo protector hidroxi preferido es el grupo
ter-butil-dimetil-silanil-oxi
que se divide empleando un ácido mineral, por ejemplo
H_{2}SO_{4}, HF, H_{3}PO_{4}, especialmente HCl.
El resultante compuesto de fórmula (III g), en
donde Y_{1} y Y_{2} juntos forman el grupo oxo y Y_{3} es un
hidroxi, se reduce con un agente de reducción apropiado, por
ejemplo, por hidrogenación catalítica en la presencia de un
catalizador de hidrogenación, por ejemplo, un catalizador de
Rutenio, tal como
(Ru(cod)(nu-3-(2-metilallil))2,
por reducción con un hidruro, por ejemplo, un hidruro el cual, si se
desea, que sea complejo, tal como un hidruro formado a partir de un
elemento del 1^{er} y 3^{er} grupo principal de la tabla
periódica de los elementos, por ejemplo borohidruro o
aluminohidruro, por ejemplo litio borohidruro, litio aluminio
hidruro, diisobutilaluminio hidruro (una etapa de reducción
adicional utilizando metal alcalino cianoborohidruro, tal como
cianoborohidruro de sodio, puede ser necesario), y también
diborano.
Un agente de reducción preferido es, por
ejemplo, un hidruro, por ejemplo, un borohidruro de metal alcalino,
especialmente borohidruro de sodio, preferiblemente en la presencia
de un di-alquilo
C_{1}-C_{7}-alcoxi
C_{1}-C_{7}-borano, más
preferiblemente
dietil-metoxi-borano.
La reducción se realiza en un solvente inerte,
tal como un éter, preferiblemente tetrahidrofurano, en la presencia
de un solvente protico, tal como un alcohol, especialmente metanol,
y a temperaturas bajas, por ejemplo, desde -78º a 0ºC,
preferiblemente a -78ºC. Para dividir un éster borónico
correspondiente, la mezcla de reacción luego se oxida con un agente
de oxidación, tal como un peróxido, especialmente, peróxido de
hidrógeno. La oxidación se realiza en un solvente inerte, tal como
un nitrilo, preferiblemente acetonitrilo, y en un rango de
temperatura de, por ejemplo, a partir de 0ºC, al punto de ebullición
del solvente, preferiblemente en un rango de 20º a 50ºC.
Etapa
(f)
La etapa de hidrolización (f) se realiza, por
ejemplo, mediante el tratamiento de la amida de fórmula (III g) con
una base fuerte, tal como un hidróxido de metal alcalino,
preferiblemente NaOH, o con Ca(OH)_{2} y
acidificando la mezcla de reacción resultante.
Etapa
(g)
La etapa de aislamiento (g) de un compuesto de
fórmula (I) se realiza de acuerdo con métodos de aislamiento
convencionales, tal como por cristalización del compuesto resultante
de fórmula (I) a partir de la mezcla de reacción o por cromatografía
de la mezcla de reacción.
El material inicial de fórmula (III c) se puede
preparar, por ejemplo, mediante esterificación o amidación de un
compuesto de fórmula
en un método conocido per
se.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención adicionalmente se
relaciona con un proceso para la fabricación de un compuesto de
fórmula
en donde X es
N-alquilo
C_{1}-C_{7}-N-alcoxi
C_{1}-C_{7}-amino,
preferiblemente,
N-metilo-N-metoxi-amino,
especialmente de
fórmula
dicho proceso que comprende la
reacción de un compuesto de
fórmula
en donde X_{1} es un hidroxi
protegido, especialmente
ter-butil-dimetilsililoxi,
especialmente
(cf. Compuesto (1)), con un compuesto de
fórmula
en donde X_{2} y X_{3} tienen
los significados dados anteriormente, en la presencia de una amina
con impedimento o preferiblemente en la presencia de al menos dos
equivalentes de 1-fenetilamina dados anteriormente,
y la posterior amidación con un N-alquilo
C_{1}-C_{7}-N-alcoxi
C_{1}-C_{7}-amina, especialmente
con
N-metilo-N-metoxi-amina.
Una amina con impedimento es, por ejemplo,
N-alquilo
C_{1}-C_{7}-N-alcoxi
C_{1}-C_{7}-amino, especialmente
la
N-etil-diisopropil-amina.
El proceso para la fabricación del material
inicial de fórmula (III c), especialmente de un compuesto de fórmula
(III c) en donde X es N-alquilo
C_{1}-C_{7}-N-alcoxi
C_{1}-C_{7}-amino, especialmente
el
N-metilo-N-metoxi-amino,
es del mismo modo un objeto de la presente invención. Se puede
lograr, una significante selectividad más alta.
Un compuesto de fórmula (III c) en donde X es
N-alquilo
C_{1}-C_{7}-N-alcoxi
C_{1}-C_{7}-amino, especialmente
N-metilo-N-metoxiamino,
es del mismo modo un objeto de la presente invención.
Adicionalmente, la presente invención también se
relaciona con la etapa de reacción (a), especialmente cuando se
utiliza un compuesto de fórmula (III c), en donde X es
preferiblemente N-alquilo
C_{1}-C_{7}-N-alcoxi
C_{1}-C_{7}-amino, más
preferiblemente el
N-metilo-N-metoxi-amino.
Cuando se aplica este método, no se observa ninguna
eliminación-\beta sustancial del grupo protegido
hidroxi X_{1}, especialmente en vista de la presencia de la
fenil-etil amida que está estabilizando el grupo
protegido hidroxi previniendo la eliminación-\beta
y resultando en una alta selectividad para la reacción de
sustitución.
Cuando se utilizan los correspondientes
diesteres, se conoce de la literatura que la
eliminación-\beta ocurre como una reacción
secundaria y la selectividad es significantemente inferior.
Adicionalmente, la presente invención también se
relaciona con la etapa de reacción (b), especialmente cuando se
utiliza un compuesto de fórmula (III c), en donde X es
preferiblemente N-alquilo
C_{1}-C_{7}-N-alcoxi
C_{1}-C_{7}-amino, más
preferiblemente el
N-metilo-N-metoxi-amino.
Aquí del mismo modo, ninguna eliminación-\beta se
ha observado y se puede lograr una significante selectividad de la
reacción.
La presente invención adicionalmente se
relaciona con los compuestos correspondientes de fórmula (III d),
especialmente aquellos en donde X_{1} es el sililoxi,
preferiblemente el
ter-butil-dimetil-sililoxi.
La presente invención adicionalmente se
relaciona con los compuestos correspondientes de fórmula (III e),
especialmente aquellos en donde Y_{3} es el sililoxi,
preferiblemente el
ter-butil-dimetil-sililoxi.
Adicionalmente, la presente invención también se
relaciona con la etapa de reacción (c), especialmente cuando se
utiliza un compuesto de fórmula (III e), en donde Y_{3} es el
sililoxi, preferiblemente el
ter-butil-dimetil-sililoxi.
Aquí del mismo modo, no se ha observado ninguna
eliminación-\beta y se puede lograr una
significante selectividad de la reacción.
El compuesto de fórmula (III e) preferiblemente
se representa por las siguientes fórmulas
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\vskip1.000000\baselineskip
en donde Alk_{1} representa
preferiblemente el
1-metil-1,1-etilideno.
\newpage
La presente invención del mismo modo se
relaciona con un compuesto de las fórmulas (III e'), (III e'') y
(III e''') y la fabricación de este.
La presente invención adicionalmente se
relaciona con los compuestos correspondientes de fórmula (III g),
especialmente aquellos en donde Y_{3} es el sililoxi,
preferiblemente el
ter-butil-dimetil-sililoxi.
La presente invención del mismo modo se
relaciona con la preparación del compuesto como se describe en la
parte de los Ejemplos de Trabajo.
La presente invención del mismo modo, se
relaciona con los productos concretos obtenidos directamente
mediante la secuencia del proceso o por las etapas individuales del
proceso, especialmente los productos correspondientes que están en
una esencialmente forma enantioméricamente pura.
La conversión de un ácido de fórmula (I) en una
sal se realiza de una manera conocida per se. De tal manera,
por ejemplo, una sal con una base de compuestos de la fórmula I se
obtiene mediante el tratamiento con una base. Las sales se pueden
convertir en los compuestos libres de un modo habitual, y las sales
con una base se pueden convertir, por ejemplo, mediante el
tratamiento con un agente ácido apropiado, en el ácido libre.
La conversión de un ácido de fórmula (I) en una
correspondiente lactona de fórmula (I a) o (I b), respectivamente,
se realiza en la presencia de un ácido, preferiblemente un ácido
mineral, en un apropiado, por ejemplo solvente, prótico o aprótico,
tal como etanol o acetonitrilo. Dependiendo del ácido, la conversión
se realiza en un rango de temperatura, por ejemplo, desde -78º al
punto de ebullición del solvente. Más preferiblemente, se utiliza
H_{3}PO_{4} en acetonitrilo a 60ºC.
La conversión de una lactona de fórmula (I a) o
(I b), respectivamente, en una sal del ácido de fórmula (I) se
realiza, por ejemplo, en mezcla de un solvente protico, por ejemplo
etanol, y agua, empleando un hidróxido de metal alcalino, tal como
LiOH, NaOH o Ca(OH)_{2}. De manera alterna, la
lactona se puede hidrolizar empleando un hidróxido de metal
alcalino, tal como LiOH, NaOH y la sal resultante se puede convertir
en la sal de calcio del ácido de pitavastatina, por la adición de
una solución acuosa de CaCl_{2} en agua.
Una variante del proceso de acuerdo con la
presente invención comprende la formación directa de una lactona de
un compuesto de fórmula (I). La formación de dicha lactona se puede
realizar mediante el tratamiento de un compuesto de fórmula (III h)
con un ácido, tal como un ácido mineral, preferiblemente con
H_{3}PO_{4}.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
El proceso para la fabricación de los compuestos
de fórmula (I) y las sales de estos se pueden, por ejemplo, ilustrar
por medio del siguiente esquema de reacción para la fabricación de
la pitavastatina:
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\newpage
3-(ter-Butildimetilsililoxi)-glutárico
anhídrido se puede adquirir de Aldrich.
3-(ter-Butildimetilsililoxi)-glutárico
anhídrido se puede preparar de la siguiente manera:
Un matraz de fondo redondo, de 4 cuellos,
equipado con un agitador mecánico, termómetro digital,
entrada-salida de nitrógeno y un condensador se
carga con el ácido 3-hidroxiglutárico dietil éster
(107.5 g, 0.5 moles), imidazol (44.2 g 0.6 moles) y xileno (200 mL).
La mezcla resultante se calienta a 70-80ºC y
t-butildimetilclorsilano (84.1 g 0.55 moles)
disuelto en xileno (100 mL) se adicionan gota a gota durante
30-40 minutos. La agitación luego se prolonga por 3
a 6 horas a 70-80ºC. Posteriormente la emulsión se
enfría a temperatura ambiente y se adiciona agua (200 mL). La fase
acuosa inferior se retira y la fase orgánica remanente se lava otra
vez con agua (100 mL). A continuación, se adicionan etanol (95%, 200
mL) y una solución de hidróxido de potasio (119.8 g a 49.2%, 1.05
moles) a la fase orgánica. La agitación se conserva por
aproximadamente 10-20 horas a
15-25ºC. A continuación, se adicionan agua (1200 mL)
y acetato de etilo (300 mL) a la suspensión. La emulsión resultante
se enfría a 0-15ºC y se adiciona cuidadosamente a
0-15ºC, ácido sulfúrico (cerca de 230 ml de solución
en agua al 20%) para terminar con un valor de pH de
3.0-3.5 (la acidificación que ha de hacerse sin la
interrupción, dado que el intermedio la sal mono potásica es muy
lábil y puede descomponerse). La emulsión, luego se calienta hasta
15-20ºC y la capa acuosa inferior se retira. La fase
orgánica remanente se lava con agua (200 mL). Se adicionan,
tetrahidronaftaleno (100 mL) y agua (200 mL). Después de una pequeña
agitación la fase acuosa se retira otra vez, y la fase orgánica
remanente se concentra con vacío. (200-60 mbar) a
60-70ºC. A continuación, se adiciona anhídrido
acético (103.5 g, 1.0 mol) durante 20-40 minutos a
55-65ºC y la solución se agita por
2-4 horas. La solución se concentra otra vez con
vacío (chaqueta 80ºC, 100-20 mbar). A continuación,
se adiciona lentamente heptano (600 mL) entre
30-40ºC para permitir que el producto cristalice. La
suspensión se enfría a -15ºC, se agita por aproximadamente 1 hora, y
los cristales se recolectan, se lavan con heptano (100 mL) y se
secan con vacío (60ºC, 10-20 mbar). Los cristales
similares a arena rosada, M.p. 58-68ºC (parcial),
luego 80-82ºC, se utilizan tal cual, para la próxima
etapa.
El ácido
(3S,1'S)-3-[(ter-Butildimetilsilil)oxi]-5-[(1-fenil-etil)amino]-5-oxopentanoico
se puede preparar de acuerdo con un procedimiento como se describe
en Donald. S. Karanewsky, Mary F. Malley y Jack Z. Gougoutas, J.
Org. Chem. 1991, 56, 3744-3747, el método
correspondiente se incorpora en la presente aplicación por
referencia.
El procedimiento de Karanewsky et al. se
puede mejorar para lograr diastereoselectividades superiores y
rendimientos más altos del diastereómero deseado, mediante la
sustitución de la trietil-amina con una base más
impedida, especialmente
N-etil-diisopropilamina. Dicha
sustitución resulta en mejores relaciones y rendimientos del
diastereómero deseado en comparación con el indeseado. Cuando la
trietil-amina se reemplaza con
(S)-(-)-1-fenetilamina como una
base, adicionalmente, el diastereómero deseado se obtiene, con un
rendimiento superior que aquel descrito por Karanewsky et
al.. Esto significa que al menos 2 moles de
(S)-(-)-1-fenetilamina se utilizan,
una mol como sustrato y al menos una mol como base. Las mejores
relaciones y rendimientos del diastereómero deseado se logran, si un
segundo mol equivalente de
(S)-(-)-1-fenetilamina se utiliza
como una base, en lugar de la amina terciaria. El ácido
(3S,1'S)-3-[(ter-butildimetilsilil)oxi]-5-[(1-fenil-etil)amino]-5-oxopentanoico
preparado por estos procedimientos tiene por lo general >98% de y
>98% ee.
Un método mejorado se describe a
continuación:
Un matraz de fondo redondo, de 4 cuellos,
equipado con un agitador mecánico, termómetro digital,
entrada-salida de nitrógeno y un condensador se
carga con el anhídrido (compuesto 1) (30 g, 0.123 mol) y
t-butilmetil éter (210 mL) y heptano (120 mL). La
solución clara se enfría a -78ºC haciendo una suspensión.
(S)-(-)-1-fenetilamina (31.3 g,
0.258 mol, 99.6% ee) en heptano (120 mL) se adiciona lentamente
durante 60-90 minutos a -78/-75ºC. La solución
viscosa clara se agita por aproximadamente 2 horas. Entonces, la
temperatura se eleva a continuación a 20-25ºC. Se
adiciona agua (100 mL) seguido por el ácido fosfórico (cerca de 100
ml de solución al 20% en agua) de tal manera para mantener la
temperatura entre 30-35ºC y para terminar con un
valor de pH de 2.5-3.5. La mezcla luego se lleva a
reflujo (chaqueta 70ºC) y se agita por aproximadamente 30 minutos. A
continuación se enfría a 0-5ºC y se filtra para
recuperar los cristales de color blanco los cuales se lavan con una
mezcla de heptano/agua 1:1 (80 mL) seguido por etanol diluido (20%
en agua, 100 mL). Los cristales obtenidos se secan con vacío
(50-60ºC, 10-20 mbar). M.p.
170-172ºC. El ácido
(3S,1'S)-3-[(ter-butildimetilsilil)oxi]-5-[(1-fenil-etil)amino]-5-oxopentanoico
preparado por este procedimiento tiene por lo general >98% de y
>98% ee.
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El ácido
(3S,1'S)-3-[(ter-Butildimetilsilil)oxi]-5-[(1-fenil-etil)amino]-5-oxopentanoico
metil éster se puede preparar de acuerdo con el procedimiento de
Karanewsky et al., citado anteriormente.
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La
(S)-3-(ter-Butil-dimetil-silaniloxi)-ácido
pentanodioico
metoxi-metilo-amida-((S)-1-fenil-etil)amida
se puede preparar de la siguiente manera:
Un matraz de fondo redondo, de 4 cuellos,
equipado con un agitador mecánico, termómetro digital,
entrada-salida de nitrógeno y un condensador, se
carga con el ácido (compuesto 2) (10 g, 27.36 mmol) y diclorometano
(200 mL). Se adiciona la N-Metilmorfolina (6.03 mL,
54.71 mmol) bajo agitación a temperatura ambiente, para obtener una
solución clara. La mezcla de reacción se enfría a -20ºC. Se adiciona
isobutil-cloroformato (3.76 mL, ca. 95% peso/peso de
pureza, 27.36 mmol) a la mezcla de reacción entre -15 y -20ºC. La
mezcla se agita por 15 min. entre -15 y -20ºC y se trata con
N,O-dimetilhidroxilamina clorhidrato (2.695 g, 27.36
mmol). La agitación se continúa por 1 h y la mezcla de reacción se
deja calentar hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se
agita por 1 h a temperatura ambiente y se trata con agua (200 ml)
para obtener una solución bifásica. Las capas se separan y la capa
acuosa se extrae con diclorometano (2 x 200 mL). La capa orgánica se
lava con salmuera (200 mL), se seca sobre MgSO_{4} anhidro y el
solvente se evapora bajo presión reducida para obtener
(S)-3-(ter-butil-dimetil-silaniloxi)-ácido
pentanodioico
metoxi-metilamida-((S)-1-fenil-etil)amida
cruda. El producto crudo se vuelve a cristalizar a partir de hexanos
para obtener
(S)-3-(ter-butil-dimetil-silaniloxi)-ácido
pentanodioico
metoxi-metilo-amida-((S)-1-fenil-etil)amida
pura. M.p. 69.6-70.1ºC;
[\alpha]_{D}^{25}= -27º (CHCl_{3}, c=1); MS (ES+,
m/z): 431 ([M+Na]+, 100%); IR(KBr): Absorciones intensas a
3304, 1666, 1630, 1541 y 831 cm^{-1}.
\newpage
a)
El
[(R)-4-(ter-Butil-dimetil-silaniloxi)-2-oxo-5-((S)-1-fenil-etilcarbamoil)-pentil]-ácido
fosfonico dietilester se
puede preparar de la siguiente manera:
puede preparar de la siguiente manera:
Un matraz de fondo redondo, de 4 cuellos,
equipado con un agitador mecánico, termómetro digital,
entrada-salida de nitrógeno y un condensador, se
carga con ácido metanofosfónico dietil éster (4.65 g, 30.59 mmol) y
tetrahidrofurano (11 mL). La solución se enfría a -78ºC y se
adiciona butilitio (15.3 mL de una solución 1.6 M en hexano, 24.47
mmol). Después de la agitación por 60 min adicionales a -78ºC, una
solución de
(S)-3-(ter-butil-dimetil-silaniloxi)-ácido
pentanodioico
metoxi-metilo-amida-((S)-1-fenil-etil)amida
(2.5 g) en tetrahidrofurano (10 mL) se adiciona a la mezcla de
reacción mientras se conserva la temperatura a -78ºC. La agitación
se continua por 1 h a esta temperatura y la reacción se detiene
mediante la adición de una solución de ácido acético (1.84 g) en
tetrahidrofurano (1.25 ml) a -78ºC. La mezcla de reacción luego se
deja calentar hasta temperatura ambiente y se vierte en acetato de
etilo (125 mL) y salmuera (125 mL). La mezcla bifásica se agita por
10 min y la capa orgánica se separa. La capa acuosa se extrae con
acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lava con
agua, se secan sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se
evapora con vacío para obtener el
[(R)-4-(ter-Butil-dimetil-silaniloxi)-2-oxo-5-((S)-1-feniletilcarbamoil)-pentil]-ácido
fosfónico dietil éster crudo como un aceite viscoso. El producto
crudo se purifica por cromatografía de columna con acetato de
etilo/hexano (1:1) como eluente para obtener el
[(R)-4-(ter-Butil-dimetil-silaniloxi)-2-oxo-5-((S)-1-fenil-etilcarbamoil)-pentil]-ácido
fosfónico dietil éster como un aceite altamente viscoso.
[\alpha]_{D}^{20}= -40.2º (CHCl_{3}, c= 1); MS (ES+,
m/z): 522 ([M+Na]+, 100%); IR(Película): absorciones intensas
a 3297, 2930, 1717, 1652, 1542, 1254, 1026, 837 cm^{-1}.
De manera alterna, el
[(R)-4-(ter-Butil-dimetil-silaniloxi)-2-oxo-5((S)-1-fenil-etilcarbamoil)-pentil]-ácido
fosfónico dietil éster también se puede preparar utilizando el metil
éster del
(3S,1'S)-3-[(ter-butildimetilsilil)oxi]-5-[(1-feniletil)amino]-5-ácido
oxopentanoico como material inicial en lugar de
(S)-3-(ter-butil-dimetil-silaniloxi)-ácido
pentanodioico
metoximetil-amida-((S)-1-fenil-etil)amida
aplicando el método descrito anteriormente.
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b)
El
[(R)-4-(ter-Butil-dimetil-silaniloxi)-2-oxo-5-((S)-1-fenil-etilcarbamoil)-pentil]-ácido
fosfónico dimetil éster se puede preparar de la siguiente
manera:
El
[(R)-4-(ter-Butil-dimetil-silaniloxi)-2-oxo-5-((S)-1-fenil-etilcarbamoil)-pentil]-ácido
fosfónico dimetil éster, se prepara aplicando el procedimiento como
se describe para el ácido
[(R)-4-(ter-butil-dimetil-silaniloxi)-2-oxo-5-((S)-1-fenil-etilcarbamoil)-pentil]-fosfónico
dietil éster.
El
[(R)-4-(ter-Butil-dimetil-silaniloxi)-2-oxo-5((S)-1-fenil-etilcarbamoil)-pentil]-ácido
fosfónico dimetil éster se obtiene como un aceite altamente viscoso,
el cual se solidifica en almacenamiento en el refrigerador.
[\alpha]_{D}^{20}= -37.7º (CHCl_{3}, c= 1); MS (ES+,
m/z): 494 ([M+Na]+, 100%); IR(Película): Absorciones intensas
a 3299, 2955, 2929, 2855, 1717, 1651, 1542, 1256, 1035, 838, 779,
701 cm^{-1}.
c)
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\vskip1.000000\baselineskip
La
(E)-(R)-3-(ter-Butil-dimetil-silaniloxi)-7-[2-ciclopropil-4-(4-fluoro-fenil)-quinolin-3-il]-5-oxo-hept-6-enoico
ácido ((S)-1-fenil-etil)-amida se puede preparar de la siguiente manera: El [(R)-4-(ter-Butil-dimetil-silaniloxi)-2-oxo-5((S)-1-fenil-etilcarbamoil)-pentil]-ácido fosfónico dietil éster (3g, 6 mmol) se colocó en un matraz de fondo redondo, de 4 cuellos, equipado con un agitador mecánico, termómetro digital, entrada-salida de nitrógeno y un condensador. El isopropanol (12 mL) se adiciona para obtener una solución. El carbonato de cesio (1.96g, 6 mmol) se adiciona, seguido por la adición del 2-ciclopropil-4-(4-fluoro-fenil)-quinolin-3-il]-3-carbaldehido (1.75g, 6 mmol). La mezcla de reacción se diluye con isopropanol (6 ml) y se agita durante la noche a temperatura ambiente. A continuación, la reacción se detiene mediante la adición de una solución de ácido cítrico acuoso (60 mL) y la mezcla acuosa se extrae dos veces con ter-butil-metileter (2 x 120 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se lavan con agua (120 mL), se secan sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evapora bajo presión reducida para obtener el producto crudo como una espuma de color amarillo parduzco. El producto crudo se purifica por cromatografía de columna sobre silica gel, con hexano/acetato de etilo (7:3) como eluente para obtener la (E)-(R)-3-(ter-Butil-dimetil-silaniloxi)-7-[2-ciclopropil-4-(4-fluoro-fenil)-quinolin-3-il]-5-oxo-hept-6-enoico ácido ((S)-1-fenil-etil)-amida como un espuma sólido de color amarillo leve. [\alpha]_{D}^{20}= -28.8º (CHCl_{3}, c= 1); MS (ES+, m/z): 659 ([M+Na]+, 100%); IR(KBr): Absorciones intensas a 1647, 1605, 1540, 1513, 1253, 1223, 1094, 1066, 837, 778, 763, 6999 cm^{-1}.
ácido ((S)-1-fenil-etil)-amida se puede preparar de la siguiente manera: El [(R)-4-(ter-Butil-dimetil-silaniloxi)-2-oxo-5((S)-1-fenil-etilcarbamoil)-pentil]-ácido fosfónico dietil éster (3g, 6 mmol) se colocó en un matraz de fondo redondo, de 4 cuellos, equipado con un agitador mecánico, termómetro digital, entrada-salida de nitrógeno y un condensador. El isopropanol (12 mL) se adiciona para obtener una solución. El carbonato de cesio (1.96g, 6 mmol) se adiciona, seguido por la adición del 2-ciclopropil-4-(4-fluoro-fenil)-quinolin-3-il]-3-carbaldehido (1.75g, 6 mmol). La mezcla de reacción se diluye con isopropanol (6 ml) y se agita durante la noche a temperatura ambiente. A continuación, la reacción se detiene mediante la adición de una solución de ácido cítrico acuoso (60 mL) y la mezcla acuosa se extrae dos veces con ter-butil-metileter (2 x 120 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se lavan con agua (120 mL), se secan sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evapora bajo presión reducida para obtener el producto crudo como una espuma de color amarillo parduzco. El producto crudo se purifica por cromatografía de columna sobre silica gel, con hexano/acetato de etilo (7:3) como eluente para obtener la (E)-(R)-3-(ter-Butil-dimetil-silaniloxi)-7-[2-ciclopropil-4-(4-fluoro-fenil)-quinolin-3-il]-5-oxo-hept-6-enoico ácido ((S)-1-fenil-etil)-amida como un espuma sólido de color amarillo leve. [\alpha]_{D}^{20}= -28.8º (CHCl_{3}, c= 1); MS (ES+, m/z): 659 ([M+Na]+, 100%); IR(KBr): Absorciones intensas a 1647, 1605, 1540, 1513, 1253, 1223, 1094, 1066, 837, 778, 763, 6999 cm^{-1}.
De manera alterna, la
(E)-(R)-3-(ter-Butil-dimetil-silaniloxi)-7-[2-ciclopropil-4-(4-fluoro-fenil)-quinolin-3-il]-5-oxohept-6-enoico
ácido
((S)-1-fenil-etil)-amida,
se puede preparar a partir del ácido
[(R)-4-(ter-Butil-dimetil-silaniloxi)-2-oxo-5-((S)-1-fenil-etilcarbamoil)-pentil]-fosfónico
dimetil éster, por ejemplo empleando el siguiente procedimiento: el
ácido
[(R)-4-(ter-Butil-dimetil-silaniloxi)-2-oxo-5-((S)-1-fenil-etilcarbamoil)-pentil]-fosfónico
dimetil éster (424.9g, 910 mmol) se colocó en un matraz de fondo
redondo, de 4 cuellos, equipado con un agitador mecánico, termómetro
digital, entrada-salida de nitrógeno y un
condensador. El etanol (950 mL) se adiciona para obtener una
solución. La solución se enfría a 0-4ºC en un baño
con hielo. Se adiciona el carbonato de potasio finamente molido
(119.8g, 858.1 mmol), seguido por la adición del
2-ciclopropil-4-(4-fluoro-fenil)-quinolin-3-il]-3-carbaldehido
(250g, 858.1 mmol). La mezcla de reacción se diluye con etanol (950
ml) y se deja calentar hasta temperatura ambiente. Después de la
agitación por 30 min a temperatura ambiente, la mezcla de reacción
se calentó a 40-45 ºC y se agita a esta temperatura
por 48 horas. La reacción luego se detiene vertiendo sobre una
solución al 5% de ácido cítrico acuoso (1800 mL). La mezcla de
reacción se transfiere en un embudo de separación y se extrae con
t-butil-metileter (3500 mL). Las
capas se separan y la capa orgánica se lava con agua (3500 mL) y
salmuera (3500 mL). Las capas acuosas se extraen otra vez con
t-butil-metileter (5500 mL) y las
capas orgánicas se combinaron. La capa orgánica se seca sobre
sulfato de magnesio (70g) y el solvente se evapora con vacío para
obtener un producto crudo similar a miel marrón, la cual puede ser
purificada por cromatografía de columna como se describe
anteriormente para obtener la
(E)-(R)-3-(ter-Butil-dimetil-silaniloxi)-7-[2-ciclopropil-4-(4-fluoro-fenil)-quinolin-3-il]-5-oxo-hept-6-enoico
ácido
((S)-1-fenil-etil)-amida
pura. De manera alterna, el producto crudo se puede utilizar para la
próxima etapa sin otra purificación.
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d)
\vskip1.000000\baselineskip
La
(E)-(R)-3-(ter-Butil-dimetil-silaniloxi)-7-[3-(4-fluoro-fenil)-1-isopropil-1H-indol-2-il]-5-oxo-hept-6-enoico
ácido ((S)-1-fenil-etil)-amida, se puede preparar a partir 3-(4-Fluoro-fenil)-1-isopropil-1H-indol-2-carbaldehido y el ácido [(R)-4-(ter-Butil-dimetil-silaniloxi)-2-oxo-5-((S)-1-fenil-etilcarbamoil)-pentil]-fosfónico dimetil éster de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente. Después de la cromatografía sobre silica gel con n-hexanos/acetato de etilo (7:3) como eluente, la (E)-(R)-3-(ter-Butil-dimetilsilaniloxi)-7-[3-(4-fluoro-fenil)-1-isopropil-1H-indol-2-il]-5-oxohept-6-enoico ácido ((S)-1-fenil-etil)-amida se obtiene como una espuma de color amarillo. Rf = 0.65 (TLC sobre silicagel con acetato de etilo/hexanos 9:1 como eluente). [\alpha]_{D}^{20}= -40.1º (MeOH, c= 1); MS (ES+, m/z): 649 (100%, M+Na+) ; IR(KBr): señales características a 3309 (amplitud), 3062, 2954, 2929, 2884, 2855, 1652, 1591, 1540, 1496, 1453, 1371, 1339, 1251, 1222, 1156, 1138, 1093, 1015, 970, 837, 778, 743, 699, 565 cm^{-1}; Microanálisis: calculado (encontrado) para C_{38}H_{47}FN_{2}O_{3}Si: 72.81 (72.69)% C, 7.56 (7.73)% H, 4.47 (4.61)% N, 3.03 (2.99)% F, 4.48 (4.36)% Si.
ácido ((S)-1-fenil-etil)-amida, se puede preparar a partir 3-(4-Fluoro-fenil)-1-isopropil-1H-indol-2-carbaldehido y el ácido [(R)-4-(ter-Butil-dimetil-silaniloxi)-2-oxo-5-((S)-1-fenil-etilcarbamoil)-pentil]-fosfónico dimetil éster de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente. Después de la cromatografía sobre silica gel con n-hexanos/acetato de etilo (7:3) como eluente, la (E)-(R)-3-(ter-Butil-dimetilsilaniloxi)-7-[3-(4-fluoro-fenil)-1-isopropil-1H-indol-2-il]-5-oxohept-6-enoico ácido ((S)-1-fenil-etil)-amida se obtiene como una espuma de color amarillo. Rf = 0.65 (TLC sobre silicagel con acetato de etilo/hexanos 9:1 como eluente). [\alpha]_{D}^{20}= -40.1º (MeOH, c= 1); MS (ES+, m/z): 649 (100%, M+Na+) ; IR(KBr): señales características a 3309 (amplitud), 3062, 2954, 2929, 2884, 2855, 1652, 1591, 1540, 1496, 1453, 1371, 1339, 1251, 1222, 1156, 1138, 1093, 1015, 970, 837, 778, 743, 699, 565 cm^{-1}; Microanálisis: calculado (encontrado) para C_{38}H_{47}FN_{2}O_{3}Si: 72.81 (72.69)% C, 7.56 (7.73)% H, 4.47 (4.61)% N, 3.03 (2.99)% F, 4.48 (4.36)% Si.
\vskip1.000000\baselineskip
e)
La
(E)-(R)-7-[2-ciclopropil-4-(4-fluoro-fenil)-quinolin-3-il]-3-hidroxi-5-oxo-hept-6-enoico
ácido
((S)-1-feniletil)-amida
se puede preparar de la siguiente manera:
La
(E)-(R)-3-(ter-Butil-dimetil-silaniloxi)-7-[2-ciclopropil-4-(4-fluoro-fenil)-quinolin-3-il]-5-oxo-hept-6-enoico
ácido ((S)-1-fenil-etil)-amida (2.0 g, 3.14 mmol) se colocó en un matraz de fondo redondo, de 4 cuellos, equipado con un agitador mecánico, termómetro digital, entrada-salida de nitrógeno y un condensador. Se adiciona acetonitrilo (30 mL) y la mezcla se agita para obtener una solución. Una solución preformada de ácido fosfórico (10 mL de una solución 1 M en agua) se adiciona y la mezcla de reacción se calienta a 45ºC. La agitación se continúa por 29h a esta temperatura. A continuación, la mezcla de reacción se vierte en solución saturada acuosa NaHCO_{3} (65 mL) y la mezcla se extrae con acetato de etilo (2x70 mL). Las capas orgánicas se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evapora bajo presión reducida para obtener una espuma sólida. El producto crudo se utiliza sin otra purificación para la próxima etapa.
ácido ((S)-1-fenil-etil)-amida (2.0 g, 3.14 mmol) se colocó en un matraz de fondo redondo, de 4 cuellos, equipado con un agitador mecánico, termómetro digital, entrada-salida de nitrógeno y un condensador. Se adiciona acetonitrilo (30 mL) y la mezcla se agita para obtener una solución. Una solución preformada de ácido fosfórico (10 mL de una solución 1 M en agua) se adiciona y la mezcla de reacción se calienta a 45ºC. La agitación se continúa por 29h a esta temperatura. A continuación, la mezcla de reacción se vierte en solución saturada acuosa NaHCO_{3} (65 mL) y la mezcla se extrae con acetato de etilo (2x70 mL). Las capas orgánicas se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evapora bajo presión reducida para obtener una espuma sólida. El producto crudo se utiliza sin otra purificación para la próxima etapa.
Una muestra analítica del producto crudo se
purifica por cromatografía de columna sobre silica gel utilizando
acetato de etilo como eluente y más tarde se cristaliza a partir del
ter-butil-metileter/hexano, para
obtener la
(E)-(R)-7-[2-ciclopropil-4-(4-fluoro-fenil)-quinolin-3-il]-3-hidroxi-5-oxo-hept-6-enoico
ácido
((S)-1-fenil-etil)-amida
pura. M.p. 150-151ºC;
[\alpha]_{D}^{20}= -26.9º (CHCl_{3}, c= 1); MS (ES+,
m/z): 545 ([M+Na]+), 523 (MH+, 100%); IR (KBr): Absorciones intensas
a 3344, 1693, 1631, 1603, 1549, 1513, 1488, 1409, 1344, 1219, 1055,
1030, 768, 697 cm^{-1}; Microanálisis: calculado (encontrado) para
C_{33}H_{31}FN_{2}O_{3}: 75.84 (75.74)% C, 5.98 (6.13)% H,
5.36 (5.39)% N, 3.64 (3.63)% F.
De manera alterna, la
(E)-(R)-7-[2-ciclopropil-4-(4-fluoro-fenil)-quinolin-3-il]-3-hidroxi-5-oxo-hept-6-enoico
ácido
((S)-1-fenil-etil)-amida
se puede preparar utilizando ácido clorhídrico para la desprotección
de acuerdo con el siguiente procedimiento:
La
(E)-(R)-3-(ter-Butil-dimetil-silaniloxi)-7-[2-ciclopropil-4-(4-fluoro-fenil)-quinolin-3-il]-5-oxo-hept-6-enoico
ácido ((S)-1-fenil-etil)-amida cruda (655.1 g) a partir del ejemplo c) se colocó en un matraz de fondo redondo, de 4 cuellos, equipado con un agitador mecánico, termómetro digital, entrada-salida de nitrógeno y un condensador. Se adiciona etanol (2400 mL) para obtener una solución. La solución se enfría entre 0-4ºC y se adiciona gota a gota a esta temperatura, ácido clorhídrico (2M solución acuosa, 657.1 g, 1276 mmol). La mezcla de reacción se calienta hasta 25ºC y se agita a esta temperatura por 4 horas adicionales para la terminación de la desprotección. La mezcla de reacción, luego se vierte en una solución acuosa de bicarbonato de sodio (7400 mL de una solución al 2%) y se extrae con acetato de etilo (5000 mL). La capa orgánica se lava con salmuera (1800 mL), las capas acuosas se combinan y extraen con acetato de etilo (2000 mL). La capas orgánicas se combinan, se secan sobre sulfato de magnesio y el solvente se evapora con vacío para obtener 561.2 g de un producto similar a la miel marrón. El producto crudo se disuelve en tolueno (860 mL) y se adiciona n-hexano (1075 mL). La mezcla se calienta a 60ºC por 2 horas y a 50ºC por 1 hora. Se adiciona n-hexano (1075 mL) a 50ºC y la suspensión se deja enfriar a temperatura ambiente. La agitación se continúa durante la noche a temperatura ambiente y por 3 horas adicionales a 0ºC. El producto sólido se aísla por filtración, la torta del filtrado se lava con n-hexano congelado (502 mL) y se seca con vacío para obtener la (E)-(R)-7-[2-ciclopropil-4-(4-fluoro-fenil)-quinolin-3-il]-3-hidroxi-5-oxo-hept-6-enoico ácido ((S)-1-fenil-etil)-amida como un polvo de color amarillo.
ácido ((S)-1-fenil-etil)-amida cruda (655.1 g) a partir del ejemplo c) se colocó en un matraz de fondo redondo, de 4 cuellos, equipado con un agitador mecánico, termómetro digital, entrada-salida de nitrógeno y un condensador. Se adiciona etanol (2400 mL) para obtener una solución. La solución se enfría entre 0-4ºC y se adiciona gota a gota a esta temperatura, ácido clorhídrico (2M solución acuosa, 657.1 g, 1276 mmol). La mezcla de reacción se calienta hasta 25ºC y se agita a esta temperatura por 4 horas adicionales para la terminación de la desprotección. La mezcla de reacción, luego se vierte en una solución acuosa de bicarbonato de sodio (7400 mL de una solución al 2%) y se extrae con acetato de etilo (5000 mL). La capa orgánica se lava con salmuera (1800 mL), las capas acuosas se combinan y extraen con acetato de etilo (2000 mL). La capas orgánicas se combinan, se secan sobre sulfato de magnesio y el solvente se evapora con vacío para obtener 561.2 g de un producto similar a la miel marrón. El producto crudo se disuelve en tolueno (860 mL) y se adiciona n-hexano (1075 mL). La mezcla se calienta a 60ºC por 2 horas y a 50ºC por 1 hora. Se adiciona n-hexano (1075 mL) a 50ºC y la suspensión se deja enfriar a temperatura ambiente. La agitación se continúa durante la noche a temperatura ambiente y por 3 horas adicionales a 0ºC. El producto sólido se aísla por filtración, la torta del filtrado se lava con n-hexano congelado (502 mL) y se seca con vacío para obtener la (E)-(R)-7-[2-ciclopropil-4-(4-fluoro-fenil)-quinolin-3-il]-3-hidroxi-5-oxo-hept-6-enoico ácido ((S)-1-fenil-etil)-amida como un polvo de color amarillo.
f)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La
(E)-(R)-7-[3-(4-Fluoro-fenil)-1-isopropil-1H-indol-2-il]-3-hidroxi-5-oxo-hept-6-enoico
ácido
((S)-1-feniletil)-amida
se puede preparar a partir de la
(E)-(R)-3-(ter-Butil-dimetil-silaniloxi)-7-[3-(4-fluoro-fenil)-1-isopropil-1Hindol-2-il]-5-oxo-hept-6-enoico
ácido
((S)-1-fenil-etil)-amida,
mediante la desprotección con HCl en etanol de acuerdo con el
procedimiento descrito anteriormente para la preparación de la
(E)-(R)-7-[2-ciclopropil-4-(4-fluoro-fenil)-quinolin-3-il]-3-hidroxi-5-oxo-hept-6-enoico
ácido
((S)-1-fenil-etil)-amida.
La cromatografía sobre silicagel con acetato de
etilo/n-hexanos (9:1) como eluente, ofrece la
(E)-(R)-7-[3-(4-Fluoro-fenil)-1-isopropil-1H-indol-2-il]-3-hidroxi-5-oxo-hept-6-enoico
ácido
((S)-1-fenil-etil)-amida
como una espuma de color amarillo. Rf = 0.30 (TLC sobre silicagel;
acetato de etilo/hexanos 9:1 como eluente).
[\alpha]_{D}^{20} = -35.5º (CH_{3}OH, c= 1) MS (ES+,
m/z): 535 ([MNa]+, 100%); IR (KBr): 3307 (amplitud), 3061, 2973,
2932, 1645, 1590, 1539, 1495, 1452, 1421, 1371, 1339, 1273, 1221,
1155, 1138, 1105, 1095, 1048, 1016, 973, 910, 839, 815, 744, 719,
700 cm^{-1}. Microanálisis: calculado (encontrado) para
C_{32}H_{33}FN_{2}O_{3}: 74.98 (74.20)% C, 6.49 (6.49)% H,
5.46 (5.49)% N, 3.71 (3.58)% F.
\vskip1.000000\baselineskip
g)
\vskip1.000000\baselineskip
La
(E)-(3R,5S)-7-[2-Ciclopropil-4-(4-fluoro-fenil)quinolin-3-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoico
ácido
((S)-1-feniletil)-amida
se puede preparar de la siguiente manera:
Un matraz de fondo redondo, de 3 cuellos, seco,
equipado con una barra de agitación, termómetro digital y
entrada-salida de argón, se carga con
tetrahidrofurano seco (7.5 mL) y se enfría a -78ºC. El borohidruro
de sodio (172.5 mg, 4.56 mmol) se adiciona bajo una corriente de
argón, seguido por la adición de dietil-metoxiborano
(0.694 g de una solución al 50% en tetrahidrofurano, 3.47 mmol) a
-78ºC. La mezcla se agita por 5 min a esta temperatura. A
continuación, una solución de
(E)-(R)-7-[2-ciclopropil-4-(4-fluoro-fenil)-quinolin-3-il]-3-hidroxi-5-oxo-hept-6-enoico
ácido
((S)-1-feniletil)-amida
cruda (1.84 g, 3.52 mmol) en tetrahidrofurano seco (1.8 mL) y
metanol seco (2.2 mL) se adiciona lentamente durante ca. 30 min a
-78ºC y se continua la agitación por otra hora a esta temperatura.
Para el tratamiento final, la mezcla de reacción se vierte en una
solución de bicarbonato de sodio (0.383 g) en agua (12 mL) y se
adiciona acetato de isopropilo (30 mL). La solución bifásica se
agita por 30 min a temperatura ambiente, hasta que la evolución del
gas se detiene. Las capas se separan y la capa orgánica se lava con
salmuera (2x30 mL). El solvente se evapora con vacío para obtener un
sólido de color amarillo, seco. El sólido se disuelve en acetato de
isopropilo (15 mL) y la solución se calienta a
45-50ºC. El peróxido de hidrógeno (0.994 g de una
solución acuosa al 35%, 10.23 mmol) se adiciona lentamente a
45-50ºC y la agitación se continua por 2h
adicionales. La reacción se detiene mediante la adición de salmuera
(15 mL) a 45-50ºC. La mezcla bifásica se agita por
20 min a 45-50ºC y las capas se separan. La capa
orgánica se trata con una solución acuosa de Na_{2}SO_{3}
(0.658 g en 15 mL agua) a 45-50ºC, la mezcla se
agita por 5 min y las capas se separan. Finalmente, la capa
orgánica se lava con solución de NaCl
medio-saturada, acuosa (15 mL), se seca sobre
sulfato de magnesio y el solvente se evapora con vacío para obtener
el producto crudo como una espuma sólida amarillenta.
La purificación del producto crudo por
cromatografía de columna sobre silica gel con acetato de
etilo/hexano (9:1) como eluente, produce la
(E)-(3R,5S)-7-[2-ciclopropil-4-(4-fluoro-fenil)quinolin-3-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoico
ácido ((S)-1-feniletil)-amida, que se puede cristalizar a partir del ter-butil-metileter de la siguiente manera: La (E)-(3R,5S)-7-[2-ciclopropil-4-(4-fluoro-fenil)quinolin-3-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoico ácido ((S)-1-fenil-etil)-amida
(1.197 g) se disuelve en terbutil-metileter (10 mL) y la fracción hexano (4 mL) se adiciona gota a gota bajo agitación. La solución clara se trata con una suspensión de una pequeña porción de cristales semilla y se continúa la agitación por una hora adicional a temperatura ambiente. La suspensión formada se enfría a 0-5ºC y se agita por 2 h a esta temperatura. El producto se aísla por filtración, se lava con fracción hexano congelada (5 mL) y se seca con vacío a 40ºC para obtener la (E)-(3R,5S)-7-[2-ciclopropil-4-(4-fluoro-fenil)quinolin-3-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoico ácido ((S)-1-feniletil)-amida cristalina. ^{1}H-NMR y el microanálisis indicó la presencia de un forma solvato ca. 1:1 de los cristales con terbutil-metileter. M.p.: rango de fusión 57-76ºC; [\alpha]_{D}^{20}= -27.0º (CHCl_{3}, c=1); MS (ES+, m/z): 547 ([M+Na]+), 525 (MH+, 100%); IR(KBr): Absorciones intensas a 3479, 3296, 2977, 1642, 1557, 1513, 1490, 1215, 1116, 1068, 763, 698 cm^{-1}; Microanálisis: calculado (encontrado) para C_{33}H_{33}FN_{2}O_{3} + C_{5}H_{12}O: 74.48 (74.47)% C, 7.40 (7.30)% H, 4.57 (4.64)% N, 3.10 (3.13)% F.
ácido ((S)-1-feniletil)-amida, que se puede cristalizar a partir del ter-butil-metileter de la siguiente manera: La (E)-(3R,5S)-7-[2-ciclopropil-4-(4-fluoro-fenil)quinolin-3-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoico ácido ((S)-1-fenil-etil)-amida
(1.197 g) se disuelve en terbutil-metileter (10 mL) y la fracción hexano (4 mL) se adiciona gota a gota bajo agitación. La solución clara se trata con una suspensión de una pequeña porción de cristales semilla y se continúa la agitación por una hora adicional a temperatura ambiente. La suspensión formada se enfría a 0-5ºC y se agita por 2 h a esta temperatura. El producto se aísla por filtración, se lava con fracción hexano congelada (5 mL) y se seca con vacío a 40ºC para obtener la (E)-(3R,5S)-7-[2-ciclopropil-4-(4-fluoro-fenil)quinolin-3-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoico ácido ((S)-1-feniletil)-amida cristalina. ^{1}H-NMR y el microanálisis indicó la presencia de un forma solvato ca. 1:1 de los cristales con terbutil-metileter. M.p.: rango de fusión 57-76ºC; [\alpha]_{D}^{20}= -27.0º (CHCl_{3}, c=1); MS (ES+, m/z): 547 ([M+Na]+), 525 (MH+, 100%); IR(KBr): Absorciones intensas a 3479, 3296, 2977, 1642, 1557, 1513, 1490, 1215, 1116, 1068, 763, 698 cm^{-1}; Microanálisis: calculado (encontrado) para C_{33}H_{33}FN_{2}O_{3} + C_{5}H_{12}O: 74.48 (74.47)% C, 7.40 (7.30)% H, 4.57 (4.64)% N, 3.10 (3.13)% F.
De manera alterna, la
(E)-(R)-7-[2-ciclopropil-4-(4-fluoro-fenil)-quinolin-3-il]-3-hidroxi-5-oxo-hept-6-enoico
ácido
((S)-1-fenil-etil)-amida
precipitada a partir del tolueno, se pueden convertir a la
(E)-(3R,5S)-7-[2-Ciclopropil-4-(4-fluoro-fenil)quinolin-3-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoico
ácido
((S)-1-fenil-etil)-amida,
también mediante el siguiente procedimiento:
Se colocó el borohidruro de sodio (30.26 g) en
un matraz de fondo redondo, de 4 cuellos, seco equipado con un
agitador mecánico, termómetro digital,
entrada-salida de nitrógeno y un condensador. Se
adiciona, tetrahidrofurano seco (1877 mL) y la suspensión se enfría
a -78ºC. Una solución de dietil-metoxiborano (54.85
g, 548.4 mmol) en tetrahidrofurano (54.85 g) se adiciona durante 15
min. a -78ºC y la mezcla de reacción se agita por 5 min.
adicionales a esta temperatura. Una solución de la
(E)-(R)-7-[2-ciclopropil-4-(4-fluoro-fenil)-quinolin-3-il]-3-hidroxi-5-oxo-hept-6-enoico
ácido
((S)-1-fenil-etil)-amida
(290.7 g, 556 mmol) en tetrahidrofurano seco (488 mL) y se adiciona
lentamente metanol (581 mL) durante 2.5 horas a la mezcla de
reacción, manteniendo la temperatura de reacción a -78ºC. Después
de la agitación por una hora adicional a -78ºC, la mezcla de
reacción se vierte en una solución de bicarbonato de sodio
congelada (92.15 g) en agua (4610 mL). Se adiciona acetato de
isopropilo (7346 mL) y la mezcla bifásica se agita, hasta que se
forman dos fases claras. La capa orgánica se separa y la capa acuosa
se extrae con acetato de isopropilo (2 x 3150 mL). Las capas
orgánicas se combinan, se lavan con salmuera (2 x 3150 mL) y el
solvente se evapora con vacío para obtener un sólido como una espuma
de color amarillo. El sólido se disuelve en acetato de isopropilo
(630 mL) y la solución se calienta hasta 50ºC. El peróxido de
hidrógeno (174.02 g de una solución acuosa al 35%, correspondiente a
60.907 g de peróxido de hidrógeno, 1790 mmol) se adiciona durante
un periodo de tiempo de 45 min. a 50ºC y la mezcla de reacción se
agita por una hora adicional a esta temperatura. La reacción se
detiene, mediante la adición de salmuera (3980 mL) a
45-50ºC y se diluye con acetato de isopropilo (2390
mL). La mezcla bifásica se agita por 20 min a
45-50ºC y las capas se separan. La capa orgánica se
trata con una solución acuosa de Na_{2}SO_{3} (118 g in 2850 mL
agua) a 45-50ºC, la mezcla se agita por 5 min y las
capas se separan. Finalmente, la capa orgánica se lava con una
solución de NaCl medio-saturada, acuosa (2x2390 mL),
se seca sobre sulfato de magnesio y el solvente se evapora con
vacío para obtener el producto crudo (349 g) como una espuma sólida
de color amarillo. El producto crudo se disolvió en
t-butil-metilo éter (706 mL) y la
solución se enfrió a 0ºC. Después de la agitación por 30 min a 0ºC,
la suspensión formada se calienta hasta 30ºC y se agita por 15 min.
a esta temperatura. La suspensión se deja enfriar a 25ºC y se agita
durante la noche a esta temperatura. Finalmente, la suspensión se
agita por 2 horas a 0ºC y por 3 horas a -20ºC. El producto se aísla
por filtración, se lava con n-heptano (2x75 mL) y
se secan con vacío a 40ºC para obtener la
(E)-(3R,5S)-7-[2-Ciclopropil-4-(4-fluorofenil)quinolin-3-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoico
ácido
((S)-1-fenil-etil)-amida
cristalina como un solvato con t-butilmetil éter.
Rango de fusión 58-69ºC. De acuerdo con HPLC, los
cristales contuvieron el 99.89% del deseado sin-(3R,
5S)-producto y 0.11% del
anti-(3R,5R)-epímero.
\vskip1.000000\baselineskip
h)
La
(E)-(3R,5S)-7-[3-(4-Fluoro-fenil)-1-isopropil-1H-indol-2-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoico
ácido
((S)-1-feniletil)-amida
se puede preparar a partir de la
(E)-(R)=7-[3-(4-Fluoro-fenil)-1-isopropil-1H-indol-2-il]-3-hidroxi-5-oxo-hept-6-enoico
ácido
((S)-1-fenil-etil)-amida
de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente para la
preparación de
(E)-(3R,5S)-7-[2-Ciclopropil-4-(4-fluoro-fenil)quinolin-3-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoico
ácido
((S)-1-fenil-etil)-amida.
La cromatografía sobre silicagel con acetato de etilo/hexanos (9:1)
como eluente ofrece la
(E)-(3R,5S)-7-[3-(4-Fluoro-fenil)-1-isopropil-1H-indol-2-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoico
ácido
((S)-1-fenil-etil)-amida
como una espuma de color amarillo leve. Rf = 0.175 (TLC sobre
silicagel, acetato de etilo/hexanos 9:1 como eluente).
[\alpha]_{D}^{20}= -16.7º (CH_{3}OH, c = 1). MS (ES+,
m/z): 537 ([M+Na]+, 100%) ; IR(KBr): 3310 (amplitud), 3049,
2974, 2934, 2875, 1644, 1604, 1545, 1501, 1457, 1420, 1371, 1346,
1219, 1155, 1104, 1065, 1045, 1018, 970, 944, 837, 814, 742, 718,
700, 565.
\vskip1.000000\baselineskip
i)
La sal de calcio del
(E)-(3R,5S)-7-[2-Ciclopropil-4-(4-fluoro-fenil)-quinolin-3-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoico
ácido, se puede preparar de la siguiente manera:
La
(E)-(3R,5S)-7-[2-Ciclopropil-4-(4-fluoro-fenil)quinolin-3-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoico
ácido
((S)-1-feniletil)-amida
(0.50 g, 0.95 mmol) se disuelve en etanol (12.5 mL). Se adiciona
agua (12.5 mL) e hidróxido de sodio (5 mL de una solución 1 M, 5
mmol) y la mezcla se calienta a ca. 80ºC en un baño de aceite. La
agitación se continúa por 18 h a ca. 80ºC. El solvente se destila
bajo presión reducida y el residuo se disuelve en agua (50 mL). La
solución acuosa se extrae dos veces con
ter-butil-metilo éter (2 x 50 mL).
La capa acuosa se concentra con vacío a un volumen final de ca. 25
mL. se adiciona agua (25 mL), seguido por la adición de cloruro de
calcio (0.049 g, 0.044 mmol) bajo agitación a
30-35ºC.
Se produce la precipitación. La suspensión se
deja enfriar a temperatura ambiente. La suspensión se agita por 2 h
a temperatura ambiente y por 2.5 h adicionales a 15ºC. El
precipitado se aísla por filtración y la torta de filtrado se lava
con agua (5 mL). El producto se seca con vacío para obtener la sal
de Calcio de pitavastatina como un polvo de color blanco. El
componente ácido de la sal es idéntica con el componente ácido de
una muestra auténtica de la sal de calcio del
(E)-(3R,5S)-7-[2-Ciclopropil-4-(4-fluoro-fenil)-quinolin-3-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoico
ácido, (correspondiente a la sal de calcio de la pitavastatina) en
IR y HPLC.
De manera alterna, El
(E)-(3R,5S)-7-[2-Ciclopropil-4-(4-fluoro-fenil)-quinolin-3-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoico
ácido y su sal de calcio respectivamente se puede preparar de la
siguiente manera: la
(E)-(3R,5S)-7-[2-Ciclopropil-4-(4-fluoro-fenil)quinolin
3-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoico
ácido
((S)-1-fenil-etil)-amida
(4.0 g, 6.53 mmol) se disuelve en etanol (40 mL). Se adiciona agua
(40 mL) e hidróxido de sodio en polvo (2.64 g, 66 mmol) y la mezcla
se calienta a 50-55ºC por 26 h, hasta que un
control en-proceso (HPLC) indicó la completa
conversión. Se adiciona ácido clorhídrico (59 mL de una solución 1
M, 59 mmol) lentamente durante un periodo de tiempo de 15 minutos.
El solvente se destila bajo presión reducida y el residuo se
disuelve en agua (80 mL). La solución acuosa se extrae con
ter-butil-metil éter (3 x 80 mL) y
la fase orgánica se retira. La fase acuosa se evapora bajo presión
reducida y el residuo se re-disuelve en agua (176
mL). Se adiciona ácido clorhídrico (6.53 mL de una solución 1 M,
6.53 mmol) al precipitado el ácido, seguido por la adición de
acetato de etilo (176 mL). La mezcla se agita por 15 min. y las
capas se separan. La capa orgánica se lava con agua (90 mL). Se
adiciona carbón vegetal (0.5 g) a la capa orgánica y la mezcla se
agita a 30-35ºC por varias horas. Se adiciona el
auxiliar de filtración (Cellflock, 1.0 g) y se continúa la
agitación por 30 min. adicionales. El carbón vegetal se retira por
filtración, sobre un auxiliar de filtración para obtener una
solución clara y el solvente se evapora a 30-35ºC
bajo presión reducida, para obtener el
(E)-(3R,5S)-7-[2-Ciclopropil-4-(4-fluoro-fenil)-quinolin-3-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoico
ácido como un sólido de color blanco. Para la formación de la sal
de calcio, el ácido (2.55 g, 6.05 mmol) se suspende en agua (40.5
mL) y se adiciona hidróxido de sodio (0.260 g, 6.5 mmol) para
obtener una solución clara de la correspondiente sal de sodio. Una
solución de cloruro de calcio (0.399 g, 3.49 mmol) en agua (2 mL)
se adiciona gota a gota a la solución de la sal de sodio. Una
suspensión se forma inmediatamente bajo la adición de cloruro de
calcio. La suspensión se agita por 4 horas a 20-25ºC
y por 2 horas a 15-17ºC. El producto se aísla por
filtración, la torta del filtrado se lava con agua fría y se seca
con vacío a 20-25 ºC para obtener la sal de calcio
del
(E)-(3R,5S)-7-[2-Ciclopropil-4-(4-fluoro-fenil)-quinolin-3-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoico
ácido, como un polvo, cristalino de color blanco, que comprende
10.6% (peso/peso) de agua. [\alpha]_{D}^{20}= +22.92º
(1:1 acetonitrilo/agua, c = 1). El análisis de
rayos-X reveló la presencia de la modificación del
cristal A. La relación del enantiómero que tiene la configuración
(3S, 5R) fue inferior del límite de detección de 0.05% de acuerdo
con la electroforesis de columna. El producto tuvo más del 99.7% de
área de pureza de acuerdo con el HPLC y comprendió el 0.09% de área
de los epímeros correspondientes (suma de ambos epímeros (3S,5S) y
(3R,5R), los cuales no se separaron en el HPLC). La lactona
correspondiente no pudo ser detectada a un límite de detección del
0.05% de área.
j)
La sal de sodio del
(E)-(3R,5S)-7-[3-(4-Fluoro-fenil)-1-isopropil-1H-indol-2-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoico
ácido, se puede preparar a partir de la
(E)-(3R,5S)-7-[3-(4-Fluoro-fenil)-1-isopropil-1H-indol-2-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoico
ácido
((S)-1-fenil-etil)-amida,
mediante hidrólisis con hidróxido de sodio de acuerdo con el
procedimiento descrito anteriormente para la preparación del
(E)-(3R,5S)-7-[2-Ciclopropil-4-(4-fluoro-fenil)-quinolin-3-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoico
ácido. Después de la terminación de la hidrólisis, el exceso de
hidróxido de sodio se neutraliza, mediante la adición de ácido
clorhídrico y el solvente se evapora bajo presión reducida. Como una
variante del tratamiento final, el residuo se disuelve en agua a
60-70ºC y la solución se deja enfriar a temperatura
ambiente. Se produce la cristalización. La suspensión formada se
enfría a 5ºC, se agita por varias horas a esta temperatura para
completar la cristalización y el producto se aísla por filtración.
La sal de sodio del
(E)-(3R,5S)-7-[3-(4-Fluoro-fenil)-1-isopropil-1
H-indol-2-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoico
ácido se obtiene como un producto cristalino de color amarillo a
beige.
El producto cristalino se puede disolver en agua
y se liofiliza para obtener un liofilizado, que es soluble en
solventes orgánicos, por ejemplo en diclorometano.
[\alpha]_{D} = -20º (c= 0.8 en diclorometano). El
componente ácido de la sal es idéntico al componente ácido de la
Fluvastatina® en HPLC no-quiral. El espectro IR y MS
del producto confirmó la estructura propuesta y estuvieron de
acuerdo con los datos publicados para la sal de sodio del
(E)-(3R,5S)-7-[3-(4-Fluoro-fenil)-1-isopropil-1H-indol-2-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoico
ácido (ver Tempkin et al., Tetrahedron 1997, 53,
10659-10670). De manera alterna, la sal de sodio del
(E)-(3R,55)-7-[3-(4-Fluoro-fenil)-1-isopropil-1H-indol-2-ill-3,5-dihidroxi-hept-6-enoico
ácido se puede preparar, mediante la hidrólisis de
(4R,6S)-6-{(E)-2-[3-(4-Fluoro-fenil)-1-isopropil-1H-indol-2-il]-vinil}-4-hidroxi-tetrahidro-piran-2-ona
con NaOH.
\vskip1.000000\baselineskip
k)
(4R,6S)-6-{(E)-2-[2-Ciclopropil-4-(4-fluoro-fenil)-quinolin-3-il]-vinil}-4-hidroxi-tetrahidropiran-2-ona
se puede preparar de la siguiente manera:
La
(E)-(3R,5S)-7-[2-Ciclopropil-4-(4-fluoro-fenil)quinolin-3-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoico
ácido
((S)-1-feniletil)-amida
(0.2 g, 0.381 mmol) se colocó en un matraz de fondo redondo, de 3
cuellos y se adiciona acetonitrilo (10 mL). La solución se trata con
ácido orto-fosfórico (0.113 g, 1.14 mmol) y se
calienta a 65-70ºC. La mezcla de reacción se agita
por 18 h a 65-70ºC. Para el tratamiento final, la
mezcla se diluye con
ter-butil-metileter (30 mL) y la
solución del producto se lava tres veces con agua (3x30 mL). La capa
orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se
evapora con vacío para obtener 135.2 mg del producto crudo como una
espuma sólida incolora. El producto crudo se purifica por
cromatografía de columna sobre silica gel con fracción acetato de
etilo/hexano (7:3) como eluente. MS (ES+, m/z): 404 (MH+, 100%);
IR(KBr): Absorciones intensas a 3410, 1736, 1709, 1513, 1490,
1216, 1159, 1062, 1038, 970, 766 cm^{-1}.
^{1}H-NMR confirmó la estructura propuesta.
\newpage
l)
(4R,6S)-6-{(E)-2-[3-(4-Fluoro-fenil)-1-isopropil-1H-indol-2-il]-vinil}-4-hidroxi-tetrahidropiran-2-ona
se puede
preparar a partir del (E)-(3R,5S)-7-[3-(4-Fluoro-fenil)-1-isopropil-1H-indol-2-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoico ácido o sus derivados de acuerdo con los procedimientos conocidos, ver por ejemplo F.G. Kathawala, WIPO Patente WO 84/02131 (1984).
preparar a partir del (E)-(3R,5S)-7-[3-(4-Fluoro-fenil)-1-isopropil-1H-indol-2-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoico ácido o sus derivados de acuerdo con los procedimientos conocidos, ver por ejemplo F.G. Kathawala, WIPO Patente WO 84/02131 (1984).
\vskip1.000000\baselineskip
(m)
El
(E)-(3R,5S)-7-[3-(4-Fluoro-fenil)-1-isopropil-1H-indol-2-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoico
ácido se puede preparar a partir de la correspondiente sal de sodio
[cf. (j)] mediante la neutralización ácida por ejemplo con HCl y la
extracción con acetato de etilo que se puede evaporar bajo
vacío.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta lista de referencias citada por el
aspirante es solamente para conveniencia del lector. No forma parte
del documento de la patente Europea. Aún cuando se ha tenido gran
cuidado en recopilar las referencias, los errores u omisiones no se
pueden excluir y la EPO desconoce toda responsabilidad a este
respecto.
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\bullet US 5177080 A [0006]
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Claims (5)
1. Un proceso para la fabricación de una forma
enantioméricamente pura o una forma racémica de un compuesto de
fórmula (I)
o una sal, especialmente una sal
farmacéuticamente aceptable con una base, de este o una lactona de
este en donde el elemento \underline{\cdot \cdot \cdot \cdot
\cdot} representa -CH_{2}-CH_{2}- o -CH=CH- y R
representa un residuo cíclico; que
comprende
\vskip1.000000\baselineskip
(a) la reacción de los compuestos (III a) o (III
b)
en
donde
X_{4} y X_{5}, independientemente uno del
otro, representan un alquilo C_{1}-C_{7} o
fenil-alquilo C_{1}-C_{7};
X_{6}, X_{7} y X_{8}, independientemente
uno del otro, representan un fenil que es no sustituido o sustituido
por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de
un alquilo C_{1}-C_{7}, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{7}, alcanoiloxi
C_{2}-C_{8}, halógeno, nitro, ciano, y CF_{3};
y Hal- representa un anión haluro;
con un alcano metalado para formar el iluro
correspondiente y a continuación se hace reaccionar el intermedio
del iluro resultante con un compuesto de fórmula
en
donde
X representa un hidroxi eterificado, hidroxi
esterificado, o amino no sustituido o mono- o disustituido;
X_{1} es un hidroxi protegido;
X_{2} representa un alquilo
C_{1}-C_{7}; y
X_{3} representa un hidrógeno o uno o más
sustituyentes, por ejemplo seleccionado del grupo que consiste de un
alquilo C_{1}-C_{7}, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{7}, alcanoil
C_{2}-C_{8}-oxi, halógeno,
nitro, ciano, y CF_{3};
\vskip1.000000\baselineskip
(b) opcionalmente, si se desea, se convierte un
compuesto resultante de fórmula (III d)
en donde X_{1}, X_{2} y X_{3}
tienen los significados, según se define anteriormente y Y
representa un grupo de fórmula (X_{4}O) (X_{5}O) P(=O)- o
(X_{6})(X_{7})(X_{8})P+ Hal- y X_{4}, X_{5},
X_{6}, X_{7}, X_{8}, y Hal- tienen los significados, según se
define anteriormente; en un compuesto de fórmula (III
e)
en
donde
X_{2}, X_{3} y Y, tienen el significado,
según se define anteriormente y en donde
Y_{1} representa un hidroxi o hidroxi
protegido y Y_{2} es un hidrógeno y Y_{3} es un hidroxi o
hidroxi protegido, y Y_{1} y Y_{3} forman una configuración
sin-diol; o en donde
Y_{1} y Y_{3} juntos representan
-O-Alk-O- y siendo Alk un
alquilideno C1-C7; y Y_{2} es un hidrógeno, y
Y_{1} y Y_{3} forman una configuración
sin-diol;
\vskip1.000000\baselineskip
(c) la reacción de un compuesto de fórmula (III
e)
en donde X_{2}, X_{3} y Y, tienen el
significado, según se define anteriormente y en donde
Y_{1} representa un hidroxi o hidroxi
protegido y Y_{2} es un hidrógeno y Y_{3} es un hidroxi o
hidroxi protegido, y
Y_{1} y Y_{3} forman una configuración
sin-diol; o en donde
Y_{1} y Y_{3} juntos representan
-O-Alk-O- y siendo Alk un
alquilideno C_{1}-C_{7}; y Y_{2} es un
hidrógeno, y
Y_{1} y Y_{3} forman una configuración
sin-diol; o en donde
Y_{1} y Y_{2} juntos representan el grupo
oxo y Y_{3} representa un hidroxil protegido
con un aldehido de fórmula (III f)
R-CH(=O) resultando en un compuesto de fórmula (III
g)
en donde R, X_{2}, X_{3},
Y_{1}, Y_{2} y Y_{3} y el elemento \underline{\cdot \cdot
\cdot \cdot \cdot} tienen los significados, según se define
anteriormente;
si se desea, reduciendo los compuestos de
fórmula (III g) correspondientes, en donde el elemento
\underline{\cdot \cdot \cdot \cdot \cdot} es -CH=CH- resulta en un
compuesto en donde dicho elemento es
-CH_{2}-CH_{2}-; y
\vskip1.000000\baselineskip
(d) si un compuesto de fórmula (III g) se
obtiene, en donde uno de Y_{1} y Y_{3} es un hidroxi protegido y
el otro es un hidroxi o cualquiera de Y_{1} y Y_{3} es un
hidroxi protegido y, en cada caso Y_{2} es un hidrógeno; y Y_{1}
y Y_{3} forman la configuración sin; o
Y_{1} y Y_{3} juntos representan
-O-Alk-O- y siendo Alk un
alquilideno C_{1}-C_{7} y Y_{1} y Y_{3}
están formando la configuración sin; y Y_{2} es un hidrógeno;
o
retirando el o los grupos protector hidroxi con
un compuesto de fórmula
o
si se desea, reduciendo los compuestos de
fórmula (III h) correspondientes, en donde el elemento
\underline{\cdot \cdot \cdot \cdot \cdot} es -CH=CH- resulta en un
compuesto en donde dicho elemento es
-CH_{2}-CH_{2}-;
\vskip1.000000\baselineskip
(e) si un compuesto de fórmula (III g) se
obtiene, en donde Y_{1} y Y_{2} juntos forman el grupo oxo =O; y
Y_{3} es un hidroxi protegido (X_{1}); se convierte dicho
compuesto de fórmula (III g), en un compuesto de fórmula (III i)
retirando el grupo protector
hidroxi;
en donde R, X_{2}, X_{3}, y el elemento
\underline{\cdot \cdot \cdot \cdot \cdot} tienen los significados,
según se define anteriormente ; y
la posterior reducción de dicho compuesto de
fórmula (III i) a un compuesto de fórmula (III h);
\vskip1.000000\baselineskip
(f) la hidrólisis de un compuesto de fórmula
(III h) en un compuesto de fórmula (I) o una sal de este y
(g) el aislamiento de un compuesto de fórmula
(I) resultante o una sal de este;
y, si se desea, la conversión de un ácido libre
de fórmula (I) resultando en una sal de este o en una lactona de
fórmula (I a) o (I b),
respectivamente, o se convierte en
una lactona resultante de una fórmula (I a) o (I b) en un ácido de
fórmula (I) o una sal de
esta.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1
para la fabricación de un compuesto de fórmula (I) o una sal de
este, en donde el elemento \underline{\cdot \cdot \cdot \cdot
\cdot} representa -CH=CH- y R representa un residuo cíclico de
fórmula
3. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1
o 2, en donde un compuesto seleccionado del grupo que consiste de un
compuesto de las fórmulas (III c), (III d), (III e), (III g), (III
h), y (III i) se utiliza, en donde, en cada caso, X_{2} es un
metilo y X_{3} es un hidrógeno.
4. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
1, en donde un compuesto de fórmula (III c) se utiliza, en donde X
es N-alquilo
C_{1}-C_{7}-N-alcoxi
C_{1}-C_{7}-amino.
5. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1
o 2, en donde un compuesto seleccionado del grupo que consiste de un
compuesto de fórmula (III c) y (III d) se utiliza, en donde X_{1},
es el ter-butil-dimetilsililoxi, y
del grupo que consiste de un compuesto de las fórmulas (III e), (III
g) y (III h), se utiliza, en donde Y_{3} es el
ter-butil-dimetil-sililoxi.
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