ES2322015A1 - Tapazol deuterado y derivados, procedimiento para su preparacion y usos de los mismos. - Google Patents
Tapazol deuterado y derivados, procedimiento para su preparacion y usos de los mismos. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2322015A1 ES2322015A1 ES200703489A ES200703489A ES2322015A1 ES 2322015 A1 ES2322015 A1 ES 2322015A1 ES 200703489 A ES200703489 A ES 200703489A ES 200703489 A ES200703489 A ES 200703489A ES 2322015 A1 ES2322015 A1 ES 2322015A1
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- metal
- deuterated
- group
- compound
- quad
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/84—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
- A61P5/16—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4 for decreasing, blocking or antagonising the activity of the thyroid hormones
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Tapazoldeuterado y derivados, procedimiento para su preparación y usos de los mismos. La invención define compuestos deuterados de fórmula (1) en la que: R{sub,1}, R{sub,2} y R{sub,3} representan de forma independiente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4, opcionalmente sustituido con un grupo -OR{sub,4}, siendo R{sub,4} un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con fenilo; un grupo -NR{sub,5}R{sub,6}, siendo R{sub,5} y R{sub,6} de forma independiente un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo C1-C3, tosilo o mesilo; un grupo -SR{sub,7}, siendo R{sub,7} un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C3; un grupo -OCOR{sub,8}, siendo R{sub,8} un grupo alquilo C1-C3 o fenilo; o un átomo de halógeno; y D representa deuterio. La invención define también un procedimiento para preparar dichos compuestos deuterados, una composición farmacéutica que los comprende, y el uso de los mismos en el campo farmacéutico y analítico.
Description
Tapazol deuterado y derivados, procedimiento
para su preparación y usos de los mismos.
La invención se refiere al campo de la síntesis
de derivados deuterados de determinados compuestos tireostáticos.
Más en particular, la invención se refiere a la preparación química
de un isotopómero deuterado del compuesto
1-metil-2-tiono-1,3-dihidro-imidazol,
conocido también como Tapazol®, así como de otros derivados del
mismo.
Como es bien conocido en el estado de la
técnica, los compuestos tireostáticos son fármacos activos por vía
oral que se pueden emplear en el engorde fraudulento del ganado
previamente a su sacrificio. Las principales consecuencias del
abuso de estos compuestos no son solo la obtención de carne de
menor calidad, sino el riesgo potencial que constituyen para la
salud humana. Por estas razones, el uso de estos compuestos se
encuentra prohibido en el marco de la Unión Europea desde 1981
(directiva 81/602/EC) [G. Pinel, E. Bichon, K. Pouponneau, D.
Maume, F. André, B. Le Bizec J. Chromatogr. A 2005,
1085, 247].
La detección de estos compuestos en muestras de
diversa procedencia (orina, leche, carne, sangre, muestras de
tiroides) resulta problemática debido a la existencia de formas
tautoméricas de los mismos, además de por presentar una elevada
polaridad, lo que dificultad enormemente su detección empleando
cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) de fase reversa [H.
Hooijerink, W.G. de Ruig J. Chromatogr. 1987,
394, 403], [P. Batjoens, H. F. de Brabander, K. de Wasch
J. Chromatogr. A 1996, 750, 127], [K. Ienaga,
K. Nakamura, F. Naka, T. Goto, Biochem. Biophys. Acta
1988, 967, 441], [J. F. Lawrence, F. Iverson, H. B.
Hanekamp, P. Bos, R.W. Frei J. Chromatogr. 1981,
212, 245], [H. Kobayashi, M. Kaneda, S. Teramoto Toxicol.
Lett. 1982, 12, 109], [T. Tatsuhara, F. Tabuchi,
M. Unate J. Chromatogr. 1985, 339, 149], [H.
Kobayashi, O. Matano, S. Goto J. Chromatogr. 1981,
207, 281], [G. Moretti, P. Betto, P. Cammarata, F. Fracassi,
M. Giambenedetti J. Chromatogr. B: Anal. Technol. Biomed. Life
Sci. 1993, 616, 291].
Adicionalmente, el estudio mediante
espectrometría de masas de estos compuestos de bajo peso molecular
no es satisfactorio en términos de sensibilidad (relación
señal/ruido de fondo), ya que frecuentemente las señales debidas a
estas moléculas aparecen solapadas con el ruido de fondo [W.J.
Blanchflower, P.J. Hughes, A. Cannavan, M.A. McCoy, D.J. Kennedy
Analyst 1997, 122, 967].
Sin embargo, son las técnicas de cromatografía
líquida de alta resolución (HPLC) y de cromatografía de
gases-espectrometría de masas las más utilizadas en
la detección de este tipo de compuestos. Una reciente directiva de
la Unión Europea (96/23/CE), indica que el uso de derivados
deuterados de los compuestos tireostáticos a analizar constituye un
método analítico de alta precisión para la detección de estos
compuestos [E.C. Council directive 96/23/CE, Off. J. Eur.
Commun. 2002 L221/8].
Continúa existiendo en el estado de la técnica,
por tanto, la necesidad de proporcionar nuevos derivados
deuterados de los compuestos tireostáticos para la detección fiable
y precisa de los mismos mediante técnicas cromatográficas de alta
resolución combinadas con espectrometría de masas.
Uno de estos compuestos tireostáticos es el
1-metil-2-tiono-1,3-dihidro-imidazol,
derivado de metil imidazol conocido comercialmente como Tapazol®.
Sin embargo, no se conoce en el estado de la técnica el derivado
deuterado del mismo, el
1-trideuterometil-2-tiono-1,3-dihidro-imidazol.
Los inventores han desarrollado un procedimiento
en tres etapas que permite preparar el derivado deuterado del
tapazol así como otros derivados del mismo, en los que el grupo
metilo colocado en posición 1 presenta tres átomos de deuterio.
Dichos compuestos deuterados son especialmente ventajosos tanto en
el campo farmacéutico como en el analítico.
La presente invención, por tanto, tiene por
objeto proporcionar un compuesto deuterado de fórmula (I).
Otro objeto de la invención es proporcionar un
procedimiento para preparar dicho compuesto deuterado.
Asimismo, otro objeto de la invención es
proporcionar una composición farmacéutica que comprende dicho
compuesto deuterado.
Finalmente, otro objeto de la invención es
proporcionar el uso de dicho compuesto deuterado para fabricar un
medicamento destinado al tratamiento del hipertiroidismo o para
usar como patrón en la detección del compuesto tireostático
correspondiente.
\global\parskip0.970000\baselineskip
La presente invención proporciona un compuesto
deuterado de fórmula (I), en adelante "compuesto deuterado de la
invención":
en la
que:
- \quad
- R_{1}, R_{2} y R_{3} representan de forma independiente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, opcionalmente sustituido con
- \quad
- un grupo -OR_{4}, siendo R_{4} un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{3} opcionalmente sustituido con fenilo;
- \quad
- un grupo -NR_{5}R_{6}, siendo R_{5} y R_{6} de forma independiente un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo C_{1}-C_{3}, tosilo o mesilo;
- \quad
- un grupo -SR_{7}, siendo R_{7} un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{3};
- \quad
- un grupo -OCOR_{8}, siendo R8 un grupo alquilo C_{1}-C_{3} o fenilo; o
- \quad
- un átomo de halógeno; y
- \quad
- D representa deuterio.
En una realización particular del compuesto
deuterado de la invención, R_{1}, R_{2} y R_{3} representan
de forma independiente hidrógeno, o bien un grupo metilo o etilo
que está opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi (-OH),
metoxi (-OMe), etoxi(-OEt), benciloxi (-OBn), amina (-NH_{2}),
metilamina (-NHMe), etilamina(-NHEt), tosilamina (-NHTs),
mesilamina (-NHMs), tiol (-SH), tiometoxi (-SMe), tioetoxi (-SEt),
acetoxi (-OCOCH_{3}) o benzoiloxi (-OBz); o con un átomo de flúor,
cloro, bromo o yodo.
En una realización preferida, R_{1}, R_{2} y
R_{3} representan de forma independiente hidrógeno o metilo. En
una realización aún más preferida, R_{1}, R_{2} y R_{3}
representan hidrógeno. En otra realización aún más preferida,
R_{1} y R_{2} representan hidrógeno y R_{3} representa
metilo.
Así, los compuestos deuterados de fórmula (I)
preferidos de la invención son los siguientes:
[1]
1-trideuterometil-2-tiono-1,3-dihidro-imidazol
(tapazol deuterado); y
[2]
1-trideuterometil-5-metil-2-tiono-1,3-dihidro-imidazol.
En otro aspecto de la invención se proporciona
un procedimiento para preparar el compuesto deuterado de la
invención previamente descrito, en adelante "procedimiento de la
invención", que comprende las etapas de:
- (a)
- hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)
- en la que R_{1}, R_{2} y R_{3} tienen los significados dados previamente, con un haluro de metilo deuterado en presencia de una base;
\global\parskip1.000000\baselineskip
- (b)
- hacer reaccionar el metil derivado deuterado obtenido en la etapa (a) con una base fuerte a baja temperatura; y
- (c)
- tratar el producto de reacción de la etapa (b) con azufre elemental.
En la primera etapa del procedimiento, la
metilación del imidazol correspondiente se efectúa empleando una
base y un reactivo de metilación deuterado adecuados.
Como reactivo de metilación deuterado se puede
emplear, en particular, un haluro de metilo deuterado tal como el
yoduro de metilo deuterado (CD_{3}I), el cloruro de metilo
deuterado (CD_{3}Cl) o el bromuro de metilo deuterado
(CD_{3}Br).
Así, en una realización preferida del
procedimiento de la invención, el haluro de metilo deuterado
empleado en la etapa (a) es yoduro de metilo deuterado.
La base que puede emplearse en dicha reacción de
metilación es un hidruro metálico, un hidróxido metálico, una base
orgánica nitrogenada o un compuesto organometálico apropiado
seleccionado por el experto.
Así, en otra realización particular del
procedimiento de la invención, la base empleada en la etapa (a) se
selecciona entre un hidruro metálico, un hidróxido metálico, un
alcóxido metálico, un amiduro metálico, una base orgánica
nitrogenada, un acetiluro metálico, una hexametildisilazida
metálica y un alquil metal. Más en particular, se pueden emplear
hidruros metálicos tales como el hidruro sódico o el hidruro
potásico; hidróxidos metálicos tales como el hidróxido de litio, el
hidróxido de sodio o el hidróxido de potasio; alcóxidos metálicos
tales como el metóxido de litio, el metóxido de sodio, el metóxido
de potasio, el etóxido de litio, el etóxido de sodio o el etóxido
de potasio; amiduros metálicos tales como el amiduro de litio, el
amiduro de sodio, el amiduro de potasio o el diisopropil amiduro de
litio (LDA); bases orgánicas nitrogenadas tales como la
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(DBU); hexametildisilazidas metálicas tales como la
hexametildisilazida de litio, la hexametildisilazida de sodio o la
hexametildisilazida de potasio; o alquilmetales tales como el
tert-butil litio o el butil litio.
En una realización preferida del procedimiento
de la invención, la base empleada en la etapa (a) es un hidruro
metálico seleccionado entre hidruro sódico (NaH) e hidruro potásico
(KH).
El disolvente empleado en esta etapa (a) será
cualquier disolvente adecuado del estado de la técnica, tal como
tetrahidrofurano (THF), dimetilformamifa (DFM), o dietiléter
(ET_{2}O), por ejemplo, si bien se prefiere el tetrahidrofurano.
Asimismo, esta reacción se efectúa a temperatura ambiente y durante
un tiempo de 12 a 96 horas, preferiblemente de 72 horas.
Tras la reacción de metilación de la etapa (a),
el producto de reacción se trata con una base fuerte a baja
temperatura.
Así, en otra realización particular del
procedimiento de la invención, la base fuerte empleada en la etapa
(b) se selecciona entre un hidruro metálico, un hidróxido metálico,
un alcóxido metálico, un amiduro metálico, una base orgánica
nitrogenada, un acetiluro metálico, una hexametildisilazida
metálica y un alquil metal.
Más en particular, dicha base fuerte puede ser
un hidruro metálico tal como el hidruro sódico o el hidruro
potásico; un hidróxido metálico tal como el hidróxido de litio, el
hidróxido de sodio o el hidróxido de potasio; un alcóxido metálico
tal como el metóxido de litio, el metóxido de sodio, el metóxido de
potasio, el etóxido de litio, el etóxido de sodio o el etóxido de
potasio; un amiduro metálico tal como el amiduro de litio, el
amiduro de sodio, el amiduro de potasio o el diisopropil amiduro de
litio (LDA); una base orgánica nitrogenada tales como la
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(DBU); una hexametildisilazida metálica tal como la
hexametildisilazida de litio, la hexametildisilazida de sodio o la
hexametildisilazida de potasio; o un alquilmetal tal como el
tert-butil litio o el butil litio. Preferiblemente,
la base fuerte a usar en la reacción de la etapa (b) es un
alquilmetal tal como el tert-butil litio
(t-BuLi), el butil litio (BuLi) o el fenil litio
(PhLi); o bien un amiduro metálico tal como el diisopropil amiduro
de litio (LDA).
Así, en una realización preferida del
procedimiento de la invención, la base fuerte empleada en la etapa
(b) es tert-butil-litio.
En otra realización particular del procedimiento
de la invención, la reacción con la base fuerte de la etapa (b) se
efectúa a una temperatura de entre 0ºC y -150ºC, preferiblemente a
una temperatura de entre -40 a -100ºC y, más preferiblemente, a una
temperatura de -78ºC.
En otra realización particular del procedimiento
de la invención, la reacción con la base fuerte de la etapa (b) se
efectúa durante un tiempo de entre 5 y 60 min, preferiblemente
durante un tiempo de entre 15 y 45 minutos y, más preferiblemente,
durante un tiempo de 30 minutos.
Finalmente, el producto metildeuterado y tratado
con la base fuerte a baja temperatura se hace reaccionar con azufre
elemental.
Así, en una realización preferida del
procedimiento de la invención, la reacción con azufre elemental de
la etapa (c) se efectúa a reflujo.
El disolvente empleado en esta etapa (c) será
cualquier disolvente adecuado del estado de la técnica, tal como
tetrahidrofurano (THF) o dietiléter (ET_{2}O), por ejemplo, si
bien se prefiere el tetrahidrofurano. Asimismo, el tiempo de
reacción de esta etapa (c) será de 1 a 48 horas, preferiblemente de
16 horas.
En otro aspecto de la invención se proporciona
una composición farmacéutica, en adelante "composición
farmacéutica de la invención", que comprende uno de los
compuestos deuterados de la invención definidos previamente y, al
menos, un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables
serán aquellos excipientes de la técnica que permitan la
formulación adecuada de la composición farmacéutica de la
invención. Dicha composición puede formularse para su
administración oral, intravenosa, tópica, rectal, subdérmica, etc.
Es decir, puede presentarse en forma de soluciones, comprimidos,
cápsulas, implantes, etc. Asimismo, dicha formulación puede ser de
liberación inmediata o de liberación controlada.
Como se ha señalado previamente, los compuestos
deuterados de la invención son especialmente ventajosos en el campo
farmacéutico, como ingredientes activos, y en el analítico, como
patrones de análisis.
Así, en otro aspecto de la invención se
proporciona el uso del compuesto deuterado de la invención definido
previamente para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento del hipertiroidismo.
Por otro lado, los compuestos deuterados de la
invención se pueden usar como patrón en la detección del compuesto
tireostático correspondiente.
Así, en otro aspecto de la invención se
proporciona el uso del compuesto deuterado de la invención definido
previamente como patrón para la detección de un compuesto de
fórmula (III)
- \quad
- en la que R_{1}, R_{2} y R_{3} tienen los significados dados previamente, mediante técnicas cromatográficas de alta resolución combinadas con espectrometría de masas.
Entre estas técnicas cromatográficas caben
destacar la cromatografía liquida de alta precisión (HPLC) y la
cromatografía de gases.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención y
no deben ser considerados como limitativos del alcance de la
misma.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
A una disolución de 500 mg de imidazol comercial
en tetrahidrofurano (THF) (25 ml) se le añadieron 350 mg de
hidruro sódico (NaH) y 1,27 mg de yoduro de metilo deuterado
comercial y la disolución se agitó a temperatura ambiente. Al crudo
de reacción se le evaporó el disolvente, se resuspendió en
cloroformo (CHCl_{3}), se filtró y evaporó el disolvente para dar
metil-imidazol deuterado con un rendimiento del
100%. Posteriormente, el compuesto obtenido se trató con BuLi en
tetrahidrofurano (THF) a una temperatura de -78ºC durante 30
minutos. Después se añadió azufre elemental y la nueva mezcla se
calentó a reflujo durante 16 h. Se añadió disolución de HCl 1N, se
extrajo con CH_{2}Cl_{2} y la fase orgánica se lavó con
salmuera. La purificación del crudo de reacción mediante
cromatografía en columna proporcionó
1-trideuterometil-2-tiono-1,3-dihidro-imidazol
con un rendimiento del 80%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
A una disolución de 500 mg de imidazol comercial
en dimetilformamida (DMF) (25 ml) se le añadieron 588 mg de
hidruro potásico (KH) y 1,27 mg de yoduro de metilo deuterado
comercial y la disolución se agitó a temperatura ambiente. Al crudo
de reacción se le evaporó el disolvente, se resuspendió en
diclorometano (CH_{2}Cl_{2}), se filtró y evaporó el disolvente
para dar metil-imidazol deuterado con un rendimiento
del 90%. Posteriormente, el compuesto obtenido se trató con
tert-BuLi en tetrahidrofurano (THF) a una
temperatura de -78ºC durante 30 minutos. Después se añadió azufre
elemental y la nueva mezcla se calentó a reflujo durante 16 h. Se
añadió disolución de HCl 1N, se extrajo con CH_{2}Cl_{2} y la
fase orgánica se lavó con salmuera. La purificación del crudo de
reacción mediante cromatografía en columna proporcionó
1-trideuterometil-2-tiono-1,3-dihidro-imidazol
con un rendimiento del 74%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
A una disolución de 500 mg de
5-metilimidazol comercial en tetrahidrofurano (THF)
(25 ml) se le añadieron 175 mg de hidruro sódico (NaH) y 1,06 g de
yoduro de metilo deuterado comercial y la disolución se agitó a
temperatura ambiente. Al crudo de reacción se le evaporó el
disolvente, se resuspendió en cloroformo (CHCl_{3}), se filtró y
evaporó el disolvente para dar el derivado
1,5-dimetil-imidazol deuterado en la
posición 1 con un rendimiento del 100%. Posteriormente, el
compuesto obtenido se trató con BuLi en tetrahidrofurano (THF) a
una temperatura de -78ºC durante 30 minutos. Después se añadió
azufre elemental y la nueva mezcla se calentó a reflujo durante 16
h. Se añadió disolución de HCl 1N, se extrajo con CH_{2}Cl_{2}
y la fase orgánica se lavó con salmuera. La purificación del crudo
de reacción mediante cromatografía en columna proporcionó
1-trideuterometil-2-tiono-1,3-dihidro-imidazol
con un rendimiento del 77%.
Claims (18)
1. Compuesto deuterado de fórmula (I)
en la
que:
- \quad
- R_{1}, R_{2} y R_{3} representan de forma independiente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, opcionalmente sustituido con
- \quad
- un grupo -OR_{4}, siendo R_{4} un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{3} opcionalmente sustituido con fenilo;
- \quad
- un grupo -NR_{5}R_{6}, siendo R_{5} y R_{6} de forma independiente un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo C_{1}-C_{3}, tosilo o mesilo;
- \quad
- un grupo -SR_{7}, siendo R_{7} un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{3};
- \quad
- un grupo -OCOR_{8}, siendo R_{8} un grupo alquilo C_{1}-C_{3} o fenilo; o
- \quad
- un átomo de halógeno; y
- \quad
- D representa deuterio.
2. Compuesto según la reivindicación 1,
caracterizado porque R_{1}, R_{2} y R_{3} representan
de forma independiente hidrógeno, o un grupo metilo o etilo
opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi, metoxi, etoxi,
benciloxi, amina, metilamina, etilamina, tosilamina, mesilamina,
tiol, tiometoxi, tioetoxi, acetoxi o benzoiloxi; o con un átomo de
flúor, cloro, bromo o yodo.
3. Compuesto según la reivindicación 2,
caracterizado porque R_{1}, R_{2} y R_{3} representan
de forma independiente hidrógeno o metilo.
4. Compuesto según la reivindicación 3,
caracterizado porque se selecciona entre:
[1]
1-trideuterometil-2-tiono-1,3-dihidro-imidazol;
y
[2]
1-trideuterometil-5-metil-2-tiono-1,3-dihidro-imidazol.
5. Procedimiento para la preparación del
compuesto de fórmula (I) definido en las reivindicaciones
1-4 caracterizado porque comprende las
etapas de:
- (a)
- hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)
- en la que R_{1}, R_{2} y R_{3} tienen los significados dados en la reivindicación 1, con un haluro de metilo deuterado en presencia de una base;
- (b)
- hacer reaccionar el metil derivado deuterado obtenido en la etapa (a) con una base fuerte a baja temperatura; y
- (c)
- tratar el producto de reacción de la etapa (b) con azufre elemental.
6. Procedimiento según la reivindicación 5,
caracterizado porque el haluro de metilo deuterado empleado
en la etapa (a) es yoduro de metilo deuterado.
7. Procedimiento según la reivindicación 5,
caracterizado porque la base empleada en la etapa (a) se
selecciona entre un hidruro metálico, un hidróxido metálico, un
alcóxido metálico, un amiduro metálico, una base orgánica
nitrogenada, un acetiluro metálico, una hexametildisilazida
metálica y un alquil metal.
8. Procedimiento según la reivindicación 7,
caracterizado porque la base empleada en la etapa (a) es un
hidruro metálico seleccionado entre hidruro sódico e hidruro
potásico.
9. Procedimiento según la reivindicación 5,
caracterizado porque la base fuerte empleada en la etapa (b)
se selecciona entre un hidruro metálico, un hidróxido metálico, un
alcóxido metálico, un amiduro metálico, una base orgánica
nitrogenada, un acetiluro metálico, una hexametildisilazida
metálica y un alquil metal.
10. Procedimiento según la reivindicación 9,
caracterizado porque la base fuerte empleada en la etapa (b)
es tert-butil-litio.
11. Procedimiento según la reivindicación 5,
caracterizado porque la reacción con la base fuerte de la
etapa (b) se efectúa a una temperatura de entre 0ºC y -150ºC.
12. Procedimiento según la reivindicación 9,
caracterizado porque la reacción con la base fuerte de la
etapa (b) se efectúa a una temperatura de -78ºC.
13. Procedimiento según la reivindicación 5,
caracterizado porque la reacción con la base fuerte de la
etapa (b) se efectúa durante un tiempo de entre 5 y 60 min.
14. Procedimiento según la reivindicación 13,
caracterizado porque la reacción con la base fuerte de la
etapa (b) se efectúa durante un tiempo de 30 minutos.
15. Procedimiento según la reivindicación 5,
caracterizado porque la reacción con azufre elemental de la
etapa (c) se efectúa a reflujo.
16. Composición farmacéutica que comprende un
compuesto deuterado de fórmula (I) definido en las reivindicaciones
1-4 y, al menos, un excipiente farmacéuticamente
aceptable.
17. Uso del compuesto deuterado de fórmula (I)
definido en las reivindicaciones 1-4 para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento del
hipertiroidismo.
18. Uso del compuesto deuterado de fórmula (I)
definido en las reivindicaciones 1-4 como patrón
para la detección de un compuesto de fórmula (III)
en la que R_{1}, R_{2} y
R_{3} tienen los significados dados en la reivindicación 1,
mediante técnicas cromatográficas de alta resolución combinadas con
espectrometría de
masas.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200703489A ES2322015B2 (es) | 2007-12-13 | 2007-12-13 | Tapazol deuterado y derivados, procedimiento para su preparacion y usos de los mismos. |
| PCT/ES2008/000777 WO2009074703A1 (es) | 2007-12-13 | 2008-12-12 | Tapazol deuterado y derivados, procedimiento para su preparación y usos de los mismos |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200703489A ES2322015B2 (es) | 2007-12-13 | 2007-12-13 | Tapazol deuterado y derivados, procedimiento para su preparacion y usos de los mismos. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2322015A1 true ES2322015A1 (es) | 2009-06-15 |
| ES2322015B2 ES2322015B2 (es) | 2010-06-25 |
Family
ID=40739880
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES200703489A Active ES2322015B2 (es) | 2007-12-13 | 2007-12-13 | Tapazol deuterado y derivados, procedimiento para su preparacion y usos de los mismos. |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| ES (1) | ES2322015B2 (es) |
| WO (1) | WO2009074703A1 (es) |
-
2007
- 2007-12-13 ES ES200703489A patent/ES2322015B2/es active Active
-
2008
- 2008-12-12 WO PCT/ES2008/000777 patent/WO2009074703A1/es not_active Ceased
Non-Patent Citations (8)
| Title |
|---|
| COLLERAN, K.M. et al.: "{}Methimazole-induced hypothyroidism paradoxically decreases homocysteine"{}. Metabolism Clinical and Experimental, 2005, vol. 54, páginas 460-465, todo el documento. * |
| COLLERAN, K.M. et al.: "Methimazole-induced hypothyroidism paradoxically decreases homocysteine". Metabolism Clinical and Experimental, 2005, vol. 54, páginas 460-465, todo el documento. * |
| FLOBERG, S. et al.: "{}Determination of methimazole in plasma using gas chromatography-mass spectrometry after extractive alkylation"{}. Journal of Chromatography, 1980, vol. 180, páginas 63-70, página 64, último párrafo. * |
| FLOBERG, S. et al.: "Determination of methimazole in plasma using gas chromatography-mass spectrometry after extractive alkylation". Journal of Chromatography, 1980, vol. 180, páginas 63-70, página 64, último párrafo. * |
| HALLMAN, B.L. et al.: "{}Experience with methimazole (tapazole) in the treatment of hyperthyroidism"{}. American Journal of Medicine, 1951, vol. 11, páginas 724-729, todo el documento. * |
| HALLMAN, B.L. et al.: "Experience with methimazole (tapazole) in the treatment of hyperthyroidism". American Journal of Medicine, 1951, vol. 11, páginas 724-729, todo el documento. * |
| JANSSON, R. et al.: "{}Comparative bioavailability of carbimazole and methimazole"{}. International Journal of Clinical Pharmacology, Therapy and Toxicology, 1983, vol. 21, n$^{o}$ 10, páginas 505-510, páginas 505-506, página 505 y 506 primera columna. * |
| JANSSON, R. et al.: "Comparative bioavailability of carbimazole and methimazole". International Journal of Clinical Pharmacology, Therapy and Toxicology, 1983, vol. 21, nº 10, páginas 505-510, páginas 505-506, página 505 y 506 primera columna. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2009074703A1 (es) | 2009-06-18 |
| ES2322015B2 (es) | 2010-06-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN106470975B (zh) | 多环氨基甲酰基吡啶酮化合物的合成 | |
| AU2013259779B2 (en) | N-ethyl-4-hydroxyl-1-methyl-5- (methyl(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl) amino) -2-oxo-N-phenyl-1,2-dihydroquinoline-3-carboxamide | |
| Ting et al. | Capturing aqueous [18F]-fluoride with an arylboronic ester for PET: Synthesis and aqueous stability of a fluorescent [18F]-labeled aryltrifluoroborate | |
| Meanwell et al. | Tactical applications of fluorine in drug design and development | |
| EP1889834B1 (en) | Novel organic compound and method for producing radioactive halogen-labeled organic compound using the same | |
| ES2322015B2 (es) | Tapazol deuterado y derivados, procedimiento para su preparacion y usos de los mismos. | |
| EP4582145A2 (en) | Solid state forms of ixazomib citrate | |
| AU2013319747B2 (en) | F-18 radiolabeled compounds for diagnosing and monitoring kidney function | |
| ES2352926B1 (es) | Fenucil deuterado y derivados, procedimiento para su preparación y usos de los mismos. | |
| CN106316953A (zh) | 一种6-氰基菲啶类化合物的合成方法 | |
| ES2352927B1 (es) | Compuestos deuterados de 5-trideuterometil-6-metil-2-tioxo-2,3-dihidropiridin-4(1h)-ona y procedimiento de preparación de los mismos. | |
| Lataifeh | Ferrocenoyl conjugates of hydroxyl group containing side chain amino acids: Synthesis, electrochemical study and reactivity toward electrophiles | |
| NO20084217L (no) | Fremgangsmate for fremstilling av polymorf form I av (S)-(+)-metyl-α-(2-klorfenyl)-6,7-dihydrotieno-[3,2-c]pyridin-5(4H)-acetathydrogensulfat | |
| JP2021525784A (ja) | チエノ［２，３−ｃ］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン系誘導体及びその使用 | |
| JP5422821B2 (ja) | コリンエステラーゼ活性測定用試薬 | |
| ES2378081T3 (es) | Procedimiento para la preparación de ácido 2-metoxicarbonilmetil-6,6-dimetil-2-tetrahidropirano carboxílico | |
| ES2472343B1 (es) | 1,3 dihidro-6-(3')-trideuteroetil-2-tioxo-pirimidín--4-ona y derivados, síntesis y usos de estos tireostáticos marcados con deuterio | |
| CN107759443B (zh) | 一种芳基高碘类三氟甲基化试剂及制备和应用 | |
| Mavel et al. | Docking study, synthesis, and in vitro evaluation of fluoro-MADAM derivatives as SERT ligands for PET imaging | |
| CN109912595A (zh) | 一种抗炎药物及其用途 | |
| JP2018162218A (ja) | 新規な環状尿素誘導体−三臭化水素酸塩 | |
| Sukal et al. | Copper and rhenium complexes of abis (aminoethanethiol) ligand | |
| CN110015981B (zh) | 一种(2-碘-2-芳基)乙基芳基醚类衍生物的合成方法 | |
| CN108129347A (zh) | 氯氮平杂质、该杂质的制备方法及其应用 | |
| US4469870A (en) | Nitrobenzofuran derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| EC2A | Search report published |
Date of ref document: 20090615 Kind code of ref document: A1 |
|
| FG2A | Definitive protection |
Ref document number: 2322015B2 Country of ref document: ES |