ES2321743T3 - Stents con revestimientos que liberan farmacos. - Google Patents

Abstract

Un dispositivo médico que comprende una superficie y un recubrimiento dispuesto sobre la superficie, en donde el recubrimiento comprende un primer material hidrófilo polimérico que incorpora un conjunto de partículas, y en donde las partículas comprenden una capa externa que comprende un segundo material hidrófilo polimérico, una capa interna que comprende un material hidrófobo polimérico, y un núcleo que comprende un agente terapéutico hidrófobo.

Description

Stents con revestimientos que liberan fármacos.

1. Campo de la invención

La presente invención se refiere generalmente a dispositivos médicos que comprenden uno o más recubrimientos para cesión de fármacos. En particular, la invención se refiere a dispositivos médicos, preferiblemente un stent, que tiene una superficie recubierta o cubierta con un material polimérico o no polimérico que comprende un conjunto de partículas, preferiblemente de nanopartículas, que comprenden al menos una capa externa, al menos una capa interna, y al menos un núcleo que comprende al menos un agente terapéutico, preferiblemente paclitaxel, que inhibe la proliferación celular, contracción celular, migración celular o hiperactividad celular o se dirige a, por ejemplo, previene o trata otras alteraciones. Más particularmente, la invención se refiere a dispositivos médicos que comprenden uno o más recubrimientos hidrófilos dispuestos sobre el dispositivo médico. Los recubrimientos comprenden partículas con una o más capas exteriores hidrófilas, una o más capas internas hidrófobas, y uno o más núcleos que comprenden uno o más agentes terapéuticos hidrófobos. También, la invención se refiere a dispositivos médicos que comprenden uno o más recubrimientos hidrófobos que comprenden partículas con una o más capas externas hidrófobas, una o más capas internas hidrófilas, y uno o más núcleos que comprenden uno o más agentes terapéuticos hidrófilos. Los recubrimientos así como las capas externas y las capas internas de las partículas son preferiblemente biodegradables y capaces de proporcionar liberación sostenida de uno o más agentes terapéuticos en un periodo de tiempo. Se proporcionan también métodos de fabricación y métodos de usar el dispositivo médico recubierto o cubierto para tratar o prevenir la estenosis o restenosis en un sujeto, preferiblemente un ser humano.

2. Antecedentes de la invención

La enfermedad cardiovascular es una causa principal de muerte en el mundo desarrollado. Los pacientes que tienen dicha enfermedad usualmente tienen estrechamiento o taponamiento (estenosis) en una o más arterias. El uso de stents en el tratamiento de la enfermedad cardiovascular es bien conocido. Los stents se envían típicamente en un estado contraído al área de tratamiento dentro de un lumen, donde son expandidos después. Los stents expandibles de globo se expanden desde un estado contraído por deformación en respuesta a una fuerza ejercida sobre el cuerpo del stent por un globo que se hincha dentro del lumen del stent. Una vez expandido dentro un lumen del cuerpo, el cuerpo del stent es lo suficientemente fuerte para resistir cualquier fuerza de contracción ejercida por la pared del lumen del cuerpo de forma que el stent mantiene su diámetro expandido. Por el contrario, los stents autoexpandibles tienen cuerpos resistentes que ejercen una fuerza de expansión radial cuando el stent se comprime. Un stent autoexpandible que se coloca dentro de un lumen del cuerpo se expandirá hasta que las paredes del lumen del cuerpo ejerzan una fuerza de compresión en contra del stent que sea igual que la fuerza de expansión radial.

El uso de stents expandibles mediante globo y stents autoexpandibles, sin embargo, pueden tener la desventaja de causar trauma adicional a un lumen del cuerpo durante la colocación del stent. Típicamente, un stent se expande dentro del lumen del cuerpo de forma que el diámetro del stent es mayor que el del lumen del cuerpo. Como resultado, los bordes de los extremos del stent pueden ser presionados dentro de la pared del lumen del cuerpo, presionando la pared hasta el punto de crear trauma adicional, o sea, cortando o rasgando la pared del lumen del cuerpo. Este trauma puede últimamente conducir a restenosis (reestrechamiento) en las áreas del lumen del cuerpo adyacente a los extremos del stent.

Recientemente, varios tipos de stents cubiertos de fármaco se han usado para el transporte localizado de fármacos a la pared de un lumen del cuerpo para posteriormente prevenir la restenosis. Sin embargo, la naturaleza hidrófoba o hidrófila de los fármacos que se usan en el recubrimiento puede imponer un número de dificultades en el diseño del recubrimiento de transporte del fármaco. Por ejemplo, con respecto al transporte de fármacos hidrófobos como paclitaxel, que es el ingrediente activo del taxol®, el fármaco hidrófobo tenderá a reunirse dentro de un recubrimiento hidrófilo y como resultado, no será distribuido uniformemente a lo largo del recubrimiento. Por otra parte, cuando se usa una matriz hidrófoba que permite la distribución uniforme del fármaco hidrófobo, es difícil obtener un 100% de liberación del fármaco hidrófobo en un medio hidrófilo puesto que el fármaco hidrófobo estará más inclinado a permanecer dentro del medio de la matriz hidrófoba.

De igual forma, cuando se usa un polímero de bloque con ramas laterales hidrófobas e hidrófilas, se obtendrá el autoensamblaje de las estructuras semejantes de forma que el fármaco hidrófobo se unirá a las regiones de hidrofobicidad mayor y por tanto, hará más difícil liberar el fármaco hidrófobo en una forma efectiva y consistente. De la misma forma, un fármaco hidrófilo estará unido a la región de mayor hidrofilicidad, haciendo por tanto la liberación efectiva y consistente del fármaco difícil.

El uso de recubrimientos biodegradables se ha propuesto también como una posible solución para la liberación del fármaco hidrófobo dentro de un medio hidrófilo a causa de la erosión o degradación de la matriz que le rodea. Sin embargo, como en el caso de usar una matriz hidrófoba, es difícil obtener una liberación continua y completa del fármaco hidrófobo ya que el fármaco hidrófobo estará más inclinado a permanecer en el recubrimiento hidrófobo remanente incluso cuando la cubierta hidrófoba se está degradando. El envío de un fármaco hidrófilo a un medio que es hidrófobo o menos hidrófilo con relación al fármaco hidrófilo puede ser igualmente problemático.

Para optimizar el trasporte del fármaco, se tiene que solucionar la contradicción de un fármaco hidrófobo que necesita actuar como hidrófilo o viceversa.

3. Compendio de la invención

Para alcanzar los objetivos anteriormente mencionados, el inventor ha inventado dispositivos médicos insertables o implantables que comprenden recubrimientos de cesión de fármacos hidrófobos o hidrófilos. Se proporcionan también métodos de hacer y usar el dispositivo médico.

La invención se refiere a dispositivos médicos que comprenden una superficie y un recubrimiento dispuesto sobre la superficie. En realizaciones específicas, la invención se refiere a dispositivos médicos que comprenden uno o más recubrimientos hidrófilos o hidrófobos que comprenden partículas que comprenden una o más capas externas, una o más capas internas, y uno o más núcleos. En una realización específica, un recubrimiento comprende un primer material hidrófilo polimérico o no polimérico que incorpora un conjunto de partículas que comprenden una capa externa, una capa interna, y un núcleo que comprende un agente terapéutico. En otra realización específica, un recubrimiento comprende un primer material hidrófobo polimérico o no polimérico que incorpora un conjunto de partículas que comprenden una capa externa, una capa interna, y un núcleo que comprende un agente terapéutico. Las capas externa e interna de las partículas comprenden un material polimérico o no polimérico hidrófilo o hidrófobo. En realizaciones específicas, el agente terapéutico es hidrófobo o hidrófilo.

En ciertas realizaciones, el dispositivo médico comprende al menos un recubrimiento que comprende un primer material polimérico hidrófilo que incorpora un conjunto de partículas que comprenden una capa externa que comprende un segundo material polimérico hidrófilo, una capa interna que comprende un primer material polimérico hidrófobo, y un núcleo que comprende un agente terapéutico hidrófobo. En una realización específica, el primer y segundo material polimérico hidrófilo es el mismo. En otra realización específica, el primer y/o segundo materiales poliméricos hidrófilos son biodegradables. En todavía otra realización específica, el material polimérico hidrófilo comprende alcohol polivinílico (PVA) y/o poli(L-lactida) (PLLA).

En ciertas otras realizaciones, el dispositivo médico comprende al menos un recubrimiento que comprende un primer material polimérico hidrófobo que incorpora un conjunto de partículas que comprenden una capa externa que comprende un segundo material polimérico hidrófobo, una capa interna que comprende un primer material polimérico hidrófilo, y un núcleo que comprende un agente terapéutico hidrófilo. En una realización específica, el primer y segundo materiales poliméricos hidrófobos son el mismo. En otra realización específica, el primer y/o segundo materiales poliméricos hidrófobos son biodegradables. En todavía otra realización específica, el material polimérico hidrófobo comprende copolímeros de estireno e isobutileno, poliortoésteres y/o polianhidridos.

En ciertas realizaciones, el dispositivo médico comprende al menos un recubrimiento que comprende un primer material no polimérico hidrófilo que incorpora un conjunto de partículas que comprenden una capa externa que comprende un segundo material no polimérico hidrófilo, una capa interna que comprende un primer material no polimérico hidrófobo, y un núcleo que comprende un agente terapéutico hidrófobo. En una realización específica, el primer y segundo material no polimérico hidrófilo son el mismo. En otra realización específica, el primer y/o segundo material no polimérico hidrófilo son biodegradables. En todavía otra realización específica, el material no polimérico hidrófilo comprende el alcohol miristílico. En todavía otra realización específica, el material no polimérico hidrófilo comprende estructuras de carbono tal como tubos o bolas de carbono, que pueden hacerse hidrófilas uniendo grupos carboxílicos ácidos por medio de un tratamiento ácido.

En ciertas otras realizaciones, los dispositivos médicos comprenden al menos un recubrimiento que comprende un primer material no polimérico hidrófobo que incorpora un conjunto de partículas que comprenden una capa externa que comprende un segundo material no polimérico hidrófobo, una capa interna que comprende un primer material no polimérico hidrófilo, y un núcleo que comprende un agente terapéutico hidrófilo. En una realización específica, el primer y segundo material no polimérico hidrófobo son el mismo. En otra realización específica, el primer y/o segundo material no polimérico hidrófobo son biodegradables. En todavía otra realización específica, el material no polimérico hidrófobo comprende colesterol. En todavía otra realización específica, el material no polimérico hidrófobo comprende liposomas.

En una realización específica, las partículas comprenden nanopartículas, preferiblemente partículas de tamaño en el intervalo de 1 a 100 nanómetros (nm) de diámetro. En otra realización específica, las partículas comprenden cápsulas, preferiblemente cápsulas de tamaño del orden de nanómetros, o cápsulas de tamaño en el intervalo de 1 a 100 nm de diámetro.

En ciertas realizaciones, las partículas comprenden una o más capas externas, una o más capas internas, y uno o más núcleos. En una realización, las partículas comprenden una, dos, tres, cuatro, cinco o más capas externas. En una realización, las partículas comprenden una, dos, tres, cuatro, cinco o más capas internas. En una realización, las partículas comprenden una, dos, tres, cuatro, cinco o más núcleos. En una realización específica, las partículas comprenden una capa externa, una capa interna, y un núcleo. En una realización, una o más capas internas de las partículas son biodegradables. En otra realización, una o más capas externas de las partículas son
biodegradables.

En ciertas realizaciones, las partículas comprenden al menos una capa externa que comprende uno o más materiales poliméricos o no poliméricos hidrófilos, al menos una capa interna que comprende uno o más materiales poliméricos o no poliméricos hidrófobos, y al menos un núcleo. En ciertas realizaciones, las partículas comprenden al menos una capa externa que comprende uno o más materiales poliméricos o no poliméricos hidrófobos, al menos una capa interna que comprende uno o más materiales poliméricos o no poliméricos hidrófilos, y al menos un núcleo. En una realización específica, los materiales poliméricos o no poliméricos hidrófilos e hidrófobos son biodegradables.

En una realización específica, el núcleo comprende un agente terapéutico hidrófobo preferiblemente plaquitaxel. En otra realización específica, el núcleo comprende un agente terapéutico hidrófilo, preferiblemente heparina o uriquinasa.

En ciertas realizaciones, el dispositivo médico comprende uno o más recubrimientos. El uno o más recubrimientos pueden estar en capas una encima de otra o dispuestos sobre diferentes partes de una superficie del dispositivo médico. En una realización específica, el dispositivo médico comprende un recubrimiento. En otra realización específica, la superficie comprende una capa cerámica.

En una realización específica, el recubrimiento es biodegradable. En una realización específica, el recubrimiento es hidrófilo. En una realización preferida, el recubrimiento hidrófilo comprende alcohol polivinílico (PVA) o poli(L-lactida) (PLLA). En otra realización específica, el recubrimiento es hidrófobo. En una realización preferida, el recubrimiento hidrófobo comprende copolímeros de estireno e isobutileno, poliortoésteres y/o polianhidridos.

En una realización, el recubrimiento comprende un conjunto de partículas que comprenden uno o más agentes terapéuticos. En una realización preferida, las partículas están dispersas uniformemente en el recubrimiento.

En ciertas realizaciones, el recubrimiento comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes terapéuticos. En una realización específica, el recubrimiento comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente terapéutico. En una realización específica, el uno o más agentes terapéuticos inhiben la proliferación celular, contracción celular, migración celular o hiperactividad celular. En una realización preferida, la célula es una célula del músculo, preferiblemente una célula del músculo liso. En otras realizaciones, el uno o más agentes terapéuticos, por ejemplo fármacos antiinflamatorios, previenen o tratan otros trastornos tales como la inflamación que rodea a la placa vulnerable. En otras realizaciones, previenen o tratan otros trastornos tales como el cáncer.

En ciertas realizaciones, el recubrimiento es capaz de proporcionar liberación sostenida de uno o más agentes terapéuticos en un periodo de tiempo. El periodo de tiempo para la liberación de un agente terapéutico desde el recubrimiento varía desde 1, 2, 3, 4, 5, 6, 12 horas, 1, 2, 3, 4, 5 6 días, 1, 2, 3 semanas, 1, 2, 3, 4, 5, 6 meses, 1, 2 años, o más tiempo. Preferiblemente, el periodo de tiempo para la liberación del agente terapéutico desde el recubrimiento varía de 1 hora a 24 meses.

Las partículas y recubrimiento que comprende las partículas pueden ser administrados directamente o localmente a un sujeto para inhibir la proliferación celular, contracción celular, migración celular, hiperactividad celular, o tratar otros trastornos. En una realización específica, la proliferación celular, contracción celular, migración celular, o hiperactividad celular se inhibe localmente, o sea, en el lugar de administración. En otra realización específica, la proliferación celular, contracción celular, migración celular, o hiperactividad celular se inhibe sistémicamente, o sea en un lugar que es diferente del lugar de administración. Métodos de administrar las partículas y recubrimientos de la invención incluyen, pero no están limitados a la inyección o infusión parenteral (por ejemplo, subcutánea, intramuscular, intraorbital, intracapsular, intraespinal, intraesternal, intravenosa, intradérmica, intraperitoneal, intraportal), epidural, y mucosal (por ejemplo, intranasal). Las partículas y recubrimientos pueden también ser implantadas en un sujeto. En una realización específica, puede introducirse una partícula magnética dentro de las partículas y las partículas una vez implantadas en el sujeto, pueden ser dirigidas por campos magnéticos exteriores.

La invención también se refiere a dispositivos médicos, preferiblemente stents, que comprenden uno o más agentes terapéuticos. En una realización, un dispositivo médico comprende partículas que comprenden una o más capas externas, una o más capas internas, y uno o más núcleos que comprenden un agente terapéutico. En otra realización, un dispositivo médico comprende un recubrimiento que comprende partículas que comprenden una o más capas externas, una o más capas internas, y uno o más núcleos que comprenden un agente terapéutico.

El dispositivo médico es adecuado para la inserción o implantación en un sujeto, preferiblemente un ser humano. Preferiblemente, el dispositivo médico es un stent.

La invención también se refiere a métodos para tratar o prevenir la estenosis o restenosis o tratar otros trastornos que comprenden insertar o implantar el dispositivo médico en un sujeto con necesidad del mismo. El dispositivo médico puede insertarse o implantarse solo o en combinación con otros protocolos de tratamiento.

3.1.1 Definiciones

Como se usa aquí, el término "hidrófilo" se refiere a las características de absorber o disolverse fácilmente en agua, tener grupos polares (en los que la distribución de electrones es irregular, permitiéndole tomar parte en las interacciones electroestáticas) que fácilmente interacciona con agua, y/o tienen una afinidad por el agua.

Como se usa aquí, el término "hidrófobo" se refiere a las características de no absorberse o disolverse bien en agua, que es adversamente afectado por el agua, y/o que tiene poca o ninguna afinidad por el agua.

Como se usa aquí, el término "amfifílico" se refiere a las características de tener ambas propiedades hidrófilas e hidrófobas.

Como se usa aquí, el término "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad del agente terapéutico suficiente para inhibir la proliferación celular, contracción celular, migración celular, hiperactividad celular, o tratar otros trastornos. Una cantidad terapéuticamente eficaz puede referirse a la cantidad de agente terapéutico suficiente para retardar o minimizar el comienzo de los síntomas asociados con la proliferación celular, contracción celular, migración celular, hiperactividad celular, o tratar otros trastornos. Una cantidad terapéuticamente eficaz puede también referirse a la cantidad de agente terapéutico que proporciona un beneficio terapéutico en el tratamiento o manejo de ciertos trastornos tales como estenosis o restenosis y/o los síntomas asociados con la estenosis o restenosis.

Como se usa aquí, el término "sujeto" y "paciente" se usan indistintamente. Como se usa aquí, un sujeto es preferiblemente un mamífero tal como un mamífero no primate (por ejemplo, vacas, cerdos, caballos, gatos, perros, ratas, etc) y un mamífero primate (por ejemplo, monos y humanos), más preferiblemente un ser humano.

Como se usa aquí, el prefijo "nano" significa 10^{-9}.

4. Figuras

La figura 1 muestra una primera realización preferida de un dispositivo médico de la presente invención. El dispositivo médico comprende una superficie (1a) y un recubrimiento (1b) dispuesto sobre la superficie (1a). El recubrimiento (1b) comprende un primer material polimérico hidrófilo (1c) que incorpora un conjunto de partículas (1d). Cada partícula (1d) comprende una capa externa (1e) que comprende un segundo material polimérico hidrófilo, una capa interna (1f) que comprende un material polimérico hidrófobo, y un núcleo (1g) que comprende un agente terapéutico hidrófobo.

La figura 2 muestra una segunda realización preferida de un dispositivo médico de la presente invención. El dispositivo médico comprende una superficie (2a) y un recubrimiento (2b) dispuesto sobre la superficie (2a). El recubrimiento (2b) comprende un primer material polimérico hidrófobo (2c) que incorpora un conjunto de partículas (2d). Cada partícula (2d) comprende una capa externa (2e) que comprende un segundo material polimérico hidrófobo, una capa interna (2f) que comprende un material polimérico hidrófilo, y un núcleo (2g) que comprende un agente terapéutico hidrófilo.

La figura 3 muestra el ensamblaje capa por capa de iones (puntos) multicargados y polielectrolitos (curvas) o partículas coloidales (a, b, c), la descomposición del núcleo coloidal (d), formación de cápsulas huecas compuestas de complejos de iones multicargados/polielectrolitos (e), o el ensamblaje secuencial de una cubierta estable de polielectrolitos (f), y después la descomposición del núcleo con la formación de cápsulas de doble cubierta (g) y la disolución del polielectrolito desde la parte interna de la cubierta degradable al interior (h). Veasé Radtchenko et al., A novel method for encapsulation of poorly water-soluble drugs: precipitation in polyelectrolyte multilayer shells. Int J Pharm. 2002; 242: 219-23, que se incorpora aquí como referencia en su totalidad.

La figura 4 muestra el trasporte del fármaco desde el recubrimiento biodegradable por hidrólisis masiva.

La figura 5 muestra una ilustración esquemática de los cambios que sufre una matriz polimérica durante la erosión de la superficie y durante la erosión masiva.

5. Descripción detallada de la invención

La presente invención se refiere a dispositivos médicos que comprenden uno o más recubrimientos que ceden agentes terapéuticos. Específicamente, los uno o más de dichos recubrimientos que ceden agentes terapéuticos comprenden al menos un material polimérico que incorpora un conjunto de partículas tales que cada partícula comprende al menos una capa externa, al menos una capa interna, y al menos un núcleo que contiene un agente terapéutico. En una realización específica, un recubrimiento comprende un primer material polimérico que comprende partículas que comprenden una capa externa que comprende un segundo material polimérico, una capa interna que comprende un tercer material polimérico, y un núcleo que comprende un agente terapéutico. El primer, segundo y tercer material polimérico pueden ser o hidrófilo o hidrófobo. El agente terapéutico puede ser hidrófilo o hidrófobo. En una realización específica, el tercer material polimérico y el agente terapéutico son hidrófilos. En una realización específica, el tercer material polimérico y el agente terapéutico son hidrófobos. En una realización específica, el primer y segundo material polimérico es el mismo.

En una realización preferida, un recubrimiento comprende un primer material polimérico hidrófilo que incorpora un conjunto de partículas que comprenden una capa externa que comprende un segundo material polimérico hidrófilo, una capa interna que comprende un primer material polimérico hidrófobo, y un núcleo que comprende un agente terapéutico hidrófobo (véase la figura 1). En otra realización preferida, un recubrimiento comprende un primer material polimérico hidrófobo que incorpora un conjunto de partículas que comprenden una capa externa que comprende un segundo material polimérico hidrófobo, una capa interna que comprende un primer material polimérico hidrófilo, y un núcleo que comprende un agente terapéutico hidrófilo (véase la figura 2). Los recubrimientos hidrófobos generalmente tienen tiempos de degradación mucho más largos que los recubrimientos hidrófilos debido al hecho de que el agua no puede penetrar dentro de ellos tan fácilmente. Dependiendo de la aplicación, uno puede desear tener un recubrimiento (hidrófilo) que se disuelva rápidamente liberando un fármaco hidrófobo, o un recubrimiento (hidrófobo) que se disuelva lentamente liberando un fármaco hidrófilo.

Un objetivo de la presente invención es permitir un transporte uniforme del fármaco cuando el fármaco es conducido fuera del recubrimiento tan pronto como las partículas que configuran el recubrimiento se disuelven.

Aunque no para que se limite en teoría, la combinación de un recubrimiento que cede un fármaco hidrófilo o hidrófobo y partículas con capas alternantes y/o múltiples hidrófilas e hidrófobas proporcionan un microentorno que permite la eficiente y consistente liberación de uno o más agentes terapéuticos para inhibir la proliferación celular, contracción celular, migración celular hiperactividad celular u otros trastornos.

Por claridad de la descripción, y no como medio de limitación, la descripción detallada de la invención se divide en las subsecciones a continuación.

5.1 Métodos para fabricar los dispositivos médicos 5.1.1 Métodos para preparar las partículas

Las partículas usadas en el dispositivo médico de la invención comprenden una o más capas externas, una o más capas internas, y uno o más núcleos que comprenden uno o más agentes terapéuticos. En una realización específica, una partícula comprende una capa externa, una capa interna, y un núcleo que comprende un agente terapéutico.

En una realización preferida, la partícula es una nanopartícula, o sea una partícula de tamaño en el intervalo de nanómetro. En otra realización preferida, la partícula es una cápsula. Más preferiblemente, la cápsula es una cápsula de tamaño en el intervalo de nanómetro. En una realización específica, la partícula es 1 \mum, 5 \mum, 10 \mum, 50 \mum, 100 \mum, 1 nm, 5 nm, 10 nm, 20 nm, 30 nm, 40 nm, 50 nm, 60 nm, 70 nm, 80 nm, 90 nm, 100 nm, 500 nm, o 1.000 nm de diámetro.

En una realización, la capa externa de la partícula comprende un primer material polimérico y la capa interna de la partícula comprende un segundo material polimérico. En una realización específica, el primer y segundo material polimérico es diferente. En una realización específica el primer y segundo material polimérico tienen hidrofobicidad o hidrofilicidad opuestas. En otra realización específica, el primer y segundo material polimérico son anfifílicos.

En una realización preferida, el primer material polimérico es hidrófilo y el segundo material polimérico es hidrófobo. En otra realización preferida, el primer material polimérico es hidrófobo y el segundo material polimérico es hidrófilo. En una realización menos preferida, el primer y segundo material polimérico son ambos hidrófilos o hidrófobos.

En realizaciones preferidas, el primer y segundo material poliméricos son biodegradables.

Materiales poliméricos adecuados para formar partículas se describen posteriormente en la sección 5.1.3 infra. Ejemplos de materiales poliméricos preferidos para formar partículas incluyen, pero no están limitados a, PVA, PLLA, copolímeros de estireno e isobutileno, poliortoésteres, y polianhidridos.

En realizaciones específicas, la partícula comprende uno o más núcleos que comprenden un agente terapéutico.

En ciertas realizaciones, el agente terapéutico es eficaz para inhibir la proliferación celular, contracción celular, migración celular, hiperactividad celular, o tratar otros trastornos. El término "agente terapéutico" incluye fármacos, materiales genéticos, y materiales biológicos. Ejemplos no limitativos de agentes terapéuticos adecuados incluyen heparina, derivados de heparina, uroquinasa, dextrofenilalanina prolina arginina clorometilcetona (PPack), enoxaprina, angiopeptina, hirudina, ácido acetilsalicílico, tacrolimus, everolimus, rapamicina (sirolimus), amlodipina, doxazosina, glucocorticoides, betametasona, dexametasona, prednisolona, corticosterona, budesonida, sulfasalacina, rosiglitazona, ácido micofenólico, mesalamina, paclitaxel, 5-fluorouracilo, cisplatino, vinblastina, vincristina, epotilonas, metotrexato, azatioprina, adriamicina, mutamicina, endostatina, angioestatina, inhibidores de timidinaquinasa, cladribina, lidocaína, bupivacaína, ropivacaína, D-Phe-Pro-Arg clorometilcetona, antagonistas del receptor de plaquetas, anticuerpos antitrombina, anticuerpos del receptor de antiplaquetas, aspirina, dipiridamol, protamina, hirudina, inhibidores de prostaglandina, inhibidores de plaquetas, tradipil, liprostin, péptido antiplaquetas de la garrapata, 5-azacitidina, factores de crecimiento endotelial vascular, receptores del factor de crecimiento, activadores de transcripción, promotores de translación, agentes antiproliferativos, inhibidores del factor de crecimiento, antagonistas del receptor del factor de crecimiento, represores de transcripción, represores de translación, inhibidores de la replicación, anticuerpos inhibitorios, anticuerpos dirigidos contra los factores de crecimiento, moléculas bifuncionales que consisten en un factor de crecimiento y una citotoxina, moléculas bifuncionales que consisten en un anticuerpo y una citotoxina, agentes para bajar el colesterol, agentes vasodilatadores, agentes que interfieren con los mecanismos vasoactivos endógenos, antioxidantes, probucol, agentes antibióticos, penicilina, cefoxitina, oxacilina, tobramicina, sustancias angiogénicas, factores de crecimiento de fibroblastos, estrógenos, estradiol (E2), estriol (E3), 17-beta estradiol, digoxina, bloqueadores beta, captopril, enalaprilo, estatinas, esteroides, vitaminas, taxol, paclitaxel, 2'-succinil-taxol, 2'-succinil-taxol trietanolamina, 2'-glutaril-taxol, la sal de trietanolamina de 2'-glutaril-taxol, 2'-O-éster con N-(dimetilaminoetil)glutamina, la sal del hidrocloruro del 2'-O-éster con N-(dimetilaminoetil)glutamida, nitroglicerina, óxidos nitrosos, óxidos nítricos, antibióticos, aspirinas, digitalis, estrógeno, estradiol y glucósidos. En una realización preferida el agente terapéutico es taxol (por ejemplo, Taxol®), o sus análogos o derivados. En otra realización preferida, el agente terapéutico es el paclitaxel. En todavía otra realización preferida, el agente terapéutico es un antibiótico tal como eritromicina, anfotericina, rapamicina, adriamicina, etc.

El término "materiales genéticos" significa ADN o ARN, incluyendo, sin limitaciones, ADN/ARN que codifica una proteína útil como se presenta a continuación, que se intenta sea insertada en el cuerpo de un ser humano incluyendo vectores virales y vectores no virales.

El término "materiales biológicos" incluye células, levaduras, bacterias, proteínas, péptidos, citoquinas y hormonas. Ejemplos de péptidos y proteínas incluyen el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), factor de crecimiento de transformación (TGF), factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), factor de crecimiento epidérmico (EGF), factor de crecimiento del cartílago (CGF), factor de crecimiento nervioso (NGF), factor de crecimiento de queratinocitos (KGF), factor de crecimiento del esqueleto (SGF), factor de crecimiento derivado de los osteoblastos (BDGF), factor de crecimiento de los hepatocitos (HGF), factor de crecimiento tipo insulina (IGF), factores de crecimiento de las citoquinas (CGF), factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF), factor-1 inducible por la hipoxia (HIF-1), factor derivado de las células madre (SDF), factor de las células madre (SCF), suplemento de crecimiento celular endotelial (ECGS), factor estimulante de las colonias macrófagas de granulocitos (GM-CSF), factor de diferenciación del crecimiento (GDF), factor modulador de la integrina (IMF), calmodulina (CaM), timidinaquinasa(TK), factor de necrosis tumoral (TNF), hormona de crecimiento (GH), proteína morfogénica del hueso (BMP) (por ejemplo, BMP-2, BMP-3, BMP-4, BMP-5, BMP-6 (Vgr-1), BMP-7 (PO-1), BMP-8, BMP-9, BMP-10, BMP-11, BMP-12, BMP-14, BMP-15, BMP-16 etc), metaloproteinasa de la matriz (MMP), metaloproteinasa de matriz inhibidora de tejido (TIMP), citoquinas, interleucina (por ejemplo, IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-15, etc), linfoquinas, interferón, integrina, colágeno (todos los tipos), elastina, fibrilinas, fibronectina, vitronectina, laminina, glucosaminaglucanos, proteoglucanos, transferina, citotactina, dominios que se unen a la célula (por ejemplo, RGD), y tenascina. Actualmente BMPs preferidas son BMP-2, BMP-3, BMP-4, BMP-5, BMP-6, BMP-3, BMP-7. Estas proteínas diméricas pueden proporcionarse como homodímeros, heterodímeros o combinaciones de los mismos, solos o junto con otras moléculas. Las células pueden ser de origen humano (autólogas o alogénicas) o de origen animal (xenogénicas), genéticamente transformadas, si se desea, para transportar proteínas de interés al lugar del transplante. El medio de transporte puede formularse como se necesite para mantener la función y viabilidad celular. Las células incluyen células progenitoras (por ejemplo, células progenitoras endoteliales), células madre (por ejemplo, mesenquimales, hematopoyéticas, neuronales), estromales, parenquimales, células no diferenciadas, fibroblastos, macrófagos y células satélite.

Otros agentes terapéuticos no genéticos incluyen:

\bullet agentes antitrombogénicos tales como la heparina, derivados de la heparina, uroquinasa, y PPack (dextrofenilalanina prolina arginina clorometilcetona);

\bullet agentes anti-proliferativos tales como enoxaprina, angiopeptina, o anticuerpos monoclonales capaces de bloquear la proliferación de las células del músculo liso, hirudina, ácido acetilsalicílico, tacrolimus, everolimus, amlodipina y doxazosina;

\bullet agentes antiinflamatorios tales como los glucocorticoides, betametasona, dexametasona, prednisolona, corticosterona, budesonida, estrógeno, sulfasalacina, rosiglitazona, ácido micofenólico y mesalamina;

\bullet agentes antineoplásicos/antiproliferativos/antimicóticos tales como el paclitaxel, 5-fluorouracilo, cisplatino, vinblastina, vincristina, epotilonas, metotrexato, azatioprina, adriamicina, mutamicina, endostatina, angiostatina, inhibidores de la timidinaquinasa, cladribina, taxol y sus análogos o derivados;

\bullet agentes anestésicos tales como lidocaína, bupivacaína, y ropivacaína;

\bullet anticoagulantes tales como D-Phe-Pro-Arg clorometilcetona, un compuesto que contiene un péptido RGD, heparina, compuestos antitrombina, antagonistas del receptor de las plaquetas, anticuerpos de antitrombina, anticuerpos del receptor antiplaquetas, aspirina (la aspirina está también clasificada como un fármaco analgésico, antipirético y antiinflamatorio), dipiridamol, protamina, hirudina, inhibidores de las prostaglandinas, inhibidores de las plaquetas, agentes antiplaquetas tales como trapidil o liprostina y péptidos antiplaquetas de garrapatas;

\bullet fármacos que desmetilan el ADN tales como 5-azacitidina, que está también categorizada como un metabolito de ARN o ADN que inhibe el crecimiento celular e induce apoptosis en ciertas células cancerígenas;

\bullet promotores del crecimiento celular vascular tales como los factores de crecimiento, factores de crecimiento vascular endotelial (VEGF, todos los tipos incluyendo VEGF-2), factores de crecimiento de receptores, activadores de la transcripción, y promotores de la translación;

\bullet inhibidores del crecimiento de las células vasculares tales como los agentes antiproliferativos, inhibidores del factor de crecimiento, antagonistas del receptor del factor de crecimiento, represores de la transcripción, represores de la translación, inhibidores de la replicación, anticuerpos inhibidores, anticuerpos dirigidos contra los factores de crecimiento, moléculas bifuncionales que consisten en un factor de crecimiento y una citotoxina, moléculas bifuncionales que consisten en un anticuerpo y una citotoxina;

\bullet agentes que disminuyen el colesterol; agentes vasodilatadores; y agentes que interfieren con los mecanismos vasoactivos endógenos;

\bullet antioxidantes, tales como el probucol;

\bullet agentes antibióticos, tales como la penicilina, cefoxitina, oxacilina, tobramicina, macrólidos tales como la rapamicina (sirolimus) y everolimus;

\bullet sustancias angiogénicas tales como factores de crecimiento de fibroblastos ácidos y básicos, estrógenos incluyendo el estradiol (E2), estriol (E3) y 17-beta estradiol; y

\bullet fármacos para el fracaso cardiaco, tales como la digoxina, beta bloqueantes, inhibidores del enzima que convierte a la angiotensina (ACE) incluyendo el captoprilo y el enalaprilo, estatinas y compuestos relacionados.

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Los materiales biológicamente activos preferidos incluyen los fármacos antiproliferativos tales como los esteroides, vitaminas y agentes inhibidores de la restenosis. Agentes inhibidores de la restenosis preferidos incluyen los agentes que estabilizan los microtúbulos tales como el Taxol®, paclitaxel (o sea, paclitaxel, los análogos del paclitaxel o derivados del paclitaxel, y mezclas de los mismos). Por ejemplo, derivados adecuados para uso en la presente invención incluyen el 2'-succiniltaxol, 2'-succinil-taxoltrietanolamina, 2'-glutariltaxol, la sal de trietanolamina de 2'-glutariltaxol, 2'-O-éster de N-(dimetilaminoetil) glutamina, y la sal del hidrocloruro del 2'-O-éster de N-(dimetilaminoetil) glutamida.

Otros agentes terapéuticos preferidos incluyen nitroglicerina, óxidos nitrosos, óxidos nítricos, antibióticos, aspirinas, digital, derivados de estrógenos tales como estradiol y glucósidos.

En ciertas realizaciones, los agentes terapéuticos para uso en los dispositivos médicos de la presente invención pueden sintetizarse por métodos bien conocidos por los especialistas en la técnica. Alternativamente, los agentes terapéuticos pueden comprarse en las compañías químicas y farmacéuticas.

En una realización, uno o más agentes terapéuticos se encapsulan en una partícula. En una realización preferida, una partícula comprende un agente terapéutico.

Los agentes terapéuticos pueden incorporarse en las partículas de la presente invención por métodos bien conocidos por los especialistas en la técnica (véase, por ejemplo, Radtchenko et al., A novel method for encapsulation of poorly water-soluble drugs: precipitation in polyelectrolyte multilayer shells. Int. J Pharm. 2002; 242: 219-23; Antipov et al. Polyelectrolyte multilayer capsule permeability control. Colloids and Surfaces A: Physicochem Eng Aspects 2002; 198-200: 535-541; Qiu et al. Studies on the drug release properties of polysaccharide multilayers encapsulated ibuprofen microparticles. Langmuir 2001; 17: 5375-5380; Moya et al. Polyelectrolyte multilayer capsules templated on biological cells: core oxidation influences layer chemistry. Colloids and Surfaces A: Physicochem Eng Aspects 2001; 183-185: 27-40; Radtchenko et al. Assembly of Alternated Multivalent Ion/Polyelectrolyte Layers on Colloidal Particles. Stability of the Multilayers and Encapsulation of Macromolecules into Polyelectrolyte Capsules. J Colloid Interface Sci. 2000; 230: 272-280; Voigt et al. Membrane filtration for microencapsulation and microcapsules fabrication by layer-by-layer polyelectrolyte adsorption. Ind Eng Cham Res. 1999; 38: 4037-4043; Donath et al. Novel hollow polymer shells: fabrication, characterization and potential applications Angewandte Chemie 1998; 37: 2201-2205; Documento de patente internacional Nº WO 95/08320; y documento de patente de Estados Unidos Nº 6.322.817 concedida a Maitra et al. y Nº 6.007.845 concedida a Domb et al., cada uno de los cuales se incorpora aquí como referencia en su totalidad).

En una realización específica, un agente terapéutico se encapsula directamente dentro de una partícula. En otra realización específica, un agente terapéutico se precipita dentro de cápsulas huecas. En otra realización específica, un agente terapéutico se encapsula dentro de una partícula usando microemulsión inversa. En otra realización específica, un agente terapéutico se incorpora dentro de una partícula usando técnicas de capa por capa (véase Radtchenko et al. supra; Figura 3).

En una realización, el paclitaxel se encapsula en nanopartículas de micelas copoliméricas lo que comprende las etapas de: (a) disolver al menos un tipo de monómero amfifílico seleccionado del grupo que consiste en vinilpirrolidona, ácido acrílico, acrilatos de alquilo que tienen un polietilenglicol funcionalizado de longitud de cadena de C_{3} a C_{6} de peso molecular de 2000 a 6000, N-alquilacrilamida que tiene una longitud de cadena de C_{3} a C_{6}, y alquilcianoacrilato que tiene una longitud de cadena de C_{3} a C_{6}, en un medio acuoso para obtener micelas; (b) polimerizar las micelas añadiendo una solución acuosa de un agente entrecruzador; (c) polimerizar la solución en presencia de un gas inerte entre 20ºC y 80ºC hasta que la polimerización de las micelas sea completa; (d) dializar la solución de nanopartículas de micelas polimerizadas para eliminar el monómero tóxico y otros materiales que no hayan reaccionado; y (e) añadir una solución alcohólica de paclitaxel, o sea, paclitaxel, sus derivados o análogos, a las nanopartículas de micelas polimerizadas.

En otra realización, los agentes terapéuticos se encapsulan en nanopartículas usando LBL-tecnology® (Capsulation NanoScience AG, Berlin, Alemania) como se describe en los documentos de patente internacional números WO 99/47252, WO 00/3797), WO 00/77281 y WO 02/09864; WO 01/51196, WO 02/09865 y WO 02/17888. En una realización específica, los agentes terapéuticos se encapsulan en nanopartículas en forma de capa por capa. Primero, se generan partículas de nanoescala en los molinos coloidales, molinos de chorro o por técnicas de precipitación. Segundo, las nanocápsulas se suspenden en una fase acuosa. Tercero, se induce una carga (por ejemplo, una carga positiva (+)) en la superficie de las nanocápsulas. Cuarto, se añade un polielectrolito de carga opuesta (por ejemplo, una especie aniónica (-)) para formar una primera capa en la superficie de las nanocápsulas. Quinto, se añade un polielectrolito de carga opuesta (por ejemplo, una especie catiónica (+)) para formar una segunda capa en la superficie de las nanocápsulas. Una nanocápsula con dos o más polielectrolitos forma un complejo estable. En una realización, las partículas usadas en la presente invención comprenden una, dos, tres, cuatro, cinco o más capas. Ejemplos no limitativos de polielectrolitos incluyen (1) especies catiónicas (por ejemplo, sulfato de protamina, polialilamina, polidialildimetilamonio, polietilenimina, quitosán, eudragit, gelatina, espermidina, albúmina, etc.) y (2) especies aniónicas (por ejemplo, ácido poliacrílico, alginato sódico, sulfonato de poliestireno, eudragit, gelatina, ácido hialurónico, carragenina, sulfato de condroitina, carboximetilcelulosa, etc.). La LBL-tecnology® puede usarse para preparar partículas que tienen una capa externa hidrófila y una capa interna hidrófoba así como partículas que tienen una capa externa hidrófoba y una capa interna hidrófila.

En ciertas realizaciones, las partículas pueden marcarse con, por ejemplo, radioisótopos, anticuerpos, o colorearlas con, por ejemplo, tintes.

5.1.2 Métodos para preparar el recubrimiento para cesión del fármaco

Composiciones de recubrimiento adecuadas para formar recubrimientos para los dispositivos de la presente invención pueden incluir un material polimérico como se describió en la sección 5.1.3. infra, y partículas como se describió en la sección 5.1.1. supra. En una realización, el recubrimiento comprende un conjunto de partículas que comprenden al menos una capa externa, al menos una capa interna, y al menos un núcleo que comprende un agente terapéutico. En una realización, el recubrimiento comprende un conjunto de partículas que comprenden una capa externa, una capa interna, y un núcleo que comprende un agente terapéutico. Opcionalmente, la composición del recubrimiento puede comprender además un agente terapéutico, tal como aquellos descritos en la sección 5.1.1 supra. Una composición de recubrimiento que comprende dichos agentes terapéuticos adicionales produciría un recubrimiento que comprende el polímero, partículas y agente terapéutico adicional. En una realización, el recubrimiento comprende un conjunto de partículas que comprenden el mismo agente terapéutico. En otra realización específica, el conjunto de partículas comprende partículas que comprenden agentes terapéuticos diferentes.

Para preparar las composiciones de recubrimiento, los constituyentes, o sea, el polímero, partículas y opcionalmente un agente terapéutico adicional, se suspenden y/o disuelven en un disolvente. Preferiblemente, el disolvente no altera o tiene un impacto adverso en las propiedades terapéuticas de los agentes terapéuticos empleados. Por ejemplo, disolventes útiles para la silicona incluyen tetrahidrofurano (THF), cloroformo, tolueno, acetona, isoctano, 1,1,1-tricloroetano, diclorometano, y mezclas de los mismos.

En realizaciones específicas, las composiciones de recubrimiento comprenden al menos 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 97%, 99% o más por peso del polímero. En realizaciones específicas, las composiciones de recubrimiento comprenden al menos 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 97%, 99% o más por peso de las partículas. En realizaciones específicas, las composiciones de recubrimiento comprenden al menos 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 97%, 99% o más por peso del agente terapéutico adicional.

5.1.3 Materiales poliméricos

Los materiales poliméricos adecuados para uso en la preparación de partículas y de recubrimientos para cesión de fármacos de la presente invención deberían ser materiales que fueran biocompatibles y evitaran la irritación de los tejidos corporales. Preferiblemente, los materiales poliméricos usados en las partículas y composiciones de recubrimiento de la presente invención se seleccionan entre los siguientes: poliuretanos, siliconas (por ejemplo, polisiloxanos y polisiloxanos sustituidos), y poliésteres. También preferibles como materiales poliméricos son los copolímeros de estireno e isobutileno, o más preferiblemente, estireno-isobutileno-estireno (SIBS). Otros polímeros que pueden usarse incluyen los que pueden disolverse y curarse o polimerizarse sobre el dispositivo médico o polímeros que tienen puntos de fusión relativamente bajos que pueden mezclarse con materiales biológicamente activos. Polímeros adecuados adicionales incluyen, elastómeros termoplásticos en general, poliolefinas, poliisobutileno, copolímeros de etileno-alfaolefina, polímeros acrílicos y copolímeros acrílicos, polímeros de haluros de vinilo y copolímeros tales como poli(lactida-co-glicolida) (PLGA), alcohol polivinílico (PVA), poli(L-lactida) (PLLA), polianhidridos, polifosfacenos, policaprolactona (PCL), cloruro de polivinilo, éteres de polivinilo tales como el polivinilmetiléter, haluros de polivinilideno tales como fluoruro de polivinilideno y cloruro de polivinilideno, poliacrilonitrilo, cetonas de polivinilo, compuestos aromáticos de polivinilo tales como poliestireno, ésteres de polivinilo tales como acetato de polivinilo, copolímeros de monómeros de vinilo, copolímeros de monómeros de vinilo y olefinas tales como copolímeros de etileno-metilmetacrilato, copolímeros de acrilonitrilo-estireno, resinas ABS (acrilonitrilo-butadieno-estireno), copolímeros de etileno-acetato de vinilo, poliamidas tales como Nylon 66 y policaprolactona, resinas alquídicas, policarbonatos, polioximetilenos, poliimidas, poliéteres, resinas epoxi, triacetato de rayón, celulosa, acetato de celulosa, butirato de celulosa, acetato butirato de celulosa, celofán, nitrato de celulosa, propionato de celulosa, éteres de celulosa, carboximetilcelulosa, colágenos, quitinas, ácido poliláctico (PLA), ácido poliglicólico (PGA), óxido de polietileno (PEO), copolímeros de ácido poliláctico-óxido de polietileno, gomas de EPDM (etileno-propileno-dieno), fluorosiliconas, polietilenglicol (PEG), polialquilenglicol (PGA), polisacáridos, fosfolípidos, y combinaciones de los
anteriores.

En ciertas realizaciones, el material polimérico es hidrófilo (por ejemplo, PVA, PLLA, PLGA, PEG y PAG). En ciertas otras realizaciones, el material polimérico es hidrófobo (por ejemplo, PLA, PGA, polianhidridos, polifosfacenos, PCL, copolímeros de estireno e isobutileno, y poliortoésteres).

Más preferiblemente para dispositivos médicos que sufren retos mecánicos, por ejemplo expansión y contracción, los materiales poliméricos deberían seleccionarse de polímeros elastómeros tales como siliconas (por ejemplo, polisiloxanos y polisiloxanos sustituidos), poliuretanos, elastómeros termoplásticos, copolímeros de etileno acetato de vinilo, elastómeros de poliolefina, y gomas de EPDM. Debido a la naturaleza elástica de estos polímeros, la composición de recubrimiento es capaz de sufrir deformaciones por debajo del punto de rendimiento cuando se somete el dispositivo a la fuerza, estrés o reto mecánico.

En realizaciones preferidas, los materiales poliméricos son biodegradables. Materiales poliméricos biodegradables pueden degradarse como resultado de la hidrólisis de las cadenas poliméricas a compuestos biológicamente aceptables, y progresivamente más pequeños. En una realización, un material polimérico comprende polilactidas, poliglicolidas, o sus copolímeros. Polilactidas, poliglicolidas, y sus copolímeros se descomponen a ácido láctico y ácido glicólico, que entran el ciclo de Kreb y son adicionalmente descompuestos en anhidrido carbónico y agua.

Sólidos biodegradables pueden tener formas de degradación diferentes. Por un lado, la degradación por erosión/hidrólisis masiva sucede cuando el agua penetra toda la estructura y degrada toda la estructura simultáneamente, o sea, el polímero se degrada de una forma bastante uniforme a través de la estructura (véase la Figura 4). Por otro lado, la degradación por erosión de la superficie sucede cuando la degradación empieza en el exterior con poca/ninguna penetración de agua dentro de la masa de la estructura (véase la Figura 5) (véase Gopferich A. Mechanisms of polymer degradation and erosion. Biomaterials 1996: 17(103): 243-259, que se incorpora aquí en su totalidad como referencia). En algunos polímeros nuevos degradables, más notablemente los polianhidridos y poliortoésteres, la degradación ocurre solo en la superficie del polímero, ocasionando una velocidad de liberación que es proporcional al área de superficie del sistema vehículo del fármaco. Materiales poliméricos hidrófilos tales como PLGA se erosionarán de una forma masiva. Pueden usarse varios PLGA comercializados en la preparación de las composiciones de recubrimiento. Por ejemplo, poli(d,l-ácido láctico co-ácido glicólico) están comercializados. Un producto comercializado preferido es un 50:50 poli(D,L)ácido láctico co-glicólico que tiene una composición molar por ciento de 50% lactida y 50% glicolida. Otros productos adecuados comercializados son 65:35 DL, 75:25 DL, 85:15 DL y poli(d,l-ácido láctico) (d,l-PLA). Por ejemplo, poli(lactida-co-glicolidas) están también comercializados por Boehringer Engelheim (Alemania) como su marca Resomer\ccirculo, por ejemplo, PLGA 50:50 (Resomer RG 502), PLGA 75:25 (Resomer RG 752) y d,l-PLA (Resomer RG 206), y por Birmingham Polymers (Birmingham, Alabama). Estos copolímeros están comercializados en un amplio intervalo de pesos moleculares y relaciones de ácido láctico a ácido glicólico.

En una realización, el recubrimiento comprende copolímeros con interacciones hidrófilas/hidrófobas deseables (véase, por ejemplo, el documento de patente de Estados Unidos Nº 6.007.845, que describe nanopartículas y micropartículas de copolímeros multibloque no lineales hidrófilos-hidrófobos). En una realización específica, el recubrimiento comprende copolímeros tribloque ABA que consisten en bloques A biodegradables de PLG y bloques B de PEO hidrófilos.

5.1.4. Materiales no poliméricos

El material no polimérico adecuado para uso en la preparación de partículas y recubrimientos de cesión de fármacos de la presente invención debería ser un material que fuera biocompatible y evitara la irritación de los tejidos del cuerpo. Preferiblemente, los materiales no poliméricos usados en las partículas y composiciones de recubrimiento de la presente invención se seleccionan de lo siguiente: esteroles tales como colesterol, estigmasterol, beta-sitoesterol, y estradiol; ésteres de colesterilo tales como estearato de colesterilo; ácidos grasos C_{12}-C_{24} tales como el ácido láurico, mirístico, palmítico, esteárico, araquídico, behénico, y lignocérico; mono-, di- y triacilglicéridos C_{18}-C_{36} tales como monooleato de glicerilo, monolinoleato de glicerilo, monolaurato de glicerilo, monodecosanoato de glicerilo, monomiristato de glicerilo, monolaurato de glicerilo, monodecosanoato de glicerilo, monomiristato de glicerilo, monodicenoato de glicerilo, dipalmitato de glicerilo, didecosanoato de glicerilo, dimiristato de glicerilo, didecanoato de glicerilo, tridecosanoato de glicerilo, trimiristato de glicerilo, tridecenoato de glicerilo, triestearato de glicerilo y mezclas de los mismos; ésteres de sacarosa de ácidos grasos tales como diestearato de sacarosa y palmitato de sacarosa; ésteres de sorbitano de ácidos grasos tales como monoestearato de sorbitano, monopalmitato de sorbitano y triestearato de sorbitano; alcoholes grasos C_{16}-C_{18} tales como alcohol cetílico, alcohol miristílico, alcohol estearílico, y alcohol cetoestearílico; ésteres de alcoholes grasos y ácidos grasos tales como palmitato de cetilo y palmitato de cetearilo; anhidridos de ácidos grasos tales como anhidrido esteárico; fosfolípidos incluyendo fosfatidilcolina (lecitina), fosfatidilserina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilinositol, y lisoderivados de los mismos; esfingosina y derivados de la misma; esfingomielinas tales como esfingomielinas de estearilo, palmitoilo, y tricosanilo; ceramidas tales como ceramidas de estearilo y palmitoilo; glicosfingolípidos; lanolina y alcoholes de lanolina; y combinaciones y mezclas de los mismos. Materiales no poliméricos preferidos incluyen el colesterol, monoestearato de glicerilo, triestearato de glicerol, ácido esteárico, anhidrido esteárico, monooleato de glicerilo, monolinoleato de glicerilo, y monoglicéridos acetilados.

En ciertas realizaciones, el material no polimérico es hidrófilo. En una realización específica, el material no polimérico hidrófilo comprende el alcohol miristílico. En otra realización específica, el material no polimérico hidrófilo comprende estructuras de carbono tales como tubos de carbono o pelotas de carbono, que se pueden hacer hidrófilas por la unión de grupos de ácido carboxílico por medio de un tratamiento ácido.

En ciertas otras realizaciones, el material no polimérico es hidrófobo. En una realización específica, el material no polimérico hidrófobo comprende colesterol. En otra realización específica, el material no polimérico hidrófobo comprende liposomas.

En realizaciones preferidas, los materiales no poliméricos pueden sufrir fuerzas, estrés o retos mecánicos, por ejemplo, expansión y contracción.

En realizaciones preferidas, los materiales no poliméricos son biodegradables.

5.1.5 Tipos de dispositivos médicos

Los dispositivos médicos que son útiles en la presente invención pueden fabricarse con cualquier material biocompatible adecuado para dispositivos médicos en general lo que incluye sin limitación polímeros naturales, polímeros sintéticos, cerámicas y materiales metálicos.

Los materiales metálicos (por ejemplo niobio, niobio-circonio y Tántalo) son más preferibles. Materiales metálicos adecuados incluyen metales y aleaciones basadas en el titanio (tales como nitinol, aleaciones de níquel titanio, materiales de aleación con memoria térmica), acero inoxidable, Tántalo, níquel-cromo, o ciertas aleaciones de cobalto que incluyen aleaciones de cobalto-cromo-níquel tales como Elgiloy® y Phinox®. Los materiales mecánicos incluyen también filamentos revestidos de materiales compuestos, tales como los que se describen en el documento de patente internacional WO 94/16646.

Los materiales metálicos pueden fabricarse como miembros alargados o miembros tipo alambre y después tejidos para formar una red de malla metálica. Los filamentos poliméricos pueden también usarse junto con los miembros alargados metálicos o elementos tipo alambre para formar una malla de red. Si la malla es metálica, la intersección puede soldarse, doblarse, inclinarse, pegarse, atarse (con sutura), sellarse por calefacción entre sí; o conectarse de cualquier forma conocida en la técnica.

El (los) polímero(s) útiles para formar el dispositivo médico deberían ser los que son biocompatibles y evitan la irritación de los tejidos del cuerpo. Pueden ser o bioestables o bioabsorvibles. Materiales poliméricos adecuados incluyen sin limitaciones el poliuretano y sus copolímeros, silicona y sus copolímeros, acetato de etilenvinilo, tereftalato de polietileno, elastómeros termoplásticos, cloruro de polivinilo, poliolefinas, materiales celulósicos, poliamidas, poliésteres, polisulfonas, politetrafluoroetilenos, policarbonatos, copolímeros de acrilonitrilo butadieno estireno, acrílicos, ácido poliláctico, ácido poliglicólico, policaprolactona, copolímeros de ácido poliláctico-óxido de polietileno, celulosa, colágenos, y quitinas.

Otros polímeros que son útiles como materiales para dispositivos médicos incluyen sin limitaciones poliéster de dacrón, poli(tereftalato de etileno), policarbonato, polimetilmetacrilato, polipropileno, oxalatos de polialquileno, cloruro de polivinilo, poliuretanos, polisiloxanos, nilón, poli(dimetilsiloxano), policianoacrilatos, polifosfacenos, poli(aminoácidos), etilenglicol-I-dimetacrilato, poli(metilmetacrilato), poli(2-hidroxietil metacrilato), politetrafluoroetileno poli(HEMA), polihidroxialcanoatos, politetrafluoroetileno, policarbonato, copolímero de poli(glicolidalactida), ácido poliláctico, poli(\varepsilon-caprolactona), poli(\beta-hidroxibutirato), polidioxanona, poli(\gamma-etilglutamato), poliiminocarbonatos, poli(orto éster), polianhidridos, alginato, dextrano, quitina, algodón, ácido poliglicólico, poliuretano, o versiones derivatizadas de los mismos, por ejemplo, polímeros que se han modificado para incluir, por ejemplo, lugares de unión o grupos entrecruzadores, por ejemplo, Arg-Gli-Asp (RGD), en los que los polímeros mantienen su integridad estructural mientras que permiten la unión de moléculas, tales como proteínas, ácidos nucleicos, y similares.

Los polímeros pueden secarse para aumentar su fuerza mecánica. Los polímeros pueden entonces usarse como material base para formar todo o parte del dispositivo médico.

Además, aunque la invención puede practicarse usando un tipo único de polímero para formar el dispositivo médico, pueden emplearse varias combinaciones de polímeros. La mezcla apropiada de polímeros puede coordinarse para producir los efectos deseados cuando se incorporan en un dispositivo médico.

Las partículas de la invención pueden también usarse para formar un dispositivo médico o prostético, preferiblemente un stent, que puede insertarse o implantarse en una persona. En una realización, las partículas de la invención pueden incorporarse en el material básico necesitado para fabricar el dispositivo. Por ejemplo, en un stent que comprende una pared lateral de miembros alargados o elementos tipo alambre, las partículas pueden usarse para formar el miembro alargado o elementos tipo alambre.

En ciertas realizaciones preferidas, las partículas descritas en la sección 5.1.1. supra, se mezclan con un polímero. Dichas mezclas pueden usarse para formar un dispositivo médico o partes del mismo. En realizaciones específicas, las partículas y/o composiciones de recubrimiento que comprenden las partículas constituyen al menos 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 97%, 99% o más en peso de las composiciones poliméricas usadas para formar el dispositivo médico.

Ejemplos de dispositivos médicos adecuados para la presente invención incluyen, pero no están limitados a, stents, grapas de cirugía, catéteres (por ejemplo, catéteres venosos centrales y catéteres arteriales), alambres de guía, cánulas, conducciones de marcapasos cardiacos o puntas de las conducciones, conducciones de desfibriladores cardiacos o puntas de las conducciones, puertos de acceso vascular implantables, bolsas de almacenamiento de la sangre, tubos para la sangre, injertos vasculares o de otro tipo, bombas de balón intraaórticas, válvulas para el corazón, suturas cardiovasculares, corazones totalmente artificiales y bombas de asistencia ventricular, y dispositivos extracorpóreos tales como oxigenadores de sangre, filtros de sangre, unidades de hemodiálisis, unidades de hemoperfusión y unidades de plasmaferesis. En una realización preferida, el dispositivo médico en un stent.

Dispositivos médicos de la presente invención incluyen aquellos que tienen una parte tubular o tipo cilindro. La parte tubular del dispositivo médico no necesita ser completamente cilíndrica. Por ejemplo, la sección transversal de la parte tubular puede ser de cualquier forma, tal como un rectángulo, triángulo etc., no solo un círculo. Dichos dispositivos incluyen, sin limitaciones, stents e injertos. Un stent bifurcado se incluye también entre los dispositivos médicos que pueden fabricarse con el método de la presente invención.

Los dispositivos médicos que son particularmente adecuados para la presente invención incluyen cualquier tipo de stent para propósitos médicos que es conocido por los especialistas. Stents adecuados incluyen, por ejemplo, stents vasculares tales como stents autoexpandibles y stents que se expanden como un balón. Ejemplos de stents autoexpandibles útiles en la presente invención se ilustran en los documentos de patente de Estados Unidos Nºs 4.655.771 y 4.954.126 concedidas a Wallsten y 5.061.275 concedida a Wallsten et al. Ejemplos de stents que se expanden como un balón apropiados se ilustran en el documentos de patente de Estados Unidos Nº 5.449.373 concedida a Pinchasik et al.

5.1.6. Métodos para recubrir los dispositivos médicos

En la presente invención, puede aplicarse una composición de recubrimiento que comprende las partículas como se describió en la sección 5.1.2 supra por cualquier método a una superficie de un dispositivo médico para formar un recubrimiento. Ejemplos de métodos adecuados son la pulverización, laminación, presión, pintado, aplicado, inmersión, por rodillo, por deposición electrostática y todas las formas químicas modernas de inmovilización de biomoléculas en las superficies. Preferiblemente, la composición de recubrimiento se aplica a una superficie de un dispositivo médico por pulverización, por rodillo, laminación, y presión. En una realización de la presente invención, puede usarse más de un método de recubrimiento para fabricar un dispositivo médico.

Además, antes de aplicar la composición de recubrimiento, la superficie del dispositivo médico se somete opcionalmente a un pretratamiento, tal como embastecimiento, oxidación, deposición electrónica, deposición por plasma o primado en realizaciones en las que la superficie que se va a recubrir no comprende depresiones. La deposición electrónica es una deposición de átomos sobre la superficie por medio de la eliminación del átomo del cátodo por medio de bombardeo de iones positivos a través de una descarga de gases. Además, exponer la superficie del dispositivo a un agente de primado es un método posible de pretratamiento.

En ciertas realizaciones, el dispositivo médico de la presente invención se cubre con una capa de recubrimiento. En ciertas otras realizaciones, el dispositivo médico de la presente invención está cubierto con más de una capa de recubrimiento. En realizaciones preferidas, el dispositivo médico está cubierto con capas de recubrimiento diferentes. Por ejemplo, el recubrimiento puede comprender una primera capa y una segunda capa que contienen materiales biológicamente activos diferentes. Alternativamente, la primera capa y la segunda capa pueden contener un material biológicamente activo idéntico que tiene concentraciones diferentes. En una realización, la primera o la segunda capa pueden estar libres de material biológicamente activo.

En otra realización, el recubrimiento puede comprender una primera capa y una segunda capa que contienen agentes terapéuticos diferentes. Alternativamente, la primera y segunda capa puede contener un agente terapéutico idéntico que tiene concentraciones diferentes.

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5.2. Usos terapéuticos

La invención se refiere generalmente al uso terapéutico de partículas, recubrimientos para cesión de fármacos, y dispositivos médicos recubiertos como se describe en las secciones 5.1.1, 5.1.2 y 5.1.6, respectivamente, para tratar trastornos tales como inhibir la proliferación celular, contracción celular, migración celular o hiperactividad celular en un sujeto. Las composiciones farmacéuticas, implantes corporales, y dispositivos médicos que comprenden partículas que comprenden los agentes terapéuticos como se describieron en la sección 5.1.1 supra pueden inyectarse, insertarse o implantarse en un sujeto con necesidad de los mismos.

En ciertas realizaciones, el agente terapéutico puede usarse para inhibir la proliferación, contracción, migración y/o hiperactividad de las células del cerebro, cuello, ojos, boca, garganta, esófago, pecho, huesos, ligamentos, cartílagos, tendones, pulmón, colon, recto, estómago, próstata, mamas, ovarios, tubos de falopio, útero, cérvix, testículos u otros órganos reproductivos, folículos pilosos, piel, diafragma, tiroides, sangre, músculos, huesos, médula ósea, corazón, nódulos linfáticos, vasos sanguíneos, arterias, capilares, intestino delgado, intestino grueso, riñón, hígado, páncreas, cerebro, médula espinal, y sistema nervioso central. En una realización preferida, el agente terapéutico es útil para inhibir la proliferación, contracción, migración y/o hiperactividad de las células musculares, por ejemplo las células del músculo liso.

En ciertas otras realizaciones, el agente terapéutico puede usarse para inhibir la proliferación, contracción, migración y/o hiperactividad de las células de tejidos corporales, por ejemplo el tejido epitelial, conectivo, muscular, y nervioso. El tejido epitelial cubre o recubre todas las superficies corporales dentro o fuera del cuerpo. Ejemplos de tejido epitelial incluyen, pero no están limitados a, la piel, epitelio, dermis, y la mucosa y serosa que recubren la cavidad corporal y los órganos internos, tales como el corazón, pulmón, hígado, riñón, intestinos, vejiga, cavidad uterina etc. El tejido conectivo es el más abundante y ampliamente distribuido de todos los tejidos. Ejemplos de tejido conectivo incluyen, pero no están limitados a, el tejido vascular, (por ejemplo las arterias, venas capilares), sangre (por ejemplo, células rojas sanguíneas, plaquetas, células blancas sanguíneas), linfa, tejido adiposo, fibras, cartílagos, ligamentos, tendones, huesos, dientes, omento, peritoneo, mesentérico, menisco, conjuntiva, duramadre, cordón umbilical etc. El tejido muscular es responsable de cerca de la tercera parte del peso corporal total y consiste en tres subtipos distintos: músculo estriado (esquelético), músculo liso (visceral), y músculo cardiaco. Ejemplos de tejido muscular incluyen pero no están limitados a, el miocardio (músculo cardiaco), esquelético, pared intestinal, etc. El cuarto tipo primario de tejido es el tejido nervioso. Se encuentra tejido nervioso en el cerebro, médula espinal, y los nervios que le acompañan. El tejido nervioso está compuesto de células especializadas llamadas neuronas (células nerviosas) y células neurogliales o células gliales.

En realizaciones preferidas, las partículas comprenden uno o más agentes terapéuticos útiles para inhibir la proliferación, contracción, migración o hiperactividad de las células musculares.

Las partículas, recubrimientos de cesión de fármacos, y dispositivos médicos recubiertos de la presente invención pueden también usarse para tratar enfermedades que pueden beneficiarse de una disminución en la proliferación celular, contracción celular, migración celulary/o hiperactividad celular.

En particular, los agentes terapéuticos tales como el paclitaxel, pueden usarse para tratar o prevenir enfermedades o trastornos que puedan beneficiarse de una disminución o ralentización de la proliferación celular, contracción celular, migración celular o hiperactividad celular. En realizaciones específicas, la presente invención inhibe al menos 99%, 95%, 90%, 85%, 80%, 75%, 70%, 60%, 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 10%, 5%, 1% de la proliferación celular, contracción celular, migración celular y/o hiperactividad celular.

La presente invención proporciona además métodos para tratar o prevenir la estenosis o restenosis. En particular, la invención se refiere a métodos para tratar o prevenir la estenosis o restenosis insertando o implantando un dispositivo médico que comprende las partículas de la invención en un sujeto.

Como se usan aquí, los términos "sujeto" y "paciente" se usan de forma intercambiable. El sujeto puede ser un animal, preferiblemente un mamífero incluyendo un no primate (por ejemplo vaca, cerdo, caballo, perro, rata y ratón) y un primate (por ejemplo, un mono, tal como un mono cinomólogo, chimpancé, y un ser humano), y más preferiblemente un ser humano.

En una realización, el sujeto puede ser un sujeto que ha sufrido un régimen de tratamiento (por ejemplo, angioplastia coronaria transluminal percutánea (PCTA), también conocida como angioplastia de balón, y operación de injerto de derivación arterial de la coronaria (CABG).

La cantidad terapéuticamente eficaz de un agente terapéutico para el sujeto variará con el sujeto que se trate y el agente terapéutico mismo. La cantidad terapéuticamente eficaz variará también con el trastorno que se trate y la severidad del trastorno que se trate. La dosis, y quizás la frecuencia de la dosis, pueden también variar según la edad, género, peso corporal, y respuesta del sujeto individual.

La presente invención es útil sola o en combinación con otras modalidades de tratamiento. En ciertas realizaciones, el sujeto puede estar recibiendo al mismo tiempo otras terapias para tratar o prevenir la estenosis o restenosis. En ciertas realizaciones, el tratamiento de la presente invención incluye además la administración de uno o más agentes inmunoterapéuticos tales como anticuerpos e inmunomoduladores, que incluyen, pero no están limitados a, HERCEPTIN®, RITUXAN®, OVAREX^{TM}, PANOREX®, BEC2, IMC-C225, VITAXIN^{TM}, CAMPATH® I/H, Smart MI95, LYMPHOCIDE^{TM}, Smart I D10, ONCOLYM^{TM}, rituximab, gemtuzumab, o trastuzumab. En ciertas otras realizaciones, el método de tratamiento comprende además un tratamiento hormonal. Los tratamientos hormonales terapéuticos comprenden agonistas hormonales, antagonistas hormonales (por ejemplo, flutamida, tamoxifeno, acetato de leuprolida (LUPRON^{TM}), antagonistas de LH-RH), inhibidores de la biosíntesis y procesamiento hormonales, esteroides (por ejemplo, dexametasona, retinoides, betametasona, cortisol, cortisona, prednisona, deshidrotestosterona, glucocorticoides, mineralocorticoides, estrógenos, testosterona, progestinas), antigestágenos (por ejemplo, mifepristona, onapristona), y antiandrógenos (por ejemplo, acetato de ciproterona).

En ciertas realizaciones, el recubrimiento para cesión de fármacos es capaz de proporcionar la liberación controlada de los agentes terapéuticos durante un periodo de tiempo. El periodo de tiempo para la liberación de un agente terapéutico del recubrimiento está en el intervalo de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 12 horas, 1, 2, 3, 4, 5, 6 días, 1, 2, 3 semanas, 1, 2, 3, 4, 5, 6 meses, 1, 2 años o más largo. Preferiblemente, el periodo de tiempo para la liberación del agente terapéutico del recubrimiento está en el intervalo de 1 hora a 24 meses.

6. Ejemplos 6.1. Stents recubiertos con un recubrimiento hidrófilo que libera Taxol® 6.1.1. Materiales y métodos

El agente terapéutico hidrófobo Taxol® (o sea, paclitaxel) se empaqueta dentro de envolturas de tamaño del orden de nanómetros que tienen una capa externa hidrófila, una capa interna hidrófoba, y una núcleo que forman partículas como se describe en Radtchenko et al. (Int J Pharm. 2002; 242: 219-23). Las partículas se dispersan después de manera uniforme en un recubrimiento biodegradable, hidrófilo de alcohol polivinílico (PVA) o poli(L-lactida) (PLLA).

El stent A es recubierto con el recubrimiento de Taxol® PVA. El stent B es recubierto con el recubrimiento de Taxol® PLLA. El stent C es primero recubierto con una capa cerámica y después es recubierto con el recubrimiento de Taxol® PVA. El stent D es primero recubierto con una capa cerámica y después es recubierto con el recubrimiento de Taxol® PLLA.

La velocidad de disolución/absorción del recubrimiento de PVA o PLLA, y la velocidad de liberación del Taxol® en cada uno de los stents se miden en soluciones y cultivos celulares.

6.1.2. Discusión

A medida que las coberturas biodegradables de PVA o PLLA se disuelven en las soluciones o son absorbidas por las células, las nanopartículas que contienen Taxol® se revelarán de una en una. A medida que la capa externa de las nanopartículas mismas empieza a romperse, el contenido hidrófobo del Taxol® se libera, será entonces rechazado por el recubrimiento hidrófilo y empujado a la solución o células que le rodean. Esencialmente, el inventor ha creado un sistema que permite la liberación de Taxol® a una velocidad muy definida con el beneficio adicional de que las coberturas hidrófilas son más biocompatibles que las coberturas hidrófobas.

Además, el inventor ha extendido el periodo de tiempo para la liberación del Taxol® de los stents cubriendo la superficie del stent con una capa cerámica antes de recubrirlo con el recubrimiento de cesión del fármaco.

7. Equivalentes

La presente invención no está limitada en su alcance por las realizaciones específicas descritas que se intentan como ilustraciones únicas de aspectos individuales de la invención, y métodos y componentes funcionalmente equivalentes están dentro del alcance de la invención. De hecho, varias modificaciones de la invención, además de aquellas mostradas y descritas en esta solicitud, serán aparentes para aquellos especialistas en la técnica por la descripción anterior y los dibujos que la acompañan usando nada más que una experimentación rutinaria. Dichas modificaciones y equivalentes se intenta que entren en el alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Todas las publicaciones, patentes y solicitudes de patentes mencionadas en esta solicitud se incorporan aquí como referencias de la solicitud con el mismo alcance que si cada publicación individual, patente o solicitud de patente fuera específica e individualmente indicada como que se incorporaba aquí como referencia.

La citación o discusión de una referencia en esta solicitud no será construida como una admisión de que tal es técnica anterior de la presente invención.

Claims (27)

1. Un dispositivo médico que comprende una superficie y un recubrimiento dispuesto sobre la superficie, en donde el recubrimiento comprende un primer material hidrófilo polimérico que incorpora un conjunto de partículas, y en donde las partículas comprenden una capa externa que comprende un segundo material hidrófilo polimérico, una capa interna que comprende un material hidrófobo polimérico, y un núcleo que comprende un agente terapéutico hidrófobo.

2. El dispositivo médico de la reivindicación 1, en donde las partículas comprenden nanopartículas.

3. El dispositivo médico de la reivindicación 1, en donde el primer material polimérico hidrófilo es biodegradable.

4. El dispositivo médico de la reivindicación 1, en donde el primer material polimérico hidrófilo comprende alcohol polivinílico (PVA) o poli(L-lactida) (PLLA).

5. El dispositivo médico de la reivindicación 1, en donde el primer y segundo material polimérico hidrófilo son el mismo.

6. El dispositivo médico de la reivindicación 1, en donde la capa externa de las partículas es biodegradable.

7. El dispositivo médico de la reivindicación 1, en donde la capa interna de las partículas es biodegradable.

8. El dispositivo médico de la reivindicación 1, en donde el dispositivo médico es un stent.

9. El dispositivo médico de la reivindicación 1, en donde el recubrimiento es capaz de proporcionar liberación sostenida del agente terapéutico durante un periodo de tiempo que está en el intervalo de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 2 años.

10. El dispositivo médico de la reivindicación 1, en donde el agente terapéutico inhibe la proliferación celular, contracción celular, migración celular o hiperactividad celular.

11. El dispositivo médico de la reivindicación 1, en donde el agente terapéutico comprende el paclitaxel.

12. El dispositivo médico de la reivindicación 1, en donde la superficie comprende una capa cerámica.

13. Un método para tratar la estenosis o restenosis que comprende insertar o implantar el dispositivo médico de la reivindicación 1 dentro de un sujeto.

14. Un dispositivo médico que comprenden una superficie y un recubrimiento dispuesto sobre la superficie, en donde el recubrimiento comprende un primer material hidrófobo polimérico que incorpora un conjunto de partículas, y en donde las partículas comprenden una capa externa que comprende un segundo material hidrófobo polimérico, una capa interna que comprende un material hidrófilo polimérico, y un núcleo que comprende un agente terapéutico hidrófilo.

15. El dispositivo médico de la reivindicación 14, en donde las partículas comprenden nanopartículas.

16. El dispositivo médico de la reivindicación 14, en donde el primer material polimérico hidrófobo es biodegradable.

17. El dispositivo médico de la reivindicación 14, en donde el material polimérico hidrófilo comprende alcohol polivinílico (PVA) o poli(l-lactida) (PLLA).

18. El dispositivo médico de la reivindicación 14, en donde el primer y segundo material polimérico hidrófobo son el mismo.

19. El dispositivo médico de la reivindicación 14, en donde la capa externa de las partículas es biodegradable.

20. El dispositivo médico de la reivindicación 14, en donde la capa interna de las partículas es biodegradable.

21. El dispositivo médico de la reivindicación 14, en donde el dispositivo médico es un stent.

22. El dispositivo médico de la reivindicación 14, en donde el recubrimiento es capaz de proporcionar liberación sostenida del agente terapéutico durante un periodo de tiempo que está en el intervalo de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 2 años.

23. El dispositivo médico de la reivindicación 14, en donde el agente terapéutico inhibe la proliferación celular, contracción celular, migración celular o hiperactividad celular.

24. El dispositivo médico de la reivindicación 14, en donde el agente terapéutico comprende el paclitaxel.

25. El dispositivo médico de la reivindicación 14, en donde la superficie comprende una capa cerámica.

26. El dispositivo médico de la reivindicación 14, para tratar la estenosis y restenosis.

27. El dispositivo médico de la reivindicación 1, en donde el primer material polimérico hidrófilo es biodegradable, en donde las partículas son nanopartículas, y en donde el agente terapéutico hidrófobo es el paclitaxel.