ES2320679T3

ES2320679T3 - Derivados de triazolona como inhibidores de mmp para el tratamiento del asma y epoc.

Info

Publication number: ES2320679T3
Application number: ES05722275T
Authority: ES
Inventors: Anders Eriksson; Matti Lepisto
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2004-03-30
Filing date: 2005-03-29
Publication date: 2009-05-27
Anticipated expiration: 2025-03-29
Also published as: ATE423105T1; SE0400850D0; HK1099751A1; EP1732903A1; US20070219217A1; EP1732903B1; US20090299066A1; WO2005095362A1; DE602005012811D1; JP2007530672A; CN1960979A

Abstract

Un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo ** ver fórmula** en la que: R 1 y R 2 representan independientemente H o alquilo C1 a 6; dicho alquilo está sustituido opcionalmente además con un anillo arilo o un anillo heterocíclico aromático que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N; dicho anillo aromático está sustituido opcionalmente además con halógeno, CF3, alquilo C1 a 4 o alcoxi C1 a 4; Cada R 3 y cada R 4 representa independientemente H o alquilo C1 a 6; dicho alquilo está sustituido opcionalmente además con OH, alcoxi C1 a 4, alquiltio C1 a 4, amino, N-alquilamino o N,N-dialquilamino; o R 3 y R 4 están unidos entre sí para formar un anillo de 3 a 7 miembros; dicho anillo incorpora opcionalmente un heteroátomo seleccionado de O, S(O)q y N; m representa un número entero 1, 2 ó 3; X representa un grupo S(O), S(O)2 o C(=O); R 5 representa H o alquilo C1 a 6; dicho alquilo está sustituido opcionalmente además con halógeno, OH o alcoxi C1 a 6; Y representa un enlace directo; o Y y R 5 están unidos entre sí de forma que el grupo -NR 5 Y- en conjunto representa un anillo azacíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros; dicho anillo azacíclico incorpora opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, S(O)n y N; dicho anillo azacíclico está opcionalmente benzo-fusionado; dicho anillo azacíclico está sustituido opcionalmente con alquilo C1 a 6, alcoxi C1 a 6 u OH; L representa un enlace directo; o L representa O, S(O)p, C(O), NR 6 , C(O)NR 6 , NR 6 C(O), alquinilo C2 a 6, alquenilo C2 a 6, alquilo C1 a 6, heteroalquilo C1 a 6 o heteroalquinilo C3 a 6; dicho grupo alquilo, alquenilo o alquinilo está sustituido opcionalmente además con halógeno, OH o alcoxi C1 a 6; n, p y q representan independientemente un número entero 0, 1 ó 2; G 1 representa un grupo monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico que comprende una, dos, tres o cuatro estructuras anulares, cada una de hasta 7 átomos en el anillo; cada estructura anular se selecciona independientemente de cicloalquilo; cicloalquenilo; heterocicloalquilo; heterocicloalquilo insaturado; arilo; o un anillo heterocíclico aromático que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N; y cada estructura anular está sustituida opcionalmente independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de ha- lógeno, hidroxi, CHO, alquilo C1 a 6, alcoxi C1 a 6, halo-alcoxi C1 a 6, amino, N-alquilamino, N,N-dialquilamino, alquilsulfonamino, alcanoil C2 a 6-amino, ciano, nitro, tiol, alquiltio, alquilsulfonilo, alquilaminosulfonilo, alcanoilo C2 a 6, aminocarbonilo, N-alquilaminocarbonilo, N,N-amino-carbonilo; en la que cualquier radical alquilo de cualquier sustituyente puede estar sustituido opcionalmente él mismo con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, alcoxi C1 a 6, halo-alcoxi C1 a 6, amino, N-alquilamino, N,N-dialquilamino, N-alquilsulfonamino, N-alcanoil C2 a 6-amino, ciano, nitro, tiol, alquiltio, alquilsulfonilo, Nalquilaminosulfonilo, CHO, alcanoilo C2 a 6, aminocarbonilo, N-alquilaminocarbonilo, N,N-dialquilaminocarbonilo y carbamato; y en la que cualquier radical alquilo es un radical alquilo C1 a 6; y cuando G 1 es un grupo bicíclico, tricíclico o tetracíclico, cada estructura anular está unida independientemente a la siguiente estructura anular mediante un enlace directo, mediante -O-, mediante alquilo C1-6, mediante haloalquilo C1-6, mediante heteroalquilo C1-6, mediante alquenilo C2-6, mediante alquinilo C2-6, mediante sulfona, mediante CO, mediante NR 7 CO, mediante CONR 7 , mediante NR 7 , mediante S, o mediante C(OH), o cada estructura anular está fusionada a la siguiente estructura anular; R 6 y R 7 representan independientemente H o alquilo C1 a 6; y cuando el grupo -NR 5 Y- representa un anillo azacíclico y L representa un enlace directo, el grupo G 1 puede estar también espiro-fusionado al anillo azacíclico;

Description

Derivados de triazolona como inhibores de MMP para el tratamiento del asma y EPOC.

La presente invención se refiere a derivados de triazolona nuevos, a los procesos para su preparación, a las composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en terapia.

Las metaloproteinasas son una superfamilia de proteinasas (enzimas) cuyo número se ha incrementado drásticamente en los últimos años. En base a consideraciones estructurales y funcionales, estas enzimas se han clasificado en familias y subfamilias como se ha descrito en N.M. Hooper (1994) FEBS Letters 354:1-6. Los ejemplos de metaloproteinasas incluyen las metaloproteinasas de la matriz (MMPs), tales como las colagenasas (MMP1, MMP8, MMP13), las gelatinasas (MMP2, MMP9), las estromelisinas (MMP3, MMP10, MMP11), matrilisina (MMP7), metaloelastasa (MMP12), enamelisina (MMP19), las MT-MMPs (MMP14, MMP15, MMP16, MMP17); la reprolisina o adamalisina o familia MDC que incluye las secretasas y sheddasas tales como las enzimas convertidoras del TNF (ADAM 10 y TACE); la familia de astacinas que incluye enzimas tales como la proteinasa transformadora de procolágeno (PCP); y otras metaloproteinasas tales como agrecanasa, la familia de enzimas convertidoras de endotelinas y la familia de enzimas convertidoras de angiotensinas.

Se cree que las metaloproteinasas son importantes en una plétora de procesos de enfermedades fisiológicas que implican remodelación de tejidos tales como el desarrollo embrionario, formación de huesos y remodelación uterina durante la menstruación. Esto está basado en la capacidad de las metaloproteinasas para escindir una serie amplia de sustratos tales como colágeno, proteoglicano y fibronectina. También se cree que las metaloproteinasas son importantes en el proceso, o secreción, de mediadores biológicos celulares importantes tales como el factor de necrosis tumoral (TNF); y el proceso proteolítico post-traslacional, o difusión, de proteínas de membrana biológicamente importantes tales como el receptor CD23 de baja afinidad para la IgE (para una lista más completa ver N. M. Hooper et al., (1997) Biochem J. 321:265-279).

Las metaloproteinasas se han asociado a muchas enfermedades o trastornos. La inhibición de la actividad de una o más metaloproteinasas puede ser beneficiosa en estas enfermedades o trastornos, por ejemplo: diversas enfermedades inflamatorias y alérgicas tales como inflamación de las articulaciones (especialmente artritis reumatoide, osteoartritis y gota), inflamación del tracto gastrointestinal (especialmente enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerosa y gastritis), inflamación de la piel (especialmente psoriasis, eczema, dermatitis); en metástasis o invasión tumoral; en enfermedades asociadas con la degradación incontrolada de la matriz extracelular tal como la osteoartritis; en enfermedades resortivas del hueso (tales como osteoporosis y enfermedad de Paget); en enfermedades asociadas con angiogénesis aberrante; la remodelación exaltada de colágeno asociada con diabetes, enfermedad periodontal (tal como gingivitis), ulceración corneal, ulceración de la piel, enfermedades postoperativas (tales como anastomosis de colon) y curación de heridas dérmicas; enfermedades desmielinizantes de los sistemas nervioso central y periférico (tales como esclerosis múltiple); enfermedad de Alzheimer; la remodelación de la matriz extracelular observada en enfermedades cardiovasculares tales como la reestenosis y la ateroesclerosis; asma; rinitis; y las enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (EPOC).

MMP12, también conocida como elastasa de macrófagos o metaloelastasa, fue clonada inicialmente en ratones por Shapiro et al [1992, Journal of Biological Chemistry 267: 4664] y en el hombre por el mismo grupo en 1995. MMP12 se expresa de forma preferente en los macrófagos activados, y se ha demostrado que se secreta de los macrófagos alveolares de los fumadores [Shapiro et al, 1993, Journal of Biological Chemistry, 268: 23824], así como en las células espumosas en las lesiones ateroescleróticas [Matsumoto et al, 1998, Am J Pathol 153: 109]. Un modelo en ratones de EPOC se basa en la exposición de los ratones a humo de cigarrillo durante seis meses, dos cigarrillos por día seis días por semana. Los ratones de tipo natural desarrollaron enfisema pulmonar después de este tratamiento. Cuando los ratones con el gen inactivado de MMP12 se ensayaron en este modelo, no desarrollaron un enfisema significativo, lo que indica claramente que MMP12 es una enzima clave en la patogénesis de EPOC. El papel de las MMPs tales como MMP12 en EPOC (enfisema y bronquitis) se discute en Anderson y Shinagawa, 1999, Current Opinion in Anti-inflammatory and Immunomodulatory Investigational Drugs 1(1): 29-38. Recientemente se ha descubierto que el tabaquismo incrementa la infiltración de macrófagos y la expresión de MMP-12 derivada de macrófagos en las placas de la arteria carótida humana, Kangavari [Matetzky S, Fishbein MC et al., Circulation 102: 18, 36-39 Supl. S, 31 de oct., 2000].

MMP9 (Gelatinasa B; Colagenasa de tipo IV de 92 kDa; Gelatinasa de 92 kDa) es una proteína secretada que se purificó por primera vez, y después se clonó y se secuenció, en 1989 [S.M. Wilhelm et al (1989) J. Biol Chem. 264 (29): 17213-17221; errata publicada en J. Biol Chem. (1990) 265 (36): 22570]. Una revisión reciente de MMP9 proporciona una fuente excelente de información detallada y referencias sobre esta proteasa: T.H. Vu y Z. Werb (1998) (En: Matrix Metalloproteinases. 1998. Editado por W.C. Parks & R.P. Mecham., págs. 115 - 148. Academic Press. ISBN 0-12-545090-7). Los siguientes puntos se extraen de lo revisado por T.H. Vu y Z. Werb (1998).

La expresión de MMP9 se limita normalmente a unos cuantos tipos de células, que incluyen trofoblastos, osteoclastos, neutrófilos y macrófagos. Sin embargo, su expresión se puede inducir en estas mismas células y en otros tipos de células con varios mediadores, que incluyen la exposición de las células a factores de crecimiento o a citocinas. Estos son los mismos mediadores implicados a menudo en la iniciación de una respuesta inflamatoria. Al igual que ocurre con otras MMPs secretadas, MMP9 se libera en forma de una pro-enzima inactiva que se escinde posteriormente para formar la enzima activa. No se conocen las proteasas necesarias para esta activación in vivo. El equilibrio de MMP9 activa respecto de la enzima inactiva está regulado adicionalmente in vivo mediante la interacción con TIMP-1 (inhibidor tisular de metaloproteinasas -1), una proteína que se da de forma natural. TIMP-1 se une a la región C-terminal de MMP9, lo que conduce a la inhibición del dominio catalítico de MMP9. El equilibrio de la expresión inducida de ProMMP9, la escisión de Pro-MMP9 hasta la MMP9 activa y la presencia de TIMP-1 se combinan para determinar la cantidad de MMP9 catalíticamente activa que está presente en una zona localizada. La MMP9 proteolíticamente activa ataca sustratos que incluyen gelatina, elastina, y los colágenos de tipo IV y tipo V nativos; no tiene actividad contra el colágeno de tipo I nativo, los proteoglicanos o las lamininas.

Existe un conjunto creciente de datos relacionados con el papel de MMP9 en diversos procesos fisiológicos y patológicos. El papel fisiológico incluye la invasión de los trofoblastos embrionarios a través del epitelio uterino en las etapas tempranas de la implantación embrionaria; cierto papel en el crecimiento y el desarrollo de los huesos; y la migración de las células inflamatorias desde la vasculatura hacia los tejidos.

La liberación de MMP9, medida mediante el uso de un inmunoensayo enzimático, se incrementó significativamente en líquidos y en sobrenadantes de MA de pacientes asmáticos sin tratar, en comparación con los de otras poblaciones [Am. J. Resp. Cell & Mol. Biol., nov. de 1997, 17(5):583-591]. Además, se ha observado una expresión de MMP9 incrementada en otros estados patológicos, por lo que se ha asociado a MMP9 con procesos patológicos tales como EPOC, artritis, metástasis tumoral, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, y ruptura de placas en ateroesclerosis, lo que conduce a patologías coronarias agudas tales como infarto de miocardio.

Se conocen varios inhibidores de metaloproteinasas (véanse, por ejemplo, las revisiones de los inhibidores de MMP de Beckett R.P. y Whittaker M., 1998, Exp. Opin. Ther. Patents, 8(3):259-282, y de Whittaker M. et al, 1999, Chemical Reviews 99(9):2735-2776).

Se ha descubierto una clase nueva de compuestos, concretamente derivados de triazolona, que son inhibidores de las metaloproteinasas y que son de interés particular en la inhibición de MMPs tales como MMP12 y MMP9. Los compuestos de la presente invención tienen una potencia, selectividad y/o propiedades farmacocinéticas beneficiosas. Ciertos compuestos de la invención pueden ser útiles también como inhibidores de TACE y/o agrecanasa.

De acuerdo con la presente invención, se proporciona por tanto un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo

1

en la que:

R^{1} y R^{2} representan independientemente H o alquilo C1 a 6; dicho alquilo está sustituido opcionalmente además con un anillo arilo o un anillo heterocíclico aromático que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N; dicho anillo aromático está sustituido opcionalmente además con halógeno, CF_{3}, alquilo C1 a 4 o alcoxi C1 a 4;

Cada R^{3} y cada R^{4} representa independientemente H o alquilo C1 a 6; dicho alquilo está sustituido opcionalmente además con OH, alcoxi C1 a 4, alquiltio C1 a 4, amino, N-alquilamino o N,N-dialquilamino;

o R^{3} y R^{4} están unidos entre sí para formar un anillo de 3 a 7 miembros; dicho anillo incorpora opcionalmente un heteroátomo seleccionado de O, S(O)q y N;

m representa un número entero 1, 2 ó 3;

X representa un grupo S(O), S(O)_{2} o C(=O);

R^{5} representa H o alquilo C1 a 6; dicho alquilo está sustituido opcionalmente además con halógeno, OH o alcoxi C1 a 6;

Y representa un enlace directo;

o Y y R^{5} están unidos entre sí de forma que el grupo -NR^{5}Y- en conjunto representa un anillo azacíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros; dicho anillo azacíclico incorpora opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, -S(O)_{n} y N; dicho anillo azacíclico está opcionalmente benzo-fusionado; dicho anillo azacíclico está sustituido opcionalmente con alquilo C1 a 6, alcoxi C1 a 6 u OH;

L representa un enlace directo;

o L representa O, S(O)p, C(O), NR^{6}, C(O)NR^{6}, NR^{6}C(O), alquinilo C2 a 6, alquenilo C2 a 6, alquilo C1 a 6, heteroalquilo C1 a 6 o heteroalquinilo C3 a 6; dicho grupo alquilo, alquenilo o alquinilo está sustituido opcionalmente además con halógeno, OH o alcoxi C1 a 6;

n, p y q representan independientemente un número entero 0, 1 ó 2;

G^{1} representa un grupo monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico que comprende una, dos, tres o cuatro estructuras anulares, cada una de hasta 7 átomos en el anillo; cada estructura anular se selecciona independientemente de cicloalquilo; cicloalquenilo; heterocicloalquilo; heterocicloalquilo insaturado; arilo; o un anillo heterocíclico aromático que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N; y cada estructura anular está sustituida opcionalmente independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, CHO, alquilo C1 a 6, alcoxi C1 a 6, halo-alcoxi C1 a 6, amino, N-alquilamino, N,N-dialquilamino, alquilsulfonamino, alcanoil C2 a 6-amino, ciano, nitro, tiol, alquiltio, alquilsulfonilo, alquilaminosulfonilo, alcanoilo C2 a 6, aminocarbonilo, N-alquilaminocarbonilo, N,N-amino-carbonilo;

en la que cualquier radical alquilo de cualquier sustituyente puede estar él mismo sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, alcoxi C1 a 6,

halo-alcoxi C1 a 6, amino, N-alquilamino, N,N-dialquilamino, N-alquilsulfonamino,

N-alcanoil C2 a 6-amino, ciano, nitro, tiol, alquiltio, alquilsulfonilo,

N-alquilaminosulfonilo, CHO, alcanoilo C2 a 6, aminocarbonilo,

N-alquilaminocarbonilo, N,N-dialquilaminocarbonilo y carbamato;

y en la que cualquier radical alquilo es un radical alquilo C1 a 6;

y cuando G^{1} es un grupo bicíclico, tricíclico o tetracíclico, cada estructura anular está unida independientemente a la siguiente estructura anular mediante un enlace directo, mediante -O-, mediante alquilo C1-6, mediante haloalquilo C1-6, mediante heteroalquilo C1-6, mediante alquenilo C2-6, mediante alquinilo C2-6, mediante sulfona, mediante CO, mediante NR^{7}CO, mediante CONR^{7}, mediante NR^{7}, mediante S, o mediante C(OH), o cada estructura anular está fusionada a la siguiente estructura anular;

R^{6} y R^{7} representan independientemente H o alquilo C1 a 6;

y cuando el grupo -NR^{5}Y- representa un anillo azacíclico y L representa un enlace directo, el grupo G^{1} puede estar también espiro-fusionado al anillo azacíclico;

y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

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Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en formas enantioméricas. Se debe entender que todos los enantiómeros, diastereoisómeros, racematos y las mezclas de los mismos están incluidos dentro del alcance de la invención.

Los compuestos de fórmula (I) pueden existir también en diversas formas tautoméricas. Así, por ejemplo, los anillos de triazolona de los compuestos en los que R^{1} y R^{2} representan cada uno H pueden existir en las siguientes formas tautoméricas:

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Todas las formas tautoméricas posibles y las mezclas de las mismas están incluidas dentro del alcance de la invención.

En una realización, X representa S(O)_{2}. En otra realización, X representa C(=O).

En una realización, R^{1} representa H. En una realización, R^{2} representa H. En otra realización, R^{1} y R^{2} representan cada uno H.

En una realización, R^{3} y R^{4} representan independientemente H o alquilo C1 a 6. En otra realización, R^{3} y R^{4} representan cada uno H.

En una realización, m representa un número entero 1. En otra realización, m representa un número entero 2.

En una realización, R^{5} representa H o alquilo C1 a 6. En otra realización, R^{5} representa H.

En una realización, Y representa un enlace directo.

En otra realización, Y y R^{5} están unidos entre sí de forma que el grupo NR^{5}Y en conjunto representa un anillo azacíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros; dicho anillo azacíclico contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, S(O)_{n} y N; dicho anillo azacíclico está benzo-fusionado opcionalmente.

En otra realización, Y y R^{5} están unidos entre sí de forma que el grupo -NR^{5}Y- en conjunto representa un anillo azacíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros; dicho anillo azacíclico contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, S(O)_{n} y N;

En otra realización, Y y R^{5} están unidos entre sí de forma que el grupo -NR^{5}Y- en conjunto representa piperidinilo, 3,4-deshidropiperidinilo o piperazinilo.

En una realización, L representa un enlace directo. En otra realización, L representa O, alquinilo C2 a 6, alquilo C1 a 6, heteroalquilo C1 a 6 o heteroalquinilo C3 a 6.

En una realización, G^{1} representa una estructura anular monocíclica o bicíclica sustituida opcionalmente. En otra realización, G^{1} representa una estructura anular monocíclica sustituida opcionalmente. En otra realización, G^{1} representa un anillo fenilo o heteroarilo sustituido opcionalmente. En otra realización, G^{1} representa una estructura anular bicíclica sustituida opcionalmente. En otra realización, G^{1} representa una estructura anular bicíclica sustituida opcionalmente en la que cada anillo es independientemente fenilo o heteroarilo. En otra realización, G^{1} representa una estructura anular bicíclica sustituida opcionalmente en la que los dos anillos están unidos directamente entre sí o están separados por un átomo de O. En otra realización, G^{1} representa una estructura anular bicíclica sustituida opcionalmente en la que cada anillo es independientemente fenilo o heteroarilo, y los dos anillos están unidos directamente entre sí o están separados por un átomo de O.

En una realización, X representa S(O)_{2}; R^{1} y R^{2} representan cada uno H; R y R^{4} representan independientemente H o alquilo C1 a 6; m representa el número entero 1 ó 2; R^{5} representa H e Y representa un enlace directo; o Y y R^{5} están unidos entre sí de forma que el grupo -NR^{5}Y- en conjunto representa piperidinilo, 3,4-deshidropiperidinilo o piperazinilo; L representa un enlace directo, O, alquinilo C2 a 6 o alquilo C1 a 6; y G^{1} representa una estructura anular monocíclica o bicíclica sustituida opcionalmente.

En una realización, X representa S(O)_{2}; R^{1} y R representan cada uno H; R^{3} y R^{4} representan cada uno H; m representa el número entero 1; R^{5} representa H e Y representa un enlace directo; o Y y R^{5} están unidos entre sí de forma que el grupo -NR^{5}Y- en conjunto representa piperidinilo, 3,4-deshidropiperidinilo o piperazinilo; L representa un enlace directo, O, alquinilo C2 o alquilo C1 a 4; y G^{1} representa una estructura anular monocíclica o bicíclica sustituida opcionalmente en la que cada anillo es independientemente fenilo o heteroarilo; y cuando G1 representa una estructura anular bicíclica, los dos anillos están unidos directamente entre sí o están separados por un átomo de O.

A menos que se indique otra cosa, el término "alquilo C1 a 6" referido en este documento significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de tales grupos incluyen metilo, etilo, n-propilo, 1-propilo, n-butilo, i-butilo y t-butilo. El término "alquilo C1 a 4" se debe interpretar de forma análoga.

Los dos restos alquilo de un grupo dialquilamino pueden ser iguales o diferentes.

A menos que se indique otra cosa, el término "alquenilo C2 a 6" referido en este documento significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 6 átomos de carbono que incorpora al menos un enlace doble carbono-carbono. Los ejemplos de tales grupos incluyen etenilo, propenilo y butenilo.

A menos que se indique otra cosa, el término "alquinilo C2 a 6" referido en este documento significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 6 átomos de carbono que incorpora al menos un enlace triple carbono-carbono. Los ejemplos de tales grupos incluyen etinilo, propinilo, y butinilo.

A menos que se indique otra cosa, el término "alcoxi C1 a 6" referido en este documento significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono unido a una molécula por medio de un átomo de oxígeno. Los ejemplos de tales grupos incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi y t-butoxi. El término "alquiltio C1 a 6" se debe interpretar de forma análoga, pero con la unión por medio de un átomo de azufre. Los términos "alcoxi C1 a 4" y "alquiltio C1 a 4" se deben interpretar de forma análoga.

A menos que se indique de otra manera, el término "halógeno" referido en este documento significa fluoro, cloro, bromo y yodo.

A menos que se indique de otra manera, el término "heteroalquilo C1 a 6" referido en este documento significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y que incorpora uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de O, S(O)n y N. Los ejemplos de tales grupos incluyen -O-(CH_{2})_{3}-,
-CH_{2}CH_{2}OCH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}SCH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}OCH_{2}-. El término "heteroalquinilo C3 a 6" se debe interpretar de forma análoga, e incluiría grupos tales como -C\equivC-CH_{2}-O-.

Los ejemplos de un "haloalquilo C1 a 6 o halo-alcoxi C1 a 6" incluyen CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CF_{3}CF_{2}, CF_{3}CH_{2}, CH_{2}FCH_{2}, CH_{3}CF_{2}, CF_{3}CH_{2}CH_{2}, OCF_{3} y OCH_{2}CF_{3}.

A menos que se indique otra cosa, el término "alcanoilo C2 a 6" referido en este documento significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 5 átomos de carbono unido a una molécula por medio de un grupo carbonilo (C=O). Los ejemplos de tales grupos incluyen acetilo, propionilo y pivaloilo.

Los ejemplos de un anillo azacíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros; que incorporan opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, S(O)_{n} o N; y que están opcionalmente benzo-fusionados; incluyen pirrolidina, piperidina, 3,4-deshidropiperidina, tetrahidroquinolina, tetrahidroisoquinolina, piperazina, morfolina y perhidroazepina.

Los ejemplos de un anillo heterocíclico aromático de hasta 7 átomos en el anillo que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N incluyen furano, tiofeno, pirrol, piridina, tiazol, imidazol, oxazol, isoxazol, pirazol, triazol, oxadiazol, tiadiazol, pirazina, piridazina y pirimidina.

Los ejemplos de un anillo cicloalquilo o cicloalquenilo que contiene hasta 7 átomos en el anillo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo y ciclohexenilo.

Los ejemplos de un anillo heterocicloalquilo o heterocicloalquilo insaturado que contiene hasta 7 átomos en el anillo incluyen pirrolidina, tetrahidrofurano, dioxano, dioxolano, tiano, piperidina, 3,4-deshidropiperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina y perhidroazepina.

Los ejemplos de un grupo arilo incluyen fenilo y naftilo.

Los ejemplos de compuestos en los que el grupo -NR^{5}Y- representa un anillo azacíclico y L representa un enlace directo y el grupo G^{1} está espiro-fusionado al anillo azacíclico incluyen estructuras tales como:

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Los ejemplos específicos del fragmento molecular

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incluyen

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y las estructuras correspondientes en las que los diversos anillos están sustituidos opcionalmente.

Los ejemplos específicos de sistemas anulares bicíclicos fusionados incluyen quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, tetrahidroisoquinolinilo, benzofuranilo, benzotienilo, quinazolinilo, ftalazinilo, dihidrobenzofuranilo, naftilo y dihidroindolilo. Los sistemas anulares bicíclicos preferidos incluyen quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, naftilo, benzofuranilo y benzotienilo.

Se apreciará que los sustituyentes particulares y el número de sustituyentes en los compuestos de la invención se seleccionan para evitar combinaciones estéricamente indeseables.

Ejemplos de compuestos de la invención incluyen:

5-[({4-[(5-cloropiridin-2-il)oxi]piperidin-1-il}sulfonil)metil]-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona;

5-[2-({4-[(5-cloropiridin-2-il)oxi]piperidin-1-il}sulfonil)etil]-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona;

5-[3-({4-[(5-cloropiridin-2-il)oxi]piperidin-1-il}sulfonil)propil]-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona;

5-({[4-(4-clorofenil)piperazin-1-il]sulfonil}metil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona;

5-({[4-[(2-metoxipirimidin-5-il)etinil]-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il]sulfonil}metil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona;

5-({[4-{[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etinil}-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il]sulfonil}metil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-
triazol-3-ona;

5-({[4-[(2-ciclopropilpirimidin-5-il)etinil]-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il]sulfonil}metil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-tria-
zol-3-ona;

5-({[4-(4-clorofenil)piperidin-1-il]sulfonil} metil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona;

N-bencil-1-(5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il)metanosulfonamida;

1-(5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il)-N-(2-feniletil)metanosulfonamida;

5-(2-{[4-(4-clorofenil)piperidin-1-il]sulfonil}etil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona;

5-(2-{[4-(4-clorofenil)piperazin-1-il]sulfonil}etil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona;

5-(3-{[4-(4-clorofenil)piperidin-1-il]sulfonil}propil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona;

5-(3-{[4-(4-clorofenil)piperazin-1-il]sulfonil}propil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona;

y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

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Cada compuesto ejemplificado representa un aspecto particular e independiente de la invención.

Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en formas enantioméricas. Por lo tanto, todos los enantiómeros, diastereoisómeros, racematos y las mezclas de los mismos están incluidos dentro del alcance de la invención. Los diversos isómeros ópticos se pueden aislar mediante separación de una mezcla racémica de los compuestos usando técnicas convencionales, por ejemplo, cristalización fraccionada o HPLC. De forma alternativa, los isómeros ópticos se pueden obtener mediante síntesis asimétrica, o mediante síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos.

Cuando existen isómeros ópticos de los compuestos de la invención, se describen todas las formas individuales ópticamente activas y las combinaciones de éstas como realizaciones específicas individuales de la invención, así como sus racematos correspondientes.

Cuando existen tautómeros de los compuestos de la invención, se describen todas las formas tautoméricas individuales y las combinaciones de éstas como realizaciones específicas individuales de la invención.

La presente invención incluye compuestos de fórmula (I) en forma de sales. Las sales adecuadas incluyen aquellas formadas con ácidos orgánicos o inorgánicos o con bases orgánicas o inorgánicas. Tales sales serán normalmente sales farmacéuticamente aceptables, aunque las sales que no son farmacéuticamente aceptables pueden ser de utilidad en la preparación y la purificación de compuestos particulares. Tales sales incluyen las sales de adición de ácido tales como las sales de hidrocloruro, hidrobromuro, citrato, tosilato y maleato, y las sales formadas con ácido fosfórico o ácido sulfúrico. En otro aspecto, las sales adecuadas son sales de bases, tales como una sal de metal alcalino, por ejemplo, sodio o potasio, una sal de metal alcalinotérreo, por ejemplo, calcio o magnesio, o una sal de amina orgánica, por ejemplo, trietilamina. Los ejemplos de solvatos incluyen los hidratos.

Las sales de los compuestos de fórmula (I) se pueden formar haciendo reaccionar la base libre u otra sal de la misma con uno o más equivalentes de un ácido o base apropiado.

Los compuestos de fórmula (I) son útiles porque poseen actividad farmacológica en animales, y así son potencialmente útiles como compuestos farmacéuticos. En particular, los compuestos de la invención son inhibidores de metaloproteinasas, y así se pueden usar en el tratamiento de enfermedades o trastornos mediados por MMP12 y/o MMP9 tales como asma, rinitis, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (EPOC), artritis (tal como artritis reumatoide y osteoartritis), ateroesclerosis y reestenosis, cáncer, invasión y metástasis, enfermedades que implican la destrucción de tejido, aflojamiento de artroplastias de cadera, enfermedad periodontal, enfermedad fibrótica, infarto y cardiopatía, fibrosis hepática y renal, endometriosis, enfermedades relacionadas con el debilitamiento de la matriz extracelular, insuficiencia cardiaca, aneurismas aórticos, enfermedades relacionadas con el SNC tales como enfermedad de Alzheimer y esclerosis múltiple (EM), y trastornos hematológicos.

Por lo tanto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió anteriormente, para el uso en terapia.

En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió anteriormente, en la fabricación de un medicamento para el uso en terapia.

En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió anteriormente, en la fabricación de un medicamento para el uso en el tratamiento de enfermedades o trastornos en los que es beneficiosa la inhibición de MMP12 y/o MMP9.

En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió anteriormente, en la fabricación de un medicamento para el uso en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria.

En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió anteriormente, en la fabricación de un medicamento para el uso en el tratamiento de una enfermedad obstructiva de las vías respiratorias tal como asma o EPOC.

En el contexto de la presente memoria descriptiva, la terminología "terapia" también incluye "profilaxis", a menos que haya indicaciones específicas de lo contrario. Los términos "terapéutico" y "terapéuticamente" deben interpretarse en consecuencia.

La profilaxis se espera que sea particularmente relevante para el tratamiento de personas que han sufrido un episodio previo, o que por otra parte se han considerado en un riesgo mayor, de la enfermedad o trastorno en cuestión. Las personas en riesgo de desarrollar una enfermedad o trastorno particular incluyen generalmente aquellas que tienen una historia familiar de la enfermedad o trastorno, o aquellas que han sido identificadas por análisis o rastreo genético que son particularmente susceptibles al desarrollo de la enfermedad o trastorno.

Para los usos terapéuticos anteriormente mencionados, la dosis administrada variará, por supuesto, con el compuesto empleado, el modo de administración, el tratamiento deseado y el trastorno a tratar. La dosis diaria del compuesto de fórmula (I)/sal/solvato (ingrediente activo) puede estar en el intervalo de 0,001 mg/kg a 75 mg/kg, en particular de 0,5 mg/kg a 30 mg/kg. Esta dosis diaria se puede administrar en dosis divididas tal como sea necesario - las formas de dosificación unitarias contendrán generalmente alrededor de 1 mg a 500 mg de un compuesto de esta inven-
ción.

Los compuestos de fórmula (I) y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos se pueden usar por sí mismos, pero en general se administrarán en forma de una composición farmacéutica en la que el compuesto de fórmula (I)/sal/solvato (ingrediente activo) está conjuntamente con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica comprenderá preferiblemente de 0,05 a 99% p (por ciento en peso), más preferiblemente de 0,10 a 70% p, de ingrediente activo, y de 1 a 99,95% p, más preferiblemente de 30 a 99,90% p, de un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, y todos los porcentajes en peso se basan en la composición total. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de formulaciones farmacéuticas adecuadas se describen, por ejemplo, en "Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs", M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988.

Así, la presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió anteriormente, conjuntamente con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

La invención proporciona además un proceso para la preparación de una composición farmacéutica de la invención que comprende mezclar un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió anteriormente, con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar de manera convencional para la enfermedad o trastorno que se desea tratar, por ejemplo mediante administración oral, tópica, parenteral, bucal, nasal, vaginal o rectal, o mediante inhalación. Para estos fines los compuestos de la invención se pueden formular, por medios conocidos en la técnica, en forma de, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, disoluciones acuosas o aceitosas, suspensiones, emulsiones, cremas, ungüentos, geles, atomizadores nasales, supositorios, polvos finamente divididos o aerosoles para inhalación, y para uso parenteral (incluyendo intravenoso, intramuscular o infusión) disoluciones o suspensiones estériles acuosas o aceitosas o emulsiones estériles.

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Además de los compuestos de la presente invención, la composición farmacéutica de esta invención puede contener también, o co-administrase (de forma simultánea o secuencial) con, uno o más agentes farmacológicos útiles en el tratamiento de una o más enfermedades o trastornos, denominados anteriormente como el producto "Symbicort" (marca comercial).

La presente invención proporciona además un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como se definió anteriormente que comprende:

la reacción de un compuesto de fórmula (II)

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en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, X y m son como se definieron en la fórmula (I) y L^{1} representa un grupo saliente, con un compuesto de fórmula (III)

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en la que G^{1}, L, Y y R^{5} son como se definieron en la fórmula (I)

y después opcionalmente formar una sal o solvato farmacéuticamente aceptable.

En el proceso anterior, los grupos salientes adecuados L^{1} incluyen halo, particularmente cloro. La reacción se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente adecuado, opcionalmente en presencia de una base añadida durante un periodo de tiempo adecuado, generalmente 1 a 24 h, a una temperatura desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo. Preferiblemente, se usan disolventes tales como piridina, dimetilformamida, tetrahidrofurano, acetonitrilo o diclorometano. Cuando se usa, la base añadida puede ser una base orgánica tal como trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina o piridina, o una base inorgánica tal como un carbonato de metal alcalino. La reacción se lleva a cabo generalmente a temperatura ambiente durante 2 a 16 h, o hasta que se alcanza la finalización de la reacción, tal como se determina mediante los métodos cromatográficos o espectroscópicos. Las reacciones de los haluros de sulfonilo y de los haluros de acilo con diversas aminas primarias y secundarias se conocen en la bibliografía, y las variaciones de las condiciones de reacción serán evidentes para los expertos en la técnica.

Los compuestos de fórmula (II) en la que X representa S(O)_{2} y L^{1} representa cloro se preparan convenientemente mediante cloración oxidativa de tioéteres de alquilo o bencilo de fórmula (IV) (Griffith, O.: J. Biol. Chem., 1983, 258, 3, 1591).

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en la que R representa un residuo alquilo C1 a 6 o bencilo. Generalmente, R representa bencilo sin sustituir (Ph-CH_{2}) o tert-butilo.

Los compuestos de fórmula (IV) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (V), en la que L^{2} es un grupo saliente, por ejemplo, halógeno o éster de sulfonato,

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con un alquilo o bencil tiol, R-SH. Las reacciones se llevan a cabo preferiblemente en presencia de una base tal como dietilisopropilamina o carbonato de cesio, y en presencia de un disolvente adecuado, por ejemplo, DMF.

Los compuestos de fórmula (V) se pueden preparar a partir de, por ejemplo, los ácidos carboxílicos correspondientes y los derivados de los mismos, mediante el uso, por ejemplo, de métodos que serán fácilmente evidentes para el experto en la técnica. Véase, por ejemplo, B. George et al, J. Org. Chem. 1976, 41(20), 3233; H-C Huang et al, J. Med. Chem. 1993, 36(15), 2172; C.J. Crowden et al, Tetrahedron Letters, 2000, 41, 8661; Y. Xu et al, J. Med. Chem. 2003, 46(24), 5121).

Los expertos en la técnica apreciarán que, en los procesos de la presente invención, puede ser necesario proteger mediante grupos protectores adecuados ciertos grupos funcionales potencialmente reactivos, tales como los grupos hidroxilo o amino de los reactivos de partida o de los compuestos intermedios. Así, la preparación de los compuestos de la invención puede implicar, en diversas etapas, la adición y la eliminación de uno o más grupos protectores.

Los grupos protectores adecuados y los detalles de los procesos para añadir y eliminar tales grupos se describen en "Protective Groups in Organic Chemistry", editado por J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) y "Protective Groups in Organic Synthesis", 3ª edición, T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1999).

Los compuestos de la invención y los intermedios se pueden aislar a partir de sus mezclas de reacción, y, si es necesario, se pueden purificar posteriormente mediante el uso de técnicas estándar.

La presente invención se explicará adicionalmente a continuación mediante referencia a los siguientes ejemplos ilustrativos.

En los Ejemplos, los espectros de ^{1}H-NMR y ^{13}C-NMR se registraron en un instrumento Varian ^{Unity}Inova 400MHz o Varian Mercury-VX 300MHz. Se usó como referencia interna el pico de disolvente central de sulfóxido de dimetilo-d_{6} (\delta_{H} 2,50 ppm), tetrahidrofurano-d_{8} (\delta_{H} 3,58, 1,73 ppm), cloroformo-d (\delta_{H} 7,27 ppm) o metanol-d_{4} (\delta_{H}
3,31 ppm).

El siguiente método fue usado para el análisis LC/MS:

\quad: Instrumento Agilent 1100; Columna Symmetry 2,1 x 30 mm de Waters; Masa APCI; Caudal 0,7 mL/min; Longitud de onda de 254 ó 220 nm; Disolvente A: agua + 0,1% de TFA; Disolvente B: acetonitrilo + 0,1% de TFA; Gradiente 15-95%/B 2,7 min, 95% B 0,3 min.

\quad: La cromatografía de columna se llevó a cabo mediante el uso de gel de sílice (0,040-0,063 mm, Merck).

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Todos los disolventes y reactivos comerciales fueron de grado laboratorio y se usaron como se recibieron. Los reactivos que no estaban disponibles comercialmente se sintetizaron mediante el uso de procedimientos conocidos en la bibliografía. Las abreviaturas usadas incluyen:

DIEA: N,N-diisopropiletilamina;

DCM: diclorometano;

THF: tetrahidrofurano;

THF-D8: tetrahidrofurano deuterado;

AcOH: ácido acético;

MeCN: acetonitrilo;

DMF: N,N-dimetilformamida

EtOAc: acetato de etilo;

DMSO: sulfóxido de dimetilo;

DMSO-D6: sulfóxido de dimetilo deuterado;

Et_{2}O: éter dietílico;

Et_{2}NH: dietilamina;

TFA: ácido trifluoroacético;

IPA: 2-propanol;

LC/MS: cromatografía líquida/espectrometría de masas;

TLC: cromatografía en capa fina;

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Ejemplo 1 5-[({14-[(5-Cloropiridin-2-il)oxi]piperidin-1-il}sulfonil)metil]-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona a) 5-[(Benciltio)metil]-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona

Se disolvió bencilmercaptano (1,75 mL; 14,9 mmol) en DMF (20 mL), y se añadió K_{2}CO_{3} sólido (2,35 g; 17 mmol). A la suspensión espesa resultante se le añadió una disolución de 5-(clorometil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona (2,0 g; 15 mmol) en DMF (12 mL), preparada mediante un procedimiento de la bibliografía (C. J. Cowden et. al., Tetrahedron Letters 41 (2000) 8661-8664). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20,5 h. Se añadió agua (80 mL) y se formó una suspensión espesa. El producto sólido se recogió mediante filtración y se lavó con agua. El filtrado restante y el líquido de lavado todavía contenían producto, y se extrajo cuatro veces con EtOAc, y la fase orgánica se lavó después con agua (dos veces), salmuera (dos veces) y se secó (Na_{2}SO_{4}). La evaporación de los disolventes produjo otra cantidad de producto bruto. Los materiales sólidos combinados se suspendieron en tolueno y se sometieron a evaporación para eliminar los residuos acuosos. El producto bruto se suspendió después en una mezcla en ebullición de EtOAc/heptano (1:4) y se dejó enfriar antes de recoger el producto sólido mediante filtración. El compuesto del subtítulo se obtuvo en forma de un sólido incoloro (2,03 g; rendimiento del 61%).

APCI-MS m/z: 222,1 [MH^{+}].

^{1}H-NMR (DMSO-D6): \delta 11,35 (1H, sma), 11,26 (1H, sa), 7,37-7,21 (5H, m), 3,72 (2H, s), 3,36 (2H, s) ppm.

^{13}C-NMR (DMSO-D6): \delta 156,09, 144,75, 137,66, 128,83, 128,23, 126,79, 34,75, 25,80 ppm.

b) Cloruro de (5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il)metanosulfonilo

Se disolvió 5-[(benciltio)metil]-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona (0,5 g; 2,26 mmol) en AcOH (18 mL) y agua (2 mL). La disolución se enfrió en un baño de hielo y se hizo burbujear lentamente gas Cl_{2} en la disolución durante 5 min. La disolución verde-amarilla se agitó durante 10 min mientras alcanzaba la temperatura ambiente, y se hizo burbujear gas argón en la disolución para eliminar el exceso de Cl_{2}. La disolución clara se evaporó para proporcionar un aceite que se resuspendió en tolueno y se sometió a evaporación. Este proceso se repitió una vez más. Se obtuvo el producto bruto de cloruro de (5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il)metanosulfonilo en forma de un aceite pegajoso que todavía contenía residuos de acetato de bencilo y de disolvente como impurezas. Este material se disolvió en THF y se usó directamente sin purificación adicional.

Se obtuvo una muestra para fines analíticos triturando el material bruto con isohexano, CHCl_{3} y Et_{2}O por ese orden. Después de secar a presión reducida, se obtuvo el compuesto del subtítulo en forma de un sólido ligeramente amarillo.

^{1}H-NMR (THF-D8): \delta 10,93 (1,4H, sma, NH), 5,21 (2H, s, CH_{2}), 4,80-3,65 (0,9H, sma, H_{2}O + NH) ppm.

La reactividad del cloruro de sulfonilo se confirmó mediante su reacción con Et_{2}NH para proporcionar la N,N-dietil-1-(5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il)metanosulfo-namida esperada.

APCI-MS m/z: 235,1 [MH^{+}].

c) 5-[({4-[(5-Cloropiridin-2-il)oxi]piperidin-1-il}sulfonil)metil]-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona

Se disolvió 5-cloro-2-(piperidin-4-iloxi)piridina (180 mg; 0,85 mmol) y DIEA (145 ul; 0,85 mmol) en THF (3 mL), y se añadió una disolución en THF de cloruro de (5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il)metanosulfonilo bruto (aproximadamente 0,56 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. El disolvente se eliminó mediante evaporación y el residuo se repartió entre EtOAc y un 5% de NaHSO_{4} acuoso y se separó. La fase acuosa se extrajo una vez más con EtOAc, y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se evaporaron. El producto bruto se purificó en un sistema de HPLC preparativo mediante el uso de una columna KROMASIL KR-100-7-C18, de 250 x 50,8 mm. Se usó un gradiente del 20-90% de MeCN/agua más un 0,1% de TFA con UV a 220 nm para la detección. Las fracciones que según la LC/MS contenían el producto se evaporaron hasta que se formó una suspensión espesa, y el agua residual se eliminó mediante liofilización para proporcionar un producto bruto (40 mg). Este material se purificó adicionalmente mediante el uso de un sistema de HPLC semi-preparativo, columna KROMASIL 100-5-C18, de 250 x 20 mm, UV a 220 nm, y un gradiente de 80 min del 25-27% de MeCN/agua más NH_{4}OAc 50 mM. La liofilización proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (16 mg; rendimiento del 7,6%).

APCI-MS m/z: 374,2 [MH^{+}].

^{1}H-NMR (DMSO-D6): \delta 11,61 (1H, sa), 11,57 (1H, sma), 8,20 (1H, d), 7,81 (1H, dd), 6,87 (1H, d), 5,08 (1H, m), 4,32 (2H, s), 3,49-3,39 (2H, m), 3,23-3,13 (2H, m), 2,06-1,94 (2H, m), 1,77-1,64 (2H, m) ppm.

^{13}C-NMR (DMSO-D6): \delta 160,79, 155,69, 144,73, 139,14, 137,74, 123,22, 112,74, 69,57, 47,47, 42,80, 30,08 ppm.

Ejemplo 2 5-[2-({4-[(5-Cloropiridin-2-il)oxi]piperidin-1-il)}sulfonil)etil]-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona a) 5-[2-(Benciltio)etil]-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona

Se disolvió ácido 3-(benciltio)propanoico (1,0 g; 5,1 mmol) en THF (10 mL). Se añadió DMF (100 uL), seguido por la adición gota a gota de (COCl)_{2} (0,45 mL; 5,2 mmol). Después de 1 h, se paró la reacción en una muestra para LC con Et_{2}NH, que demostró que quedaba aproximadamente un 40% del material de partida. Se añadió más (COCl)_{2}
(0,12 mL; 1,4 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h. Se paró la reacción en una muestra para LC como antes con Et_{2}NH, y se demostró que todo el material de partida se había consumido.

La disolución ligeramente amarilla de cloruro de 3-(benciltio)propanoilo se añadió a una disolución pre-enfriada de hidrocloruro de semicarbazida (0,95 g; 8,5 mmol) y NaOH (0,83 g; 20,8 mmol) en THF (10 mL) y agua (2 mL). La disolución ligeramente ácida (pH 5) se neutralizó con unas cuantas gotas de NaOH acuoso hasta pH 7. Se permitió que la mezcla de reacción alcanzase la temperatura ambiente y se dejó durante la noche. Se extrajo una muestra para el análisis mediante LC/MS y APCI-MS m/z: 254,0 [MH^{+}] para el intermedio

Se descubrió que 2-[3-(benciltio)propanoil]hidrazincarboxamida fue el producto principal. A la disolución se le añadió NaOH acuoso 2 M (30 mL) y la mezcla se calentó a reflujo durante 23 h. Se permitió que la mezcla de reacción alcanzase la temperatura ambiente, y se acidificó mediante el uso de HCl conc., se extrajo dos veces con EtOAc y la fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó para proporcionar el producto bruto (1,08 g). Este material se purificó mediante el uso de cromatografía por desorción súbita con el uso de gel Si-60 y un gradiente de disolventes de un 0-10% de IPA/DCM. Las fracciones que contenían el producto se evaporaron para proporcionar el compuesto del subtítulo en forma de un sólido incoloro (0,34 g; 28%).

TLC (Si-60, DCM +10% IPA): R_{f} 0,4.

APCI-MS m/z: 236,1 [MH^{+}].

^{1}H-NMR (DMSO-D6): \delta 11,18 (1H, s), 11,13 (1H, s), 7,36-7,19 (5H, m), 3,75 (2H, s), 2,70-2,57 (4H, m) ppm.

b) Cloruro de 2-(5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il)etanosulfonilo

Se disolvió en 5-[2-(benciltio)etil]-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona (0,3 g; 1,27 mmol) en AcOH (18 mL) y agua (2 mL). La disolución se enfrió en un baño de hielo/agua y se hizo burbujear lentamente Cl_{2} (g) en la disolución agitada. Cuando la disolución se volvió de un color amarillo verdoso se detuvo la introducción de cloro. Se retiró el baño de refrigeración, y la mezcla se agitó durante 10 min. Se hizo pasar argón (g) a través de la disolución hasta que se volvió incolora. La disolución clara se liofilizó para proporcionar el compuesto del subtítulo (0,26 g; 97%) en forma de un sólido incoloro.

^{1}H-NMR (THF-D8): \delta 10,69 (1H, sma), 10,57 (1H, sa), 4,29 (2H, m), 3,15 (2H, m) ppm.

c) 5-[2-({4-[(5-Cloropiridin-2-il)oxi)piperidin-1-il}sulfonil)etil]etil]-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona

Se disolvió 5-cloro-2-(piperidin-4-iloxi)piridina (100 mg; 0,47 mmol) y DIEA (80 uL; 0,47 mmol) en THF (3 mL). Se añadió una disolución de cloruro de 2-(5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il)etanosulfonilo (65 mg; 0,31 mmol) en THF (4 mL) gota a gota a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 1 h antes de eliminar los disolventes mediante evaporación. El material residual se purificó mediante el uso de un sistema de HPLC preparativo, columna Kromasil, KR-100-7-C18, 250 x 50,8 mm. Se usó un gradiente de 40 minutos de un 20-90% de MeCN/agua más 0,1% de TFA, y UV a 220 nm para la detección. Se recogieron las fracciones que contenían el producto deseado. La evaporación de los disolventes proporcionó una suspensión espesa, de la cual se eliminó el agua residual mediante liofilización para proporcionar el compuesto del título (90 mg; 74%) en forma de un sólido incoloro.

APCI-MS m/z: 388,1 [MH^{+}].

^{1}H-NMR (DMSO-D6): \delta 11,25 (1H, s), 11,24 (1H, s), 8,20 (1H, d), 7,81 (1H, dd), 6,88 (1H, d), 5,11 (1H, m), 3,47-3,39 (2H, m), 3,39 (2H, t), 3,23-3,14 (2H, m), 2,81 (2H, t), 2,06-1,96 (2H, m), 1,77-1,66 (2H, m) ppm.

^{13}C-NMR (DMSO-D6): \delta 160,80, 155,86, 144,68, 144,20, 139,11, 123,19, 112,75, 69,58, 45,20, 42,49, 30,15, 20,87 ppm.

Ejemplo 3 5[3-({4-[(5-Cloropiridin-2-il)oxi]piperidin-1-il}-sulfonil)propil]-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona a) 5-(3-Bromopropil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona

Se preparó de una manera similar a la descrita para 5-(clorometil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona (C. J. Cowden et. al., Tetrahedron Letters 41 (2000) 8661-8664). Se agitó 4-bromo-ortobutirato de trimetilo (5 g; 22 mmol) y hidrocloruro de semicarbazida (1,12 g; 10 mmol) en MeOH durante 20 h a temperatura ambiente. La evaporación de los disolventes proporcionó un residuo oleoso que se trató con tolueno y se sometió a evaporación para eliminar el residuo de MeOH, en cuyo momento comenzó a formarse un precipitado en la disolución de tolueno. La suspensión espesa se enfrió con hielo seco, y el material sólido se extrajo mediante filtración y se lavó con tolueno. El material sólido (1,79 g) se suspendió en agua y se neutralizó con un 5% de NaHCO_{3} acuoso. El producto se extrajo después con EtOAc, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó para proporcionar el compuesto del subtítulo (1,7 g; 82%) en forma de un sólido incoloro.

APCI-MS m/z: 206,0 y 208,0 [MH^{+}].

^{1}H-NMR (DMSO-D6): \delta 11,19 (1H, s), 11,11 (1H, s), 3,56 (2H, t), 2,51 (2H, t), 2,09 (2H, quinteto) ppm.

b) 5-[3-(Benciltio)propil]-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona

Se disolvió bencilmercaptano (0,9 mL; 7,7 mmol) en DMF (10 mL), y se añadió K_{2}CO_{3} (1,15 g; 8,3 mmol). Se disolvió 5-(3-bromopropil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona (1,6 g; 7,8 mmol) en DMF (6 mL), y la suspensión espesa se agitó durante 21 h a temperatura ambiente. Se añadió agua (40 mL), y se formó una disolución opaca que se extrajo cuatro veces con EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua (dos veces) y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y el disolvente se eliminó mediante evaporación. El sólido incoloro residual se redisolvió en EtOAc caliente (50 mL), y mientras se agitaba se añadió heptano (150 a 200 mL) para precipitar el producto deseado. Después de que la suspensión espesa alcanzase la temperatura ambiente, el sólido se recogió mediante filtración y se lavó con heptano, se secó a presión reducida a + 50ºC durante 13 h hasta un peso constante para proporcionar el compuesto del subtítulo (0,7 g; 36%) en forma de un sólido incoloro.

APCI-MS m/z: 250,1 [MH^{+}].

^{1}H-NMR (DMSO-D6): \delta 11,16 (1H, s), 11,07 (1H, s), 7,34-7,20 (5H, m), 3,72 (2H, s), 2,43 (2H, t), 2,39 (2H, t), 1,81 (2H, quinteto) ppm.

^{13}C-NMR (DMSO-D6): \delta 156,01, 146,46, 138,40, 128,64, 128,16, 126,58, 34,69, 29,61, 25,60, 25,19 ppm.

c) Cloruro de 3-(5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il)propano-1-sulfonilo

Se disolvió 5-[3-(benciltio)propil]-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona (0,5 g; 2,0 mmol) en AcOH (18 mL) y agua (2 mL). La disolución se enfrió en un baño de hielo/agua, y se hizo burbujear Cl_{2} (g) en la disolución hasta que se obtuvo una disolución de color amarillo-verde. La mezcla de reacción se agitó durante 10 min, y después se retiró el baño de refrigeración. Se hizo burbujear argón (g) en la disolución hasta que se obtuvo una disolución incolora clara. La liofilización proporcionó el compuesto del subtítulo en forma de un aceite (0,63 g), que contenía acetato de bencilo y residuos del disolvente como impurezas principales. Este material se disolvió en THF y se usó directamente sin purificación adicional.

^{1}H-NMR (THF-D8): \delta 12,00-9,20 (2H, línea base ancha), 4,05 (2H, t), 2,71 (2H, t), 2,36 (2H, quinteto) ppm.

La presencia de cloruro de sulfonilo reactivo se confirmó haciendo reaccionar una pequeña muestra del aceite obtenido con 5-cloro-2-(piperidin-4-iloxi)piridina para proporcionar la 5-[3-({4-[(5-cloropiridin-2-il)oxi]piperidin-1-il}sulfonil)propil]-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona esperada.

APCI-MS m/z: 402,1 [MH^{+}].

d) 5-[3-({4-[(5-Cloropiridin-2-il)oxi]piperidin-1-il}sulfonil)propil]-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona

Se disolvió 5-cloro-2-(piperidin-4-iloxi)piridina (0,16 g; 0,75 mmol) y DIEA (130 uL; 0,76 mmol) en THF (3 mL). Se añadió lentamente una disolución en THF (4 mL) que contenía cloruro de 3-(5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il)propano-1-sulfonilo bruto (máximo 0,5 mmol). La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente, y después la suspensión espesa se sometió a evaporación. El material residual se suspendió en MeCN/agua y se hizo ácido mediante el uso de unas cuantas gotas de TFA. El producto insoluble se retiró mediante filtración y se secó a presión reducida. El compuesto del título (137 mg; 68%) se obtuvo en forma de un sólido incoloro, que se demostró que era un 95% puro mediante HPLC.

APCI-MS m/z: 402,2 [MH^{+}].

^{1}H-NMR (DMSO-D6): \delta 11,22 (1H, s), 11,30 (1H, s), 8,20 (1H, d), 7,81 (1H, dd), 6,87 (1H, d), 5,11 (1H, m), 3,43 (2H, m), 3,21-3,08 (4H, m), 2,53 (2H, t), 2,08-1,92 (4H, m), 1,72 (2H, m) ppm.

^{13}C-NMR (DMSO-D6): \delta 160,81, 155,97, 146,04, 144,68, 139,10, 123,71, 112,72, 69,71, 47,42, 42,62, 30,17, 24,65, 19,86 ppm.

Siguiendo el método general del Ejemplo 1, pero sustituyendo el intermedio de amina apropiado, y usando 1 equivalente extra de la base DIEA si se usó la sal de amina, se prepararon los compuestos de los Ejemplos 4 a 10:

Ejemplo 4 5-({[4-(4-Clorofenil)piperazin-1-il]sulfonil}metil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona

APCI-MS m/z: 358,1 [MH^{+}].

^{1}H-NMR (DMSO-D6): \delta 11,61 (1H, s), 11,59 (1H, s), 7,26 (2H, d), 6,98 (2H, d), 4,36 (2H, s), 3,34-3,28 (4H, m), 3,22-3,16 (4H, m) ppm.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 5 5-({[4-[(2-Metoxipirimidin-5-il)etinil]-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il]sulfonil}metil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona

APCI-MS m/z: 377,1 [MH^{+}].

^{1}H-NMR (DMSO-D6): \delta 11,56 (2H, s), 8,72 (2H, s), 6,24 (1H, m), 4,37 (2H, s), 3,95 (3H, s), 3,90 (2H, m), 3,35 (2H, t), 2,35 (2H, m) ppm.

^{13}C-NMR (DMSO-D6): \delta 163,40, 161,15, 155,63, 137,62, 130,98, 117,81, 111,89, 93,41, 82,08, 54,98, 47,47, 44,54, 41,86, 28,86 ppm.

La NMR correlacionada con ^{15}N-^{1}H mostró un pico de cruce para dos ^{15}N diferentes a 169,9 y 145,7 ppm respecto de la misma señal de ^{1}H a 11,56 ppm.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 6 5-({[4-{[2-(Trifluorometil)pirimidin-5-il]etinil}-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il]sulfonil}metil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona

APCI-MS m/z: 415,0 [MH^{+}].

^{1}H-NMR (DMSO-D6): \delta 11,60 (2H, s), 9,16 (2H, s), 6,40 (1H, m), 4,38 (2H, s), 3,94 (2H, m), 3,37 (2H, t), 2,40 (2H, m) ppm.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 7 5-({[4-[(2-Ciclopropilpirimidin-5-il)etinil]-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il]sulfonil}metil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol- 3-ona

APCI-MS m/z: 387,1 [MH^{+}].

^{1}H-NMR (DMSO-D6): \delta 11,59 (2H, s), 8,72 (2H, s), 6,27 (1H, m), 4,37 (2H, s), 3,90 (2H, ma), 3,35 (2H, ta), 2,35 (2H, ma), 2,21 (1H, m), 1,10 (2H, m), 1,02 (2H, m) ppm.

^{13}C-NMR (DMSO-D6): \delta 169,69, 158,27, 155,62, 137,61, 131,45, 117,72, 114,93, 94,42, 82,47, 47,48, 44,56, 41,84, 28,80, 18,18, 11,15 ppm.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 8 5-({[4-(4-Clorofenil)piperidin-1-il]sulfonil}metil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona

APCI-MS m/z: 357,1 [MH^{+}].

^{1}H-NMR (DMSO-D6): \delta 11,60 (1H, s), 11,58 (1H, s), 7,36 (2H, d), 7,29 (2H, d), 4,32 (2H, s), 3,70 (2H, m), 2,93 (2H, m), 2,64 (1H, m), 1,81 (2H, m), 1,59 (2H, m) ppm.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 9 N-Bencil-1-(5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il)metanosulfonamida

APCI-MS m/z: 269,2 [MH^{+}].

^{1}H-NMR (DMSO-D6): \delta 11,54 (1H, s), 11,50 (1H, s), 8,00 (1H, t), 7,38-7,22 (5H, m), 4,21 (2H, s), 4,17 (2H, d) ppm.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 10 1-(5-Oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-tiazol-3-il)-N-(2-feniletil)metanosulfonamida

APCI-MS m/z: 283,2 [MH^{+}].

^{1}H-NMR (DMSO-D6): \delta 11,52 (1H, s), 11,46 (1H, s), 7,57 (1H, t), 7,33-7,26 (2H, m), 7,25-7,18 (3H, m), 4,16 (2H, s), 3,17 (2H, q), 2,75 (2H, t) ppm.

Siguiendo el método general del Ejemplo 2, pero sustituyendo el intermedio de amina apropiado, y usando 1 equivalente extra de la base DIEA si se usó la sal de amina, se prepararon los compuestos de los Ejemplos 11 y 12:

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 11 5-(2-{[4-(4-Clorofenil)piperidin-1-il]sulfonil}etil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona

APCI-MS m/z: 371,2 [MH^{+}].

^{1}H-NMR (DMSO-D6): \delta 11,26 (1H, s), 11,24 (1H, s), 7,36 (2H, d), 7,29 (2H, d), 3,70 (2H, m), 3,39 (2H, t), 2,90 (2H, m), 2,82 (2H, t), 2,66 (1H, m), 1,83 (2H, m), 1,59 (2H, m) ppm.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 12 5-(2-{[4-(4-Clorofenil)piperazin-1-il]sulfonil}etil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona

APCI-MS m/z: 372,2 [MH^{+}].

^{1}H-NMR (DMSO-D6): \delta 11,24 (1H, s), 11,22 (1H, s), 7,26 (2H, d), 6,98 (2H, d), 3,42 (2H, t), 3,30 (4H, m), 3,20 (4H, m), 2,82 (2H, t) ppm.

Siguiendo el método general del Ejemplo 3, pero sustituyendo el intermedio de amina apropiado, y usando 1 equivalente extra de la base DIEA si se usó la sal de amina, se prepararon los compuestos de los Ejemplos 13 y 14:

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 13 5-(3-{[4-(4-Clorofenil)piperidin-1-il]sulfonil}propil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona

APCI-MS m/z: 385,3 [MH^{+}].

^{1}H-NMR (DMSO-D6): \delta 11,23 (1H, s), 11,14 (1H, s), 7,36 (2H, d), 7,29 (2H, d), 3,70 (2H, m), 3,13 (2H, t), 2,89 (2H, m), 2,67 (1H, m), 2,54 (2H, t), 1,99 (2H, quinteto), 1,83 (2H, m), 1,61 (2H, m) ppm.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 14 5-(3-{[4-(4-Clorofenil)piperazin-1-il]sulfonil}propil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona

APCI-MS m/z: 386,2 [MH^{+}].

^{1}H-NMR (DMSO-D6): \delta 11,22 (1H, s), 11,12 (1H, s), 7,26 (2H, d), 6,98 (2H, d), 3,29 (4H, m), 3,22 (4H, m), 3,16 (2H, t), 2,53 (2H, t), 1,99 (2H, quinteto) ppm.

Preparación de los intermedios de amina que no están disponibles comercialmente usados para los Ejemplos:

5-Cloro-2-(piperidin-4-iloxi)piridina

Se disolvió tert-butóxido potásico (202,0 g, 1,8 mol) en THF (1,4 L) a temperatura ambiente. Se añadió 4-hidroxipiperidina en polvo (182,0 g, 1,8 mol) en una porción. La disolución anaranjada clara se agitó durante 25 min.

Se disolvió 2,5-dicloropiridina (226,4 g, 1,53 mol) en THF (0,7 L) y se añadió gota a gota a lo largo de 1,5 h a la disolución con agitación enérgica. Después de aproximadamente 10 min, comenzó a precipitar cloruro potásico y la temperatura se incrementó hasta aproximadamente + 40ºC. Se continuó con la agitación durante la noche a temperatura ambiente.

La mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se evaporó para proporcionar un aceite anaranjado (346 g). El aceite anaranjado se disolvió en diclorometano (3,0 L) y se lavó con agua (3 x 0,5 L). La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó hasta un peso constante. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un aceite amarillo, que cristalizó hasta proporcionar un sólido amarillo claro (287 g, 1,35 mol, 88%).

APCI-MS m/z: 213,0 [MH^{+}].

^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 8,05 (1H, d), 7,50 (1H, dd), 6,66 (1H, d), 5,07 (1H, m), 3,12 (2H, m), 2,77 (2H, m), 2,03 (2H, m), 1,81 (1H, s), 1,63 (2H, m) ppm.

^{13}C-NMR (CDCl_{3}) \delta: 161,38, 144,90, 138,40, 123,57, 112,55, 71,60,44,15, 32,32 ppm.

Hidrocloruro de 2-metoxi-5-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-iletinil)pirimidina a) 4-[(Trimetilsilil)etinil]-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de tert-butilo

El compuesto del título se preparó a partir de N-Boc-piperidin-4-ona como se describe en el documento WO 96/05200.

^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 6,05 (1H, s), 3,94 (2H, dd), 3,47 (2H, t), 2,23 (2H, dq), 1,45 (10H, s), 0,15 (8H, s).

GCMS-MS m/z: 223 [M-56].

b) 4-Etinil-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de tert-butilo

Se disolvió 4-[(trimetilsilil)etinil]-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de tert-butilo (2,85 g, 10,2 mmol) y KF (1,80 g, 30,6 mmol) en MeOH (100 mL), y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió agua y la mezcla se extrajo dos veces con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4}, después se filtró y se evaporó para proporcionar el producto bruto en forma de un aceite (2,05 g, rendimiento del 97%). Este material se purificó adicionalmente mediante cromatografía por desorción súbita en gel de sílice con heptano/EtOAc (4:1) como eluyente. La fracción que contenía el producto necesario se evaporó para proporcionar un aceite amarillo que solidificó cuando se almacenó en el congelador (1,39 g).

GCMS-MS m/z: 151 [M-56].

^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 6,11 (1H, sa), 3,97 (2H, m), 3,50 (2H, t), 2,89 (1H, s), 2,26 (2H, m), 1,47 (9H, s) ppm.

c) 4-[(2-Metoxipirimidin-5-il)etinil]-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de tert-butilo

Se mezcló 5-bromo-2-metoxipirimidina (238 mg, 1,26 mmol), 4-etinil-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de tert-butilo (261 mg, 1,26 mmol), diisopropilamina (0,536 mL, 3,78 mmol) y PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} (44 mg, 0,06 mmol), y se calentó en un baño de aceite a + 70ºC durante 10 minutos. La mezcla de reacción se trató con agua y se extrajo dos veces con EtOAc. Los extractos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se evaporaron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía por desorción súbita en gel de sílice con EtOAc/heptano (3:16) como eluyente. Las fracciones que contenían el producto necesario se evaporaron para proporcionar el compuesto del subtítulo (179 mg, 45%).

APCI-MS m/z: 316,1 [MH^{+}].

^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 8,56 (2H, s), 6,16 (1H, m), 4,04 (3H+2H, s+m), 3,58 (2H, t), 2,35 (2H, m), 1,49 (9H, s) ppm.

d) Hidrocloruro de 2-metoxi-5-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-iletinil)pirimidina

Se disolvió 4-[(2-metoxipirimidin-5-il)etinil]-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de tert-butilo (179 mg, 0,57 mmol) en MeOH (10 mL). Se añadió cloruro de hidrógeno 1,8 M en tert-butilmetiléter (5 mL) y la disolución se calentó a reflujo durante 1,5 h. Los disolventes se eliminaron mediante evaporación, y el material residual se disolvió en EtOH absoluto en ebullición. Se añadió éter y la disolución se enfrió con hielo. El precipitado se retiró mediante filtración y se lavó con EtOH y éter para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido ligeramente amarillo (82 mg, 57%). Los filtrados se evaporaron hasta sequedad para proporcionar un material adicional (49 mg, 34%) que fue de color ligeramente más amarillo, pero fue lo suficientemente puro para su uso posterior.

APCI-MS m/z: 216,1 [MH^{+}].

^{1}H-NMR (CD_{3}OD) \delta: 8,34 (2H, s), 6,23 (1H, m), 4,03 (3H, s), 3,83 (2H, m), 3,40 (2H, t), 2,61 (2H, m) ppm.

Hidrocloruro de 5-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-iletinil)-2-(trifluorometil)pirimidina a) Trifluorometanosulfonato de 2-(trifluorometil)pirimidin-5-ilo

Se añadió anhídrido triflico (1,01 mL, 6,0 mmol) gota a gota una mezcla agitada de 2-(trifluorometil)pirimidin-5-ol (preparado según la patente de EE.UU. 4.558.039) (0,82 g, 5,0 mmol), tolueno (10 mL) y fosfato tripotásico acuoso (30% en peso, 10 mL) a la temperatura de un baño de hielo (Frantz et al., Organic Letters 2002, 4(26), 4717-4718). Cuando se completó la adición, se retiró el baño de hielo y la disolución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se separaron las fases claras, y la capa orgánica se lavó con agua y después con salmuera. El secado de la fase orgánica sobre sulfato sódico anhidro, la filtración y la concentración mediante evaporación rotatoria a temperatura ambiente proporcionó 1,38 g (93%) de trifluorometanosulfonato de 2-(trifluorometil)-pirimidin-5-ilo en forma de un aceite incoloro.

P.e. 75-77ºC (10 mbar).

^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 8,90 (2H, s).

b) 4-{[2-(Trifluorometil)pirimidin-5-il]etinil}-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de tert-butilo

Se acoplaron entre sí trifluorometanosulfonato de 2-(trifluorometil)pirimidin-5-ilo y 4-etinil-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de tert-butilo en diisopropilamina con PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} como catalizador como se describió anteriormente en la síntesis de hidrocloruro de 2-metoxi-5-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-iletinil)pirimidina.

APCI-MS m/z: 354,1 [MH^{+}].

^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 8,88 (2H, s), 6,30 (1H, m), 4,08 (2H, dd), 3,58 (2H, t), 2,37 (2H, m), 1,49 (9H, s) ppm.

c) Hidrocloruro de 5-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-iletinil)-2-(trifluorometil)pirimidina

Se añadió cloruro de acetilo (0,21 mL, 3 mmol) a una disolución fría de MeOH seco (10 mL) bajo argón para formar una disolución de HCl/MeOH. A esta disolución se le añadió 4-{[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etinil}-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de tert-butilo (0,353 g, 1 mmol) en porciones, y la disolución resultante se calentó a 50ºC durante 270 min hasta que la desprotección fue completa. La evaporación de los disolventes proporcionó el compuesto del subtítulo con un rendimiento cuantitativo y lo suficientemente puro para su uso posterior.

Para fines analíticos, la sal (0,2 g) se recristalizó a partir de MeOH/tert-butil metil éter para proporcionar un sólido de color beige (0,1 g).

APCI-MS m/z: 254,1 [MH^{+}].

^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta 9,02 (2H, s), 6,38 (1H, m), 3,86 (2H, dd), 3,41 (2H, t), 2,65 (2H, m) ppm.

Trifluoroacetato de 2-ciclopropil-5-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-iletinil)pirimidina a) 5-(Benciloxi)-2-ciclopropilpirimidina

Se preparó el compuesto del título siguiendo un procedimiento descrito en el documento US 4.558.039 mediante el uso del tetrafluoroborato de la sal de Arnold (tetrafluoroborato de N-(2-benciloxi-3-(dimetilamino)-2-propeniliden)-N-metilmetanamonio - Holy, A., Arnold, Z, Collect. Czech. Chem. Commun., EN; 38; 1973; 1371-1380).

Se disolvió hidrocloruro de ciclopropanocarboxamidina (2,0 g, 16,6 mmol) en MeOH (10 mL). A esta disolución se le añadió la sal de Arnold (5,85 g, 18,3 mmol). Se añadió una disolución de NaOMe (2,15 g, 39,8 mmol) en MeOH (20 mL) en porciones pequeñas y la mezcla de reacción se calentó bajo argón a temperatura de reflujo. Después de 3,5 h, la mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y los disolventes se eliminaron mediante evaporación. El material sólido se lavó con agua, se filtró y se secó a presión reducida para proporcionar el compuesto del subtítulo (2,4 g, 64%).

APCI-MS m/z: 227,1 [MH^{+}].

^{1}H-NMR (DMSO-D_{6}): \delta 8,44 (2H, s), 7,49-7,29 (5H, m), 5,21 (2H, s), 2,14 (1H, m), 0,95 (2H, m), 0,89 (2H, m) ppm.

b) 2-Ciclopropilpirimidin-5-ol

Se hidrogenó 5-(benciloxi)-2-ciclopropilpirimidina (3,4 g, 14,9 mmol) en MeOH (40 mL) con un 10% de Pd sobre carbono (0,15 g) a temperatura ambiente y a una presión de 1 atmósfera de H_{2} (g) durante 1,5 h. La mezcla se filtró a través de celita y se evaporó para proporcionar el compuesto del subtítulo en forma de un sólido ligeramente amarillo que fue lo suficientemente puro para el uso posterior (2,0 g, 100%).

APCI-MS m/z: 137,1 [MH^{+}].

^{1}H-NMR (DMSO-D_{6}): \delta 10,03 (1H, sa), 8,18 (2H, s), 2,09 (1H, m), 0,91 (2H, m), 0,85 (2H, m) ppm.

c) Trifluorometanosulfonato de 2-ciclopropilpirimidin-5-ilo

Se disolvió parcialmente 2-ciclopropilpirimidin-5-ol (1,7 g, 12,5 mmol) en una mezcla de DCM (50 mL) y THF (8 mL). Se añadió trietilamina (3,8 g, 37,5 mmol), y la disolución turbia se enfrió a -15ºC. Se añadió lentamente anhídrido de ácido trifluorometanosulfónico (5,3 g, 18,7 mmol) disuelto en DCM (10 mL). Después de 20 minutos, la mezcla de reacción se transfirió a un embudo de separación mediante el uso de DCM adicional (15 mL), se lavó con una disolución del 5% de KHCO_{3} (35 mL) y salmuera (35 mL). La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó para proporcionar el producto bruto en forma de un aceite negro. Este material se purificó adicionalmente mediante cromatografía por desorción súbita en gel de sílice con un 40% de EtOAc/heptano como eluyente para proporcionar el compuesto del subtítulo (2,0 g, 62%).

APCI-MS m/z: 269,1 [MH^{+}].

^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 8,53 (2H, s), 2,34 (1H, m), 1,20-1,15 (4H, m) ppm.

d) Trifluoroacetato de 2-ciclopropil-5-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-iletinil)pirimidina

Se colocó trifluorometanosulfonato de 2-ciclopropilpirimidin-5-ilo (0,4 g, 1,49 mmol), 4-etinil-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de tert-butilo (0,31 g, 1,49 mmol), dietilamina (0,33 g, 4,47 mmol) y PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} (0,04 g, 0,06 mmol) bajo argón en un tubo sellado, y se calentó a 80ºC durante 1,5 h. La dietilamina volátil se eliminó mediante evaporación, y el material residual se disolvió en DCM (10 mL) y se trató con TFA (3 mL) a temperatura ambiente durante 15 minutos. Los disolventes se eliminaron mediante evaporación, y el residuo se purificó mediante el uso de un sistema de HPLC semi-preparativo como sigue: columna KROMASIL 100-5-C18, 250 x 20 mm, UV a 220 nm, y un gradiente de 30 minutos del 10 al 90% de MeCN/agua que contenía un 0,1% de TFA. Las fracciones que contenían el producto necesario se recogieron y se evaporaron para eliminar el MeCN. La eliminación del residuo de agua mediante liofilización proporcionó la sal de ácido trifluoroacético del título (50 mg, 10%).

APCI-MS m/z: 226,1 [MH^{+}].

^{1}H-NMR (DMSO-D6): \delta 8,85 (2H, sa), 8,74 (2H, s), 6,25 (1H, m), 3,74 (2H, m), 3,26 (2H, t), 2,46 (2H, m), 2,22 (1H, m), 1,11 (2H, m), 1,02 (2H, m) ppm.

Ejemplo farmacológico Ensayos de Enzimas Aisladas

El dominio catalítico de MMP12 humana recombinante se puede expresar y purificar como describieron Parkar A.A. et al, (2000), Protein Expression and Purification, 20:152. Se puede usar la enzima purificada para controlar los inhibidores de la actividad como sigue: Se incuba MMP12 (50 ng/ml de concentración final) durante 60 minutos a temperatura ambiente con el sustrato sintético Mac-Pro-Cha-Gly-Nva-His-Ala-Dpa-NH_{2} en tampón de ensayo (tampón "Tris-HCl" (marca comercial) 0,1 M, pH 7,3, que contiene NaCl 0,1 M, CaCl_{2} 20 mM, ZnCl 0,020 mM y 0,05% (p/v) de detergente "Brij 35" (marca comercial)) en presencia (5 concentraciones) o ausencia de inhibidores. La actividad se determina midiendo la fluorescencia a \lambdaex 320 nm y \lambdaem 405 nm. El porcentaje de inhibición se calcula como sigue: % de inhibición es igual a la [Fluorescencia_{más \ inhibidor} - Fluorescencia_{fondo}] dividido por la [Fluorescencia_{menos \ inhibidor} - Fluorescencia_{fondo}]

Se describe un protocolo para realizar ensayos con otras metaloproteinasas de la matriz, lo que incluye MMP9, mediante el uso de pro MMP expresada y purificada, por ejemplo, en C. Graham Knight et al., (1992) FEBS Lett. 296(3):263-266.

La siguiente Tabla muestra las cifras de CI_{50} (en nanomolar) para una selección representativa de los compuestos de los Ejemplos cuando se ensayan con diversas MMPs.

11

Claims

1. Un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo

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12

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en la que:

m representa un número entero 1, 2 ó 3;

X representa un grupo S(O), S(O)_{2} o C(=O);

Y representa un enlace directo;

o Y y R^{5} están unidos entre sí de forma que el grupo -NR^{5}Y- en conjunto representa un anillo azacíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros; dicho anillo azacíclico incorpora opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, S(O)_{n} y N; dicho anillo azacíclico está opcionalmente benzo-fusionado; dicho anillo azacíclico está sustituido opcionalmente con alquilo C1 a 6, alcoxi C1 a 6 u OH;

L representa un enlace directo;

o L representa O, S(O)_{p}, C(O), NR^{6}, C(O)NR^{6}, NR^{6}C(O), alquinilo C2 a 6, alquenilo C2 a 6, alquilo C1 a 6, heteroalquilo C1 a 6 o heteroalquinilo C3 a 6; dicho grupo alquilo, alquenilo o alquinilo está sustituido opcionalmente además con halógeno, OH o alcoxi C1 a 6;

n, p y q representan independientemente un número entero 0, 1 ó 2;

en la que cualquier radical alquilo de cualquier sustituyente puede estar sustituido opcionalmente él mismo con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, alcoxi C1 a 6, halo-alcoxi C1 a 6, amino, N-alquilamino, N,N-dialquilamino, N-alquilsulfonamino, N-alcanoil C2 a 6-amino, ciano, nitro, tiol, alquiltio, alquilsulfonilo, N-alquilaminosulfonilo, CHO, alcanoilo C2 a 6, aminocarbonilo, N-alquilaminocarbonilo, N,N-dialquilaminocarbonilo y carbamato; y en la que cualquier radical alquilo es un radical alquilo C1 a 6;

R^{6} y R^{7} representan independientemente H o alquilo C1 a 6;

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que X representa S(O)_{2}.

3. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que R^{1} y R^{2} representan cada uno hidrogeno.

4. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R^{3} y R^{4} representan cada uno hidrogeno.

5. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R^{5} representa hidrógeno o alquilo C1 a 6, e Y representa un enlace directo.

6. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el grupo -NR^{5}Y- en conjunto representa un anillo azacíclico saturado o parcialmente insaturado de cinco o seis miembros, y dicho anillo azacíclico incorpora opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, S(O)_{n} y N.

7. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que L representa un enlace directo, O, alquinilo C2 a 6, alquilo C1 a 6, heteroalquilo C1 a 6 o heteroalquinilo C3 a 6.

8. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que G^{1} representa una estructura anular monocíclica o bicíclica sustituida opcionalmente.

9. Un compuesto según la reivindicación 1, que se selecciona del grupo que consiste en:

5-({[4-(4-clorofenil)piperazin-1-il]sulfonil}metil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4- triazol-3-ona;

5-({[4-[(2-ciclopropilpirimidin-5-il)etinil]-3,6-dihidropiridin-1(2H)- il]sulfonil}metil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona;

N-bencil-1-(5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il)metanosulfonamida;

1-(5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il)-N-(2-feniletil)metanosulfonamida;

y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

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10. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como se definió en la reivindicación 1, que comprende:

la reacción de un compuesto de fórmula (II)

13

en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, X y m son como se definió en la reivindicación 1, y L^{1} representa un grupo saliente, con un compuesto de fórmula (III)

14

en la que G^{1}, L, Y y R^{5} son como se definió en la reivindicación 1;

y después opcionalmente formar una sal o solvato farmacéuticamente aceptable.

11. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, conjuntamente con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

12. Un proceso para la preparación de una composición farmacéutica según la reivindicación 11, que comprende mezclar un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

13. Un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para el uso en terapia.

14. El uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en la fabricación de un medicamento para el uso en el tratamiento de una enfermedad obstructiva de las vías respiratorias.

15. El uso según la reivindicación 14, en el que la enfermedad obstructiva de las vías respiratorias es asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica.