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ES2320564T3 - Nuevas 5-acilindolinonas con contenido en cicloalquilo, su preparacion y su uso como medicamentos. - Google Patents

Nuevas 5-acilindolinonas con contenido en cicloalquilo, su preparacion y su uso como medicamentos. Download PDF

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ES2320564T3
ES2320564T3 ES05715812T ES05715812T ES2320564T3 ES 2320564 T3 ES2320564 T3 ES 2320564T3 ES 05715812 T ES05715812 T ES 05715812T ES 05715812 T ES05715812 T ES 05715812T ES 2320564 T3 ES2320564 T3 ES 2320564T3
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ES
Spain
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alkyl
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amino
indolinone
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Expired - Lifetime
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ES05715812T
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English (en)
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Armin Heckel
Gerald Jurgen Roth
Jorg Kley
Stefan Hoerer
Ingo Uphues
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim International GmbH
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International GmbH
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Abstract

Compuestos de la fórmula general ** ver fórmula** en donde R 1 significa un grupo alquilo C1-5 lineal o ramificado, en el que los átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados, en su totalidad o en parte, por átomos de flúor, o un grupo arilo, eventualmente sustituido con un átomo de flúor, cloro o bromo, en donde por un grupo arilo se ha de entender un grupo fenilo o naftilo, R 2 significa un grupo alquilo C1-7 o cicloalquilo C3-7 lineal o ramificado, un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, sustituido eventualmente con uno o dos átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, o uno o dos grupos nitro, ciano, amino, alquilo C 1-3 o alcoxi C 1-3, con uno a tres heteroátomos elegidos del grupo N, S y O, en donde tanto los heteroátomos como los sustituyentes también pueden ser iguales o diferentes, un grupo fenilo, en el que dos átomos de carbono contiguos están enlazados entre sí a través de un grupo metilendioxi, etilendioxi o difluorometilendioxi, un grupo fenilo, al que está condensado otro anillo de fenilo o un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros con uno a tres heteroátomos elegidos del grupo N, S y O, en donde los heteroátomos pueden ser iguales o diferentes, y en donde el biciclo puede estar sustituido con uno o dos átomos de flúor, cloro, bromo o yodo o uno o dos grupos nitro, ciano, amino, alquilo C 1-3 o alcoxi C 1-3, y los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes, o un grupo fenilo que puede estar sustituido con uno a tres átomos de flúor, cloro, bromo o yodo o con uno a tres grupos alquilo C1-3, nitro, ciano, amino, di-(alquil C1-3)-amino, alquil C1-3-carbonilamino, fenilcarbonilamino, alquil C1-3-sulfonilamino, aril-sulfonilami-no, trifluorometilo, alquil C1-3-sulfonilo, carboxi, alcoxi C1-3, di-(alquil C1-3)amino-alquil C 1-3-oxi, alcoxi C 1-3-carbonilo, alquil C 1-3-aminocarbonilo, hidroxicarbonil-alquil C 1-3-aminocarbonilo, alcoxi C 1-3-carbonil-alquil C 1-3-aminocarbonilo, amino-alquil C 1-3-aminocarbonilo, alquil C 1-3-amino-alquil C 1-3aminocarbonilo, di-(alquil C1-3)-amino-alquil C1-3-aminocarbonilo, di-(alquil C1-3)-amino-carbonil-alcoxi C1-3, alquil C1-3-amino-carbonil-alcoxi C1-3, amino-carbonil-alcoxi C1-3, carboxi-alcoxi C1-3, alquiloxi C1-3-carbonil-alcoxi C1-3, piperidinilcarbonil-alcoxi C1-3, piperazinilcarbonil-alcoxi C1-3, 4-(alquil C1-3)-piperazinilcarbonil-alcoxi C1-3, carboxi-alquilo C 1-3, alcoxi C 1-3-carbonilalquilo C 1-3, amino-alquilo C 1-3, di-(alquil C 1-3)-amino-alquilo C 1-3, alquil C 1-3-carbonilamino-alquilo C 1-3, ftalimido, pirrolilo o mono- o di-alquil C 1-3-pirrolilo, en donde los sustituyentes son iguales o diferentes, y R 3 significa un grupo cicloalquilo C 3-8, un grupo ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclopentenilo o ciclopentilo, que está sustituido con un grupo hidroxi, alcoxi C1-3, alquilo C1-3, amino, alquil C1-3-amino, di-(alquil C1-3)-amino, alquiloxi C1-4-carbonilamino, di-(alquil C1-3)-amino-alquilo C1-3, carboxi, N-(alquil C1-3)-N-(fenil-alquil C1-3)-amino-alquilo C1-3, piperidino-alquilo C 1-3, piperazino-alquilo C 1-3, 4-(alquil C 1-3)-piperazino-alquilo C 1-3, pirrolidino-alquilo C 1-3, 2-oxopirrolidino-alquilo C 1-3, morfolino-alquilo C 1-3, carboxi, alcoxi C 1-4-carbonilo, di-(alquil C 1-3)-amino-alquil C 1-3aminocarbonilo, amino-alquiloxi C1-3, alquil C1-3-amino-alquiloxi C1-3, di-(alquil C1-3)-amino-alquiloxi C1-3 o etilendioxi, un grupo ciclopentilo o ciclohexilo, en el que el grupo metileno en posición 3 ó 4 está reemplazado en cada caso por un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, un grupo sulfonilo o un grupo sulfinilo, un grupo ciclohexilo, que está sustituido con un grupo alquilo C1-3 y un grupo hidroxi, un grupo cicloalquilenimino de 5 a 7 miembros, en el que el grupo metileno en posición 4 puede estar reemplazado por un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, un grupo sulfonilo o un grupo sulfinilo, un grupo piperidin-4-ilo, piperidin-3-ilo, homopiperidin-4-ilo o pirrolidin-3-ilo, que en el átomo de nitrógeno puede estar sustituido con un grupo alquilo C1-5, lineal o ramificado, bencilo, alquil C1-5-carbonilo, alquil C1-5-sulfonilo, fenil-carbonilo, fenil-sulfonilo, hidroxicarbonil-alquilo C1-3, morfolinocarbonil-alquilo C1-3, alcoxi C1-4-carbonil-alquilo C1-3, alcoxi C1-4-carbonilo, di-(alquil C1-3)-amino-carbonilo, alquil C1-5-amino-carbonilo, alquil C1-3aminosulfonilo, alcoxi C 1-4-carbonil-alquilo C 1-3, di-(alquil C 1-3)-amino-carbonil-alquilo C 1-3, alquil C 1-3-amino-carbonil-alquilo C 1-3, amino-carbonil-alquilo C 1-3, di-(alquil C 1-3)-amino-alquil C 1-3-carbonilo, alquil C 1-3-amino-alquil C1-3-carbonilo, amino-alquil C1-3-carbonilo, di-(alquil C1-3)-amino-alquil C1-3-aminocarbonilo, alquiloxi C1-4-carbonil-amino-alquil C1-3-carbonilo, 4-[di-(alquil C1-3)-amino-alquiloxi C1-3]-fenil-carbonilo, 4-[di-(C1-3-alquil)-aminoalquiloxi C1-3]-fenil-alquil C1-3-carbonilo o pirrolidino-alquil C1-3-carbonilo, un grupo piperidin-4-ilo, que en el entramado de carbonos está sustituido con uno a cuatro grupos alquilo C 1-3, un grupo piperidin-1-ilo, que en el entramado de carbonos puede estar sustituido con uno a cuatro grupos alquilo C 1-3, un grupo piperazinilo, que en posición 4 puede estar sustituido con un grupo alquilo C1-3, en donde el grupo alquilo puede estar sustituido, a partir de la posición 2, con un grupo hidroxi o un grupo 6-metil-6-aza-biciclo[3.1.1]heptanilo u 8-metil-8-aza-biciclo-[3.2.1.]-octanilo, en donde los grupos alquilo precedentemente mencionados pueden ser de cadena lineal o ramificados, sus tautómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales.

Description

Nuevas 5-acilindolinonas con contenido en cicloalquilo, su preparación y su uso como medicamentos.
Objeto de la presente invención son nuevas 5-acilindolinonas con contenido en cicloalquilo de la fórmula general
1
sus tautómeros, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos, que presentan valiosas propiedades farmacológicas, por ejemplo un efecto inhibidor sobre proteína-quinasas, en particular un efecto inhibidor sobre la actividad de la glucógeno-sintasa-quinasa (GSK-3 - Glykogen-Synthase-kinase), su preparación, su uso para la prevención o el tratamiento de enfermedades o estados que están relacionados con una actividad alterada de GSK-3, en particular de diabetes mellitus tipo I y tipo II, trastornos asociados a diabetes, tales como neuropatía diabética, enfermedades neurológicas degenerativas, tal como la enfermedad de Alzheimer, apoplejía, lesiones neurotraumáticas, trastornos bipolares, medicamentos que contienen un compuesto de la fórmula general (I) o una sal fisiológicamente compatible del mismo, así como procedimientos para su preparación.
En el documento WO 01/27080 se describen derivados de indolinona sustituidos en posición 5, los cuales inhiben la proliferación de células tumorales. Bramson et al. Describen en J. Med. Chem. 2001, 44, 4339-4358, compuestos de oxindol con un efecto inhibidor sobre CDK2 (quinasa dependiente de ciclina 2).
En la fórmula I anterior significan
R^{1} un grupo alquilo C_{1-5} lineal o ramificado, en el que los átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados, en su totalidad o en parte, por átomos de flúor, o
un grupo arilo, eventualmente sustituido con un átomo de flúor, cloro o bromo,
en donde por un grupo arilo se ha de entender un grupo fenilo o naftilo,
R^{2} un grupo alquilo C_{1-7} o cicloalquilo C_{3-7} lineal o ramificado,
un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, sustituido eventualmente con uno o dos átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, o uno o dos grupos nitro, ciano, amino, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}, con uno a tres heteroátomos elegidos del grupo N, S y O, en donde tanto los heteroátomos como los sustituyentes también pueden ser iguales o diferentes,
un grupo fenilo, en el que dos átomos de carbono contiguos están enlazados entre sí a través de un grupo metilendioxi, etilendioxi o difluorometilendioxi,
un grupo fenilo, al que está condensado otro anillo de fenilo o un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros con uno a tres heteroátomos elegidos del grupo N, S y O, en donde los heteroátomos pueden ser iguales o diferentes, y en donde el biciclo puede estar sustituido con uno o dos átomos de flúor, cloro, bromo o yodo o uno o dos grupos nitro, ciano, amino, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}, y los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes, o
un grupo fenilo que puede estar sustituido con uno a tres átomos de flúor, cloro, bromo o yodo o con uno a tres grupos alquilo C_{1-3}, nitro, ciano, amino, di-(alquil C_{1-3})-amino, alquil C_{1-3}-carbonilamino, fenilcarbonilamino, alquil C_{1-3}-sulfonilamino, aril-sulfonilami-no, trifluorometilo, alquil C_{1-3}-sulfonilo, carboxi, alcoxi C_{1-3}, di-(alquil C_{1-3})-amino-alquil C_{1-3}-oxi, alcoxi C_{1-3}-carbonilo, alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, hidroxicarbonil-alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, alcoxi C_{1-3}-carbonil-alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, amino-alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, alquil C_{1-3}-amino-alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, di-(alquil C_{1-3})-amino-alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, di-(alquil C_{1-3})-amino-carbonil-alcoxi C_{1-3}, alquil C_{1-3}-amino-carbonil-alcoxi C_{1-3}, amino-carbonil-alcoxi C_{1-3}, carboxi-alcoxi C_{1-3}, alquiloxi C_{1-3}-carbonil-alcoxi C_{1-3}, piperidinilcarbonil-alcoxi C_{1-3}, piperazinilcarbonil-alcoxi C_{1-3}, 4-(alquil C_{1-3})-piperazinilcarbonil-alcoxi C_{1-3}, carboxi-alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}-carbonil-alquilo C_{1-3}, amino-alquilo C_{1-3}, di-(alquil C_{1-3})-amino-alquilo C_{1-3}, alquil C_{1-3}-carbonilamino-alquilo C_{1-3}, ftalimido, pirrolilo o mono- o di-(alquil C_{1-3})-pirrolilo, en donde los sustituyentes son iguales o diferentes, y
R^{3} un grupo cicloalquilo C_{3-8},
un grupo ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclopentenilo o ciclopentilo, que está sustituido con un grupo hidroxi, alcoxi C_{1-3}, alquilo C_{1-3}, amino, alquil C_{1-3}-amino, di-(alquil C_{1-3})-amino, alquiloxi C_{1-4}-carbonil-amino, di-(alquil C_{1-3})-amino-alquilo C_{1-3}, N-(alquil C_{1-3})-N-(fenil-alquil C_{1-3})-amino-alquilo C_{1-3}, piperidino-alquilo C_{1-3}, piperazino-alquilo C_{1-3}, 4-(alquil C_{1-3})-piperazino-alquilo C_{1-3}, pirrolidino-alquilo C_{1-3}, 2-oxo-pirrolidino-alquilo C_{1-3}, morfolino-alquilo C_{1-3}, carboxi, alcoxi C_{1-4}-carbonilo, di-(alquil C_{1-3})-amino-alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, amino-alquiloxi C_{1-3}, alquil C_{1-3}-amino-alquiloxi C_{1-3}, di-(alquil C_{1-3})-amino-alquiloxi C_{1-3} o etilendioxi,
un grupo ciclopentilo o ciclohexilo, en el que el grupo metileno en posición 3 ó 4 está reemplazado en cada caso por un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, un grupo sulfonilo o un grupo sulfinilo,
un grupo ciclohexilo, que está sustituido con un grupo alquilo C_{1-3} y un grupo hidroxi,
un grupo cicloalquilenimino de 5 a 7 miembros, en el que el grupo metileno puede estar reemplazado en posición 4 por un átomo de oxçigeno o un átomo de azufre,
un grupo piperidin-4-ilo, piperidin-3-ilo, homopiperidin-4-ilo o pirrolidin-3-ilo, que en el átomo de nitrógeno puede estar sustituido con un grupo alquilo C_{1-5}, lineal o ramificado, bencilo, alquil C_{1-5}-carbonilo, alquil C_{1-5}-sulfonil-fenil-carbonilo, fenil-sulfonilo, hidroxicarbonil-alquilo C_{1-3}, morfolinocarbonil-alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-4}-carbonil-alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-4}-carbonilo, di-(alquil C_{1-3})-amino-carbonilo, alquil C_{1-5}-amino-carbonilo, alquil C_{1-3}-aminosulfonilo, alcoxi C_{1-4}-carbonil-alquilo C_{1-3}, di-(alquil C_{1-3})-amino-carbonil-alquilo C_{1-3}, alquil C_{1-3}-amino-carbonil-alquilo C_{1-3}, amino-carbonil-alquilo C_{1-3}, di-(alquil C_{1-3})-amino-alquil C_{1-3}-carbonilo, alquil C_{1-3}-amino-alquil C_{1-3}-carbonilo, amino-alquil C_{1-3}-carbonilo, di-(alquil C_{1-3})-amino-alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, alquiloxi C_{1-4}-carbonil-amino-alquil C_{1-3}-carbonilo, 4-[di-(alquil C_{1-3})-amino-alquiloxi C_{1-3}]-fenil-carbonilo, 4-[di-(alquil C_{1-3})-amino-alquiloxi C_{1-3}]-fenil-alquil C_{1-3}-carbonilo o pirrolidino-alquil C_{1-3}-carbonilo
un grupo piperidin-4-ilo, que en el entramado de carbonos está sustituido con uno a cuatro grupos alquilo C_{1-3}, tal como, por ejemplo, un grupo 2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-ilo o un grupo 2,6-dimetil-piperidin-4-ilo,
un grupo piperidin-1-ilo, que en el entramado de carbonos puede estar sustituido con uno a cuatro grupos alquilo C_{1-3},
un grupo piperazinilo, que en la posición 4 puede estar sustituido con un grupo alquilo C_{1-3}, en donde el grupo alquilo puede estar sustituido, a partir de la posición 2, con un grupo hidroxi, o
un grupo 6-metil-6-aza-biciclo[3.1.1]heptanilo u 8-metil-8-aza-biciclo-[3.2.1.]-octanilo,
en donde los grupos alquilo precedentemente mencionados pueden ser de cadena lineal o ramificados,
sus tautómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales.
\vskip1.000000\baselineskip
Si no se mencionó de otro modo, por la expresión grupo heteroarilo de 5 miembros se ha de entender, preferiblemente, un grupo furanilo, tiofenilo, pirrolilo, pirazolilo, tiazolilo, imidazolilo, oxazolilo, triazolilo o tiadiazolilo, y por la expresión grupo heteroarilo de 6 miembros se ha de entender un grupo piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo o pirazinilo.
Por un grupo arilo se ha de entender, si no se mencionó de otro modo, un grupo fenilo o naftilo; se prefiere el grupo fenilo.
Si no se menciona de otro modo, los grupos alquilo mencionados pueden ser siempre lineales o ramificados, por lo tanto por un grupo butilo se ha de entender tanto un grupo n-butilo como un grupo iso- o terc.-butilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren los compuestos de la fórmula general I, en los que
R^{2} y R^{3} están definidos como se menciona precedentemente y
R^{1} significa un grupo metilo, etilo, propilo o fenilo,
sus tautómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales.
\newpage
Se prefieren particularmente los compuestos de la fórmula general I, en los que
R^{1} significa un grupo metilo, etilo, propilo o fenilo,
R^{2} significa un grupo piridinilo, pirazinilo o furanilo,
un grupo alquilo C_{1-7} lineal o ramificado,
un grupo fenilo, en el que dos átomos de carbono contiguos están enlazados entre sí a través de un grupo metilendioxi, etilendioxi o difluorometilendioxi, o
un grupo fenilo, que puede estar sustituido con uno o dos átomos de flúor, cloro, bromo o yodo o con uno o dos grupos alquilo C_{1-3}, nitro, ciano, amino, alquil C_{1-3}-carbonilamino, fenilcarbonilamino, alquil C_{1-3}-sulfonilamino, trifluorometilo, carboxi, alcoxi C_{1-3}, di-(alquil C_{1-3})-amino-alquil C_{1-3}-oxi, alcoxi C_{1-3}-carbonilo, alquil C_{1-3}-amino-carbonilo, hidroxicarbonil-alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, alcoxi C_{1-3}-carbonil-alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, di-(alquil C_{1-3})-amino-alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, carboxi-alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}-carbonil-alquilo C_{1-3}, amino-alquilo C_{1-3} o alquil C_{1-3}-carbonilamino-alquilo C_{1-3}, en donde los sustituyentes son iguales o diferentes, y
R^{3} significa un grupo cicloalquilo C_{3-7},
un grupo ciclohexilo, que está sustituido con un grupo di-(alquil C_{1-3})-amino, di-(alquil C_{1-3})-amino-alquilo C_{1-3}, carboxi, di-(alquil C_{1-3})-amino-alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, amino-alquiloxi C_{1-3}, N-(alquil C_{1-3})-N-(fenil-alquil C_{1-3})-amino-alquilo C_{1-3}, piperidino-alquilo C_{1-3}, piperazino-alquilo C_{1-3}, 4-(alquil C_{1-3})-piperazino-alquilo C_{1-3}, pirrolidino-alquilo C_{1-3}, 2-oxo-pirrolidino-alquilo C_{1-3}, morfolino-alquilo C_{1-3} o di-(alquil C_{1-3})-amino-alquiloxi C_{1-3},
un grupo ciclohexilo, en el que el grupo metileno en posición 4 está reemplazado por un átomo de azufre,
un grupo piperidinilo, que en el átomo de nitrógeno puede estar sustituido con un grupo alquilo C_{1-3}, bencilo, carboxi, hidroxicarbonil-alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-4}-carbonilo, di-(alquil C_{1-3})-amino-alquil C_{1-3}-carbonilo o di-(alquil C_{1-3})-amino-alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, o
un grupo 4-(alquil C_{1-3})-piperazinilo,
en donde los grupos alquilo precedentemente mencionados pueden ser de cadena lineal o ramificados,
así como sus tautómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales.
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Se prefieren muy particularmente los compuestos de la fórmula general I, en los que
R^{1} significa un grupo metilo o etilo,
R^{2} significa un grupo furanilo,
un grupo etilo, propilo, butilo o pentilo,
un grupo fenilo, en el que dos átomos de carbono contiguos están enlazados entre sí a través de un grupo metilendioxi o etilendioxi, o
un grupo fenilo, que puede estar sustituido con uno o dos grupos metoxi, y
R^{3} significa un grupo ciclohexilo, que está sustituido con un grupo dimetilamino,
un grupo ciclohexilo, en el que el grupo metileno en posición 4 está reemplazado por un átomo de azufre, o
un grupo piperidinilo, que en el átomo de nitrógeno está sustituido con un grupo alquilo C_{1-3},
en donde los grupos alquilo precedentemente mencionados pueden ser de cadena lineal o ramificados,
sus tautómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales.
\newpage
En particular, se han de mencionar los siguientes compuestos de la fórmula general I:
(a) 5-acetil-3-[benzo[1,3]dioxol-5-il-(1-metil-piperidin-4-ilamino)-metiliden]-2-indolinona
2 
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(b) 5-acetil-3-[fenil-(1-metil-piperidin-4-ilamino)-metiliden]-2-indolinona
3 
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(c) 5-acetil-3-[fenil-(1-etil-piperidin-4-ilamino)-metiliden]-2-indolinona
4
(d) 5-acetil-3-[fenil-(1-propil-piperidin-4-ilamino)-metiliden]-2-indolinona
5 
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(e) 5-acetil-3-[(1-metil-piperidin-4-ilamino)-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-metiliden]-2-indolinona
6 
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(f) 5-acetil-3-[benzo[1,3]dioxol-5-il-(1-etil-piperidin-4-ilamino)-metiliden]-2-indolinona
7
(g) 5-acetil-3-[4-metoxi-fenil-(trans-4-dimetilamino-ciclohexilamino)-metiliden]-2-indolinona
8 
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(h) 5-acetil-3-[4-metoxi-fenil-(1-metil-piperidin-4-ilamino)-metiliden]-2-indolinona
9 
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(i) 5-acetil-3-[3-metoxi-fenil-(1-metil-piperidin-4-ilamino)-metiliden]-2-indolinona
10
(j) 5-acetil-3-[3,5-dimetoxi-fenil-(1-metil-piperidin-4-ilamino)-metiliden]-2-indolinona
11 
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(k) 5-acetil-3-[fenil-(tetrahidrotiopiran-4-ilamino)-metiliden]-2-indolinona
12 
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(l) 5-propionil-3-[benzo[1,3]dioxol-5-il-(trans-4-dimetilamino-ciclohexilamino)-metiliden]-2-indolinona
13 
\newpage
(m) 5-acetil-3-[furan-3-il-(1-metil-piperidin-4-ilamino)-metiliden]-2-indolinona
14 
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(n) 5-acetil-3-[1-fenil-(trans-4-dimetilaminometil-ciclohexilamino)-metiliden]-2-indolinona
15 
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(o) 5-acetil-3-[(trans-4-dimetilamino-ciclohexilamino)-propiliden]-2-indolinona
16 
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(p) 5-acetil-3-[1-metil-piperidin-4-ilamino)-propiliden]-2-indolinona
17 
\newpage
(q) 5-acetil-3-[4-triflourometil-fenil-(trans-4-dimetilamino-ciclohexilamino)-metiliden]-2-indolinona
18
así como sus tautómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales.
Conforme a la invención, los compuestos de la fórmula general I se obtienen según procedimientos en sí conocidos, por ejemplo según los siguientes procedimientos:
a) reacción de un compuesto de la fórmula general
19
en la que R^{1} y R^{2} están definidos como se ha mencionado al comienzo,
R^{18} significa un átomo de hidrógeno o un grupo protector para el átomo de nitrógeno del grupo lactama, y
Z significa un grupo lábil, tal como, por ejemplo, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, alcoxi, alquilsulfonilo, alquil-arilsulfonilo, trialquilsililoxi o aril-alcoxi, p. ej. un átomo de cloro o bromo, un grupo metoxi, etoxi, metanosulfonilo, toluenosulfonilo, trimetilsililoxi o benciloxi,
con una amina de la fórmula general
(III),R^{3}-NH_{2}
en la que R^{3} está definido como se ha mencionado al comienzo,
en donde grupos hidroxi, amino o imino, eventualmente contenidos en los radicales R^{2} y/o R^{3} pueden estar transitoriamente protegidos por grupos protectores adecuados;
y, en caso necesario, subsiguiente separación de un grupo protector utilizado para el átomo de nitrógeno del grupo lactama o imino.
Como grupo protector para el átomo de nitrógeno del grupo lactama entra en consideración, por ejemplo, un grupo acetilo, benzoílo, etoxicarbonilo, terc.-butiloxicarbonilo o benciloxicarbonilo y
La reacción se lleva a cabo, convenientemente, en un disolvente, tal como dimetilformamida, tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano, dimetilsulfóxido, cloruro de metileno o sus mezclas, eventualmente en presencia de una base inerte, tal como trietilamina, N-etil-diisopropilamina o hidrógeno-carbonato de sodio, a temperaturas entre 20 y 175ºC, pudiendo separarse al mismo tiempo un grupo protector utilizado.
Si Z en un compuesto de la fórmula general II significa un átomo de halógeno, entonces la reacción se lleva a cabo preferiblemente en presencia de una base inerte, a temperaturas entre 20 y 120ºC.
Si Z en un compuesto de la fórmula general II significa un grupo hidroxi, alcoxi o aralcoxi, entonces la reacción se lleva a cabo preferiblemente a temperaturas entre 20 y 200ºC.
La subsiguiente separación, eventualmente necesaria, de un grupo protector utilizado se lleva a cabo, convenientemente, por hidrólisis en un disolvente acuoso o alcohólico, p. ej. en metanol/agua, etanol/agua, isopropanol/agua, tetrahidrofura-no/agua, dioxano/agua, dimetilformamida/agua, metanol o etanol, en presencia de una base alcalina, tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, a temperaturas entre 0 y 100ºC, preferiblemente a temperaturas entre 10 y 50ºC,
o, ventajosamente, por transamidación con una base orgánica tal como amoniaco, butilamina, dimetilamina o piperidina en un disolvente tal como metanol, etanol, dimetilformamida y sus mezclas o en un exceso de la amina empleada, a temperaturas entre 0 y 100ºC, preferiblemente a temperaturas entre 10 y 50ºC.
b) Para la preparación de un compuesto de la fórmula I, que contiene un grupo aminocarbonilo: reacción de un compuesto, que contiene un grupo carboxi, con la correspondiente amina para dar el correspondiente compuesto de aminocarbonilo;
c) para la preparación de un compuesto de la fórmula I, que contiene un grupo carbonilamino: reacción de un compuesto, que contiene un grupo amino, con el correspondiente cloruro de ácido para dar el correspondiente compuesto de carbonilamino;
d) para la preparación de un compuesto de la fórmula I, que contiene un grupo aminometilo: hidrogenación de un compuesto que contiene un grupo ciano, para dar el correspondiente derivado de aminometilo;
e) para la preparación de un compuesto de la fórmula I, que contiene un grupo amino: reducción de un compuesto que contiene un grupo nitro.
A continuación, se pueden separar grupos protectores eventualmente utilizados durante la reacción y/o
los compuestos de la fórmula general I, así obtenidos, se separan en sus enantiómeros y/o diastereoisómeros y/o
los compuestos de la fórmula I obtenidos se transforman en sus sales, en particular para la aplicación farmacéutica, en sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos.
Además, los compuestos de la fórmula general I obtenidos, como ya se ha mencionado al comienzo, se pueden separar en sus enantiómeros y/o diastereoisómeros. Así, por ejemplo, mezclas cis/trans se pueden separar en sus isómeros cis y trans, y compuestos con al menos un átomo de carbono ópticamente activo se pueden separar en sus enantiómeros.
Así, por ejemplo, las mezclas cis/trans obtenidas se pueden separar en sus isómeros cis y trans, los compuestos de la fórmula general I obtenidos, que se manifiestan en racematos se pueden separar, según métodos en sí conocidos (véase Allinger N. L. y Eliel E. L. en "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) se pueden separar en sus antípodas ópticos y compuestos de la fórmula general I con al menos 2 átomos de carbono asimétricos se pueden separar, en virtud de sus diferencias físico-químicas, según métodos en sí conocidos, p. ej. por cromatografía y/o cristalización fraccionada, en sus diastereoisómeros que, en el caso de que resulten en froma racémica, se pueden separar a continuación en los enantiómeros tal como se ha mencionado antes.
La separación en los enantiómeros se efectúa, preferiblemente, por separación en columna en fases quirales o por recristalización en un disolvente ópticamente activo o por reacción con una sustancia ópticamente activa que forma con el compuesto racémico sales o derivados, tales como, p. ej., ésteres o amidas, en particular ácidos y sus derivados activados o alcoholes, y separación de la mezcla diastereoisómera de sales o del derivado, obtenido de esta manera, p. ej. en virtud de diferentes solubili-dades, pudiendo liberarse a partir de las sales diastereoisómeras puras o de los derivados los antípodas libres mediante la acción de agentes adecuados. Ácidos ópticamente activos, particularmente habituales, son, p. ej., las formas D y L del ácido tartárico o dibenzoiltartárico, ácido di-O-p-toluoil-tartárico, ácido málico, ácido mandélico, ácido canfosulfónico, ácido glutámico, ácido aspártico o ácido quinaico. Como alcohol ópticamente activo entra en consideración, por ejemplo, (+)- o (-)-mentol y como radical acilo ópticamente activo en amidas entra en consideración, por ejemplo, (+)- o (-)-mentiloxicarbonilo.
Además, los compuestos de la fórmula I obtenidos se pueden transformar en sus sales, en particular para la aplicación farmacéutica, en sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos inorgánicos u orgánicos. Como ácidos entran para ello en consideración, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido fosfórico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido maleico.
Además, los nuevos compuestos de la fórmula I, así obtenidos, en el caso de que contengan un grupo carboxi, se pueden transformar en caso deseado, a continuación, en sus sales con bases inorgánicas u orgánicas, en particular para la aplicación farmacéutica, en sus sales fisiológicamente compatibles. Como bases entran en este caso en consideración, por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, ciclohexilamina, etanolamina, dietanolamina y trietanolamina.
Los compuestos de las fórmulas generales II a III, utilizados como sustancias de partida, son conocidos por la bibliografía o se obtienen según procedimientos conocidos por la bibliografía (véanse los Ejemplos I a XI).
Como ya se ha mencionado al comienzo, los compuestos de la fórmula general I conformes a la invención y sus sales fisiológicamente compatibles presentan valiosas propiedades farmacológicas, en particular un efecto inhibidor sobre la enzima GSK-3.
La glucógeno sintasa quinasa-3 (GSK-3) es una serina/treonina-quinasa que existe en dos isoformas, GSK-3\alpha y GSK-3\beta. GSK-3 fosforila e inactiva la glucógeno sintasa, una enzima clave de la regulación, dependiente de insulina, de la glucógeno sintasa (Embi et al., Eur. J. Biochem. 107, 519-527, (1980)), pero in vitro también una pluralidad de otras enzimas reguladoras. A estas proteínas pertenecen la proteína Tau asociada al microtúbulo, factor de iniciación del alargamiento 2b (eIF2b), \beta-catenina, axina, ATP-citrato-liasa, factor de choque térmico 1, c-Jun, c-myc, c-myb, CREB y CEBPa. Estos diferentes sustratos implican un papel para GSK-3 en muchas zonas del metabolismo celular, la proliferación, la diferenciación y el desarrollo.
La diabetes de tipo 2 se distingue por una resistencia a la insulina en diferentes tejidos tales como los músculos del esqueleto, hígado y tejido adiposo y por una secreción alterada de insulina del páncreas. El almacenamiento de glucógeno en el hígado y músculo es de gran importancia para la conservación del equilibrio de glucosa. En la diabetes de tipo 2 está disminuida la actividad de la glucógeno sintasa y, por consiguiente, está reducida la tasa de la síntesis de glucógeno. Además, se pudo demostrar que GSK-3 en el músculo diabético de tipo 2 es expresada de modo reforzado y que, por consiguiente, una actividad incrementada de GSK-3 va acompañada de una tasa de síntesis de glucógeno reducida (Nikoulina et al., Diabetes 49, 263-271, (2000)). Una inhibición de la actividad de GSK-3 estimula la glucógeno sintasa, por consiguiente refuerza la síntesis de glucógeno y, en última instancia, conduce a una reducción de los niveles de glucosa. Por lo tanto, una inhibición de GSK-3 es de relevancia terapéutica para el tratamiento de diabetes de tipo 1 y tipo 2, así como de la neuropatía diabética.
La enfermedad de Alzheimer se caracteriza, entre otros, porque la proteína Tau asociada al microtúbulo está presente fosforilada de forma excesivamente intensa (Cohen & Frame, Nature Reviews: Molecular Cell Biology, 2, 1-8, (2001)). GSK-3 fosforila muchos de estos lugares de fosforilación de Tau in vitro, con lo que se impide la unión a microtúbulos. Con ello, Tau se encuentra a disposición para un ensamblaje incrementado de filamentos que se fundamenta en la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades neurológicas de la degeneración neuronal. Se pudo demostrar que inhibidores de GSK-3, tales como insulina o litio, determinan una desfosforilación parcial de Tau en células neuronales (Cross et al., J. Neurochem. 77, 94-102 (2001)). Por lo tanto, una inhibición de GSK-3 puede ser de relevancia terapéutica para el tratamiento de enfermedades neurológicas degenerativas, tal como la enfermedad de Alzheimer.
Por consiguiente, inhibidores de la actividad de GSK-3 pueden ser de utilidad desde un punto de vista terapéutico y/o preventivo para una serie de enfermedades en las que es útil una inhibición de GSK-3, tales como en el caso de la diabetes y enfermedades asociadas a diabetes, enfermedades neurodegenerativas crónicas, y demencias, tales como la enfermedad de Alzheimer, en el síndrome de Parkinson, enfermedades de Pick, demencia en el caso de encefalopatía arterioesclerótica subcortical (EAS), enfermedad de Huntington, esclerosis múltiple, enfermedades infecciosas (meningoencefalitis, sífilis, absceso cerebral, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, SIDA), complejo de demencia con corpúsculos de Lewy, enfermedades neurotraumáticas, tales como aploplejía aguda, esquizofrenia, depresión maniaca, hemorragia cerebral, alopecia, adiposidad, enfermedades ateroscleróticas cardiovasculares, hipertensión sanguínea, síndrome de PCO, síndrome metabólico, isquemia, cáncer, leucopenia, síndorme de Down, inflamaciones, inmundeficiencia.
Un nuevo estudio (Sato, N. et al., Nature Medicine 10, 55-63 (2004)) demuestra que inhibidores de GSK-3 pueden contener la pluripotencia de células primitivas, lo que puede posibilitar nuevas posibilidades de aplicación en el marco de la terapia regenerativa mediante células primitivas.
Determinación de la actividad de GSK-3
El efecto de sustancias sobre la actividad de GSK-3 se llevó a cabo según el siguiente protocolo de procedimiento que se basa en la fosforilación de de un péptido 26mero (YRRAAVPPSPSLSRHSSFHQpSEDEEE) de la glucógeno sintasa, cuya secuencia presenta los lugares de fosforilación para GSK-3 y cuya pre-fosforilación se diferencia con (pS).
La sustancia de ensayo se disuelve en DMSO/agua. GSK-3\beta (Universidad de Dundee, GB) disuelta en MOPS (ácido morfolinopropanosulfónico) 10 mM, EDTA 0,05 mM, Brij al 0,005%, glicerina al 2,5%, mercaptoetanol al 0,05%, pH 7,0, se mezcla con 10 \muM de [^{33}P]-ATP, 0,25 \muM de péptido 26mero y se incuba con la sustancia disuelta en Tris 50 mM, MgCl_{2} 10 mM, mercaptoetanol al 0,01%, pH 7,5, a la temperatura ambiente. La reacción se detuvo mediante la adición de ácido fosfórico 75 mM. La tanda de reacción se transfirió a placas de filtro de fosfocelulosa (Millipore) y se filtró hasta sequedad y se lavó dos veces con ácido fosfórico 75 mM. La fosfori-lación se determinó midiendo la radiactividad en el filtro en un contador de centelleo (Topcount, Packard). La capacidad de una sustancia de inhibir GSK-3 se determina mediante comparación de la señal de una tanda de reacción con diferentes concentraciones de sustancia con la señal de la tanda de reacción sin sustancia. Los valores CI_{50} se calculan mediante el análisis de regresión no lineal con ayuda del software GraphPad Prism.
Los valores CI_{50} típicos para las sustancias investigadas se encontraban entre 0,0001 \muM y 1 \muM.
Determinación de la síntesis de glucógeno
Este ensayo sirve para investigar el efecto de sustancias de ensayo sobre la síntesis de glucógeno en células.
Células de hepatoma C3A (ATCC) se cultivan con una densidad de 100000 células/ml en placas de 96 pocillos y en forma de monocapa en el medio hasta la confluencia. El medio se retira y las células se lavan varias veces con PBS y, a continuación, en tampón KRBH (NaCl 134 mM, KCl 3,5 mM, KH_{2}PO_{4} 1,2 mM, MgSO_{4} 0,5 mM, CaCl_{2} 1,5 mM, NaHCO_{3} 5 mM, HEPES 10 mM, pH 7,4) con BSA al 0,1% y glucosa 0,5 mM durante 60 min a 37ºC. Se añaden la sustancia de ensayo y 0,2 \muCi de D-[U^{14}C]-glucosa (Amersham) y las células se incuban durante otros 60 min bajo las mismas condiciones. Después de retirar el tampón de incubación, las células se lavan varias veces con PBS frío y luego se lisan durante10 min a 37ºC y durante 10 min a la temperatura ambiente con NaOH 1 M. Los lisados de células se transfieren a a placas de filtro y el glucógeno se precipita mediante incubación durante 2 h con etanol frío (al 70%) sobre hielo. Los precipitados se lavan varias veces con etanol y se filtran hasta sequedad. El glucógeno sintetizado se determina midiendo la radiactividad (^{14}C-glucosa incorporada) en las placas de filtro en un contador de centelleo (Topcount, Packard).
La capacidad de una sustancia para la estimulación de la glucógeno sintasa se determina mediante comparación de la señal de una tanda de reacción con diferentes concentraciones de sustancia con la señal de la tanda de reacción sin sustancia.
Ensayo de tolerancia a la glucosa oral
Ratones db/db de 7 - 9 semanas de edad, en ayunas (Janvier, Francia) se pesan y se les extrae sangre de la punta de la cola. Esta sangre sirve para la primera medición de la glucosa, en virtud de la cual los animales se distribuyen al azar y se dividen en grupos. La sustancia de ensayo a examinar puede administrarse por vía oral o i.p. en forma de suspensión en Natrosol al 0,5%. 30 minutos después de la administración de sustancia se les administra a los animales, por vía oral, 2 g/kg de glucosa en un volumen de 0,1 ml/100 g de peso corporal disueltos en solución de NaCl. A continuación, de la sangre de la cola se determinan, a intervalos de tiempo determinados [30, 60, 120 y 180 minutos después de la administración de glucosa por vía oral], los valores de glucosa con un glucómetro (Ultra OneTouch, Lifescan).
Por ejemplo, el compuesto 1 muestra un claro efecto en el ensayo oral de tolerancia a la glucosa.
Los compuestos preparados conforme a la invención son bien compatibles ya que, por ejemplo, después de la administración oral de 10 mg/kg del compuesto del Ejemplo 1 a ratas no se pudieron observar alteraciones en el comportamiento de los animales.
Los compuestos de acuerdo con la invención también pueden utilizarse en combinación con otras sustancias activas. A los agentes terapéuticos, adecuados para una combinación de este tipo pertenecen, p. ej., antidiabéticos, tales como, por ejemplo, metformina, sulfonilureas (p. ej. glibenclamida, tolbutamida, glimepirida), nateglinida, repaglinida, tiazolidindionas (p. ej. rosiglitazona, pioglitazona),agonistas y antagonistas de PPAR-gamma (p. ej. GI 262570), moduladores de PPAR-gamma/alfa (p. ej. KRP 297), inhibidores de alfa-glucosidasa (p. ej. acarbosa, voglibosa), inhibidores de DPP-IV, antagonistas de alfa2, insulina y análogos de insulina, análogos de GLP-1 y GLP-1 (p. ej. exendin-4) o amilina. Junto a ellos, inhibidores de SGLT2, tal como T-1095, inhibidores de la proteína-tirosina-fosfatasa 1, sustancias que determinan una producción desregulada de glucosa en el hígado, tales como, p. ej., inhibidores de la glucosa-6-fosfatasa, o de la fructosa-1,6-bisfosfatasa, de la glucógeno-fosforilasa, antagonistas del receptor de glucagon e inhibidores de la fosfoenol-piruvatocarboxiquiinasa, de la piruvatodehidroquinasa, reductores de lípidos, tales como, por ejemplo, inhibidores de HMG-CoA-reductasa (p. ej. simvastatina, atorvastatina), fibratos (p. ej. bezafibrato, fenofibrato), ácido nicotínico y sus derivados, agonistas de PPAR-alfa, agonistas de PPAR-delta, inhibidores de ACAT (p. ej. avasimiba) o inhibidores de la resorción de colesterol, tales como, por ejemplo, ezetimiba, sustancias fijadoras de ácidos biliares, tales como, por ejemplo, colestiramina, sustancias inhibidoras del transporte iliaco de ácidos biliares, compuestos que aumentan HDL, tales como, por ejemplo, inhibidores de CETP o reguladores de ABC1 o sustnacias activas para el tratamiento de la obesidad, tales como, por ejemplo, sibutramina o tetrahidrolipstatina, dexfenfluramina, axoquina, antagonistas del receptor cannbinoide1, antagonistas del receptor MCH-1, agonistas del receptor MC4, antagonistas de NPY5 o NPY2 o agonistas \beta_{3}, tales como SB-418790 o AD-9677, al igual que agonistas del receptor de 5HT2c.
Además, es adecuada una combinación con medicamentos para influir sobre la hipertensión sanguínea, tales como, p.ej., antagonistas AII o inhibidores de ACE, diuréticos, bloqueadores \beta, antagonistas de Ca y otros, o combinaciones de ellos.
En general, los inhibidores de GSK-3 se pueden preparar de diferentes maneras: oral, transdermal, intranasal, parenteral o, bajo determinadas circunstancias, intrarrectal. La forma de administración preferida es la administración oral diaria, que puede realizarse varias veces al día. Inhibidores de GSK-3 son eficaces a lo largo de un amplio intervalo de dosis. Así, la dosificación puede encontrarse, por ejemplo, entre 0,001 y 100 mg/kg.
Para ello, los compuestos de la fórmula I preparados conforme a la invención, eventualmente en combinación con otras sustancias activas, pueden incorporarse en preparados galénicos habituales, tales como tabletas, grageas, cápsulas, polvos, suspensiones o supositorios, junto con una o varias sustancias de soporte y/o agentes diluyentes inertes habituales, p. ej. con almidón de maíz, lactosa, azúcar de caña, celulosa microcristalina, estearato de magnesio, polivinilpirrolidona, ácido cítrico, ácido tartárico, agua, agua/etanol, agua/glicerina, agua/sorbita, agua/polietilenglicol, propilenglicol, alcohol cetilestearílico, carboximetilcelulosa o sustancias con contenido en grasa, tal como grasa dura o sus mezclas adecuadas.
Los siguientes Ejemplos han de explicar más detalladamente la invención.
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Preparación de los compuestos de partida
Ejemplo I
5-acetil-2-indolinona 
\vskip1.000000\baselineskip
20 
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171 g (1,28 mol) de cloruro de aluminio se enfrían en 500 ml de 1,2-dicloroetano en un baño de hielo. Luego se añaden gota a gota 78 g (1,1 mol) de cloruro de acetilo, de modo que la temperatura no sobrepase los 10ºC. Al cabo de 1 h se añaden en 4 porciones 71,3 g (0,53 mol) de 2-indolinona (1,3-dihidro-indol-2-ona) y la temperatura se mantiene en 10-12ºC. La mezcla de reacción se deja calentar lentamente, durante la noche, hasta la temperatura ambiente. A continuación, la solución se añade, lentamente y bajo fuerte agitación, a 1 kg de hielo. La papilla se diluye con 1 l de agua y se continúa agitando todavía durante 30 min. El precipitado se filtra luego con succión.
Rendimiento: 80,9 g (86,3% de la teoría)
R_{f} = 0,36 (gel de sílice, acetato de etilo/ciclohexano/metanol 9:9:2)
C_{10}H_{9}NO_{2} (PM = 175,19)
Espectro de masas: m/z = 174 (M-H)^{-}
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo I se preparan los siguientes compuestos:
(1)
5-propionil-2-indolinona
\quad
Preparada a partir de 2-indolinona y cloruro de propionilo
\quad
Rendimiento: 72% de la teoría
\quad
R_{f} = 0,44 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 9:1)
\quad
C_{11}H_{11}NO_{2} (PM = 189,22)
\quad
Espectro de masas: m/z = 188 (M-H)^{-}
\vskip1.000000\baselineskip
(2)
5-butiril-2-indolinona
\quad
Preparada a partir de 2-indolinona y cloruro de ácido butírico (cloruro de butirilo)
\quad
Rendimiento: 68% de la teoría
\quad
C_{12}H_{13}NO_{2} (PM = 203,24)
\quad
Espectro de masas: m/z = 202 (M-H)^{-}
\newpage
(3)
5-isobutiril-2-indolinona
\quad
Preparada a partir de 2-indolinona y cloruro de isobutirilo
\quad
Rendimiento: 13% de la teoría
\quad
C_{12}H_{13}NO_{2} (PM = 203,24)
\quad
Espectro de masas: m/z = 202 (M-H)^{-}
\vskip1.000000\baselineskip
(4)
5-hexanoil-2-indolinona
\quad
Preparada a partir de 2-indolinona y cloruro de ácido hexanoico
\quad
Rendimiento: 88% de la teoría
\quad
R_{f} = 0,51 (gel de sílice, acetato de etilo/ciclohexano/metanol 9:9:2)
\quad
C_{14}H_{17}NO_{2} (PM = 231,30)
\quad
Espectro de masas: m/z = 230 (M-H)^{-}
\vskip1.000000\baselineskip
(5)
5-benzoil-2-indolinona
\quad
Preparada a partir de 2-indolinona y cloruro de ácido benzoico
\quad
Rendimiento: 80% de la teoría
\quad
R_{f} = 0,46 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 9:1)
\quad
C_{15}H_{11}NO_{2} (PM = 237,26)
\quad
Espectro de masas: m/z = 236 (M-H)^{-}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo II
1,5-diacetil-2-indolinona 
\vskip1.000000\baselineskip
21 
\vskip1.000000\baselineskip
48,9 g (0,279 mol) de 5-acetil-2-indolinona se agitan en 400 ml de anhídrido de ácido acético durante 2 h en un baño de aceite a 140ºC. En este caso se desprende el material de partida. A continuación, se deja enfriar la mezcla de reacción, se concentra, el precipitado se filtra con succión, se lava con dietiléter y el producto se seca.
Rendimiento: 56,0 g (92,4% de la teoría)
R_{f} = 0,41 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 50:1)
C_{12}H_{11}NO_{3} (PM = 217,223)
Espectro de masas: m/z = 216 (M-H)^{-}
\newpage
Análogamente al Ejemplo II se preparan los siguientes compuestos:
(1)
1-acetil-5-propionil-2-indolinona
\quad
Preparada a partir de 5-propionil-2-indolinona y anhídrido de ácido acético
\quad
Rendimiento: 79% de la teoría
\quad
R_{f} = 0,68 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 9:1)
\quad
C_{13}H_{13}NO_{3} (PM = 231,25)
\quad
Espectro de masas: m/z = 232 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(2)
1-acetil-5-benzoil-2-indolinona
\quad
Preparada a partir de 5-benzoil-2-indolinona y anhídrido de ácido acético
\quad
Rendimiento: 89% de la teoría
\quad
R_{f} = 0,60 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 30:1)
\quad
C_{17}H_{13}NO_{3} (PM = 279,294)
\quad
Espectro de masas: m/z = 278 (M-H)^{-}
\vskip1.000000\baselineskip
(3)
1-acetil-5-hexanoil-2-indolinona
\quad
Preparada a partir de 5-hexanoil-2-indolinona y anhídrido de ácido acético
\quad
R_{f} = 0,74 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 30:1)
\quad
C_{16}H_{19}NO_{3} (PM = 273,33)
\quad
Espectro de masas: m/z = 272 (M-H)^{-}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo III
1,5-diacetil-3-(etoxi-fenil-metiliden)-2-indolinona
22
32,6 g (150 mmol) de 1,5-diacetil-2-indolinona se suspenden en 100 ml de éster trietiílico de ácido ortobenzoico y se agitan con 150 ml de anhídrido de ácido acético a 110ºC durante una noche. Después se añaden de nuevo 50 ml de éster trietílico de ácido ortobenzoico y se agita durante otras 24 h. A continuación, se concentra y el precipitado resultante se filtra con succión, se lava y se seca.
Rendimiento: 38 g (72,5% de la teoría)
R_{f} = 0,60 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 30:1)
C_{21}H_{19}NO_{4} (PM = 349,384)
Espectro de masas: m/z = 350 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo III se preparan los siguientes compuestos:
(1)
1-acetil-5-hexanoil-3-(etoxi-fenil-metiliden)-2-indolinona
\quad
Preparada a partir de 1-acetil-5-hexanoil-2-indolinona y éster trietílico de ácido ortobenzoico
\quad
Rendimiento: 29% de la teoría
\quad
R_{f} = 0,72 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 30:1)
\quad
C_{25}H_{27}NO_{4} (PM = 405,491)
\quad
Espectro de masas: m/z = 428 (M+Na)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(2)
1-acetil-5-benzoil-3-(etoxi-fenil-metiliden)-2-indolinona
\quad
Preparada a partir de 1-acetil-5-benzoil-2-indolinona y éster trietílico de ácido ortobenzoico
\quad
Rendimiento: 65% de la teoría
\quad
R_{f} = 0,72 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 30:1)
\quad
C_{26}H_{21}NO_{4} (PM = 411,455)
\quad
Espectro de masas: m/z = 412 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(3)
1,5-diacetil-3-(1-metoxi-propiliden)-2-indolinona
\quad
Preparada a partir de 1,5-diacetil-2-indolinona y éster trimetílico de ácido ortopropiónico
\quad
Rendimiento: 80% de la teoría
\quad
R_{f} = 0,50 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 50:1)
\quad
C_{16}H_{17}NO_{4} (PM = 287,311)
\quad
Espectro de masas: m/z = 288 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(4)
1,5-diacetil-3-(1-metoxi-butiliden)-2-indolinona
\quad
Preparada a partir de 1,5-diacetil-2-indolinona y éster trimetílico de ácido ortobutírico
\quad
Rendimiento: 71% de la teoría
\quad
R_{f} = 0,53 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 50:1)
\quad
C_{17}H_{19}NO_{4} (PM = 301,337)
\quad
Espectro de masas: m/z = 302 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(5)
1,5-diacetil-3-(1-metoxi-pentiliden)-2-indolinona
\quad
Preparada a partir de 1,5-diacetil-2-indolinona y éster trimetílico de ácido ortovalérico
\quad
Rendimiento: 66% de la teoría
\quad
R_{f} = 0,60 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 50:1)
\quad
C_{18}H_{21}NO_{4} (PM = 315,364)
\quad
Espectro de masas: m/z = 316 (M+H)^{+}
\newpage
(6)
1,5-diacetil-3-(1-metoxi-2-metil-propiliden)-2-indolinona
\quad
Preparada a partir de 1,5-diacetil-2-indolinona y 1,1,1-trimetoxi-2-metilpropano
\quad
Rendimiento: 40% de la teoría
\quad
R_{f} = 0,71 (gel de sílice, acetato de etilo:ciclohexano:metanol 9:9:2)
\quad
C_{17}H_{19}NO_{4} (PM = 301,337)
\quad
Espectro de masas: m/z = 302 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(7)
1,acetil-5-propionil-3-(1-metoxi-propiliden)-2-indolinona
\quad
Preparada a partir de 1-acetil-5-propionil-2-indolinona y éster trimetilico de ácido ortopropiónico
\vskip1.000000\baselineskip
(8)
1,acetil-5-hexanonil-3-(1-metoxi-propiliden)-2-indolinona
\quad
Preparada a partir de 1-acetil-5-hexanoil-2-indolinona y éster trimetílico de ácido ortopropiónico
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo IV
1-acetil-5-butiril-3-(etoxi-fenil-metiliden)-2-indolinona 
\vskip1.000000\baselineskip
23 
\vskip1.000000\baselineskip
10 g (49 mmol) de 5-butiril-2-indolinona (Ej. I.2) se agitan en 200 ml de anhídrido de ácido acético durante 5 h a 130ºC. Después se añaden 35 ml de éster trietílico de ácido ortobenzoico y se agita durante otras 4 h a 100ºC. A continuación, se concentra y el precipitado resultante se filtra con succión, se lava y se seca.
Rendimiento: 11,5 g (62% de la teoría)
R_{f} = 0,79 (gel de sílice, acetato de etilo/ciclohexano/metanol 9:9:2)
C_{23}H_{23}NO_{4} (PM = 377,438)
Espectro de masas: m/z = 378 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo IV se preparan los siguientes compuestos:
(1)
1-acetil-5-isobutiril-3-(etoxi-fenil-metiliden)-2-indolinona
\quad
Preparada a partir de 5-isobutiril-2-indolinona, anhídrido de ácido acético y éster trietílico de ácido ortobenzoico
\quad
R_{f} = 0,55 (gel de sílice, acetato de etilo/ciclohexano/metanol 9:9:2)
\newpage
(2)
1,5-diacetil-3-[1-metoxi-etiliden]-2-indolinona
24
\quad
Preparada a partir de 5-acetil-2-indolinona, anhídrido de ácido acético y éster trimetílico de ácido ortoacético
\quad
R_{f} = 0,40 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 50:1)
\vskip1.000000\baselineskip
(3)
1-acetil-5-propionil-3-(etoxi-fenil-metiliden)-2-indolinona
25
\quad
Preparada a partir de 5-propionil-2-indolinona, anhídrido de ácido acético y éster trietílico de ácido ortobenzoico
\quad
R_{f} = 0,79 (gel de sílice, acetato de etilo/ciclohexano/metanol 9:9:2)
\vskip1.000000\baselineskip
(4)
1-acetil-5-hexanoil-3-(etoxi-fenil-metiliden)-2-indolinona
26
\quad
Preparada a partir de 5-hexanoil-2-indolinona, anhídrido de ácido acético y éster trietílico de ácido ortobenzoico
\quad
R_{f} = 0,72 (cloruro de metileno/metanol 30:1)
\vskip1.000000\baselineskip
(5)
1-acetil-5-butiril-3-(etoxi-fenil-metiliden)-2 -indolinona
27
\quad
Preparada a partir de 5-butiril-2-indolinona, anhídrido de ácido acético y éster trietílico de ácido ortobenzoico
\quad
R_{f} = 0,79 (gel de sílice, acetato de etilo/ciclohexano/metanol 9:9:2)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo V
1,5-diacetil-3-[(3,4-dimetoxi-fenil)-hidroxi-metiliden)-2-indolinona 
\vskip1.000000\baselineskip
28 
\vskip1.000000\baselineskip
4,3 g (20 mmol) de 1,5-diacetil-2-indolinona (Ej. II) se agitan durante una noche a la temperatura ambiente junto con 4 g de ácido 3,4-dimetoxibenzoico, 7,1 g de TBTU (tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametil-uronio) y 14 ml de trietilamina en 80 ml de DMF (dimetilformamida). Luego, la tanda se vierte sobre 300 ml de agua helada con 10 ml de ácido clorhídrico concentrado y el precipitado resultante se filtra con succión. El residuo se lava con un poco de metanol y, a continuación, con éter.
Rendimiento: 6,2 g (81,3% de la teoría)
R_{f} = 0,85 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 9:1)
C_{21}H_{19}NO_{6} (PM = 381,382)
Espectro de masas: m/z = 381 (M-H)^{-}
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo V se preparan los siguientes compuestos:
(1)
1,5-diacetil-3-[(benzo[1,3]dioxol-5-il)-hidroxi-metiliden]-2-indolinona
\vskip1.000000\baselineskip
29 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
Preparada a partir de 1,5-diacetil-2-indolinona y ácido piperonílico (ácido benzo[1,3]dioxol-5-carboxílico)
\quad
Rendimiento: 60% de la teoría
\quad
R_{f} = 0,70 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 9:1)
\quad
C_{20}H_{15}NO_{6} (PM = 365,339)
\quad
Espectro de masas: m/z = 366 (M+H)^{+}
\newpage
\global\parskip0.980000\baselineskip
(2)
1,5-diacetil-3-[(4-nitro-fenil)-hidroxi-metiliden]-2-indolinona
30
\quad
Preparada a partir de 1,5-diacetil-2-indolinona y ácido 4-nitrobenzoico
\quad
Rendimiento: 82% de la teoría
\quad
R_{f} = 0,38 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 9:1)
\quad
C_{19}H_{14}N_{2}O_{6} (PM = 366,328)
\quad
Espectro de masas: m/z = 367 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(3)
1,5-diacetil-3-[(3-nitro-fenil)-hidroxi-metiliden]-2-indolinona
31
\quad
Preparada a partir de 1,5-diacetil-2-indolinona y ácido 3-nitrobenzoico
\quad
Rendimiento: 75% de la teoría
\quad
R_{f} = 0,38 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 9:1)
\quad
C_{19}H_{14}N_{2}O_{6} (PM = 366,328)
\quad
Espectro de masas: m/z = 367 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(4)
1,5-diacetil-3-[(4-metiloxicarbonil-fenil)-hidroxi-metiliden]-2-indolinona
32
\quad
Preparada a partir de 1,5-diacetil-2-indolinona y éster monometílico de ácido tereftálico
\quad
Rendimiento: 71% de la teoría
\quad
R_{f} = 0,41 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 30:1)
\quad
C_{21}H_{17}NO_{6} (PM = 379,366)
\quad
Espectro de masas: m/z = 380 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(5)
1,5-diacetil-3-[(4-cloro-fenil)-hidroxi-metiliden]-2-indolinona
33
\quad
Preparada a partir de 1,5-diacetil-2-indolinona y ácido 4-clorobenzoico
\quad
Rendimiento: 87% de la teoría
\quad
C_{19}H_{14}ClNO_{4} (PM = 355,776)
\quad
Espectro de masas: m/z = 356 358 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(6)
1,5-diacetil-3-[(3,4-dicloro-fenil)-hidroxi-metiliden]-2-indolinona
34
\quad
Preparada a partir de 1,5-diacetil-2-indolinona y ácido 3,4-diclorobenzoico
\quad
Rendimiento: 83% de la teoría
\quad
C_{19}H_{13}Cl_{2}NO_{4} (PM = 390,221)
\quad
Espectro de masas: m/z = 390/392/394 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(7)
1,5-diacetil-3-[(4-ciano-fenil)-hidroxi-metiliden]-2-indolinona
35
\quad
Preparada a partir de 1,5-diacetil-2-indolinona y ácido 4-cianobenzoico
\quad
Rendimiento: 71% de la teoría
\quad
R_{f} = 0,32 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 9:1)
\quad
C_{20}H_{14}N_{2}O_{4} (PM = 346,341)
\quad
Espectro de masas: m/z = 347 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip1.000000\baselineskip
(8)
1,5-diacetil-3-[(4-trifluorometil-fenil)-hidroxi-metiliden]-2-indolinona
36
\quad
Preparada a partir de 1,5-diacetil-2-indolinona y ácido 4-trifluorometil-benzoico
\quad
Rendimiento: 83% de la teoría
\quad
C_{20}H_{14}F_{3}NO_{4} (PM = 389,328)
\quad
Espectro de masas: m/z = 390 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(9)
1,5-diacetil-3-[(2,3-dihidro-benzo-[1,4]dioxin-6-il)-hidroxi-metiliden]-2-indolinona
37
\quad
Preparada a partir de 1,5-diacetil-2-indolinona y ácido 2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-carboxílico
\quad
Rendimiento: 90% de la teoría
\quad
R_{f} = 0,75 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 9:1)
\quad
C_{21}H_{17}NO_{6} (PM = 379,366)
\quad
Espectro de masas: m/z = 380 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(10)
1,5-diacetil-3-[(3-metoxi-fenil)-hidroxi-metiliden]-2-indolinona
38
\quad
Preparada a partir de 1,5-diacetil-2-indolinona y ácido 3-metoxibenzoico
\quad
Rendimiento: 70% de la teoría
\quad
R_{f} = 0,67 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 9:1)
\newpage
(11)
1,5-diacetil-3-[(4-metoxi-fenil)-hidroxi-metiliden]-2-indolinona
39
\quad
Preparada a partir de 1,5-diacetil-2-indolinona y ácido 4-metoxibenzoico
\quad
Rendimiento: 59% de la teoría
\quad
R_{f} = 0,39 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 9:1)
\quad
C_{20}H_{17}NO_{5} (PM = 351,356)
\quad
Espectro de masas: m/z = 350 (M-H)^{-}
\vskip1.000000\baselineskip
(12)
1-acetil-5-propionil-3-[(benzo-[1,3]dioxol-5-il)-hidroxi-metiliden]-2-indolinona
40
\quad
Preparada a partir de 1-acetil-5-propionil-2-indolinona y ácido piperonílico (ácido benzo[1,3]dioxol-5-carboxílico)
\quad
Rendimiento: 67% de la teoría
\quad
R_{f} = 0,49 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 30:1)
\quad
C_{21}H_{17}NO_{5} (PM = 379,366)
\quad
Espectro de masas: m/z = 380 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(13)
1,5-diacetil-3-[(4-bromofenil)-hidroxi-metiliden]-2-indolinona
41
\quad
Preparada a partir de 1,5-diacetil-2-indolinona y ácido 4-bromobenzoico
\quad
Rendimiento: 89% de la teoría
\quad
C_{19}H_{14}BrNO_{4} (PM = 400,227)
\quad
Espectro de masas: m/z = 400/402 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(14)
1,5-diacetil-3-[(3,5-dicloro-fenil)-hidroxi-metiliden]-2-indolinona
42
\quad
Preparada a partir de 1,5-diacetil-2-indolinona y ácido 3,5-diclorobenzoico
\quad
Rendimiento: 79% de la teoría
\quad
R_{f} = 0,26 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 30:1)
\quad
C_{19}H_{13}Cl_{2}NO_{4} (PM = 390,221)
\quad
Espectro de masas: m/z = 390/392/394 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(15)
1,5-diacetil-3-[(3,5-dimetoxifenil)-hidroxi-metiliden]-2-indolinona
43
\quad
Preparada a partir de 1,5-diacetil-2-indolinona y ácido 3,5-dimetoxibenzoico
\quad
Rendimiento: 83% de la teoría
\quad
R_{f} = 0,37 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 30:1)
\quad
C_{21}H_{19}NO_{6} (PM = 381,382)
\quad
Espectro de masas: m/z = 382 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
(16)
1,5-diacetil-3-[(2-cloro-fenil)-hidroxi-metiliden]-2-indolinona
44
\quad
Preparada a partir de 1,5-diacetil-2-indolinona y ácido 2-clorobenzoico
\quad
Rendimiento: 96% de la teoría
\quad
C_{19}H_{14}ClNO_{4} (PM = 355,776)
\quad
Espectro de masas: m/z = 356/358 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
(17)
1,5-diacetil-3-[(2-metoxi-fenil)-hidroxi-metiliden]-2-indolinona
\vskip1.000000\baselineskip
45
\quad
Preparada a partir de 1,5-diacetil-2-indolinona y ácido 2-metoxibenzoico
\quad
Rendimiento: 27% de la teoría
\quad
C_{20}H_{17}NO_{5} (PM = 351,356)
\quad
Espectro de masas: m/z = 352 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
(18)
1,5-diacetil-3-[(2,6-difluoro-fenil)-hidroxi-metiliden]-2 indolinona
\vskip1.000000\baselineskip
46
\quad
Preparada a partir de 1,5-diacetil-2-indolinona y ácido 2,6-difluorobenzoico
\quad
Rendimiento: 52% de la teoría
\quad
C_{19}H_{13}F_{2}NO_{4} (PM = 357,311)
\quad
Espectro de masas: m/z = 358 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
(19)
1,5-diacetil-3-[(4-fluorofenil)-hidroxi-metiliden]-2-indolinona
\vskip1.000000\baselineskip
47
\quad
Preparada a partir de 1,5-diacetil-2-indolinona y ácido 4-fluorobenzoico
\quad
Rendimiento: 77% de la teoría
\quad
C_{19}H_{14}FNO_{4} (PM = 339,321)
\quad
Espectro de masas: m/z = 338 (M-H)^{-}
\newpage
(20)
1,5-diacetil-3-[(3,4-difluoro-fenil)-hidroxi-metiliden]-2-indolinona
48
\quad
Preparada a partir de 1,5-diacetil-2-indolinona y ácido 3,4-difluorobenzoico
\quad
Rendimiento: 91% de la teoría
\vskip1.000000\baselineskip
(21)
1,5-diacetil-3-[(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-il)-hidroxi-metiliden]-2-indolinona
49
\quad
Preparada a partir de 1,5-diacetil-2-indolinona y ácido 2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-carboxílico
\quad
Rendimiento: 69% de la teoría
\quad
C_{20}H_{13}F_{2}NO_{6} (PM = 401,32)
\quad
Espectro de masas: m/z = 402 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
(22)
1,5-diacetil-3-[(4-(2-metoxicarbonil-etil)-fenil)-hidroxi-metiliden]-2-indolinona
50
\quad
Preparada a partir de 1,5-diacetil-2-indolinona y ácido 4-(2-metoxicarbonil-etil)-benzoico
\quad
Rendimiento: 23% de la teoría
\quad
C_{23}H_{21}NO_{6} (PM = 407,42)
\quad
Espectro de masas: m/z = 408 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
(23)
1,5-diacetil-3-[(pirazin-2-il)-hidroxi-metiliden]-2-indolinona
\vskip1.000000\baselineskip
51 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
Preparada a partir de 1,5-diacetil-2-indolinona y ácido pirazin-2-carboxílico
\quad
Rendimiento: 57% de la teoría
\quad
C_{17}H_{13}N_{3}O_{4} (PM = 323,311)
\quad
Espectro de masas: m/z = 324 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
(24)
1,5-diacetil-3-[(piridin-4-il)-hidroxi-metiliden]-2-indolinona
\vskip1.000000\baselineskip
52 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
Preparada a partir de 1,5-diacetil-2-indolinona y ácido isonicotínico (ácido piridin-4-carboxílico)
\quad
Rendimiento: 87% de la teoría
\quad
C_{18}H_{14}N_{2}O_{4} (PM = 322,323)
\quad
Espectro de masas: m/z = 323 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
(25)
1,5-diacetil-3-[(furan-3-il)-hidroxi-metiliden]-2-indolinona
\vskip1.000000\baselineskip
53 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
Preparada a partir de 1,5-diacetil-2-indolinona y ácido furan-3-carboxílico
\quad
Rendimiento: 73% de la teoría
\quad
C_{17}H_{13}NO_{5} (PM = 311,297)
\quad
Espectro de masas: m/z = 312 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
(26)
1,5-diacetil-3-[(4-dietilaminometil-fenil)-hidroxi-metiliden]-2-indolinona
54
\quad
Preparada a partir de 1,5-diacetil-2-indolinona y ácido 4-dietilaminometil-benzoico
\quad
Rendimiento: 10% de la teoría
\quad
C_{24}H_{26}N_{2}O_{4} (PM = 406,486)
\quad
Espectro de masas: m/z = 407 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
(27)
1,5-diacetil-3-[(4-metoxicarbonilmetoxi-fenil)-hidroxi-metiliden]-2-indolinona
55
\quad
Preparada a partir de 1,5-diacetil-2-indolinona y ácido 4-metoxicarbonil-metoxi-benzoico
\quad
Rendimiento: 43% de la teoría
\quad
C_{22}H_{19}NO_{7} (PM = 409,39)
\quad
Espectro de masas: m/z = 410 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(28)
1,5-diacetil-3-[(4-metilsulfonil-fenil)-hidroxi-metiliden]-2-indolinona
56
\quad
Preparada a partir de 1,5-diacetil-2-indolinona y ácido 4-metilsulfonil-benzoico
\quad
Rendimiento: 25% de la teoría
\quad
C_{20}H_{17}NO_{6}S (PM = 399,418)
\quad
Espectro de masas: m/z = 400 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(29)
1,5-diacetil-3-[(4-(2-dietilamino-etoxi)-fenil)-hidroxi-metiliden]-2-indolinona
\vskip1.000000\baselineskip
57
\quad
Preparada a partir de 1,5-diacetil-2-indolinona y ácido 4-dietilamino-etoxi-benzoico
\quad
Rendimiento: 27% de la teoría
\quad
C_{25}H_{28}N_{2}O_{5} (PM = 436,500)
\quad
Espectro de masas: m/z = 437 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(30)
1,5-diacetil-3-[(3-(2-dietilamino-etoxi)-fenil)-hidroxi-metiliden]-2-indolinona
\vskip1.000000\baselineskip
58
\quad
Preparada a partir de 1,5-diacetil-2-indolinona y ácido 3-dietilamino-etoxi-benzoico
\quad
Rendimiento: 43% de la teoría
\quad
C_{25}H_{28}N_{2}O_{5} (PM = 436,500)
\quad
Espectro de masas: m/z = 437 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(31)
1,5-diacetil-3-(1-hidroxi-heptiliden)-2-indolinona
\vskip1.000000\baselineskip
59
\quad
Preparada a partir de 1,5-diacetil-2-indolinona y ácido heptanoico
\vskip1.000000\baselineskip
(32)
1,5-diacetil-3-(1-hidroxi-hexiliden)-2-indolinona
60
\quad
Preparada a partir de 1,5-diacetil-2-indolinona y ácido hexanoico
\vskip1.000000\baselineskip
(33)
1,5-diacetil-3-(1-hidroxi-3-metil-butiliden)-2-indolinona
61
\quad
Preparada a partir de 1,5-diacetil-2-indolinona y ácido isovalérico
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo VI
1,5-diacetil-3-[(3,4-dimetoxi-fenil)-metoxi-metiliden]-2-indolinona
62
4,0 g (10,5 mmol) de 1,5-diacetil-3-[(3,4-dimetoxi-fenil)-hidroxi-metiliden]-2-indolinona (Ej. V) se suspenden en 100 ml de cloruro de metileno y se mezclan con 3,1 g (21 mmol) de tetrafluoroborato de trimetiloxonio, así como 7,2 ml de base de Hünig (etildiisopropilamina) a la temperatura ambiente. La solución se agita durante 3 h, luego se añaden de nuevo 1,55 g de tetrafluoroborato de trimetiloxonio y 3,5 ml de base de Hünig y se agita durante una noche. Una vez que se añadió de nuevo la misma cantidad de reactivo y se agitó durante otras 5 h, la tanda de reacción se lava tres veces con agua, la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra por evaporación rotatoria. El residuo se cromatografía sobre una columna de gel de sílice con cloruro de metileno/metanol 9:1, las fracciones correspondientes se reunen y se concentran por evaporación rotatoria.
Rendimiento: 1,6 g (37% de la teoría)
R_{f} = 0,78 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 50:1)
C_{22}H_{21}NO_{6} (PM = 395,409)
Espectro de masas: m/z = 396 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo VI se preparan los siguientes compuestos:
(1)
1,5-diacetil-3-[(benzo[1,3]dioxol-5-il)-metoxi-metiliden]-2-indolinona
\vskip1.000000\baselineskip
63 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
Preparada a partir de 1,5-diacetil-3-[(benzo[1,3]dioxol-5-il)-hidroxi-metiliden]-2-indolinona (Ej. V.1)
\quad
Rendimiento: 85% de la teoría
\quad
R_{f} = 0,55 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 30:1)
\quad
C_{21}H_{17}NO_{6} (PM = 379,366)
\quad
Espectro de masas: m/z = 380 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
(2)
1,5-diacetil-3-[(4-nitro-fenil)-metoxi-metiliden]-2-indolinona
\vskip1.000000\baselineskip
64 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
Preparada a partir de 1,5-diacetil-3-[(4-nitro-fenil)-hidroxi-metiliden]-2-indolinona (Ej. V.2)
\quad
Rendimiento: 82% de la teoría
\quad
R_{f} = 0,55 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 30:1)
\quad
C_{20}H_{16}N_{2}O_{6} (PM = 380,354)
\quad
Espectro de masas: m/z = 381 (M+H)+
\newpage
(3)
1,5-diacetil-3-[(3-nitro-fenil)-metoxi-metiliden]-2-indolinona
65
\quad
Preparada a partir de 1,5-diacetil-3-[(3-nitro-fenil)-hidroxi-metiliden]-2-indolinona (Ej. V.3)
\quad
Rendimiento: 43% de la teoría
\quad
R_{f} = 0,44 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 9:1)
\quad
C_{20}H_{16}N_{2}O_{6} (PM = 380,354)
\quad
Espectro de masas: m/z = 381 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
(4)
1,5-diacetil-3-[(4-metiloxicarbonil-fenil)-metoxi-metiliden]-2-indolinona
66
\quad
Preparada a partir de 1,5-diacetil-3-[(4-metiloxicarbonil-fenil)-hidroxi-metiliden]-2-indolinona (Ej. V.4)
\quad
Rendimiento: 52% de la teoría
\quad
R_{f} = 0,56 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 30:1)
\quad
C_{22}H_{19}NO_{6} (PM = 393,393)
\quad
Espectro de masas: m/z = 394 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
(5)
1,5-diacetil-3-[(4-cloro-fenil)-metoxi-metiliden]-2-indolinona
67
\quad
Preparada a partir de 1,5-diacetil-3-[(4-cloro-fenil)-hidroxi-metiliden]-2-indolinona (Ej. V.5)
\quad
Rendimiento: 65% de la teoría
\quad
C_{20}H_{16}ClNO_{4} (PM = 369,802)
\quad
Espectro de masas: m/z = 370/372 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
(6)
1,5-diacetil-3-[(3,4-dicloro-fenil)-metoxi-metiliden]-2-indolinona
68
\quad
Preparada a partir de 1,5-diacetil-3-[(3,4-dicloro-fenil)-hidroxi-metiliden]-2-indolinona (Ej. V.6)
\quad
Rendimiento: 72% de la teoría
\quad
C_{20}H_{15}Cl_{2}NO_{4} (PM = 404,247)
\quad
Espectro de masas: m/z = 404/406/408 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
(7)
1,5-diacetil-3-[(4-ciano-fenil)-metoxi-metiliden]-2-indolinona
69
\quad
Preparada a partir de 1,5-diacetil-3-[(4-ciano-fenil)-hidroxi-metiliden]-2-indolinona (Ej. V.7)
\quad
Rendimiento: 53% de la teoría
\quad
C_{21}H_{16}N_{2}O_{4} (PM = 360,367)
\quad
Espectro de masas: m/z = 361 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
(8)
1,5-diacetil-3-[(4-trifluorometil-fenil)-metoxi-metiliden]-2-indolinona
70
\quad
Preparada a partir de 1,5-diacetil-3-[(4-triflurometil-fenil)-hidroxi-metiliden]-2-indolinona (Ej. V.8)
\quad
Rendimiento: 37% de la teoría
\quad
C_{21}H_{16}F_{3}NO_{4} (PM = 403,354)
\quad
Espectro de masas: m/z = 404 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
(9)
1,5-diacetil-3-[(2,3-dihidro-benzo-[1,4]dioxin-6-il)-metoxi-metiliden]-2-indolinona
71
\quad
Preparada a partir de 11,5-diacetil-3-[(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-hidroxi-metiliden]-2-indolinona (Ej. V.9)
\quad
Rendimiento: 52% de la teoría
\quad
R_{f} = 0,82 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 9:1)
\quad
C_{22}H_{19}NO_{6} (PM = 393,393)
\quad
Espectro de masas: m/z = 394 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
(10)
1,5-diacetil-3-[(3-metoxi-fenil)-metoxi-metiliden)-2-indolinona
72
\quad
Preparada a partir de 1,5-diacetil-3-[(3-metoxi-fenil)-hidroxi-metiliden]-2-indolinona (Ej. V.10)
\quad
Rendimiento: 48% de la teoría
\quad
R_{f} = 0,40 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 9:1)
\quad
C_{21}H_{19}NO_{5} (PM = 365,383)
\quad
Espectro de masas: m/z = 366 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
(11)
1,5-diacetil-3-[(4-metoxi-fenil)-metoxi-metiliden]-2-indolinona
73
\quad
Preparada a partir de 1,5-diacetil-3-[(4-metoxi-fenil)-hidroxi-metiliden]-2-indolinona (Ej. V.11)
\quad
Rendimiento: 85% de la teoría
\quad
R_{f} = 0,35 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 30:1)
\quad
C_{21}H_{19}NO_{5} (PM = 365,383)
\quad
Espectro de masas: m/z = 366 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip1.000000\baselineskip
(12)
1-acetil-5-propionil-3-[(benzo[1,3]dioxol-5-il)-metoxi-metiliden]-2-indolinona
74
\quad
Preparada a partir de 1-acetil-5-propionil-3-[(benzo[1,3]dioxol-5-il)-hidroxi-metiliden]-2-indolinona (Ej. V.12)
\quad
Rendimiento: 98% de la teoría
\quad
R_{f} = 0,63 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 30:1)
\quad
C_{22}H_{19}NO_{6} (PM = 393,393)
\quad
Espectro de masas: m/z = 394 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
(13)
1,5-diacetil-3-[(4-bromofenil)-metoxi-metiliden]-2-indolinona
75
\quad
Preparada a partir de 1,5-diacetil-3-[(4-bromofenil)-hidroxi-metiliden]-2-indolinona (Ej. V.13)
\quad
Rendimiento: 48% de la teoría
\vskip1.000000\baselineskip
(14)
1,5-diacetil-3-[(3,5-dicloro-fenil)-metoxi-metiliden]-2-indolinona
76
\quad
Preparada a partir de 1,5-diacetil-3-[(3,5-dicloro-fenil)-hidroxi-metiliden]-2-indolinona (Ej. V.14)
\quad
Rendimiento: 44% de la teoría
\quad
R_{f} = 0,86 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 30:1)
\quad
C_{19}H_{13}Cl_{2}NO_{4} (PM = 390,221)
\quad
Espectro de masas: m/z = 388/390/392 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
(15)
1,5-diacetil-3-[(3,5-dimetoxi-fenil)-metoxi-metiliden]-2-indolinona
77
\quad
Preparada a partir de 1,5-diacetil-3-[(3,5-dimetoxi-fenil)-hidroxi-metiliden]-2-indolinona (Ej. V.15)
\quad
Rendimiento: 74% de la teoría
\quad
R_{f} = 0,65 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 30:1)
\quad
C_{22}H_{21}NO_{6} (PM = 395,409)
\quad
Espectro de masas: m/z = 396 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
(16)
1,5-diacetil-3-[(2-cloro-fenil)-metoxi-metiliden]-2-indolinona
78
\quad
Preparada a partir de 1,5-diacetil-3-[(2-cloro-fenil)-hidroxi-metiliden]-2-indolinona (Ej. V.16)
\quad
Rendimiento: 54% de la teoría
\quad
C_{20}H_{16}ClNO_{4} (PM = 369,802)
\quad
Espectro de masas: m/z = 370, 372 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
(17)
1,5-diacetil-3-[(2-metoxi-fenil)-metoxi-metiliden]-2-indolinona
79
\quad
Preparada a partir de 1,5-diacetil-3-[(2-metoxi-fenil)-hidroxi-metiliden]-2-indolinona (Ej. V.17)
\quad
Rendimiento: 56% de la teoría
\quad
C_{21}H_{19}NO_{5} (PM = 365,383)
\quad
Espectro de masas: m/z = 366 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
(18)
1,5-diacetil-3-[(2,6-difluoro-fenil)-metoxi-metiliden]-2-indolinona
\vskip1.000000\baselineskip
80
\quad
Preparada a partir de 1,5-diacetil-3-[(2,6-difluoro-fenil)-hidroxi-metiliden]-2-indolinona (Ej. V.18)
\quad
Rendimiento: 59% de la teoría
\quad
C_{20}H_{15}F_{2}NO_{4} (PM = 3371,337)
\quad
Espectro de masas: m/z = 372 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
(19)
1,5-diacetil-3-[(4-fluorofenil)-metoxi-metiliden]-2-indolinona
\vskip1.000000\baselineskip
81
\quad
Preparada a partir de 1,5-diacetil-3-[(4-fluorofenil)-hidroxi-metiliden]-2-indolinona (Ej. V.19)
\quad
Rendimiento: 88% de la teoría
\quad
C_{20}H_{16}FNO_{4} (PM = 353,347)
\quad
Espectro de masas: m/z = 354 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
(20)
1,5-diacetil-3-[(3,4-difluoro-fenil)-metoxi-metiliden]-2-indolinona
\vskip1.000000\baselineskip
82
\quad
Preparada a partir de 1,5-diacetil-3-[(3,4-difluoro-fenil)-hidroxi-metiliden]-2-indolinona (Ej. V.20)
\quad
Rendimiento: 23% de la teoría
\quad
C_{20}H_{15}F_{2}NO_{4} (PM = 371,334)
\quad
Espectro de masas: m/z = 372 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.950000\baselineskip
(21)
1,5-diacetil-3-[(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-il)-metoxi-metiliden]-2-indolinona
83
\quad
Preparada a partir de 1,5-diacetil-3-[(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-il)-hidroxi-metiliden]-2-indolinona (Ej. V.21)
\quad
Rendimiento: 6% de la teoría
\quad
C_{21}H_{15}F_{2}NO_{6} (PM = 415,346)
\quad
Espectro de masas: m/z = 416 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
(22)
1,5-diacetil-3-[(4-(2-metoxicarbonil-etil)-fenil)-metoxi-metiliden]-2-indolinona
84
\quad
Preparada a partir de 1,5-diacetil-3-[(4-(2-metoxicarbonil-etil)-fenil)-hidroxi-metiliden]-2-indolinona (Ej. V.22)
\quad
Rendimiento: 63% de la teoría
\quad
C_{24}H_{23}NO_{6} (PM = 421,447)
\quad
Espectro de masas: m/z = 422 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
(23)
1,5-diacetil-3-[furan-3-il-metoxi-metiliden]-2-indolinona
85
\quad
Preparada a partir de 1,5-diacetil-3-[furan-3-il-hidroxi-metiliden]-2-indolinona (Ej. V.25)
\quad
Rendimiento: 59% de la teoría
\quad
C_{18}H_{15}NO_{5} (PM = 325,324)
\quad
Espectro de masas: m/z = 326 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.930000\baselineskip
(24)
1,5-diacetil-3-[(4-metoxicarbonilmetoxi-fenil)-metoxi-metiliden]-2-indolinona
86
\quad
Preparada a partir de 1,5-diacetil-3-[(4-metoxicarbonilmetoxi-fenil)-hidroxi-methiliden]-2-indolinona (Ej. V.17)
\quad
Rendimiento: 24% de la teoría
\quad
C_{23}H_{21}NO_{7} (PM = 423,415)
\quad
Espectro de masas: m/z = 424 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(25)
1,5-diacetil-3-[(4-metilsulfonil-fenil)-metoxi-metiliden]-2-indolinona
87
\quad
Preparada a partir de 1,5-diacetil-3-[(4-metilsulfonil-fenil)-hidroxi-metiliden]-2-indolinona (Ej. V.28)
\quad
Rendimiento: 20% de la teoría
\quad
C_{21}H_{19}NO_{6}S (PM = 413,445)
\quad
Espectro de masas: m/z = 414 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(26)
1,5-diacetil-3-(1-metoxi-octiliden)-2-indolinona
88
\quad
Preparada a partir de 1,5-diacetil-3-(1-hidroxil-octiliden)-2-indolinona (Ej. X)
\quad
Rendimiento: 82% de la teoría
\quad
C_{21}H_{27}NO_{4}S (PM = 357,443)
\quad
Espectro de masas: m/z = 358 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(27)
1,5-diacetil-3-(1-metoxi-heptiliden)-2-indolinona
89
\quad
Preparada a partir de 1,5-diacetil-3-(1-hidroxi-heptiliden)-2-indolinona (Ej. V.31)
\vskip1.000000\baselineskip
(28)
1,5-diacetil-3-(1-metoxi-hexiliden)-2-indolinona
90
\quad
Preaparada a partir de 1,5-diacetil-3-(1-hidroxi-hexiliden)-2-indolinona (Ej. V.32)
\vskip1.000000\baselineskip
(29)
1,5-diacetil-3-(1-metoxi-3-metil-butiliden)-2-indolinona
91
\quad
Preparada a partir de 1,5-diacetil-3-(1-hidroxi-3-metil-butiliden)-2-indolinona (Ej. V.33)
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo VII
1,5-diacetil-3-[cloro-(pirazin-2-il)-metiliden]-2-indolinona
92
1,2 g (3,7 mmol) de 1,5-diacetil-3-[(pirazin-2-il)-hidroxi-metiliden]-2-indolinona (Ej. V.23) se disuelven en 50 ml de dioxano y se hierven a reflujo con 2 ml de tetracloruro de carbono y 2 g de trifenilfosfina durante 5 h. A continuación, se deja enfriar y se concentra. El residuo se cromatografía sobre una columna de gel de sílice con cloruro de metileno/metanol 25:1, las fracciones correspondientes se reunen y se concentran por evaporación rotatoria.
Rendimiento: 400 mg (40% de la teoría)
R_{f} = 0,70 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 30:1)
C_{17}H_{12}ClN_{3}O_{3} (PM = 341,756)
Espectro de masas: m/z = 342/344 (M+H) (CL)
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo VII se prepara el siguiente compuesto:
(1)
1,5-diacetil-3-[cloro-(4-(2-dimetilamino-etoxi)-fenil)-metiliden]-2-indolinona
93
Ejemplo VIII
1,5-diacetil-3-[4-nitrofenil-(1-metil-piperidin-4-ilamino)-metiliden]-2-indolinona
94
2,7 g (7 mmol) de 1,5-diacetil-3-[4-nitrofenil-metoxi-metiliden]-2-indolinona (Ej. VI.2) se suspenden en 20 ml de dimetilformamida y se agitan con 0,9 g (7,7 mmol) de 4-amino-N-metilpiperidina a 80ºC durante 6 h. A continuación, se concentra y el producto intermedio protegido con acetilo se lava con un poco de agua y se filtra con succión.
Rendimiento: 2,4 g (72% de la teoría)
C_{25}H_{26}N_{4}O_{5} (PM = 462,51)
Espectro de masas: m/z = 463 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo VIII se preparan los siguientes compuestos:
(1)
1,5-diacetil-3-[3-nitrofenil-(1-metil-piperidin-4-ilamino)-metiliden]-2-indolinona
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo IX
1,5-diacetil-3-[4-aminofenil-(1-metil-piperidin-4-ilamino)-metiliden]-2-indolinona
95
2,4 g (5 mmol) de 1,5-diacetil-3-[4-nitrofenil-(1-metil-piperidin-4-ilamino)-metiliden]-2-indolinona se disuelven en 40 ml de tetrahidrofurano (THF), 30 ml de metanol y 30 ml de éster etílico de ácido acético, se mezclan con 250 mg de níquel Raney y se hidrogenan a la temperatura ambiente durante 6 h a una presión de 3,5 kg/cm^{2}. A continuación, se añaden 20 ml de dimetilformamida, con el fin de disolver el precipitado resultante y se hidrogena de nuevo durante 2 h. Luego, el catalizador se separa por filtración y la solución se concentra.
Rendimiento: 2,0 g (88% de la teoría)
C_{25}H_{28}N_{5}O_{3} (PM = 432,527)
Espectro de masas: m/z = 433 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo IX se preparan los siguientes compuestos:
(1)
1,5-diacetil-3-[3-aminofenil-(1-metil-piperidin-4-ilamino)-metiliden]-2-indolinona
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo X
1,5-diacetil-3-(1-hidroxi-octiliden)-2-indolinona
96
4,3 g (20 mmol) de 1,5-diacetil-2-indolinona (Ej. II) se disuelven en 20 ml de dimetilformamida y se añaden 490 mg de dimetilaminopiridina (DMAP) y 6 ml de trietilamina y se enfría en un baño de hielo. A esta solución se añaden 3,8 ml (22 mmol) de cloruro de ácido octanoico en 20 ml de dimetilformamida y se agita durante otros 10 min. A continuación, la mezcla de reacción se añade a 150 ml de cloruro de metileno y 150 ml de ácido clorhídrico 1 N. La fase orgánica se separa, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación rotatoria. El residuo se cromatografía sobre una columna de gel de sílice con cloruro de metileno/metanol 95:5.
Rendimiento: 740 mg (11% de la teoría)
C_{20}H_{25}NO_{4} (PM = 343,417)
Espectro de masas: m/z = 344 (M)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo XI
trans-4-dimetilaminometil-ciclohexilamina a) Éster metílico de ácido trans-4-terc.-butoxicarbonilamino-ciclohexanocar-boxílico
24,3 g (125 mmol) de hidrocloruro de éster metílico de ácido trans-4-amino-ciclohexanocarboxílico (preparación análoga a T.P. Johnston, J. Med. Chem. 20 (2), 279-290 (1977)) se suspenden en 250 ml de cloruro de metileno, se enfrían en un baño de hielo y se mezclan con 29,7 g de anhídrido de BOC. Bajo enfriamiento ulterior se añaden lentamente, gota a gota, 34 ml de lejía de sosa 4 N y se continúa agitando durnate otra hora. Después se separa la fase orgánica, se lava una vez con solución diluida de ácido cítrico y luego se concentra.
Rendimiento: 32 g (99% de la teoría)
\vskip1.000000\baselineskip
b) Éster terc.-butílico de ácido trans-4-hidroximetil-ciclohexil-carbámico
1,56 g de borohidruro de litio se disponen en 25 ml de tetrahidrofurano abs. A esta suspensión se añade gota a gota una solución de 15,9 g (61 mmol) de éster metílico de ácido trans-4-terc.-butoxicarbonilamino-ciclohexanocar-boxílico en 25 ml de tetrahidrofurano. Esta suspensión se hierve a reflujo durante 50 min. Después de enfriar la tanda de reacción, ésta se añade cuidadosamente, gota a gota, a 25 ml de una solución de ácido cítrico 0,6 N. A continuación, se añaden 30 ml de terc.-butilmetiléter, la solución se alcaliniza con lejía de sosa y la fase orgánica se separa, se lava y se concentra.
Rendimiento: 10,16 g (71% de la teoría)
C_{12}H_{23}NO_{3} (PM = 229,322)
Espectro de masas: m/z = 252 (M+Na)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
c) Éster 4-terc.-butoxicarbonilamino-ciclohexilmetílico de ácido trans-metano-sulfónico
10,1 g (44 mmol) de éster terc.-butílico de ácido trans-4-hidroximetil-ciclohexil-carbámico se disuelven en 140 ml de cloruro de metileno y se mezclan con 7,6 ml de trietilamina. Bajo agitación en el baño de hielo se añade lentamente, gota a gota, una solución de cloruro de ácido metanosulfónico en 10 ml de cloruro de metileno. Después de la adición, el baño de hielo se retira y se continúa agitando todavía durante 3 h a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lava con agua helada y se concentra.
Rendimiento: 9,14 g (67% de la teoría)
C_{13}H_{25}NO_{5}S (PM = 307,412)
Espectro de masas: m/z = 330 (M+Na)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
d) Éster terc.-butílico de ácido (trans-4-dimetilaminometil-ciclohexil)-carbámico
1 g (3,2 mmol) de éster 4-terc.-butoxicarbonilamino-ciclohexilmetílico de ácido trans-metanosulfónico se disponen en 3 ml de dioxano y se mezclan con 0,3 g de dimetilamina. La mezcla de reacción se agita en una bomba durante 4 h a100ºC y luego se concentra por evaporación rotatoria.
Rendimiento: 0,728 g (87% de la teoría)
C_{14}H_{28}N_{2}O_{2} (PM = 256,384)
Espectro de masas: m/z = 257 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente se preparan:
- Éster terc.-butílico de ácido (trans-4-piperidin-1-il-metil-ciclohexil)-carbámico a partir de éster 4-terc.-butoxi-
carbonilamino-ciclohexilmetílico de ácido trans-metanosulfónico y piperidina
- Éster terc.-butílico de ácido (trans-4-morfolin-1-il-metil-ciclohexil)-carbámico a partir de éster 4-terc.-butoxi-
carbonilamino-ciclohexilmetílico de ácido trans-metanosulfónico y morfolina
- Éster terc.-butílico de ácido (trans-4-metilpiperazin-1-il-metil-ciclohexil)-carbámico a partir de éster 4-terc.-butoxicarbonilamino-ciclohexilmetílico de ácido trans-metanosulfónico y 4-metil-piperazina
- Éster terc.-butílico de ácido (trans-4-bencil-metilamino-metil-ciclohexil)-carbámico a partir de éster 4-terc.-butoxicarbonilamino-ciclohexilmetílico de ácido trans-metanosulfónico y N-metil-bencilamina
- Éster terc.-butílico de ácido (trans-4-(2-oxo-pirrolidin-1-il-metil-ciclohexil)-carbámico a partir de éster 4-terc.-butoxicarbonilamino-ciclohexil etílico de ácido trans-metanosulfónico y pirrolidinona
\vskip1.000000\baselineskip
e) trans-4-dimetilaminometil-ciclohexilamina
8,4 g de éster terc.-butílico de ácido (trans-4-dimetilaminometil-ciclohexil)-carbámico se disuelven en 100 ml de cloruro de metileno y se agitan con 10 ml de ácido trifluoroacético durnate una noche a temperatura ambiente. A continuación, se concentra por evaporación rotatoria y el residuo se recoge en un poco de cloruro de metileno, se alcaliniza fuertemente con lejía de sosa y la fase orgánica se separa y se concentra.
Rendimiento: 3,1 g (61% de la teoría)
C_{9}H_{20}N_{2} (PM = 156,269)
Espectro de masas: m/z = 157 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente se preparan:
- trans-4-piperidin-1-il-metil-ciclohexilamina a partir de éster terc.-butílico de ácido (trans-4-piperidin-1-il-metil-ciclohexil)-carbámico
- trans-4-morfolin-1-il-metil-ciclohexilamina a partir de éster terc.-butílico de ácido (trans-4-morfolin-1-il-metil-ciclohexil)-carbámico
- trans-4-(4-metilpiperazin-1-il-metil)-ciclohexilamina a partir de éster terc.-butílico de ácido (trans-4-(4-metilpiperazin-1-il-metil)-ciclohexil)-carbámico
- trans-4-(bencil-metilamino-metil)-ciclohexilamina a partir de éster terc.-butílico de ácido (trans-4-bencil-metilamino-metil-ciclohexil)-carbámico
- trans-4-(2-oxo-pirrolidin-1-il-metil-ciclohexilamina a partir de éster terc.-butílico de ácido (trans-4-(2-oxo-pirrolidin-1-il-metil)-ciclohexil)-carbámico
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de los compuestos finales:
Agente eluyente:
A cloruro de metileno/metanol 9:1
B: cloruro de metileno/metanol 4:1
C: cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado 9:1:0,1
D: cloruro de metileno/metanol 30:1
\vskip1.000000\baselineskip
En el caso de las fórmulas en la Tabla, el enlace libre dibujado representa siempre la unión del respectivo radical al punto de enlace en la molécula. La inscripción en la Tabla "-CH_{3}" significa, por lo tanto, un radical metilo, la inscripción 97 un grupo ciclohexilo y la inscripción 98 un grupo isobutilo, es decir, -CH_{2}-CH(CH_{3})_{2}.
\newpage
Ejemplo 1
5-acetil-3-[benzo[1,3]dioxol-5-il-(1-metil-piperidin-4-ilamino)-metilen]-2-indolinona 
\vskip1.000000\baselineskip
99 
\vskip1.000000\baselineskip
5 g (13,2 mmol) de 1,5-diacetil-3-[(benzo[1,3]dioxol-5-il)-metoxi-metilen]-2-indolinona (Ej. VI.1) se suspenden en 50 ml de dimetilformamida y se agitan durante una noche con 1,5 g (13,2 mmol) de 4-amino-N-metilpiperidina a la temperatura ambiente. El producto intermedio protegido con acetilo se mezcla, sin purificación, con 2 ml de amoniaco concentrado y se agita a la temperatura ambiente durante 30 min. A continuación, se concentra y el residuo se cromatografía sobre una columna de gel de sílice con el agente eluyente cloruro de metileno/metanol 4:1.
Rendimiento: 4,8 g (86% de la teoría)
R_{f} = 0,33 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado 9:1:0,1
C_{24}H_{25}N_{3}O_{4} (PM = 419,479)
Espectro de masas: m/z = 420 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa página siguiente)
\newpage
Análogamente al Ejemplo 1 se preparan los siguientes compuestos de la fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
100
101
102
103
104
105
106
107
108
109
110
111
112
113 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2
5-acetil-3-[fenil-(piperidin-4-ilamino)-metiliden]-2-indolinona triflato 
\vskip1.000000\baselineskip
114
140 mg (0,3 mmol) de 5-acetil-3-[fenil-(t-butiloxi-carbonil-piperidin-4-ilamino)-metiliden]-2-indolinona (Ejemplo 1.002) se añaden en porciones a una solución de 1 ml de ácido trifluoroacético en 10 ml de cloruro de metileno y se agitan durante una noche a la temperatura ambiente. A continuación, se concentra.
Rendimiento: 130 mg (90% de la teoría)
R_{f} = 0,28 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado 9:1:0,1
C_{22}H_{23}N_{3}O_{2} (PM = 361,45)
Espectro de masas: m/z = 362 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo 2 se preparan los siguientes compuestos de la fórmula I, en cada caso en forma de triflatos:
\vskip1.000000\baselineskip
115 
\newpage
Ejemplo 3
5-acetil-3-[(trans-4-dimetilamino-ciclohexilamino)-(4-(carboximetil-carbamoil)-fenil)-metiliden]-2-indolinona 
\vskip1.000000\baselineskip
117 
\vskip1.000000\baselineskip
20 mg (0,039 mmol) de 5-acetil-3-[(trans-4-dimetilamino-ciclohexilamino)-(4-(metoxi-carbonil-metil-carbamoil-fenil-metiliden]-2-indolinona (Ejemplo 4.005) se suspenden en 0,1 ml de lejía de sosa 1 N y 1 ml de metanol y se agitan durante 3 h a 60ºC. A continuación, se deja enfriar, se añaden 0,1 ml de ácido clorhídrico 1 N y el precipitado se filtra con succión.
Rendimiento: 19 mg (96% de la teoría)
C_{28}H_{52}N_{4}O_{5} (PM = 504,584)
Espectro de masas: m/z = 505 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página siguiente)
\newpage
Análogamente al Ejemplo 3 se preparan los siguientes compuestos de la fórmula I:
118
119 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4
5-acetil-3-[(4-(2-dimetilamino-etilcarbamoil)-fenil)-(1-metil-piperidin-4-ilamino)-metiliden]-2-indolinona 
\vskip1.000000\baselineskip
120 
\vskip1.000000\baselineskip
84 mg (0,2 mmol) de 5-acetil-3-[(4-carboxil-fenil)-(1-metil-piperidin-4-ilamino)-metiliden]-2-indolinona (Ejemplo 3.001), 27 \mul (0,24 mmol) de N,N-dimetiletilendiamina, 42 \mul de base de Hünig (etil-di-isopropilamina) y 77 mg de TBTU (tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio) se agitan en 3 ml de DMF (dimetilformamida) durante una ncohe a la temperatura ambiente. A continuación, la mezcla de reacción se combina con 5 ml de lejía de sosa 1N y se extrae dos veces con 10 ml de cloruro de metileno. Las fases orgánicas se secan sobre sulfato de sodio y se concentran por evaporación rotatoria.
Rendimiento: 70 mg (71% de la teoría)
R_{f} = 0,18 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado 9:1:0,1
C_{28}H_{35}N_{5}O_{3} (PM = 489,616)
Espectro de masas: m/z = 490 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo 4 se preparan los siguientes compuestos de la fórmula I:
121 
\newpage
Ejemplo 5
5-acetil-3-[3(4-cis-(2-dimetilamino-etil-carbamoil)-ciclohexilamino)-fenil-metiliden]-2-indolinona 
\vskip1.000000\baselineskip
123 
\vskip1.000000\baselineskip
34,5 mg (0,08 mmol) de 5-acetil-3-[3-(4-cis-carboxil-ciclohexilamino-fenil-metiliden]-2-indolinona (Ej. 3.004), 12 \mul (0,1 mmol) de N,N-dimetiletilendiamina, 16 \mul de base de Hünig (etil-di-isopropilamina) y 31 mg de TBTU (tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio) se agitan en 1 ml de DMF (dimetilformamida) durante una noche a la temperatura ambiente. A continuación, la mezcla de reacción se combina con 3 ml de lejía de sosa 1N y se extrae dos veces con 10 ml de cloruro de metileno. Las fases orgánicas se secan sobre sulfato de sodio y se concentran por evaporación rotatoria.
Rendimiento: 19 mg (50% de la teoría)
R_{f} = 0,21 (cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado 9:1:0,1
C_{28}H_{34}N_{4}O_{3} (PM = 474,602)
Espectro de masas: m/z = 475 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página siguiente)
\newpage
Análogamente al Ejemplo 5 se preparan los siguientes compuestos de la fórmula I:
124 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6
5-acetil-3-[(4-aminometil-fenil-(1-metil-piperidin-4-ilamino)-metiliden]-2-indolinona
125
200 mg (0,5 mmol) de 5-acetil-3-[(4-ciano-fenil)-(1-metil-piperidin-4-ilamino)-metiliden]-2-indolinona (Ejemplo 1.057) se disuelven en 13 ml de amoniaco metanólico, se mezclan con 80 mg de níquel Raney y se hidrogenan a la temperatura ambiente durante 5 h a una presión de 3,5 kg/cm^{2}. A continuación, el catalizador se separa por filtración y la solución se concentra.
El residuo se cromatografía sobre una columna de gel de sílice con cloruro de metileno:metanol 30:1. Con el fin de eluir el producto, se utiliza una mezcla de disolventes con cloruro de metileno/metanol(/amoniaco concentrado 10:1:0,1. La fracción deseada se recoge y concentra.
Rendimiento: 113 mg (58% de la teoría)
R_{f} = 0,20 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 9:1)
C_{24}H_{27}N_{3}O_{2} (PM = 389,496)
Espectro de masas: m/z = 390 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo 6 se preparan los siguientes compuestos de la fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
126 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7
5-acetil-3-[(4-acetilamino-metil-fenil)-(1-metil-piperidin-4-ilamino)-metiliden]-2-indolinona 
\vskip1.000000\baselineskip
127
50 mg (0,12 mmol) de 5-acetil-3-[(4-aminometil-fenil)-(1-metil-piperidin-4-ilamino)-metiliden]-2-indolinona
(Ejemplo 6.000) se disponen en 4 ml de cloruro de metileno y se mezclan con 40 \mul de trietilamina. A esta solución se añaden gota a gota, bajo enfriamiento con hielo, 15 \mul (0,21 mmol) de cloruro de acetilo y se continúa agitando durante 10 min. A continuación, la tanda se deja calentar hasta la temperatura ambiente y se continúa agitando durante 3 h. Luego, la solución se lava con agua, la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra con succión y se concentra por evaporación rotatoria. El residuo se eluye sobre una columna de gel de sílice con cloruro de metileno:metanol:amoniaco concentrado 20:1:0,1. La fracción deseada se recoge y concentra.
Rendimiento: 48 mg (86% de la teoría)
R_{f} = 0,25 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 9:1)
C_{26}H_{30}N_{4}O_{3} (PM = 446,548)
Espectro de masas: m/z = 447 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo 7 se preparan los siguientes compuestos:
\vskip1.000000\baselineskip
128 
\newpage
Ejemplo 8
5-acetil-3-[(4-amino-fenil-(1-metil-piperidin-4-ilamino)-metiliden]-2-indolinona 
\vskip1.000000\baselineskip
130 
\vskip1.000000\baselineskip
632 mg (1,5 mmol) de 5-acetil-3-[(4-nitro-fenil)-(1-metil-piperidin-4-ilamino)-metiliden]-2-indolinona (Ejemplo 1.012) se disuelven en 20 ml de tetrahidrofurano (THF) y 10 ml de éster etílico de ácido acético, se mezclan con 70 mg de níquel Raney y se hidrogenan a la temperatura ambiente durante 1 h a una presión de 3,5 kg/cm^{2}. A continuación, el catalizador se separa por filtración y la solución se concentra.
Rendimiento: 560 mg (95% de la teoría)
R_{f} = 0,31 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado 9:1:0,1
C_{23}H_{26}N_{4}O_{2} (PM = 390,484)
Espectro de masas: m/z = 391 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo 8 se prepara el siguiente compuesto de la fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
131 
\newpage
Ejemplo 9
5-acetil-3-[(3-acetilamino-fenil)-(1-metil-piperidin-4-ilamino)-metiliden]-2-indolinona
132
50 mg (0,11 mmol) de 5-acetil-3-[(3-amino-fenil)-(1-metil-piperidin-4-ilamino)-metiliden]-2-indolinona (Ejemplo 8.001) se disponen en 5 ml de cloruro de metileno y se mezclan con 100 \mul de trietilamina. A esta solución se añaden gota a gota, bajo enfriamiento con hielo, 15 \mul (0,21 mmol) de cloruro de acetilo y se continúa agitando durante 10 min. A continuación, la tanda se deja calentar hasta la temperatura ambiente y se continúa agitando durante 1 h. Luego se añade 1 ml de lejía de sosa 2N en 4 ml de metanol y durante 1 h a la tempteratura ambiente. Después, la solución se mezcla con con 10 ml de cloruro de metileno, se lava con agua, y la fase orgánica se lava sobre sulfato de sodio, se filtra con succión y se concentra por evaporación rotatoria.
Rendimiento: 44 mg (88% de la teoría)
R_{f} = 0,12 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 4:1)
C_{25}H_{28}N_{4}O_{3} (PM = 432,521)
Espectro de masas: m/z = 433 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo 9 se preparan los siguientes compuestos de la fórmula I:
133 
\newpage
Ejemplo 10
5-acetil-3-[(4-metil-piperazin-1-ilamino)-fenil-metiliden]-2-indolinona 
\vskip1.000000\baselineskip
134 
\vskip1.000000\baselineskip
0,2 g (0,57 mmol) de 1,5-diacetil-3-[(3,4-dimetoxifenil)-etoxi-metiliden]-2-indolinona (Ej. III) se suspenden en 5 ml de dimetilformamida y se agitan con 0,1 ml de 1-amino-4-metilpiperazina a 80ºC durante 2 h. Después se deja enfriar, se añaden 0,4 ml de piperidina y se agita a la temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se concentra, el residuo se recoge con 10 ml de cloruro de metileno y la fase orgánica se lava con agua y luego se seca con sulfato de sodio y se concentra. Después, el compuesto se purifica por cromatografía sobre gel de sílice. Como agente eluyente se utiliza cloruro de metileno/metanol 50:1.
Rendimiento: 0,16 g (74% de la teoría)
R_{f} = 0,28 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 9:1)
C_{22}H_{24}N_{4}O_{2} (PM = 376,458)
Espectro de masas: m/z = 377 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo 10 se preparan los siguientes compuestos de la fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
135
136
137
Ejemplo 11
5-acetil-3-[(1-metil-piperidin-4-ilamino)-(4-pirrol-1-il-fenil)-metiliden]-2-indolinona
138
0,21 g (0,5 mmol) de 1,5-diacetil-3-[(1-metil-piperidin-4-ilamino)-(4-aminofenil)-metiliden]-2-indolinona (Ej. IX) se suspenden en 5 ml de dimetilformamida y se mezclan con 129 \mul (1 mmol) de 2,5-dietoxitetrahidrofurano y 110 mg de pentóxido de fósforo. Luego se calienta durante 5 min en un aparato de microondas hasta 220ºC. A continuación, se deja enfriar, la solución se añade a 20 ml de lejía de sosa 1 N, se agita durante 10 min a la temperatura ambiente y se extrae tres veces con 20 ml de cloruro de metileno/metanol 9:1. Las fases orgánicas reunidas se lavan con agua y se concentran por evaporación rotatoria. Después, el compuesto se purifica por cromatografía sobre gel de sílice. Como agente eluyente se utiliza cloruro de metileno/metanol 4:1.
Rendimiento: 73 mg (33% de la teoría)
R_{f} = 0,27 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 9:1)
C_{27}H_{28}N_{4}O_{2} (PM = 440,550)
Espectro de masas: m/z = 441 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo 11 se prepara el siguiente compuesto:
Ejemplo 11.001
5-acetil-3-[(1-metil-piperidin-4-ilamino)-(4-(2,5-dimetilpirrol-1-il)-fenil)-metiliden]-2-indolinona
\quad
Preparada a partir de 1,5-diacetil-3-[(1-metil-piperidin-4-ilamino)-(4-aminofenil)-metiliden]-2-indolinona (Ej. IX) y acetilacetona.
\quad
Rendimiento: 52% de la teoría
\quad
R_{f} = 0,30 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 9:1)
\quad
C_{29}H_{32}N_{4}O_{2} (PM = 468,604)
\quad
Espectro de masas: m/z = 469 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 12
5-acetil-3-[(1-metil-piperidin-4-ilamino)-(4-(1,3-dioxo-1,3-dihidroisoindol-2-il-fenil)-metiliden]-2-indolinona 
\vskip1.000000\baselineskip
139 
\vskip1.000000\baselineskip
0,178 mg (0,45 mmol) de 5-acetil-3-[(1-metil-piperidin-4-ilamino)-(4-aminofenil)-metiliden]-2-indolinona (Ej. 8) se suspenden en 3 ml de piridina y se mezclan con 100 mg de anhídrido de ácido ftálico. Luego se calienta durante 10 min en un aparato de microondas hasta 220ºC. A continuación se deja enfriar, la solución se añade a 50 ml de agua, se agita durante 10 min a la temperatura ambiente el precipitado fino se filtra con succión.
Rendimiento: 173 mg (73% de la teoría)
R_{f} = 0,24 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 9:1)
C_{31}H_{28}N_{4}O_{4} (PM = 520,593)
Espectro de masas: m/z = 521 (M+H)+
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo 13
5-acetil-3-[(1-metil-piperidin-4-ilamino)-(4-(2-dimetilamino-etoxi-fenil)-metiliden]-2-indolinona
140
0,170 g (0,41 mmol) de 1,5-diacetil-3-[cloro-(4-(2-dimetilamino-etoxi)-fenil)-metiliden]-2-indolinona (Ej. VII.1) se disuelven en 5 ml de dimetilformamida y se agitan con 200 mg de 4-amino-1-metilpiperazina a 80ºC durante 3 h. A continuación se concentra y el residuo se cromatografía sobre gel de sílice. Como agente eluyente se utiliza un gradiente a base de cloruro de metileno!metanol 9:1, el cual se transforma, paulatinamente, en cloruro de metileno/metanol 1:1. Las fracciones se recogen y concentran por evaporación rotatoria.
Rendimiento: 60 mg (30% de la teoría)
R_{f} = 0,21 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado 9:1:0,1
C_{29}H_{38}N_{4}O_{3} (PM = 490,651)
Espectro de masas: m/z = 491 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 14
5-acetil-3-[1(1-metil-piperidin-4-ilamino)-etiliden]-2-indolinona
141
300 mg (1 mmol) de 1,5-diacetil-3-[1-metoxi-metiliden]-2-indolinona (Ej. IV.2) se disuelven en 5 ml de dimetilformamida y se agitan durante una noche con 0,125 g (1 mmol) de 4-amino-N-metilpiperidina a la temperatura ambiente. El producto intermedio protegido con acetilo, mezclado, sin purificación, con 1 ml de amoniaco concentrado, se agita durante una hora a la temperatura ambiente. A continuación, se concentra y el residuo se cromatografía sobre una columna de gel de sílice con el agente eluyente cloruro de metileno/metanol 4:1.
Rendimiento: 200 mg (59% de la teoría)
R_{f} = 0,17 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 9:1)
C_{18}H_{23}N_{3}O_{2} (PM = 313,403)
Espectro de masas: m/z = 314 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo 14 se preparan los siguientes compuestos de la formula I:
142
143 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 15
5-acetil-3-[(pirazin-2-il)-(4-dimetilamino-ciclohexilamino)-metiliden]-2-indolinona 
\vskip1.000000\baselineskip
144 
\vskip1.000000\baselineskip
100 mg (0,29 mmol) de 1,5-diacetil-3-[cloro-pirazin-2-il-metiliden]-2-indolinona (Ej. VII) se agitan en 4 ml de tetrahidrofurano con 0,06 ml de trietilamina y 0,05 g de N,N-dimetil-ciclohexan-1,4-diamina a la temperatura ambiente durante una noche. El producto intermedio protegido con acetilo, mezclado, sin purificación, con 0,8 ml de amoniaco concentrado, se agita durante media hora a la temperatura ambiente. A continuación, se concentra y el residuo se cromatografía sobre una columna de gel de sílice con el agente eluyente cloruro de metileno/metanol 4:1.
Rendimiento: 40 mg (34% de la teoría)
R_{f} = 0,05 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 9:1)
C_{23}H_{27}N_{5}O_{2} (PM = 405,504)
Espectro de masas: m/z = 404 (M-H)^{-}
\newpage
Análogamente al Ejemplo 15 se prepara el siguiente compuesto de la fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
145 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 16
5-acetil-3-[(piridin-4-il)-(1-metil-piperidin-4-ilamino)-metiliden]-2-indolinona 
\vskip1.000000\baselineskip
146 
\vskip1.000000\baselineskip
250 mg (0,77 mmol) de 1,5-diacetil-3-[(piridin-4-il)-hidroxi-metiliden]-2-indolinona (Ej. V.24) se calientan con 1,2 ml de hexametildisilazano, 0,14 g de 4-amino-1-metil-piperidina y 10 mg de ácido p-toluenosulfónico durante 3 h a 120ºC. A continuación, se enfría y se añaden 5 ml de metanol y 35 mg de metilato de sodio y se agita durante 1 h a la temperatura ambiente. Luego se concentra y el residuo se cromatografía sobre una columna de gel de sílice con el agente eluyente cloruro de metileno/metanol/amo-niaco concentrado 4:1:0,1.
Rendimiento: 90 mg (21% de la teoría)
R_{f} = 0,56 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado 4:1:0,1
C_{22}H_{24}N_{4}O_{2} (PM = 376,46)
Espectro de masas: m/z = 377 (M+H)+
\newpage
Análogamente al Ejemplo 16 se preparan los siguientes compuestos de la fórmula I:
147 
\newpage
Ejemplo 17
5-acetil-3-[furan-3-il-(1-metil-piperidin-4-ilamino)-metiliden]-2-indolinona 
\vskip1.000000\baselineskip
148 
\vskip1.000000\baselineskip
200 mg (0,65 mmol) de 1,5-diacetil-3-[furan-3-il-metoxi-metiliden]-2-indolinona (Ej. VI.23) se suspenden en 5 ml de dimetilformamida y se agitan con 73 mg de 4-amino-N-metilpiperidina a la temperatura ambiente durante una noche. El producto intermedio protegido con acetilo se mezcla, sin purificación, con 1 ml de amoniaco concentrado y se agita a la temperatura ambiente durante 30 min. A continuación, se concentra y el residuo se cromatografía sobre una columna de gel de sílice con el agente eluyente cloruro de metileno/metanol 4:1.
Rendimiento: 77 mg (32% de la teoría)
R_{f} = 0,18 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 9:1)
C_{24}H_{25}N_{3}O_{4} (PM = 419,479)
Espectro de masas: m/z = 420 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo 17 se prepara el siguiente compuesto de la fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
149 
\newpage
Ejemplo 18
5-acetil-3-[(benzo[1,3]dioxol-5-il)-(1-acetil-piperidin-4-ilamino)-metiliden]-2-indolinona 
\vskip1.000000\baselineskip
150 
\vskip1.000000\baselineskip
200 mg (0,38 mmol) de 5-acetil-3-[(benzo[1,3]dioxol-5-il)-(piperidin-4-ilamino)-metiliden]-2-indolinona (Ej.
2.004) se disuelven con 0,11 ml sw trietilamina en 5 ml de cloruro de metileno (diclorometano). A la solución se añaden gota a gota 0,03 ml (0,39 mmol) de cloruro de acetilo. Esta solución se agita durante una noche a la temperatura ambiente, luego se lava con agua y la fase orgánica se seca con sulfato de sodio. La fase en cloruro de metileno se concentra por evaporación rotatoria y se tritura con un poco de dietiléter.
El residuo se puede cromatografiar sobre una columna de gel de sílice con el agente eluyente cloruro de metileno/metanol/amoniaco conc. 4:1:0,1.
Rendimiento: 67 mg (39% de la teoría)
R_{f} = 0,86 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 9:1)
C_{25}H_{25}N_{3}O_{5} (PM = 447,48)
Espectro de masas: m/z = 448 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página siguiemnte)
\newpage
Análogamente al Ejemplo 18 se preparan los siguientes compuestos de la fórmula I:
151 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 19
5-acetil-3-[(benzo[1,3]dioxol-5-il)-(1-(2-terc.-butoxicarbonilamino-acetil-piperidin-4-ilamino)-metiliden]-2-indo- linona
153
400 mg (0,77 mmol) de 5-acetil-3-[(benzo[1,3]dioxol-5-il)-(piperidin-4-ilamino)-metiliden]-2-indolinona (Ej.
2.004) se disuelven con 0,67 ml de base de Hünig (etildiisopropilamina),135 mg (0,77 mmol) de BOC-glicina y 300 mg de TBTU (tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio) juntos en 10 ml de dimetilformamida (DMF) y se agitan a la temperatura ambiente durante 48 h. A continuación, la solución se concentra por evaporacióny el residuo se recoge en 10 ml de cloruro de metileno. La solución se lava con 5 ml de agua y la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación. El residuo se lava con un poco de éter y se cromatografía sobre una columna de gel de sílice con el agente eluyente cloruro de metileno/metanol/amoníaco conc. 4:1:0,1.
Rendimiento: 280 mg (65% de la teoría)
R_{f} = 0,38 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 9:1)
C_{30}H_{34}N_{4}O_{7} (PM = 562,61)
Espectro de masas: m/z = 563 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo 19 se preparan los siguientes compuestos de la fórmula I:
154 
\newpage
Ejemplo 20
5-acetil-3-[(benzo[1,3]dioxol-5-il)-(1-metoxicarbonil-metil-piperidin-4-ilamino)-metiliden]-2-indolinona
156
2 g (3,85 mmol) de 5-acetil-3-[(benzo[1,3]dioxol-5-il)-(piperidin-4-ilamino)-metiliden]-2-indolinona (Ej. 2.004) se disuelven con 1,4 ml de base de Hünig (etildiisopropilamina) y 0,395 ml (3,9 mmol) de éster metílico de ácido bromoacético en 20 ml de acetonitrilo y se hierven a reflujo durante 3 h. A continuación, la solución se concentra por evaporación y el residuo se recoge en 40 ml de éster etílico de ácido acético. La fase orgánica se lava con 10 ml de agua, se seca sobre sulfato de sodio, se separa por filtración sobre gel de sílice y se concentra por evaporación.
Rendimiento: 1,1 g (60% de la teoría)
R_{f} = 0,40 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 9:1)
C_{26}H_{27}N_{3}O_{6} (PM = 477,51)
Espectro de masas: m/z = 478 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 21
5-acetil-3-[(benzo[1,3]dioxol-5-il)-(1-(2-oxo-2-morfolin-4-il-etil)-piperidin-4-ilamino)-metiliden]-2-indolinona
157
100 mg (0,21 mmol) de 5-acetil-3-[(benzo[1,3]dioxol-5-il)-(1-carboxi-metil-piperidin-4-ilamino)-metiliden]-2-indolinona (Ej. 3.009) se disuelven en 4 ml de dimetilformamida y se agitan con 40 mg de carbonildiimidazol y 0,02 ml (0,22 mmol) de morfolina durante 2 h a 70º. A continuación, la solución se concentra por evaporación y el residuo se agita con un poco de dietiléter y el residuo se filtra con succión.
Rendimiento: 87 mg (76% de la teoría)
R_{f} = 0,39 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 9:1)
C_{29}H_{32}N_{4}O_{6} (PM = 532,59)
Espectro de masas: m/z = 533 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo 21 se preparan los siguientes compuestos de la fórmula I:
158 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 22
5-acetil-3-[(benzo[1,3]dioxol-5-il)-(1-butilcarbamoil-piperidin-4-ilamino)-metiliden]-2-indolinona 
\vskip1.000000\baselineskip
160
200 mg (0,38 mmol) de 5-acetil-3-[(benzo[1,3]dioxol-5-il)-(piperidin-4-ilamino)-metiliden]-2-indolinona (Ej.
2.004) se disuelven con 0,05 ml de isocianato de butilo en 5 ml de cloruro de metileno (diclorometano). Esta solución se agita durante una noche a la temperatura ambiente, luego se lava con agua y la fase orgánica se seca con sulfato de sodio. La fase en cloruro de metileno se concentra por evaporación rotatoria y se tritura con un poco de dietiléter.
Rendimiento: 130 mg (67% de la teoría)
R_{f} = 0,89 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 9:1)
C_{28}H_{32}N_{4}O_{5} (PM = 504,578)
Espectro de masas: m/z = 505 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 23
Grageas con 75 mg de sustancia activa
161 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación:
La sustancia activa se mezcla con fosfato de calcio, almidón de maíz, polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa y la mitad de la cantidad indicada de estearato de magnesio. En una máquina para producir tabletas se preparan comprimidos con un diámetro de aproximadamente 13 mm, éstos se trituran en una máquina adecuada a través de un tamiz con una anchura de malla de 1,5 mm y se mezclan con la cantidad restante de estearato de magnesio. Este granulado se prensa en una máquina para producir tabletas para formar comprimidos con la forma deseada.
Peso del núcleo:
230 mg
Troquel:
9 mm, abombado
\vskip1.000000\baselineskip
Los núcleos de gragea, así producidos, se revisten con una película que consiste esencialmente en hidroxipropilmetilcelulosa. Las grageas con película acabadas se pulen con cera de abejas.
Peso de la gragea:
245 mg.
\newpage
Ejemplo 24
Comprimidos con 100 mg de sustancia activa
Composición:
162 
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento de preparación:
El principio activo, la lactosa y el amidón se mezclan y se humedecen uniformemente con una solución acuosa de la polivinilpirrolidona. Después de tamizar la masa húmeda (anchura de malla 2,0 mm) y del secado en la estufa de secado con soleras a 50ºC, se tamiza de nuevo (anchura de malla 1,5 mm) y se añade por mezcladura el lubricante. La mezcla lista para el prensado se elabora para formar comprimidos.
Peso del comprimido:
220 mg
Diámetro:
10 mm, biplana faceteada por ambas caras y muesca parcial por una cara.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 25
Comprimidos con 150 mg de sustancia activa
Composición:
163
Preparación:
La sustancia activa mezclada con lactosa, almidón de maíz y ácido silícico se humedece con una solución acuosa de polivinilpirrolidona al 20% y se bate a través de un tamiz con una anchura de malla de 1,5 mm.
El granulado, secado a 45ºC, se tritura otra vez a través del mismo tamiz y se mezcla con la cantidad indicada de estearato de magnesio. A partir de la mezcla se prensan comprimidos.
Peso del comprimido:
300 mg
Troquel:
10 mm, plano
\newpage
Ejemplo 26
Cápsulas de gelatina dura con 150 mg de sustancia activa 
\vskip1.000000\baselineskip
164 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación:
El principio activo se combina con los coadyuvantes, se añade a través de un tamiz con una anchura de malla de 0,75 mm y se mezcla homogéneamente en un aparato adecuado. La mezcla final se envasa en cápsulas de gelatina dura del tamaño 1.
Carga de la cápsula:
aprox. 320 mg
Envuelta de la cápsula:
Cápsula de gelatina dura tamaño 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 27
Supositorios con 150 mg de sustancia activa 
\vskip1.000000\baselineskip
165 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación:
Después de fundir la masa de supositorios, el principio activo se reparte en ella homogéneamente y la masa fundida se vierte en moldes previamente enfriados.
\newpage
Ejemplo 28
Suspensión con 50 mg de sustancia activa
167
Preparación:
El agua dest. se calienta hasta 70ºC. En ella se disuelven, con agitación, éster metílico y éster propílico de ácido p-hidroxibenzoico, así como glicerina y sal sódica de carboximetilcelulosa. Se enfría hasta la temperatura ambiente y, con agitación, se añade el principio activo y se dispersa homogéneamente. Después de la adición y disolución del azúcar, de la solución de sorbita y del aroma, la suspensión se evacúa con agitación para la ventilación
5 ml de suspensión contienen 50 mg de principio activo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 29
Ampollas con 10 mg de sustancia activa
Composición:
168
Preparación:
La sustancia activa se disuelve con la cantidad necesaria de HCl 0,01 n, se isotonifica con sal común, se filtra en condiciones estériles y se envasa en ampollas de 2 ml.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 30
Ampollas con 50 mg de sustancia activa
Composición:
169
Preparación:
La sustancia activa se disuelve con la cantidad necesaria de HCl 0,01 n, se isotonifica con sal común, se filtra en condiciones estériles y se envasa en ampollas de 10 ml.

Claims (10)

1. Compuestos de la fórmula general
170
en la que
R^{1} significa un grupo alquilo C_{1-5} lineal o ramificado, en el que los átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados, en su totalidad o en parte, por átomos de flúor, o
un grupo arilo, eventualmente sustituido con un átomo de flúor, cloro o bromo,
en donde por un grupo arilo se ha de entender un grupo fenilo o naftilo,
R^{2} significa un grupo alquilo C_{1-7} o cicloalquilo C_{3-7} lineal o ramificado,
un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, sustituido eventualmente con uno o dos átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, o uno o dos grupos nitro, ciano, amino, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}, con uno a tres heteroátomos elegidos del grupo N, S y O, en donde tanto los heteroátomos como los sustituyentes también pueden ser iguales o diferentes,
un grupo fenilo, en el que dos átomos de carbono contiguos están enlazados entre sí a través de un grupo metilendioxi, etilendioxi o difluorometilendioxi,
un grupo fenilo, al que está condensado otro anillo de fenilo o un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros con uno a tres heteroátomos elegidos del grupo N, S y O, en donde los heteroátomos pueden ser iguales o diferentes, y en donde el biciclo puede estar sustituido con uno o dos átomos de flúor, cloro, bromo o yodo o uno o dos grupos nitro, ciano, amino, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}, y los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes, o
un grupo fenilo que puede estar sustituido con uno a tres átomos de flúor, cloro, bromo o yodo o con uno a tres grupos alquilo C_{1-3}, nitro, ciano, amino, di-(alquil C_{1-3})-amino, alquil C_{1-3}-carbonilamino, fenilcarbonilamino, alquil C_{1-3}-sulfonilamino, aril-sulfonilami-no, trifluorometilo, alquil C_{1-3}-sulfonilo, carboxi, alcoxi C_{1-3}, di-(alquil C_{1-3})-amino-alquil C_{1-3}-oxi, alcoxi C_{1-3}-carbonilo, alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, hidroxicarbonil-alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, alcoxi C_{1-3}-carbonil-alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, amino-alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, alquil C_{1-3}-amino-alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, di-(alquil C_{1-3})-amino-alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, di-(alquil C_{1-3})-amino-carbonil-alcoxi C_{1-3}, alquil C_{1-3}-amino-carbonil-alcoxi C_{1-3}, amino-carbonil-alcoxi C_{1-3}, carboxi-alcoxi C_{1-3}, alquiloxi C_{1-3}-carbonil-alcoxi C_{1-3}, piperidinilcarbonil-alcoxi C_{1-3}, piperazinilcarbonil-alcoxi C_{1-3}, 4-(alquil C_{1-3})-piperazinilcarbonil-alcoxi C_{1-3}, carboxi-alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}-carbonilalquilo C_{1-3}, amino-alquilo C_{1-3}, di-(alquil C_{1-3})-amino-alquilo C_{1-3}, alquil C_{1-3}-carbonilamino-alquilo C_{1-3}, ftalimido, pirrolilo o mono- o di-alquil C_{1-3}-pirrolilo, en donde los sustituyentes son iguales o diferentes, y
R^{3} significa un grupo cicloalquilo C_{3-8},
un grupo ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclopentenilo o ciclopentilo, que está sustituido con un grupo hidroxi, alcoxi C_{1-3}, alquilo C_{1-3}, amino, alquil C_{1-3}-amino, di-(alquil C_{1-3})-amino, alquiloxi C_{1-4}-carbonil-amino, di-(alquil C_{1-3})-amino-alquilo C_{1-3}, carboxi, N-(alquil C_{1-3})-N-(fenil-alquil C_{1-3})-amino-alquilo C_{1-3}, piperidino-alquilo C_{1-3}, piperazino-alquilo C_{1-3}, 4-(alquil C_{1-3})-piperazino-alquilo C_{1-3}, pirrolidino-alquilo C_{1-3}, 2-oxo-pirrolidino-alquilo C_{1-3}, morfolino-alquilo C_{1-3}, carboxi, alcoxi C_{1-4}-carbonilo, di-(alquil C_{1-3})-amino-alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, amino-alquiloxi C_{1-3}, alquil C_{1-3}-amino-alquiloxi C_{1-3}, di-(alquil C_{1-3})-amino-alquiloxi C_{1-3} o etilendioxi,
un grupo ciclopentilo o ciclohexilo, en el que el grupo metileno en posición 3 ó 4 está reemplazado en cada caso por un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, un grupo sulfonilo o un grupo sulfinilo,
un grupo ciclohexilo, que está sustituido con un grupo alquilo C_{1-3} y un grupo hidroxi,
un grupo cicloalquilenimino de 5 a 7 miembros, en el que el grupo metileno en posición 4 puede estar reemplazado por un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, un grupo sulfonilo o un grupo sulfinilo,
un grupo piperidin-4-ilo, piperidin-3-ilo, homopiperidin-4-ilo o pirrolidin-3-ilo, que en el átomo de nitrógeno puede estar sustituido con un grupo alquilo C_{1-5}, lineal o ramificado, bencilo, alquil C_{1-5}-carbonilo, alquil C_{1-5}-sulfonilo, fenil-carbonilo, fenil-sulfonilo, hidroxicarbonil-alquilo C_{1-3}, morfolinocarbonil-alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-4}-carbonil-alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-4}-carbonilo, di-(alquil C_{1-3})-amino-carbonilo, alquil C_{1-5}-amino-carbonilo, alquil C_{1-3}-aminosulfonilo, alcoxi C_{1-4}-carbonil-alquilo C_{1-3}, di-(alquil C_{1-3})-amino-carbonil-alquilo C_{1-3}, alquil C_{1-3}-amino-carbonil-alquilo C_{1-3}, amino-carbonil-alquilo C_{1-3}, di-(alquil C_{1-3})-amino-alquil C_{1-3}-carbonilo, alquil C_{1-3}-amino-alquil C_{1-3}-carbonilo, amino-alquil C_{1-3}-carbonilo, di-(alquil C_{1-3})-amino-alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, alquiloxi C_{1-4}-carbonil-amino-alquil C_{1-3}-carbonilo, 4-[di-(alquil C_{1-3})-amino-alquiloxi C_{1-3}]-fenil-carbonilo, 4-[di-(C_{1-3}-alquil)-amino-alquiloxi C_{1-3}]-fenil-alquil C_{1-3}-carbonilo o pirrolidino-alquil C_{1-3}-carbonilo,
un grupo piperidin-4-ilo, que en el entramado de carbonos está sustituido con uno a cuatro grupos alquilo C_{1-3},
un grupo piperidin-1-ilo, que en el entramado de carbonos puede estar sustituido con uno a cuatro grupos alquilo C_{1-3},
un grupo piperazinilo, que en posición 4 puede estar sustituido con un grupo alquilo C_{1-3}, en donde el grupo alquilo puede estar sustituido, a partir de la posición 2, con un grupo hidroxi o
un grupo 6-metil-6-aza-biciclo[3.1.1]heptanilo u 8-metil-8-aza-biciclo-[3.2.1.]-octanilo,
en donde los grupos alquilo precedentemente mencionados pueden ser de cadena lineal o ramificados,
sus tautómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales.
2. Compuestos de la fórmula general I según la reivindicación 1, en los que
R^{2} y R^{3} están definidos como se menciona en la reivindicación 1 y
R^{1} significa un grupo metilo, etilo, propilo o fenilo,
sus tautómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales.
3. Compuestos de la fórmula general I según la reivindicación 2, en los que
R^{1} significa un grupo metilo, etilo, propilo o fenilo,
R^{2} significa un grupo piridinilo, pirazinilo o furanilo,
un grupo alquilo C_{1-7} lineal o ramificado,
un grupo fenilo, en el que dos átomos de carbono contiguos están enlazados entre sí a través de un grupo metilendioxi, etilendioxi o difluorometilendioxi, o
un grupo fenilo, que puede estar sustituido con uno o dos átomos de flúor, cloro, bromo o yodo o con uno o dos grupos alquilo C_{1-3}, nitro, ciano, amino, alquil C_{1-3}-carbonilamino, fenilcarbonilamino, alquil C_{1-3}-sulfonilamino, trifluorometilo, carboxi, alcoxi C_{1-3}, di-(alquil C_{1-3})-amino-alquil C_{1-3}-oxi, alcoxi C_{1-3}-carbonilo, alquil C_{1-3}-amino-carbonilo, hidroxicarbonil-alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, alcoxi C_{1-3}-carbonil-alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, di-(alquil C_{1-3})-amino-alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, carboxi-alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}-carbonil-alquilo C_{1-3}, amino-alquilo C_{1-3} o alquil C_{1-3}-carbonilamino-alquilo C_{1-3}, en donde los sustituyentes son iguales o diferentes, y
R^{3} significa un grupo cicloalquilo C_{3-7},
un grupo ciclohexilo, que está sustituido con un grupo di-(alquil C_{1-3})-amino, di-(alquil C_{1-3})-amino-alquilo C_{1-3}, carboxi, di-(alquil C_{1-3})-amino-alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, amino-alquiloxi C_{1-3}, N-(alquil C_{1-3})-N-(fenil-alquil C_{1-3})-amino-alquilo C_{1-3}, piperidino-alquilo C_{1-3}, piperazino-alquilo C_{1-3}, 4-(alquil C_{1-3})-piperazino-alquilo C_{1-3}, pirrolidino-alquilo C_{1-3}, 2-oxo-pirrolidino-alquilo C_{1-3}, morfolino-alquilo C_{1-3} o di-(alquil C_{1-3})-amino-alquiloxi C_{1-3},
un grupo ciclohexilo, en el que el grupo metileno en posición 4 está reemplazado por un átomo de azufre,
un grupo piperidinilo, que en el átomo de nitrógeno puede estar sustituido con un grupo alquilo C_{1-3}, bencilo, carboxi, hidroxicarbonil-alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-4}-carbonilo, di-(alquil C_{1-3})-amino-alquil C_{1-3}-carbonilo o di-(alquil C_{1-3})-amino-alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, o
un grupo 4-(alquil C_{1-3})-piperazinilo,
en donde los grupos alquilo precedentemente mencionados pueden ser de cadena lineal o ramificados,
así como sus tautómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales
4. Compuestos de la fórmula general I según la reivindicación 3, en los que
R^{1} significa un grupo metilo o etilo,
R^{2} significa un grupo furanilo,
un grupo etilo, propilo, butilo o pentilo,
un grupo fenilo, en el que dos átomos de carbono contiguos están enlazados entre sí a través de un grupo metilendioxi o etilendioxi, o
un grupo fenilo, que puede estar sustituido con uno o dos grupos metoxi, y
R^{3} significa un grupo ciclohexilo, que está sustituido con un grupo dimetilamino,
un grupo ciclohexilo, en el que el grupo metileno en posición 4 está reemplazado por un átomo de azufre, o
un grupo piperidinilo, que en el átomo de nitrógeno está sustituido con un grupo alquilo C_{1-3},
en donde los grupos alquilo precedentemente mencionados pueden ser de cadena lineal o ramificados,
sus tautómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales.
5. Los siguientes compuestos de la fórmula general I según la reivindicación 1:
(a) 5-acetil-3-[benzo[1,3]dioxol-5-il-(1-metil-piperidin-4-ilamino)-metiliden]-2-indolinona
171
(b) 5-acetil-3-[fenil-(1-metil-piperidin-4-ilamino)-metiliden]-2-indolinona
172
(c) 5-acetil-3-[fenil-(1-etil-piperidin-4-ilamino)-metiliden]-2-indolinona
173 
\vskip1.000000\baselineskip
(d) 5-acetil-3-[fenil-(1-propil-piperidin-4-ilamino)-metiliden]-2-indolinona
174 
\vskip1.000000\baselineskip
(e) 5-acetil-3-[(1-metil-piperidin-4-ilamino)-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-metiliden]-2-indolinona
175 
\vskip1.000000\baselineskip
(f) 5-acetil-3-[benzo[1,3]dioxol-5-il-(1-etil-piperidin-4-ilamino)-metiliden]-2-indolinona
176 
\vskip1.000000\baselineskip
(g) 5-acetil-3-[4-metoxi-fenil-(4-trans-dimetilamino-ciclohexilamino)-metiliden]-2-indolinona
177 
\vskip1.000000\baselineskip
(h) 5-acetil-3-[4-metoxi-fenil-(1-metil-piperidin-4-ilamino)-metiliden]-2-indolinona
178 
\newpage
(i) 5-acetil-3-[3-metoxi-fenil-(1-metil-piperidin-4-ilamino)-metiliden]-2-indolinona
179 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(j) 5-acetil-3-[3,5-dimetoxi-fenil-(1-metil-piperidin-4-ilamino)-metiliden]-2-indolinona
180 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(k) 5-acetil-3-[fenil-(tetrahidrotiopiran-4-ilamino)-metiliden]-2-indolinona
181 
\newpage
(l) 5-propionil-3-[benzo[1,3]dioxol-5-il-(dimetilamino-ciclohexilamino)-metiliden]-2-indolinona
182 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(m) 5-acetil-3-[furan-3-il-(1-metil-piperidin-4-ilamino)-metiliden]-2-indolinona
183 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(n) 5-acetil-3-[1-fenil-(trans-4-dimetilaminometil-ciclohexilamino)-metiliden]-2-indolinona
184 
\newpage
(o) 5-acetil-3-[(trans-4-dimetilamino-ciclohexilamino)-propiliden]-2-indolinona
185 
\vskip1.000000\baselineskip
(p) 5-acetil-3-[1-metil-piperidin-4-ilamino)-propiliden]-2-indolinona
186 
\vskip1.000000\baselineskip
(q) 5-acetil-3-[4-triflourometil-fenil-(trans-4-dimetilamino-ciclohexilamino)-metiliden]-2-indolinona
187
así como sus tautómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales.
6. Sales fisiológicamente compatibles de los compuestos según al menos una de las reivindicaciones 1 a 5 con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos.
7. Medicamento que contiene un compuesto según al menos una de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal fisiológicamente compatible según la reivindicación 6, eventualmente junto a una o varias sustancias de soporte y/o agentes diluyentes inertes
8. Uso de un compuesto según al menos una de las reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de un medicamento que es adecuado para el tratamiento de diabetes mellitus tipo I y tipo II, trastornos asociados a la diabetes, tales como neuropatía diabética, y enfermedades neurológicas degenerativas, tales como la enfermedad de Alzheimer, apoplejía, lesiones neurotraumáticas y trastornos bipolares.
9. Procedimiento para la preparación de un medicamento según la reivindicación 7, caracterizado porque, por vía no química, un compuesto según al menos una de las reivindicaciones 1 a 6 se incorpora en una o varias sustancias de soporte y/o agentes diluyentes inertes.
10. Procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula general I según las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque
a) un compuesto de la fórmula general
188
en que R^{1} y R^{2} están definidos como se menciona en una de las reivindicaciones 1 a 6 y Z representa un grupo lábil,
se hace reaccionar con una amina de la fórmula general
(III),R^{3}-NH_{2}
en la que R^{3} está definido como se menciona en una de las reivindicaciones 1 a 6, en donde grupos hidroxi, amino o imino, eventualmente contenidos en los radicales R^{2} y/o R^{3} se pueden proteger transitoriamente mediante grupos protectores adecuados,
b) para la preparación de un compuesto de la fórmula I, que contiene un grupo aminocarbonilo, se hace reaccionar un compuesto, que contiene un grupo carboxi, con la correspondiente amina,
c) para la preparación de un compuesto de la fórmula I, que contiene un grupo carbonilamino, se hace reaccionar un compuesto, que contiene un grupo amino, con el correspondiente cloruro de ácido,
d) para la preparación de un compuesto de la fórmula I, que contiene un grupo aminometilo, se hidrogena un compuesto, que contiene un grupo ciano, para dar el correspondiente derivado de aminometilo,
e) para la preparación de un compuesto de la fórmula I, que contiene un grupo amino, se hidrogena un compuesto que contiene un grupo nitro, y/o
a continuación, se separan grupos protectores eventualmente utilizados durante la reacción y/o
los compuestos de la fórmula general I, así obtenidos, se separan en sus enantiómeros y/o diastereoisómeros y/o
los compuestos de la fórmula I obtenidos se transforman en sus sales, en particular para la aplicación farmacéutica, en sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos.
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