ES2318889T3 - Metodo y aparato para el diagnostico temprano de enfermedad subaguda, potencialmente catastrofica. - Google Patents

Abstract

Un método para recolección de datos para la detección temprana de enfermedad infecciosa subaguda, potencialmente catastrófica en un bebé que comprende: a) Monitorear constantemente los intervalos RR del bebé; b) Generar una colección de datos normalizado de los intervalos RR; c) Calcular uno ó más de (i) momentos de la colección de datos seleccionado del tercer y más alto momento y (ii) valores porcentuales de la colección de datos; y d) Identificar una variabilidad anormal del ritmo cardíaco asociada con la enfermedad con base en uno ó más de los momentos y los valores porcentuales.

Description

Método y aparato para el diagnóstico temprano de enfermedad subaguda, potencialmente catastrófica.

Campo de la invención

La presente invención se relaciona con la indicación de fases tempranas de enfermedades potencialmente catastróficas y se relaciona con monitorización de variabilidad de frecuencia cardíaca en pacientes.

Antecedentes de la invención

Aproximadamente 40,000 bebés de muy bajo peso al nacimiento ("VLBW") (menos de 1,500 g) nacen en los Estados Unidos cada año. Ventura et al., "Advance report of final natality statistics, 1994". Monthly Vital Statistics Report 1996; 44:1-88. La supervivencia de este grupo ha mejorado con los avances en cuidado intensivo neonatal, pero la sepsis de inicio tardío y enterocolitis necrótica ("NEC") continúan siendo causas mayores de morbilidad y mortalidad. Stoll BJ, Gordon T, Korones SB, Shankaran S, Tyson JE, Bauer CR, "Late-onset sepsis in very low birth weight neonates: a report from the National Institute of Child Health and Human Development Neonatal Research Network". Journal of Pediatrics 1996; 129:63-71. Gray JE, Richardson DK, McCormick MC, Goldmann DA, "Coagulase-negative staphylococcal bacteremia among very low birth weight infants: relation to admission illness severity, resource use, and outcome". Pediatrics 1995; 95:225-230. Desafortunadamente estas enfermedades son comunes en neonatos, y los bebés infectados tienen un aumento significativo en el numero de días pasados en el respirador y un aumento promedio de 25 días en la duración de estadía en el hospital. Véase Stoll et al. arriba.

La sepsis neonatal ocurre en 5 a 15% de los bebés que pesan menos de 1.500 g al nacimiento, y el índice es de aproximadamente 1 por 100 días de los pacientes. Gladstone, I.M., R.A. Ehrenkrantz, S.C. Edberg, y R.S. Baltimore. 1990. "A ten year review of neonatal sepsis and comparison with previous fifty year experience". Pediatric Infectious Disease Journal 9:819-825. Moro, M.L., A. DeToni, I. Stolfi, M.P. Carrieri, M. Braga, y C. Zunin. 1996. "Risk factors for nosocomial sepsis in newborn infants and intermédiate care units". European Journal of Pediatrics 155:315-322. The National Institute of Child Health & Human Development ("NICHID") Neonatal Research Network encontró que neonatos que desarrollan sepsis de inicio tardío tienen un índice de mortalidad de 17%, más de dos veces el 7% de índice de mortalidad de bebés no infectados.

Factores de riesgo para la sepsis de inicio tardío son omnipresentes en la NICU: intubación, catéteres umbilicales, respiración mecánica prolongada, bajo peso al nacimiento, nutrición parentérica mediante catéteres venosos centrales, síndrome de insuficiencia respiratoria, displasia broncopulmonar, hemorragia intraventricular severa, y cánulas nasogástricas y traqueales son todas independientemente asociadas con sepsis. Véase Moro et al. supra. Cada dispositivo de intervención representa una fuente potencial de infección y aumenta el riesgo de enfermedad infecciosa catastrófica. Id.

La enterocolitis necrótica afecta hasta 4,000 bebés en los EE.UU. anualmente, y un estimado de 10 a 50% de bebés que desarrollan NEC mueren. Neu, J. 1996 "Necrotizing enterocolitis". Pediatric Clinics of North America 43:409-432. Los bebés que desarrollan NEC usualmente requieren intubación y un aumento en el soporte respiratorio. Los sobrevivientes usualmente permanecen con constricción y síndrome de intestino corto.

Desafortunadamente, previamente al descubrimiento de la presente invención no se ha contado con medios clínicos confiables para el diagnóstico de estas enfermedades. Los neonatólogos clínicos que cuidan de estos bebés VLBW reconocen la sepsis y al NEC como enfermedades potencialmente catastróficas, y por lo tanto no titubean para obtener cultivos de sangre y administrar antibióticos empíricamente en la primera aparición de síntomas en un intento para evitar un desastre. De igual forma, los médicos no titubean para detener la alimentación y obtener estudios radiográficos al ocurrir algún hallazgo abdominal. Desafortunadamente, los signos clínicos no son sensibles ni específicos en estas enfermedades, resultando en muchos cultivos de sangre innecesarios, administración innecesaria de cortos cursos de antibióticos que se administran a bebés sin una infección bacteriana, e interrupciones innecesarias de nutrición neonatal. Además, a pesar de estas prácticas, la sepsis y la enterocolitis necrótica continúan ocurriendo y continúan causando muertes neonatales. Efectivamente, para cuando los signos clínicos y síntomas tanto para la sepsis como para NEC se han desarrollado, la enfermedad puede haber progresado hasta un estado irreversible. Por lo tanto una estrategia exitosa de vigilancia que conlleve a un diagnóstico más temprano de sepsis y NEC para los bebés VLBW es necesaria y crítica para la disminución de la mortalidad y la morbilidad.

En bebés saludables recién nacidos, series temporales de período cardíaco (ó intervalos RR, el tiempo entre latidos cardíacos consecutivos) muestran una variabilidad obvia. Están disponibles numerosas publicaciones que detallan la medida y caracterización de tal variabilidad en el ritmo cardíaco (HRV). Véase, por ejemplo, 1. Ori, Z., G. Monir, J. Weiss, X. Sayhouni, and D.H. Singer. 1992. "Heart rate variability: frequency domain analysis". Cardiology Clinics 10:499-533. Kleiger, R.E., P.K. Stein, M.S. Bosner, and J.N. Rottman. 1992. "Time domain measurements of heart rate variability". Cardiology Clinics 10:487-498. La HRV surge de la interacción de los brazos simpáticos y parasimpáticos del sistema nervioso autónomo, que actúan respectivamente para acelerar ó disminuir el ritmo cardíaco. En bebés recién nacidos, como en adultos, la HRV es substancialmente reducida durante enfermedad severa. Bumard, E.D. 1959. "Changes in heart size in the dyspnoeic newborn infant". Brit Med J 1:1495-1500. Rudolph, A.J., C. Vallbona, y M.M. Desmond. 1965. "Cardiodynamic studies in the newborn. III. Heart rate patterns in infants with idiopathic respiratory distress syndrome". Pediatrics 36:551-559. Cabal, L.A., B. Siassi, B. Zanini, J.E. Hodgman, y E.E. Hon. 1980. "Factors affecting heart rate variability in preterm infants". Pediatrics 65:50-56. Griffin, M.P., D.F. Scollan, y J.R. Moorman. 1994. "The dynamic range of neonatal heart rate variability". J. Cardiovasc. Electrophysiol. 5:112-124.

Las razones para un HRV reducido durante una enfermedad han sido debatidas, y se han desarrollado tres teorías con respecto a los mecanismos de HRV reducido. Estas teorías se enfocan en las características matemáticas de intervalos RR en series temporales que muestran HRV normal y baja.

La primera teoría se enfoca en la noción de que el mecanismo detrás de la HRV reducida es una reducción del tono parasimpático. Akselrod, S., D. Gordon, F.A. Ubel, D.C. Shannon, A.C. Barge, and R.J. Cohen. 1981. "Power spectrum analysis of heart rate fluctuation: a quantitative probe of beat-to-beat cardiovascular control". Science 213:220-222. Pero véase Malik, M. y A.J. Camm. 1993. "Heart rate variability: from facts to fancies". J Am Coll Cardiol 22:566-568. La segunda teoría se centra en la noción de que la fisiología normal es más compleja que la anormal, por lo tanto el ritmo cardíaco es más irregular durante la buena salud. Goldberger, A.L., D.R. Rigney, y B.J. West. 1990. "Chaos and fractals in human physiology". Scientific American 262:42-46. Goldberger, A.L., V. Bhargava, B.J. West, y A.J. Mandell 1985. "On a mechanism of cardiac electrical stability: the fractal hypothesis". Biophys J 48:525-528. Goldberger, A.L. y B.J. West. 1987. "Chaos in physiology: health or disease? In Chaos in biological systems". H. Degn, A.V. Holden, y L.F. Olsen, editors. Plenum Press, New York. 1-4. Goldberger, A.L. y B.J. West. 1987. "Applications of nonlinear dynamics to clinical cardiology". Ann NY Acad Sci 504:195-213. Goldberger, A. 1990. "Fractal electrodynamics of the heartbeat. In Mathematical Approaches to Cardiac Arrhythmias". J. Jalife, editor. The New York Academy of Sciences, New York. 402-409. Peng, C.-K., J. Mietus, J.M. Hausdorff, S. Havlin, H.E. Stanley, y A.L. Goldberger. 1993. "Long-range anticorrelations and non- Gaussian behavior of the heartbeat". Phys Rev Lett 70:1343-1346.

Sin desear estar limitados a una explicación ó teoría en particular, hemos desarrollado una tercera teoría del mecanismo de las anormalidades observadas de HRV: una explicación basada en los eventos de cascadas de transducción de señal (Nelson JC, Rizwan-uddin, Griffin MP, Moorman JR. Probing the order of neonatal heart rate variability. Pediatric Research, 43:823-831, 1998). La membrana celular del nódulo sinusal tiene receptores beta-adrenérgicos que, en agonistas específicos liberados de las terminaciones nerviosas simpáticas ó de la médula adrenal, conllevan a la activación de proteína kinasa cAMP-dependiente, que fosforiliza los canales iónicos cardíacos y resulta en despolarización celular, un potencial de acción, y un latido cardíaco. Esto explica fácilmente el aumento en ritmo cardíaco después de estimulación simpática. La membrana celular del nódulo sinusal también contiene receptores muscarínicos de acetilcolina - cuando están enlazados con acetilcolina desde terminaciones nerviosas parasimpáticas, el proceso es inhibido y el ritmo cardíaco cae. Mientras las cantidades de actividad simpática y parasimpática varían, también varía el ritmo cardíaco. Por lo tanto, mientras los pasos complejos de transducción de señal intracelular puedan ser exitosamente completados, podemos considerar el nódulo sinusal como un amplificador de las señales de entrada del sistema nervioso autónomo, y al ritmo cardíaco como la señal de salida.

Considérese ahora una enfermedad severa como la sepsis. En tal entorno metabólico tan desfavorable, son poco probables las condiciones óptimas para la transducción de señal. Nosotros suponemos que la HRV se torna anormal en este caso porque las células del nódulo sinusal, como todas las otras células, no son capaces de responder normalmente a las entradas simpáticas y parasimpáticas. Desde este punto de vista, las células del nódulo sinusal reportan en tiempo real en su habilidad para responder a estímulos adrenérgicos y muscarínicos. El reporte efectivo depende de condiciones intracelulares óptimas, y nosotros vemos el HRV como una medida sensible del estado de las células.

Nosotros por consiguiente suponemos que monitoreando HRV en poblaciones de pacientes en alto riesgo conlleva a un diagnóstico temprano y una oportunidad para tratamiento temprano de infecciones severas. Hemos encontrado que éste es el caso. En particular, hemos encontrado que los registros de intervalos RR en bebés antes del diagnóstico clínico de sepsis demuestran por lo menos dos anormalidades características. Primero, la línea basal muestra variabilidad muy reducida. Segundo, hay episodios de corta duración de desaceleración del ritmo cardíaco. Hemos desarrollado acercamientos matemáticos novedosos para detectar estas anormalidades características.

Hasta este momento, la medición de variabilidad de ritmo cardíaco ha sido usada como un medio para un pronóstico a largo plazo, usualmente en adultos con cardiopatía. Estas mediciones, sin embargo, típicamente involucran únicamente una sola medida de HRV en lugar del monitoreo continuo que nosotros describimos.

La variabilidad del ritmo cardíaco (HRV) es anormal durante enfermedad neonatal, pero el valor de monitorear HRV como un medio para diagnóstico temprano de sepsis ó de enterocolitis necrótica en neonatos prematuros hasta este momento no ha sido probada. Medidas convencionales de HRV fallan en detectar el HRV anormal en bebés porque estas medidas, tales como desviación estándar y poder son optimizadas para detectar baja variabilidad. Adicionalmente, estudios previos que muestran HRV bajo en bebés recién nacidos con enfermedad severa se han enfocado típicamente en bebés de término en lugar de bebés prematuros. Véase, por ejemplo, Griffin MP, Scollan DF, Moorman JR. "The dynamic range of neonatal heart rate variability". Journal of Cardiovascular Electrophysiology 1994; 5: 112-124. El documento WO94/06350 también reveló un método para evaluar la variabilidad del ritmo cardíaco a fin de diagnosticar desde vulnerabilidad cardíaca a Fibrilación.

Breve descripción de los dibujos

Las Figuras 1A-D ilustran cuatro series temporales de intervalos RR de 4096 latidos y sus histogramas de frecuencia. Las Figuras 1E-H muestran los correspondientes histogramas de frecuencia de intervalos RR. Todos fueron grabados del mismo bebé que desarrolló septicemia por estafilococo coagulasa-negativa y una infección por enterococos del tracto urinario.

Las Figuras 2A-D ilustran el transcurso de tiempo de medidas convencionales de HRV en un grupo de eventos y un grupo control. El tiempo marcado con 0 es el tiempo en que se obtuvo el cultivo de sangre (grupo de eventos) ó fue asignado aleatoriamente (grupo control).

Las Figuras 3A y 3B ilustran el transcurso de tiempo de asimetría y P10 para el grupo de eventos y grupo control de las Figuras 2A-D.

La Figura 4 ilustra el transcurso de tiempo del intervalo RR promedio, variabilidad de ritmo cardíaco y puntuación clínica para un neonato clínicamente enfermo.

La Figura 5A es un trazado del ritmo cardíaco promedio como una función de la puntuación clínica para un grupo grande de neonatos. La Figura 5B es un trazado de HRV, representado por el coeficiente de variación ("CV")(desviación estándar dividido por el promedio), como una función de la puntuación clínica para un grupo grande de neonatos. La Figura 5C es un trazado de HRV, representado por el poder de 0.02 a 0.2 Hz de una ventana en movimiento de 2048 latidos, como función de la puntuación clínica para un grupo grande de neonatos.

Resumen de la invención

En un aspecto de la invención, se provee un método para la detección temprana de enfermedades infecciosas subagudas, potencialmente catastróficas en un bebé prematuro recién nacido. El método comprende: (a) monitorización continua de la variabilidad del ritmo cardíaco en el bebé recién nacido prematuro; y (b) identificación de por lo menos una anormalidad característica en la variabilidad del ritmo cardíaco que es asociado con la enfermedad.

Este método puede ser usado para diagnosticar enfermedades tales como, pero no limitado a, sepsis, enterocolitis necrótica, neumonía y meningitis.

Preferiblemente, se realizan uno ó más estudios diagnósticos para una enfermedad sospechada cuando por lo menos se identifica una anormalidad característica. Tales estudios diagnósticos incluyen, pero no están limitados a, obtener cultivos de sangre, tomar rayos X, u obtener muestras patológicas del bebé recién nacido.

En una modalidad preferida, por lo menos una anormalidad característica es identificada de una colección de datos normalizados de intervalos RR. Una colección de datos substancialmente grande es preferida. Tal colección de datos más preferiblemente contiene alrededor de aproximadamente 10^{3} a 10^{4} intervalos RR.

Por lo menos una anormalidad característica es preferiblemente identificada con base en por lo menos uno del tercer y más alto momento (mas preferiblemente el tercer y cuarto momento), valores porcentuales (mas preferiblemente el 10^{mo} valor porcentual), varianza, desviación estándar y coeficiente de variación de la colección de datos normalizada.

En otro aspecto de la presente invención, se provee un método para la detección temprana de enfermedad infecciosa subaguda, potencialmente catastrófica en un paciente. El método comprende: (a) monitorear continuamente los intervalos RR del paciente; (b) generar una colección de datos normalizada de los intervalos RR; (c) calcular uno ó más de (i) momentos de la colección de datos seleccionada del tercer y más alto momento y (ii) valores porcentuales de la colección de datos; y (d) identificar una variabilidad de ritmo cardíaco anormal asociada con la enfermedad con base en uno ó más de los momentos y valores porcentuales.

En aún otro aspecto de la presente invención, se provee un aparato para la detección temprana de enfermedad infecciosa subaguda, potencialmente catastrófica en un bebé prematuro recién nacido. El aparato comprende: (a) un dispositivo de monitoreo, que monitoriza continuamente la variabilidad del ritmo cardíaco en el bebé prematuro recién nacido; y (b) un microprocesador, que identifica por lo menos una anormalidad característica en la variabilidad del ritmo cardíaco que es asociada con la enfermedad. El microprocesador preferiblemente genera una colección de datos normalizada de intervalos RR y también preferiblemente calcula una ó más del tercer y más alto momento de la colección de datos (más preferiblemente asimetría y/ó curtosis) y los valores porcentuales de la colección de datos (más preferiblemente el 10^{mo} porcentaje) e identifica la anormalidad característica basado en los mismos.

Aún otro aspecto de la presente invención involucra un aparato para la detección temprana de enfermedad infecciosa subaguda, potencialmente catastrófica en un paciente. El aparato comprende (1) un dispositivo de monitorización, que monitorea continuamente los intervalos RR del paciente, y (2) un microprocesador. El microprocesador realiza pasos que comprenden: (a) generar una colección de datos normalizada de intervalos RR; (b) calcula uno ó más de (i) momentos de la colección de datos seleccionados del tercer y más alto momento y (ii) valores porcentuales de la colección de datos; (c) identificar una variabilidad de ritmo cardíaco anormal basado en uno ó más de los momentos y de los valores porcentuales.

Descripción detallada de la invención

La presente invención se relaciona con monitorización exitosa de HRV neonatal, y la habilidad para distinguir HRV anormal de HRV normal usando criterios objetivos. La HRV neonatal se correlaciona con la severidad de la enfermedad neonatal de tal forma que una disminución en HRV ocurre antes de que aparezcan manifestaciones clínicas de sepsis y enterocolitis necrótica.

La invención se relaciona con un monitor de variabilidad de ritmo cardíaco en tiempo real cuya señal puede ser interpretada como la probabilidad de un evento clínico catastrófico inminente. La presente invención puede ser aplicada en poblaciones de pacientes que están a alto riesgo de eventos potencialmente catastróficos inminentes tales como, pero no limitados a, sepsis, enterocolitis necrótica, neumonía y meningitis.

La invención se relaciona con un proceso por el cual el monitoreo continuo de parámetros novedosos de variabilidad de ritmo cardíaco pueden ser usados para el diagnóstico temprano de enfermedad subaguda en recién nacidos prematuros.

El análisis de la presente invención preferiblemente incluye los siguientes pasos para construir una colección de datos digitalmente filtrada y normalizada de selecciones de datos de suficientes números de intervalos RR consecutivos:

1.

Adquirir una señal EKG contínua y datos de serie temporal de intervalo RR.

2.

Separar por segmentos registros de latidos continuos (por ejemplo, los registros de 4096 latidos usados en los Ejemplos).

3.

Filtrar, por ejemplo, usando un filtro promedio de (2M + 1) punto en movimiento.

1

4.

Calcular el promedio, varianza y desviación estándar de cada registro.

5.

Normalizar los datos sustrayendo el promedio y dividiendo por la desviación estándar.

6.

Calcular, por ejemplo, el tercer y cuarto momento de los datos normalizados,

donde:

2

Donde m_{r}, es el rvo momento de la variable X de la serie temporal. El coeficiente del momento de asimetría es m_{3}/(m_{2})^{3/2}, y el coeficiente del momento de curtosis es m_{4}/(m_{2})^{2}. Donde los datos son normalizados, m_{2} (la varianza) es 1, y el tercer y cuarto momento son idénticos a la asimetría y curtosis, respectivamente.

7.

Determinar porcentajes de los datos filtrados normalizados clasificando los intervalos del más pequeño al más grande. El valor del 50º porcentaje ó P50, es el valor a medio camino del más pequeño al más grande. Es el valor mediana de la colección de datos. De la misma forma, otros valores porcentuales de interés pueden ser determinados. Por ejemplo, P10 es el valor que se encuentra a 10% del camino entre el más pequeño y el más grande. Para nuestras colecciones de datos de 4096 puntos, ése es el punto 410º comenzando desde el más pequeño.

La presente invención también se relaciona con parámetros novedosos de variabilidad de ritmo cardíaco que incluyen, pero no están limitados a, los siguientes:

1.

Momentos más altos de los datos, incluyendo

a.

El tercer momento de la colección de datos digitalmente filtrada y normalizada (el coeficiente del momento de asimetría, al que también se le refiere simplemente como "asimetría"): un valor positivo alto indica la presencia de desaceleraciones subclínicas de corta duración en el ritmo cardíaco, que permiten un diagnóstico temprano en el curso de enfermedades subagudas, tales como sepsis.

b.

El cuarto momento de la colección de datos filtrada y normalizada (el coeficiente del momento de curtosis, al que también nos referimos simplemente como "curtosis"): un valor positivo alto indica un histograma de frecuencia pico de los intervalos RR, que permite un diagnóstico temprano en el curso de enfermedades subagudas, tales como sepsis.

2.

Porcentajes de los datos, tales como el valor del 10º porciento de la colección de datos filtrada y normalizada (P10): un valor más cercano a 0 permite un diagnóstico temprano en el curso de enfermedades subagudas, tales como sepsis. Otros porcentajes razonablemente bajos (por ejemplo, P1 a P20) son probablemente igualmente apropiados. Además, anormalidades características de otros valores porcentuales (por ejemplo, el 25º, 50º (mediano), 75º y 90º valores porcentuales de la colección de datos) son contemplados.

Gráficamente, el tercer y cuarto momento reportan sobre la naturaleza del histograma de frecuencia de los intervalos RR. Específicamente, el tercer momento reporta en la simetría del histograma, y se vuelve grande a medida que el histograma es asimétrico hacia la derecha por los intervalos RR largos asociados con el episodio de bradicardia relativa. Ya que la varianza de los registros normalizados es 1, se hace referencia al tercer momento como la asimetría. El cuarto momento reporta en la naturaleza del pico, y se hace más largo a medida que el pico se hace más agudo. Ya que registros con HRV predominantemente bajo tienen valores de intervalo RR que están apretadamente agrupados, el histograma tiene un pico principal agudo, y el cuarto momento es relativamente grande. Ya que la varianza del record normalizado es 1, se hace referencia al cuarto momento como el de curtosis. Por lo tanto un aspecto de la presente invención se relaciona con el examen de registros para valores elevados de asimetría y curtosis.

Anormalidades en HRV que son características de enfermedad pueden ser identificadas, por ejemplo, comparando los parámetros anteriores de variabilidad de ritmo cardíaco con el umbral ó combinando múltiples mediciones de HRV usando modelos logísticos de regresión, canales neurales u otros instrumentos matemáticos de predicción. Parámetros apropiados para umbrales ó para modelos matemáticos pueden ser asignados por aquellos diestros en la técnica. Idealmente, estos parámetros serán basados en los resultados de un gran grupo, por ejemplo, un grupo de bebés recién nacidos en riesgo de sepsis y enterocolitis necrótica. Por ejemplo, de los bebés observados hasta la fecha, valores umbral razonables incluyen: asimetría de alrededor de aproximadamente 1 ó más, curtosis de alrededor de aproximadamente 7 ó más y P 10 de alrededor de aproximadamente -1.1 ó más.

Ejemplos

Ejemplo 1

Fueron estudiados bebés neonatos en el NICU que estaban en riesgo de desarrollar sepsis de inicio tardío ó enterocolitis necrótica. Los bebés fueron seleccionados para monitoreo si eran de muy bajo peso al nacimiento, prematuros, con probabilidad de necesitar un acceso venoso, y con probabilidad de permanecer en el NICU por más de dos semanas. Los bebés fueron asignados a 1 de 2 grupos como sigue: bebés "control" de los que no se tenía sospecha clínica de enfermedad ó no se obtuvieron cultivos; los infantes "evento" tenían un cultivo de sangre positivo con enfermedad clínica ó enterocolitis necrótica. Se definió la sepsis de inicio tardío como uno ó más cultivos positivos obtenidos después de 72 horas de edad con signos clínicos y síntomas sugestivos de infección incluyendo apnea y bradicardia, la necesidad de un aumento en el soporte respiratorio, ó intolerancia a la alimentación. Se obtuvieron cultivos de sangre a discreción de los médicos de los bebés. El tiempo y resultados de los cultivos de sangre fueron obtenidos del reporte de microbiología y confirmados con el record de internamiento. Se diagnosticó NEC en bebés que estaban críticamente enfermos y que tenían neumatosis intestinalis en una radiografía. Parámetros de dominio-tiempo y dominio-frecuencia de la variabilidad del ritmo cardíaco fueron medidos por hasta 7 días antes y 3 días después de eventos ó un "pseudoevento" aleatorio. Hubo 30 eventos en 27 pacientes (26 cultivos de sangre positivos y 4 episodios de enterocolitis necrótica). En el grupo control se asignaron 31 pseudoeventos a 28 pacientes. En los bebés que tenían un evento, se observó HRV anormal precediendo el evento caracterizado por una variabilidad de línea basal reducida y desaceleraciones subclínicas, de corta duración del ritmo cardíaco. Mientras las medidas convencionales de dominio-tiempo y dominio-frecuencia no cambiaron, dos medidas novedosas de la asimetría de la presente invención y el valor del 10º porcentaje cambiaron significativamente 12 a 24 horas antes del evento.

Tablas de conversión de procesamiento de señal digital y análogo-digital disponibles comercialmente (National Instruments AT-DSP2200) en un microcomputador basado en 80486 fueron usadas para procesar y calcular datos. Cada PC permite el monitoreo de dos bebés. La aplicación fue escrita en C++. Una señal de voltaje EKG análogo reconstituido de la salida sync/defib del monitor del lado de la cama (Marquette), el cual es un estándar de cuidado en la NICU, fue digitalizado y digitalmente filtrado por paso-alto, y después evaluado para picos correspondientes a complejos QRS usando criterios de amplitud y duración, que son establecidos automáticamente. Durante el desarrollo del sistema, se verificó que el esquema de identificación QRS fuera preciso usando señales de EKG grabadas de configuraciones múltiples. Intervalos RR aberrantes y artefactos fueron identificados usando esquemas basados en la historia previa de intervalos RR. La proporción de intervalos aceptables fue continuamente monitoreada. Cuando era baja mas allá del valor umbral, la señal EKG digitalizada fue nuevamente evaluada y se establecieron nuevos criterios de umbral y duración. A partir de las listas de intervalos RR, fueron calculadas las medidas HRV. Programas FORTRAN fueron usados fuera de línea para calcular momentos y porcentajes de los datos. Los registros de 4096 latidos continuos por fragmentos fueron corregidos en su desviación usando un filtro promedio de diez puntos en movimiento. Los cálculos fueron repetidos cada 32 latidos, aproximadamente cada 5 segundos.

La media y varianza (primero y segundo momento) de cada registro filtrado fueron calculados y usados para normalizar los datos para que la media y varianza de cada registro fuera 0 y 1 respectivamente. El tercer momento (asimetría) y cuarto (curtosis) momento de los datos filtrados y normalizados fueron calculados. La entropía aproximada, una medida de regularidad (véase Pincus SM. "Approximate entropy as a measure of system complexity". Proc. Natl. Acad. Sci. 1991; 88:2297-2301) fue también determinada, junto con los puntos de datos del 10º, 25º, 50º, 75º, y 90º porciento.

Se usó una estrategia para la interpolación de una señal continua de ritmo cardíaco descrita por Berger y colaboradores. Berger RD, Akselrod S, Gordon D, Cohen RJ. "An efficient algorithm for spectral analysis of heart rate variability". IEEE Trans. Biomed. Eng. 1986; BME-33:900-904. Espectros de poder de 1024 segmentos de latidos traslapados fueron calculados después de aplicar una ventana en campana de coseno dividida y después promediada. Se usó una ecuación cuadrática para calcular el poder en amplitudes de banda de 0 a 0.02, 0 a 0.04, 0.02 a 0.2, 0.04 a 0.2 y 0.2 a 0.5 Hz. Véase Van Ravenswaaij-Arts C, Hopman J, Kollee L, Stoelinga G, VanGeijn H. "Spectral analysis of heart rate variability in spontaneously breathing very preterm infants". Acta Paediatrica Scandinavica 1994; 83:473-480. Chatow U, Davidson S, Reichman BL, Akselrod S. "Development and maturation of the autonomic nervous system in premature and full-term infants using spectral analysis of heart rate fluctuations". Pediatr. Res. 1995;
37:294-302.

Como punto de referencia fue usado el tiempo en el que se extrajo el cultivo de sangre ó el tiempo de evidencia radiográfica de neumatosis intestinalis (grupo de eventos) ó un tiempo aleatorio (grupos de control) basado en la disponibilidad de datos. Se analizaron datos en periodos de 12 horas por hasta 7 días antes y hasta 3 días después. Momentos, porcentajes, frecuencia en varias bandas, y entropía aproximada para todos las 4096 colecciones de datos fueron calculados, y se resumió cada periodo de 12 horas como el valor mediano de cada medida para cada paciente. La base de datos de ritmo cardíaco para cada periodo de 12 horas para cada paciente consistió en 15 medidas: las medianas de cuatro momentos, entropía aproximada, cinco porcentajes, y cinco bandas de frecuencia.

Juegos de medidas de ritmo cardíaco usualmente fallaron una prueba de normalidad, y la importancia de diferencias entre grupos fue examinada usando la prueba de suma de rangos de Mann-Whitney (SigmaStat, Jandel).

La Tabla 1 muestra las características demográficas de los bebés estudiados:

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TABLA 1 Características de la Población

3

Como fue notado previamente, hubo 30 eventos en 27 pacientes (26 cultivos de sangre positivos y 4 casos de NEC). Hubo 2 muertes, asociadas con Staphylococcus aureus y septicemia por enterococo. Los organismos aislados más comunes fueron Staphylococcus coagulasa-negativa (n=10) y Staphylococcus aureus (n=9). En el grupo control, hubo 31 "pseudoeventos" aleatoriamente asignados en 28 pacientes. En el grupo de eventos, el promedio (SD) del peso al nacimiento, edad gestacional y edad post-concepcional al evento fueron de 904 g (483), 26.6 semanas (3.1), y 31.5 semanas (3.6), respectivamente. En los bebés control, los valores fueron 968 g (264), 28.2 semanas (2.7), y 33.1 semanas (2.5), respectivamente. Bebés en el grupo de eventos tuvieron edades gestacionales mas bajas (p=0.046, t-prueba) y una tendencia hacia edades post-concepcionales mas bajas (p=0.060). La diferencia en pesos al nacimiento no fue estadísticamente significativa (p=0.543).

El Tablero A de la Figura 1 muestra una serie temporal de 4096 intervalos RR de un bebé 10 días antes de un episodio de sepsis y representa un HRV normal. Los Tableros B a D muestran una serie temporal de intervalos RR anormales del mismo bebé obtenidos 1 a 3 horas antes de sospechar de sepsis y antes de obtener los cultivos de sangre. (El bebé desarrollo septicemia por estafilococos coagulasa-negativa y una infección de las vías urinarias por enterococos.) La varianza, asimetría y 10º porcentaje de los juegos de datos son:

(A) 278, 0.3, -1.23;

\hskip0.3cm

(B) 11, 1.8, -1.10;

\hskip0.3cm

(C) 57, 3.4, -0.74;

\hskip0.3cm

(D) 205, 2.6, -0.89.

El Tablero B muestra una variabilidad muy reducida. Los Tableros C y D también tiene una línea basal de variabilidad reducida pero son salpicados por unas "puntas" muy agudas representando episodios de corta duración de desaceleraciones del ritmo cardíaco (bradicardia). Mientras episodios de bradicardia en pacientes de NICU son comunes y no necesariamente significativos, episodios frecuentes usualmente reflejan fases tempranas de sepsis. El ritmo cardíaco en estos registros siempre supera los 120 latidos por minuto, y estos episodios habrían fallado en activar alarmas de ritmo cardíaco establecidas a umbrales típicos de 100 latidos por minuto. Distinguiendo el tablero B de normal es sencillo y puede ser logrado calculando la varianza átona - 11 msec^{2} comparado con 278 msec^{2} por el normal. La varianza (y las medidas relacionadas de desviación estándar y coeficiente de variación) han sido todas exitosas detectando HRV anormal en varios estudios clínicos, pero fallarían en diagnosticar las series temporales anormales en los Tableros C y D. En el tablero D, los episodios de desaceleraciones subclínicas de ritmo cardíaco son suficientes para elevar la varianza a valores normales aparentemente de más de 200 msec^{2}. Para diagnosticar estas anomalías, fue desarrollado un acercamiento basado en los histogramas de frecuencia de los intervalos RR que se muestran a la derecha de las series temporales. Los intervalos RR largos durante las desaceleraciones generaron asimetría del histograma, con una cola hacia la derecha (G y H). El tercer momento ó asimetría reporta en la simetría del histograma, y se torna positivo y grande mientras el histograma es asimétrico hacia la derecha por los intervalos RR largos del episodio de desaceleración de ritmo cardíaco. Se calcula como el tercer momento de los juegos de datos con promedio 0 y desviación estándar 1. Las anormalidades de los histogramas también pueden ser cuantificadas considerando la relación de valores en la distribución al promedio. Como corresponde, nosotros determinamos los valores de cinco valores porcentuales - 10º, 25º, 50º (la mediana), 75º, y 90º. Encontramos que la mayor diferencia ocurrió en el valor del 10º porcentaje (P10), el cual es menos negativo en la serie temporal anormal. Estos resultados conforman un agrupamiento relativo de valores RR bajos más cerca de la mediana.

Las Figuras 2 y 3 muestran el transcurso de tiempo de medidas HRV para los dos grupos de pacientes. El tiempo marcado con 0 es el tiempo en que se obtuvo el cultivo de sangre (grupo de eventos) ó fue asignado aleatoriamente (grupo control). Cada punto de datos es el promedio de los valores mediana por un periodo de 12 horas terminando en el valor tiempo sobre la abscisa. Las barras son S.E.M. (estándar de error del promedio). En la abscisa, 0 marca el tiempo índice. Valores de intervalo RR promedio (Figura 2A), desviación estándar (Figura 2B), poder de 0.04 a 0.2 Hz (Figura 2C) y entropía aproximada (Figura 2D) no mostraron ninguna habilidad para discriminar entre los dos grupos. Resultados similares fueron encontrados para poder desde 0 hasta 0.04, 0.02 a 0.2, y 0.2 a 1.0 Hz (no mostrado). La asimetría (Figura 3A) y P10 (Figura 3B), por otro lado, fueron marcadamente diferentes en los dos grupos en los periodos desde 24 horas antes hasta 24 horas después del diagnóstico. Para cada una de estos periodos, la diferencia entre los grupos fue altamente significativa (p<0.01), Prueba de suma de rangos de Mann-Whitney). Pequeñas diferencias en medidas HRV en la línea basal fueron notadas, a pesar de las diferencias en edades gestacionales y post-gestacionales.

Ejemplo 2

Tanto el HRV como la severidad de la enfermedad clínica en 45 bebés de la NICU que estaban clínicamente estables fueron medidos. La severidad de la enfermedad clínica fue determinada usando el previamente validado Score for Acute Neonatal Physiology (SNAP y SNAP-PE). Richardson, D.K., J.E. Gray, M.C. McCormick, K. Workman, y D.A. Goldmann. 1993. "Score for Neonatal Acute Physiology: a physiologic severity index for neonatal intensive care". Pediatrics 91:617-623. Richardson, D.K., C.S. Phibbs, J.E. Gray, M.C. McCormick, K. Workman-Daniels, y D.A. Goldmann. 1993. "Birth weight and illness severity: independent predictors of neonatal mortality". Pediatrics 91:969-975. También se usó el Neonatal Therapeutic Intervention Scoring System (NTISS). Gray, J.E., D.K. Richardson, M.C. McCormick, K. Workman-Daniels, y D.A. Goldmann. 1992. "Neonatal therapeutic intervention scoring system: a therapy-based severity of illness index". Pediatrics 90:561-567. El primero asigna puntos para anormalidades hemodinámicas y de laboratorio; el segundo para los tipos de intervenciones terapéuticas en uso. Entre más alto el puntaje clínico, se puede presumir que el bebé está más enfermo. Se encontró que los bebés más enfermos, así identificados por los puntajes clínicos altos, presentaron HRV más bajo. El curso de tiempo de uno de estos bebés se muestra en la Figura 4. Los triángulos grises son el intervalo RR promedio (msec); los círculos abiertos son la puntuación total clínica; y las cajas negras son HRV (medido como poder desde 0.02 a 0.2 Hz equivalentes; msec^{2}). Las barras de error son S.D. (desviación estándar) y son omitidas si son más pequeñas que el símbolo. La figura demuestra que una disminución en la puntuación clínica (es decir entre más sano el bebé) se correlaciona a un aumento en HRV, mientras que el intervalo RR es menos relacionado.

Ejemplo 3

Para probar la correlación de HRV y la puntuación clínica en un grupo grande de pacientes, el ritmo cardíaco y HRV, medido de dos formas (el coeficiente de variación, una medida de tiempo-dominio y el poder desde 0.02 a 0.2 Hz equivalentes, una medida de frecuencia dominio) y fueron trazados como una función de la puntuación clínica. Se encontró que existe una correlación inversa para HRV y la severidad de la enfermedad: HRV es más baja en bebés más enfermos (aquellos con las puntuaciones clínicas más altas.) La Figura 5, tableros A, B, y C respaldan este descubrimiento. El Tablero A es un trazado para el ritmo cardíaco promedio como función de la puntuación clínica. Esta figura demuestra que no hay una correlación significativa entre el ritmo cardíaco y la puntuación clínica
(r=-0.14, p=0.31). Estos resultados fueron un poco sorprendentes, ya que varios clínicos habrían esperado que el ritmo cardíaco se elevara en los bebés más enfermos. Los Tableros B y C muestran trazados de HRV, representados por el coeficiente de variación ("CV")(desviación estándar dividido por el promedio) y por el poder desde 0.02 a 0.2 Hz de una ventana en movimiento de 2048 latidos (tablero C). Están presentes correlaciones inversas fuertes (r>0.7 y p<<10^{-2} para ambos). Los datos en las Figuras 5A, 5B, y 5C representan 81 medidas en 45 bebés. El HRV fue medido por un periodo de 3 horas.

Claims (9)

1. Un método para recolección de datos para la detección temprana de enfermedad infecciosa subaguda, potencialmente catastrófica en un bebé que comprende:

a)

Monitorear constantemente los intervalos RR del bebé;

b)

Generar una colección de datos normalizado de los intervalos RR;

c)

Calcular uno ó más de (i) momentos de la colección de datos seleccionado del tercer y más alto momento y (ii) valores porcentuales de la colección de datos; y

d)

Identificar una variabilidad anormal del ritmo cardíaco asociada con la enfermedad con base en uno ó más de los momentos y los valores porcentuales.

2. El método de la reivindicación 1, donde los momentos incluyen el tercer momento de la colección de datos.

3. El método de la reivindicación 1, donde los momentos incluyen el cuarto momento de la colección de datos.

4. El método de la reivindicación 1, donde los valores porcentuales incluyen el 10º valor porcentual.

5. El método de la reivindicación 1, donde el bebé es un neonato.

6. Un aparato para detección temprana de enfermedad infecciosa subaguda, potencialmente catastrófica en un paciente donde el paciente es seleccionado de un grupo que consiste de un bebé recién nacido prematuro, un bebé, un bebé recién nacido, que comprende (1) un dispositivo de monitorización, monitoreando constantemente los intervalos RR del paciente, y (2) un microprocesador, caracterizado porque dicho microprocesador está adaptado para realizar los siguientes pasos:

a)

Generar una colección de datos normalizada de los intervalos RR;

b)

Calcular uno ó más de (i) momentos de la colección de datos seleccionado del tercer y más alto momento y (ii) valores porcentuales de la colección de datos; y

c)

Identificar una variabilidad anormal del ritmo cardíaco asociada con la enfermedad basado en uno ó más de los momentos y los valores porcentuales.

7. El aparato de la reivindicación 6, donde el microprocesador calcula el tercer momento de la colección de datos.

8. El aparato de la reivindicación 6, donde el microprocesador calcula el cuarto momento de la colección de datos.

9. El aparato de la reivindicación 6, donde el microprocesador calcula el 10º porcentaje de la colección de datos.