[go: up one dir, main page]

ES2318469T3 - Composiciones topicas que asocian unos fragmentos de hialuronato de sodio y un retinoide. - Google Patents

Composiciones topicas que asocian unos fragmentos de hialuronato de sodio y un retinoide. Download PDF

Info

Publication number
ES2318469T3
ES2318469T3 ES05717499T ES05717499T ES2318469T3 ES 2318469 T3 ES2318469 T3 ES 2318469T3 ES 05717499 T ES05717499 T ES 05717499T ES 05717499 T ES05717499 T ES 05717499T ES 2318469 T3 ES2318469 T3 ES 2318469T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
skin
molecular weight
fragments
hyaluronate
dermis
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES05717499T
Other languages
English (en)
Inventor
Jean-Hilaire Saurat
Gurkan Kaya
Pascal Bordat
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pierre Fabre Dermo Cosmetique SA
Original Assignee
Pierre Fabre Dermo Cosmetique SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pierre Fabre Dermo Cosmetique SA filed Critical Pierre Fabre Dermo Cosmetique SA
Application granted granted Critical
Publication of ES2318469T3 publication Critical patent/ES2318469T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
    • A61K8/73—Polysaccharides
    • A61K8/735—Mucopolysaccharides, e.g. hyaluronic acid; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/07—Retinol compounds, e.g. vitamin A
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
    • A61K31/728—Hyaluronic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/67—Vitamins
    • A61K8/671—Vitamin A; Derivatives thereof, e.g. ester of vitamin A acid, ester of retinol, retinol, retinal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/08—Anti-ageing preparations

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Gerontology & Geriatric Medicine (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Composiciones destinadas a la aplicación tópica, caracterizadas porque comprenden a título de principio activo uno o más fragmentos de hialuronato cuyo peso molecular está comprendido entre 50.000 y 750.000 Da y porque contienen además retinal.

Description

Composiciones tópicas que asocian unos fragmentos de hialuronato de sodio y un retinoide.
La presente invención tiene por objeto unas composiciones tópicas a base de hialuronato, y su uso en cosmetología y en dermatología.
El hialuronato (HA) es el componente principal de la matriz extracelular. Está presente sobre todo en los tejidos conjuntivos denominados "blandos" por oposición a otros glucosaminoglicanos tales como el ácido condroitina sulfúrico presentes en los tejidos denominados "duros" tales como el cartílago. Se encuentra así en cantidades importantes principalmente en la piel.
El HA es un glucosaminoglicano lineal no sulfatado compuesto por unidades repetitivas de D-ácido glucurónico y de N-acetil-D-glucosamina (Tammi R., Agren UM., Tuhkanen AL., Tammi M. Hyaluronan metabolism in skin. Progress in Histochemistry & Cytochemistry. 29(2):1-81, 1994).
En la piel normal, el HA se sintetiza esencialmente mediante los fibroblastos dérmicos y los queratinocitos epidérmicos (Tammi R., antes citado). Gracias a sus residuos que soportan una carga negativa, el HA desempeña la función de una bomba de agua que permite mantener la elasticidad de la piel. El HA desempeña una función principal en el control de la difusión de los alimentos, de las hormonas, de las vitaminas y de las sales inorgánicas del tejido conjuntivo y en la limpieza de los desechos metabólicos que pueden inducir unas reacciones inflamatorias. Con la edad, la cantidad de HA y su grado de polimerización disminuyen, dando como resultado una disminución de la cantidad de agua retenida en el tejido conjuntivo. La piel sufre entonces un proceso de envejecimiento que desemboca en un aumento de la fibrosis y en una bajada del contenido en fibras elásticas.
En la piel humana normal, el HA existe en forma de un polímero de alto peso molecular (600.000-1.000.000 Da). La degradación fisiológica del HA en la piel se realiza mediante (i) la internalización por los queratinocitos a través del CD44 y (ii) la fragmentación intracelular en fragmentos de tamaño intermedio por las hialuronidasas (60.000-300.000 Da). El HA fragmentado es liberado por los queratinocitos, atraviesa la membrana basal y se libera directamente en los vasos linfáticos (Tammi R. et al., antes citado).
Se ha demostrado en el animal, en unas condiciones inflamatorias, la acumulación de las formas de bajo peso molecular de HA. Durante la inflamación, unos factores quimiotácticos plaquetarios tal como la fibrina estimulan el aflujo y la activación de los fibroblastos que degradan el HA mediante la secreción de hialuronidasa dando como resultado unas concentraciones tisulares elevadas de pequeños fragmentos de HA. La generación de estos pequeños fragmentos de HA se realiza asimismo mediante diversos mecanismos tales como la despolimerización mediante las especies reactivas de oxígeno liberadas por los granulocitos, o en la piel irradiada por los ultravioletas, o la síntesis de novo de fragmentos de bajo peso molecular. Varios estudios han sugerido que el HA de alto y de bajo peso molecular puede tener unos efectos biológicos diferentes sobre las células y los tejidos (McKee CM., Penno MB., Cowman M., Burdick MD., Strieter RM., Bao C., Noble PW. Hyaluronan (HA) fragments induce chemokine gene expression in alveolar macrophages. The role of HA size and CD44. Journal of Clinical Investigation. 98(10):2403-13, 1996; Termeer CC., Hennies J., Voith U., Ahrens T., Weiss JM., Prehm P., Simon JC. Oligosaccharides of hyaluronan are potent activators of dendritic cells. Journal of lmmunology. 165(4):1863-70, 2000; Fitzgerald KA., Bowie AG., Skeffington BS., O'Neill LA., Ras, Protein kinase C zeta, y I kappa B kinases 1 and 2 are downstream effectors of CD44 during the activation of NF-kappa
B by hyaluronic acid fragments in T-24 carcinoma cells. Journal of lmmunology. 164 (4):2053-63, 2000).
Se ha demostrado que el HA de pesos moleculares intermedios (50.000-250.000 Da), aplicado sobre la piel murina y humana, atraviesa las capas epidérmicas y dérmicas. Los productos de degradación aparecen en el suero 2 horas después de la aplicación del HA sobre la piel. El peso molecular del HA recuperado en el suero es ligeramente inferior al del HA aplicado sobre la piel, demostrando así que el paso transcutáneo del HA no se limita únicamente a unos fragmentos de tamaño más pequeño (100-10.000 Da) (Brown TJ., Alcorn D, Fraser JR. Absorption of hyaluronan applied to the surface of intact skin. Journal of Investigative Dermatology. 113(5):740-6, 1999).
La vitamina A (retinol) y sus derivados naturales o sintéticos, colectivamente designados como retinoides, constituyen una gran variedad de sustancias que tienen unos efectos marcados en particular en la embriogénesis, la reproducción, el mecanismo de la visión, la regulación del crecimiento y el fenómeno de diferenciación celular (Blomhoff R. et al. 1991, Physiol. Rev. 71:951-990; Sporn M.B. et al. (1994) in the Retinoids, 2ª Ed. Raven Press, NY).
Los retinoides naturales se definen mediante la fórmula general (I) siguiente tal como se define en (IUPAC-IUB Joint Commission on Biochemical Nomenclature in Eur. J. Biochem. (1982), 129, 1-5):
1
en la que
R = CH_{2}OH corresponde al retinol (ROL)
R = CHO corresponde al retinal (RAL)
R = COOH corresponde al ácido retinoico (RA).
Los efectos biológicos de los retinoides están mediados por su interacción con los receptores nucleares de tipo RAR (receptor del ácido retinoico) y RXR (receptor X del ácido retinoico). El ligando de los receptores RAR es el isómero trans de la forma ácida de la vitamina A (ácido trans-retinoico).
En muchos tipos celulares, incluyendo las células epiteliales, el ROL se metaboliza en retinilésteres.
La importancia de los retinoides en dermatología se remonta a las primeras observaciones en el animal de anomalías cutáneas inducidas por una deficiencia en vitamina A (Wolbach y Howe, J. exp. Med. 43:753).
En la actualidad, se han sintetizado numerosos retinoides. Los campos principales de uso siguen siendo las indicaciones dermatológicas tales como las queratosis actínicas, el acné y de manera general el tratamiento por vía tópica u oral de los desórdenes de queratinización tales como la psoriasis y la enfermedad de Darier.
Por otro lado, se conocen un cierto número de combinaciones o de asociaciones con unos retinoides:
-
combinaciones de moléculas que actúan sobre la diferenciación celular y la inmunomodulación, por ejemplo la combinación de retinoides y de quimioterapia en los linfomas cutáneos (Thestrup-Petersen et al. Br. J. Dermatol. 118:811-818),
-
combinación de retinoides y de fototerapia, por ejemplo en asociación con los psoralenos (Saurat et al. Dermatologica 177: 218-224),
-
combinación de moléculas que afectan al metabolismo de los retinoides. Es por ejemplo el caso de la interacción entre los azoles y los derivados de la vitamina D que inhiben el metabolismo de los retinoides y que permiten aumentar los porcentajes intracelulares de hormona activa (Kato et al. Biochem. J. (1992) 286:755-760, Jugert et al. Skin Pharmacol. 1998).
Por otro lado es conocido que uno de los efectos secundarios principales de los retinoides durante una aplicación tópica sigue siendo la irritación inducida. Este efecto puede ser redhibitorio en el seguimiento del tratamiento.
El retinaldehído (RAL), un miembro de la familia de los retinoides, es un metabolito natural de la vitamina A, usado actualmente en aplicación tópica en el ser humano. Se ha demostrado que el RAL ejerce una actividad biológica en la piel induciendo una hiperplasia epidérmica, así como un claro aumento de la expresión del CD44 y del HA en el epidermis folicular e interfolicular de los ratones C57BL/6 y SKH sin pelos (SKH1 hairless). Estos efectos han sido observados asimismo a consecuencia de la aplicación tópica del ácido retinoico (RA) y del retinol (ROL). Sin embargo, la expresión del CD44 y la del HA han aumentado más en los ratones tratados con RAL que en los tratados con RA o con ROL.
El CD44 es una glicoproteína transmembranaria polimórfica que tiene varias isoformas generadas mediante el corte y empalme alternativo y las modificaciones post-traduccionales. En un estudio reciente los inventores han demostrado que dos funciones principales del CD44 en la piel murina son (i) la regulación de la proliferación queratinocitaria en respuesta a unos estímulos extracelulares y (ii) el mantenimiento de la homeostasis local del HA (Kaya G., Rodriguez I., Jorcano JL., Vassalli P., Stamenkovic I. Selective suppression of CD44 in keratinocytes of mice bearing an antisense CD44 transgene driven by a tissue-specific promoter disrupts hyaluronate metabolism in the skin and impairs keratinocyte proliferation. Genes & Development. 11(8):996-1007, 1997). Han observado asimismo una disminución de la expresión del CD44 epidérmico en los pacientes que sufren de liquen escleroatrófico, que es potencialmente responsable de la deposición dérmica del HA y de la atrofia epidérmica en esta enfermedad (Kaya G., Augsburger E., Stamenkovic K., Saurat JH. Decrease in epidermal CD44 expression as a potential mechanism for abnormal hyaluronate accumulation in superficial dermis in lichen sclerosus and atrophicus. Journal of Investigate Dermatology. 115 (6):1054-8, 2000).
El CD44 está implicado en las interacciones célula-célula y célula-matriz. Un estudio reciente demuestra que el par formado por el CD44 y los fragmentos de HA (CD44-HAF) es inductor de mitosis y de neosíntesis de HA (Laurent TC, Laurent UB, Fraser JR. The structure and function of hyaluronan: An overview. Immunol Cell Biol 79(2):1-7, 1996). Los efectos epidérmicos y dérmicos del HA y del RAL parecen por lo tanto estar mediados por el CD44.
Actualmente, existen unas preparaciones farmacéuticas y cosméticas que contienen unas sales inorgánicas del HA de alto peso molecular, en particular Healon, Hyalgan, Provisc, Vitrax, y las citadas en Martindale The Complete Drug reference, 32ª edición, 1999, The Pharmaceutical Press Editor.
Sin embargo, el HA pasa difícilmente a través de la piel debido a su peso molecular elevado.
Por esta razón, en la solicitud internacional WO 02/076470 A1, los autores proponen una composición que asocia N-acetil-glucosamina con un retinoide. Esta combinación permite aumentar de manera sinérgica la síntesis de ácido hialurónico mediante las células epidérmicas in vitro. No se menciona ningún resultado obtenido después de la aplicación de la formulación in vivo.
La solicitud Japonesa 11279042 describe unas composiciones a base de fragmentos de ácido hialurónico sulfatado, teniendo dichos fragmentos preferentemente un peso molecular comprendido entre 1.000 y 50.000 Da, ocupando los grupos sulfatos 10 a 90% del conjunto de los sustituyentes R1, R2, R3 y R4 en la fórmula. Estos fragmentos de bajo peso molecular son muy activos para mantener la elasticidad de la piel y evitar la queratinización. Por el contrario, unos fragmentos de ácido hialurónico no sulfatados han resultado inactivos en el ensayo.
La solicitud internacional WO 01/03657 A1 describe una composición que permite evitar el envejecimiento prematuro de la piel en buenas condiciones, que contiene retinol y un hialuronato de peso molecular comprendido entre 1 y 1.000.000 Da.
La solicitud internacional WO 2005/039532 A1 describe unas composiciones que se pueden aplicar de manera tópica, en forma de microemulsiones y que contienen un retinoide tal como el ácido 13-cis-retinoico como agente activo en combinación con un derivado de ácido hialurónico que tiene una masa molecular comprendida, preferentemente, entre 400 y 1.000.000 Da y más particularmente entre 400 y 200.000 Da.
La solicitud EP 0 197 718 describe el uso de fragmentos hialurónicos de peso molecular comprendido entre 50.000 y 750.000 Da en asociación con otra sustancia activa dermatológicamente.
Ahora bien, los inventores han demostrado de manera sorprendente que el HA no sulfatado hidrolizado en unos fragmentos de pesos moleculares comprendidos entre 50.000 y 750.000 Da posee una actividad biológica sobre la piel que se amplifica cuando estos fragmentos se asocian al retinal.
La presente invención tiene por consiguiente por objeto unas composiciones destinadas a la aplicación tópica, caracterizadas porque comprenden a título de principio activo uno o varios fragmentos de hialuronato de bajo peso molecular comprendido entre 50.000 y 750.000 Da, y porque comprenden además retinal.
En un modo de realización preferido de la invención, el peso molecular de los fragmentos de hialuronato está comprendido entre 50.000 y 250.000 Da o entre 250.000 y 750.000 Da.
La combinación de fragmentos de hialuronato de un peso molecular comprendido entre 50.000 y 750.000 Da con el retinal tiene un efecto sinérgico sobre la síntesis del ácido hialurónico por los queratinocitos.
Por "hialuronato" se entiende cualquier sal, en particular el hialuronato de sodio.
Las composiciones tópicas según la invención pueden contener asimismo unos colorantes, unos aceites siliconas, unos retinoides o unos pigmentos colorantes, unos antisépticos, unos aceites vegetales, unos antioxidantes, unas sales minerales, unos espesantes, unos modificadores de pH, unos agentes que absorben los rayos ultravioletas, unas vitaminas, o cualquier otro excipiente aceptable en dermatología o en farmacia.
Las composiciones según la invención se pueden usar en cosmetología y en dermatología para prevenir o mejorar las pieles arrugadas, las pieles secas, etc. y permiten mantener la firmeza y la humedad de la piel.
Las composiciones según la invención se pueden usar en unas preparaciones tópicas, en el campo de la dermatología o de la cosmetología, con el objetivo de prevenir o tratar las dermatosis asociadas a una atrofia del tejido cutáneo y para las cuales será necesario mejorar el estado de hidratación de la piel, disminuir la atrofia cutánea como por ejemplo en los efectos secundarios de los tratamientos con corticoides, disminuir las arrugas, luchar contra el envejecimiento cutáneo fotoinducido o no, reactivar la actividad celular epidérmica y dérmica, fortificar la piel, y aumentar su elasticidad.
La invención se ilustra mediante los ejemplos y las figuras siguientes.
La figura 1 representa la cantidad de HA medida en la epidermis en unos animales no tratados o unos animales tratados dos veces al día mediante la preparación 5, la preparación 3 o la preparación 7 obtenidas según los modos de funcionamiento descritos en los ejemplos 1 y 2.
La figura 2 representa la determinación del HA en la dermis en unos animales no tratados o tratados con la preparación 5, 3 ó 7, tal como se ha preparado en los ejemplos 1 y 2.
\newpage
Ejemplo comparativo 1
Efecto de los fragmentos de hialuronato usados por vía tópica 1. Materiales y métodos 1.1. Preparaciones
Se han evaluado 3 tipos de fragmentos de hialuronato (HAF):
\bullet HAF de muy alto peso molecular (1.000.000-2.000.000 Da)
\bullet HAF de bajo peso molecular (50.000-750.000 Da)
-
HAF (250.000-750.000 Da)
-
HAF (50.000-250.000 Da)
\bullet HAF de muy bajo peso molecular (1.000-20.000 Da)
Estos fragmentos han sido incluidos en las preparaciones cosméticas habituales, de las cuales se proporcionan dos ejemplos de composición en la tabla 1 siguiente:
2
1.2. Medición de la actividad de los HAF
Se usan unos ratones SKH1 sin pelos (SKH1 hairless) en una cantidad de 3 animales por grupo.
Las diferentes preparaciones se aplican por vía tópica.
El espesor epidérmico se mide mediante un ocular graduado (Zeiss); aumento de 40 veces, se realiza la media de 5 campos por ratón.
La celularidad dérmica se evalúa calculando el número de células dérmicas, aumento de 40 veces, se realiza la media de 5 campos por ratón.
El número de células proliferativas de la epidermis y de la dermis se demuestra mediante la inmunomarcación de Ki 67 con un anticuerpo anti Ki-67 (rata anti-ratón, Dako).
La presencia de hialuronato en la dermis se mide después de la aplicación de las diferentes preparaciones a razón de dos aplicaciones al día según la técnica ELISA (Corgenix) y el hialuronato se pone en evidencia sobre unos cortes histológicos mediante la coloración con hierro coloidal.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Resultados 2.1. Efectos sobre el espesor epidérmico, la celularidad dérmica y el número de células proliferativas
Los resultados se reúnen en las tablas 2 y 3.
Las preparaciones 2 y 3 formuladas con unos HAF de bajo peso molecular según la invención y aplicadas por vía tópica, aumentan de manera significativa el espesor epidérmico y la celularidad dérmica en el ratón SKH1 sin pelos (SKH1 hairless), con relación a las preparaciones 1 y 4 que contienen respectivamente unos HAF de alto y de muy bajo peso molecular (tabla 2). La preparación 3 aumenta asimismo de manera significativa el número de células proliferativas de la epidermis y de la dermis en los ratones SKH1 (SK1 hairless), con relación a las preparaciones 1 y 4 (tabla 3).
La aplicación tópica de las preparaciones 2 y 3 induce una celularidad aumentada en la dermis superficial y profunda. Las células que aumentan en número son principalmente unos fibroblastos que presentan un fenotipo de activación con un retículo endoplásmico bien desarrollado.
\vskip1.000000\baselineskip
2.2. Efectos sobre el porcentaje de HA en la dermis
Los resultados se reúnen en la tabla 4.
La presencia de HA en la dermis ha sido detectada para las preparaciones 2 y 3 (preparación 3 > preparación 2).
El porcentaje de HA no es detectable después de la aplicación de las preparaciones 1 y 4.
Así, los inventores han demostrado que la aplicación tópica de HAF de bajo peso molecular tiene dos consecuencias principales:
1-
La hiperplasia epidérmica importante acompañada por un aumento de la proliferación celular.
2-
La acumulación focal del HA en la dermis superficial con un aumento importante del número de fibroblastos:
consecuencias que no se observan con los HAF de alto o de muy bajo pesos moleculares.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2 Efecto de la asociación del retinal con unos HAF de bajo peso molecular 1. Materiales y métodos
Los fragmentos de la tabla 5 se incluyen en las preparaciones cosméticas habituales tal como se han ejemplificado anteriormente.
2. Resultados
Los resultados se reúnen en las tablas 6 y 7 y en las figuras 1 y 2. La aplicación tópica de las preparaciones 6 y 7 aumenta el número de focos de epidermis de mayor espesor.
El efecto de la aplicación del RAL solo (preparación 5) es comparable con el efecto obtenido con la preparación 8 que asocia HAF de pequeño tamaño molecular con el RAL, prueba de que no existe ninguna sinergia entre RAL y unos fragmentos de muy bajo peso molecular.
El efecto sinérgico de la asociación HAF-RAL es particularmente visible a nivel de la celularidad dérmica para las preparaciones 6 y 7 (véase la tabla 5).
La aplicación tópica de las preparaciones 6 y 7 aumenta asimismo la coloración de HA dérmico (preparación 7 > preparación 6) (véase la tabla 7).
Se ha demostrado asimismo el efecto sinérgico de la asociación HAF-RAL mediante la dosificación ELISA de la presencia de HA en la dermis y en la epidermis de los ratones que han sido tratados mediante las diferentes preparaciones mencionadas anteriormente.
Los resultados demuestran un aumento significativo de la producción de HA tanto en la dermis (figura 2) como en la epidermis (figura 1) después del tratamiento mediante la asociación HAF-RAL (preparación 7) en comparación con el tratamiento mediante RAL solo (preparación 5) o HAF solo (preparación 3).

Claims (7)

1. Composiciones destinadas a la aplicación tópica, caracterizadas porque comprenden a título de principio activo uno o más fragmentos de hialuronato cuyo peso molecular está comprendido entre 50.000 y 750.000 Da y porque contienen además retinal.
2. Composiciones según la reivindicación 1, caracterizadas porque el peso molecular de los fragmentos de hialuronato está comprendido entre 50.000 y 250.000 Da o entre 250.000 y 750.000 Da.
3. Uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 en cosmetología.
4. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 a título de medicamento que se puede utilizar en dermatología.
5. Composición farmacéutica, caracterizada porque contiene a título de principio activo, uno o varios fragmentos de hialuronato cuyo peso molecular está comprendido entre 50.000 y 750.000 Da y porque contiene además retinal asociado con unos excipientes farmacéuticamente aceptables.
6. Uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, ó 4 y 5, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o a la prevención de la atrofia del tejido cutáneo, del envejecimiento cutáneo fotoinducido o no.
7. Uso según la reivindicación 3, caracterizado porque la composición se usa para la atrofia del tejido cutáneo, la mejora del estado de hidratación de la piel, la disminución de las arrugas o para fortificar la piel.
ES05717499T 2004-01-29 2005-01-27 Composiciones topicas que asocian unos fragmentos de hialuronato de sodio y un retinoide. Expired - Lifetime ES2318469T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0400826 2004-01-29
FR0400826A FR2865651B1 (fr) 2004-01-29 2004-01-29 Compositions topiques associant des fragments de hyaluronate de sodium et un retinoide utiles en dermatologie cosmetique et medicale

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2318469T3 true ES2318469T3 (es) 2009-05-01

Family

ID=34746294

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES05717499T Expired - Lifetime ES2318469T3 (es) 2004-01-29 2005-01-27 Composiciones topicas que asocian unos fragmentos de hialuronato de sodio y un retinoide.

Country Status (17)

Country Link
US (1) US8968751B2 (es)
EP (2) EP1689356B1 (es)
JP (2) JP2007519689A (es)
CN (1) CN100574742C (es)
AT (1) ATE418959T1 (es)
AU (1) AU2005216663B2 (es)
BR (1) BRPI0507240B8 (es)
CA (1) CA2553725C (es)
CY (1) CY1108934T1 (es)
DE (1) DE602005012049D1 (es)
DK (1) DK1689356T3 (es)
ES (1) ES2318469T3 (es)
FR (1) FR2865651B1 (es)
PL (1) PL1689356T3 (es)
PT (1) PT1689356E (es)
SI (1) SI1689356T1 (es)
WO (1) WO2005082327A1 (es)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2654255A1 (en) * 2006-06-28 2008-01-03 Novozymes Biopolymer A/S Compositions with several hyaluronic acid fractions for cosmetic and medical uses
EP2049077B1 (fr) * 2006-07-03 2010-12-01 L'Oréal Composition comprenant au moins un derive c-glycoside et au moins un acide hyaluronique et son utilisation cosmetique
WO2008003321A2 (en) * 2006-07-07 2008-01-10 Novozymes Biopolymer A/S Compositions with several hyaluronic acid fractions for cosmetic use
FR2909560B1 (fr) 2006-12-06 2012-12-28 Fabre Pierre Dermo Cosmetique Gel d'acide hyaluronique pour injection intradermique
AU2008210557B2 (en) * 2007-01-30 2013-08-01 Cypress Pharmaceutical, Inc. Hyaluronate compositions
FR2918892B1 (fr) * 2007-07-16 2010-02-12 Fabre Pierre Dermo Cosmetique Composition dermatologique anti-inflammatoire comprenant des corticoides et des fragments de hyaluronate, et ses utilisations
FR2936708B1 (fr) 2008-10-03 2012-08-17 Exsymol Sa Complexe associant un derive organique du silicium avec des fragments calibres d'acide hyaluronique, a action preventive et reparatrice des degradations cutanees.
FR2963240B1 (fr) * 2010-07-28 2013-03-15 Horus Pharma Composition a usage topique sans conservateur comprenant de l'acide hyaluronique
ES2378028B1 (es) 2012-02-22 2013-02-18 Ignacio Umbert Millet Composición cosmética para el rejuvenecimiento de la piel y procedimiento y usos correspondientes
EP2854793B1 (fr) 2012-06-01 2021-10-27 Galderma Research & Development Nanocapsules lipidiques comprenant un rétinoide, nanodispersion et composition les contenant, leur procédé de préparation et leur utilisation en dermatologie
WO2014055532A2 (en) * 2012-10-02 2014-04-10 Allergan, Inc. Dermal filler hydrogels with vitamin a/cyclodextrin inclusion complexes
CN102961396A (zh) * 2012-12-17 2013-03-13 程玉李 透明质酸金属盐在制备治疗皮肤病药物中的应用、其药物组合物及其制备方法
FR3020570B1 (fr) * 2014-04-30 2017-07-21 Pierre Fabre Dermo Cosmetique Association d'un acide hyaluronique et d'un polysaccharide sulfate
WO2018122344A1 (en) * 2016-12-29 2018-07-05 Nestlé Skin Health Sa Composition comprising a crosslinked hyaluronic acid (ha) in combination with a low-molecular ha and/or an agent stimulating endogenous ha synthesis
EP3562469A1 (en) 2016-12-29 2019-11-06 Nestlé Skin Health SA Micro- or nanoparticular vesicles comprising crosslinked hyaluronic acid, compositions comprising the same and method for their use in skin care
JP7475018B2 (ja) * 2017-07-25 2024-04-26 ピアス株式会社 皮膚外用組成物
JPWO2019022250A1 (ja) * 2017-07-28 2020-07-09 国立大学法人九州大学 水溶性有効成分の放出が制御された経皮吸収組成物
WO2019068288A1 (de) 2017-10-04 2019-04-11 Berlimed International Research Gmbh Wirkstoff und wirkstoffmatrix enthaltendes produkt zur transdermalen wirkstoffabgabe sowie dessen herstellung und verwendung sowie die wirkstoffmatrix, ihre herstellung und verwendung
CN111253504A (zh) * 2020-03-19 2020-06-09 上海缓释新材料科技有限公司 一种无毒副作用的维生素a衍生物及其制备方法
EP4176867A1 (fr) 2021-11-03 2023-05-10 Term Helvet SA Extrait de plante et son utilisation dans des compositions à usage topique
FR3130156B1 (fr) * 2021-12-10 2025-08-01 Lvmh Rech Association d’un acide hyaluronique réticulé, de haut poids moléculaire et d’un acide hyaluronique non réticulé, de bas poids moléculaire.

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4303676A (en) * 1980-03-21 1981-12-01 Balazs Endre A Hyaluronate based compositions and cosmetic formulations containing same
IT1229075B (it) * 1985-04-05 1991-07-17 Fidia Farmaceutici Medicamenti per uso topico, ottenuti tramite l'impiego dell'acido ialuronico
IT1212892B (it) * 1983-10-11 1989-11-30 Della Valle Francesco Acido ialuronico ottenuto per mezzodi filtrazione molecolare sprovvisto di attivita' infiammatoria e sua utilizzazione terapeutica
FR2553099B1 (fr) * 1983-10-11 1989-09-08 Fidia Spa Fractions d'acide hyaluronique ayant une activite pharmaceutique, procedes pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
WO1986006275A1 (en) 1985-04-22 1986-11-06 Avon Products, Inc. Composition and method for reducing wrinkles
US4826828A (en) * 1985-04-22 1989-05-02 Avon Products, Inc. Composition and method for reducing wrinkles
JP2532495B2 (ja) * 1987-08-06 1996-09-11 ポーラ化成工業株式会社 皮膚化粧料
GB2228736A (en) * 1989-02-10 1990-09-05 Sterivet Lab Ltd Cosmetic formulation
JPH04505774A (ja) * 1989-09-12 1992-10-08 株式会社資生堂 低分子量ヒアルロン酸の製造方法
CA2041640A1 (en) * 1989-09-12 1991-03-13 Hidemichi Akasaka Process of production of low-molecular weight hyaluronic acid
CA2061703C (en) * 1992-02-20 2002-07-02 Rudolf E. Falk Formulations containing hyaluronic acid
US5977088A (en) * 1991-07-03 1999-11-02 Hyal Pharmaceutical Corporation Formulations containing hyaluronic acid
JP2720256B2 (ja) 1992-07-13 1998-03-04 株式会社資生堂 皮膚外用剤
ES2191664T5 (es) 1992-07-13 2008-02-16 Shiseido Company, Ltd. Composicion para preparacion dermatologica.
AR006049A1 (es) * 1996-03-01 1999-07-21 Johnson & Johnson Consumer Una emulsion de aceite en agua
JPH11279042A (ja) 1998-03-30 1999-10-12 Shiseido Co Ltd 皮膚外用剤
US6689349B1 (en) * 1998-12-23 2004-02-10 Esparma Gmbh Skin protection agents containing a fragment mixture produced from hyaluronic acid by hydrolysis
JP3230579B2 (ja) * 1999-06-01 2001-11-19 株式会社ファンケル 化粧料
KR100332031B1 (ko) * 1999-06-03 2002-04-10 서경배 피부 주름의 개선 및 생성 억제 효과를 갖는 외용제 조성물
DE19932197A1 (de) * 1999-07-09 2001-01-18 Neudecker Birgit Topisch anzuwendendes Mittel mit schützender und regenerativer Wirkung
US6426081B1 (en) * 1999-11-30 2002-07-30 Myong Hun Chong Cosmetic firming formulation
JP2002284662A (ja) * 2001-03-27 2002-10-03 Kanebo Ltd 皮膚外用剤組成物
ITMI20032019A1 (it) * 2003-10-17 2005-04-18 Fidia Farmaceutici Microemulsioni di retinoidi e composizioni farmaceutiche che le contengono

Also Published As

Publication number Publication date
US8968751B2 (en) 2015-03-03
JP2007519689A (ja) 2007-07-19
SI1689356T1 (sl) 2009-04-30
JP2012255001A (ja) 2012-12-27
CA2553725C (fr) 2013-10-01
DE602005012049D1 (de) 2009-02-12
EP1689356B1 (fr) 2008-12-31
BRPI0507240B8 (pt) 2021-05-25
BRPI0507240B1 (pt) 2017-12-12
CA2553725A1 (fr) 2005-09-09
DK1689356T3 (da) 2009-03-23
AU2005216663B2 (en) 2010-09-30
FR2865651A1 (fr) 2005-08-05
US20070172442A1 (en) 2007-07-26
WO2005082327A1 (fr) 2005-09-09
CY1108934T1 (el) 2014-07-02
CN100574742C (zh) 2009-12-30
EP2208509A2 (fr) 2010-07-21
EP2208509A3 (fr) 2015-08-05
CN1913868A (zh) 2007-02-14
HK1094941A1 (zh) 2007-04-20
EP1689356A1 (fr) 2006-08-16
PL1689356T3 (pl) 2009-06-30
AU2005216663A1 (en) 2005-09-09
FR2865651B1 (fr) 2007-09-28
PT1689356E (pt) 2009-02-25
BRPI0507240A (pt) 2007-06-26
ATE418959T1 (de) 2009-01-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2318469T3 (es) Composiciones topicas que asocian unos fragmentos de hialuronato de sodio y un retinoide.
US9452126B2 (en) Pharmaceutical/cosmetic compositions comprising hyaluronic acid and treatment of dermatological conditions therewith
CA2332808C (en) Compositions of ascorbic acid derivatives for treatment of skin diseases
JP6412881B2 (ja) サリチル酸をベースとしたスージング化粧用組成物
EP3842047B1 (en) High elasticity hyaluronan compositions and methods of use thereof
RU2637443C2 (ru) Проникающие через кожу композиции на основе гликозаминогликана для местного применения в косметических и фармацевтических целях
US9907760B2 (en) Cosmetic and pharmaceutical composition comprising N-acetylglucosamine-6-phosphate
EP1998742A2 (en) Transdermal drug delivery compositions and topical compositions for application on the skin
JP2015091851A (ja) 改善されたスキンケアのための組成物および方法
JP2011508746A (ja) 改善されたスキンケアのためのコラーゲン剤形
JP2019523300A (ja) スキンケア製品およびその使用
JP2025133994A (ja) 外用組成物
AU2009256524A1 (en) Compositions for treating rosacea comprising chitosan and a dicarboxylic acid
KR20150119244A (ko) 피부의 표피 및 진피층을 자극하기 위한 국소적 조성물
US11058615B1 (en) Cosmetic dermal serum with skin rejuvenation properties
US20100298249A1 (en) Pharmaceutical or cosmetic preparations for topical and/or parenteral application, preparation methods thereof and use of same
HK1094941B (en) Topical compositions associating sodium hyaluronate fragments and retinoid
RU2793250C2 (ru) Композиция и способы лечения патологических состояний кожи; использование света и гидрохлорида глюкозамина
JP2007077101A (ja) 皮膚外用剤
AU2004262888A1 (en) New therapeutic use of chondroitin sulphate
KR20250073168A (ko) 추피 및 주름의 외관을 감소시키기 위한 저분자 화학 화합물의 용도 방법