ES2317047T3 - Nuevos inhibidores de la farnesil proteina transferasa como agentes antitumorales. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula ** ver fórmula** y sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, donde: R 1 se selecciona del grupo que consiste en: ** ver fórmula** n es de 1 a 6; X se selecciona del grupo que consiste en O, S, y N; R 2 , R 3 , R 4 , y R 5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: H, Br, Cl, y F; R 5A se selecciona del grupo que consiste en a H, un grupo alquilo C1 a C6, y un grupo cicloalquilo C3 a C6; R 6 y R 7 , para cada n, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: (1) H, (2) alquilo C 1 a C 4, y (3) un anillo de cicloalquilo C 3 a C 7 formado tomando R 6 y R 7 junto con el átomo de carbono al que están unidos; R 8 se selecciona del grupo que consiste en: R 9 se selecciona del grupo que consiste en: un grupo alquilo C 1 a C 6, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, y heteroalquilo; o R 9 se selecciona del grupo que consiste en: un grupo alquilo C1 a C6, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, y heteroalquilo; donde (1) dichos grupos cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclo-alquilo, y heteroalquilo R 9 están sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: -OH, halo, alquilo, cicloalquilo, -NH 2, -NH(alquilo C 1 a C 6), -N (alquilo C1 a C6)2 donde cada grupo alquilo se selecciona independientemente, alcoxi, y -CO2R 14 donde R 14 se selecciona del grupo que consiste en: H y alquilo, siempre que el átomo de carbono, por medio del cual está unido dicho grupo R 9 está unido al sustituyente X, no está sustituido con un grupo -OH, -NH2, -NH(alquilo C1 a C6) o -N (alquilo C 1 a C 6) 2 grupo; y (2) dicho grupo alquilo C 1 a C 6 R 9 está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: -OH, halo, cicloalquilo, -NH 2, -NH(alquilo C 1 a C 6), -N(alquilo C 1 a C6)2 donde cada grupo alquilo se selecciona independientemente, alcoxi, y -CO2R 14 donde R 14 se selecciona del grupo que consiste en: H y alquilo; siempre que el átomo de carbono, por medio del cual está unido dicho grupo R 9 al sustituyente X, no está sustituido con un grupo -OH, -NH2, -NH(alquilo C1 a C6) o -N(alquilo C1 a C6)2; R 10 se selecciona del grupo que consiste en: cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterocicloalquilalquilo, y heteroalquilo; o R 10 se selecciona del grupo que consiste en: cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterocicloalquilalquilo, y heteroalquilo; donde dichos grupos R 10 están sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: -OH, halo, alquilo, cicloalquilo, -NH2, -NH(alquilo C1 a C6), -N(alquilo C 1 a C 6) 2 donde cada grupo alquilo se selecciona independientemente, alcoxi, y -CO 2R 14 donde R 14 se selecciona del grupo que consiste en: H y alquilo; R 11 se selecciona del grupo que consiste en: (1) alquilo (2) alquilo sustituido, (3) cicloalquilo no sustituido, (4) cicloalquilo sustituido, (5) heterocicloalquilo, y (6) heterocicloalquilo sustituido; donde dichos grupos alquilo sustituido, cicloalquilo sustituido, y heterocicloalquilo sustituido R 11 están sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: (1) -OH, siempre que cuando haya más de un grupo -OH cada grupo -OH está unido a un átomo de carbono diferente, (2) flúor, y (3) alquilo; R 11a se selecciona del grupo que consiste en: (1) alquilo, (1) alquilo sustituido, (3) arilo, y (4) arilo sustituido; donde dichos grupos alquilo sustituidos R 11a están sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: (1) -OH, siempre que cuando haya más de un grupo -OH cada grupo -OH está unido a un átomo de carbono diferente, (2) -CN, (3) -CF 3, (4) flúor, (5) alquilo, (6) cicloalquilo, (7) heterocicloalquilo, (8) arilalquilo, (9) heteroarilalquilo, (10) alquenilo y (11) heteroalquenilo; y donde dichos grupos arilo sustituidos R 11a tienen uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: (1) -OH, siempre que cuando haya más de un grupo -OH cada grupo -OH está unido a un átomo de carbono diferente, (2) -CN, (3) -CF3, (4) halógeno, (5) alquilo, (6) cicloalquilo, (7) heterocicloalquilo, (8) arilalquilo, (9) heteroarilalquilo, (10) alquenilo, y (11) heteroalquenilo; R 12 se selecciona del grupo que consiste en: H y alquilo; R 21 , R 22 y R 46 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: (1) alquilo (p. ej., metilo, etilo, propilo, butilo o t-butilo), y (2) -OH siempre que sólo un grupo de R 21 , R 22 , y R 48 sea -OH, o R 21 y R 22 tomados junto con el carbono al que están unidos forman un anillo cíclico seleccionado del grupo que consiste en: (1) no arilo sustituido, (2) arilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: alquilo, halógeno, -CN, -CF3, OH y alcoxi, y (3) heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en:** ver fórmula**
Description
Nuevos inhibidores de la farnesil proteína
transferasa como agentes antitumorales.
El documento WO 95/10516, publicado el 20 de
Abril de 1995, el documento WO 97/23478, publicado el 3 Julio de
1997, el documento WO 02/18368 publicado el 7 de Marzo de 2002, el
documento U.S. 2002/0198216 publicado el 26 de Diciembre de 2002, y
el documento U.S. 5.874.442 presentado el 23 de Febrero de 1999
describen compuestos tricíclicos útiles para inhibir la
farnesil-proteína transferasa.
El documento WO 98/54966 publicado el 10 de
diciembre de 1998 describe métodos para tratar el cáncer mediante
la administración de al menos dos agentes terapéuticos seleccionados
de un grupo que consiste en un compuesto que es un agente
antineoplásico y un compuesto que es un inhibidor de la
prenil-proteína transferasa (p. ej., inhibidor de
la farnesil-proteína transferasa).
El documento U.S. 6.096.757 presentado el 1 de
Agosto de 2000 describe métodos para tratar enfermedades
proliferativas (p. ej., cánceres) mediante la administración de un
inhibidor de FPT junto con un agente antineoplásico y/o
radiación.
Shih et al., "The farnesyl protein
transferase inhibitor SCH66336 synergizes with taxanes in
vitro and enhances their antitumor activity in vivo",
Cancer Chemother Pharmacol (2000) 46: 387-393
describen un estudio de la combinación de SCH 66336 con paclitaxel,
y SCH 66336 con docetaxel en ciertas líneas celulares
cancerosas.
El documento WO 01/45740 publicado el 28 de
Junio, 2001 describe un método para tratar el cáncer (cáncer de
mama) que comprende la administración de un modulador del receptor
de estrógenos selectivo (SERM) y al menos un inhibidor de la
farnesil transferasa (FTI). El FTI-277 es el FTI
ilustrado.
El sitio WEB
http://www.osip.com/press/pr/07-25-01
describe un comunicado de prensa de OSI Pharmaceuticals. El
comunicado de prensa anuncia el inicio de una evaluación de prueba
clínica en Fase III que evalúa el uso del inhibidor del factor de
crecimiento epidérmico Tarceva (TM) (OSI-774)
combinado con Carboplatino (Paraplatino®) y Paclitaxel (Taxol®)
para el tratamiento de Cáncer de Pulmón de Células No Pequeñas.
El sitio WEB
http://cancertrials.nci.nih.gov/types/lung/iressa12100.html
en una descripción anunciada 12/14/00 describe la siguiente lista
de pruebas clínicas abiertas para cáncer de pulmón de células no
pequeñas avanzado (fase IIIB y IV), de la base de datos de pruebas
clínicas NCI:
- (1)
- Estudio Aleatorizado en fase III de ZD 1839 (IRESSA, un inhibidor del factor de crecimiento epidérmico) combinado con gemcitabina y cisplatino en pacientes que no habían sido sometidos previamente a quimioterapia con cáncer de pulmón de células no pequeñas en Grado IIIB o IV; y
- (2)
- Estudio Aleatorizado en fase III de ZD 1839 (IRESSA, un inhibidor del factor de crecimiento epidérmico) combinado con paclitaxel y carboplatino en pacientes que no habían sido sometidos previamente a quimioterapia con cáncer de pulmón de células no pequeñas en Grado IIIB o IV.
El documento WO 01/56552 publicado el 9 de
Agosto de 2001 describe el uso de un inhibidor de FPT para la
preparación de una composición farmacéutica para tratar el cáncer
de mama avanzado. El inhibidor de FPT se puede utilizar combinado
con uno o más tratamientos distintos para el cáncer de mama avanzado
especialmente terapia endocrina tal como un agente antiestrogénico
tal como un antagonista del receptor de estrógenos (p. ej.,
tamoxifeno) o un modulador del receptor de estrógenos selectivo o
un inhibidor de aromatasa. Otros agentes anticancerosos que se
pueden emplear incluyen, entre otros, compuestos de coordinación de
platino (tales como cisplatino o carboplatino), taxanos (tales como
paclitaxel o docetaxel), derivados de nucleósidos antitumorales
(tales como gemcitabina), y anticuerpos HER2 (tales como
trastzumab).
El documento WO 01/62234 publicado el 30 de
Agosto de 2001 describe un método de tratamiento y régimen de
dosificación para tratar tumores de mamíferos mediante la
administración discontinua de un inhibidor de la farnesil
transferasa a lo largo de un programa de dosificación de 1 a 5 días
abreviado. Se describe un régimen en el que el inhibidor de la
farnesil-proteína transferasa se administra a lo
largo de un período de uno a cinco días seguido de al menos dos
semanas sin tratamiento. Se describe que en estudios previos se ha
demostrado que los inhibidores de la
farnesil-proteína transferasa inhiben el crecimiento
de tumores de mamíferos cuando se administran en forma de un
programa de dosificación de dos veces al día. Se describe
adicionalmente que la administración de un inhibidor de la
farnesil-proteína transferasa en una única dosis
diaria durante uno a cinco días produjo una notable supresión de
crecimiento tumoral que duraba de uno a al menos 21 días. También
se describe que el FTI se puede utilizar combinado con uno o más
agentes anticancerosos tales como, compuestos de coordinación de
platino (p. ej., cisplatino o carboplatino), compuestos de taxano
(p. ej., paclitaxel o docetaxel), derivados de nucleósidos
antitumorales (p. ej., gemcitabina), anticuerpos HER2 (p. ej.,
trastzumab), y antagonistas del receptor de estrógenos o
moduladores selectivos del receptor de estrógenos (p. ej.,
tamoxifeno).
El documento WO 01/64199 publicado el 7 de
Septiembre de 2001 describe una combinación de inhibidores concretos
de FPT con compuestos de taxano (p. ej., paclitaxel o docetaxel)
útiles en el tratamiento del cáncer.
En vista del interés actual en los inhibidores
de la farnesil-proteína transferasa, una grata
contribución a la técnica serían compuestos útiles para la
inhibición de la farnesil-proteína transferasa.
Semejante contribución es proporcionada por esta invención.
Esta invención proporciona compuestos
(inhibidores de FPT) de fórmula I:
y sus sales o solvatos
farmacéuticamente aceptables, donde los sustituyentes se definen más
abajo.
Esta invención también proporciona compuestos
(inhibidores de FPT) de formulas 100 a 174, como se describe más
abajo, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
Esta invención también proporciona compuestos
(inhibidores de FPT) de formulas 100.1 a 102.2, 103.1 a 135.2, y
136.1 a 174.1, como se describe más abajo, o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Esta invención también proporciona composiciones
farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de al menos un
(usualmente uno) compuesto de esta invención y un portador
farmacéuticamente aceptable.
También se describe un método para inhibir la
farnesil-proteína transferasa en un paciente que
necesite tal tratamiento que comprende la administración a dicho
paciente de una cantidad eficaz de al menos un (usualmente uno)
compuesto de esta invención.
También se describen métodos para tratar (o
inhibir) tumores (esto es, cánceres) en un paciente que necesite
tal tratamiento que comprende la administración a dicho paciente de
una cantidad eficaz de al menos un (usualmente uno) compuesto de
esta invención.
También se describen métodos para tratar (o
inhibir) tumores (esto es, cánceres) en un paciente que necesite
tal tratamiento que comprende la administración a dicho paciente de
una cantidad eficaz de al menos un (usualmente uno) compuesto de
esta invención combinado con al menos un (p. ej., 1 o 2) agente
quimioterapéutico (también conocido en la técnica como agente
antineoplásico o agente anticanceroso).
También se describen métodos para tratar (o
inhibir) tumores (esto es, cánceres) en un paciente que necesite
tal tratamiento que comprende la administración a dicho paciente de
una cantidad eficaz de al menos un (usualmente uno) compuesto de
esta invención combinado con al menos un agente quimioterapéutico
(también conocido en la técnica como agente antineoplásico o agente
anticanceroso) y/o radiación.
También se describen métodos para tratar (o
inhibir) tumores (esto es, cánceres) en un paciente que necesite
tal tratamiento que comprende la administración a dicho paciente de
una cantidad eficaz de al menos un (usualmente uno) compuesto de
esta invención combinado con al menos un inhibidor de la
transducción de la señal.
También se describen métodos para tratar cáncer
de mama (esto es, cáncer de mama postmenopáusico y premenopáusico,
p. ej., cáncer de mama dependiente de hormonas) en un paciente que
necesite tal tratamiento donde dicho tratamiento comprende la
administración de al menos un (p. ej., uno) compuesto de fórmula 1.0
con terapias hormonales (esto es, agentes antihormonales).
Los métodos descritos en la presente memoria
incluyen el tratamiento del cáncer de mama metastático y avanzado
dependiente de hormonas, la terapia coadyuvante para el cáncer de
mama primario y temprano dependiente de hormonas, el tratamiento
del carcinoma ductal en situ, y el tratamiento del cáncer de
mama inflamatorio en situ.
Opcionalmente, se utiliza terapia neoadyuvante
(esto es, el uso de agentes quimioterapéuticos) combinada con los
compuestos de fórmula 1.0 y terapias hormonales en el método
Los métodos descritos en la presente memoria se
pueden utilizar también para prevenir el cáncer de mama en
pacientes que tengan un alto riesgo de desarrollar cáncer de
mama.
En los métodos descritos en la presente memoria
los compuestos de esta invención se pueden administrar
concurrentemente o sucesivamente (esto es, consecutivamente) con
los agentes quimioterapéuticos o el inhibidor de la transducción de
la señal.
Opcionalmente, el tratamiento de radiación se
puede administrar en los métodos descritos en la presente
memoria.
Como se ha descrito en la presente memoria, a no
ser que se indique lo contrario, el uso de un fármaco o compuesto
en un período especificado (p. ej., una vez a la semana, o una vez
cada tres semanas, etc.), es por ciclo de tratamiento.
Según se utiliza en la presente memoria, a no
ser que se especifique lo contrario, "al menos un", utilizado
en referencia al número de compuestos o agentes quimioterapéuticos o
fármacos utilizados, representa uno o más (p. ej.,
1-6), más preferiblemente 1-4,
siendo lo más preferido 1, 2 o 3.
Según se utiliza en la presente memoria, a no
ser que se especifique lo contrario, los siguientes términos tienen
los siguientes significados:
- \quad
- agente antineoplásico - representa un agente quimioterapéutico eficaz contra el cáncer;
- \quad
- compuesto - con referencia a los agentes antineoplásicos, incluye los agentes que son anticuerpos;
- \quad
- concurrentemente - representa (1) simultáneamente en el tiempo (p. ej., al mismo tiempo); o (2) en momentos diferentes en el curso de un programa de tratamiento común;
- \quad
- consecutivamente - significa uno después de otro;
- \quad
- diferente - según se utiliza en la frase "agentes antineoplásicos diferentes" significa que los agentes no son el mismo compuesto o estructura; preferiblemente, "diferente" según se utiliza en la frase "agentes antineoplásicos diferentes" significa no de la misma clase de agentes antineoplásicos; por ejemplo, un agente antineoplásico es un taxano, y otro agente antineoplásico es un compuesto de coordinación de platino;
- \quad
- cantidad eficaz - representa una cantidad terapéuticamente eficaz; por ejemplo, la cantidad del compuesto (o fármaco), o radiación, que da como resultado: (a) la reducción, el alivio o la desaparición de uno o más síntomas causados por el cáncer, (b) la reducción del tamaño del tumor, (c) la eliminación del tumor, y/o (d) la estabilización de la enfermedad a largo plazo (detención del crecimiento) del tumor; por ejemplo, en el tratamiento del cáncer de pulmón (p. ej., cáncer de pulmón de células no pequeñas) una cantidad terapéuticamente eficaz es la cantidad que alivia o elimina la tos, la respiración difícil y/o el dolor; también, por ejemplo, una cantidad terapéuticamente eficaz del inhibidor de FPT es la cantidad que da como resultado la reducción de la farnesilación; la reducción de la farnesilación se puede determinar mediante el análisis de marcadores farmacodinámicos tales como Prelamin A y HDJ-2 (DNAJ-2) utilizando mecanismos bien conocidos en la técnica;
- \quad
- paciente - representa un animal, tal como un mamífero (p. ej., un ser humano);
- \quad
- sucesivamente - representa (1) administración de un componente del método ((a) compuesto de la invención, o (b) agente quimioterapéutico, inhibidor de la transducción de la señal y/o terapia de radiación) seguido de la administración del otro o los otros componentes; después de la administración de un componente, el siguiente componente se puede administrar sustancialmente inmediatamente después del primer componente, o el siguiente componente se puede administrar después de un período de tiempo eficaz tras el primer componente; el período de tiempo eficaz es la cantidad de tiempo proporcionado para la realización del beneficio máximo desde la administración del primer componente;
- \quad
- alquenilo - representa cadenas carbonadas lineales y ramificadas que tienen al menos un enlace doble carbono-carbono y que contienen 2-12 átomos de carbono, preferiblemente de 2 a 6 átomos de carbono y muy preferiblemente de 3 a 6 átomos de carbono;
- \quad
- alquilo - representa cadenas carbonadas lineales y ramificadas y contiene de uno a veinte átomos de carbono, preferiblemente de uno a seis átomos de carbono, más preferiblemente de uno a cuatro átomos de carbono; incluso más preferiblemente de uno a dos átomos de carbono;
- \quad
- alquinilo - representa cadenas carbonadas lineales y ramificadas que tienen al menos un enlace triple carbono-carbono y que contienen de 2-12 átomos de carbono, preferiblemente de 2 a 6 átomos de carbono y muy preferiblemente de 2 a 4 átomos de carbono;
- \quad
- arilo - representa un grupo carbocíclico que contiene de 6 a 15 átomos de carbono en el grupo carbocíclico no sustituido y que tiene al menos un anillo aromático (p. ej., arilo es un anillo de fenilo), pretendiendo que todos los átomos de carbono sustituibles disponibles del grupo carbocíclico sean posibles puntos de anclaje de dicho grupo arilo, estando dicho grupo arilo no sustituido o sustituido, teniendo dicho grupo arilo sustituido uno o más (p. ej., de 1 a 3) sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: halo, alquilo, hidroxi, alcoxi, fenoxi, CF_{3}, -C(O)N(R^{18})_{2}, -SO_{2}R^{18}, -SO_{2}N(R^{18})_{2}, amino, alquilamino, dialquilamino, -COOR^{23} y -NO_{2} (preferiblemente dichos sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: alquilo (p. ej., alquilo C_{1}-C_{6}), halógeno (p. ej., Cl y Br), -CF_{3} y -OH), donde cada R^{18} se selecciona independientemente del grupo que consiste en: H, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y cicloalquilo, y donde R^{23} se selecciona del grupo que consiste en: alquilo y arilo;
- \quad
- arilalquilo - representa un grupo alquilo, como se ha definido antes, sustituido con un grupo arilo, como se ha definido antes;
- \quad
- arilheteroalquilo - representa un grupo heteroalquilo, como se define más abajo, sustituido con un grupo arilo, como se ha definido antes;
- \quad
- ariloxi - representa un radical arilo, como se ha definido antes, unido covalentemente a un elemento estructural adyacente a través de un átomo de oxígeno, por ejemplo, -O-fenilo (esto es, fenoxi);
- \quad
- cicloalquenilo - representa anillos carbocíclicos insaturados de 3 a 20 átomos de carbono en el anillo no sustituido, preferiblemente de 3 a 7 átomos de carbono, comprendiendo dicho anillo de cicloalquenilo al menos un (usualmente uno) enlace doble, y estando dicho anillo de cicloalquenilo no sustituido o sustituido, teniendo dicho anillo de cicloalquenilo sustituido uno o más (p. ej., 1, 2 o 3) sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: alquilo (p. ej., metilo y etilo), halógeno, -CF_{3} y -OH;
- \quad
- cicloalquilo - representa anillos carbocíclicos saturados de 3 a 20 átomos de carbono en el anillo no sustituido, preferiblemente de 3 a 7 átomos de carbono, estando dicho anillo de cicloalquilo no sustituido o sustituido, teniendo dicho anillo de cicloalquilo sustituido uno o más (p. ej., 1, 2 o 3) sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: alquilo (p. ej., metilo y etilo), halógeno, -CF_{3} y -OH; por ejemplo, anillos de cicloalquilo sustituidos en la posición 1, tales como, por ejemplo,
- \quad
- donde dicho alquilo es generalmente un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, usualmente un grupo alquilo C_{1}-C_{2}, y preferiblemente un grupo metilo; así, los ejemplos de los anillos de cicloalquilo sustituidos en la posición 1 con metilo incluyen pero no están limitados a:
- \quad
- cicloalquilalquilo - representa un grupo alquilo, como se ha definido antes, sustituido con un grupo cicloalquilo, como se ha definido antes;
- \quad
- halo (o halógeno) - representa flúor, cloro, bromo o yodo;
- \quad
- heteroalquenilo - representa cadenas carbonadas lineales y ramificadas que tienen al menos un enlace doble carbono-carbono y que contienen de dos a veinte átomos de carbono, preferiblemente dos a seis átomos de carbono interrumpidos por 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en: -O-, -S- y -N-, siempre que cuando haya más de un heteroátomo, los heteroátomos no son adyacentes entre sí;
- \quad
- heteroalquilo - representa cadenas carbonadas lineales y ramificadas que contienen de uno a veinte átomos de carbono, preferiblemente de uno a seis átomos de carbono interrumpidos por 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en: -O-, -S- y -N-, siempre que cuando haya más de un heteroátomo, los heteroátomos no son adyacentes entre sí;
- \quad
- heteroalquilino - representa cadenas carbonadas lineales y ramificadas que tienen al menos un enlace triple carbono-carbono y que contienen de dos a veinte átomos de carbono, preferiblemente de dos a seis átomos de carbono interrumpidos por 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en: -O-, -S- y -N- siempre que cuando haya más de un heteroátomo, los heteroátomos no son adyacentes entre sí;
- \quad
- heteroarilo - representa grupos cíclicos no sustituidos o sustituidos, que tienen al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en: O, S o N (siempre que cualquier átomo de O y S no sean adyacentes entre sí), dicho grupo heteroarilo comprende átomos de O y S, interrumpiendo dicho heteroátomo una estructura anular carbocíclica y teniendo un número suficiente de electrones pi deslocalizados para proporcionar carácter aromático, conteniendo preferiblemente el grupo heteroarilo no sustituido de 2 a 14 átomos de carbono, donde dicho grupo heteroarilo sustituido está sustituido con uno o más (p. ej., 1, 2 o 3) de sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste en: (1) halo; (2) -CF_{3}; (3) -OR^{30} donde R^{30} se selecciona del grupo que consiste en: H, alquilo, arilo, y arilalquilo; (4) COR^{30} donde R^{30} se define como antes; (5) -SR^{30} donde R^{30} se define como antes; (6) -S(O)tR^{35} donde R^{15} se selecciona del grupo que consiste en: arilo y alquilo; (7) -N(R^{30})_{2} donde R^{30} se define como antes; (8) -NO_{2}; (9) -OC(O)R^{30} donde R^{30} se define como antes; (10) CO_{2}R^{30} donde R^{30} se define como antes; (11) -OCO_{2}R^{35} donde R^{35} se define como antes; (12) -CN; (13) -NR^{30}COOR^{35} donde R^{30} y R^{35} se definen como antes; (14) -SR^{35}C(O)OR^{35} donde R^{35} se define como antes; (15) benzotriazol-1-iloxi; (16) tetrazol-5-iltio; (17) tetrazol-5-iltio sustituido; (18) alquilino; (19) alquenilo; (20) alquilo; (21) alquilo sustituido con uno o más (p. ej., 1, 2 o 3) sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: halógeno, -OR^{30} y -CO_{2}R^{30} donde R^{30} se define como antes; y (22) alquenilo sustituido con uno o más (p. ej., 1, 2 o 3) sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: halógeno, -OR^{30} y -CO_{2}R^{30} donde R^{30} se define como antes; los ejemplos de los grupos heteroarilo incluyen pero no están limitados a: p. ej., 2- o 3-furilo, 2- o 3-tienilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 2-, 4- o 5-imidazolilo, 2-, 4- o 5-pirimidinilo, 2-pirazinilo, 3- o 4-piridazinilo, 3-, 5- o 6-[1,2,4-triazinilo], 3- o 5-[1,2,4-tiadizolilo], 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzofuranilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, triazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, o N-oxido de 2-, 3- o 4-piridilo, donde el N-oxido de piridilo puede estar representado como:
- \quad
- heteroarilalquenilo - representa un grupo alquenilo, como se ha definido antes, sustituido con un grupo heteroarilo, como se define más abajo;
- \quad
- heteroarilalquilo - representa un grupo alquilo, como se ha definido antes, sustituido con un grupo heteroarilo, como se ha definido antes;
- \quad
- heterocicloalquilalquilo - representa un grupo alquilo, como se ha definido antes, sustituido con un grupo heterocicloalquilo, como se define más abajo;
- \quad
- heterocicloalquilo - representa un anillo carbocíclico saturado que contiene de 3 a 15 átomos de carbono, preferiblemente de 4 a 6 átomos de carbono, cuyo anillo carbocíclico está interrumpido por 1 a 3 heterogrupos seleccionados del grupo que consiste en: -O-, -S- o -NR^{24} donde R^{24} se selecciona del grupo que consiste en: H, alquilo, arilo, y -C(O)N(R^{18})_{2} donde R^{18} se define como antes, los ejemplos de los grupos heterocicloalquilo incluyen pero no están limitados a: 2- o 3-tetrahidrofuranilo, 2- o 3-tetrahidrotienilo, 2-, 3- o 4-piperidinilo, 2- o 3-pirrolidinilo, 1-, 2-, 3-, o 4-piperizinilo, 2- o 4-dioxanilo, morfolinilo, y
- \quad
- y
- \quad
- heterocicloalquilalquilo - representa un grupo alquilo, como se ha definido antes, sustituido con un grupo heterocicloalquilo, como antes.
\vskip1.000000\baselineskip
Las posiciones en el sistema anular tricíclico
son:
\vskip1.000000\baselineskip
Como es bien conocido en la técnica, un enlace
dibujado desde un átomo concreto donde no se representa ningún
radical en el extremo terminal del enlace indica un grupo metilo
unido a través de ese enlace al átomo. Por ejemplo:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los expertos en la técnica apreciarán que la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
puede representar uno o más
isómeros seleccionados del grupo que consiste
en:
\vskip1.000000\baselineskip
El isómero preferido es:
Así, una realización de esta invención está
dirigida a compuestos (inhibidores de FPT) de fórmula I:
y sus sales o solvatos
farmacéuticamente aceptables,
donde:
- \quad
- R^{1} se selecciona del grupo que consiste en:
- \quad
- n es de 1 a 6;
- \quad
- X se selecciona del grupo que consiste en O, S, y N;
- \quad
- R^{2}, R^{3}, R^{4}, y R^{5} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: H, Br, Cl, y F;
- \quad
- R^{5A} se selecciona del grupo que consiste en H, un grupo alquilo C_{1} a C_{6}, y un grupo cicloalquilo C_{3} a C_{6};
- \quad
- R^{6} y R^{7}, para cada n, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: (1) H, (2) alquilo C_{1} a C_{4}, y (3) un anillo de cicloalquilo C_{3} a C_{7} formado tomando R^{6} y R^{7} junto con el átomo de carbono al que están unidos;
- \quad
- R^{8} se selecciona del grupo que consiste en:
- \quad
- R^{9} se selecciona del grupo que consiste en: un grupo alquilo C_{1} a C_{6}, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, y heteroalquilo; o
- \quad
- R^{9} se selecciona del grupo que consiste en: un grupo alquilo C_{1} a C_{6}, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, y heteroalquilo; donde (1) dichos grupos cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclo-alquilalquilo, y heteroalquilo R^{9} están sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: -OH, halo (p. ej., Br, F, o Cl), alquilo (p. ej., alquilo C1 a C6), cicloalquilo (p. ej., C_{3} a C_{6}, por ejemplo ciclopropilo), -NH_{2}, -NH(alquilo C_{1} a C_{6}) (p. ej., -NHCH_{3}), -N(alquilo C1 a C6)_{2} donde cada grupo alquilo se selecciona independientemente (p. ej. -N(CH_{3})_{2}), alcoxi (p. ej., metoxi), y -CO_{2}R^{14} donde R^{14} se selecciona del grupo que consiste en: H y alquilo (p. ej., alquilo C_{1} a C_{6}, por ejemplo metilo y etilo), siempre que el átomo de carbono, por medio del cual dicho grupo R^{9} está unido al sustituyente X, no está sustituido con un grupo -OH, -NH_{2}, -NH(alquilo C_{1} a C_{6}) o -N(alquilo C_{1} a C_{6})_{2}; y (2) dicho grupo alquilo C_{1} a C_{6} R^{9} está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: -OH, halo (p. ej., Br, F, o Cl), cicloalquilo (p. ej., C_{3} a C_{6}, por ejemplo ciclopropilo), -NH_{2}, -NH(alquilo C1 a C6) (p. ej., -NHCH_{3}), -N(alquilo C_{1} a C_{6})_{2} donde cada grupo alquilo se selecciona independientemente (p. ej. -N(CH_{3})_{2}), alcoxi (p. ej., metoxi), y -CO_{2}R^{14} donde R^{14} se selecciona del grupo que consiste en: H y alquilo (p. ej., alquilo C_{1} a C_{6}, por ejemplo metilo y etilo); siempre que el átomo de carbono, por medio del cual está unido dicho grupo R^{9} al sustituyente X, no está sustituido con un grupo -OH, -NH_{2}, -NH(alquilo C_{1} a C_{6}) o -N(alquilo C_{1} a C_{6})_{2};
- \quad
- R^{10} se selecciona del grupo que consiste en: cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterocicloalquilalquilo, y heteroalquilo; o
- \quad
- R^{10} se selecciona del grupo que consiste en: cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterocicloalquilalquilo, y heteroalquilo; donde dichos grupos R^{10} están sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: -OH, halo (p. ej., Br, F, o Cl), alquilo (p. ej., alquilo C1 a C6), cicloalquilo (p. ej., C_{3} a C_{6}, por ejemplo ciclopropilo), -NH_{2}, -NH(alquilo C1 a C6) (p. ej., -NHCH_{3}), -N(alquilo C1 a C6)_{2} donde cada grupo alquilo se selecciona independientemente (p. ej. -N(CH_{3})_{2}), alcoxi (p. ej., metoxi), y -CO_{2}R^{14} donde R^{14} se selecciona del grupo que consiste en: H y alquilo (p. ej., alquilo C1 a C6, por ejemplo metilo y etilo);
- \quad
- R^{11} se selecciona del grupo que consiste en: (1) alquilo (2) alquilo sustituido, (3) cicloalquilo no sustituido, (4) cicloalquilo sustituido, (5) heterocicloalquilo, y (6) heterocicloalquilo sustituido; donde dichos grupos alquilo sustituido, cicloalquilo sustituido, y heterocicloalquilo sustituido R^{11} están sustituidos con uno o más (p. ej. 1, 2 o 3) sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: (1) -OH, siempre que cuando haya más de un grupo -OH cada grupo -OH está unido a un átomo de carbono diferente (esto es, sólo un grupo -OH puede estar unido a un átomo de carbono), (2) flúor, y (3) alquilo;
- \quad
- R^{11a} se selecciona del grupo que consiste en: (1) alquilo, (2) alquilo sustituido, (3) arilo, y (4) arilo sustituido; donde dichos grupos alquilo sustituidos R^{11a} están sustituidos con uno o más (p. ej. 1, 2 o 3) sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: (1) -OH, siempre que cuando haya más de un grupo -OH cada grupo -OH está unido a un átomo de carbono diferente (esto es, sólo un grupo -OH puede estar unido a un átomo de carbono), (2) -CN, (3) -CF_{3}, (4) flúor, (5) alquilo, (6) cicloalquilo, (7) heterocicloalquilo, (8) arilalquilo, (9) heteroarilalquilo, (10) alquenilo y (11) heteroalquenilo; y donde dichos grupos arilo sustituidos R^{11a} tienen uno o más (p. ej. 1, 2 o 3) sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: (1) -OH, siempre que cuando haya más de un grupo -OH cada grupo -OH está unido a un átomo de carbono diferente (esto es, sólo un grupo -OH puede estar unido a un átomo de carbono), (2) -CN, (3) -CF_{3}, (4) halógeno (p. ej. Br, Cl o F), (5) alquilo, (6) cicloalquilo, (7) heterocicloalquilo, (8) arilalquilo, (9) heteroarilalquilo, (10) alquenilo, y (11) heteroalquenilo;
- \quad
- R^{12} se selecciona del grupo que consiste en: H y alquilo;
- \quad
- R^{21}, R^{22} y R^{46} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: (1) alquilo (p. ej., metilo, etilo, propilo, butilo o t-butilo), y (2) -OH siempre que sólo un grupo R^{21}, R^{22}, y R^{46} sea -OH,
R^{21} y R^{22} tomados junto con el carbono
al que están unidos forman un anillo cíclico seleccionado del grupo
que consiste en: (1) no arilo sustituido (p. ej., fenilo), (2) arilo
sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente del grupo que consiste en: alquilo (p. ej.,
metilo), halógeno (p. ej., Cl, Br y F), -CN, -CF_{3}, OH y alcoxi
(p. ej., metoxi), y (3) heteroarilo seleccionado del grupo que
consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Para los compuestos de fórmula I, R^{2},
R^{3}, R^{4}, y R^{5} se seleccionan preferiblemente
independientemente para formar un sistema anular no sustituido
(esto es, R^{2} a R^{5} son H), o sustituido con monohalo,
dihalo, o trihalo, donde halo se selecciona del grupo que consiste
en: Br, Cl y F. Los ejemplos de tales sustituciones con halo son:
8-halo (p. ej., 8-Cl),
3,8-dihalo (p. ej.,
3-Br-8-Cl),
3,7,8-trihalo (p. ej.,
3-Br-7-Br-8-Cl)
y 3,8,10-trihalo (p. ej.,
3-Br-8-Cl-10-Br).
Se prefiere un sistema anular sustituido con monohalo, siendo más
preferido 8-halo, y siendo muy preferido
8-Cl.
\vskip1.000000\baselineskip
De este modo, el compuesto de fórmula I es
preferiblemente un compuesto de fórmula II:
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y muy preferiblemente un compuesto
de fórmula
III:
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\newpage
El compuesto de fórmula I es más preferiblemente
un compuesto de fórmula IIA
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e incluso más preferiblemente un
compuesto de fórmula
IIIA
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Los compuestos de fórmula I incluyen compuestos
de fórmula IV:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
y preferiblemente un compuesto de
fórmula
V:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula I incluyen compuestos
de fórmula IVA
\vskip1.000000\baselineskip
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y preferiblemente compuestos de
fórmula
VA:
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\newpage
Los compuestos de fórmula I también incluyen
compuestos de fórmula VI:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y preferiblemente compuestos de
fórmula
VII:
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula I también incluyen
compuestos de fórmula VIA:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
y preferiblemente compuestos de
fórmula
VIIA:
Para los compuestos de fórmula I, los ejemplos
de R^{5A} incluyen, pero no están limitados a: H, metilo, etilo,
isopropilo y ciclopropilo.
Para los compuestos de fórmula I, R^{5A} es
preferiblemente alquilo C_{1} a C_{6}, siendo muy preferido
metilo.
Para los compuestos de fórmula I, X es
preferiblemente O.
Para los compuestos de fórmula I, n es
preferiblemente 1.
Para los compuestos de fórmula I, R^{6} y
R^{7} se seleccionan preferiblemente independientemente del grupo
que consiste en H, metilo y el anillo de ciclopropilo formado cuando
R^{6} y R^{7} se toman junto con el átomo de carbono al que
están unidos. Más preferiblemente R^{6} y R^{7} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en H y metilo. Muy
preferiblemente R^{6} y R^{7} son H.
Para los compuestos de fórmula I, R^{9} es
preferiblemente alquilo C_{1} a C_{6}, y más preferiblemente
metilo.
Para los compuestos de fórmula I, R^{10} se
selecciona preferiblemente del grupo que consiste en: cicloalquilo
y cicloalquilo sustituido con un grupo alquilo C_{1} a C_{6},
más preferiblemente seleccionado del grupo que consiste en
cicloalquilo y cicloalquilo sustituido con metilo, muy
preferiblemente seleccionado del grupo que consiste en:
ciclopropilo y ciclopropilo sustituido con un grupo metilo, e
incluso más preferiblemente R^{10} es:
Para los compuestos de fórmula I, cuando R^{1}
es
R^{8} es preferiblemente
donde el sustituyente R^{11} es
el mismo que el sustituyente R^{10}. Por ejemplo, cuando R^{1}
es:
R^{8} es preferiblemente
\vskip1.000000\baselineskip
Para los compuestos de fórmula I, R^{8} es
preferiblemente
\vskip1.000000\baselineskip
Para los compuestos de fórmula I, R^{8} es más
preferiblemente
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{11} se selecciona del
grupo que consiste en: alquilo, cicloalquilo no sustituido y
cicloalquilo sustituido. Muy preferiblemente, R^{11} se
selecciona del grupo que consiste en: alquilo y cicloalquilo
sustituido. incluso más preferiblemente, R^{11} se selecciona del
grupo que consiste en: isopropilo, y ciclopropilo sustituido con
metilo, esto es, el
grupo
\vskip1.000000\baselineskip
Para los compuestos de fórmula I, donde R^{1}
es
\vskip1.000000\baselineskip
X es O, n es 1, R^{6} y R^{7} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en H, metilo y el anillo
de ciclopropilo formado cuando R^{6} y R^{7} se toman junto con
el átomo de carbono al que están unidos (donde preferiblemente
R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente del grupo que
consiste en H y metilo, y más preferiblemente R^{6} y R^{7} son
H), y R^{9} es alquilo C1 a C6 (preferiblemente metilo), R^{8}
es preferiblemente
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{11} es preferiblemente
alquilo (más preferiblemente isopropilo). Para los compuestos de
fórmula I, donde R^{1}
es
\newpage
R^{10} se selecciona del grupo que consiste
en: cicloalquilo y cicloalquilo sustituido con un grupo alquilo C1
a C6 (preferiblemente R^{10} se selecciona del grupo que consiste
en cicloalquilo y cicloalquilo sustituido con metilo, y más
preferiblemente se selecciona del grupo que consiste en:
ciclopropilo y ciclopropilo sustituido con un grupo metilo, y muy
preferiblemente R^{10} es:
R^{8} es preferiblemente
donde R^{11} se selecciona del
grupo que consiste en: cicloalquilo no sustituido y cicloalquilo
sustituido (preferiblemente, R^{11} es cicloalquilo sustituido, y
más preferiblemente, R^{11} es ciclopropilo sustituido con
metilo, esto es, el
grupo
Los compuestos de formulas 100 a 174 son:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos representativos de los compuestos
100 a 174 incluyen, pero no están limitados a:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Las líneas dibujadas en los sistemas anulares,
tales como, por ejemplo:
significan que la línea indicada
(enlace) se puede anclar a cualquiera de los átomos de carbono
anulares
sustituibles.
También se debe observar que se supone que
cualquier carbono o heteroátomo con valencias no satisfechas en el
texto, los esquemas, los ejemplos, las fórmulas estructurales, y
cualquier Tabla en la presente memoria tiene el átomo o los átomos
de hidrógeno para satisfacer las valencias.
Algunos compuestos de la invención pueden
existir en diferentes formas isoméricas (p. ej., enantiómeros,
diastereoisómeros, atropisómeros). La invención contempla todos
estos isómeros tanto en forma pura y mezclados, incluyendo mezclas
racémicas. También están incluidas las formas enólicas.
Todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros
geométricos, isómeros ópticos y similares) de los presentes
compuestos (incluyendo los de las sales, solvatos y profármacos de
los compuestos así como las sales y solvatos de los profármacos),
tales como los que pueden existir debido a carbonos asimétricos en
diferentes sustituyentes, incluyendo las formas enantioméricas (que
pueden existir incluso en ausencia de carbonos asimétricos), formas
rotaméricas, atropisómeros, y formas diastereoméricas, están
contemplados en el alcance de esta invención. Los estereoisómeros
individuales de los compuestos de la invención pueden, por ejemplo,
estar sustancialmente libres de otros isómeros, o se pueden
mezclar, por ejemplo, en forma de racematos o con todos los otros
estereoisómeros, o con otros seleccionados. Los centros quirales de
la presente invención pueden tener la configuración S o R como se
define en las Recomendaciones de la IUPAC 1974. Se pretende
que el uso de los términos "sal", "solvato"
"profármaco" y similares, se aplique igualmente a las sales,
solvatos y profármacos de los enantiómeros, estereoisómeros,
rotámeros, tautómeros, racematos o profármacos de los compuestos de
la invención.
Esta invención también incluye profármacos de
los compuestos de esta invención. El término "profármaco",
según se utiliza en la presente memoria, representa compuestos que
son transformados rápidamente in vivo en el compuesto de
origen de la formula anterior, por ejemplo, mediante hidrólisis en
la sangre. Un estudio completo lo proporcionan T. Higuchi y V.
Stella, en Pro-Drugs as Novel Delivery Systems, Vol.
14 de A.C.S. Symposium Series, y Edward B. Roche, ed., en
Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical
Association and Pergamon Press, 1987, ambos los cuales se
incorporan en la presente memoria como referencia.
Esta invención también incluye los compuestos de
esta invención en forma aislada y purificada.
Se pretende que las formas polimórficas de los
compuestos de fórmula I, y de las sales, solvatos y profármacos de
los compuestos de fórmula I, estén incluidos en la presente
invención.
Algunos compuestos tricíclicos serán ácidos en
la naturaleza, p. ej. aquellos compuestos tricíclicos que poseen un
grupo carboxilo o hidroxilo fenólico. Estos compuestos pueden formar
sales farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de tales sales
pueden incluir sales de sodio, potasio, calcio, aluminio, oro y
plata. También se contemplan las sales formadas con aminas
farmacéuticamente aceptables tales como amoníaco, alquilaminas,
hidroxialquilaminas, N-metilglucamina y
similares.
Algunos compuestos tricíclicos alcalinos también
forman sales farmacéuticamente aceptables, p. ej., sales de adición
de ácido. Por ejemplo, los átomos de nitrógeno del grupo pirido
pueden formar sales con un ácido fuerte, mientras que los
compuestos que tienen sustituyentes alcalinos tales como grupos
amino también forman sales con ácidos más débiles. Los ejemplos de
los ácidos adecuados para la formación de sales son clorhídrico,
sulfúrico, fosfórico, acético, cítrico, oxálico, malónico,
salicílico, málico, fumárico, succínico, ascórbico, maleico,
metanosulfónico y otros ácidos minerales y carboxílicos bien
conocidos por los expertos en la técnica. Las sales se preparan
poniendo en contacto la forma de base libre con una cantidad
suficiente del ácido deseado para producir una sal de la manera
convencional. Las formas de base libre se pueden regenerar tratando
la sal con una solución alcalina acuosa diluida adecuada tal como
NaOH acuoso diluido, carbonato de potasio, amoníaco y bicarbonato
de sodio. Las formas de base libre difieren algo de sus respectivas
formas salinas en ciertas propiedades físicas, tales como la
solubilidad en disolventes polares, pero las sales ácidas y
alcalinas son equivalentes por otra parte a sus formas de base libre
para los fines de la invención.
Los compuestos de fórmula I forman sales que
están también dentro del alcance de esta invención. Se entiende que
la referencia a un compuesto de fórmula I en la presente memoria
incluye la referencia a sus sales, a no ser que se indique lo
contrario. El término "sal o sales", según se emplea en la
presente memoria, indica sales ácidas formadas con ácidos
inorgánicos y/u orgánicos, así como sales alcalinas formadas con
bases inorgánicas y/u orgánicas. Además, cuando un compuesto de
fórmula I contiene tanto un radical alcalino, tal como, pero no
limitado a piridina o imidazol, y un radical ácido, tal como, pero
no limitado a ácido carboxílico, se pueden formar zwitteriones
("sales internas") y están incluidos en el término "sal o
sales" según se utiliza en la presente memoria. Se prefieren las
sales farmacéuticamente aceptables (esto es, sales fisiológicamente
aceptables, no tóxicas). Las sales de los compuestos de fórmula I se
pueden formar, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de
fórmula I con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad
equivalente, en un medio tal como uno en el que precipite la sal o
en un medio acuoso seguido de liofilización. Los ácidos (y bases)
que se consideran generalmente adecuados para la formación de sales
farmacéuticamente útiles a partir de compuestos farmacéuticos
alcalinos (o ácidos) son estudiados, por ejemplo, por by S. Berge
et al, en el Journal of Pharmaceutical Sciences (1977)
66(1) 1-19; P. Gould, International J. of
Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et
al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press,
New York; en The Orange Book (Food & Drug
Administración, Washington, D.C. en su sitio web); y por P. Heinrich
Stahl, Camille G. Wermut (Eds.), Handbook of Pharmaceutical Salts:
Properties, Selection, and Use, (2002) Int'l. Union of Pure and
Applied Chemistry, págs. 330-331. Estas
descripciones se incorporan en la presente memoria como
referencia.
Las sales de adición de ácido ilustrativas
incluyen acetatos, adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos,
benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos,
citratos, canforatos, canforsulfonatos, ciclopentanopropionatos,
digluconatos, dodecilsulfatos, etanosulfonatos, fumaratos,
glucoheptanoatos, glicerofosfatos, hemisulfatos, heptanoatos,
hexanoatos, hidrocloruros, hidrobromuros, hidroyoduros,
2-hidroxietanosulfonatos, lactatos, maleatos,
metanosulfonatos, metilsulfatos,
2-naftalenesulfonatos, nicotinatos, nitratos,
oxalatos, pamoatos, pectinatos, persulfatos,
3-fenilpropionatos, fosfatos, picratos, pivalatos,
propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, sulfonatos (tales
como los mencionados en la presente memoria), tartaratos,
tiocianatos, toluenosulfonatos (también conocidos como tosilatos,)
undecanoatos, y similares.
Las sales alcalinas ilustrativas incluyen sales
de amonio, sales de metales alcalinos tales como sales de sodio,
litio, y potasio, sales de metales alcalinotérreos tales como sales
de calcio y magnesio, sales de aluminio, sales de cinc, sales con
bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) tales como
benzatinas, dietilamina, diciclohexilaminas, hidrabaminas (formadas
con
N,N-bis(deshidroabietil)etilendiamina),
N-metil-D-glucaminas,
N-metil-D-glucamidas,
t-butilaminas, piperazina, fenilciclohexilamina,
colina, trometamina, y sales con aminoácidos tales como arginina,
lisina y similares. Los grupos que contienen nitrógeno alcalino se
pueden cuaternarizar con agentes tales como haluros de alquilo
inferior (p. ej. de metilo, etilo, propilo, y butilo),
dialquilsulfatos (p. ej. sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo, y
diamilo), haluros de cadena larga (p. ej. cloruros, bromuros y
yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo), haluros de
aralquilo (p. ej. bromuros de bencilo y fenetilo), y otros.
Se pretende que todas estas sales ácidas y
alcalinas sean farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de
la invención y se considera que todas las sales ácidas y alcalinas
son equivalentes a las formas libres de los compuestos
correspondientes para los fines de la invención.
Los compuestos de fórmula 1.0, y sus sales,
solvatos y profármacos, pueden existir en su forma tautomérica (por
ejemplo, en forma de una amida o un iminoeter). Todas estas formas
tautoméricas están contempladas en la presente memoria como parte
de la presente invención.
Los compuestos de esta invención pueden existir
en formas no solvatadas así como solvatadas, incluyendo las formas
hidratadas, p. ej., hemi-hidrato. En general, las
formas solvatadas, con disolventes farmacéuticamente aceptables
tales como agua, etanol y similares son equivalentes a las formas no
solvatadas para los fines de la invención.
Los compuestos de esta invención: (i) inhiben
potentemente la farnesil-proteína transferasa, pero
no la geranilgeranil-proteína transferasa I, in
vitro; (ii) bloquean el cambio fenotípico inducido por una forma
de Ras transformante que es un aceptor de farnesilo pero no por una
forma de Ras transformante diseñada para que sea un aceptor de
geranilgeranilo; (iii) bloquean la transformación intracelular de
Ras que es un aceptor de farnesilo pero no de Ras diseñado para que
sea un aceptor de geranilgeranilo; y (iv) bloquean el crecimiento
celular anómalo en cultivo inducido por Ras transformante.
Los compuestos de esta invención inhiben la
farnesil-proteína transferasa y la farnesilación de
la proteína oncogénica Ras. De este modo, se describe un método
para inhibir la farnesil-proteína transferasa, (p.
ej., la farnesil-proteína transferasa de Ras) en
mamíferos, especialmente seres humanos, mediante la administración
de una cantidad eficaz (p. ej., una cantidad terapéuticamente
eficaz) de uno o más (p. ej., uno) compuestos de esta invención. La
administración de los compuestos de esta invención a pacientes, para
inhibir la farnesil-proteína transferasa, es útil
en el tratamiento de los cánceres descritos más abajo.
También se describe un método para inhibir o
tratar el crecimiento anómalo de las células, incluyendo células
transformadas, mediante la administración de una cantidad eficaz (p.
ej., una cantidad terapéuticamente eficaz) de uno o más (p. ej.,
uno) compuestos de esta invención. El crecimiento anómalo de las
células hace referencia al crecimiento celular independiente de los
mecanismos reguladores normales (p. ej., inhibición de la pérdida
de contacto). Esto incluye el crecimiento anómalo de: (1) células
tumorales (tumores) que expresan un oncogen Ras activado; (2)
células tumorales en las que la proteína Ras es activada como
resultado de mutación oncogénica en otro gen; y (3) células
benignas y malignas de otras enfermedades proliferativas en las que
se produce la activación aberrante de Ras.
También se describe un método para inhibir o
tratar el crecimiento tumoral (es decir, el cáncer) mediante la
administración de una cantidad eficaz (p. ej., una cantidad
terapéuticamente eficaz) de uno o más (p. ej., uno) compuestos de
esta invención a un mamífero (p. ej., un ser humano) que necesite
tal tratamiento. En particular, se describe un método para inhibir
o tratar el crecimiento de tumores que expresan un oncogen Ras
activado mediante la administración de una cantidad eficaz (p. ej.,
una cantidad terapéuticamente eficaz) de los compuestos
anteriormente descritos.
También se describe un método para tratar
enfermedades proliferativas, especialmente cánceres (es decir,
tumores), que comprende la administración de una cantidad eficaz
(p. ej., una cantidad terapéuticamente eficaz) de uno o más (p.
ej., uno) compuestos de la invención, descritos en la presente
memoria, a un mamífero (p. ej., un ser humano) que necesite tal
tratamiento combinado con una cantidad eficaz de al menos un agente
anticanceroso (esto es, un agente quimioterapéutico) y/o
radiación.
Los ejemplos de los agentes anticancerosos (esto
es, agentes quimioterapéuticos) incluyen agentes anticancerosos
seleccionados del grupo que consiste en: (1) taxanos, (2) compuestos
de coordinación de platino, (3) inhibidores del factor de
crecimiento epidérmico (EGF) que son anticuerpos, (4) inhibidores de
EGF que son moléculas pequeñas, (5) inhibidores del factor de
crecimiento endotelial vascular (VEGF) que son anticuerpos, (6)
inhibidores de quinasa de VEGF que son moléculas pequeñas, (7)
antagonistas de receptores de estrógenos o moduladores selectivos
de receptores de estrógenos (SERM), (8) derivados nucleosídicos
antitumorales, (9) epotilones, (10) inhibidores de la
topoisomerasa, (11) alcaloides de vinca, (12) anticuerpos que son
inhibidores de integrinas \alphaV\beta3, (13) moléculas
pequeñas que son inhibidores de integrinas \alphaV\beta3, (14)
antagonistas de folato, (15) inhibidores de la ribonucleótido
reductasa, (16) antraciclinas, (17) agentes biológicos; (18)
talidomida (o imidas relacionadas), y (19) Gleevec.
También se describe un método para tratar
enfermedades proliferativas, especialmente cánceres (esto es,
tumores), que comprende la administración de una cantidad eficaz
(p. ej., una cantidad terapéuticamente eficaz) de uno o más (p.
ej., uno) compuestos de la invención a un mamífero (p. ej., un ser
humano) que necesite tal tratamiento combinado con una cantidad
eficaz de al menos un inhibidor de la transducción de la señal.
Los ejemplos de las enfermedades proliferativas
(tumores, esto es, cánceres) que se pueden inhibir o tratar
incluyen, pero no están limitados a: (A) cáncer de pulmón (p. ej.,
adenocarcinoma de pulmón y cáncer de pulmón de células no
pequeñas), (B) cánceres pancreáticos (p. ej., carcinoma pancreático
tal como, por ejemplo, carcinoma pancreático exocrino), (C)
cánceres de colon (p. ej., carcinomas colorrectales, tales como, por
ejemplo, adenocarcinoma de colon y adenoma de colon), (D) leucemias
mieloides (por ejemplo, leucemia mielógena aguda (LMA), LMC, y
LMMC), (E) cáncer folicular de tiroides, (F) síndrome
mielodisplásico (SMD), (G) carcinoma de vejiga, (H) carcinoma
epidérmico, (I) melanoma, (J) cáncer de mama, (K) cáncer de
próstata, (L) cánceres de cabeza y cuello (p. ej., cáncer de
células escuamosas de cabeza y cuello), (M) cáncer de ovario, (N)
cánceres de cerebro (p. ej., gliomas), (O) cánceres de origen
mesenquimal (p. ej., fibrosarcomas y rabdomiosarcomas), (P)
sarcomas, (Q) tetracarcinomas, (R) neuroblastomas, (S) carcinomas
de riñón, (T) hepatomas, (U) linfoma no Hodgkin, (V) mieloma
múltiple, y (W) carcinoma de tiroides anaplásico.
Por ejemplo, se describen métodos para tratar el
cáncer en un paciente que necesite tal tratamiento donde dicho
cáncer se selecciona del grupo que consiste en: cánceres
pancreáticos, cánceres de pulmón, leucemias mieloides, tumores
foliculares de tiroides, síndrome mielodisplásico, cánceres de
cabeza y cuello, melanomas, cánceres de mama, cánceres de próstata,
cánceres de ovario, cánceres de vejiga, gliomas, cánceres
epidérmicos, cánceres de colon, linfomas no Hodgkin, y mielomas
múltiples que comprenden la administración a dicho paciente de una
cantidad eficaz de un compuesto de esta invención.
También por ejemplo, se describen métodos para
tratar el cáncer en un paciente que necesite tal tratamiento donde
dichos cánceres se seleccionan del grupo que consiste en: cáncer de
pulmón (p. ej., cáncer de pulmón de células no pequeñas), cáncer de
cabeza y cuello (p. ej., cáncer de células escuamosas de cabeza y
cuello), cáncer de vejiga, cáncer de mama, cáncer de próstata, y
leucemias mieloides (p. ej., LMC y LMA), linfoma de no Hodgkin y
mieloma múltiple.
También se describe un método para tratar el
cáncer en un paciente que necesite tal tratamiento que comprende la
administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más
(p. ej., uno) compuestos de esta invención y cantidades
terapéuticamente eficaces de al menos dos agentes antineoplásicos
diferentes seleccionados entre: (1) taxanos, (2) compuestos de
coordinación de platino, (3) inhibidores del factor de crecimiento
epidérmico (EGF) que son anticuerpos, (4) inhibidores de EGF que
son moléculas pequeñas, (5) inhibidores del factor de crecimiento
endotelial vascular (VEGF) que son anticuerpos, (6) inhibidores de
quinasa de VEGF que son moléculas pequeñas, (7) antagonistas de
receptores de estrógenos o moduladores selectivos de receptores de
estrógenos (SERM), (8) derivados nucleosídicos antitumorales, (9)
epotilones, (10) inhibidores de la topoisómerasa, (11) alcaloides
de vinca, (12) anticuerpos que son inhibidores de integrinas
\alphaV\beta3, (13) moléculas pequeñas que son inhibidores de
integrinas \alphaV\beta3, (14) antagonistas de folato, (15)
inhibidores de la ribonucleótido reductasa, (16) antraciclinas,
(17) agentes biológicos; (18) talidomida (o imidas relacionadas), y
(19) Gleevec.
También se describe un método para tratar el
cáncer en un paciente que necesite tal tratamiento que comprende la
administración de cantidades terapéuticamente eficaces de uno o más
(p. ej., uno) compuestos de esta invención y un agente
antineoplásico seleccionado entre: (1) inhibidores de EGF que son
anticuerpos, (2) inhibidores de EGF que son moléculas pequeñas, (3)
inhibidores de VEGF que son anticuerpos, y (4) inhibidores de VEGF
que son moléculas pequeñas. También se puede utilizar terapia de
radiación junto con la terapia combinada anterior, esto es, el
método anterior en el que se utiliza una combinación de compuestos
de la invención y un agente antineoplásico también puede comprender
la administración de una cantidad de radiación terapéuticamente
eficaz.
También se describe un método para tratar
leucemias (p. ej., leucemia mieloide aguda (LMA), y leucemia
mieloide crónica (LMC)) en un paciente que necesite tal tratamiento
que comprende la administración de cantidades terapéuticamente
eficaces de uno o más (p. ej., uno) compuestos de esta invención y:
(1) Gleevec e interferón para tratar la LMC; (2) Gleevec y
interferón pegilado para tratar la LMC; (3) un derivado nucleosídico
antitumoral (p. ej., Ara-C) para tratar la LMA; o
(4) un derivado nucleosídico antitumoral (p. ej.,
Ara-C) combinado con una antraciclina para tratar
la LMA.
También se describe un método para tratar
linfoma no Hodgkin en un paciente que necesite tal tratamiento que
comprende la administración de cantidades terapéuticamente eficaces
de uno o más (p. ej., uno) compuestos de esta invención y: (1) un
agente biológico (p. ej., Rituxan); (2) un agente biológico (p. ej.,
Rituxan) y un derivado nucleosídico antitumoral (p. ej.,
Fludarabina); o (3) Genasense (antisentido a
BCL-2).
También se describe un método para tratar el
mieloma múltiple en un paciente que necesite tal tratamiento que
comprende la administración de cantidades terapéuticamente eficaces
de uno o más (p. ej., uno) compuestos de esta invención y: (1) un
inhibidor de proteosoma (p. ej., PS-341 de
Millenium); o (2) Talidomida (o imidas relacionadas).
También se describe un método para tratar el
cáncer que comprende la administración a un paciente que necesite
tal tratamiento de cantidades terapéuticamente eficaces de: (a) un
inhibidor de FPT de esta invención, esto es, un compuesto de esta
invención, y (b) al menos dos agentes antineoplásicos diferentes
seleccionados del grupo que consiste en: (1) taxanos, (2)
compuestos de coordinación de platino, (3) inhibidores de EGF que
son anticuerpos, (4) inhibidores de EGF que son moléculas pequeñas,
(5) inhibidores de VEGF que son anticuerpos, (6) inhibidores de
quinasa de VEGF que son moléculas pequeñas, (7) antagonistas de
receptores de estrógenos o moduladores selectivos de receptores de
estrógenos, (8) derivados nucleosídicos antitumorales, (9)
epotilones, (10) inhibidores de la topoisomerasa, (11) alcaloides
de vinca, (12) anticuerpos que son inhibidores de integrinas
\alphaV\beta3, (13) inhibidores de molécula pequeña de
integrinas \alphaV\beta3, (14) antagonistas de folato, (15)
inhibidores de nucleótido reductasa, (16) antraciclinas (17) agentes
biológicos, (18) Talidomida (o imidas relacionadas), y (19)
Gleevec.
También se describe un método para tratar el
cáncer que comprende la administración a un paciente que necesite
tal tratamiento de cantidades terapéuticamente eficaces de: (a) un
inhibidor de FPT de esta invención, esto es, un compuesto de esta
invención, y (b) al menos dos agentes antineoplásicos diferentes
seleccionados del grupo que consiste en: (1) taxanos, (2)
compuestos de coordinación de platino, (3) inhibidores de EGF que
son anticuerpos, (4) inhibidores de EGF que son moléculas pequeñas,
(5) inhibidores de VEGF que son anticuerpos, (6) inhibidores de
quinasa de VEGF que son moléculas pequeñas, (7) antagonistas de
receptores de estrógenos o moduladores selectivos de receptores de
estrógenos, (8) derivados nucleosídicos antitumorales, (9)
epotilones, (10) inhibidores de la topoisomerasa, (11) alcaloides
de vinca, (12) anticuerpos que son inhibidores de integrinas
\alphaV\beta3, (13) inhibidores de molécula pequeña de
integrinas \alphaV\beta3, (14) antagonistas de folato, (15)
inhibidores de nucleótido reductasa, (16) antraciclinas, (17)
agentes biológicos, y (18) Talidomida (o imidas relacionadas).
También se describe un método para tratar el
cáncer que comprende la administración a un paciente que necesite
tal tratamiento de cantidades terapéuticamente eficaces de: (a) un
inhibidor de FPT de esta invención, esto es, un compuesto de esta
invención, y (b) al menos dos agentes antineoplásicos diferentes
seleccionados del grupo que consiste en: (1) taxanos, (2)
compuestos de coordinación de platino, (3) inhibidores de EGF que
son anticuerpos, (4) inhibidores de EGF que son moléculas pequeñas,
(5) inhibidores de VEGF que son anticuerpos, (6) inhibidores de
quinasa de VEGF que son moléculas pequeñas, (7) antagonistas de
receptores de estrógenos o moduladores selectivos de receptores de
estrógenos, (8) derivados nucleosídicos antitumorales, (9)
epotilones, (10) inhibidores de la topoisomerasa, (11) alcaloides
de vinca, (12) anticuerpos que son inhibidores de integrinas
\alphaV\beta3, (13) inhibidores de molécula pequeña de
integrinas \alphaV\beta3, (14) antagonistas de folato, (15)
inhibidores de nucleótido reductasa, (16) antraciclinas, y (17)
agentes biológicos.
También se describe un método para tratar el
cáncer que comprende la administración a un paciente que necesite
tal tratamiento de cantidades terapéuticamente eficaces de: (a) un
inhibidor de FPT de esta invención, esto es, un compuesto de esta
invención, y (b) al menos dos agentes antineoplásicos diferentes
seleccionados del grupo que consiste en: (1) taxanos, (2)
compuestos de coordinación de platino, (3) inhibidores de EGF que
son anticuerpos, (4) inhibidores de EGF que son moléculas pequeñas,
(5) inhibidores de VEGF que son anticuerpos, (6) inhibidores de
quinasa de VEGF que son moléculas pequeñas, (7) antagonistas de
receptores de estrógenos o moduladores selectivos de receptores de
estrógenos, (8) derivados nucleosídicos antitumorales, (9)
epotilones, (10) inhibidores de la topoisomerasa, (11) alcaloides
de vinca, (12) anticuerpos que son inhibidores de integrinas
\alphaV\beta3, y (13) inhibidores de molécula pequeña de
integrinas \alphaV\beta3.
También se describe un método para tratar cáncer
de pulmón de células no pequeñas que comprende la administración a
un paciente que necesite tal tratamiento de cantidades
terapéuticamente eficaces de: (a) un inhibidor de FPT de esta
invención, esto es, un compuesto de esta invención, y (b) al menos
dos agentes antineoplásicos diferentes seleccionados del grupo que
consiste en: (1) taxanos, (2) compuestos de coordinación de platino,
(3) inhibidores de EGF que son anticuerpos, (4) inhibidores de EGF
que son moléculas pequeñas, (5) inhibidores de VEGF que son
anticuerpos, (6) inhibidores de quinasa de VEGF que son moléculas
pequeñas, (7) antagonistas de receptores de estrógenos o
moduladores selectivos de receptores de estrógenos, (8) derivados
nucleosídicos antitumorales, (9) epotilones, (10) inhibidores de la
topoisomerasa, (11) alcaloides de vinca, (12) anticuerpos que son
inhibidores de \alphaV\beta3, y (13) inhibidores de molécula
pequeña de integrinas \alphaV\beta3.
También se describe un método para tratar cáncer
de pulmón de células no pequeñas que comprende la administración a
un paciente que necesite tal tratamiento de cantidades
terapéuticamente eficaces de: (a) un inhibidor de FPT de esta
invención, esto es, un compuesto de esta invención, y (b) al menos
dos agentes antineoplásicos diferentes seleccionados del grupo que
consiste en: (1) taxanos, (2) compuestos de coordinación de platino,
(3) derivados nucleosídicos antitumorales, (4) inhibidores de la
topoisomerasa, y (5) alcaloides de vinca.
También se describe un método para tratar cáncer
de pulmón de células no pequeñas en un paciente que necesite tal
tratamiento que comprende la administración de cantidades
terapéuticamente eficaces de: (a) un inhibidor de FPT de esta
invención, esto es, un compuesto de esta invención, (b)
carboplatino, y (c) paclitaxel.
También se describe un método para tratar cáncer
de pulmón de células no pequeñas en un paciente que necesite tal
tratamiento que comprende la administración de cantidades
terapéuticamente eficaces de: (a) un inhibidor de FPT de esta
invención, esto es, un compuesto de esta invención, (b) cisplatino,
y (c) gemcitabina.
También se describe un método para tratar cáncer
de pulmón de células no pequeñas en un paciente que necesite tal
tratamiento que comprende la administración de cantidades
terapéuticamente eficaces de: (a) un inhibidor de FPT de esta
invención, esto es, un compuesto de esta invención, (b)
carboplatino, y (c) gemcitabina.
También se describe un método para tratar cáncer
de pulmón de células no pequeñas en un paciente que necesite tal
tratamiento que comprende la administración de cantidades
terapéuticamente eficaces de: (a) un inhibidor de FPT de esta
invención, esto es, un compuesto de esta invención, (b)
Carboplatino, y (c) Docetaxel.
También se describe un método para tratar el
cáncer en un paciente que necesite tal tratamiento que comprende la
administración de cantidades terapéuticamente eficaces de: (a) un
inhibidor de FPT de esta invención, esto es, un compuesto de esta
invención, y (b) un agente antineoplásico seleccionado del grupo que
consiste en: (1) inhibidores de EGF que son anticuerpos, (2)
inhibidores de EGF que son moléculas pequeñas, (3) inhibidores de
VEGF que son anticuerpos, (4) inhibidores de quinasa de VEGF que son
moléculas pequeñas.
También se describe un método para tratar cáncer
de células escuamosas de cabeza y cuello, en un paciente que
necesite tal tratamiento que comprende la administración de
cantidades terapéuticamente eficaces de: (a) un inhibidor de FPT de
esta invención, esto es, un compuesto de esta invención, y (b) uno o
más agentes antineoplásicos seleccionados del grupo que consiste
en: (1) taxanos, y (2) compuestos de coordinación de platino.
También se describe un método para tratar cáncer
de células escuamosas de cabeza y cuello, en un paciente que
necesite tal tratamiento que comprende la administración de
cantidades terapéuticamente eficaces de: (a) un inhibidor de FPT de
esta invención, esto es, un compuesto de esta invención, y (b) al
menos dos agentes antineoplásicos diferentes seleccionados del
grupo que consiste en: (1) taxanos, (2) compuestos de coordinación
de platino, y (3) derivados nucleosídicos antitumorales (p. ej.,
5-Fluorouracilo).
También se describe un método para tratar LMC en
un paciente que necesite tal tratamiento que comprende la
administración de cantidades terapéuticamente eficaces de: (a) un
inhibidor de FPT de esta invención, esto es, un compuesto de esta
invención, (b) Gleevec, y (c) interferón (p. ej.,
Intrón-A).
También se describe un método para tratar LMC en
un paciente que necesite tal tratamiento que comprende la
administración de cantidades terapéuticamente eficaces de: (a) un
inhibidor de FPT de esta invención, esto es, un compuesto de esta
invención, (b) Gleevec; y (c) interferón pegilado (p. ej., Intrón
Peg, y Pegasys).
También se describe un método para tratar la LMC
en un paciente que necesite tal tratamiento que comprende la
administración de cantidades terapéuticamente eficaces de: (a) un
inhibidor de FPT de esta invención, esto es, un compuesto de esta
invención y (b) Gleevec.
También se describe un método para tratar la
LMMC en un paciente que necesite tal tratamiento que comprende la
administración de cantidades terapéuticamente eficaces de un
inhibidor de FPT de esta invención esto es, un compuesto de esta
invención.
También se describe un método para tratar LMA en
un paciente que necesite tal tratamiento que comprende la
administración de cantidades terapéuticamente eficaces de: (a) un
inhibidor de FPT de esta invención, esto es, un compuesto de esta
invención, (b) un derivado nucleosídico antitumoral (p. ej.,
Citarabina (esto es, Ara-C)).
También se describe un método para tratar LMA en
un paciente que necesite tal tratamiento que comprende la
administración de cantidades terapéuticamente eficaces de: (a) un
inhibidor de FPT de esta invención, esto es, un compuesto de esta
invención, (b) un derivado nucleosídico antitumoral (p. ej.,
Citarabina (esto es, Ara-C)), y (c) una
antraciclina.
También se describe un método para tratar el
linfoma no Hodgkin en un paciente que necesite tal tratamiento que
comprende la administración de cantidades terapéuticamente eficaces
de: (a) un inhibidor de FPT de esta invención, esto es, un
compuesto de esta invención, y (b) Rituximab (Rituxan).
También se describe un método para tratar
linfoma no Hodgkin en un paciente que necesite tal tratamiento que
comprende la administración de cantidades terapéuticamente eficaces
de: (a) un inhibidor de FPT de esta invención, esto es, un
compuesto de esta invención, (b) Rituximab (Rituxan), y (c) un
derivado nucleosídico antitumoral (p. ej., Fludarabina (esto es,
F-ara-A).
También se describe un método para tratar
linfoma no Hodgkin en un paciente que necesite tal tratamiento que
comprende la administración de cantidades terapéuticamente eficaces
de: (a) un inhibidor de FPT de esta invención, esto es, un
compuesto de esta invención, (b) Genasense (antisentido a
BCL-2).
También se describe un método para tratar el
mieloma múltiple en un paciente que necesite tal tratamiento que
comprende la administración de cantidades terapéuticamente eficaces
de: (a) un inhibidor de FPT de esta invención, esto es, un
compuesto de esta invención, y (b) un inhibidor de proteosoma (p.
ej., PS-341 (Millenium)).
También se describe un método para tratar el
mieloma múltiple en un paciente que necesite tal tratamiento que
comprende la administración de cantidades terapéuticamente eficaces
de: (a) un inhibidor de FPT de esta invención, esto es, un
compuesto de esta invención, y (b) Talidomida o imidas
relacionadas.
También se describe un método para tratar el
mieloma múltiple en un paciente que necesite tal tratamiento que
comprende la administración de cantidades terapéuticamente eficaces
de: (a) un inhibidor de FPT de esta invención, esto es, un
compuesto de esta invención, y (b) Talidomida.
También se describen los métodos para tratar el
cáncer descritos en la presente memoria, particularmente los
descritos antes, donde además de la administración del inhibidor de
FPT y los agentes antineoplásicos también se administra terapia de
radiación antes de, durante, o después del ciclo de tratamiento.
Se cree que los compuestos de esta invención se
pueden utilizar también para inhibir o tratar enfermedades
proliferativas, tanto benignas como malignas, donde la proteínas Ras
son activadas aberrantemente como resultado de mutación oncogénica
en otros genes -esto es, el propio gen Ras no es activado mediante
mutación a una forma oncogénica- siendo completados dicha
inhibición o dicho tratamiento mediante la administración de una
cantidad eficaz (p. ej. una cantidad terapéuticamente eficaz) de uno
o más (p. ej., uno) compuestos de la invención a un mamífero (p.
ej., un ser humano) que necesite tal tratamiento. Por ejemplo, el
trastorno proliferativo benigno neurofibromatosis, o tumores en los
que Ras es activado debido a mutación o expresión en exceso de
oncogenes de tirosina quinasa (p. ej., neu, src, abl, lck, y fyn),
se puede inhibir o tratar con los compuestos tricíclicos descritos
en la presente
memoria.
memoria.
Los compuestos de esta invención inhiben o
tratan el crecimiento anómalo de las células. Sin desear estar
ligado a la teoría, se cree que estos compuestos pueden funcionar a
través de la inhibición de la función de la proteína G, tal como
Ras p21, bloqueando la isoprenilación de la proteína G, haciéndolos
útiles de ese modo en el tratamiento de enfermedades proliferativas
tales como el crecimiento tumoral y el cáncer. Sin desear estar
ligado a la teoría, se cree que estos compuestos inhiben la
farnesil-proteína transferasa de ras, y de este
modo muestran actividad antiproliferativa de células transformadas
con ras.
El método para tratar enfermedades
proliferativas (cánceres, esto es, tumores) incluye un método para
tratar (inhibir) el crecimiento anómalo de las células, incluyendo
células transformadas, en un paciente que necesite tal tratamiento,
mediante la administración de, concurrentemente o sucesivamente, una
cantidad eficaz de un compuesto de esta invención y una cantidad
eficaz de un agente quimioterapéutico y/o radiación.
En las realizaciones, los métodos incluyen
métodos para tratar o inhibir el crecimiento tumoral en un paciente
que necesite tal tratamiento mediante la administración,
concurrentemente o sucesivamente, de (1) una cantidad eficaz de un
compuesto de esta invención y (2) una cantidad eficaz de al menos un
agente antineoplásico, un agente que afecta a los microtúbulos y/o
terapia de radiación. Por ejemplo, una realización de estos métodos
está dirigida a un método para tratar cánceres seleccionados del
grupo que consiste en: cáncer de pulmón, cáncer de próstata y
leucemias mieloides.
Los métodos para tratar enfermedades
proliferativas también incluyen un método para tratar (inhibir)
enfermedades proliferativas, tanto benignas como malignas, donde
las proteínas ras son activadas aberrantemente como resultado de
mutación oncogénica en otros genes - esto es, el propio gen ras no
es activado mediante mutación a una forma oncogénica. Este método
comprende la administración, concurrentemente o sucesivamente, de
una cantidad eficaz de un compuesto de esta invención y una
cantidad eficaz de un agente antineoplásico y/o terapia de
radiación a un paciente que necesite tal tratamiento. Los ejemplos
de tales enfermedades proliferativas que se pueden tratar incluyen:
el trastorno proliferativo benigno neurofibromatosis, o tumores en
los que ras es activado debido a mutación o expresión excesiva de
oncogenes de tirosina quinasa (p. ej., neu, src, abl, lck, lyn,
fyn).
Para la terapia de radiación, se prefiere la
radiación \gamma.
Los métodos para tratar enfermedades
proliferativas (cánceres, esto es, tumores) también incluyen un
método para tratar (inhibir) el crecimiento anómalo de las células,
incluyendo células transformadas, en un paciente que necesite tal
tratamiento, mediante la administración de, concurrentemente o
sucesivamente, una cantidad eficaz de un compuesto de esta
invención y una cantidad eficaz de al menos un inhibidor de la
transducción de la señal.
Los inhibidores típicos de la transducción de la
señal incluyen pero no están limitados a: (i) inhibidores de
quinasas Bcr/abl tales como, por ejemplo, STI 571 (Gleevec), (ii)
inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGF)
tales como, por ejemplo, inhibidores de quinasas (Iressa,
OSI-774) y anticuerpos (Imclone: C225 [Goldstein
et al. (1995), Clin Cancer Res. 1:1311-1318],
y Abgenix: ABX-EGF) y (iii) inhibidores del
receptor HER-2/neu tales como, por ejemplo,
Herceptina® (trastuzumab).
Las realizaciones de los métodos de tratamiento
descritos en la presente memoria incluyen el uso de una combinación
de fármacos (compuestos) para el tratamiento del cáncer, esto es, a
terapia combinada para el tratamiento del cáncer. Los expertos en
la técnica apreciarán que los fármacos se administran generalmente
individualmente en forma de una composición farmacéutica. Una
composición farmacéutica que comprende más de un fármaco está
dentro del alcance de esta invención.
Los agentes antineoplásicos se administran
usualmente en las formas de dosificación que se encuentra fácilmente
disponibles para el clínico experto, y se administran generalmente
en sus cantidades prescritas normalmente (como por ejemplo, las
cantidades descritas en Physician's Desk Reference, 56^{a}
Edición, 2002 (publicada por la Medical Economics Company, Inc.
Montvale, NJ 07645-1742, y en Physician's Desk
Reference, 57^{a} Edición, 2003 (publicada por Tompson PDR,
Montvale, NJ 07645-1742, cuyas descripciones se
incorporan en la presente memoria como referencia)), o las
cantidades descritas en la literatura del fabricante para el uso
del agente).
Por ejemplo, el inhibidor de FPT de esta
invención, esto es, un compuesto de esta invención; se puede
administrar oralmente (p. ej., en forma de una cápsula), y los
agentes antineoplásicos se pueden administrar intravenosamente,
usualmente en forma de una solución IV. Una composición farmacéutica
que comprende más de un fármaco se encuentra dentro del alcance de
esta invención.
El inhibidor de FPT (esto es, el compuesto de
esta invención) y los agentes antineoplásicos se administran en
dosis terapéuticamente eficaces para obtener resultados clínicamente
aceptables, p. ej., reducción o eliminación de los síntomas o del
tumor. De este modo, el inhibidor de FPT y los agentes
antineoplásicos se pueden administrar concurrentemente o
consecutivamente en un protocolo de tratamiento. La administración
de los agentes antineoplásicos se puede realizar de acuerdo con
protocolos de tratamiento ya conocidos en la técnica.
El inhibidor de FPT (esto es, el compuesto de
esta invención) y los agentes antineoplásicos se administran en un
protocolo de tratamiento que dura usualmente de una a siete semanas,
y se repite típicamente de 6 a 12 veces. Generalmente el protocolo
de tratamiento dura de una a cuatro semanas. También se pueden
utilizar protocolos de tratamiento de una a tres semanas. También
se puede utiliza un protocolo de tratamiento de una a dos semanas.
Durante este protocolo o ciclo de tratamiento el inhibidor de FPT se
administra diariamente mientras que los agentes antineoplásicos se
administran una o más veces a la semana. Generalmente, el inhibidor
de FPT se puede administrar diariamente (esto es, una vez al día), y
en una realización dos veces al día, y el agente antineoplásico se
administra una vez a la semana o una vez cada tres semanas. Por
ejemplo, los taxanos (p. ej., Paclitaxel (p. ej., Taxol®) o
Docetaxel (p. ej., Taxótero®)) se pueden administrar una vez a la
semana o una vez cada tres semanas.
No obstante, los expertos en la técnica
apreciarán que los protocolos de tratamiento pueden variar de
acuerdo con las necesidades del paciente. De este modo, la
combinación de compuestos (fármacos) utilizada en el método
descrito en la presente memoria se puede administrar en variaciones
de los protocolos descritos antes. Por ejemplo, el inhibidor de FPT
(esto es, el compuesto de esta invención) se puede administrar
discontinuamente en lugar de continuamente durante el ciclo de
tratamiento. De este modo, por ejemplo, durante el ciclo de
tratamiento el inhibidor de FPT se puede administrar diariamente
durante una semana y después interrumpir durante una semana,
repitiéndose esta administración durante el ciclo de tratamiento. O
el inhibidor de FPT se puede administrar diariamente durante dos
semanas e interrumpir durante una semana, repitiéndose esta
administración durante el ciclo de tratamiento. De este modo, el
inhibidor de FPT se puede administrar diariamente durante una o más
semanas durante el ciclo e interrumpir durante una o más semanas
durante el ciclo, repitiéndose este patrón de administración
durante el ciclo de tratamiento. Este tratamiento discontinuo puede
estar basado también en el número de días en lugar de una semana
completa. Por ejemplo, dosificación diariamente durante 1 a 6 días,
no dosificación durante 1 a 6 días repitiéndose este patrón durante
el protocolo de tratamiento. El número de días (o semanas) en los
que no se dosifica el inhibidor de FPT no tiene que igualar el
número de días (o semanas) en los que se dosifica el inhibidor de
FPT. Usualmente, si se utiliza un protocolo de dosificación
discontinuo, el número de días o semanas que se dosifica el
inhibidor de FPT es al menos igual o superior al número de días o
semanas que no se dosifica el inhibidor de FPT.
El agente antineoplásico se podría administrar
mediante bolo o infusión continua. El agente antineoplásico se
podría administrar diariamente una vez cada semana, o una vez cada
dos semanas, o una vez cada tres semanas, o una vez cada cuatro
semanas durante el ciclo de tratamiento. Si se administra
diariamente durante un ciclo de tratamiento, esta dosificación
diaria puede ser discontinua a lo largo del número de semanas del
ciclo de tratamiento. Por ejemplo, dosificado durante una semana (o
varios días), sin dosificación durante una semana (o varios días,
repitiéndose el patrón durante el ciclo de tratamiento.
El inhibidor de FPT (esto es, el compuesto de
esta invención) se puede administrar oralmente, preferiblemente
como una forma de dosificación sólida, y en una realización como una
cápsula, y mientras que la dosis diaria terapéuticamente eficaz se
puede administrar en una a cuatro, o una a dos dosis divididas al
día, generalmente, la dosis terapéuticamente eficaz se administra
una vez o dos veces al día, y en una realización dos veces al día.
El inhibidor de FPT se puede administrar en una cantidad de
aproximadamente 50 a aproximadamente 400 mg una vez al día, y se
puede administrar en una cantidad de aproximadamente 50 a
aproximadamente 300 mg una vez al día. El inhibidor de FPT se
administra generalmente en una cantidad de aproximadamente 50 a
aproximadamente 350 mg dos veces al día, usualmente de 50 mg a
aproximadamente 200 mg dos veces al día, y en una realización de
aproximadamente 75 mg a aproximadamente 125 mg administrados dos
veces al día, y en otra realización aproximadamente 100 mg
administrados dos veces al día.
Si el paciente responde, o está estable, una vez
completado el ciclo de terapia, se puede repetir el ciclo de
terapia de acuerdo con el criterio del clínico experto. Una vez
completados los ciclos de terapia, el paciente puede continuar con
el inhibidor de FPT (esto es, el compuesto de esta invención) a la
misma dosis que se administró en el protocolo de tratamiento, o, si
la dosis fue menor de 200 mg dos veces al día, la dosis se puede
subir a 200 mg dos veces al día. Se puede continuar con esta dosis
de mantenimiento hasta que el paciente progrese o no pueda tolerar
más la dosis (en cuyo caso se puede reducir la dosis y el paciente
puede continuar con la dosis reducida).
Los agentes antineoplásicos utilizados con el
inhibidor de FPT (esto es, el compuesto de esta invención) se
administran a sus dosis normalmente prescritas durante el ciclo de
tratamiento (esto es, los agentes antineoplásicos se administran de
acuerdo con la norma de práctica para la administración de estos
fármacos). Por ejemplo: (a) de aproximadamente 30 a aproximadamente
300 mg/m^{2} para los taxanos; (b) de aproximadamente 30 a
aproximadamente 100 mg/m^{2} para el Cisplatino; (c) AUC de
aproximadamente 2 a aproximadamente 8 para el Carboplatino; (d) de
aproximadamente 2 a aproximadamente 4 mg/m^{2} para los
inhibidores de EGF que son anticuerpos; (e) de aproximadamente 50 a
aproximadamente 500 mg/m^{2} para los inhibidores de EGF que son
moléculas pequeñas; (f) de aproximadamente 1 a aproximadamente 10
mg/m^{2} para los inhibidores de quinasa de VEGF que son
anticuerpos; (g) de aproximadamente 50 a aproximadamente 2400
mg/m^{2} para los inhibidores de VEGF que son moléculas pequeñas;
(h) de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 mg para los SERM; (i)
de aproximadamente 500 a aproximadamente 1250 mg/m^{2} para los
nucleósidos antitumorales 5-Fluorouracilo,
Gemcitabina y Capecitabina; (j) para los nucleósidos antitumorales
Citarabina (Ara-C) 100-200
mg/m^{2}/día durante 7 a 10 días cada 3 a 4 semanas, y dosis
altas para la leucemia y el linfoma refractarios, esto es, 1 a 3
g/m^{2} durante una hora cada 12 horas para 4-8
dosis cada 3 a cuatro semanas; (k) para el nucleósido antitumoral
Fludarabina (F-ara-A)
10-25 mg/m^{2}/día cada 3 a 4 semanas; (l) para
el nucleósido antitumoral Decitabina de 30 a 75 mg/m^{2} durante
tres días cada 6 semanas durante un máximo de 8 ciclos; (m) para el
nucleósido antitumoral Clorodeoxiadenosina (CdA,
2-CdA) 0,05-0,1 mg/kg/día en forma
de infusión continua durante hasta 7 días cada 3 a 4 semanas; (n)
de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mg/m^{2} para los
epotilones; (o) de aproximadamente 1 a aproximadamente 350
mg/m^{2} para los inhibidores de la topoisomerasa; (p) de
aproximadamente 1 a aproximadamente 50 mg/m^{2} para los
alcaloides de vinca; (q) para el antagonista de folato Metotrexato
(MTX) 20-60 mg/m^{2} mediante administración
oral, IV o IM cada 3 a 4 semanas, el régimen de dosificación
intermedio es de 80-250 mg/m^{2} IV a lo largo de
60 minutos cada 3 a 4 semanas, y el régimen de dosificación más alto
es de 250-1000 mg/m^{2} IV administrado con
leucovorina cada 3 a 4 semanas; (r) para el antagonista de folato
Premetrexed (Alimta) 300-600 mg/m^{2} (10 minutos
infusión IV día 1) cada 3 semanas; (s) para el inhibidor de la
ribonucleótido reductasa Hidroxiurea (HU) 20-50
mg/kg/día (según se necesite para bajar los recuentos de células
sanguíneas); (t) el compuesto de coordinación de platino
Oxaliplatino (Eloxatin) 50-100 mg/m^{2} cada 3 a 4
semanas (preferiblemente utilizado para tumores sólidos tales como
cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer colorrectal y cáncer
de ovario); (u) para la antraciclina daunorrubicina
10-50 mg/m^{2}/día IV durante 3-5
días cada 3 a 4 semanas; (v) para la antraciclina Doxorrubicina
(Adriamicina) 50-100 mg/m^{2} de infusión continua
IV a lo largo de 1-4 días cada 3 a 4 semanas, o
10-40 mg/m^{2} IV semanalmente; (w) para la
antraciclina Idarrubicina 10-30 mg/m^{2}
diariamente durante 1-3 días en forma de una
infusión IV lenta a lo largo de 10-20 minutos cada
3 a 4 semanas; (x) para el interferón biológico
(Intrón-A, Roferon) de 5 a 20 millones de UI tres
veces a la semana; (y) para el interferón pegilado biológico
(intrón Peg, Pegasys) de 3 a 4 microgramos/kg/día subcutáneo
crónico (hasta la recaída o pérdida de actividad); y (z) para el
Rituximab biológico (Rituxan) (anticuerpo utilizado para el linfoma
no Hodgkin) 200-400 mg/m^{2} IV semanalmente a lo
largo de 4-8 semanas durante 6 meses.
El Gleevec se puede utilizar oralmente en una
cantidad de aproximadamente 200 a aproximadamente 800
mg/día.
mg/día.
La Talidomida (e imidas relacionadas) se puede
utilizar oralmente en cantidades de aproximadamente 200 a
aproximadamente 800 mg/día, y se puede administrar continuamente o
utilizar hasta la recaída o la toxicidad. Véase por ejemplo
Mitsiades et al., "Apoptotic signaling induced by
immunomodulatory thalidomide analoqs in human multiple myeloma
cells; therapeutic implications", Blood,
99(12):4525-30, 15 de Junio de 2002, cuya
descripción se incorpora en la presente memoria como
referencia.
Por ejemplo, el Paclitaxel (p. ej., Taxol® se
puede administrar una vez a la semana en una cantidad de
aproximadamente 50 a aproximadamente 100 mg/m^{2} y en otro
ejemplo de aproximadamente 60 a aproximadamente 80 mg/m^{2,} en
otro ejemplo el Paclitaxel (p. ej., Taxol® se puede administrar una
vez cada tres semanas en una cantidad de aproximadamente 150 a
aproximadamente 250 mg/m^{2} y en otro ejemplo de aproximadamente
175 a aproximadamente 225 mg/m^{2}.
En otro ejemplo, el Docetaxel (p. ej.,
Taxótero®) se puede administrar una vez a la semana en una cantidad
de aproximadamente 10 a aproximadamente 45 mg/m^{2}. En otro
ejemplo el Docetaxel (p. ej., Taxótero®) se puede administrar una
vez cada tres semanas en una cantidad de aproximadamente 50 a
aproximadamente 100 mg/m^{2}.
En otro ejemplo el Cisplatino se puede
administrar una vez a la semana en una cantidad de aproximadamente
20 a aproximadamente 40 mg/m^{2}. En otro ejemplo el Cisplatino se
puede administrar una vez cada tres semanas en una cantidad de
aproximadamente 60 a aproximadamente 100 mg/m^{2}.
En otro ejemplo el Carboplatino se puede
administrar una vez a la semana en una cantidad para proporcionar
una AUC de aproximadamente 2 a aproximadamente 3. En otro ejemplo el
Carboplatino se puede administrar una vez cada tres semanas en una
cantidad para proporcionar una AUC de aproximadamente 5 a
aproximadamente 8.
De este modo, en un ejemplo (p. ej., tratar
cáncer de pulmón de células no pequeñas): (1) el inhibidor de FPT
(esto es, el compuesto de esta invención) se administra en una
cantidad de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 200 mg dos
veces al día, y en otro ejemplo de aproximadamente 75 mg a
aproximadamente 125 mg administrado dos veces al día, y en otro
ejemplo más aproximadamente 100 mg administrado dos veces al día,
(2) el Paclitaxel (p. ej., Taxol® se administra una vez a la semana
en una cantidad de aproximadamente 50 a aproximadamente 100
mg/m^{2}, y en otro ejemplo de aproximadamente 60 a
aproximadamente 80 mg/m^{2}, y (3) el Carboplatino se administra
una vez a la semana en una cantidad para proporcionar una AUC de
aproximadamente 2 a aproximadamente 3.
En otro ejemplo (p. ej., tratar cáncer de pulmón
de células no pequeñas): (1) el inhibidor de FPT (esto es, el
compuesto de esta invención) se administra en una cantidad de
aproximadamente 50 mg a aproximadamente 200 mg dos veces al día, y
en otro ejemplo de aproximadamente 75 mg a aproximadamente 125 mg
administrado dos veces al día, y en otro ejemplo más
aproximadamente 100 mg administrado dos veces al día, (2) el
Paclitaxel (p. ej., Taxol®) se administra una vez a la semana en
una cantidad de aproximadamente 50 a aproximadamente 100
mg/m^{2}, y en otro ejemplo de aproximadamente 60 a
aproximadamente 80 mg/m^{2}, y (3) el Cisplatino se administra
una vez a la semana en una cantidad de aproximadamente 20 a
aproximadamente 40 mg/m^{2}.
En otro ejemplo (p. ej., tratar cáncer de pulmón
de células no pequeñas): (1) el inhibidor de FPT (esto es, el
compuesto de esta invención) se administra en una cantidad de
aproximadamente 50 mg a aproximadamente 200 mg dos veces al día, y
en otro ejemplo de aproximadamente 75 mg a aproximadamente 125 mg
administrado dos veces al día, y en otro ejemplo más
aproximadamente 100 mg administrado dos veces al día, (2) el
Docetaxel (p. ej., Taxótero®) se administra una vez a la semana en
una cantidad de aproximadamente 10 a aproximadamente 45 mg/m^{2},
y (3) el Carboplatino se administra una vez a la semana en una
cantidad para proporcionar una AUC de aproximadamente 2 a
aproximadamente 3.
En otro ejemplo (p. ej., tratar cáncer de pulmón
de células no pequeñas): (1) el inhibidor de FPT (esto es, el
compuesto de esta invención) se administra en una cantidad de
aproximadamente 50 mg a aproximadamente 200 mg dos veces al día, y
en otro ejemplo de aproximadamente 75 mg a aproximadamente 125 mg
administrado dos veces al día, y en otro ejemplo más
aproximadamente 100 mg administrado dos veces al día, (2) el
Docetaxel (p. ej., Taxótero®) se administra una vez a la semana en
una cantidad de aproximadamente 10 a aproximadamente 45 mg/m^{2},
y (3) Cisplatino se administra una vez a la semana en una cantidad
de aproximadamente 20 a aproximadamente 40 mg/m^{2}.
De este modo, en un ejemplo (p. ej., tratar
cáncer de pulmón de células no pequeñas): (1) el inhibidor de FPT
(esto es, el compuesto de esta invención) se administra en una
cantidad de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 200 mg dos
veces al día, y en otro ejemplo de aproximadamente 75 mg a
aproximadamente 125 mg administrado dos veces al día, y en otro
ejemplo más de aproximadamente 100 mg administrado dos veces al día,
(2) el Paclitaxel (p. ej., Taxol®) se administra una vez cada tres
semanas en una cantidad de aproximadamente 150 a aproximadamente
250 mg/m^{2}, y en otro ejemplo de aproximadamente 175 a
aproximadamente 225 mg/m^{2}, y en otro ejemplo más 175
mg/m^{2}, y (3) el Carboplatino se administra una vez cada tres
semanas en una cantidad para proporcionar una AUC de
aproximadamente 5 a aproximadamente 8, y en otro ejemplo 6.
En otro ejemplo para tratar cáncer de pulmón de
células no pequeñas: (1) el inhibidor de FPT (esto es, el compuesto
de esta invención) se administra en una cantidad de 100 mg
administrado dos veces al día, (2) el Paclitaxel (p. ej., Taxol®)
se administra una vez cada tres semanas en una cantidad de 175
mg/m^{2}, y (3) el Carboplatino se administra una vez cada tres
semanas en una cantidad para proporcionar una AUC de 6.
En otro ejemplo (p. ej., tratar cáncer de pulmón
de células no pequeñas): (1) el inhibidor de FPT (esto es, el
compuesto de esta invención) se administra en una cantidad de
aproximadamente 50 mg a aproximadamente 200 mg dos veces al día, y
en otro ejemplo de aproximadamente 75 mg a aproximadamente 125 mg
administrado dos veces al día, y en otro ejemplo más
aproximadamente 100 mg administrado dos veces al día, (2) el
Paclitaxel (p. ej., Taxol®) se administra una vez cada tres semanas
en una cantidad de aproximadamente 150 a aproximadamente 250
mg/m^{2}, y en otro ejemplo de aproximadamente 175 a
aproximadamente 225 mg/m^{2}, y (3) el Cisplatino se administra
una vez cada tres semanas en una cantidad de aproximadamente 60 a
aproximadamente 100 mg/m^{2}.
En otro ejemplo (p. ej., tratar cáncer de pulmón
de células no pequeñas): (1) el inhibidor de FPT (esto es, el
compuesto de esta invención) se administra en una cantidad de
aproximadamente 50 mg a aproximadamente 200 mg dos veces al día, y
en otro ejemplo de aproximadamente 75 mg a aproximadamente 125 mg
administrado dos veces al día, y en otro ejemplo más
aproximadamente 100 mg administrado dos veces al día, (2) el
Docetaxel (p. ej., Taxótero®) se administra una vez cada tres
semanas en una cantidad de aproximadamente 50 a aproximadamente 100
mg/m^{2}, y (3) el Carboplatino se administra una vez cada tres
semanas en una cantidad para proporcionar una AUC de
aproximadamente 5 a aproximadamente 8.
En otro ejemplo (p. ej., tratar cáncer de pulmón
de células no pequeñas): (1) el inhibidor de FPT (esto es, el
compuesto de esta invención) se administra en una cantidad de
aproximadamente 50 mg a aproximadamente 200 mg dos veces al día, en
otro ejemplo aproximadamente 75 mg a aproximadamente 125 mg
administrado dos veces al día, y en otro ejemplo más
aproximadamente 100 mg administrado dos veces al día, (2) el
Docetaxel (p. ej., Taxótero®) se administra una vez cada tres
semanas en una cantidad de aproximadamente 50 a aproximadamente 100
mg/m^{2}, y (3) el Cisplatino se administra una vez cada tres
semanas en una cantidad de aproximadamente 60 a aproximadamente 100
mg/m^{2}.
En otro ejemplo para tratar cáncer de pulmón de
células no pequeñas utilizando el inhibidor de FPT (esto es, el
compuesto de esta invención), Docetaxel y Carboplatino: (1) el
inhibidor de FPT se administra en una cantidad de aproximadamente
50 mg a aproximadamente 200 mg dos veces al día, y en otro ejemplo
de aproximadamente 75 mg a aproximadamente 125 mg administrado dos
veces al día, y en otro ejemplo más aproximadamente 100 mg
administrado dos veces al día, (2) el Docetaxel (p. ej., Taxótero®)
se administra una vez cada tres semanas en una cantidad de
aproximadamente 75 mg/m^{2}, y (3) el Carboplatino se administra
una vez cada tres semanas en una cantidad para proporcionar una AUC
de aproximadamente 6.
En otro ejemplo de los ejemplos anteriores el
Docetaxel (p. ej., Taxótero®) y Cisplatino, el Docetaxel (p. ej.,
Taxótero®) y Carboplatino, el Paclitaxel (p. ej., Taxol®) y
Carboplatino, o el Paclitaxel (p. ej., Taxol®) y Cisplatino se
administran el mismo día.
En otro ejemplo (p. ej., LMC): (1) el inhibidor
de FPT (esto es, el compuesto de esta invención) se administra en
una cantidad de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 200 mg
administrado dos veces al día, (2) el Gleevec se administra en una
cantidad de aproximadamente 400 a aproximadamente 800 mg/día
oralmente, y (3) el interferón (Intrón A) se administra en una
cantidad de aproximadamente 5 a aproximadamente 20 millones de UI
tres veces a la semana.
En otro ejemplo (p. ej., LMC): (1) el inhibidor
de FPT (esto es, el compuesto de esta invención) se administra en
una cantidad de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 200 mg
administrado dos veces al día, (2) el Gleevec se administra en una
cantidad de aproximadamente 400 a aproximadamente 800 mg/día
oralmente, y (3) el interferón pegilado (Intrón Peg o Pegasys) se
administra en una cantidad de aproximadamente 3 a aproximadamente 6
microgramos/kg/día.
En otro ejemplo (p. ej., linfoma no Hodgkin):
(1) el inhibidor de FPT (esto es, el compuesto de esta invención)
se administra en una cantidad de aproximadamente 50 mg a
aproximadamente 200 mg dos veces al día, y en otro ejemplo de
aproximadamente 75 mg a aproximadamente 125 mg administrado dos
veces al día, y en otro ejemplo más aproximadamente 100 mg
administrado dos veces al día, y (2) el Genasense (antisentido a
BCL-2) se administra en forma de una infusión IV
continua a una dosis de aproximadamente 2 a aproximadamente 5
mg/kg/día (p. ej., 3 mg/kg/día) durante 5 a 7 días cada 3 a 4
semanas.
En otro ejemplo (p. ej., mieloma múltiple): (1)
el inhibidor de FPT (esto es, el compuesto de esta invención) se
administra en una cantidad de aproximadamente 50 mg a
aproximadamente 200 mg dos veces al día, y en otro ejemplo de
aproximadamente 75 mg a aproximadamente 125 mg administrado dos
veces al día, y en otro ejemplo más aproximadamente 100 mg
administrado dos veces al día, y (2) el inhibidor de proteosoma (p.
ej., PS-341 - Millenium) se administra en una
cantidad de aproximadamente 1,5 mg/m^{2} dos veces semanalmente
durante dos semanas consecutivas con un período de reposo de una
semana.
En otro ejemplo (p. ej., mieloma múltiple): (1)
el inhibidor de FPT (esto es, el compuesto de esta invención) se
administra en una cantidad de aproximadamente 50 mg a
aproximadamente 200 mg dos veces al día, y en otro ejemplo de
aproximadamente 75 mg a aproximadamente 125 mg administrado dos
veces al día, y en otro ejemplo más aproximadamente 100 mg
administrado dos veces al día, y (2) la Talidomida (o imidas
relacionadas) se administra oralmente en una cantidad de
aproximadamente 200 a aproximadamente 800 mg/día, siendo continua la
dosificación hasta la recaída o la toxicidad.
En otro ejemplo de los ejemplos anteriores el
Taxótero y cisplatino, el Taxótero y carboplatino, el Taxol y
carboplatino, o el Taxol y cisplatino se administran el mismo
día.
Los agentes Antineoplásicos que se pueden
utilizar combinados con el inhibidor de FPT (esto es, el compuesto
de esta invención) son: (1) taxanos tales como paclitaxel (TAXOL®)
y/o docetaxel (Taxótero®), (2) compuestos de coordinación de
platino, tales como, por ejemplo, carboplatino, cisplatino y
oxaliplatino, (3) inhibidores de EGF que son anticuerpos, tales
como: anticuerpos HER2 (tales como, por ejemplo trastuzumab
(Herceptina®), Genentech, Inc.), Cetuximab (Erbitux,
IMC-C225, ImClone Systems), EMD 72000 (Merck KGaA),
anticuerpo monoclonal anti-EFGR ABX (Abgenix),
TeraCIM-h-R3 (Centro de Inmunología
Molecular), anticuerpo monoclonal 425 (Merck KGaA), anticuerpo
monoclonal ICR-62 (ICR, Sutton, England); Herzyme
(Elan Pharmaceutical Technologies y Ribozyme Pharmaceuticals), PKI
166 (Novartis), EKB 569 (Wyet-Ayerst), GW 572016
(GlaxoSmitKline), Cl 1033 (Pfizer Global Research and Development),
producto conjugado trastuzmabmaytansinoide (Genentech, Inc.),
mitumomab (Imclone Systems y Merck KGaA) y Melvax II (Imclone
Systems and Merck KgaA), (4) inhibidores de EGF que son moléculas
pequeñas, tales como, Tarceva (TM) (OSI-774, OSI
Pharmaceuticals, Inc.), e Iressa (ZD 1839, Astra Zeneca), (5)
inhibidores de VEGF que son anticuerpos tales como: bevacizumab
(Genentech, Inc.), e IMC-1C11 (ImClone Systems), DC
101 (un Receptor 2 de VEGF KDR de ImClone Systems), (6) inhibidores
de quinasa de VEGF que son moléculas pequeñas tales como SU 5416
(de Sugen, Inc), SU 6688 (de Sugen, Inc.), Bay
43-9006 (un inhibidor dual de VEGF y bRAF de Bayer
Pharmaceuticals y Onyx Pharmaceuticals), (7) antagonistas de
receptores de estrógenos o moduladores selectivos de receptores de
estrógenos (SERM), tales como tamoxifeno, idoxifeno, raloxifeno,
trans-2,3-dihidroraloxifeno,
levormeloxifeno, droloxifeno, MDL 103,323, y acolbifeno (Schering
Corp.), (8) derivados nucleosídicos antitumorales tales como
5-fluorouracilo, gemcitabina o capecitabina, (9)
epotilones tales como BMS-247550
(Bristol-Myers Squibb), y EPO906 (Novartis
Pharmaceuticals), (10) inhibidores de la topoisomerasa tales como
topotecan (Glaxo SmitKline), y Camptosar (Pharmacia), (11)
alcaloides de vinca, tales como, navelbina (Anvar y Fabre, France),
vincristina y vinblastina, y (12) anticuerpos que son inhibidores
de integrinas \alphaV\beta3, tales como, LM-609
(véase, Clinical Cancer Research, Vol. 6, página
3056-3061, Agosto 2000, cuya descripción se
incorpora en la presente memoria como referencia).
En una realización los agentes antineoplásicos
se seleccionan del grupo que consiste en: paclitaxel, docetaxel,
carboplatino, cisplatino, gemcitabina, tamoxifeno, Herceptina,
Cetuximab, Tarceva, Iressa, bevacizumab, navelbina,
IMC-1C11, SU5416 y SU6688, En otra realización los
agentes antineoplásicos se seleccionan del grupo que consiste en:
paclitaxel, docetaxel, carboplatino, cisplatino, navelbina,
gemcitabina, y Herceptina.
En general cuando se utiliza más de un agente
antineoplásico en los métodos descritos en la presente memoria, los
agentes antineoplásicos se administran el mismo día concurrentemente
o consecutivamente en su forma de dosificación normalizada. Por
ejemplo, los agentes antineoplásicos se administran usualmente
intravenosamente, preferiblemente mediante goteo IV utilizando
soluciones IV bien conocidas en la técnica (p. ej., solución salina
isotónica (NaCl 0,9%) o solución de dextrosa (p. ej., dextrosa al
5%)).
Cuando se utilizan dos o más agentes
antineoplásicos, los agentes antineoplásicos se administran
generalmente el mismo día; no obstante, los expertos en la técnica
apreciarán que los agentes antineoplásicos se pueden administrar en
días diferentes y en semanas diferentes. El clínico experto puede
administrar los agentes antineoplásicos de acuerdo con su programa
de dosificación recomendado del fabricante de los agente y puede
ajustar el programa de acuerdo con las necesidades del paciente, p.
ej., basándose en la respuesta del paciente al tratamiento. Por
ejemplo, cuando se utiliza gemcitabina combinada con un compuesto de
coordinación de platino, tal como, por ejemplo, cisplatino, para
tratar el cáncer de pulmón, tanto la gemcitabina como el cisplatino
se administran el mismo día el día uno del ciclo de tratamiento, y
después se administra gemcitabina sola el día 8 y se administra
sola de nuevo el día 15.
De este modo, se describe un método para tratar
el cáncer que comprende la administración a un paciente que
necesite tal tratamiento de cantidades terapéuticamente eficaces del
inhibidor de FPT (esto es, el compuesto de esta invención), un
taxano, y un compuesto de coordinación de platino.
También se describe un método para tratar el
cáncer que comprende la administración a un paciente que necesite
tal tratamiento de cantidades terapéuticamente eficaces del
inhibidor de FPT (esto es, el compuesto de esta invención), un
taxano, y un compuesto de coordinación de platino, donde dicho
inhibidor de FPT se administra cada día, dicho taxano se administra
una vez a la semana por ciclo, y dicho compuesto de coordinación de
platino se administra una vez a la semana por ciclo. En otra
realización el tratamiento es de una a cuatro semanas por
ciclo.
También se describe un método para tratar el
cáncer que comprende la administración a un paciente que necesite
tal tratamiento de cantidades terapéuticamente eficaces del
inhibidor de FPT (esto es, el compuesto de esta invención), un
taxano, y un compuesto de coordinación de platino, donde dicho
inhibidor de FPT se administra cada día, dicho taxano se administra
una vez cada tres semanas por ciclo, y dicho compuesto de
coordinación de platino se administra una vez cada tres semanas por
ciclo. En otra realización el tratamiento es de una a tres semanas
por ciclo.
También se describe un método para tratar el
cáncer que comprende la administración a un paciente que necesite
tal tratamiento de cantidades terapéuticamente eficaces del
inhibidor de FPT (esto es, el compuesto de esta invención),
paclitaxel, y carboplatino. En otra realización, dicho inhibidor de
FPT se administra cada día, dicho paclitaxel se administra una vez
a la semana por ciclo, y dicho carboplatino se administra una vez a
la semana por ciclo. En otra realización el tratamiento es de una a
cuatro semanas por ciclo.
También se describe un método para tratar el
cáncer que comprende la administración a un paciente que necesite
tal tratamiento de cantidades terapéuticamente eficaces del
inhibidor de FPT (esto es, el compuesto de esta invención),
paclitaxel, y carboplatino. En otra realización, dicho inhibidor de
FPT se administra cada día, dicho paclitaxel se administra una vez
cada tres semanas por ciclo, y dicho carboplatino se administra una
vez cada tres semanas por ciclo. En otra realización el tratamiento
es de una a tres semanas por ciclo.
También se describe un método para tratar cáncer
de pulmón de células no pequeñas en un paciente que necesite tal
tratamiento que comprende la administración de diariamente una
cantidad terapéuticamente eficaz del inhibidor de FPT (esto es, el
compuesto de esta invención), la administración de una cantidad
terapéuticamente eficaz de carboplatino una vez a la semana por
ciclo, y la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz
de paclitaxel una vez a la semana por ciclo, donde el tratamiento se
administra de una a cuatro semanas por ciclo. En otra realización
dicho inhibidor de FPT se administra dos veces al día. En otra
realización dicho carboplatino y dicho paclitaxel se administran el
mismo día, y en otra realización dicho carboplatino y dicho
paclitaxel se administran consecutivamente, y en otra realización
dicho carboplatino se administra después de dicho paclitaxel.
También se describe un método para tratar cáncer
de pulmón de células no pequeñas en un paciente que necesite tal
tratamiento que comprende la administración de diariamente una
cantidad terapéuticamente eficaz del inhibidor de FPT (esto es, el
compuesto de esta invención), la administración de una cantidad
terapéuticamente eficaz de carboplatino una vez cada tres semanas
por ciclo, y la administración de una cantidad terapéuticamente
eficaz de paclitaxel una vez cada tres semanas por ciclo, donde el
tratamiento se administra de una a tres semanas. En otra
realización dicho inhibidor de FPT se administra dos veces al día.
En otra realización dicho carboplatino y dicho paclitaxel se
administran el mismo día, y en otra realización dicho carboplatino y
dicho paclitaxel se administran consecutivamente, y en otra
realización dicho carboplatino se administra después de dicho
paclitaxel.
También se describe un método para tratar cáncer
de pulmón de células no pequeñas en un paciente que necesite tal
tratamiento que comprende la administración de aproximadamente 50 a
aproximadamente 200 mg del inhibidor de FPT (esto es, el compuesto
de esta invención) dos veces al día, la administración de
carboplatino una vez a la semana por ciclo en una cantidad para
proporcionar una AUC de aproximadamente 2 a aproximadamente 8 (y en
otra realización de aproximadamente 2 a aproximadamente 3), y la
administración de una vez a la semana por ciclo de aproximadamente
60 a aproximadamente 300 mg/m^{2} (y en otra realización de
aproximadamente 50 a 100 mg/m^{2}, y en otra realización más de
aproximadamente 60 a aproximadamente 80 mg/m^{2}) de paclitaxel,
donde el tratamiento se administra de una a cuatro semanas por
ciclo. En otra realización dicho inhibidor de FPT se administra en
cantidad de aproximadamente 75 a aproximadamente 125 mg dos veces al
día, y en otra realización aproximadamente 100 mg dos veces al día.
En otra realización dicho carboplatino y dicho paclitaxel se
administran el mismo día, y en otra realización dicho carboplatino y
dicho paclitaxel se administran consecutivamente, y en otra
realización dicho carboplatino se administra después de dicho
paclitaxel.
También se describe un método para tratar cáncer
de pulmón de células no pequeñas en un paciente que necesite tal
tratamiento que comprende la administración de aproximadamente 50 a
aproximadamente 200 mg del inhibidor de FPT (esto es, el compuesto
de esta invención) dos veces al día, la administración de
carboplatino una vez cada tres semanas por ciclo en una cantidad
para proporcionar una AUC de aproximadamente 2 a aproximadamente 8
(en otra realización de aproximadamente 5 a aproximadamente 8, y en
otra realización 6), y la administración de una vez cada tres
semanas por ciclo de aproximadamente 150 a aproximadamente 250
mg/m^{2} (y en otra realización de aproximadamente 175 a
aproximadamente 225 mg/m^{2}, y en otra realización 175
mg/m^{2}) de paclitaxel, donde el tratamiento se administra de
una a tres semanas. En otra realización dicho inhibidor de FPT se
administra en una cantidad de aproximadamente 75 a aproximadamente
125 mg dos veces al día; y en otra realización aproximadamente 100
mg dos veces al día. En otra realización dicho carboplatino y dicho
paclitaxel se administran el mismo día, y en otra realización dicho
carboplatino y dicho paclitaxel se administran consecutivamente, y
en otra realización dicho carboplatino se administra después de
dicho paclitaxel.
También se describen métodos para tratar el
cáncer como se ha descrito en las realizaciones anteriores excepto
que en lugar de paclitaxel y carboplatino los taxanos y los
compuestos de coordinación de platino utilizado juntos en los
métodos son: (1) docetaxel (Taxótero®) y cisplatino; (2) paclitaxel
y cisplatino; y (3) docetaxel y carboplatino. En otra realización
el cisplatino se utiliza en cantidades de aproximadamente 30 a
aproximadamente 100 mg/m^{2}. En otra realización el docetaxel se
utiliza en cantidades de aproximadamente 30 a aproximadamente 100
mg/m^{2}.
También se describe un método para tratar el
cáncer que comprende la administración a un paciente que necesite
tal tratamiento de cantidades terapéuticamente eficaces del
inhibidor de FPT (esto es, el compuesto de esta invención), un
taxano, y un inhibidor de EGF que es un anticuerpo. En otra
realización el taxano utilizado es el paclitaxel, y el inhibidor de
EGF es un anticuerpo HER2 (en una realización Herceptina) o
Cetuximab, y en otra realización se utiliza Herceptina. La longitud
del tratamiento, y las cantidades y administración del inhibidor de
FPT y el taxano se describen como en las realizaciones anteriores.
El inhibidor de EGF que es un anticuerpo se administra una vez a la
semana por ciclo, y en otra realización se administra el mismo día
as el taxano, y en otra realización se administra consecutivamente
con el taxano. Por ejemplo, la Herceptina se administra a una dosis
de carga de aproximadamente 3 a aproximadamente 5 mg/m^{2} (en
otra realización de aproximadamente 4 mg/m^{2}), y después se
administra a una dosis de mantenimiento de aproximadamente 2
mg/m^{2} una vez a la semana por ciclo durante el resto del ciclo
de tratamiento (usualmente el ciclo es de 1 a 4 semanas). En una
realización el cáncer tratado es el cáncer de mama.
También se describe un método para tratar el
cáncer que comprende la administración a un paciente que necesite
tal tratamiento de cantidades terapéuticamente eficaces de: (1) el
inhibidor de FPT (esto es, el compuesto de esta invención), (2) un
taxano, y (3) un agente antineoplásico seleccionado del grupo que
consiste en: (a) un inhibidor de EGF que es una molécula pequeña,
(b) un inhibidor de VEGF que es un anticuerpo, y (c) inhibidor de
quinasa de VEGF que es una molécula pequeña. En otra realización, se
utiliza el taxano paclitaxel o docetaxel. En otra realización el
agente antineoplásico se selecciona del grupo que consiste en:
tarceva, Iressa, bevacizumab, SU5416, SU6688 y BAY
43-9006. La duración del tratamiento, y las
cantidades y la administración del inhibidor de FPT y el taxano se
describen como en las realizaciones anteriores. El inhibidor de
quinasa de VEGF que es un anticuerpo se administra usualmente una
vez a la semana por ciclo. Los inhibidores de EGF y VEGF que son
moléculas pequeñas se administran usualmente diariamente por ciclo.
En otra realización, el inhibidor de VEGF que es un anticuerpo se
administra el mismo día as el taxano, y en otra realización se
administra concurrentemente con el taxano. En otra realización,
cuando el inhibidor de EGF que es una molécula pequeña o el
inhibidor de VEGF que es una molécula pequeña se administra el mismo
día que el taxano, la administración es concurrentemente con el
taxano. El inhibidor de quinasa de EGF o VEGF se administra
generalmente en una cantidad de aproximadamente 10 a
aproximadamente 500 mg/m^{2}.
También se describe un método para tratar el
cáncer que comprende la administración a un paciente que necesite
tal tratamiento de cantidades terapéuticamente eficaces del
inhibidor de FPT (esto es, el compuesto de esta invención), un
derivado nucleosídico antitumoral y un compuesto de coordinación de
platino.
También se describe un método para tratar el
cáncer que comprende la administración a un paciente que necesite
tal tratamiento de cantidades terapéuticamente eficaces del
inhibidor de FPT (esto es, el compuesto de esta invención), un
derivado nucleosídico antitumoral, y un compuesto de coordinación de
platino, donde dicho inhibidor de FPT se administra cada día, dicho
derivado nucleosídico antitumoral se administra una vez a la semana
por ciclo, y dicho compuesto de coordinación de platino se
administra una vez a la semana por ciclo. Si bien el tratamiento
puede ser durante una a cuatro semanas por ciclo, en una realización
el tratamiento es de una a siete semanas por ciclo.
También se describe un método para tratar el
cáncer que comprende la administración a un paciente que necesite
tal tratamiento de cantidades terapéuticamente eficaces del
inhibidor de FPT (esto es, el compuesto de esta invención), un
derivado nucleosídico antitumoral, y un compuesto de coordinación de
platino, donde dicho inhibidor de FPT se administra cada día, dicho
derivado nucleosídico antitumoral se administra una vez a la semana
por ciclo, y dicho compuesto de coordinación de platino se
administra una vez cada tres semanas por ciclo. Si bien el
tratamiento puede ser durante una a cuatro semanas por ciclo, en una
realización el tratamiento es de una a siete semanas por
ciclo.
ciclo.
También se describe un método para tratar el
cáncer que comprende la administración a un paciente que necesite
tal tratamiento de cantidades terapéuticamente eficaces del
inhibidor de FPT (esto es, el compuesto de esta invención),
gemcitabina, y cisplatino. En otra realización, dicho inhibidor de
FPT se administra cada día, dicha gemcitabina se administra una vez
a la semana por ciclo, y dicho cisplatino se administra una vez a
la semana por ciclo. En una realización el tratamiento es de una a
siete semanas por ciclo.
También se describe un método para tratar el
cáncer que comprende la administración a un paciente que necesite
tal tratamiento de cantidades terapéuticamente eficaces del
inhibidor de FPT (esto es, el compuesto de esta invención),
gemcitabina, y cisplatino. En otra realización, dicho inhibidor de
FPT se administra cada día, dicha gemcitabina se administra una vez
a la semana por ciclo, y dicho cisplatino se administra una vez cada
tres semanas por ciclo. En otra realización el tratamiento es de
una a siete semanas.
También se describe un método para tratar el
cáncer que comprende la administración a un paciente que necesite
tal tratamiento de cantidades terapéuticamente eficaces del
inhibidor de FPT (esto es, el compuesto de esta invención),
gemcitabina, y carboplatino. En otra realización dicho inhibidor de
FPT se administra cada día, dicha gemcitabina se administra una vez
a la semana por ciclo, y dicho carboplatino se administra una vez a
la semana por ciclo. En otra realización el tratamiento es de una a
siete semanas por ciclo.
También se describe un método para tratar el
cáncer que comprende la administración a un paciente que necesite
tal tratamiento de cantidades terapéuticamente eficaces del
inhibidor de FPT (esto es, el compuesto de esta invención),
gemcitabina, y carboplatino. En otra realización dicho inhibidor de
FPT se administra cada día, dicha gemcitabina se administra una vez
a la semana por ciclo, y dicho carboplatino se administra una vez
cada tres semanas por ciclo. En otra realización el tratamiento es
de una a siete semanas por ciclo.
En las realizaciones anteriores en las que se
utiliza gemcitabina, el inhibidor de FPT (esto es, el compuesto de
esta invención) y el compuesto de coordinación de platino se
administran como se ha descrito antes para las realizaciones en las
que se utilizan taxanos. La gemcitabina se administra en una
cantidad de aproximadamente 500 a aproximadamente 1250 mg/m^{2}.
En una realización la gemcitabina se administra el mismo día que el
compuesto de coordinación de platino, y en otra realización
consecutivamente al compuesto de coordinación de platino, y en otra
realización la gemcitabina se administra después del compuesto de
coordinación de platino.
También se describe un método para tratar el
cáncer en un paciente que necesite tal tratamiento que comprende la
administración a dicho paciente del inhibidor de FPT (esto es, el
compuesto de esta invención) y un agente antineoplásico
seleccionado entre: (1) inhibidores de EGF que son anticuerpos, (2)
inhibidores de EGF que son moléculas pequeñas, (3) inhibidores de
VEGF que son anticuerpos, y (4) inhibidores de quinasa de VEGF que
son moléculas pequeñas todos como se han descrito antes. El
tratamiento es de una a siete semanas por ciclo, y generalmente
durante una a cuatro semanas por ciclo. El inhibidor de FPT se
administra de la misma manera que se ha descrito antes para las
otras realizaciones de esta invención. Los agentes antineoplásicos
de molécula pequeña se administran usualmente diariamente, y los
agentes antineoplásicos de anticuerpos se administran usualmente
una vez a la semana por ciclo. En una realización los agentes
antineoplásicos se seleccionan del grupo que consiste en:
Herceptina, Cetuximab, Tarceva, Iressa, bevacizumab,
IMC-1 C11, SU5416, S6688 y BAY
43-9006.
En las realizaciones en las que se utiliza un
compuesto de coordinación de platino así como al menos otro agente
antineoplásico, y estos fármacos se administran consecutivamente, el
compuesto de coordinación de platino se administra generalmente
después de que hayan sido administrados los otros agentes
antineoplásicos.
Otras realizaciones incluyen la administración
de una cantidad terapéuticamente eficaz de radiación al paciente
además de la administración del inhibidor de FPT (esto es, el
compuesto de esta invención) y los agentes antineoplásicos en las
realizaciones descritas antes. La radiación se administra de acuerdo
con mecanismos y protocolos bien conocidos por los expertos en la
técnica.
Otra realización de esta invención está dirigida
a una composición farmacéutica que comprende al menos dos agentes
antineoplásicos diferentes y un portador farmacéuticamente aceptable
para la administración intravenosa. Preferiblemente el portador
farmacéuticamente aceptable es una solución salina isotónica (NaCl
al 0,9%) o una solución de dextrosa (p. ej., dextrosa al 5%).
Otra realización de esta invención está dirigida
a una composición farmacéutica que comprende el inhibidor de FPT
(esto es, el compuesto de esta invención) y al menos dos agentes
antineoplásicos diferentes y un portador farmacéuticamente
aceptable para la administración intravenosa. Preferiblemente el
portador farmacéuticamente aceptable es una solución salina
isotónica (NaCl al 0,9%) o una solución de dextrosa (p. ej.,
dextrosa al 5%).
Otra realización de esta invención está dirigida
a una composición farmacéutica que comprende el inhibidor de FPT
(esto es, el compuesto de esta invención) y al menos un agente
antineoplásico y un portador farmacéuticamente aceptable para la
administración intravenosa. Preferiblemente el portador
farmacéuticamente aceptable es una solución saina isotónica (NaCl
al 0,9%) o una solución de dextrosa (p. ej., dextrosa al 5%).
Los expertos en la técnica apreciarán que los
compuestos (fármacos) utilizados en los métodos descritos en la
presente memoria son asequibles por el clínico experto en
composiciones farmacéuticas (formas de dosificación) del fabricante
y se utilizan en esas composiciones. Así, la recitación del
compuesto o de la clase de compuestos en los métodos anteriormente
descritos se puede remplazar por una recitación de una composición
farmacéutica que comprende el compuesto o la clase de compuestos
concretos. Por ejemplo, el método descrito para tratar el cáncer
que comprende la administración a un paciente que necesite tal
tratamiento de cantidades terapéuticamente eficaces del inhibidor
de FPT (esto es, el compuesto de esta invención), un taxano, y un
compuesto de coordinación de platino, incluye dentro de su alcance
un método para tratar el cáncer que comprende la administración a
un paciente que necesite tal tratamiento de cantidades
terapéuticamente eficaces de una composición farmacéutica que
comprende el inhibidor de FPT, una composición farmacéutica que
comprende un taxano, y una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de coordinación de platino.
La dosificación real empleada puede varias
dependiendo de los requerimientos del paciente y la gravedad de la
condición que esté siendo tratada. La determinación de la
dosificación apropiada para una situación concreta está dentro del
conocimiento práctico de la técnica.
La cantidad y la frecuencia de administración
del inhibidor de FPT (esto es, el compuesto de esta invención) y
los agentes antineoplásicos serán reguladas de acuerdo con el
criterio del clínico que atienda (médico) considerado factores como
la edad, es estado y el tamaño del paciente así como la gravedad del
cáncer que esté siendo tratado.
El agente antineoplásico se puede administrar de
acuerdo con protocolos terapéuticos bien conocidos en la técnica.
Resultará evidente para los expertos en la técnica que la
administración del agente antineoplásico puede variar dependiendo
del cáncer que esté siendo tratado y de los efectos conocidos del
agente antineoplásico sobre esa enfermedad. Asimismo, de acuerdo
con el conocimiento del clínico experto, los protocolos terapéuticos
(p. ej., dosificación cantidades y veces de administración) pueden
variar en vista de los efectos observados de los agentes
terapéuticos administrados al paciente, y en vista de las respuestas
observadas del cáncer a los agentes terapéuticos administrados.
La administración inicial se puede realizar de
acuerdo con protocolos establecidos conocidos en la técnica, y
después, basándose en los efectos observados, la dosificación, los
modos de administración y veces de administración pueden ser
modificados por el clínico experto.
La elección concreta del agente antineoplásico
dependerá de la diagnosis de los médicos que atiendan y de su
criterio sobre el estado del paciente y el protocolo de tratamiento
apropiado.
La determinación del orden de administración, y
el número de repeticiones de la administración del agente
antineoplásico durante un protocolo de tratamiento, se encuentra
convenientemente en el conocimiento práctico del médico experto
después de la evaluación del cáncer que esté siendo tratado y de la
condición del paciente.
De este modo, de acuerdo con la experiencia y el
conocimiento, el médico en ejercicio puede modificar cada protocolo
para la administración de un agente antineoplásico de acuerdo con
las necesidades del paciente individual, a medida que prosigue el
tratamiento.
El clínico que atienda, al evaluar si el
tratamiento es eficaz a la dosificación administrada, considerará
el bienestar general del paciente así como señales más definidas
tales como el alivio de los síntomas relacionados con el cáncer (p.
ej., dolor, tos (para el cáncer de pulmón), y la respiración difícil
(para el cáncer de pulmón)), la inhibición de crecimiento tumoral,
la reducción real del tumor, o la inhibición de la metástasis. El
tamaño del tumor se puede medir mediante métodos normalizados tales
como estudios radiológicos, p. ej., barrido CAT o MRI, y se pueden
utilizar mediciones sucesivas para evaluar si el crecimiento del
tumor se ha retardado o incluso revertido o no. El alivio de
síntomas relacionados con la enfermedad tales como el dolor, y la
mejora del estado general también se puede utilizar para ayudar a
evaluar la eficacia del tratamiento.
También se describe el uso de una combinación de
al menos un (p. ej., uno) compuesto de fórmula I y fármacos para el
tratamiento de cáncer de mama, esto es, esta invención está dirigida
a una terapia combinada para el tratamiento de cáncer de mama. Los
expertos en la técnica apreciarán que los compuestos de fórmula I y
los fármacos se administran generalmente en forma de individual
composiciones farmacéuticas. Una composición farmacéutica que
comprende más de un fármaco se encuentra dentro del alcance de esta
invención.
De este modo, se describe un método para tratar
(o prevenir) el cáncer de mama (esto es, cáncer de mama
postmenopáusico y premenopáusico, p. ej., cáncer de mama
dependiente de hormonas) en un paciente que necesite tal tratamiento
que comprende la administración a dicho paciente una cantidad
terapéuticamente eficaz de al menos un (p. ej., uno) compuesto de
fórmula I y una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un
agente antihormonal seleccionado del grupo que consiste en: (a)
inhibidores de aromatasa, (b) antiestrógenos, y (c) análogos de
LHRH; e incluyendo opcionalmente dicho tratamiento la
administración de al menos un agente quimioterapéutico.
El compuesto de fórmula I se administra
preferiblemente oralmente, y en una realización se administra en
forma de cápsula.
Los ejemplos de inhibidores de aromatasa
incluyen pero no están limitados a: Anastrozol (p. ej., Arimidex),
Letrozol (p. ej., Femara), Exemestano (Aromasin), Fadrozol y
Formestano (p. ej., Lentaron).
Los ejemplos de antiestrógenos incluyen pero no
están limitados a: Tamoxifeno (p. ej., Nolvadex), Fulvestrant (p.
ej., Faslodex), Raloxifeno (p. ej., Evista), y Acolbifeno.
Los ejemplos de análogos de LHRH incluyen pero
no están limitados a: Goserelina (p. ej., Zoladex) y Leuprolida (p.
ej., Acetato de Leuprolida, tal como Lupron o Lupron Depot).
Los ejemplos de los agentes quimioterapéuticos
incluyen pero no están limitados a: Trastuzumab (p. ej.,
Herceptina), Gefitinib (p. ej., Iressa), Erlotinib (p. ej.,
Erlotinib HCl, tal como Tarceva), Bevacizumab (p. ej., Avastina),
Cetuximab (p. ej., Erbitux), y Bortezomib (p. ej., Velcade).
Preferiblemente, cuando se utiliza más de un
agente antihormonal, cada agente se selecciona de una categoría
diferente de agente. Por ejemplo, un agente es un inhibidor de
aromatasa (p. ej., Anastrozol, Letrozol, o Exemestano) y un agente
es un antiestrógeno (p. ej., Tamoxifeno o Fulvestrant).
También se describe un método para tratar o
prevenir el cáncer de mama en un paciente que necesite tal
tratamiento donde dicho tratamiento comprende la administración de
una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un (p. ej., uno)
compuesto de fórmula I y al menos un agente antihormonal
seleccionado del grupo que consiste en: (a) inhibidores de
aromatasa, (b) antiestrógenos, y (c) análogos de LHRH; y la
administración de una cantidad eficaz de al menos un agente
quimioterapéutico.
También se describe un método para tratar o
prevenir el cáncer de mama en un paciente que necesite tal
tratamiento donde dicho tratamiento comprende la administración de
una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de
fórmula I (p. ej., uno) y al menos un agente antihormonal
seleccionado del grupo que consiste en: (a) inhibidores de
aromatasa, (b) antiestrógenos, y (c) análogos de LHRH.
También se describe un método para tratar o
prevenir el cáncer de mama en un paciente que necesite tal
tratamiento donde dicho tratamiento comprende la administración de
una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de
fórmula (p. ej., uno) y al menos un agente antihormonal seleccionado
del grupo que consiste en: (a) inhibidores de aromatasa, y (b)
antiestrógenos.
También se describe un método de para tratar o
prevenir el cáncer de mama en un paciente que necesite tal
tratamiento donde dicho tratamiento comprende la administración de
una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de
fórmula I (p. ej., uno), al menos un agente antihormonal
seleccionado del grupo que consiste en: (a) inhibidores de
aromatasa y (b) antiestrógenos; y al menos un agente
quimioterapéutico.
También se describe un método para tratar o
prevenir el cáncer de mama en un paciente que necesite tal
tratamiento donde dicho tratamiento comprende la administración de
una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de
fórmula I (p. ej., uno) y al menos un inhibidor de aromatasa.
También se describe un método para tratar o
prevenir el cáncer de mama en un paciente que necesite tal
tratamiento donde dicho tratamiento comprende la administración de
una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de
fórmula I (p. ej., uno), al menos un inhibidor de aromatasa, y al
menos un agente quimioterapéutico.
También se describe un método para tratar o
prevenir el cáncer de mama en un paciente que necesite tal
tratamiento donde dicho tratamiento comprende la administración de
una cantidad terapéuticamente eficaz de: (1) al menos un compuesto
de fórmula I (p. ej., uno); y (2) al menos un agente antihormonal
seleccionado del grupo que consiste en: (a) inhibidores de
aromatasa que se seleccionan del grupo que consiste en Anastrozol,
Letrozol, Exemestano, Fadrozol y Formestano, (b) antiestrógenos que
se seleccionan del grupo que consiste en: Tamoxifeno, Fulvestrant,
Raloxifeno, y Acolbifeno, y (c) análogos de LHRH que se seleccionan
del grupo que consiste en: Goserelina y Leuprolida; y la
administración de una cantidad eficaz de al menos un agente
quimioterapéutico seleccionado del grupo que consiste en:
Trastuzumab, Gefitinib, Erlotinib, Bevacizumab, Cetuximab, y
Bortezomib.
También se describe un método para tratar o
prevenir el cáncer de mama en un paciente que necesite tal
tratamiento donde dicho tratamiento comprende la administración de
una cantidad terapéuticamente eficaz de: (1) al menos un compuesto
de fórmula formula I (p. ej., uno); y (2) al menos un agente
antihormonal seleccionado del grupo que consiste en: (a)
inhibidores de aromatasa que se seleccionan del grupo que consiste
en Anastrozol, Letrozol, Exemestano, Fadrozol y Formestano, (b)
antiestrógenos que se seleccionan del grupo que consiste en:
Tamoxifeno, Fulvestrant, Raloxifeno, y Acolbifeno, y (c) análogos
de LHRH que se seleccionan del grupo que consiste en: Goserelina y
Leuprolida.
También se describe un método para tratar o
prevenir el cáncer de mama en un paciente que necesite tal
tratamiento donde dicho tratamiento comprende la administración de
una cantidad terapéuticamente eficaz de: (1) al menos un compuesto
de fórmula formula I (p. ej., uno); y (2) al menos un agente
antihormonal seleccionado del grupo que consiste en: (a)
inhibidores de aromatasa que se seleccionan del grupo que consiste
en Anastrozol, Letrozol, Exemestano, Fadrozol y Formestano, y (b)
antiestrógenos que se seleccionan del grupo que consiste en:
Tamoxifeno, Fulvestrant, Raloxifeno, y Acolbifeno.
También se describe un método para tratar o
prevenir el cáncer de mama en un paciente que necesite tal
tratamiento donde dicho tratamiento comprende la administración de
una cantidad terapéuticamente eficaz de: (1) al menos un compuesto
de fórmula I (p. ej., uno); y (2) al menos un agente antihormonal
seleccionado del grupo que consiste en: (a) inhibidores de
aromatasa que se seleccionan del grupo que consiste en Anastrozol,
Letrozol, Exemestano, Fadrozol y Formestano, (b) antiestrógenos que
se seleccionan del grupo que consiste en: Tamoxifeno, Fulvestrant,
Raloxifeno, y Acolbifeno; y la administración de una cantidad eficaz
de al menos un agente quimioterapéutico se selecciona del grupo que
consiste en: Trastuzumab, Gefitinib, Erlotinib, Bevacizumab,
Cetuximab, y Bortezomib.
También se describe un método para tratar o
prevenir el cáncer de mama en un paciente que necesite tal
tratamiento donde dicho tratamiento comprende la administración de
una cantidad terapéuticamente eficaz de: (1) al menos un compuesto
de fórmula I (p. ej., uno); y (2) al menos un inhibidor de aromatasa
seleccionado del grupo que consiste en Anastrozol, Letrozol,
Exemestano, Fadrozol y Formestano.
También se describe un método para tratar o
prevenir el cáncer de mama en un paciente que necesite tal
tratamiento donde dicho tratamiento comprende la administración de
una cantidad terapéuticamente eficaz de: (1) al menos un compuesto
de fórmula I (p. ej., uno); (2) al menos un inhibidor de aromatasa
que se selecciona del grupo que consiste en Anastrozol, Letrozol,
Exemestano, Fadrozol y Formestano; y (3) la administración de una
cantidad eficaz de al menos un agente quimioterapéutico
seleccionado del grupo que consiste en: Trastuzumab, Gefitinib,
Erlotinib, Bevacizumab, Cetuximab, y Bortezomib.
También se describe un método para tratar o
prevenir el cáncer de mama en un paciente que necesite tal
tratamiento donde dicho tratamiento comprende la administración de
una cantidad terapéuticamente eficaz de: (1) al menos un compuesto
de fórmula I (p. ej., uno); (2) al menos un inhibidor de aromatasa;
y (3) al menos un análogo de LHRH.
También se describe un método para tratar o
prevenir el cáncer de mama en un paciente que necesite tal
tratamiento donde dicho tratamiento comprende la administración de
una cantidad terapéuticamente eficaz de:(1) al menos un compuesto
de fórmula I (p. ej., uno); (2) al menos un antiestrógeno; y (3) al
menos un análogo de LHRH.
También se describe un método para tratar o
prevenir el cáncer de mama en un paciente que necesite tal
tratamiento donde dicho tratamiento comprende la administración de
una cantidad terapéuticamente eficaz de: (1) al menos un compuesto
de fórmula I (p. ej., uno); (2) al menos un inhibidor de aromatasa
que se selecciona del grupo que consiste en Anastrozol, Letrozol,
Exemestano, Fadrozol y Formestano; y (3) al menos un análogo de LHRH
que se selecciona del grupo que consiste en: Goserelina y
Leuprolida.
También se describe un método para tratar o
prevenir el cáncer de mama en un paciente que necesite tal
tratamiento donde dicho tratamiento comprende la administración de
una cantidad terapéuticamente eficaz de: (1) al menos un compuesto
de fórmula I (p. ej., uno); (2) al menos un antiestrógeno que se
selecciona del grupo que consiste en: Tamoxifeno, Fulvestrant,
Raloxifeno, y Acolbifeno; y (3) al menos un análogo de LHRH que se
selecciona del grupo que consiste en: Goserelina y Leuprolida.
También se describe un método para tratar o
prevenir el cáncer de mama en un paciente que necesite tal
tratamiento donde dicho tratamiento comprende la administración de
una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de
fórmula I (p. ej., uno) y Anastrozol.
También se describe un método para tratar o
prevenir el cáncer de mama en un paciente que necesite tal
tratamiento donde dicho tratamiento comprende la administración de
una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de
fórmula I (p. ej., uno) y Letrazol.
También se describe un método para tratar o
prevenir el cáncer de mama en un paciente que necesite tal
tratamiento donde dicho tratamiento comprende la administración de
una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de
fórmula I (p. ej., uno) y Exemestano.
También se describe un método para tratar o
prevenir el cáncer de mama en un paciente que necesite tal
tratamiento donde dicho tratamiento comprende la administración de
una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de
fórmula I (p. ej., uno) y Fadrozol.
También se describe un método para tratar o
prevenir el cáncer de mama en un paciente que necesite tal
tratamiento donde dicho tratamiento comprende la administración de
una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de
fórmula I (p. ej., uno) y Formestano.
También se describe un método para tratar o
prevenir el cáncer de mama en un paciente que necesite tal
tratamiento donde dicho tratamiento comprende la administración de
una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de
fórmula I (p. ej., uno) y Tamoxifeno.
También se describe un método para tratar o
prevenir el cáncer de mama en un paciente que necesite tal
tratamiento donde dicho tratamiento comprende la administración de
una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de
fórmula I (p. ej., uno) Fulvestrant.
También se describe un método para tratar o
prevenir el cáncer de mama en un paciente que necesite tal
tratamiento donde dicho tratamiento comprende la administración de
una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de
fórmula I (p. ej., uno) y Raloxifeno.
También se describe un método para tratar o
prevenir el cáncer de mama en un paciente que necesite tal
tratamiento donde dicho tratamiento comprende la administración de
una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de
fórmula I (p. ej., uno) y Acolbifeno.
También se describe un método para tratar o
prevenir el cáncer de mama en un paciente que necesite tal
tratamiento donde dicho tratamiento comprende la administración de
una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de
fórmula I (p. ej., uno) y Goserelina.
También se describe un método para tratar o
prevenir el cáncer de mama en un paciente que necesite tal
tratamiento donde dicho tratamiento comprende la administración de
una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de
fórmula I (p. ej., uno) y Leuprolida.
También se describe un método para tratar o
prevenir el cáncer de mama en un paciente que necesite tal
tratamiento donde dicho tratamiento comprende la administración de
una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de
fórmula I (p. ej., uno), Anastrozol, y un antiestrógeno seleccionado
del grupo que consiste en: Tamoxifeno, Fulvestrant, Raloxifeno, y
Acolbifeno.
También se describe un método para tratar o
prevenir el cáncer de mama en un paciente que necesite tal
tratamiento donde dicho tratamiento comprende la administración de
una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de
fórmula I (p. ej., uno), Letrozol, y un antiestrógeno seleccionado
del grupo que consiste en: Tamoxifeno, Fulvestrant, Raloxifeno, y
Acolbifeno.
También se describe un método para tratar o
prevenir el cáncer de mama en un paciente que necesite tal
tratamiento donde dicho tratamiento comprende la administración de
una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de
fórmula I (p. ej., uno), Exemestano, y un antiestrógeno seleccionado
del grupo que consiste en: Tamoxifeno, Fulvestrant, Raloxifeno, y
Acolbifeno.
También se describe un método para tratar o
prevenir el cáncer de mama en un paciente que necesite tal
tratamiento donde dicho tratamiento comprende la administración de
una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de
fórmula I (p. ej., uno), Fadrozol, y un antiestrógeno seleccionado
del grupo que consiste en: Tamoxifeno, Fulvestrant, Raloxifeno, y
Acolbifeno.
También se describe un método para tratar o
prevenir el cáncer de mama en un paciente que necesite tal
tratamiento donde dicho tratamiento comprende la administración de
una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de
fórmula I (p. ej., uno), Formestano, y un antiestrógeno seleccionado
del grupo que consiste en: Tamoxifeno, Fulvestrant, Raloxifeno, y
Acolbifeno.
También se describe un método para tratar o
prevenir el cáncer de mama en un paciente que necesite tal
tratamiento donde dicho tratamiento comprende la administración de
una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de
fórmula I (p. ej., uno), Anastrozol, y Tamoxifeno.
También se describe un método para tratar o
prevenir el cáncer de mama en un paciente que necesite tal
tratamiento donde dicho tratamiento comprende la administración de
una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de
fórmula I (p. ej., uno), Letrozol, y Tamoxifeno.
También se describe un método para tratar o
prevenir el cáncer de mama en un paciente que necesite tal
tratamiento donde dicho tratamiento comprende la administración de
una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de
fórmula I (p. ej., uno), Exemestano, y Tamoxifeno.
También se describe un método para tratar o
prevenir el cáncer de mama en un paciente que necesite tal
tratamiento donde dicho tratamiento comprende la administración de
una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de
fórmula I (p. ej., uno), Fadrozol, y Tamoxifeno.
También se describe un método para tratar o
prevenir el cáncer de mama en un paciente que necesite tal
tratamiento donde dicho tratamiento comprende la administración de
una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de
fórmula I (p. ej., uno), Formestano, y Tamoxifeno.
También se describe un método para tratar o
prevenir el cáncer de mama en un paciente que necesite tal
tratamiento donde dicho tratamiento comprende la administración de
una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de
fórmula I (p. ej., uno), Anastrozol, y Fulvestrant.
También se describe un método para tratar o
prevenir el cáncer de mama en un paciente que necesite tal
tratamiento donde dicho tratamiento comprende la administración de
una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de
fórmula I (p. ej., uno), Letrozol, y Fulvestrant.
También se describe un método para tratar o
prevenir el cáncer de mama en un paciente que necesite tal
tratamiento donde dicho tratamiento comprende la administración de
una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de
fórmula I (p. ej., uno), Exemestano, y Fulvestrant.
También se describe un método para tratar o
prevenir el cáncer de mama en un paciente que necesite tal
tratamiento donde dicho tratamiento comprende la administración de
una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de
fórmula I (p. ej., uno), Fadrozol, y Fulvestrant.
También se describe un método para tratar o
prevenir el cáncer de mama en un paciente que necesite tal
tratamiento donde dicho tratamiento comprende la administración de
una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de
fórmula I (p. ej., uno), Formestano, y Fulvestrant.
También se describe un método para tratar o
prevenir el cáncer de mama en un paciente que necesite tal
tratamiento donde dicho tratamiento comprende la administración de
una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de
fórmula I (p. ej., uno), Anastrozol, y un agente quimioterapéutico
seleccionado del grupo que consiste en: Trastuzumab, Gefitinib,
Erlotinib, Bevacizumab, Cetuximab, y Bortezomib.
También se describe un método para tratar o
prevenir el cáncer de mama en un paciente que necesite tal
tratamiento donde dicho tratamiento comprende la administración de
una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de
fórmula I (p. ej., uno), Letrozol, y un agente quimioterapéutico
seleccionado del grupo que consiste en: Trastuzumab, Gefitinib,
Erlotinib, Bevacizumab, Cetuximab, y Bortezomib.
También se describe un método para tratar o
prevenir el cáncer de mama en un paciente que necesite tal
tratamiento donde dicho tratamiento comprende la administración de
una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de
fórmula I (p. ej., uno), Exemestano, y un agente quimioterapéutico
seleccionado del grupo que consiste en: Trastuzumab, Gefitinib,
Erlotinib, Bevacizumab, Cetuximab, y Bortezomib.
También se describe un método para tratar o
prevenir el cáncer de mama en un paciente que necesite tal
tratamiento donde dicho tratamiento comprende la administración de
una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de
fórmula I (p. ej., uno), Fadrozol, y un agente quimioterapéutico
seleccionado del grupo que consiste en: Trastuzumab, Gefitinib,
Erlotinib, Bevacizumab, Cetuximab, y Bortezomib.
También se describe un método para tratar o
prevenir el cáncer de mama en un paciente que necesite tal
tratamiento donde dicho tratamiento comprende la administración de
una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de
fórmula I (p. ej., uno), Formestano, y un agente quimioterapéutico
seleccionado del grupo que consiste en: Trastuzumab, Gefitinib,
Erlotinib, Bevacizumab, Cetuximab, y Bortezomib.
También se describe un método para tratar o
prevenir el cáncer de mama en un paciente que necesite tal
tratamiento donde dicho tratamiento comprende la administración de
una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de
fórmula I (p. ej., uno), Tamoxifeno, y un agente quimioterapéutico
seleccionado del grupo que consiste en: Trastuzumab, Gefitinib,
Erlotinib, Bevacizumab, Cetuximab, y Bortezomib.
También se describe un método para tratar o
prevenir el cáncer de mama en un paciente que necesite tal
tratamiento donde dicho tratamiento comprende la administración de
una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de
fórmula I (p. ej., uno), Fulvestrant, y un agente quimioterapéutico
seleccionado del grupo que consiste en: Trastuzumab, Gefitinib,
Erlotinib, Bevacizumab, Cetuximab, y Bortezomib.
También se describe un método para tratar o
prevenir el cáncer de mama en un paciente que necesite tal
tratamiento donde dicho tratamiento comprende la administración de
una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de
fórmula I (p. ej., uno), Raloxifeno, y un agente quimioterapéutico
seleccionado del grupo que consiste en: Trastuzumab, Gefitinib,
Erlotinib, Bevacizumab, Cetuximab, y Bortezomib.
También se describe un método para tratar o
prevenir el cáncer de mama en un paciente que necesite tal
tratamiento donde dicho tratamiento comprende la administración de
una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de
fórmula I (p. ej., uno), Acolbifeno, y un agente quimioterapéutico
seleccionado del grupo que consiste en: Trastuzumab, Gefitinib,
Erlotinib, Bevacizumab, Cetuximab, y Bortezomib.
También se describe un método para tratar o
prevenir el cáncer de mama en un paciente que necesite tal
tratamiento donde dicho tratamiento comprende la administración de
una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de
fórmula I (p. ej., uno), Goserelina, y un agente quimioterapéutico
seleccionado del grupo que consiste en: Trastuzumab, Gefitinib,
Erlotinib, Bevacizumab, Cetuximab, y Bortezomib.
También se describe un método para tratar o
prevenir el cáncer de mama en un paciente que necesite tal
tratamiento donde dicho tratamiento comprende la administración de
una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de
fórmula I (p. ej., uno), Leuprorelin, y un agente quimioterapéutico
seleccionado del grupo que consiste en: Trastuzumab, Gefitinib,
Erlotinib, Bevacizumab, Cetuximab, y Bortezomib.
También se describe un método para tratar o
prevenir el cáncer de mama en un paciente que necesite tal
tratamiento donde dicho tratamiento comprende la administración de
una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de
fórmula I (p. ej., uno), Anastrozol, un antiestrógeno seleccionado
del grupo que consiste en: Tamoxifeno, Fulvestrant, Raloxifeno, y
Acolbifeno, y un agente quimioterapéutico seleccionado del grupo que
consiste en: Trastuzumab, Gefitinib, Erlotinib, Bevacizumab,
Cetuximab, y Bortezomib.
También se describe un método para tratar o
prevenir el cáncer de mama en un paciente que necesite tal
tratamiento donde dicho tratamiento comprende la administración de
una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de
fórmula I (p. ej., uno), Letrozol, un antiestrógeno seleccionado del
grupo que consiste en: Tamoxifeno, Fulvestrant, Raloxifeno, y
Acolbifeno, y un agente quimioterapéutico seleccionado del grupo que
consiste en: Trastuzumab, Gefitinib, Erlotinib, Bevacizumab,
Cetuximab, y Bortezomib.
También se describe un método para tratar o
prevenir el cáncer de mama en un paciente que necesite tal
tratamiento donde dicho tratamiento comprende la administración de
una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de
fórmula I (p. ej., uno), Exemestano, un antiestrógeno seleccionado
del grupo que consiste en: Tamoxifeno, Fulvestrant, Raloxifeno, y
Acolbifeno, y un agente quimioterapéutico seleccionado del grupo que
consiste en: Trastuzumab, Gefitinib, Erlotinib, Bevacizumab,
Cetuximab, y Bortezomib.
También se describe un método para tratar o
prevenir el cáncer de mama en un paciente que necesite tal
tratamiento donde dicho tratamiento comprende la administración de
una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de
fórmula I (p. ej., uno), Fadrozol, un antiestrógeno seleccionado del
grupo que consiste en: Tamoxifeno, Fulvestrant, Raloxifeno, y
Acolbifeno, y un agente quimioterapéutico seleccionado del grupo que
consiste en: Trastuzumab, Gefitinib, Erlotinib, Bevacizumab,
Cetuximab, y Bortezomib.
También se describe un método para tratar o
prevenir el cáncer de mama en un paciente que necesite tal
tratamiento donde dicho tratamiento comprende la administración de
una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de
fórmula I (p. ej., uno), Formestano, un antiestrógeno seleccionado
del grupo que consiste en: Tamoxifeno, Fulvestrant, Raloxifeno, y
Acolbifeno, y un agente quimioterapéutico seleccionado del grupo que
consiste en: Trastuzumab, Gefitinib, Erlotinib, Bevacizumab,
Cetuximab, y Bortezomib.
También se describe un método para tratar o
prevenir el cáncer de mama en un paciente que necesite tal
tratamiento donde dicho tratamiento comprende la administración de
una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de
fórmula I (p. ej., uno), Anastrozol, Tamoxifeno, y un agente
quimioterapéutico seleccionado del grupo que consiste en:
Trastuzumab, Gefitinib, Erlotinib, Bevacizumab, Cetuximab, y
Bortezomib.
También se describe un método para tratar o
prevenir el cáncer de mama en un paciente que necesite tal
tratamiento donde dicho tratamiento comprende la administración de
una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de
fórmula I (p. ej., uno), Letrozol, Tamoxifeno, y un agente
quimioterapéutico seleccionado del grupo que consiste en:
Trastuzumab, Gefitinib, Erlotinib, Bevacizumab, Cetuximab, y
Bortezomib.
También se describe un método para tratar o
prevenir el cáncer de mama en un paciente que necesite tal
tratamiento donde dicho tratamiento comprende la administración de
una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de
fórmula I (p. ej., uno), Exemestano, Tamoxifeno, y un agente
quimioterapéutico seleccionado del grupo que consiste en:
Trastuzumab, Gefitinib, Erlotinib, Bevacizumab, Cetuximab, y
Bortezomib.
También se describe un método para tratar o
prevenir el cáncer de mama en un paciente que necesite tal
tratamiento donde dicho tratamiento comprende la administración de
una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de
fórmula I (p. ej., uno), Fadrozol, Tamoxifeno, y un agente
quimioterapéutico seleccionado del grupo que consiste en:
Trastuzumab, Gefitinib, Erlotinib, Bevacizumab, Cetuximab, y
Bortezomib.
También se describe un método para tratar o
prevenir el cáncer de mama en un paciente que necesite tal
tratamiento donde dicho tratamiento comprende la administración de
una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de
fórmula I (p. ej., uno), Formestano, Tamoxifeno, y un agente
quimioterapéutico seleccionado del grupo que consiste en:
Trastuzumab, Gefitinib, Erlotinib, Bevacizumab, Cetuximab, y
Bortezomib.
También se describe un método para tratar o
prevenir el cáncer de mama en un paciente que necesite tal
tratamiento donde dicho tratamiento comprende la administración de
una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de
fórmula I (p. ej., uno), Anastrozol, Fulvestrant, y un agente
quimioterapéutico seleccionado del grupo que consiste en:
Trastuzumab, Gefitinib, Erfotinib, Bevacizumab, Cetuximab, y
Bortezomib.
También se describe un método para tratar o
prevenir el cáncer de mama en un paciente que necesite tal
tratamiento donde dicho tratamiento comprende la administración de
una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de
fórmula I (p. ej., uno), Letrozol, Fulvestrant, y un agente
quimioterapéutico seleccionado del grupo que consiste en:
Trastuzumab, Gefitinib, Erlotinib, Bevacizumab, Cetuximab, y
Bortezomib.
También se describe un método para tratar o
prevenir el cáncer de mama en un paciente que necesite tal
tratamiento donde dicho tratamiento comprende la administración de
una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de
fórmula I (p. ej., uno), Exemestano, Fulvestrant, y un agente
quimioterapéutico seleccionado del grupo que consiste en:
Trastuzumab, Gefitinib, Erlotinib, Bevacizumab, Cetuximab, y
Bortezomib.
También se describe un método para tratar o
prevenir el cáncer de mama en un paciente que necesite tal
tratamiento donde dicho tratamiento comprende la administración de
una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de
fórmula I (p. ej., uno), Fadrozol, Fulvestrant, y un agente
quimioterapéutico seleccionado del grupo que consiste en:
Trastuzumab, Gefitinib, Erlotinib, Bevacizumab, Cetuximab, y
Bortezomib.
También se describe un método para tratar o
prevenir el cáncer de mama en un paciente que necesite tal
tratamiento donde dicho tratamiento comprende la administración de
una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de
fórmula I (p. ej., uno), Formestano, Fulvestrant, y un agente
quimioterapéutico seleccionado del grupo que consiste en:
Trastuzumab, Gefitinib, Erlotinib, Bevacizumab, Cetuximab, y
Bortezomib.
También se describe un método para tratar o
prevenir el cáncer de mama en un paciente que necesite tal
tratamiento donde dicho tratamiento comprende la administración de
una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de
fórmula I (p. ej., uno), Goserelina y Tamoxifeno.
También se describe un método para tratar o
prevenir el cáncer de mama en un paciente que necesite tal
tratamiento donde dicho tratamiento comprende la administración de
una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de
fórmula I (p. ej., uno), Goserelina, y Fulvestrant.
También se describe un método para tratar o
prevenir el cáncer de mama en un paciente que necesite tal
tratamiento donde dicho tratamiento comprende la administración de
una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de
fórmula I (p. ej., uno), Goserelina, y Raloxifeno.
También se describe un método para tratar o
prevenir el cáncer de mama en un paciente que necesite tal
tratamiento donde dicho tratamiento comprende la administración de
una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de
fórmula I (p. ej., uno), Goserelina y Acolbifeno.
También se describe un método para tratar o
prevenir el cáncer de mama en un paciente que necesite tal
tratamiento donde dicho tratamiento comprende la administración de
una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de
fórmula I (p. ej., uno), Leuprolida, y Tamoxifeno.
También se describe un método para tratar o
prevenir el cáncer de mama en un paciente que necesite tal
tratamiento donde dicho tratamiento comprende la administración de
una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de
fórmula I (p. ej., uno), Leuprolida, y Fulvestrant.
También se describe un método para tratar o
prevenir el cáncer de mama en un paciente que necesite tal
tratamiento donde dicho tratamiento comprende la administración de
una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de
fórmula I (p. ej., uno), Leuprolida, y Raloxifeno.
También se describe un método para tratar o
prevenir el cáncer de mama en un paciente que necesite tal
tratamiento donde dicho tratamiento comprende la administración de
una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de
fórmula I (p. ej., uno), Leuprolida y Acolbifeno.
\newpage
También se describe un método para tratar o
prevenir el cáncer de mama en un paciente que necesite tal
tratamiento donde dicho tratamiento comprende la administración de
una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de
fórmula I (p. ej., uno), Goserelina y Anastrozol.
También se describe un método para tratar o
prevenir el cáncer de mama en un paciente que necesite tal
tratamiento donde dicho tratamiento comprende la administración de
una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de
fórmula I (p. ej., uno), Goserelina y Letrozol.
También se describe un método para tratar o
prevenir el cáncer de mama en un paciente que necesite tal
tratamiento donde dicho tratamiento comprende la administración de
una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de
fórmula I (p. ej., uno), Goserelina y Exemestano.
También se describe un método para tratar o
prevenir el cáncer de mama en un paciente que necesite tal
tratamiento donde dicho tratamiento comprende la administración de
una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de
fórmula I (p. ej., uno), Goserelina y Fadrozol.
También se describe un método para tratar o
prevenir el cáncer de mama en un paciente que necesite tal
tratamiento donde dicho tratamiento comprende la administración de
una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de
fórmula I (p. ej., uno), Goserelina y Formestano.
También se describe un método para tratar o
prevenir el cáncer de mama en un paciente que necesite tal
tratamiento donde dicho tratamiento comprende la administración de
una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de
fórmula I (p. ej., uno), Leuprolida y Anastrozol.
También se describe un método para tratar o
prevenir el cáncer de mama en un paciente que necesite tal
tratamiento donde dicho tratamiento comprende la administración de
una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de
fórmula I (p. ej., uno), Leuprolida y Letrozol.
También se describe un método para tratar o
prevenir el cáncer de mama en un paciente que necesite tal
tratamiento donde dicho tratamiento comprende la administración de
una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de
fórmula I (p. ej., uno), Leuprolida y Exemestano.
También se describe un método para tratar o
prevenir el cáncer de mama en un paciente que necesite tal
tratamiento donde dicho tratamiento comprende la administración de
una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de
fórmula I (p. ej., uno), Leuprolida y Fadrozol.
También se describe un método para tratar o
prevenir el cáncer de mama en un paciente que necesite tal
tratamiento donde dicho tratamiento comprende la administración de
una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de
fórmula I (p. ej., uno), Leuprolida y Formestano.
También se describe el tratamiento o prevención
de cáncer de mama en un paciente que necesite tal tratamiento,
dicho tratamiento que comprende la administración de una cantidad
terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de fórmula I (p.
ej., uno) y Anastrozol.
También se describe el tratamiento o prevención
de cáncer de mama en un paciente que necesite tal tratamiento,
dicho tratamiento que comprende la administración de una cantidad
terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de fórmula I (p.
ej., uno) y Letrozol.
También se describe el tratamiento o prevención
de cáncer de mama en un paciente que necesite tal tratamiento,
dicho tratamiento que comprende la administración de una cantidad
terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de fórmula I (p.
ej., uno) y Exemestano.
También se describe el tratamiento o prevención
de cáncer de mama en un paciente que necesite tal tratamiento,
dicho tratamiento que comprende la administración de una cantidad
terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de fórmula I (p.
ej., uno) y Tamoxifeno.
También se describe el tratamiento o prevención
de cáncer de mama en un paciente que necesite tal tratamiento,
dicho tratamiento que comprende la administración de una cantidad
terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de fórmula I (p.
ej., uno) y Fulvestrant.
También se describe el tratamiento o prevención
de cáncer de mama en un paciente que necesite tal tratamiento,
dicho tratamiento que comprende la administración de una cantidad
terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de fórmula I (p.
ej., uno), Anastrozol, y Fulvestrant.
También se describe el tratamiento o prevención
de cáncer de mama en un paciente que necesite tal tratamiento,
dicho tratamiento que comprende la administración de una cantidad
terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de fórmula I (p.
ej., uno), Letrozol, y Fulvestrant.
También se describe el tratamiento o prevención
de cáncer de mama en un paciente que necesite tal tratamiento,
dicho tratamiento que comprende la administración de una cantidad
terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de fórmula I (p.
ej., uno). Exemestano, y Fulvestrant.
También se describe el tratamiento o prevención
de cáncer de mama en un paciente que necesite tal tratamiento,
dicho tratamiento que comprende la administración de una cantidad
terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de fórmula I (p.
ej., uno), Anastrozol, y Tamoxifeno.
También se describe el tratamiento o prevención
de cáncer de mama en un paciente que necesite tal tratamiento,
dicho tratamiento que comprende la administración de una cantidad
terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de fórmula I (p.
ej., uno), Letrozol, y Tamoxifeno.
También se describe el tratamiento o prevención
de cáncer de mama en un paciente que necesite tal tratamiento,
dicho tratamiento que comprende la administración de una cantidad
terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de fórmula I (p.
ej., uno), Exemestano, y Tamoxifeno.
También se describe cualquiera de las
realizaciones descritas antes para el tratamiento del Cáncer de Mama
donde el agente quimioterapéutico es el Trastuzumab.
El compuesto de fórmula I, los agentes
antihormonales y los agentes quimioterapéuticos se pueden
administrar concurrentemente o sucesivamente.
Los agentes antihormonales y los agentes
quimioterapéuticos opcionales se administran de acuerdo con sus
protocolos, cantidades de dosificación, y formas de dosificación
que son bien conocidos por los expertos en la técnica (p. ej., The
Physician's Desk Reference o literatura publicada). Por ejemplo,
para el Tamoxifeno, el Fulvestrant, el Raloxifeno, el Anastrozol,
el Letrozol, el Exemestano, la Leuprolida y la Goserelina, véase The
Physician's Desk Reference, 57^{a} Edición, 2003, publicado por
Tomas PDR en Montvale, N.J. 07645-1742, cuya
descripción se incorpora en la presente memoria como
referencia.
En general, en los métodos descritos para tratar
el Cáncer de Mama: (1) el compuesto de fórmula I se puede
administrar diariamente (p. ej., una vez al día, y en una
realización dos veces al día), (2) los inhibidores de aromatasa se
pueden administrar de acuerdo con el protocolo conocido para el
inhibidor de aromatasa utilizado (p. ej., una vez al día), (3) los
antiestrógenos se pueden administrar de acuerdo con el protocolo
conocido para el antiestrógeno utilizado (p. ej., de una vez a día
a una vez al mes), (4) el análogo de LHRH se puede administrar de
acuerdo con el protocolo conocido para el análogo de LHRH utilizado
(p. ej., una vez al mes a una vez cada tres meses), y (5) el agente
quimioterapéutico se puede administrar de acuerdo con el protocolo
conocido para el agente quimioterapéutico utilizado (p. ej., de una
vez a día a una vez a la semana).
La terapia de radiación, si se administra, se
administra generalmente de acuerdo con protocolos conocidos antes
de la administración del compuesto de fórmula I, agentes
antihormonales y agentes quimioterapéuticos opcionales.
El tratamiento de acuerdo con los métodos
descritos para tratar el Cáncer de Mama es continuo (esto es, se
sigue un programa de dosificación continua): El tratamiento se
continúa hasta que hay una respuesta completa, o hasta que el
clínico experto determina que el paciente no se está beneficiando
del tratamiento (por ejemplo, cuando hay progreso de la
enfermedad).
El protocolo de tratamiento continuo para el
Cáncer de Mama se puede cambiar a un programa de tratamiento
discontinuo si, para el criterio del clínico experto, el paciente se
podría beneficiar de un programa de tratamiento discontinuo con uno
o más de los fármacos administrados. Por ejemplo, el compuesto de
fórmula I se puede proporcionar utilizando un tratamiento
discontinuo mientras que los fármacos restantes utilizados en el
tratamiento se proporcionan como se ha descrito en la presente
memoria. Un ejemplo de un protocolo de tratamiento discontinuo para
el compuesto de fórmula I es un ciclo repetido de tres semanas con
el compuesto de fórmula I seguido de una semana sin el compuesto de
fórmula I.
Después de lograr una respuesta completa con el
tratamiento del Cáncer de Mama, se puede continuar una terapia de
mantenimiento con el compuesto de fórmula I utilizando la
dosificación descrita en los métodos descritos en la presente
memoria. La terapia de mantenimiento puede incluir también la
administración de los agentes antihormonales utilizando la
dosificación descrita en los métodos de esta invención. La terapia
de mantenimiento puede ser sólo con los agentes antihormonales. Por
ejemplo, después de lograr una respuesta completa, se puede
continuar con un inhibidor de aromatasa (p. ej., Anastrozol,
Letrozol o Exemestano) durante hasta cinco años. O, por ejemplo, se
puede utilizar un antiestrógeno, p. ej., Tamoxifeno, durante hasta
cinco años hasta que se logra una respuesta completa. O, por
ejemplo, se puede utilizar un antiestrógeno (p. ej., Tamoxifeno)
durante hasta cinco años después de lograr una respuesta completa
seguido del uso de un inhibidor de aromatasa (p. ej., Anastrozol,
Letrozol o Exemestano) durante hasta cinco años.
En las realizaciones dirigidas al tratamiento
del Cáncer de Mama descrito antes, el compuesto de fórmula I se
administra continuamente a una dosis diaria total de aproximadamente
100 mg a aproximadamente 600 mg. Usualmente esta cantidad se
administra en dosis divididas, y en una realización esta cantidad se
administra dos veces al día. En una realización el compuesto de
fórmula I se dosifica dos veces al día en una cantidad de
aproximadamente 50 mg a aproximadamente 300 mg por dosis. En otra
realización el compuesto de fórmula I se dosifica dos veces al día
en una cantidad de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 200 mg
por dosis. Los ejemplos incluyen el compuesto de fórmula I
dosificándose dos veces al día a 100 mg por dosis. Los ejemplos
también incluyen el compuesto de fórmula I dosificándose dos veces
al día a 200 mg por dosis.
El Anastrozol se administra p.o. y se dosifica
una vez a día en cantidades de aproximadamente 0,5 a aproximadamente
10 mg por dosis, y en una realización en una cantidad de
aproximadamente 1,0 mg por dosis.
El Letrozol se administra p.o. y se dosifica una
vez a día en cantidades de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 10
mg por dosis, y en una realización en una cantidad de
aproximadamente 2,5 mg por dosis.
El Exemestano se administra p.o. y se dosifica
una vez a día en cantidades de aproximadamente 10 a aproximadamente
50 mg por dosis, y en una realización en una cantidad de
aproximadamente 25 mg por dosis.
El Fadrozol se administra p.o. y se dosifica dos
veces al día en cantidades de aproximadamente 0,5 a aproximadamente
10 mg por dosis, y en una realización en una cantidad de
aproximadamente 2,0 mg por dosis.
El Formestano se administra i.m. y se dosifica
una vez cada dos semanas en cantidades de aproximadamente 100 a
aproximadamente 500 mg por dosis, y en una realización en una
cantidad de aproximadamente 250 mg por dosis.
El Tamoxifeno se administra p.o. y se dosifica
una vez a día en cantidades de aproximadamente 10 a aproximadamente
100 mg por dosis, y en una realización en una cantidad de
aproximadamente 20 mg por dosis.
El Fulvestrant se administra i.m. y se dosifica
una vez al mes en cantidades de aproximadamente 100 a
aproximadamente 1000 mg por dosis, y en una realización en una
cantidad de aproximadamente 250 mg por dosis.
El Raloxifeno se administra p.o. y se dosifica
una vez a día en cantidades de aproximadamente 10 a aproximadamente
120 mg por dosis, y en una realización en una cantidad de
aproximadamente 60 mg por dosis.
El Acolbifeno se administra p.o. y se dosifica
una vez a día en cantidades de aproximadamente 5 a aproximadamente
20 mg por dosis, y en una realización en una cantidad de
aproximadamente 20 mg por dosis.
La Goserelina se administra s.c. y se dosifica
una vez al mes, o una vez cada tres meses, en cantidades de
aproximadamente 2 a aproximadamente 20 mg por dosis, y en una
realización en una cantidad de aproximadamente 3,6 mg por dosis
cuando se administra una vez al mes, y en otra realización en una
cantidad de aproximadamente 10,8 mg por dosis cuando se administra
una vez cada tres meses.
La Leuprolida se administra s.c. y se dosifica
una vez al mes, o una vez cada tres meses, en cantidades de
aproximadamente 2 a aproximadamente 20 mg por dosis, y en una
realización en una cantidad de aproximadamente 3,75 mg por dosis
cuando se administra una vez al mes, y en otra realización en una
cantidad de aproximadamente 11,25 mg por dosis cuando se administra
una vez cada tres meses.
El Trastuzumab se administra i.v. y se dosifica
una vez a la semana en cantidades de aproximadamente 2 a
aproximadamente 20 mpk por dosis, y en una realización en una
cantidad de aproximadamente 2 mpk por dosis. El Trastuzumab se
administra generalmente inicialmente en una dosis de carga que es
generalmente dos veces la dosis de la dosis semanal. De este modo,
por ejemplo, se administra una dosis de carga de 4 mpk y después la
dosificación es de 2 mpk por dosis por semana.
El Gefitinib se administra p.o. y se dosifica
una vez a día en cantidades de aproximadamente 100 a aproximadamente
1000 mg por dosis, y en una realización en una cantidad de
aproximadamente 250 mg por dosis.
El Erlotinib se administra p.o. y se dosifica
una vez a día en cantidades de aproximadamente 100 a aproximadamente
500 mg por dosis, y en una realización en una cantidad de
aproximadamente 150 mg por dosis.
El Bevacizumab se administra i.v. y se dosifica
una vez cada dos semanas en cantidades de aproximadamente 2,5 a
aproximadamente 15 mg por kilogramo de peso corporal por dosis, y en
una realización en una cantidad de aproximadamente 10 mg por
kilogramo por dosis.
El Cetuximab se administra i.v. y se dosifica
una vez a la semana en cantidades de aproximadamente 200 a
aproximadamente 500 mg por dosis por metro cuadrado, y en una
realización en una cantidad de aproximadamente 250 mg por dosis por
metro cuadrado.
El Bortezomib se administra i.v. y se dosifica
dos veces a la semana durante 2 semanas seguido de a 10 día período
de reposo (21 día ciclo de tratamiento) durante un máximo de 8
ciclos de tratamiento en cantidades de aproximadamente 1,0 a
aproximadamente 2,5 mg por metro cuadrado por dosis, y en una
realización en una cantidad de aproximadamente 1,3 mg por metro
cuadrado por dosis.
De este modo en una realización descrita en la
presente memoria el cáncer de mama se trata (o previene) en un
paciente que necesite tal tratamiento donde dicho tratamiento
comprende la administración a dicho paciente de: (1) el compuesto
de fórmula I oralmente en una cantidad de aproximadamente 50 mg a
aproximadamente 300 mg por dosis donde cada dosis se administra dos
veces al día, y (2) Anastrozol p.o. en una cantidad de
aproximadamente 0,5 a aproximadamente 10 mg por dosis donde cada
dosis se administra una vez al día.
En otra realización el cáncer de mama se trata
(o previene) en un paciente que necesite tal tratamiento donde
dicho tratamiento comprende la administración a dicho paciente de:
(1) el compuesto de fórmula I oralmente en una cantidad de
aproximadamente 100 a 200 mg por dosis, donde cada dosis se
administra dos veces al día, y (2) Anastrozol en una cantidad de
aproximadamente 1,0 mg por dosis donde cada dosis se administra una
vez a día.
En otra realización el cáncer de mama se trata
(o previene) En un paciente que necesite tal tratamiento donde
dicho tratamiento comprende la administración a dicho paciente de:
(1) el compuesto de fórmula I oralmente en una cantidad de
aproximadamente 50 mg a aproximadamente 300 mg por dosis donde cada
dosis se administra dos veces al día, y (2) Letrozol p.o. en una
cantidad de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 10 mg por dosis
donde cada dosis se administra una vez a día.
En otras realizaciones el cáncer de mama se
trata (o previene) en un paciente que necesite tal tratamiento
donde dicho tratamiento comprende la administración a dicho paciente
de: (1) el compuesto de fórmula I en una cantidad de
aproximadamente 100 a 200 mg por dosis, donde cada dosis se
administra dos veces al día, y (2) Letrozol p.o. en una cantidad de
aproximadamente 2,5 mg por dosis donde cada dosis se administra una
vez a día.
En otra realización el cáncer de mama se trata
(o previene) en un paciente que necesite tal tratamiento donde
dicho tratamiento comprende la administración a dicho paciente de:
(1) el compuesto de fórmula I oralmente en una cantidad de
aproximadamente 50 mg a aproximadamente 300 mg por dosis donde cada
dosis se administra dos veces al día, y (2) Exemestano p.o. en una
cantidad de aproximadamente 10 a aproximadamente 50 mg por dosis
donde cada dosis se administra una vez a día.
En otra realización el cáncer de mama se trata
(o previene) en un paciente que necesite tal tratamiento donde
dicho tratamiento comprende la administración a dicho paciente de:
(1) el compuesto de fórmula I en una cantidad de aproximadamente
100 a 200 mg por dosis, donde cada dosis se administra dos veces al
día, y (2) Exemestano en una cantidad de aproximadamente 25 mg por
dosis donde cada dosis se administra una vez a día.
En otra realización el cáncer de mama se trata
(o previene) en un paciente que necesite tal tratamiento donde
dicho tratamiento comprende la administración a dicho paciente de:
(1) el compuesto de fórmula I oralmente en una cantidad de
aproximadamente 50 mg a aproximadamente 300 mg por dosis donde cada
dosis se administra dos veces al día, y (2) Fulvestrant i.m. en una
cantidad de aproximadamente 100 a aproximadamente 1000 mg por dosis
donde cada dosis se administra una vez al mes.
En otra realización el cáncer de mama se trata
(o previene) en un paciente que necesite tal tratamiento donde
dicho tratamiento comprende la administración a dicho paciente de:
(1) el compuesto de fórmula I oralmente en una cantidad de
aproximadamente 100 a 200 mg por dosis, donde cada dosis se
administra dos veces al día, y (2) Fulvestrant i.m. en una cantidad
de aproximadamente 250 mg por dosis donde cada dosis se administra
una vez al mes.
En otra realización el cáncer de mama se trata
(o previene) en un paciente que necesite tal tratamiento donde
dicho tratamiento comprende la administración a dicho paciente de:
(1) el compuesto de fórmula I p.o. en una cantidad de
aproximadamente 50 mg a aproximadamente 300 mg por dosis donde cada
dosis se administra dos veces al día, y (2) Tamoxifeno p.o. en una
cantidad de aproximadamente 10 a aproximadamente 100 mg por dosis
donde cada dosis se administra una vez a día.
En otra realización el cáncer de mama se trata
(o previene) en un paciente que necesite tal tratamiento donde
dicho tratamiento comprende la administración a dicho paciente de:
(1) el compuesto de fórmula I p.o. en una cantidad de
aproximadamente 100 a 200 mg por dosis, donde cada dosis se
administra dos veces al día, y (2) Tamoxifeno p.o. en una cantidad
de aproximadamente 20 mg por dosis donde cada dosis se administra
una vez a día.
En otras realizaciones el cáncer de mama se
trata en un paciente que necesite tal tratamiento donde dicho
tratamiento comprende la administración del compuesto de fórmula I,
uno de los inhibidores de aromatasa (p. ej., Anastrozol, Letrozol,
o Exemestano, y en una realización Anastrozol), y uno de los
antiestrógenos (p. ej., Fulvestrant o Tamoxifeno), donde el
compuesto de fórmula I, el inhibidor de aromatasa y el antiestrógeno
se administran a las dosificaciones descritas antes.
De este modo, por ejemplo en otra realización el
cáncer de mama se trata (o previene) en un paciente que necesite
tal tratamiento donde dicho tratamiento comprende la administración
a dicho paciente de: (1) el compuesto de fórmula I p.o. en una
cantidad de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 300 mg por dosis
donde cada dosis se administra dos veces al día, (2) Anastrozol
p.o. en una cantidad de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 10 mg
por dosis donde cada dosis se administra una vez a día, y (3)
Fulvestrant i.m. en una cantidad de aproximadamente 100 a
aproximadamente 1000 mg por dosis donde cada dosis se administra una
vez al mes.
En otra realización el cáncer de mama se trata
(o previene) en un paciente que necesite tal tratamiento donde
dicho tratamiento comprende la administración a dicho paciente de:
(1) el compuesto de fórmula I p.o en una cantidad de
aproximadamente 100 a 200 mg por dosis, donde cada dosis se
administra dos veces al día, (2) Anastrozol p.o. en una cantidad de
aproximadamente 1,0 mg por dosis donde cada dosis se administra una
vez a día, y (3) Fulvestrant i.m. en una cantidad de
aproximadamente 250 mg por dosis donde cada dosis se administra una
vez al mes.
En otra realización el cáncer de mama se trata
(o previene) en un paciente que necesite tal tratamiento donde
dicho tratamiento comprende la administración a dicho paciente de:
(1) el compuesto de fórmula I p.o. en una cantidad de
aproximadamente 50 mg a aproximadamente 300 mg por dosis donde cada
dosis se administra dos veces al día, (2) Letrozol p.o en una
cantidad de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 10 mg por dosis
donde cada dosis se administra una vez a día, y (3) Fulvestrant en
una cantidad de aproximadamente 100 a aproximadamente 1000 mg por
dosis donde cada dosis se administra una vez al mes.
En otra realización el cáncer de mama se trata
(o previene) en un paciente que necesite tal tratamiento donde
dicho tratamiento comprende la administración a dicho paciente de:
(1) el compuesto de fórmula I p.o. en una cantidad de
aproximadamente 100 a 200 mg por dosis, donde cada dosis se
administra dos veces al día, (2) Letrozol p.o. en una cantidad de
aproximadamente 2,5 mg por dosis donde cada dosis se administra una
vez a día, y (3) Fulvestrant i.m. en una cantidad de
aproximadamente 250 mg por dosis donde cada dosis se administra una
vez al mes.
En otra realización el cáncer de mama se trata
(o previene) en un paciente que necesite tal tratamiento donde
dicho tratamiento comprende la administración a dicho paciente de:
(1) el compuesto de fórmula I p.o. en una cantidad de
aproximadamente 50 mg a aproximadamente 300 mg por dosis donde cada
dosis se administra dos veces al día, (2) Exemestano p.o. en una
cantidad de aproximadamente 10 a aproximadamente 50 mg por dosis
donde cada dosis se administra una vez a día, y (3) Fulvestrant
i.m. en una cantidad de aproximadamente 100 a aproximadamente 1000
mg por dosis donde cada dosis se administra una vez al mes.
En otra realización el cáncer de mama se trata
(o previene) en un paciente que necesite tal tratamiento donde
dicho tratamiento comprende la administración a dicho paciente de:
(1) el compuesto de fórmula I p.o. en una cantidad de
aproximadamente 100 a 200 mg por dosis, donde cada dosis se
administra dos veces al día, (2) Exemestano p.o. en una cantidad de
aproximadamente 25 mg por dosis donde cada dosis se administra una
vez a día, y (3) Fulvestrant i.m. en una cantidad de
aproximadamente 250 mg por dosis donde cada dosis se administra una
vez al mes.
En otra realización el cáncer de mama se trata
(o previene) en un paciente que necesite tal tratamiento donde
dicho tratamiento comprende la administración a dicho paciente de:
(1) el compuesto de fórmula I p.o. en una cantidad de
aproximadamente 50 mg a aproximadamente 300 mg por dosis donde cada
dosis se administra dos veces al día, (2) Anastrozol p.o. en una
cantidad de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 10 mg por dosis
donde cada dosis se administra una vez a día, y (3) Tamoxifeno p.o.
en una cantidad de aproximadamente 10 a aproximadamente 100 mg por
dosis donde cada dosis se administra una vez a día.
En otra realización el cáncer de mama se trata
(o previene) en un paciente que necesite tal tratamiento donde
dicho tratamiento comprende la administración a dicho paciente de:
(1) el compuesto de fórmula I p.o. en una cantidad de
aproximadamente 100 a 200 mg por dosis, donde cada dosis se
administra dos veces al día, (2) Anastrozol p.o. en una cantidad de
aproximadamente 1,0 mg por dosis donde cada dosis se administra una
vez a día, y (3) Tamoxifeno p.o. en una cantidad de aproximadamente
20 mg por dosis donde cada dosis se administra una vez a día.
En otra realización el cáncer de mama se trata
(o previene) en un paciente que necesite tal tratamiento donde
dicho tratamiento comprende la administración a dicho paciente de:
(1) el compuesto de fórmula I p.o. en una cantidad de
aproximadamente 50 mg a aproximadamente 300 mg por dosis donde cada
dosis se administra dos veces al día, (2) Letrozol p.o. en una
cantidad de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 10 mg por dosis
donde cada dosis se administra una vez a día, y (3) Tamoxifeno p.o.
en una cantidad de aproximadamente 10 a aproximadamente 100 mg por
dosis donde cada dosis se administra una vez a día.
En otra realización el cáncer de mama se trata
(o previene) en un paciente que necesite tal tratamiento donde
dicho tratamiento comprende la administración a dicho paciente de:
(1) el compuesto de fórmula I p.o. en una cantidad de
aproximadamente 100 a 200 mg por dosis, donde cada dosis se
administra dos veces al día, (2) Letrozol p.o. en una cantidad de
aproximadamente 2,5 mg por dosis donde cada dosis se administra una
vez a día, y (3) Tamoxifeno p.o. en una cantidad de aproximadamente
20 mg por dosis donde cada dosis se administra una vez a día.
En otra realización el cáncer de mama se trata
(o previene) en un paciente que necesite tal tratamiento donde
dicho tratamiento comprende la administración a dicho paciente de:
(1) el compuesto de fórmula I p.o. en una cantidad de
aproximadamente 50 mg a aproximadamente 300 mg por dosis donde cada
dosis se administra dos veces al día, (2) Exemestano p.o. en una
cantidad de aproximadamente 10 a aproximadamente 50 mg por dosis
donde cada dosis se administra una vez a día, y (3) Tamoxifeno p.o.
en una cantidad de aproximadamente 10 a aproximadamente 100 mg por
dosis donde cada dosis se administra una vez a día.
En otra realización el cáncer de mama se trata
(o previene) en un paciente que necesite tal tratamiento donde
dicho tratamiento comprende la administración a dicho paciente de:
(1) el compuesto de fórmula I p.o. en una cantidad de
aproximadamente 100 a 200 mg por dosis, donde cada dosis se
administra dos veces al día, (2) Exemestano p.o. en una cantidad de
aproximadamente 25 mg por dosis donde cada dosis se administra una
vez a día, y (3) Tamoxifeno p.o. en una cantidad de aproximadamente
20 mg por dosis donde cada dosis se administra una vez a día.
Los expertos en la técnica apreciarán que cuando
se utilizan otras combinaciones de agentes antihormonales, el
agente antihormonal individual se utiliza en las cantidades
especificadas antes para ese agente antihormonal individual.
Otras realizaciones del tratamiento del Cáncer
de Mama están dirigidas a los métodos para tratar el Cáncer de Mama
descrito antes donde el compuesto de fórmula I se dosifica dos veces
al día en una cantidad de aproximadamente 100 mg por dosis.
Otras realizaciones del tratamiento del Cáncer
de Mama están dirigidas a los métodos para tratar el Cáncer de Mama
descrito antes donde el compuesto de fórmula I se dosifica dos veces
al día en una cantidad de aproximadamente 200 mg por dosis.
Otras realizaciones del tratamiento del Cáncer
de Mama están dirigidas a los métodos para tratar el Cáncer de Mama
descrito antes donde se administra un agente quimioterapéutico
además del compuesto de fórmula I y el agente antihormonal (o los
agentes antihormonales). En estas realizaciones los intervalos de
dosificación del compuesto de fórmula I y los agentes
antihormonales son los descritos antes en las terapias combinadas,
o los descritos antes para los compuesto de fórmula I y los agentes
antihormonales individuales, y las dosificaciones de los agentes
quimioterapéuticos son las descritas antes para el agente
quimioterapéutico individual. Las dosificaciones para los agentes
quimioterapéuticos son bien conocidas en la técnica.
Otras realizaciones de esta invención están
dirigidas a composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto
de fórmula I y al menos un agente antihormonal y un portador
farmacéuticamente aceptable.
Otras realizaciones de esta invención están
dirigidas a composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto
de fórmula I, al menos un agente antihormonal, al menos un agente
quimioterapéutico, y un portador farmacéuticamente aceptable.
Otras realizaciones de esta invención están
dirigidas a composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto
de fórmula I, al menos un agente quimioterapéutico, y un portador
farmacéuticamente aceptable.
Los expertos en la técnica advertirán que las
dosificaciones reales y los protocolos para la administración
empleados en los métodos descritos en la presente memoria se pueden
variar de acuerdo con el criterio del clínico experto. Se puede
realizar una determinación para variar las dosificaciones y los
protocolos para la administración después de que el clínico experto
tome en consideración factores tales como la edad, el estado y el
tamaño del paciente, así como la gravedad del cáncer que esté siendo
tratado y la respuesta del paciente al tratamiento.
La elección concreta de agentes antihormonales,
agentes quimioterapéuticos opcionales y radiación opcional
dependerá de la diagnosis de los médicos que atiendan y de su
criterio del estado del paciente y del protocolo de tratamiento
apropiado.
La determinación del orden de administración, y
del número de repeticiones de la administración de los agentes
antihormonales, los agentes quimioterapéuticos opcionales y la
radiación opcional durante un protocolo de tratamiento, se
encuentra convenientemente en el conocimiento del médico experto
tras la evaluación del cáncer de mama que esté siendo tratado y del
estado del paciente.
De este modo, de acuerdo con la experiencia y el
conocimiento, el médico en ejercicio puede modificar cada protocolo
para la administración de agentes antihormonales, agentes
quimioterapéuticos opcionales y radiación opcional de acuerdo con
las necesidades del paciente individual, a medida que prosiga el
tratamiento.
El clínico que atienda, al evaluar si el
tratamiento es eficaz a la dosificación administrada, considerará
el bienestar general del paciente así como signos más definidos
tales como el alivio de los síntomas relacionados con el cáncer (p.
ej., dolor), inhibición del crecimiento tumoral, reducción real del
tumor, o inhibición de la metástasis. El tamaño del tumor se puede
medir mediante métodos normalizados tales como estudios
radiológicos, p. ej., se pueden utilizar barrido CAT o MRI, y
mediciones sucesivas para evaluar si el crecimiento del tumor se ha
retardado o incluso revertido o no. El alivio de los síntomas
relacionados con la enfermedad tales como el dolor, y también se
puede utilizar la mejora de la condición global para evaluar la
eficacia del tratamiento.
Las clases de compuestos que se pueden utilizar
como agentes quimioterapéuticos (agente antineoplásico/agentes que
afectan a los microtúbulos) incluyen pero no están limitados a:
agentes alquilantes, antimetabolitos, productos naturales y sus
derivados, hormonas y esteroides (incluyendo análogos sintéticos), y
sintéticos. Los ejemplos de los compuestos dentro de estas clases
se proporcionan más abajo.
Agentes alquilantes (incluyendo mostazas
nitrogenadas, derivados de etilenimina, alquilsulfonatos,
nitrosoureas y triazenos): mostaza de uracilo, Clormetina,
Ciclofosfamida (Cytoxan®) Ifosfamida, Melfalan, Clorambucil,
Pipobroman, Trietilen-melamina,
Trietilentiofosforamina, Busulfan, Carmustina, Lomustina,
Estreptozocina, Dacarbazina, y Temozolomida.
Antimetabolitos (incluyendo antagonistas de
ácido fólico, análogos de pirimidina, análogos de purina e
inhibidores de adenosina desaminasa): Metotrexato,
5-Fluorouracilo, Floxuridina, Citarabina,
6-Mercaptopurina, 6-Tioguanina,
fosfato de Fludarabina, Pentostatina, y Gemcitabina.
Productos naturales y sus derivados (incluyendo
alcaloides de vinca, antibióticos antitumorales, enzimas,
linfoquinas y epipodofilotoxinas): Vinblastina, Vincristina,
Vindesina, Bleomicina, Dactinomicina, Daunorrubicina,
Doxorrubicina, Epirrubicina, Idarrubicina, paclitaxel (el paclitaxel
es asequible comercialmente como Taxol® y se describe con más
detalle más abajo en la subsección titulada "Microtubule Affecting
Agents"), derivados de paclitaxel (p. ej. taxótero),
Mitramicina, Deoxico-formicina,
Mitomicina-C, L-Asparaginasa,
Interferones (especialmente IFN-a), Etoposido, y
Teniposido.
Hormonas y esteroides (incluyendo análogos
sintéticos): 17\alpha-Etinilestradiol,
Dietilestilbestrol, Testosterona, Prednisona, Fluoximesterona,
Dromoestanolona propionato, Testolactona, Megestrol acetato,
Tamoxifeno, Metilprednisolona, Metiltestosterona, Prednisolona,
Triamcinolona, Clorotrianiseno, Hidroxiprogesterona,
Aminoglutetimida, Estramustina, Medroxiprogesterona acetato,
Leuprolida, Flutamida, Toremifeno, Zoladex.
Sintéticos (incluyendo complejos inorgánicos
tales como complejos de coordinación de platino): Cisplatino,
Carboplatino, Hidroxiurea, Amsacrina Procarbazina Mitotano,
Mitoxantrona, Levamisol, y Hexametilmelamina.
Otros agentes quimioterapéuticos incluyen
Navelbina, CPT-11, Anastrazol, Letrazol,
Capecitabina, Reloxafina, y Droloxafina.
En una realización los agentes antineoplásicos
se selecciona entre Ciclofasfamida, 5-Fluorouracil,
Temozolomida, Vincristina, Cisplatino, Carboplatino, y Gemcitabina.
En otra realización, el agente antineoplásico se selecciona entre
Gemcitabina, Cisplatino y Carboplatino.
Los métodos para la administración segura y
eficaz de la mayoría de estos agentes quimioterapéuticos son
conocidos por los expertos en la técnica. Además, su administración
se describe en la literatura normalizada. Por ejemplo, la
administración de muchos de los agentes quimioterapéuticos se
describe en "Physicians' Desk Reference" (PDR), p. ej., 1996
edición (Medical Economics Company, Montvale, NJ
07645-1742, USA), Physician's Desk Reference,
56^{a} Edición, 2002 (publicado por Medical Economics Company,
Inc. Montvale, NJ 07645-1742), y Physician's Desk
Reference, 57^{a} Edición, 2003 (publicada por Tompson PDR,
Montvale, NJ 07645-1742); cuyas descripciones se
incorporan en la presente memoria como referencia.
\vskip1.000000\baselineskip
Según se utiliza en la presente memoria, un
agente que afecta a los microtúbulos (p. ej., paclitaxel, un
derivado de paclitaxel o un compuesto de tipo paclitaxel) es un
compuesto que interfiere la mitosis celular, esto es, que tiene un
efecto antimitótico, afectando a la formación y/o la acción de los
microtúbulos. Tales agentes pueden ser, por ejemplo, agentes
estabilizadores de microtúbulos o agentes que interrumpen la
formación de microtúbulos.
Los agentes que afectan a los microtúbulos
útiles en la invención son bien conocidos por los expertos en la
técnica e incluyen, pero no están limitados a alocolchicina (NSC
406042), Halicondrina B (NSC 609395), colchicina (NSC 757),
derivados de colchicina (p. ej., NSC 33410), dolastatina 10 (NSC
376128), maitansina (NSC 153858), rizoxina (NSC 332598), paclitaxel
(Taxol®, NSC 125973), derivados de paclitaxel (p. ej., Taxótero, NSC
608832), tiocolchicina (NSC 361792), tritilcisteína (NSC 83265),
sulfato de vinblastina (NSC 49842), sulfato de vincristina (NSC
67574), epotilon A, epotilon, y discodermolida (véase Service,
(1996) Science, 274:2009) estramustina, nocodazol, MAP4, y
similares. Los ejemplos de tales agentes también se describe en la
literatura científica y de patentes, véase, p. ej., Bulinski (1997)
J. Cell Sci. 110:3055-3064; Panda (1997) Proc. Natl.
Acad. Sci. USA 94:10560-10564; Muhlradt (1997)
Cancer Res. 57:3344-3346; Nicolaou (1997) Nature
387:268-272; Vasquez (1997) Mol. Biol. Cell.
8:973-985; Panda (1996) J. Biol. Chem.
271:29807-29812.
En una realización los agentes son compuestos
con actividad de tipo paclitaxel. Estos incluyen, pero no están
limitados a paclitaxel y derivados de paclitaxel (compuestos de tipo
paclitaxel) y análogos. El Paclitaxel y sus derivados (p. ej. Taxol
y Taxótero) son asequibles comercialmente. Además, los métodos para
elaborar paclitaxel y derivados y análogos de paclitaxel son bien
conocidos por los expertos en la técnica (véase, p. ej., Patentes
de los Estados Unidos Núms.: 5.569.729; 5.565.478; 5.530.020;
5.527.924; 5.508.447; 5.489.589; 5.488.116; 5.484.809; 5.478.854;
5.478.736; 5.475.120; 5.468.769; 5.461.169; 5.440.057; 5.422.364;
5.411.984; 5.405.972; y 5.296.506).
Más específicamente, el término
"paclitaxel" según se utiliza en la presente memoria hace
referencia al fármaco asequible comercialmente como Taxor® (NSC
número: 125973). El Taxol® inhibe la replicación celular eucariótica
aumentando la polimerización de radicales tubulina en haces de
microtúbulos estabilizados que son incapaces de reorganizarse en
las estructuras apropiadas para la mitosis. De los muchos fármacos
quimioterapéuticos disponibles, el paclitaxel ha generado interés
debido a su eficacia en pruebas clínicas contra tumores refractarios
a fármacos, incluyendo tumores de ovario y glándula mamaria
(Hawkins (1992) Oncology, 6: 17-23, Horwitz (1992)
Trends Pharmacol. Sci. 13: 134-146, Rowinsky (1990)
J. Natl. Canc. Inst. 82: 1247-1259).
Los agentes que afectan a los microtúbulos
adicionales se pueden evaluar utilizando uno de los muchos análisis
conocidos en la técnica, p. ej., un análisis semiautomatizado que
mide la actividad polimerizadora de tubulina de los análogos de
paclitaxel combinados con un análisis celular para medir el
potencial de estos compuestos para bloquear las células en la
mitosis (véase Lopes (1997) Cancer Chemoter. Pharmacol.
41:37-47).
Generalmente, la actividad de un compuesto de
ensayo se determina poniendo en contacto una célula con ese
compuesto y determinando si el ciclo se interrumpe o no, en
particular, a través de la inhibición de un evento mitótico. Tal
inhibición puede estar mediada por la interrupción del aparato
mitótico, p. ej., interrupción de la formación normal del huso. Las
células en las que se interrumpe la mitosis se pueden caracterizar
por su morfología alterada (p. ej., compactación de los
microtúbulos, aumento del número de cromosomas, etc.).
Los compuestos con posible actividad de
polimerización de tubulina se pueden rastrear in vitro. Por
ejemplo, los compuestos se rastrean frente a células WR21
cultivadas (derivadas de la línea 69-2 de ratones
wap-ras) en busca de inhibición de la proliferación
y/o alteración de la morfología celular, en particular para la
compactación de microtúbulos. El escrutinio in vivo de
compuestos positivos en el ensayo se puede realizar utilizando
ratones carentes de sistema inmunitario que portan las células
tumorales WR21. Los protocolos detallados para este método de
escrutinio son descritos por Porter (1995) Lab. Anim. Sci.,
45(2):145-150.
Otros métodos para el escrutinio de compuestos
en busca de la actividad deseada son bien conocidos por los
expertos en la técnica. Típicamente tales análisis implican análisis
para la inhibición del ensamblaje de y/o desensamblaje de
microtúbulos. Los análisis para el ensamblaje de microtúbulos son
descritos, por ejemplo, por Gaskin et al. (1974) J. Molec.
Biol., 89: 737-758. La Patente de los Estados Unidos
Núm. 5.569.720 también proporciona análisis in vitro e in
vivo para los compuestos con actividad de tipo paclitaxel.
Los métodos para la administración segura y
eficaz de los agentes que afectan a los microtúbulos anteriormente
mencionados son conocidos por los expertos en la técnica. Además, su
administración se describe en la literatura normalizada. Por
ejemplo, la administración de muchos de los agentes
quimioterapéuticos se describe en "Physicians' Desk Reference"
(antes citada).
Los compuestos de esta invención se pueden
utilizar de acuerdo con los métodos descritos en la Solicitud de
Patente de los Estados Unidos con el Núm. de serie 10/303259
presentada el 25 de Noviembre de 2002, y el documento WO 03/047697
publicado el 12 de Junio de 2003, incorporándose cada una de las
descripciones en la presente memoria como referencia.
Los compuestos de esta invención son ilustrados
en los siguientes ejemplos, que no se deben considerar limitantes
del alcance de la descripción. Las rutas mecánicas alternativas y
las estructuras análogas dentro del alcance de la invención pueden
resultar evidentes para los expertos en la técnica.
Los compuestos de la invención se pueden
elaborar siguiendo los esquemas de reacción de más abajo, y
utilizando procedimientos conocidos en la técnica, por ejemplo,
véase el documento WO 02/18368 publicado el 7 de Marzo de 2002, y
el documento U.S. 5.874.442, incorporándose cada una de las
descripciones en la presente memoria como referencia.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema
1A
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Esquema
2A
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Ejemplo
1
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Esquema
1
Etapa
A
El cetocompuesto tricíclico (descrito en la
Patente de los Estados Unidos Núm. 5.151.423) (30,0 g; 123,2 mmoles)
se combinó con NBS (48,2 g; 271,0 mmoles) y peróxido de benzoilo
(0,42 g) en CCl_{4} (210 ml). La reacción se calentó a 80ºC
durante 10 hr. La mezcla se enfrió y se dejó estar durante 8 hr. El
precipitado resultante se filtró. Se añadió MeOH (200 ml) y la
mezcla se agitó durante 2 días. El sólido se filtró y se secó a
vacío hasta un peso constante para obtener el compuesto 8.
Etapa
B
El compuesto dibromado (8) de la Etapa A (35,72
g; 88,97 mmoles) anterior se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (1,5 L) y
se enfrió a 0ºC. Se añadió gota a gota DBU (15,96 ml) y la
suspensión se agitó durante 3 hr. La mezcla de reacción concentrada
se volvió a disolver en CH_{2}Cl_{2} (1,5 L) se filtró a través
de un lecho de gel de sílice y se enjuagó con
EtOAc/CH_{2}Cl_{2} al 5% (4 L). Los productos enjuagados
combinados se concentraron y se purificaron mediante cromatografía
en columna instantánea sobre gel de sílice en los compuestos 5
(compuesto 9) y 6 (compuesto 10) puros sustituidos con
mono-bromo eluyendo con EtOAc/Hex al
10-30% después EtOAc/CH_{2}Cl_{2} al 3%.
Etapa
C
A una solución agitada del compuesto monobromado
(10) de la etapa B (10,0 g, 35,07 mmoles) en MeOH (200 ml) en
nitrógeno a 0ºC se le añadió NaBH_{4} (1,94 g, 51,2 mmoles). La
solución resultante se agitó a 0ºC durante 1,5 horas, después se
evaporó, seguido de extracción con
CH_{2}Cl_{2}-H_{2}O. la capa orgánica
combinada se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y se evaporó hasta
sequedad para producir un sólido de color blanco (11) (10,3 g,
100%, M=287).
Etapa
D
A una solución agitada del alcohol (11) de la
Etapa C (10,0 g, 34,8 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (200 ml) a 0ºC se
le añadió 2,6-lutidina (14,9 g, 139,3 mmoles) y
cloruro de tionilo (8,28 g, 69,66 mmoles). La solución resultante
se templó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La
solución se vertió después sobre una solución 0,5 N de NaOH,
seguido de extracción con CH_{2}Cl_{2}, la capa acuosa combinada
se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y se concentró hasta
sequedad para producir un aceite bruto de color pardo (15,5 g). A
una solución de este aceite bruto (15,5 g) en acetonitrilo (200 ml)
se le añadió
2,6-Bis(dimetil)-1-metilpiperidina
(10,81 g, 69,66 mmoles) y N-Boc piperidina (6,49 g,
34,83 mmoles). La mezcla resultante se templó a 65ºC durante la
noche. La mezcla se evaporó hasta sequedad, seguido de extracción
con CH_{2}Cl_{2}/NaHCO_{3} saturado, la capa orgánica
combinada se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se concentró y se purificó
mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con
EtOAc 5%/Hexano 95% para producir el compuesto protegido con
N-Boc (12) (5,68 g, rendimiento 36%,
MH^{+}=455).
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Etapa
E
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Las separaciones de los enantiómeros 13 y 14 se
completa mediante HPLC quiral utilizando una columna Chiralpak AD y
eluyendo con IPA (20%) hexanos (80%) + DEA al 0,2%.
Isómero 13: tiempo de retención = 7,65 min;
MH^{+}= 492.
Isómero 14: tiempo de retención = 12,16 min;
MH^{+}= 492, p.f. 95-100ºC.
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Etapa
F
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\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió 13 (0,9 g, 1,83 mmoles) en THF seco
(15 ml) y se enfrió a -75ºC (baño de hielo seco/acetona). Se añadió
gota a gota N-BuLi (2,5 N en Hexanos); 1,5 ml, 3,74
mmoles), a -75ºC y se agitó durante \sim20 minutos. Se añadió
rápidamente
5-Formil-1-MetilImidazol
(0,3 g, 2,75 mmoles en 2 ml de THF y se agitó a -75ºC durante 3
horas. Se trabajó añadiendo 10 ml de H_{2}O y se extrajo con
Acetato de Etilo y se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4},
se filtró y se evaporó para producir un producto bruto. El producto
bruto se purificó mediante Cromatografía instantánea (columna de
gel de sílice) utilizando CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH al 5%
(NH_{4}OH al 15%) para producir 0,54 g del compuesto 15,
rendimiento 56%.
\newpage
Etapa
G
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\vskip1.000000\baselineskip
A una solución en tolueno (100 mL) de (15) (6,2
g, 11,9 mmoles) a temperatura ambiente se le añadió DPPA (8,5 g,
30,9 mmoles) seguido de adición de DBU (6,5 mL, 43,5 mmoles). La
mezcla se agitó durante 4 horas y después se diluyó con acetato de
etilo (300 mL), se lavó con agua dos veces y salmuera una vez. La
capa orgánica se secó y el disolvente se evaporó. El residuo se
purificó mediante una columna en gradiente (MeOH en CH_{2}Cl_{2}
de 1% a 10%) para proporcionar el producto (16) (5,6 g, MH+
547,1).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
H
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A una solución de 16 (13,26 g, 24,7 mmoles) en
88 ml de diclorometano se le añadieron 24 ml de ácido
trifluoroacético. La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas,
se evaporó hasta sequedad seguido de evaporación en tolueno. El
producto bruto se disolvió en 19 ml de piridina y 137 ml de
diclorometano. Se añadió cloroformiato de isopropilo (29 ml de una
solución 1 N en diclorometano) y la mezcla de reacción se agitó
durante 1 hora. La mezcla de reacción se añadió a salmuera, se
extrajo tres veces con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de
magnesio, se filtró y se evaporó para obtener 14,66 g del compuesto
17 (MH+=533).
\newpage
Etapa
I
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\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 17 (24,7 mmoles) en 230 ml de
tetrahidrofurano se le añadió hidruro de sodio (dispersión al 60%
en aceite, 1,5 g, 39,9 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a
60ºC durante 2 horas. Al cabo de 2 horas la mezcla de reacción se
enfrió a temperatura ambiente y se añadió lentamente a salmuera. La
salmuera se extrajo tres veces con acetato de etilo, se secó sobre
sulfato de magnesio, se filtró, y se evaporó para obtener 13,84 g
de compuesto bruto 18 (MH+= 505).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
J
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\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada en un baño de hielo de 18
(13,84 g, - 24,7 mmoles) en 250 ml de metanol a 0ºC se le añadió
borohidruro de sodio (4,13 g, 100 mmoles) a lo largo de 15 minutos.
La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. La mezcla de
reacción se añadió lentamente HCl 1 N agitado frío (330 ml). La
mezcla se añadió a 385 ml de hidróxido de sodio 1 N y la mezcla
acuosa se extrajo cuatro veces con acetato de etilo, se secó sobre
sulfato de magnesio, se filtró, y se evaporó para producir 11,94 g
de compuesto 19 (MH+= 507)
\newpage
Etapa
K
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\vskip1.000000\baselineskip
A una solución enfriada con hielo de 19 (-24,7
mmoles) en 217 ml de diclorometano se le añadió trietilamina (10,3
ml, 74 mmoles). Se añadió gota a gota cloruro de metoxiacetilo (2,7
ml, 29 mmoles) y se agitó. Al cabo de 2 hrs. la mezcla de reacción
se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y se
filtró. El producto bruto se cromatografía sobre una columna de gel
de sílice utilizando hexano/acetona al 20% con hidróxido de amonio
al 0,2% para obtener 7,9 g de compuesto que se purificó
adicionalmente sobre gel de sílice utilizando metanol/diclorometano
al 2% para obtener 7 g de 20 (MH+= 579).
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Ejemplo
2
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\newpage
Esquema
2
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Etapa
A
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A una solución de 16 (Ejemplo 1, Etapa G) (7,98
g, 14,6 mmoles) en 150 ml de diclorometano se le añadieron 15 ml de
ácido trifluoroacético. La mezcla de reacción se agitó durante 3
horas, se evaporó hasta sequedad seguido de evaporación en tolueno.
El producto bruto se disolvió en 100 ml de diclorometano y se añadió
trietilamina (20,35 ml, 146 mmoles). Se añadió éster
1-metil-ciclopropílico de éster
2,5-dioxo-pirrolidin-1-ílico
de ácido carbónico (3,89 g, 18,25 mmoles)) y la mezcla de reacción
se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se añadió a
salmuera, se extrajo tres veces con acetato de etilo, se secó sobre
sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó para obtener un sólido.
El producto bruto se cromatografió sobre gel de sílice utilizando
metanol/diclorometano al 2-5% como eluyente para
obtener 7,44 g de compuesto 21 (MH+=545).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 21 (7,24 g, 13,3 mmoles) en
150 ml de tetrahidrofurano se le añadió hidruro de sodio (dispersión
en aceite al 60%, 1,5 g, 39,9 mmoles). La mezcla de reacción se
agitó a 60ºC durante 2 horas. Al cabo de 3-4 horas
la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió
lentamente a salmuera. La salmuera se extrajo tres veces con
acetato de etilo, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se
evaporó para obtener 7,54 g de compuesto bruto 22.
\newpage
Etapa
C
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\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada enfriada en un baño de
hielo de 22 (7,34 g, 12,94 mmoles) en 150 ml de metanol a 0ºC se le
añadió borohidruro de sodio (1,47 g, 38,82 mmoles) a lo largo de 15
minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. La mezcla
de reacción se añadió lentamente a HCl 1 N agitado frío (150 ml). La
mezcla se añadió a 175 ml de hidróxido de sodio 1 N y la mezcla
acuosa se extrajo cuatro veces con acetato de etilo, se secó sobre
sulfato de magnesio, se filtró, y se evaporó para producir 7,15 g de
compuesto 23 que se utilizó en la siguiente etapa.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
D
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\vskip1.000000\baselineskip
A una solución enfriada con hielo de 23 (7,15 g,
12,94 mmoles) en 100 ml de diclorometano se le añadieron
trietilamina (5,41 ml, 38,82 mmoles) y
4-dimetilaminopiridina (0,1 g, 0,82 mmoles). Se
añadió éster 1-metil-ciclopropílico
de éster
2,5-dioxo-pirrolidin-1-ílico
de ácido carbónico (4,138 g, 19,41 mmoles) y la mezcla de reacción
se agitó a reflujo. Al cabo de 18 hrs. la mezcla de reacción se
lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y se filtró.
El producto bruto se cromatografió sobre una columna de gel de
sílice utilizando metanol/diclorometano al 0,5%-5% para obtener 6,0
g de compuesto 24 (MH+= 617).
\newpage
Ejemplo
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
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\vskip1.000000\baselineskip
El éster metílico de ácido
1-hidroxi-ciclopropanocarboxílico
(1,16 g, 10 mmoles) se disolvió en 10 ml de tetrahidrofurano y se
enfrió en una atmósfera de nitrógeno a 0ºC. Se añadió en porciones
hidruro de sodio (0,52 g, dispersión en aceite al 60%) seguido de
yodometano (1 ml) y se agitó durante 18 hrs. La mezcla de reacción
se sofocó con cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo
para obtener 2 g del producto del título. (MH+= 130).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El éster metílico de ácido
1-metoxi-ciclopropanocarboxílico de
antes se disolvió en 10 ml de tetrahidrofurano y se añadieron 7 ml
de hidróxido de sodio 5 M. Después de agitar durante 18 hrs. la
mezcla de reacción se aciduló con ácido clorhídrico conc., se
extrajo con acetato de etilo, y se secó sobre sulfato de magnesio.
El producto filtrado se evaporó para obtener 0,72 g de un aceite de
color amarillo claro en forma del producto del título.
\newpage
Etapa
C
El Compuesto 19 (Ejemplo 1 Etapa J) (52 mg, 0,1
mmoles) se disolvió en 5 ml de diclorometano. Mientras se agitaba
se añadieron ácido
1-metoxi-ciclopropanocarboxílico (21
mg, 0,18 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol (16 g, 0,12
mmoles), hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(46 mg, 0,24 mmoles), y N-metilmorfolina (0,15 ml).
La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en atmósfera
de nitrógeno. Al cabo de 18 hrs. la mezcla de reacción se lavó con
salmuera y la capa orgánica se concentró hasta un sólido de color
amarillo. El producto final se obtuvo tras la cromatografía sobre
sílice en capa fina preparativa utilizando metanol/diclorometano al
10% como eluyente para obtener 45 mg de producto del título (MH+=
605).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
El compuesto 151,1 se obtuvo siguiendo un
procedimiento similar al del Ejemplo 3, excepto porque se sustituyó
el ácido 1-hidroxiciclopropanocarboxílico por ácido
1-metoxiciclopropanocarboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
\vskip1.000000\baselineskip
Las amidas del compuesto anterior se prepararon
siguiendo un procedimiento similar al de los ejemplos 3 y 4, a
partir del ácido carboxílico asequible comercialmente seguido de
reacción con 1-hidroxibenzotriazol, hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida,
y N-metilmorfolina, o mediante reacción del
compuesto 19 (Ejemplo 1, Etapa J) con el cloruro de ácido
carboxílico asequible comercialmente apropiado en presencia de una
base de trietilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó
biciclopropil-1-ol de acuerdo con
O.G. Kulinkovich, et. al. Synthesis, 3, 1991, pág. 234. El
Biciclopropil-1-ol (2 g) se
disolvió en 100 ml de acetonitrilo y se añadieron 7,7 g de carbonato
de di-succinimidilo en presencia de 9 ml de
trietilamina. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 18 hrs. La mezcla de reacción se lavó con bicarbonato de
sodio saturado, seguido de salmuera y se secó sobre sulfato de
magnesio. El disolvente se evaporó para obtener 1,6 g del compuesto
del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
\vskip1.000000\baselineskip
Los carbamatos se prepararon siguiendo un
procedimiento similar al del Ejemplo 6 preparando el carbonato de
N-hidroxisuccinimida del alcohol correspondiente. El
alcohol apropiado se hizo reaccionar con carbonato de
di-succinimidilo en presencia de trietilamina.
Después de agitar a temperatura ambiente durante 18 hrs., la mezcla
de reacción se lavó con bicarbonato de sodio saturado, seguido de
salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se
evaporó para obtener el producto deseado.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
Etapa
A
El éter ciclopentílico de ácido
4-{6-[amino-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-8-cloro-11H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2,b]piridin-11-il}-piperazino-1-carboxílico
se preparó a partir del compuesto 16 siguiendo un procedimiento
similar al del Ejemplo 1, Etapas I y J, sustituyendo el
cloroformiato de ciclopentilo por cloroformiato de isopropilo.
Etapa
B
El éster ciclopentílico de ácido
4-{6-[amino-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-8-cloro-11H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il}-piperazino-1-carboxílico
(60 mg, 0,11 mmoles) se disolvió en 5 ml de diclorometano y 0,2 ml
de trietilamina. Se añadió éster
2,5-dioxo-pirrolidin-1-ílico
de éster biciclopropil-1-ílico de ácido carbónico
(45 mg, 0,19 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 18
horas a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. La
mezcla de reacción se lavó con salmuera y se evaporó hasta un
sólido. El sólido se cromatografió sobre gel de sílice utilizando
metanol/diclorometano al 5% como eluyente para obtener 49 mg del
producto del título.
Los compuestos restantes de la invención se
pueden preparar siguiendo procedimientos similares a los de los
Ejemplos 1 a 8.
La actividad FPT se determinó midiendo la
transferencia de farnesilo-[H^{3}] desde el pirofosfato de
farnesilo-[H^{3}] a un péptido biotinilado derivado del extremo C
de H-ras (biotina-CVLS). La mezcla
de reacción contiene: Tris 50 mM pH 7,7, MgCl_{2} 5 mM, Zn^{++}
5 \muM, DTT 5 mM, Triton-X al 0,1%, péptido 0,05
\muM, farnesil-proteína transferasa humana
purificada 0,03 nM, pirofosfato de farnesilo-[H^{3}] 0,180 \muM,
más la concentración indicada de compuesto tricíclico o control con
vehículo en un volumen total de 100 \mul. La reacción se incubó
en una incubadora de sacudimiento Vortemp a 37ºC, 45 RPM durante 60
minutos y se detuvo con 150 \mul de EDTA 0,25 M que contenía BSA
al 0,5% y cuentas de Estreptavidina SPA 1:3 mg/ml. La radiactividad
se midió en un contador de centelleo líquido Wallach 1450
Microbeta. El porcentaje de inhibición se calculó con respecto al
control con vehículo.
La CI_{50} de las células COS (Análisis Basado
en Células) se podría determinar siguiendo los procedimientos de
análisis descritos en el documento WO 95/10516, publicado el 20 de
Abril de 1995, la CI_{50} de GGPT (inhibición de la
geranilgeranilo proteína transferasa, en análisis enzimático in
vitro), el análisis Bioquímico de Mat Celular y la actividad
antitumoral (estudios antitumorales in vivo) se pudieron
determinar mediante los procedimientos de análisis descritos en el
documento WO 95/10516. La descripción del documento WO 95/10516 se
incorpora en la presente memoria como referencia.
El crecimiento independiente del anclaje es una
característica de las líneas celulares tumorígenas. Las células
tumorales humanas se pueden suspender en medio de crecimiento que
contiene agarosa al 0,3% y una concentración indicada de un
inhibidor de la farnesil transferasa. La solución se puede aplicar
como recubrimiento sobre medio de crecimiento solidificado con
agarosa al 0,6% que contenía la misma concentración de inhibidor de
la farnesil transferasa como capa superior. Después de solidificar
la capa superior, las placas se pueden incubar durante
10-16 días a 37ºC en CO_{2} al 5% para permitir el
crecimiento en exceso de las colonias. Tras la incubación, las
colonias se pueden teñir recubriendo el agar con una solución de
bromuro de
(3-[4,5-dimetil-tiazol-2-il]-2,5-difeniltetrazolio
MTT, azul de Tiazolilo) (1 mg/mL en PBS). Las colonias se pueden
contar y se pueden determinar las CI_{50}.
Los compuestos de esta invención tienen una
CI_{50} de FPT en el intervalo de <0,5 nM a >20 nM y una
CI_{50} en Agar Blando en el intervalo de <0,5 nM a >100
nM.
Los compuestos de formulas 100.1, 101.1, 102.1,
102.2, 103.1, 104.1, 105.1, 106.1, 107.1_{;} 108.1, 109.1, 110.1,
111.1, 112.1, 113.1, 114.1, 115.1, 116.1, 117.1, 118.1, 119.1,
120.1, 124.1, 125.1, 127.1, 131.1, 133.1, 134.1, 135.1, 135.2,
136.1, 139.1, 140.1, 143.1, 147.1, 150.1, 152.1, 153.1, 154.1,
155.1, 156.1, 157.1, 158.1, 160.1, 161.1, 167.1, 168.1, 169.1,
173.1, y 174.1 tienen una CI_{50} de FPT en el intervalo de
<0,5 nM a 5 nM y una CI_{50} en Agar Blando en el intervalo de
<0,5 nM a >5 nM.
El compuesto de fórmula 108.1 tuvo una CI_{50}
de FPT de 1,5 nM, y una CI_{50} en Agar Blando de <0,5 nM. El
compuesto de fórmula 136.1 tuvo una CI_{50} de FPT de 0,6 nM, y
una CI_{50} en Agar Blando de 0,6 nM.
Para preparar composiciones farmacéuticas a
partir de los compuestos descritos mediante esta invención, los
portadores farmacéuticamente aceptables, inertes pueden ser sólidos
o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos,
comprimidos, gránulos dispersables, cápsulas, sellos y supositorios.
Los polvos y los comprimidos pueden comprender de aproximadamente 5
a aproximadamente 95 por ciento de ingrediente activo. Los
portadores sólidos adecuados son conocidos en la técnica, p. ej.
carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar o
lactosa. Los comprimidos, los polvos, los sellos y las cápsulas se
pueden utilizar como formas de dosificación sólidas adecuadas para
la administración oral. Los ejemplos de los portadores
farmacéuticamente aceptables y los métodos de fabricación para
diferentes composiciones se pueden encontrar en A. Gennaro (ed.),
Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20^{a} Edición,
(2000), Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD.
Las preparaciones en forma líquida incluyen
soluciones, suspensiones y emulsiones. Como ejemplo se pueden
mencionar el agua o las soluciones de
agua-propilenglicol para la inyección parenteral o
la adición de edulcorantes y opacificadores para las soluciones
orales, las suspensiones y las emulsiones. Las preparaciones en
forma líquida pueden incluir también soluciones para la
administración intranasal.
Las preparaciones en aerosol adecuadas para la
inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo,
que se pueden combinar con un portador farmacéuticamente aceptable,
tal como un gas comprimido inerte, p. ej. nitrógeno.
También están incluidas las preparaciones en
forma sólida que se pretenden convertir, poco antes de su uso, en
preparaciones en forma líquida para la administración oral o
parenteral. Tales formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones
y emulsiones.
Los compuestos de la invención también se pueden
liberar transdérmicamente. Las composiciones transdérmicas pueden
adoptar la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones y se
pueden incluir en un parche transdérmico de tipo matriz o
reservorio como es convencional en la técnica para este fin.
Preferiblemente el compuesto se administra
oralmente.
Preferiblemente, la preparación farmacéutica
está en una forma de dosificación unitaria. En tal forma, las
preparaciones se subdividen en dosis unitarias del tamaño adecuado
que contienen cantidades apropiadas del componente activo, p. ej.,
una cantidad eficaz para lograr el fin deseado.
La cantidad de compuesto activo en una dosis
unitaria de preparación se puede variar o ajustar de aproximadamente
0,01 mg a aproximadamente 1000 mg, preferiblemente de
aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 750 mg, más
preferiblemente de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 500 mg,
y muy preferiblemente de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente
250 mg de acuerdo con la aplicación concreta.
La dosificación real empleada se puede variar
dependiendo de los requerimientos del paciente y de la gravedad de
la condición que esté siendo tratada. La determinación del régimen
de dosificación apropiado para una situación concreta se encuentra
dentro del conocimiento práctico de la técnica. Por conveniencia, la
dosificación diaria total se puede dividir y administrar en
porciones durante el día según se requiera.
La cantidad y frecuencia de administración de
los compuestos de la invención y/o de sus sales farmacéuticamente
aceptables serán reguladas de acuerdo con el criterio del clínico
que atienda considerando factores tales como la edad, el estado y
el tamaño del paciente así como la gravedad de los síntomas que
estén siendo tratados. Un régimen de dosificación diario
recomendado típico para la administración oral puede oscilar de
aproximadamente 0,04 mg/día a aproximadamente 4000 mg/día, en dos a
cuatro dosis divididas.
Claims (120)
1. Un compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y sus sales o solvatos
farmacéuticamente aceptables,
donde:
- \quad
- R^{1} se selecciona del grupo que consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- n es de 1 a 6;
- \quad
- X se selecciona del grupo que consiste en O, S, y N;
- \quad
- R^{2}, R^{3}, R^{4}, y R^{5} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: H, Br, Cl, y F;
- \quad
- R^{5A} se selecciona del grupo que consiste en a H, un grupo alquilo C_{1} a C_{6}, y un grupo cicloalquilo C_{3} a C_{6};
- \quad
- R^{6} y R^{7}, para cada n, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: (1) H, (2) alquilo C_{1} a C_{4}, y (3) un anillo de cicloalquilo C_{3} a C_{7} formado tomando R^{6} y R^{7} junto con el átomo de carbono al que están unidos;
- \quad
- R^{8} se selecciona del grupo que consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- R^{9} se selecciona del grupo que consiste en: un grupo alquilo C_{1} a C_{6}, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, y heteroalquilo; o
- \quad
- R^{9} se selecciona del grupo que consiste en: un grupo alquilo C_{1} a C_{6}, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, y heteroalquilo; donde (1) dichos grupos cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclo-alquilo, y heteroalquilo R^{9} están sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: -OH, halo, alquilo, cicloalquilo, -NH_{2}, -NH(alquilo C_{1} a C_{6}), -N(alquilo C_{1} a C_{6})_{2} donde cada grupo alquilo se selecciona independientemente, alcoxi, y -CO_{2}R^{14} donde R^{14} se selecciona del grupo que consiste en: H y alquilo, siempre que el átomo de carbono, por medio del cual está unido dicho grupo R^{9} está unido al sustituyente X, no está sustituido con un grupo -OH, -NH_{2}, -NH(alquilo C_{1} a C_{6}) o -N(alquilo C_{1} a C_{6})_{2} grupo; y (2) dicho grupo alquilo C_{1} a C_{6} R^{9} está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: -OH, halo, cicloalquilo, -NH_{2}, -NH(alquilo C_{1} a C_{6}), -N(alquilo C_{1} a C_{6})_{2} donde cada grupo alquilo se selecciona independientemente, alcoxi, y -CO_{2}R^{14} donde R^{14} se selecciona del grupo que consiste en: H y alquilo; siempre que el átomo de carbono, por medio del cual está unido dicho grupo R^{9} al sustituyente X, no está sustituido con un grupo -OH, -NH_{2}, -NH(alquilo C_{1} a C_{6}) o -N(alquilo C_{1} a C_{6})_{2};
- \quad
- R^{10} se selecciona del grupo que consiste en: cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterocicloalquilalquilo, y heteroalquilo; o
- \quad
- R^{10} se selecciona del grupo que consiste en: cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterocicloalquilalquilo, y heteroalquilo; donde dichos grupos R^{10} están sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: -OH, halo, alquilo, cicloalquilo, -NH_{2}, -NH(alquilo C_{1} a C_{6}), -N(alquilo C_{1} a C_{6})_{2} donde cada grupo alquilo se selecciona independientemente, alcoxi, y -CO_{2}R^{14} donde R^{14} se selecciona del grupo que consiste en: H y alquilo;
- \quad
- R^{11} se selecciona del grupo que consiste en: (1) alquilo (2) alquilo sustituido, (3) cicloalquilo no sustituido, (4) cicloalquilo sustituido, (5) heterocicloalquilo, y (6) heterocicloalquilo sustituido; donde dichos grupos alquilo sustituido, cicloalquilo sustituido, y heterocicloalquilo sustituido R^{11} están sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: (1) -OH, siempre que cuando haya más de un grupo -OH cada grupo -OH está unido a un átomo de carbono diferente, (2) flúor, y (3) alquilo;
- \quad
- R^{11a} se selecciona del grupo que consiste en: (1) alquilo, (1) alquilo sustituido, (3) arilo, y (4) arilo sustituido; donde dichos grupos alquilo sustituidos R^{11a} están sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: (1) -OH, siempre que cuando haya más de un grupo -OH cada grupo -OH está unido a un átomo de carbono diferente, (2) -CN, (3) -CF_{3}, (4) flúor, (5) alquilo, (6) cicloalquilo, (7) heterocicloalquilo, (8) arilalquilo, (9) heteroarilalquilo, (10) alquenilo y (11) heteroalquenilo; y donde dichos grupos arilo sustituidos R^{11a} tienen uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: (1) -OH, siempre que cuando haya más de un grupo -OH cada grupo -OH está unido a un átomo de carbono diferente, (2) -CN, (3) -CF_{3}, (4) halógeno, (5) alquilo, (6) cicloalquilo, (7) heterocicloalquilo, (8) arilalquilo, (9) heteroarilalquilo, (10) alquenilo, y (11) heteroalquenilo;
- \quad
- R^{12} se selecciona del grupo que consiste en: H y alquilo;
- \quad
- R^{21}, R^{22} y R^{46} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: (1) alquilo (p. ej., metilo, etilo, propilo, butilo o t-butilo), y (2) -OH siempre que sólo un grupo de R^{21}, R^{22}, y R^{48} sea -OH, o
- \quad
- R^{21} y R^{22} tomados junto con el carbono al que están unidos forman un anillo cíclico seleccionado del grupo que consiste en: (1) no arilo sustituido, (2) arilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: alquilo, halógeno, -CN, -CF_{3}, OH y alcoxi, y (3) heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
2. El compuesto de la Reivindicación 1, donde
R^{2} a R^{5} son H.
3. El compuesto de la Reivindicación 1, donde
R^{2} a R^{4} son H, y R^{5} es halo.
4. El compuesto de la Reivindicación 1, donde
R^{2} es H, R^{3} es halo, R^{4} es H, y R^{5} es halo.
5. El compuesto de la Reivindicación 1, donde
R^{2} es H, R^{3} es halo, R^{4} es halo, y R^{6} es
halo.
6. El compuesto de la Reivindicación 3, donde
R^{5} es 8-Cl.
7. El compuesto de la Reivindicación 4, donde
R^{3} es 3-Br y R^{5} es
8-Cl.
8. El compuesto de la Reivindicación 5, donde
R^{3} es Br, R^{4} es 10-Br y R^{5} es
8-Cl.
9. El compuesto de la Reivindicación 5, donde
R^{3} es Br, R^{4} es 7-Br y R^{5} es
8-Cl.
10. El compuesto de la Reivindicación 1, donde
dicho compuesto tiene la estructura
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
11. El compuesto de la Reivindicación 10, donde
R^{6} es Cl.
\vskip1.000000\baselineskip
12. El compuesto de la Reivindicación 1 que
tiene la estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
13. El compuesto de la Reivindicación 12, donde
R^{5} es Cl.
\vskip1.000000\baselineskip
14. El compuesto de la Reivindicación 1, que
tiene la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
15. El compuesto de la Reivindicación 1, que
tiene la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
16. El compuesto de la Reivindicación 1, que
tiene la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
17. El compuesto de la Reivindicación 1, que
tiene la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
18. El compuesto de la Reivindicación 1, que
tiene la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
19. El compuesto de la Reivindicación 1, que
tiene la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
20. El compuesto de la Reivindicación 1, que
tiene la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
21. El compuesto de la Reivindicación 1, que
tiene la fórmula:
22. El compuesto de la Reivindicación 1, donde
R^{5A} se selecciona del grupo que consiste en: H, metilo, etilo,
isopropilo y ciclopropilo.
23. El compuesto de la Reivindicación 1, donde
R^{5A} es metilo.
24. El compuesto de la Reivindicación 1, donde X
es O.
25. El compuesto de la Reivindicación 1, donde n
es 1.
26. El compuesto de la Reivindicación 1, donde
cada R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente del grupo
que consiste en: H, metilo y el anillo de ciclopropilo formado
cuando R^{6} y R^{7} se toman junto con el átomo de carbono al
que están unidos.
27. El compuesto de la Reivindicación 1, donde
R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente del grupo que
consiste en H y metilo.
28. El compuesto de la Reivindicación 1, donde
R^{6} y R^{7} son H.
29. El compuesto de la Reivindicación 1, donde
R^{9} es alquilo C_{1} a C_{6}.
30. El compuesto de la Reivindicación 1, donde
R^{9} es metilo.
31. El compuesto de la Reivindicación 1, donde
R^{10} se selecciona del grupo que consiste en: cicloalquilo y
cicloalquilo sustituido con un grupo alquilo C_{1} a C_{6}.
32. El compuesto de la Reivindicación 1, donde
R^{10} se selecciona del grupo que consiste en: cicloalquilo y
cicloalquilo sustituido con metilo.
33. El compuesto de la Reivindicación 1, donde
R^{10} es:
\vskip1.000000\baselineskip
34. El compuesto de la Reivindicación 1, donde
R^{8} es:
\vskip1.000000\baselineskip
35. El compuesto de la Reivindicación 1, donde
R^{1} es
y R^{8}
es
\vskip1.000000\baselineskip
36. El compuesto de la Reivindicación 35, donde
R^{10} y R^{11} son iguales.
37. El compuesto de la Reivindicación 35, donde
R^{10} y R^{11} son iguales y se seleccionan del grupo que
consiste en: cicloalquilo no sustituido y cicloalquilo
sustituido.
38. El compuesto de la Reivindicación 37, donde
R^{10} y R^{11} son:
\vskip1.000000\baselineskip
39. El compuesto de la Reivindicación 1, donde
R^{1} es
\vskip1.000000\baselineskip
X es O, n es 1, R^{6} y R^{7} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en H, metilo y el anillo
de ciclopropilo formado cuando R^{6} y R^{7} se toman junto con
el átomo de carbono al que están unidos, y R^{9} es alquilo
C_{1} a C_{6}, R^{8} es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{11} es
alquilo.
40. El compuesto de la Reivindicación 1, donde
R^{1} es
\vskip1.000000\baselineskip
R^{10} se selecciona del grupo que consiste
en: cicloalquilo y cicloalquilo sustituido con un grupo alquilo
C_{1} a C_{6}, y R^{8} es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{11} se selecciona del
grupo que consiste en: cicloalquilo no sustituido y cicloalquilo
sustituido.
41. El compuesto de la Reivindicación 1, donde:
(A) (1) R^{2} a R^{5} son H, o (2) R^{2} a R^{4} son H, y
R^{5} es Br, o (3) R^{2} es H, R^{3} es 3-Br,
R^{4} es H, y R^{5} es 8-Cl, o (4) R^{2} es
H, R^{3} es 3-Br, R^{4} es 10-Br
y R^{5} es 8-Cl, o (5) R^{2} es H, R^{3} es
3-Br, R^{4} es 7-Br y R^{5} es
8-Cl, (B) R^{5A} se selecciona del grupo que
consiste en: H, metilo, etilo, isopropilo y ciclopropilo, (C) X es
O, (D) n es 1, (E) R^{6} y R^{7} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en: H, metilo y el anillo
de ciclopropilo formado cuando R^{6} y R^{7} se toman junto con
el átomo de carbono al que están unidos, (F) R^{9} es alquilo C1
a C6, (G) R^{10} se selecciona del grupo que consiste en:
cicloalquilo y cicloalquilo sustituido con un grupo alquilo C1 a C6,
(H) R^{8} es
y (I) R^{11} se selecciona del
grupo que consiste en: alquilo, cicloalquilo no sustituido y
cicloalquilo
sustituido.
42. El compuesto de la Reivindicación 1, que
tiene la fórmula:
donde: (1) R^{5A} se selecciona
del grupo que consiste en: H, metilo, etilo, isopropilo y
ciclopropilo, (2) X es O, (3) n es 1, (4) R^{6} y R^{7} se
seleccionan independientemente del grupo que consiste en: H, metilo
y el anillo de ciclopropilo formado cuando R^{6} y R^{7} se
toman junto con el átomo de carbono al que están unidos, (5)
R^{9} es alquilo C_{1} a C_{6}, y (6) R^{8}
es
43. El compuesto de la Reivindicación 42, donde
R^{11} es alquilo.
44. El compuesto de la Reivindicación 1, que
tiene la fórmula:
donde: (1) R^{5A} se selecciona
del grupo que consiste en: H, metilo, etilo, isopropilo y
ciclopropilo, (2) R^{10} se selecciona del grupo que consiste en:
cicloalquilo y cicloalquilo sustituido con un grupo alquilo C_{1}
a C_{6}, y R^{8}
es
45. El compuesto de la Reivindicación 44, donde
R^{11} se selecciona del grupo que consiste en: cicloalquilo no
sustituido y cicloalquilo sustituido.
46. El compuesto de la Reivindicación 45, donde
R^{10} y R^{11} son iguales.
47. El compuesto de la Reivindicación 46 donde
R^{10} y R^{11} son
48. El compuesto de la Reivindicación 1 en forma
aislada y purificada.
49. Un compuesto seleccionado del grupo que
consiste en los compuestos de formulas 100 a 173, y 174, o una sal
o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
50. El compuesto de la Reivindicación 49,
seleccionado del grupo que consiste en los compuestos de formulas
100.1 a 102.2, 103.1 a 135.2, 136.1 a 173.1, y 174.1, o una sal o
solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
51. El compuesto de la Reivindicación 49,
seleccionado del grupo de los compuestos de formulas 100.1, 101.1,
102.1, 102.2, 103.1, 104.1, 105.1, 106.1, 107.1, 108.1, 109.1,
110.1, 111.1, 112.1, 113.1, 114.1, 115.1, 116.1, 117.1, 118.1,
119.1, 120.1, 124.1, 125.1, 127.1, 131.1, 133.1, 134.1, 135.1,
135.2, 136.1, 139.1, 140.1, 143.1, 147.1, 150.1, 152.1, 153.1,
154.1, 155.1, 156.1, 157.1, 158.1, 160.1, 161.1, 167.1, 168.1,
169.1, 173.1, y 174.1, o una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable de los mismos.
52. El compuesto de la Reivindicación 51, que
tiene la fórmula 101.1.
53. El compuesto de la Reivindicación 51, que
tiene la fórmula 102.1.
54. El compuesto de la Reivindicación 51, que
tiene la fórmula 102.2.
55. El compuesto de la Reivindicación 51, que
tiene la fórmula 105.1.
56. El compuesto de la Reivindicación 51, que
tiene la fórmula 108.1.
57. El compuesto de la Reivindicación 51, que
tiene la fórmula 114.1.
58. El compuesto de la Reivindicación 51, que
tiene la fórmula 118.1.
59. El compuesto de la Reivindicación 51, que
tiene la fórmula 124.1.
60. El compuesto de la Reivindicación 51, que
tiene la fórmula 136.1.
61. El compuesto de la Reivindicación 51, que
tiene la fórmula 139.1.
62. El compuesto de la Reivindicación 51, que
tiene la fórmula 158.1.
63. El compuesto de la Reivindicación 51, que
tiene la fórmula 168.1.
64. Un uso de un compuesto de cualquiera de las
Reivindicaciones 1 a 63, para la fabricación de un medicamento para
tratar el crecimiento anómalo de las células.
65. Un uso de un compuesto de cualquiera de las
Reivindicaciones 1 a 63, para la fabricación de un medicamento para
tratar cáncer.
66. Un uso de al menos un compuesto de
cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 63, para la fabricación de un
medicamento para tratar tumores que expresan un oncogen ras
activado.
67. Un uso de al menos un compuesto de
cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 63, para la fabricación de un
medicamento para tratar el cáncer, donde dicho cáncer se selecciona
del grupo que consiste en: cánceres pancreáticos, cánceres de
pulmón, leucemias mieloides, tumores foliculares de tiroides,
síndrome mielodisplásico, cánceres de cabeza y cuello, melanomas,
cánceres de mama, cánceres de próstata, cánceres de ovario, cánceres
de vejiga, gliomas, cánceres epidérmicos, cánceres de colon,
linfomas no Hodgkin, y mielomas múltiples.
68. Un uso de al menos un compuesto de
cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 63 para la fabricación de un
medicamento para inhibir la farnesil-proteína
transferasa de ras.
69. Un uso de al menos un compuesto de
cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 63 para la fabricación de un
medicamento para tratar cánceres, donde la proteína Ras es activada
como resultado de mutación oncogénica en genes distintos del gen
Ras.
70. Un uso de al menos un compuesto de
cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 63 para la fabricación de un
medicamento para tratar cánceres, utilizándose dicho medicamento
concurrentemente o sucesivamente con al menos un agente
antineoplásico y/o radiación.
71. El uso de la Reivindicación 70, donde el
cáncer tratado es el cáncer de pulmón y el agente antineoplásico se
selecciona del grupo que consiste en: carboplatino, taxol y
taxótero.
72. El uso de la Reivindicación 70, donde el
cáncer tratado es el cáncer de pulmón y el agente antineoplásico se
selecciona del grupo que consiste en: gemcitabina y cisplatino.
73. El uso de la Reivindicación 70 donde el
agente antineoplásico es el Taxol.
74. Un uso de al menos un compuesto de
cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 63 para la fabricación de un
medicamento para tratar cánceres, utilizándose dicho medicamento
concurrentemente o sucesivamente con al menos un inhibidor de la
transducción de la señal.
75. El uso de la Reivindicación 74, donde el
inhibidor de la transducción de la señal se selecciona del grupo
que consiste en: Gleevec, Iressa, OSI-774, Imclone
C225, Abgenix ABX-EGF, y Herceptina.
76. Un uso de al menos un compuesto de
cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 63 para la fabricación de un
medicamento para tratar el cáncer, utilizándose dicho medicamento
combinado con al menos dos agentes antineoplásicos diferentes
seleccionados del grupo que consiste en: (1) taxanos, (2) compuestos
de coordinación de platino, (3) inhibidores de EGF que son
anticuerpos, (4) inhibidores de EGF que son moléculas pequeñas, (5)
inhibidores de VEGF que son anticuerpos, (6) inhibidores de quinasa
de VEGF que son moléculas pequeñas, (7) antagonistas de receptores
de estrógenos o moduladores selectivos de receptores de estrógenos,
(8) derivados nucleosídicos antitumorales, (9) epotilones, (10)
inhibidores de la topoisomerasa, (11) alcaloides de vinca, (12)
anticuerpos que son inhibidores de integrinas \alphaV\beta3,
(13) inhibidores de molécula pequeña de integrinas
\alphaV\beta3, (14) antagonistas de folato; (15) inhibidores de
nucleótido reductasa, (16) antraciclinas, (17) agentes biológicos,
(18) Talidomida (o imidas relacionadas), y (19) Gleevec.
77. El uso de la Reivindicación 76, donde se
utilizan dos agentes antineoplásicos
donde un agente antineoplásico es un taxano, y
el otro agente antineoplásico es un compuesto de coordinación de
platino.
78. El uso de la Reivindicación 77 donde: (a)
dicho taxano es paclitaxel y dicho compuesto de coordinación de
platino es carboplatino, o (b) dicho taxano es paclitaxel y dicho
compuesto de coordinación de platino es cisplatino, o (c) dicho
taxano es docetaxel y dicho compuesto de coordinación de platino es
cisplatino, o (d) dicho taxano es docetaxel y dicho compuesto de
coordinación de platino es carboplatino.
79. El uso de la Reivindicación 76, donde se
utilizan dos agentes antineoplásicos
donde un agente antineoplásico es un taxano, y
el otro agente antineoplásico es un inhibidor de EGF que es un
anticuerpo.
80. El uso de la Reivindicación 76, donde se
utilizan dos agentes antineoplásicos y
donde un agente antineoplásico es un derivado
nucleosídico antitumoral, y el otro agente antineoplásico es un
compuesto de coordinación de platino.
81. El uso de la Reivindicación 76, donde el
medicamento se utiliza con carboplatino y paclitaxel para tratar el
cáncer de pulmón de células no pequeñas.
82. El uso de la Reivindicación 76, donde el
medicamento se utiliza con cisplatino y gemcitabina para tratar el
cáncer de pulmón de células no pequeñas.
83. El uso de la Reivindicación 76, donde el
medicamento se utiliza con carboplatino y gemcitabina para el
tratar cáncer de pulmón de células no pequeñas
84. Un uso de al menos un compuesto de
cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 63 para la fabricación de un
medicamento para tratar cáncer, donde dicho medicamento se utiliza
combinado con al menos un compuesto de la Reivindicación 1 y un
agente antineoplásico seleccionado del grupo que consiste en: (1)
inhibidores de EGF que son anticuerpos, (2) inhibidores de EGF que
son moléculas pequeñas, (3) inhibidores de VEGF que son
anticuerpos, o (4) inhibidores de quinasa de VEGF que son moléculas
pequeñas.
85. El uso de la Reivindicación 84, donde dicho
agente antineoplásico se selecciona del grupo que consiste en:
Herceptina, Cetuximab, Tarceva, Iressa, bevacizumab,
IMC-1 C11, SU5416, SU6688, y BAY
43-9006.
86. El uso de la Reivindicación 70, donde el
medicamento se utiliza combinado con Carboplatino y Docetaxel, para
el tratamiento de cáncer de pulmón de células no pequeñas.
87. El uso de la Reivindicación 70, donde el
medicamento se utiliza con uno o más agentes antineoplásicos
seleccionados del grupo que consiste en: (1) taxanos, y (2)
compuestos de coordinación de platino para el tratamiento de cáncer
de células escuamosas de cabeza y cuello.
88. El uso de la Reivindicación 70, donde el
medicamento se utiliza con al menos dos agentes antineoplásicos
diferentes seleccionados del grupo que consiste en: (1) taxanos, (2)
compuestos de coordinación de platino, y (3) derivados
nucleosídicos antitumorales para el tratamiento de cáncer de células
escuamosas de cabeza y cuello.
89. El uso de la Reivindicación 70, donde el
medicamento se utiliza con Gleevec e interferón para el tratamiento
de la LMC.
90. El uso de la Reivindicación 70, donde el
medicamento se utiliza con Gleevec e interferón pegilado para el
tratamiento de la LMC.
91. El uso de la Reivindicación 70, donde el
medicamento se utiliza con un derivado nucleosídico antitumoral
para el tratamiento de la LMA.
92. El uso de la Reivindicación 70 donde el
medicamento se utiliza un derivado nucleosídico antitumoral y una
antraciclina para el tratamiento de la LMA.
93. El uso de la Reivindicación 70, donde el
medicamento se utiliza con Rituximab para el tratamiento de linfoma
no Hodgkin.
94. El uso de la Reivindicación 70, donde el
medicamento se utiliza con Rituximab, y un derivado nucleosídico
antitumoral para el tratamiento de linfoma no Hodgkin.
95. El uso de la Reivindicación 70, donde el
medicamento se utiliza con Genasense para el tratamiento de linfoma
no Hodgkin.
96. El uso de la Reivindicación 70, donde el
medicamento se utiliza con un inhibidor del proteosoma para el
tratamiento de mieloma múltiple.
97. El uso de la Reivindicación 70, donde el
medicamento se utiliza con Talidomida o imidas relacionadas para el
tratamiento del mieloma múltiple.
98. El uso de la Reivindicación 70, donde el
medicamento se utiliza con Talidomida, para el tratamiento de
mieloma múltiple.
99. Un uso de al menos un compuesto de
cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 63 para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento del cáncer de mama, utilizándose
dicho medicamento con al menos un agente antihormonal seleccionado
del grupo que consiste en: (a) inhibidores de aromatasa, (b)
antiestrógenos, y (c) análogos de LHRH; donde se utiliza un agente
antineoplásico opcionalmente con dicho medicamento y agente
antihormonal.
100. El uso de la Reivindicación 99, donde el
medicamento se utiliza con al menos un agente antihormonal
seleccionado del grupo que consiste en: (a) inhibidores de
aromatasa, (b) antiestrógenos, y (c) análogos de LHRH.
101. El uso de la Reivindicación 99, donde el
medicamento se utiliza con al menos un inhibidor de aromatasa.
102. El uso de la Reivindicación 99, donde el
medicamento se utiliza con al menos un antiestrógeno.
103. El uso de la Reivindicación 99, donde el
medicamento se utiliza con al menos un inhibidor de aromatasa y al
menos un antiestrógeno.
104. El uso de la Reivindicación 99, donde el
medicamento se utiliza con al menos un inhibidor de aromatasa, y al
menos un agente antineoplásico.
105. El uso de la Reivindicación 99, donde el
medicamento se utiliza con al menos un antiestrógeno, y al menos un
agente antineoplásico.
106. El uso de la Reivindicación 99, donde el
medicamento se utiliza con al menos un inhibidor de aromatasa, al
menos un antiestrógeno, y al menos un agente quimioterapéutico.
107. El uso de la Reivindicación 99, donde
dichos: (a) inhibidores de aromatasa se seleccionan del grupo que
consiste en: Anastrozol, Letrozol, Exemestano, Fadrozol y
Formestano, (b) antiestrógenos se seleccionan del grupo que
consiste en: Tamoxifeno, Fulvestrant, Raloxifeno, y Acolbifeno, (c)
análogos de LHRH se seleccionan del grupo que consiste en:
Goserelina y Leuprorelina, y (d) agentes antineoplásicos se
seleccionan del grupo que consiste en: Trastuzumab, Gefitinib,
Erlotinib, Bevacizumab, Cetuximab, y Bortezomib.
108. El uso de la Reivindicación 99, donde el
medicamento se utiliza con (1) un inhibidor de aromatasa
seleccionado del grupo que consiste en: Anastrozol, Letrozol,
Exemestano, Fadrozol y Formestano, y (2) un antiestrógeno
seleccionado del grupo que consiste en: Tamoxifeno, Fulvestrant,
Raloxifeno, y Acolbifeno.
109. El uso de la Reivindicación 99, donde el
medicamento se utiliza con (1) Anastrozol y Tamoxifeno, o (2)
Letrozol y Tamoxifeno, o (3) Exemestano y Tamoxifeno, o (4) Fadrozol
y Tamoxifeno, o (5) Formestano y Tamoxifeno, o (6) Anastrozol y
Fulvestrant, o (7) Letrozol y Fulvestrant, o (8) Exemestano y
Fulvestrant, o (9) Fadrozol y Fulvestrant, o (10) Formestano y
Fulvestrant.
110. El uso de la Reivindicación 99, donde el
medicamento se utiliza con un agente antineoplásico seleccionado
del grupo que consiste en: Trastuzumab, Gefitinib, Erlotinib,
Bevacizumab, Cetuximab, y Bortezomib.
111. El uso de la Reivindicación 99, donde el
medicamento se utiliza con al menos un inhibidor de aromatasa, y al
menos un análogo de LHRH.
112. El uso de la Reivindicación 99, donde el
medicamento se utiliza con al menos un antiestrógeno, y al menos un
análogo de LHRH.
113. El uso de la Reivindicación 99, donde el
medicamento se utiliza con (1) al menos un inhibidor de aromatasa
que se selecciona del grupo que consiste en Anastrozol, Letrozol,
Exemestano, Fadrozol y Formestano, y (2) al menos un análogo de
LHRH que se selecciona del grupo que consiste en: Goserelina y
Leuprolida.
114. El uso de la Reivindicación 99, donde el
medicamento se utiliza con (1) al menos un antiestrógeno que se
selecciona del grupo que consiste en: Tamoxifeno, Fulvestrant,
Raloxifeno, y Acolbifeno, y (2) al menos un análogo de LHRH que se
selecciona del grupo que consiste en: Goserelina y Leuprolida.
115. Un uso de al menos un compuesto de
cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 63 para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de la LMC, utilizándose dicho
medicamento con Gleevec.
116. Un uso de al menos un compuesto de
cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 63 para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de la LMMC.
117. Una composición farmacéutica que comprende
al menos un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 63
y un portador farmacéuticamente aceptable.
118. Una composición farmacéutica que comprende
al menos un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 63,
al menos un agente antihormonal y un portador farmacéuticamente
aceptable.
119. Una composición farmacéutica que comprende
al menos un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 63,
al menos un agente antihormonal, al menos un agente
quimioterapéutico, y un portador farmacéuticamente aceptable.
120. Una composición farmacéutica que comprende
al menos un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 63,
al menos un agente antineoplásico, y un portador farmacéuticamente
aceptable.
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