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ES2316867T3 - Uso de rimexolona en el tratamiento del ojo seco. - Google Patents

Uso de rimexolona en el tratamiento del ojo seco. Download PDF

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ES2316867T3 ES03799978T ES03799978T ES2316867T3 ES 2316867 T3 ES2316867 T3 ES 2316867T3 ES 03799978 T ES03799978 T ES 03799978T ES 03799978 T ES03799978 T ES 03799978T ES 2316867 T3 ES2316867 T3 ES 2316867T3
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dry eye
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ES03799978T
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John M. Yanni
Daniel A. Gamache
Steven T. Miller
Ernesto J. Castillo
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Original Assignee
Alcon Inc
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Abstract

Utilización de un glucocorticoide selectivo de la superficie ocular para la preparación de una composición oftálmica tópica para tratar condiciones de ojo seco, mediante la aplicación de una cantidad eficaz terapéuticamente de la composición oftálmica tópica en la córnea del ojo afectado diariamente durante un periodo de varias semanas a varios meses o más, en la que el glucocorticoide selectivo de la superficie ocular comprende rimexolona y en la que la composición contiene rimexolona a una concentración de 0,001 a menos de 0,1% p/v.

Description

Uso de rimexolona en el tratamiento del ojo seco.
Antecedentes de la invención
La presente invención está dirigida a la utilización de un glucocorticoide selectivo de la superficie ocular que tiene una biodisponibilidad ocular limitada para el tratamiento del ojo seco.
Las condiciones de ojo seco pueden estar causadas por diferentes factores. Por ejemplo, la inflamación de la glándula lagrimal y la denervación de la córnea pueden limitar la producción de lágrimas y la disfunción de la glándula meibomiana y el cierre incompleto de los párpados son las causas frecuentes de una evaporación rápida de las lágrimas. Las condiciones también pueden atribuirse a factores de salud sistémicos (por ejemplo, síndrome de Sjögren, otras enfermedades vasculares colagénicas o alergias), medicaciones (por ejemplo, antihistaminas) o factores medioambientales (por ejemplo, polvo o humo). Puede hacerse referencia a la publicación siguiente para antecedentes adicionales respecto al diagnóstico de las condiciones de ojo seco y diferentes métodos anteriores para tratar estas condiciones: "The Once and Future Treatment of Dry Eye", Review of Optometry Online, (15 febrero, 2000); "Attacking the Root Causes, of Ocular Surface Disease", Review of Optometry Online, (junio, 1998); y "Dry Eye Syndrome", The EyeSite, (agosto, 1999).
El ojo seco, o queratoconjuntivitis sicca, es un trastorno oftalmológico común que afecta a una proporción significativa de la población mundial. Algunos de estos individuos padecen el síndrome de Sjogren. Las mujeres de edad post-menopáusica comprenden otro segmento de la población de ojo seco. El ojo seco puede afligir a los individuos con una gravedad diferente. En los casos suaves, un paciente puede experimentar quemazón, un sentimiento de sequedad y otros síntomas de malestar ocular. En los casos graves, la visión puede estar deteriorada sustancialmente.
Aunque el ojo seco puede tener varias causas patogénicas no relacionadas, todas ellas comparten como efecto común la degradación de la película lagrimal ocular con la deshidratación de y el daño consiguiente de las superficies oculares externas expuestas. Existe una evidencia creciente de que la inflamación puede ser un factor importante en la patogénesis de la queratoconjuntivitis sicca, tal como la identificación de niveles elevados de mediadores pro-inflamatorios incluyendo IL-1 en el epitelio conjuntivo de pacientes que padecen Sjögren.
Los individuos afligidos con la enfermedad autoinmune sistémica conocida como síndrome de Sjögren padecen típicamente de ojo seco grave. En esta enfermedad, la inflamación de la glándula lagrimal deteriora los procesos secretorios normales, lo que resulta en anormalidades en la película lagrimal. Los cambios en la superficie ocular incluyen la producción y acumulación de varios mediadores de inflamación. Estos productos pro-inflamatorios pueden proceder de células corneales y epiteliales de la conjuntiva dañadas así como de la glándula lagrimal inflamada.
Las terapias anteriores para el ojo seco han incluido tanto agentes paliativos, tales como formulaciones de lágrimas artificiales, y fármacos, tales como esteroides tópicos, retinoides tópicos (por ejemplo, Vitamina A), pilocarpina oral, y ciclosporina tópica. En general, las terapias paliativas son capaces de proporcionar un alivio a corto plazo de algunos de los síntomas del ojo seco, pero se requiere la aplicación frecuente de los productos paliativos en el ojo para mantener este alivio ya que estos productos no eliminan generalmente las fuentes fisiológicas de las condiciones de ojo seco. Las terapias con fármacos que se han propuesto en la técnica anterior han tenido un éxito limitado en el tratamiento de las condiciones de ojo seco. La eficacia limitada de las terapias anteriores con fármacos se ha atribuido generalmente a la incapacidad del fármaco para eliminar o reducir las causas fundamentales de las condiciones de ojo seco, a los efectos secundarios de los fármacos que amenazan la salud ocular global del paciente o que resultan en una baja adhesión del paciente al tratamiento o a una combinación de estos factores.
La utilización de hormonas sexuales y glucocorticoides en el tratamiento del ojo seco se ha discutido extensamente en los artículos y publicaciones de patentes científicas anteriores. Se puede hacer referencia a las publicaciones siguientes para antecedentes adicionales a este respecto: Marsh y Pflugfelder, "Topical Nonpreserved Methyprednisolone Therapy for Keratoconjunctivitis Sicca in Sjögren Syndrome", Ophthalmology, Volumen 106, número 4, páginas 881-816 (abril, 1999); Patente de EEUU No. Re. 34.578 (Lubkin); Patente de EEUU No. 5.620.921 (Sullivan); y Patente de EEUU No. 6.153.607 (Pflugfelder, et al.).
Se sabe que determinados glucocorticoides tienen un potencial mayor para elevar la presión intraocular ("IOP") que otros compuestos de esta clase. Por ejemplo, se sabe que la prednisolona, que es un agente anti-inflamatorio ocular muy potente, tiene una tendencia mayor para elevar la IOP que la fluorometolona, que tiene una actividad anti-inflamatoria ocular moderada.
También se sabe que el riesgo de elevaciones de la IOP asociadas con la utilización oftálmica tópica de glucocorticoides se incrementa con el tiempo. En otras palabras, la utilización crónica (es decir, a largo plazo) de estos agentes incrementa el riesgo de elevaciones significativas de la IOP.
A diferencia de las infecciones bacterianas o la inflamación ocular aguda asociada con un trauma físico, que requieren una terapia a corto plazo del orden de pocas semanas, las condiciones de ojo seco requieren tratamiento durante periodos de tiempo largos, generalmente varios meses o más. Esta utilización crónica de corticosteroides incrementa significativamente el riesgo de elevaciones de la IOP. También se sabe que la utilización prolongada de corticosteroides incrementa el riesgo de formación de cataratas.
Se ha sugerido que los problemas citados anteriormente asociados con la terapia crónica de corticosteroides pueden solucionarse mediante un régimen de tratamiento de "pulso", en el que sólo se trata al paciente con corticosteroides potentes (por ejemplo, prednisolona) durante periodos relativamente cortos e intermitentes. (Véase el artículo de 1999 de Marsh y Pflugfelder, citado anteriormente). Sin embargo, a la vista de los límites prácticos para alcanzar una adhesión del paciente a dicho régimen, particularmente en pacientes ancianos, se necesita una solución más viable para los problemas discutidos anteriormente. La presente invención está dirigida a satisfacer esta necesidad mediante la utilización de concentraciones muy bajas del glucocorticoide selectivo de la superficie ocular, rimexolona.
La utilización de rimexolona para tratar la inflamación oftálmica se describe en la Patente de EEUU No. 4.686.214 (Boltralik). Un producto comercial que contiene 1% de rimexolona lo ha comercializado Alcon Laboratories, Inc. durante varios años con el nombre "VEXOL® 1% (Rimexolona) Suspensión Oftálmica".
EEUU-A 6.153.607 está dirigida a composiciones sin conservantes que contienen un corticosteroide en un vehículo para tratar una condición de ojo seco. Entre los diferentes corticosteroides adecuados se menciona la rimexolona
(0,1-1%).
EEUU-A 5.401.509 describe composiciones para el tratamiento de la neblina corneal que contienen un esteroide en una concentración entre aproximadamente 0,1 y 4,0% en peso. En la larga lista de esteroides, también se hace referencia a la rimexolona.
WO 93/17664 describe composiciones oftálmicas tópicas que contienen al menos un polímero celulósico y al menos un polímero de carboxi vinilo. Entre los diferentes ingredientes activos posibles, se menciona la rimexolona.
EP 280 797 describe composiciones para el tratamiento de trastornos inflamatorios oftálmicos que contienen un esteroide. Se describe un intervalo de concentración general de 0,05% a 2,0% en peso, uno de los esteroides es la rimexolona.
Compendio de la invención
La presente invención se basa en un descubrimiento de que el glucocorticoide rimexolona es particularmente adecuado para utilizarse en el tratamiento de las condiciones de ojo seco, particularmente para terapia crónica (es decir, administración diaria durante periodos de tiempo largos, tales como varios meses o más).
La mayoría de los glucocorticoides, incluyendo la rimexolona, son relativamente insolubles en agua. Sin embargo, no hay una correlación directa entre la solubilidad acuosa y la capacidad de estos fármacos para penetrar la córnea y dispersarse en los fluidos y tejidos intraoculares. Dos glucocorticoides que se consideran generalmente como agentes anti-inflamatorios oftálmicos potentes, prednisolona y dexametasona, son capaces de penetrar la córnea a un nivel mayor que la rimexolona y, por lo tanto, exhiben un nivel mucho mayor de biodisponibilidad intraocular, aunque también son relativamente insolubles en agua.
La presente invención se basa en un descubrimiento de que la biodisponibilidad intraocular limitada de la rimexolona es una ventaja significativa en el tratamiento de las condiciones de ojo seco, particularmente respecto a la terapia crónica. Las ventajas son dos. En primer lugar, como resultado de la penetración corneal limitada de la rimexolona, los riesgos de elevar la IOP, precipitando la formación de cataratas, o de causar otros efectos secundarios oculares significativos se reducen sustancialmente. Como se ha indicado anteriormente, la reducción de riesgos es particularmente importante en las situaciones de terapia crónica. En segundo lugar, el hecho de que la rimexolona sólo penetra la córnea con un nivel limitado significa que la mayoría del fármaco permanece en la superficie de la córnea y esclera. Esta característica de la rimexolona se refiere en la presente memoria como "selectivo de la superficie ocular".
La selectividad de la rimexolona para permanecer en la superficie ocular, en lugar de dispersarse en el ojo, es una ventaja única en pacientes con ojo seco porque los tejidos diana de dichos pacientes (es decir, los tejidos que están afectados principalmente) están presentes en la superficie ocular. Como resultado de esta selectividad para la superficie ocular, se ha descubierto que la rimexolona es eficaz para tratar las condiciones de ojo seco, incluso a concentraciones muy bajas. La eficacia de la rimexolona a dichas concentraciones bajas reduce más los riesgos de incrementos de la IOP, formación de cataratas y otros efectos secundarios oculares potenciales.
La presente invención también se basa en el descubrimiento de que las suspensiones oftálmicas que contienen concentraciones muy bajas de rimexolona pueden formularse como productos conservados, multi-dosis, en lugar de como productos sin conservantes de dosis unitarias. La utilización de productos conservados multi-dosis para tratar las condiciones de ojo seco se han desaconsejado en la técnica anterior (véase, por ejemplo, el artículo de 1999 de Marsh y Pflugfelder, citado anteriormente).
La enseñanza de la técnica anterior de evitar la utilización de conservantes antimicrobianos en productos oftálmicos en general y particularmente productos glucocorticoides oftálmicos para tratar el ojo seco, se basa en el hecho de que se ha mostrado que el agente antimicrobiano utilizado convencionalmente para conservar dichos productos, cloruro de benzalconio, causa irritación ocular y exacerba las condiciones inflamatorias oculares, tales como el ojo seco.
La técnica anterior enseña, por lo tanto, que dichos conservantes antimicrobianos deberían eliminarse completamente. Debido a que debe mantenerse la esterilidad de los productos oftálmicos, la eliminación de los conservantes antimicrobianos requiere que los productos se envasen en un formato de dosis unitaria, es decir, cada dosis de disolución estéril se envasa en un vial pequeño, sellado de plástico. Este método tiene la ventaja de eliminar completamente los conservantes antimicrobianos, pero también tiene varias desventajas tales como un riesgo de contaminación microbiana de los productos, inconveniencia, utilización excesiva de materiales de envasado y alto
coste.
La presente invención ha solucionado los problemas que se han discutido anteriormente reemplazando el conservante convencional cloruro de benzalconio ("BAC") por un sistema conservante que es muy suave, comparado con BAC, pero aún eficaz para prevenir la contaminación microbiana de composiciones oftálmicas multi-dosis que contienen rimexolona. El sistema conservante comprende un sistema tampón que tiene actividad antimicrobiana y preferiblemente también una concentración muy baja de un agente antimicrobiano que no causa irritación u otra molestia cuando se aplica en los ojos de pacientes con ojo seco. El agente antimicrobiano preferido es policuaternio-1, a una concentración de cinco partes por millón (es decir, 0,0005% p/v). También se ha determinado que la utilización de un agente de suspensión no hidrofílico, preferiblemente polivinil pirrolidona, es ventajosa con el fin de suspender eficazmente la rimexolona y facilitar la utilización de dichas concentraciones bajas de policuaternio-1.
Descripción breve de los dibujos
La Figura 1 es un resumen gráfico de los datos de TBUT discutidos en el Ejemplo 2;
La Figura 2 es un resumen gráfico de los datos de protección corneal discutidos en el Ejemplo 2;
La Figura 3 es un resumen gráfico de los datos de TBUT discutidos en el Ejemplo 3; y
La Figura 4 es un resumen gráfico de los datos de protección corneal discutidos en el Ejemplo 3.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se basa en el descubrimiento de que la rimexolona es eficaz para tratar las condiciones de ojo seco a concentraciones que son significativamente menores que la concentración utilizada actualmente para el tratamiento de la inflamación oftálmica. Las concentraciones de rimexolona utilizadas en la presente invención son menos de 0,1 por ciento peso/volumen ("% p/v"), mientras que la concentración utilizada actualmente de VEXOL® es 1%. Así, existe una diferencia en las concentraciones de al menos diez veces.
El intervalo de la concentración de rimexolona para las composiciones de la presente invención es 0,001 a menos de 0,1% p/v, preferiblemente 0,05 a 0,075% p/v. La concentración más preferida es 0,075%.
Las composiciones de la presente invención contienen un sistema tampón que funciona para mantener el pH de las composiciones a o cerca de niveles compatibles fisiológicamente y para proporcionar un nivel bajo de actividad antimicrobiana. El nivel bajo de actividad antimicrobiana ayuda a evitar la contaminación de las composiciones por bacterias, hongos u otros microorganismos. Esta función se refiere en la presente memoria como "conservación antimicrobiana".
El nivel de actividad antimicrobiana requerido con el fin de conseguir la conservación antimicrobiana de productos farmacéuticos oftálmicos multi-dosis se describe en la Farmacopea de los Estados Unidos ("USP"), Farmacopea Europea ("EP") y en los estándares de eficacia de conservación correspondientes en otros países. Los sistemas tampón utilizados en la presente invención proporcionan una actividad antimicrobiana suficiente para permitir que se satisfagan dichos estándares sin la inclusión de ningún agente antimicrobiano convencional o para permitir que se reduzca significativamente la concentración del agente antimicrobiano convencional. La cantidad de sistema tampón requerida para conseguir los objetivos citados anteriormente se refiere en la presente memoria como "una cantidad que incrementa la actividad antimicrobiana".
Las composiciones de la presente invención tienen un pH de 6 a 8, lo más preferiblemente aproximadamente 7,4. El pH de las composiciones puede ajustarse en el momento de la fabricación mediante la adición de pequeñas cantidades de hidróxido de sodio y/o de ácido clorhídrico. Sin embargo, con el fin de mantener el pH de las composiciones en el intervalo especificado anteriormente durante periodos de tiempo largos de uno a dos años o más, se requiere un sistema tampón.
El sistema tampón preferido es una combinación de uno o más componentes borato y uno o más componentes poliol que interaccionan para formar complejos borato/poliol. La utilización de complejos borato/poliol para incrementar la actividad antimicrobiana de las composiciones oftálmicas se describe en la Patente de los Estados Unidos No. 6.143.799 (Chowhan, et al.)
Tal y como se utiliza en la presente memoria, el término "borato" se refiere a ácido bórico, sales de ácido bórico y otros boratos aceptables farmacéuticamente, o combinaciones de estos, y el término "poliol" se refiere a cualquier compuesto que tiene al menos un grupo hidroxilo en cada uno de dos carbonos adyacentes que no están en configuración trans uno respecto al otro. Los boratos más adecuados son: ácido bórico, borato de sodio, borato de potasio, borato de calcio, borato de magnesio, borato de manganeso y otras sales borato como estas. Los polioles pueden ser lineales o circulares, sustituidos o no sustituidos, o mezclas de estos, siempre que el complejo borato/poliol resultante sea soluble en agua y aceptable farmacéuticamente. Dichos compuestos incluyen azúcares, azúcares alcoholes, azúcares ácidos y ácidos urónicos. Los polioles preferidos son azúcares, azúcares alcoholes y azúcares ácidos, incluyendo: manitol, glicerina, propilen glicol y sorbitol. Los polioles especialmente preferidos son manitol y glicerina; el más preferido es manitol. La proporción molar de borato a poliol es generalmente entre 1:0,1 y 1:10, y es preferiblemente entre 1:0,25 y 1:2,5.
Los complejos borato poliol se utilizan en las composiciones de la presente invención en una cantidad entre 0,5 y 6,0 por ciento en peso (% p), preferiblemente entre 1,0 y 2,5% p. La cantidad óptima, sin embargo, dependerá de la complejidad del producto, ya que pueden ocurrir interacciones potenciales con los demás componentes de una composición. Dicha cantidad óptima la puede determinar fácilmente un experto en la técnica de la formulación.
En otra realización preferida de la invención, el sistema tampón comprende una combinación de trometamina y ácido bórico. La concentración de ácido bórico variará generalmente de 0,1 a 1,5% p/v, preferiblemente 0,6% p/v. La concentración de trometamina variará generalmente de 0,05 a 0,6% p/v, preferiblemente 0,25% p/v.
El sistema conservante utilizado en las composiciones de la presente invención también incluye preferiblemente una pequeña cantidad de un agente antimicrobiano que no es irritante para los ojos de los pacientes con ojo seco cuando se aplica repetidamente en los ojos durante periodos largos de tiempo. Este agente se refiere en la presente memoria como un "agente antimicrobiano no irritante aceptable oftálmicamente". Se utiliza en una cantidad suficiente para incrementar más la eficacia conservante antimicrobiana de las composiciones, respecto al nivel de actividad antimicrobiana alcanzado con el sistema tampón solo. El agente antimicrobiano preferido es policuaternio-1. La concentración de policuaternio-1 será generalmente de aproximadamente 0,0001 a 0,001% p/v, preferiblemente aproximadamente 0,0005% p/v. Las composiciones de la presente invención no contienen cloruro de benzalconio y, por lo tanto, pueden referirse como "sin BAC".
Como se ha indicado anteriormente, la rimexolona es relativamente insoluble en agua. Las composiciones acuosas de la presente invención se formulan, por lo tanto, preferiblemente como suspensiones.
La rimexolona es una molécula extremadamente hidrofóbica y, consecuentemente, es difícil mantenerla en un estado suspendido. Si la rimexolona no permanece en suspensión, formará una torta que no puede resuspenderse después de agitar el contenedor. Este problema de formación de torta ocurre frecuentemente cuando se utilizan agentes celulósicos, tales como HPMC o HEC, para suspender la rimexolona. Sin embargo, se ha descubierto que la formación de la torta puede evitarse utilizando polivinil pirrolidona ("PVP") como agente de suspensión. Se cree que la PVP interacciona con las superficies de las partículas de rimexolona para formar una capa protectora. Esta interacción resulta en una estabilización estérica de las partículas en la suspensión.
También se ha determinado que la PVP no afecta negativamente la actividad antimicrobiana de policuaternio-1, que es un compuesto de amonio cuaternario polimérico. Esta compatibilidad entre PVP y policuaternio-1 permite la utilización de una concentración muy baja de policuaternio-1 en las composiciones conservadas multi-dosis de la presente invención (por ejemplo, preferiblemente 0,0005% p/v).
Tomando como base las ventajas descritas anteriormente, se prefiere la utilización de PVP como agente de suspensión.
La cantidad de agente de suspensión requerida puede determinarla fácilmente un experto en la técnica, aunque generalmente estará en el intervalo de aproximadamente 0,1 a 2,0% p/v.
Las composiciones de la presente invención también contienen preferiblemente un tensioactivo no iónico en una cantidad de 0,01 a 0,2% p/v. Se conocen muchos tensioactivos no iónicos que son aceptables para formulaciones oftálmicas tópicas. Dichos tensioactivos incluyen: tiloxapol; ésteres de sorbitán polioxietilenado, tales como polisorbato 80, polisorbato 60 y polisorbato 20; aceites de ricino polietoxilados, tales como Cremophore EL; aceites de ricino polietoxilados hidrogenados, tales como HCO-40; y poloxámeros. El tensioactivo preferido es tiloxapol a una concentración en el intervalo de 0,01 a 0,1%, preferiblemente 0,008%.
Las composiciones de la presente invención se formulan para ser isotónicas respecto a los fluidos lagrimales naturales. Las composiciones se formulan, por lo tanto, para tener una osmolalidad de aproximadamente 280 a 320 miliosmoles por kilogramo de agua ("mOsm/kg"). Si es necesario, las composiciones pueden contener agentes que ajustan la tonicidad aceptables oftálmicamente, tales como cloruro de sodio, cloruro de potasio, glicerina, sorbitol o manitol. El agente que ajusta la tonicidad preferido es cloruro de sodio, a una concentración en el intervalo de 0,4 a 0,6%, preferiblemente 0,6%.
\newpage
La presente invención está así dirigida a la utilización de la composición definida anteriormente para la preparación de una composición oftálmica tópica para tratar las condiciones de ojo seco mediante la aplicación de dicha composición oftálmica al ojo afectado. La frecuencia de la aplicación puede variar algo dependiendo de la gravedad de las condiciones de ojo seco que se tratan, pero generalmente será de dos a cuatro veces al día (es decir, 24 horas).
La duración de la terapia también puede variar algo de paciente a paciente, pero la terapia se continuará generalmente durante un periodo de varias semanas (por ejemplo, seis o más semanas) a varios meses (por ejemplo, seis o más meses). Debido a la penetración corneal limitada de la rimexolona y a las concentraciones extremadamente bajas de rimexolona empleadas en las composiciones de la presente invención, es posible utilizar las composiciones de la presente invención para el tratamiento crónico de las condiciones de ojo seco con un riesgo muy pequeño de elevar la presión intraocular, suprimir la respuesta inmune ocular u otros efectos secundarios asociados frecuentemente con utilizaciones anteriores de corticosteroides en el ojo.
La presente invención se ilustra adicionalmente con los ejemplos siguientes.
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Ejemplo 1
La formulación siguiente es representativa de las composiciones oftálmicas tópicas preferidas de la presente invención con la excepción de la formulación con una concentración de rimexolona de 0,1%, que se preparó y ensayó para propósitos comparativos:
1
Las formulaciones descritas anteriormente pueden prepararse como se describe a continuación:
Una cantidad medida de rimexolona se microniza utilizando una parte de la cantidad especificada de tiloxapol como agente humectante y agua purificada como vehículo en un molino de bolas o equipo de micronización apropiado.
En un recipiente diferente que contiene agua purificada (60 a 80^{0}C), se añade y se disuelve la polivinil pirrolidona. Se añaden ácido bórico, manitol, cloruro de sodio, trometamina y la disolución restante de tiloxapol y se disuelven en esta disolución. Se deja que la disolución resultante se enfríe hasta temperatura ambiente y el pH se ajusta a 7,4 utilizando HCl y/o NaOH. La suspensión de sólidos de rimexolona micronizada que contiene fármaco, tiloxapol y agua purificada se añade a esta disolución. La suspensión resultante se ajusta al peso final y se somete a esterilización con vapor utilizando un ciclo de esterilización apropiado. Se deja que la suspensión se enfríe hasta temperatura ambiente, seguido de la adición aséptica de la cantidad calculada de disolución de policuaternio-1 pre-esterilizada. La suspensión se ajusta finalmente al peso especificado mediante la adición de agua purificada.
La formulación conservada, multi-dosis descrita anteriormente se ha evaluado respecto a la capacidad de la formulación para satisfacer los estándares de eficacia de conservación de la Farmacopea de los Estados Unidos ("USP") y de la Farmacopea Europea ("EP") y estándares similares. Se ha determinado que la formulación satisface los requerimientos de eficacia de conservación de USP y EP.
Ejemplo 2
Se evaluó la capacidad de dosis bajas de rimexolona para aliviar las condiciones de ojo seco. Las composiciones ensayadas fueron las mismas que la formulación descrita en el Ejemplo 1 anterior, con concentraciones de rimexolona de 0,005%, 0,01%, 0,05 y 0,1% (ejemplo comparativo), respectivamente. Los procedimientos experimentales se describen a continuación.
El ojo seco se indujo en conejos blancos de Nueva Zelanda (aproximadamente 2kg) induciendo una inflamación bilateral de las glándulas lagrimales. La función lagrimal se evaluó midiendo el tiempo de ruptura lagrimal ("TBUT") diariamente durante tres días después de la inducción del ojo seco. TBUT se determinó instilando 5\mul de fluoresceína de sodio en el cul de sac y cerrando manualmente los párpados para distribuir la fluoresceína en la película lagrimal. Bajo una observación en lámpara de hendidura, el ojo se mantuvo abierto y se registró el tiempo hasta la ruptura de la película lagrimal. La eficacia se determinó comparando TBUT respecto a los valores basales antes de la inflamación en animales tratados con fármaco y vehículo.
En un grupo diferente de animales, se evaluó la susceptibilidad al daño corneal inducido por desecación después de la inducción de la inflamación de la glándula lagrimal. La desecación se inició poniendo a los conejos en un entorno con una humedad baja continuamente durante hasta tres días. El daño corneal se evaluó determinando la captación del colorante vital, azul de metileno. Bajo anestesia general, la superficie ocular se bañó en una disolución al 1% de azul de metileno durante cinco minutos y se lavó. Los animales se sacrificaron, los ojos se cortaron y se aisló una sección de córnea de 8mm de diámetro y se extrajo toda la noche. La concentración de colorante extraído se determinó espectrofotométricamente (A_{660}). La protección de la córnea se indica por una captación menor del colorante en los animales tratados con fármaco respecto a la de los conejos tratados con vehículo. Tanto para las determinaciones de TBUT como de daño corneal, la dosificación (QID) se inició 24 horas antes de inducir la inflamación y se continuó durante la duración del estudio.
Los resultados de los ensayos descritos anteriormente se resumen en las Figuras 1 y 2, respectivamente. Las formulaciones con dosis bajas de rimexolona de la presente invención fueron eficaces significativamente a cada concentración ensayada. La concentración eficaz máxima para restaurar TBUT, así como para prevenir la tinción corneal inducida por la desecación, fue 0,1%. La Figura 2 ilustra el efecto de la rimexolona en la susceptibilidad para el daño corneal inducido por desecación después de la inflamación de la glándula lagrimal. Se observó una curva de dosis respuesta en forma de campana con un pico de eficacia de un 74% de inhibición a 0,1%. Cuando los datos de TBUT se expresan como porcentaje de la línea basal en el día tres (Figura 1), la rimexolona demuestra una dosis respuesta en forma de campana que fue máxima (66% de la línea basal) a la concentración 0,1%. Estos resultados establecen que la concentración comparativa 0,1% es la concentración eficaz máxima.
Ejemplo 3
Se realizó un segundo estudio de dosis-respuesta utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 2 anterior. Los resultados del estudio se resumen en las Figuras 3 y 4.
Las composiciones de rimexolona del Ejemplo 1 fueron eficaces significativamente a cada concentración ensayada. La concentración eficaz máxima para restaurar TBUT, así como para prevenir la tinción corneal inducida por desecación fue 0,1%. A la concentración comparativa 0,1%, la rimexolona inhibió la tinción corneal un 77% (Figura 4) y restauró TBUT hasta el 71% de la línea basal en el día tres (Figura 3).
Ejemplo 4
Se realizó un estudio clínico en pacientes humanos para evaluar la eficacia y seguridad de la rimexolona para aliviar los signos y síntomas oculares del ojo seco en pacientes con enfermedad de tejido conectivo autoinmune. En este estudio se utilizó la formulación descrita en el Ejemplo 1 anterior. En este estudio se utilizaron tres suspensiones diferentes que contienen rimexolona a concentraciones de 0,005%, 0,05% y 0,1% (ejemplo comparativo), respectivamente. Como control, se utilizó una cuarta formulación que era idéntica a las tres suspensiones de rimexolona excepto por la eliminación de rimexolona (es decir, placebo). El número de pacientes tratados con cada una de las formulaciones fue el siguiente:
2
Se administró a los pacientes de cada grupo una gota de las formulaciones respectivas en cada ojo cuatro veces al día durante seis semanas. Después de terminar el periodo de administración del fármaco de seis semanas, se evaluaron los síntomas de los pacientes.
Los resultados del estudio demuestran que los pacientes que se trataron con las suspensiones que contienen rimexolona tuvieron menos síntomas de ojo seco (es decir, molestia) que los pacientes tratados con el vehículo/placebo. Además, los pacientes tratados con las suspensiones de rimexolona no exhibieron ningún incremento relevante clínicamente de la presión intraocular.

Claims (9)

1. Utilización de un glucocorticoide selectivo de la superficie ocular para la preparación de una composición oftálmica tópica para tratar condiciones de ojo seco, mediante la aplicación de una cantidad eficaz terapéuticamente de la composición oftálmica tópica en la córnea del ojo afectado diariamente durante un periodo de varias semanas a varios meses o más, en la que el glucocorticoide selectivo de la superficie ocular comprende rimexolona y en la que la composición contiene rimexolona a una concentración de 0,001 a menos de 0,1% p/v.
2. Utilización según la Reivindicación 1, en la que la composición contiene rimexolona a una concentración de 0,05 a 0,075% p/v.
3. Utilización según la Reivindicación 1, en la que la composición es una composición conservada, multi-dosis.
4. Utilización según la Reivindicación 3, en la que la composición es una suspensión acuosa y comprende además una cantidad de polivinil pirrolidona suficiente para suspender la rimexolona en la composición.
5. Utilización según la Reivindicación 4, en la que la composición comprende además una cantidad conservante eficaz de policuaternio-1.
6. Utilización según la Reivindicación 5, en la que la composición contiene policuaternio-1 a una concentración de 0,0001 a 0,001% p/v.
7. Utilización según la Reivindicación 6, en la que la composición contiene policuaternio-1 a una concentración de 0,0005% p/v.
8. Utilización según la Reivindicación 7, en la que la composición comprende además una cantidad que incrementa la actividad antimicrobiana de un sistema tampón que tiene actividad antimicrobiana.
9. Utilización según la Reivindicación 8, en la que el sistema tampón comprende un complejo borato/poliol.
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Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040033228A1 (en) 2002-08-16 2004-02-19 Hans-Juergen Krause Formulation of human antibodies for treating TNF-alpha associated disorders
US7779039B2 (en) 2004-04-02 2010-08-17 Salesforce.Com, Inc. Custom entities and fields in a multi-tenant database system
CA2580659C (en) 2004-09-15 2013-02-26 Ivx Animal Health, Inc. Corticosteroid having low systemic absorption
CN101258483B (zh) 2005-09-09 2015-08-12 易享信息技术（上海）有限公司 用于在多租户数据库环境中导出、发布、浏览和安装随需应用的系统及其方法
KR101391900B1 (ko) * 2005-12-13 2014-05-02 인사이트 코포레이션 야누스 키나아제 억제제로서의 헤테로아릴 치환된 피롤로［2,3-ｂ］피리딘 및 피롤로［2,3-ｂ］피리미딘
US8138156B2 (en) * 2006-10-18 2012-03-20 Bausch & Lomb Incorporated Ophthalmic compositions containing diglycine
WO2008157208A2 (en) 2007-06-13 2008-12-24 Incyte Corporation Salts of the janus kinase inhibitor (r)-3-(4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl)-3-cyclopentylpropanenitrile
US8629099B2 (en) * 2008-03-25 2014-01-14 Bausch & Lomb Incorporated Ophthalmic compositions comprising a dipeptide
CL2009001884A1 (es) * 2008-10-02 2010-05-14 Incyte Holdings Corp Uso de 3-ciclopentil-3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)propanonitrilo, inhibidor de janus quinasa, y uso de una composición que lo comprende para el tratamiento del ojo seco.
US20100087550A1 (en) * 2008-10-06 2010-04-08 Zora Marlowe Formulations with a Tertiary Amine Oxide
DK2432472T3 (da) 2009-05-22 2019-11-18 Incyte Holdings Corp 3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl]octan- eller heptan-nitril som jak-inhibitorer
TW201100429A (en) 2009-05-22 2011-01-01 Incyte Corp N-(hetero)aryl-pyrrolidine derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines and pyrrol-3-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
EP2437762B1 (en) * 2009-06-05 2017-08-09 Allergan, Inc. Artificial tears and therapeutic uses
TW201113285A (en) * 2009-09-01 2011-04-16 Incyte Corp Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
PH12015502575A1 (en) * 2010-03-10 2017-04-24 Incyte Corp Piperidin-4-yl azetidine derivatives as jak1 inhibitors
EP3087972A1 (en) 2010-05-21 2016-11-02 Incyte Holdings Corporation Topical formulation for a jak inhibitor
CN103415515B (zh) 2010-11-19 2015-08-26 因塞特公司 作为jak抑制剂的环丁基取代的吡咯并吡啶和吡咯并嘧啶衍生物
CA2818545C (en) 2010-11-19 2019-04-16 Incyte Corporation Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as jak inhibitors
US8691807B2 (en) 2011-06-20 2014-04-08 Incyte Corporation Azetidinyl phenyl, pyridyl or pyrazinyl carboxamide derivatives as JAK inhibitors
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
US8664180B2 (en) 2012-02-06 2014-03-04 Bausch & Lomb Incorporated Ophthalmic compositions containing diglycine
US8324171B1 (en) 2012-02-06 2012-12-04 Bausch & Lomb Incorporated Ophthalmic compositions containing diglycine
WO2013126602A1 (en) 2012-02-21 2013-08-29 Massachusetts Eye & Ear Infirmary Inflammatory eye disorders
TW201406761A (zh) 2012-05-18 2014-02-16 Incyte Corp 做爲ｊａｋ抑制劑之哌啶基環丁基取代之吡咯并吡啶及吡咯并嘧啶衍生物
EP3949953A1 (en) 2012-11-15 2022-02-09 Incyte Holdings Corporation Sustained-release dosage forms of ruxolitinib
BR112015021458B1 (pt) 2013-03-06 2022-06-07 Incyte Holdings Corporation "processos e intermediários para preparar {1-{1-[3-flúor2-(trifluormetil)isonicotinoil] piperidin-4-il}-3-[4-(7hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila, útil no tratamento de doenças relacionadas com a atividade de janus quinases
WO2015021153A1 (en) 2013-08-07 2015-02-12 Incyte Corporation Sustained release dosage forms for a jak1 inhibitor
RU2559580C1 (ru) * 2014-03-18 2015-08-10 Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО СПбГПМУ Минздрава России) Препарат для лечения синдрома "сухого глаза"
WO2015184305A1 (en) 2014-05-30 2015-12-03 Incyte Corporation TREATMENT OF CHRONIC NEUTROPHILIC LEUKEMIA (CNL) AND ATYPICAL CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (aCML) BY INHIBITORS OF JAK1
CN106581035A (zh) * 2016-12-06 2017-04-26 郑州郑先医药科技有限公司 一种治疗干眼病的西药组合物
CN106420797A (zh) * 2016-12-06 2017-02-22 郑州郑先医药科技有限公司 一种治疗干眼病的西药组合及其制备方法
TW201924683A (zh) 2017-12-08 2019-07-01 美商英塞特公司 用於治療骨髓增生性贅瘤的低劑量組合療法
DK3746429T3 (da) 2018-01-30 2022-05-02 Incyte Corp Fremgangsmåder til fremstilling af (1-(3-fluor-2-(trifluormethyl)isonicotinyl)piperidin-4-on)
CN112423759A (zh) 2018-03-30 2021-02-26 因赛特公司 使用jak抑制剂治疗化脓性汗腺炎
KR102269835B1 (ko) 2019-10-08 2021-06-29 한국전력공사 펜형 케이블 식별장치 및 케이블 식별 시스템
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
US20240166971A1 (en) * 2022-10-26 2024-05-23 Bausch + Lomb Ireland Limited Contact lens treating solution

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS63203620A (ja) * 1985-10-30 1988-08-23 アルコン　ラボラトリ−ズ　インコ−ポレイテツド 眼科用の抗炎症性組成物
US4686214A (en) * 1985-10-30 1987-08-11 Alcon Laboratories, Inc. Anti-inflammatory compounds for ophthalmic use
US5360611A (en) * 1988-10-03 1994-11-01 Alcon Laboratories, Inc. Pharmaceutical compositions and methods of treatment of the cornea following ultraviolet laser irradiation
US5461081A (en) * 1989-09-28 1995-10-24 Alcon Laboratories, Inc. Topical ophthalmic pharmaceutical vehicles
USRE34578E (en) * 1990-05-07 1994-04-05 Lubkin; Virginia Drugs for topical application of sex steroids in the treatment of dry eye syndrome, and methods of preparation and application
US5460834A (en) * 1991-12-13 1995-10-24 Alcon Laboratories, Inc. Combinations of polymers for use in physiological tear compositions
WO1993017664A1 (en) * 1992-03-02 1993-09-16 Alcon Laboratories, Inc. Combinations of cellulosic polymers and carboxy vinyl polymers and their use in pharmaceutical compositions
ATE185697T1 (de) * 1992-04-21 1999-11-15 Schepens Eye Res Inst Androgentherapie am auge beim sjögrensyndrom
US5505953A (en) * 1992-05-06 1996-04-09 Alcon Laboratories, Inc. Use of borate-polyol complexes in ophthalmic compositions
DE69333850T3 (de) * 1992-05-06 2011-03-17 Alcon Laboratories, Inc., Fort Worth Anwendung von boral-polyol-komplexen für ophthalmische arzneizusammensetzungen
JPH06153607A (ja) * 1992-11-30 1994-06-03 Kinsaku Kida 農耕用作業車と農耕作業部との連結装置
CA2134376C (en) * 1993-12-20 2001-10-23 Haresh G. Bhagat Combinations of polymers for use in physiological tear compositions
WO1997020578A1 (en) * 1995-12-04 1997-06-12 University Of Miami Non-preserved topical corticosteroid for treatment of dry eye, filamentary keratitis, and delayed tear clearance
RU2126669C1 (ru) * 1997-04-25 1999-02-27 Новокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей Способ лечения синдрома сухого глаза
JP2002502409A (ja) * 1997-06-04 2002-01-22 アクゾ・ノベル・エヌ・ベー 慢性炎症性腸疾患の治療のための抗炎症ステロイドの使用
PL201130B1 (pl) * 1999-09-24 2009-03-31 Alcon Inc Kompozycje zawiesinowe zawierające ciprofloksacynę i deksametazon do podawania miejscowego do oczu, uszu lub nosa

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Publication number Publication date
US20080096852A1 (en) 2008-04-24
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US20060058277A1 (en) 2006-03-16
KR20050086937A (ko) 2005-08-30
ZA200503975B (en) 2006-12-27
RU2005123388A (ru) 2006-01-20
CN1732008A (zh) 2006-02-08
HK1076248A1 (en) 2006-01-13
TWI335819B (en) 2011-01-11
BR0317774A (pt) 2005-11-22
PL378877A1 (pl) 2006-05-29
CN100388919C (zh) 2008-05-21
AU2003299696B2 (en) 2009-08-13
JP2006513213A (ja) 2006-04-20
DE60325770D1 (de) 2009-02-26
EP1575597A1 (en) 2005-09-21
US20040132704A1 (en) 2004-07-08
WO2004058273A1 (en) 2004-07-15
ATE419856T1 (de) 2009-01-15

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