[go: up one dir, main page]

ES2316607T3 - Compuestos de urea activos como antagonistas de los receptores vainilloides para el tratamiento de dolor. - Google Patents

Compuestos de urea activos como antagonistas de los receptores vainilloides para el tratamiento de dolor. Download PDF

Info

Publication number
ES2316607T3
ES2316607T3 ES02765023T ES02765023T ES2316607T3 ES 2316607 T3 ES2316607 T3 ES 2316607T3 ES 02765023 T ES02765023 T ES 02765023T ES 02765023 T ES02765023 T ES 02765023T ES 2316607 T3 ES2316607 T3 ES 2316607T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
pain
compound
pharmaceutically acceptable
solvates
salts
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES02765023T
Other languages
English (en)
Inventor
Harshad Kantilal GlaxoSmithKline RAMI
Mervyn GlaxoSmithKline THOMPSON
Paul Adrian GlaxoSmithKline WYMAN
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Glaxo Group Ltd
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0122156A external-priority patent/GB0122156D0/en
Priority claimed from GB0130547A external-priority patent/GB0130547D0/en
Priority claimed from GB0130503A external-priority patent/GB0130503D0/en
Priority claimed from GB0130505A external-priority patent/GB0130505D0/en
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2316607T3 publication Critical patent/ES2316607T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

El compuesto N-(2-bromofenil)-N''-[((R)-1-(5-trifluorometil-2-piridil)pirrolidin-3-il)]urea, que tiene la fórmula: o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable.

Description

Compuestos de urea activos como antagonistas de los receptores Vainilloides para el tratamiento de dolor.
Esta invención se refiere a un nuevo compuesto, que es un derivado de urea que tiene actividad farmacológica, a un procedimiento para su preparación, a composiciones que contienen el compuesto y al uso del compuesto en medicina, especialmente en el tratamiento de diferentes trastornos.
Los Vainilloides son una clase de compuestos naturales y sintéticos que se caracterizan por la presencia de un grupo vainillilo (4-hidroxi-3-metoxibencilo) o un grupo funcionalmente equivalente. El receptor Vainilloide (VR-1), cuya función es modulada por dichos compuestos, se ha estudiado ampliamente y es revisada exhaustivamente por Szallasi y Blumberg (The American Society for Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1999, Vol. 51, No. 2).
Se conocen en la técnica una gran variedad de compuestos Vainilloides de diferentes estructuras, por ejemplo los descritos en las Solicitudes de Patente Europea números EP 0 347 000 y EP 0 401 903, Solicitud de Patente de Reino Unido número GB 2226313 y Solicitud de Patente Internacional, número de publicación WO 92/09285. Ejemplos particularmente notables de compuestos Vainilloides o moduladores del receptor Vainilloide son la capsaicina o trans 8-metil-N-vainillil-6-nonenamida, que se aísla del pimentero, capsazepina (Tetrahedron, 53, 1997, 4791) y olvanilo o N-(4-hidroxi-3-metoxibencil)oleamida (J. Med. Chem., 36, 1993, 2595).
Las Patentes de EE.UU. números US 3.424.760 y US 3.424.761, describen ambas una serie de 3-ureidopirrolidinas que se dice que presentan actividad analgésica, en el sistema nervioso central y psicofarmacológica. Estas patentes describen específicamente los compuestos 1-(1-fenil-3-pirrolidinil)-3-fenilurea y 1-(1-fenil-3-pirrolidinil)-3-(4-metoxifenil)urea respectivamente.
Las Solicitudes de Patente Internacional, números de publicación WO 02/08221, WO 02/16317, WO 02/16318 y WO 02/16319 describen cada una ciertos antagonistas del receptor Vainilloide y su uso en el tratamiento de enfermedades asociadas con la actividad del receptor Vainilloide.
La Solicitud de Patente Internacional en tramitación junto con la presente número PCT/EP02/04802 describe una serie de derivados de urea y su uso en el tratamiento de enfermedades asociadas con la actividad del receptor Vainilloide.
De acuerdo con un primer aspecto de la presente invención, se proporciona el compuesto N-(2-bromofenil)-N'-[((R)-1-(5-trifluorometil-2-piridil)pirrolidin-3-il)]urea, que tiene la fórmula:
1
o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
El compuesto de la invención puede existir en diferentes formas tautómeras y se entiende que la invención abarca todas dichas formas tautómeras.
Como se ha indicado antes, los compuestos de fórmula (I) pueden formar sales, especialmente sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables son las que se usan convencionalmente en la técnica, e incluyen las descritas en J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19, tales como sales de adición de ácido.
Entre las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas se incluyen las sales de adición de ácido.
Entre las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables adecuadas se incluyen las sales con ácidos inorgánicos tales como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido ortofosfórico o ácido sulfúrico, o con ácidos orgánicos, tales como por ejemplo, ácido metanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido acético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido málico, ácido succínico, ácido salicílico, ácido maleico, ácido glicerofosfórico o ácido acetilsalicílico.
Las sales y/o solvatos del compuesto de la invención que no son farmacéuticamente aceptables pueden ser útiles como productos intermedios para preparar sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables del compuesto de la invención, o el propio compuesto, y como tales forman otro aspecto de la presente invención.
El compuesto de la invención se puede preparar en forma cristalina o no cristalina, y si es cristalina, opcionalmente puede estar hidratado o solvatado. Esta invención incluye en su alcance los hidratos estequiométricos así como compuestos que contienen cantidades variables de agua.
Entre los solvatos adecuados se incluyen solvatos farmacéuticamente aceptables, tales como hidratos.
Los solvatos incluyen solvatos estequiométricos y solvatos no estequiométricos.
La presente invención también proporciona un procedimiento para preparar el compuesto de la invención o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable, cuyo procedimiento comprende acoplar el isocianato de 2-bromofenilo con la (R)-1-(5-trifluorometilpiridin-2-il)pirrolidin-3-ilamina, y opcionalmente después preparar una sal o solvato del compuesto así formado
Las sales farmacéuticamente aceptables se pueden preparar convencionalmente por reacción con el ácido o derivado de ácido adecuado.
El compuesto de la invención y sus sales farmacéuticamente aceptables tienen actividad de antagonista del receptor Vainilloide (VR1) y se cree que tienen uso potencial para el tratamiento o profilaxis de ciertos trastornos, o tratamiento del dolor asociado con ellos, tal como: dolor, dolor crónico, dolor neuropático, dolor postoperatorio, dolor artrítico post-reumatoide, dolor osteoartrítico, dolor de espalda, dolor visceral, dolor de cáncer, algesia, neuralgia, dolor dental, dolor de cabeza, migraña, neuropatías, síndrome del canal carpiano, neuropatía diabética, neuropatía relacionada con VIH, neuralgia post-herpética, fibromialgia, neuritis, ciática, daño nervioso, isquemia, neurodegeneración, ataque de apoplejía, dolor posterior al ataque de apoplejía, esclerosis múltiple, enfermedades respiratorias, asma, tos, EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva crónica), bronco-constricción, trastornos inflamatorios, esofagitis, ardor de estómago, metaplasia de Barrett, disfagia, enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE), úlceras de estómago y duodenal, dispepsia funcional, síndrome de intestino irritable, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis, enfermedad de Crohn, hipersensibilidad pélvica, dolor pélvico, dolor menstrual, cólico renal, incontinencia urinaria, cistitis, quemaduras, picor, psoriasis, pruritos, emesis (en lo sucesivo denominados "Trastornos de la invención").
De acuerdo con esto, la invención también proporciona el compuesto de la invención o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable, para usar como una sustancia terapéutica activa, en particular en el tratamiento y/o profilaxis de los Trastornos de la invención.
En particular, la invención proporciona el compuesto o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable para usar en el tratamiento o profilaxis del dolor.
La invención proporciona además un método para el tratamiento o profilaxis de trastornos en los que el antagonismo del receptor Vainilloide (VR1) es beneficioso, en particular de los Trastornos de la invención, en mamíferos incluyendo seres humanos, que comprende administrar a un mamífero que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la invención o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable.
La invención proporciona el uso del compuesto de la invención o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable, para fabricar un medicamento para el tratamiento o profilaxis de trastornos en los que es beneficioso un antagonista del receptor Vainilloide (VR1), particularmente de los Trastornos de la invención.
Con el fin de usar los compuestos de la invención en terapia, normalmente se formularán en una composición farmacéutica de acuerdo con la práctica farmacéutica patrón. Por lo tanto, la presente invención también proporciona una composición farmacéutica, que comprende el compuesto de la invención o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable y un vehículo o excipiente para éste, farmacéuticamente aceptable.
Una composición farmacéutica de la invención, que se puede preparar por mezclamiento, adecuadamente a temperatura ambiente y presión atmosférica, normalmente se adapta para administración oral, parenteral, rectal o administración intravesical en la vejiga, y como tal, puede estar en forma de comprimidos, cápsulas, preparaciones líquidas orales, polvos, gránulos, pastillas, polvos reconstituibles, soluciones inyectables o para infusión, suspensiones o supositorios. Generalmente se prefieren las composiciones que se pueden administrar vía oral.
Los comprimidos y las cápsulas para administración oral pueden estar en forma de dosis unitaria, y pueden contener excipientes convencionales, tales como agentes aglutinantes, cargas, lubricantes de formación de comprimidos, disgregantes y agentes humectantes aceptables. Los comprimidos se pueden revestir de acuerdo con métodos conocidos en la práctica farmacéutica normal.
Las preparaciones líquidas orales pueden estar en forma, por ejemplo, de suspensiones acuosas o aceitosas, soluciones, emulsiones, jarabes o elixires, o pueden estar en forma de un producto seco para reconstituir con agua u otro vehículo adecuado antes de usar. Dichas preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales tales como agentes de suspensión, agentes de emulsión, vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), conservantes, y si conviene, aromas o colorantes convencionales.
Para administración parenteral, las formas de dosificación unitaria fluida se preparan usando un compuesto de la invención o sus sales farmacéuticamente aceptables y un vehículo estéril. El compuesto, dependiendo del vehículo y la concentración usada, se puede suspender o disolver en el vehículo. Cuando se preparan soluciones, el compuesto se puede disolver para inyección y esterilizar por filtración antes de llenar un vial o ampolla adecuado y sellar. Ventajosamente, se disuelven en el vehículo adyuvantes tales como un anestésico local, conservantes y agentes de tamponamiento. Para potenciar la estabilidad, la composición se puede congelar antes de llenar el vial y eliminar el agua a vacío. Las suspensiones parenterales se preparan sustancialmente de la misma forma, excepto que el compuesto se suspende en el vehículo en lugar de disolverlo, y la esterilización no se puede llevar a cabo por filtración. El compuesto se puede esterilizar por exposición a óxido de etileno antes de suspender en un vehículo estéril. Ventajosamente, se incluye un tensioactivo o agente humectante en la composición para facilitar la distribución uniforme del compuesto.
La composición puede contener de 0,1% a 99% en peso, preferiblemente de 10 a 60% en peso, de material activo, dependiendo del método de administración.
La dosis del compuesto usada en el tratamiento de los trastornos antes mencionados, variará de la forma usual con la gravedad de los trastornos, el peso del que lo padece, y otros factores similares. Para administración sistémica, son útiles en el tratamiento del dolor niveles de dosificación de 0,01 mg a 100 mg por kilogramo de peso corporal. Sin embargo, como una guía general, dosis unitarias adecuadas pueden ser de 0,05 a 1000 mg, más adecuadamente de 0,05 a 20, de 20 a 250, o de 0,1 a 500,0 mg, por ejemplo de 0,2 a 5 y de 0,1 a 250 mg; y dichas dosis unitarias se pueden administrar más de una vez al día, por ejemplo dos o tres veces diarias, de forma que la dosificación diaria total está en el intervalo de aproximadamente 0,5 a 1000 mg; y dicha terapia se puede extender durante una serie de semanas o meses.
No se indican efectos toxicológicos inaceptables con los compuestos de la invención, cuando se administran de acuerdo con la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Las siguientes Descripciones y Ejemplos ilustran la preparación de los compuestos de la invención.
Abreviaturas
MgSO_{4} - Sulfato magnésico
DCM - diclorometano
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción 1
Éster terc-butílico del ácido [(R)-1-(5-trifluorometilpiridin-2-il)pirrolidin-3-il]carbámico (D1)
A una solución de 2-cloro-5-trifluorometilpiridina (7,3 g, 0,04 moles) y 3R-(+)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)pirrolidina (7,5 g, 0,04 moles) en dimetilformamida seca (100 ml), se añadió carbonato potásico en polvo (6,6 g, 0,05 moles) y la reacción se calentó a 100ºC durante 7 h y se enfrió. El disolvente se separó a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}) y se filtró. La separación del disolvente a presión reducida dio un sólido. La cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo y DCM (elución con gradiente, máximo 20%) dio el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción 2
(R)-1-(5-Trifluorometilpiridin-2-il)pirrolidin-3-ilamina (D2)
Una solución de D1 (11,5 g, 0,04 moles) en DCM (80 ml) se enfrió (baño de hielo) y se añadió ácido trifluoroacético (exceso, 50 ml). La reacción se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 3 h y se repartió entre acetato de etilo e hidróxido sódico acuoso. La fase orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}) y se filtró. La separación del disolvente a presión reducida dio el producto bruto en forma de un aceite amarillo. La destilación con tubo de bolas a presión reducida dio inicialmente el compuesto del título en forma de un aceite que cristalizó al reposar.
\newpage
Ejemplo 1
N-(2-Bromofenil)-N'-[((R)-1-(5-trifluorometil-2-piridil)pirrolidin-3-il)]urea (E1) 
\vskip1.000000\baselineskip
2 
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de isocianato de 2-bromofenilo (Aldrich Chemical Company) (27,4 ml, 0,222 moles) en éter dietílico seco (65 ml) se añadió gota a gota en 0,5 h a una solución eficazmente agitada de D2 (51,4 g, 0,222 moles) en éter dietílico seco (0,8 litros), en atmósfera de argón a temperatura ambiente. Después de agitar durante 18 h, un precipitado blanco se filtró y se lavó con éter dietílico seco (2 x 150 ml). El sólido se trituró en un polvo fino y después se volvió a agitar con éter dietílico (470 ml) durante 4 h a temperatura ambiente. El producto insoluble se filtró, se lavó con éter dietílico (100 ml) y se secó a 50ºC/vacío/24 h para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO, 400 MHz) \delta 1,94-1,98 (1H, m), 2,19-2,28 (1H, m), 3,31-3,41 (1H, m), 3,56 (2H, s ancho), 3,67-3,71 (1H, m), 4,34-4,36 (1H, m), 6,62 (1H, d, J 9,0 Hz), 6,89 (1H, t, J 7,8 Hz), 7,28 (1H, t, J 8,5), 7,47 (1H, d, J 6,7 Hz), 7,55 (1H, dd, J 8,0, 1,4 Hz), 7,76-7,79 (2H, m), 8,12 (1H, dd, J 8,3, 1,4 Hz), 8,41 (1H, s). MH^{+} 429, 431.
\vskip1.000000\baselineskip
Datos farmacológicos (a) Ensayo in vitro
Como se ha hecho referencia antes, el compuesto de la invención es un antagonista del receptor Vainilloide (VR1) y por lo tanto tiene útiles propiedades farmacéuticas. La actividad de antagonista del receptor Vainilloide (VR1) se puede confirmar y demostrar para cualquier compuesto particular usando métodos convencionales, por ejemplo los descritos en los textos de referencia estándar tales como D. Le Bars, M. Gozarin y S.W. Cadden, Pharmacological Reviews, 2001, 53(4), 597-652] u otros textos mencionados aquí.
La selección usada para los compuestos de esta invención se basó en un ensayo de calcio basado en FLIPR, similar al descrito por Smart et al., (British Journal of Pharmacology, 2000, 129, 227-230). Se sembraron células 1321N1 de astrocitoma transfectadas, que expresan VR1 humano de forma estable, en placas FLIPR con 25.000 células/pocillo (placa de 96 pocillos) y se cultivaron toda la noche.
Posteriormente las células se cargaron en medio que contenía Fluo-3 AM 4 \muM (Molecular Probes) durante 2 horas, a temperatura ambiente, en la oscuridad. Después, las placas se lavaron 4 veces con Tyrode que contenía calcio 1,5 mM, sin probenecida. Las células se incubaron previamente con compuesto o testigo de tampón a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después se añadió capsaicina (Sigma) a las células. Se identificaron los compuestos que tenían actividad antagonista frente a VR1 humano, detectando las diferencias en fluorescencia cuando se midieron después de adición de capsaicina, comparadas con testigos de tampón sin compuesto. Así, por ejemplo, en el testigo de tampón la adición de capsaicina da como resultado un aumento del calcio intracelular que da como resultado fluorescencia. Un compuesto que tiene actividad antagonista bloquea la unión de la capsaicina al receptor, no se produce señal y por lo tanto no aumentan los niveles de calcio intracelular y por consiguiente disminuye la fluorescencia. Los valores de pKb se generan a partir de los valores de CI_{50} usando la ecuación de Cheng-Prusoff.
Todos los compuestos ensayados por la metodología anterior tenían pKb > 6, teniendo los compuestos preferidos un pKb > 7,0.
(b) Hiperalgesia inducida por FCA en cobayas
Se inyectaron 100 \mul de FCA 1 mg/ml vía intraplantar en la pata izquierda de 4 grupos de 8 cobayas Dunkin Hartley machos (lote: 6282434, peso medio 340 g). 24 horas después los compuestos se administraron vía oral con 0 (vehículo), 3, 10, 30 mg/kg con vehículo tal como metilcelulosa al 1%, y siendo el volumen de dosificación 2 ml/kg y dosificando directamente en el estómago. La metilcelulosa se añadió gradualmente al compuesto en la mano de mortero y el mortero y se trituraron juntos.
Se obtuvieron las lecturas de comportamiento de hiperalgesia mecánica antes de administrar FCA (lectura simple), después de FCA pero antes de administrar el fármaco (lectura predosis) y 1 hora después de administrar el fármaco. La lectura usada fue presión en la pata (Randall-Sellito) y el punto final era la retirada de la pata. El equipo de presión de la pata también tenía un disco de plata puesto en el punto para aumentar las marcas por un factor 2.
Los compuestos que tenían un pKb > 7,0 in vitro, de acuerdo con el modelo (a) anterior, se ensayaron en este modelo y mostraron que eran activos.

Claims (7)

1. El compuesto N-(2-bromofenil)-N'-[((R)-1-(5-trifluorometil-2-piridil)pirrolidin-3-il)]urea, que tiene la fórmula:
3
o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable.
2. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la reivindicación 1, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable para el mismo.
3. El compuesto de la reivindicación 1, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable, para usar como una sustancia terapéutica activa.
4. El compuesto de la reivindicación 1, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable, para usar en el tratamiento y/o profilaxis del dolor.
5. Uso del compuesto de la reivindicación 1, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable, para fabricar un medicamento para el tratamiento o profilaxis de trastornos en los que el antagonismo del receptor Vainilloide (VR1) es beneficioso.
6. Uso según la reivindicación 5, en el que dichos trastornos se seleccionan de dolor, dolor crónico, dolor neuropático, dolor postoperatorio, dolor artrítico post-reumatoide, dolor osteoartrítico, dolor de espalda, dolor visceral, dolor de cáncer, algesia, neuralgia, dolor dental, dolor de cabeza, migraña, neuropatías, síndrome del canal carpiano, neuropatía diabética, neuropatía relacionada con VIH, neuralgia post-herpética, fibromialgia, neuritis, ciática, daño nervioso, isquemia, neurodegeneración, ataque de apoplejía, dolor posterior al ataque de apoplejía, esclerosis múltiple, enfermedades respiratorias, asma, tos, EPOC, bronco-constricción, trastornos inflamatorios, esofagitis, ardor de estómago, metaplasia de Barrett, disfagia, enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE), úlceras de estómago y duodenal, dispepsia funcional, síndrome de intestino irritable, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis, enfermedad de Crohn, hipersensibilidad pélvica, dolor pélvico, dolor menstrual, cólico renal, incontinencia urinaria, cistitis, quemaduras, picor, psoriasis, pruritos y emesis.
7. Un procedimiento para preparar el compuesto de la reivindicación 1, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable, cuyo procedimiento comprende acoplar el isocianato de 2-bromofenilo con la (R)-1-(5-trifluorometilpiridin-2-il)pirrolidin-3-ilamina, y opcionalmente después preparar una sal o solvato del compuesto así formado.
ES02765023T 2001-09-13 2002-09-13 Compuestos de urea activos como antagonistas de los receptores vainilloides para el tratamiento de dolor. Expired - Lifetime ES2316607T3 (es)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0122156A GB0122156D0 (en) 2001-09-13 2001-09-13 Novel compounds
GB0122156 2001-09-13
GB0130505 2001-12-20
GB0130547A GB0130547D0 (en) 2001-12-20 2001-12-20 Novel compounds
GB0130503 2001-12-20
GB0130503A GB0130503D0 (en) 2001-12-20 2001-12-20 Novel compounds
GB0130547 2001-12-20
GB0130505A GB0130505D0 (en) 2001-12-20 2001-12-20 Novel compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2316607T3 true ES2316607T3 (es) 2009-04-16

Family

ID=27447989

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES02765023T Expired - Lifetime ES2316607T3 (es) 2001-09-13 2002-09-13 Compuestos de urea activos como antagonistas de los receptores vainilloides para el tratamiento de dolor.

Country Status (31)

Country Link
US (1) US8063078B2 (es)
EP (3) EP2298757A3 (es)
JP (2) JP4463552B2 (es)
KR (3) KR100955967B1 (es)
CN (1) CN1247568C (es)
AP (1) AP1818A (es)
AR (1) AR038786A1 (es)
AT (1) ATE420083T1 (es)
AU (1) AU2002329397B2 (es)
BR (1) BR0212468A (es)
CA (1) CA2458632C (es)
CY (1) CY1109449T1 (es)
DE (1) DE60230773D1 (es)
DK (1) DK1425277T3 (es)
EA (1) EA007731B1 (es)
ES (1) ES2316607T3 (es)
HU (1) HUP0401923A3 (es)
IL (2) IL160755A0 (es)
MA (1) MA26216A1 (es)
MX (1) MXPA04002379A (es)
MY (1) MY138086A (es)
NO (3) NO327009B1 (es)
NZ (1) NZ531137A (es)
OA (1) OA12659A (es)
PE (1) PE20030417A1 (es)
PL (1) PL213639B1 (es)
PT (1) PT1425277E (es)
SI (1) SI1425277T1 (es)
TW (1) TWI283665B (es)
UY (1) UY27446A1 (es)
WO (1) WO2003022809A2 (es)

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY138086A (en) 2001-09-13 2009-04-30 Smithkline Beecham Plc Novel urea derivative as vanilloid receptor-1 antagonist
ES2345044T3 (es) 2002-02-01 2010-09-14 Euro-Celtique S.A. 2-piperazin-piridinas utiles para tratar el dolor.
US7074805B2 (en) 2002-02-20 2006-07-11 Abbott Laboratories Fused azabicyclic compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) receptor
EP1478363B1 (en) * 2002-02-20 2009-01-14 Abbott Laboratories Fused azabicyclic compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (vr1) receptor
US6974818B2 (en) 2002-03-01 2005-12-13 Euro-Celtique S.A. 1,2,5-thiadiazol-3-YL-piperazine therapeutic agents useful for treating pain
DE60318875T2 (de) 2002-06-28 2009-01-15 Euro-Celtique S.A. Therapeutische piperazin-derivate für die behandlung von schmerzen
US7262194B2 (en) 2002-07-26 2007-08-28 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
GB0221157D0 (en) * 2002-09-12 2002-10-23 Glaxo Group Ltd Novel treatment
AU2003270199A1 (en) * 2002-09-13 2004-04-30 Glaxo Group Limited Urea compounds active as vanilloid receptor antagonists for the treatment of pain
US7157462B2 (en) 2002-09-24 2007-01-02 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
JP4422034B2 (ja) 2002-12-06 2010-02-24 バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト テトラヒドロ−ナフタレン誘導体
GB0229808D0 (en) 2002-12-20 2003-01-29 Glaxo Group Ltd Novel compositions
US6933311B2 (en) * 2003-02-11 2005-08-23 Abbott Laboratories Fused azabicyclic compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) receptor
WO2004078749A1 (en) * 2003-03-06 2004-09-16 Glaxo Group Limited Heterocyclic urea derivatives for the treatment of pain
US7514562B2 (en) 2003-03-07 2009-04-07 Glaxo Group Limited Urea derivatives and their use as vanilloid receptor antagonists in the treatment of pain
GB0305426D0 (en) * 2003-03-08 2003-04-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
SE0301446D0 (sv) 2003-05-16 2003-05-16 Astrazeneca Ab New Compounds
EP2281823A3 (en) 2003-05-20 2011-09-07 Ajinomoto Co., Inc. Anti-inflammatory and analgesic piperidine derivatives
EP1493438A1 (en) * 2003-07-03 2005-01-05 Bayer HealthCare AG Vanilloid receptor (VR) inhibitors for treatment of Human Immunodeficiency Virus (HIV)-mediated pain states
GB0319151D0 (en) * 2003-08-14 2003-09-17 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0319150D0 (en) 2003-08-14 2003-09-17 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP2048132B1 (en) 2003-10-01 2011-04-13 Xention Limited Tetrahydro-naphthalene and urea derivatives
JP4935073B2 (ja) 2003-10-14 2012-05-23 味の素株式会社 エーテル誘導体
JP2007509846A (ja) * 2003-10-15 2007-04-19 バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト テトラヒドロ−ナフタレンおよび尿素誘導体
JP2007523888A (ja) 2003-11-08 2007-08-23 バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト テトラヒドロ−キノリニル尿素誘導体
WO2005095327A1 (ja) 2004-03-31 2005-10-13 Ajinomoto Co., Inc. アニリン誘導体
EP1768954A4 (en) 2004-06-24 2008-05-28 Incyte Corp 2-METHYLPROPANAMIDES AND THEIR USE AS PHARMACEUTICALS
EP1771162B1 (en) 2004-07-19 2013-06-05 Xenia Pharma Capsaicin inhibitors for the treatment of obesity-related disorders
KR20060087386A (ko) 2005-01-28 2006-08-02 주식회사 대웅제약 신규 벤조이미다졸 유도체 및 이를 함유하는 약제학적조성물
WO2006098554A1 (en) * 2005-03-16 2006-09-21 Amorepacific Corporation Novel compounds, isomer thereof or pharmaceutically acceptable salts thereof as vanilloid receptor antagonist; and a pharmaceutical composition containing the same
WO2007046867A2 (en) * 2005-05-19 2007-04-26 Xenon Pharmaceuticals Inc. Piperidine derivatives and their uses as therapeutic agents
TW200736227A (en) 2005-12-23 2007-10-01 Astrazeneca Ab New compounds III
EP1889830A1 (en) * 2006-07-10 2008-02-20 Pharmeste S.r.l. Biarylcarboxyarylamides as vanilloid-1 receptor modulators
CA2658925C (en) * 2006-07-27 2015-07-14 Amorepacific Corporation Novel sulfonylamino acrylamide derivatives, isomer thereof,or pharmaceutically acceptable salts thereof as vanilloid receptor antagonist; and pharmaceutical compositions containing the same
EP1882687A1 (en) * 2006-07-27 2008-01-30 Amorepacific Corporation Heterocyclic compounds useful as vanilloid receptor antagonists and pharmaceutical compositions containing the same
TWI433839B (zh) 2006-08-11 2014-04-11 Neomed Inst 新穎的苯并咪唑衍生物290
TW200824687A (en) 2006-08-25 2008-06-16 Abbott Lab Compounds that inhibit TRPV1 and uses thereof
EP2134678A2 (en) 2006-12-20 2009-12-23 Abbott Laboratories N-(5, 6, 7, 8-tetrahydronaphthalen-1-yl) urea derivatives and related compounds as trpv1 vanilloid receptor antagonists for the treatment of pain
CN102036969A (zh) 2008-03-20 2011-04-27 雅培制药有限公司 制造作为trpv1拮抗剂的中枢神经系统药剂的方法
KR101252334B1 (ko) 2008-04-18 2013-04-08 주식회사 대웅제약 신규 벤조옥사진 벤즈이미다졸 유도체, 이를 포함하는 약학 조성물 및 이의 용도
EP2484664B1 (en) * 2008-05-07 2013-09-04 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Cyclic amine-1-carboxylic acid ester derivative and pharmaceutical composition containing the same
WO2010026128A1 (en) * 2008-09-02 2010-03-11 Glaxo Group Limited N-(3-methyl-5-isoquinolinyl)-n'-((3r)-1-[5-(trifluoromethyl)-2-pyridinyl]-3-pyrrolidinyl) urea for the treatment of rhinitis
US20110200646A1 (en) * 2008-09-02 2011-08-18 Charanjit Bountra The TRPVL Antagonists SB-795498 For Treating Rhinitis
JP2013028536A (ja) * 2009-11-11 2013-02-07 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd 環状アミン−１−カルボン酸エステル誘導体およびそれを含有する医薬組成物
WO2012045729A1 (en) 2010-10-05 2012-04-12 Glaxo Group Limited Imidazo [1, 2 -a] pyridine and pyrazolo [1, 5 -a] pyridine derivatives as trpv1 antagonists
KR101293384B1 (ko) 2010-10-13 2013-08-05 주식회사 대웅제약 신규 피리딜 벤조옥사진 유도체, 이를 포함하는 약학 조성물 및 이의 용도
WO2012072512A1 (en) 2010-11-29 2012-06-07 Glaxo Group Limited N-cyclobutyl-imidazopyridine or -pyrazolopyridine carboxamides as trpv1 antagonists
GB201101517D0 (en) * 2011-01-28 2011-03-16 Proximagen Ltd Receptor antagonists
WO2012139963A1 (en) 2011-04-11 2012-10-18 Glaxo Group Limited N- cyclobutyl - imidazopyridine - methylamine as trpv1 antagonists
DE102022104759A1 (de) 2022-02-28 2023-08-31 SCi Kontor GmbH Co-Kristall-Screening Verfahren, insbesondere zur Herstellung von Co-Kristallen

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3424761A (en) * 1966-03-07 1969-01-28 Robins Co Inc A H 3-ureidopyrrolidines
US3424760A (en) 1966-03-07 1969-01-28 Robins Co Inc A H 3-ureidopyrrolidines
GB1460389A (en) * 1974-07-25 1977-01-06 Pfizer Ltd 4-substituted quinazoline cardiac stimulants
EP0347000B1 (en) 1988-06-17 1994-10-26 The Procter & Gamble Company The use of vanilloids for the manufacture of a medicament for treating herpes simplex infections
HU206082B (en) 1988-12-23 1992-08-28 Sandoz Ag Process for producing capsaicin derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
CA2017383A1 (en) 1989-06-08 1990-12-08 Raymond R. Martodam Use of vanilloids for the treatment of respiratory diseases or disorders
WO1992009285A1 (en) 1990-11-27 1992-06-11 The Procter & Gamble Company Combinations of vanilloid compounds and phosphonate antiviral compounds for treatment of herpes infections
US5149704A (en) * 1991-05-03 1992-09-22 Abbott Laboratories Platelet activating antagonists
CA2197364A1 (en) * 1996-02-15 1997-08-16 Toshikazu Suzuki Phenol compound and process for preparing the same
IL133621A0 (en) * 1997-06-26 2001-04-30 Lilly Co Eli Antithrombotic agents
ES2241151T3 (es) * 1997-06-26 2005-10-16 Eli Lilly And Company Agentes antitromboticos.
JP2000080085A (ja) * 1997-09-01 2000-03-21 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ６，７−非対称ジ置換キノキサリンカルボン酸誘導体とその付加塩及びそれらの製造方法
HK1042472B (zh) 1999-02-22 2005-12-09 Medifron Dbt Co., Ltd. 作爲有效的香草类受体激动剂和镇痛药的含有树脂毒素药效基团的香草类类似物，其组合物以及应用
EE04799B1 (et) 1999-03-12 2007-04-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Ühendid, mis on kasulikud põletikuvastaste vahenditena, nende ühendite valmistamise meetodid ja neid sisaldavad farmatseutilised kompositsioonid
US6608227B1 (en) * 1999-10-15 2003-08-19 Bristol-Myers Squibb Pharma Benzylcycloalkyl amines as modulators of chemokine receptor activity
EP1301484A2 (en) 2000-07-20 2003-04-16 Neurogen Corporation Capsaicin receptor ligands
US20030203944A1 (en) 2000-08-21 2003-10-30 Suh Young Ger Novel thiocarbamic acid derivatives and the pharmaceutical compositions containing the same
ATE328868T1 (de) 2000-08-21 2006-06-15 Pacific Corp Neue (thio)harnstoffverbindungen und arzneimittelkompositionen, die diese enthalten
DE60133743T2 (de) 2000-08-21 2009-07-02 Pacific Corp. Neue thiourea-derivate und pharmazeutische zusammensetzungen die diese enthalten
JP2002080073A (ja) 2000-09-07 2002-03-19 Kyokuto Kobunshi Kk 電子レンジ用自動開孔袋
JP2002088073A (ja) * 2000-09-08 2002-03-27 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 抗アンドロゲン剤
GB0110901D0 (en) * 2001-05-02 2001-06-27 Smithkline Beecham Plc Novel Compounds
MY138086A (en) 2001-09-13 2009-04-30 Smithkline Beecham Plc Novel urea derivative as vanilloid receptor-1 antagonist
MXPA05000081A (es) * 2002-06-27 2005-04-11 Schering Ag Quinolinas sustituidas antagonistas del receptor ccr5.
AU2003270199A1 (en) * 2002-09-13 2004-04-30 Glaxo Group Limited Urea compounds active as vanilloid receptor antagonists for the treatment of pain
GB0229808D0 (en) 2002-12-20 2003-01-29 Glaxo Group Ltd Novel compositions
EP1740557A1 (en) 2004-04-20 2007-01-10 Bayer HealthCare AG Urea derivatives as antagonists of the vanilloid receptor (vr1)

Also Published As

Publication number Publication date
MY138086A (en) 2009-04-30
NO20085078L (no) 2004-06-04
EP1425277A2 (en) 2004-06-09
JP4463552B2 (ja) 2010-05-19
IL160755A0 (en) 2004-08-31
HK1066534A1 (en) 2005-03-24
HUP0401923A3 (en) 2012-09-28
EP2298757A3 (en) 2011-12-28
CA2458632A1 (en) 2003-03-20
NO20041003L (no) 2004-06-04
HUP0401923A2 (hu) 2005-01-28
EP2036902A2 (en) 2009-03-18
CN1553905A (zh) 2004-12-08
CN1247568C (zh) 2006-03-29
US8063078B2 (en) 2011-11-22
BR0212468A (pt) 2004-10-19
AR038786A1 (es) 2005-01-26
EA007731B1 (ru) 2006-12-29
TWI283665B (en) 2007-07-11
EP1425277B8 (en) 2009-04-01
AP2004002982A0 (en) 2004-03-31
PT1425277E (pt) 2009-03-05
US20090163506A1 (en) 2009-06-25
KR101063679B1 (ko) 2011-09-07
ATE420083T1 (de) 2009-01-15
NO327009B1 (no) 2009-04-06
MA26216A1 (fr) 2004-07-01
DK1425277T3 (da) 2009-03-16
IL160755A (en) 2009-09-01
PL369026A1 (en) 2005-04-18
CY1109449T1 (el) 2014-08-13
EP2036902A3 (en) 2009-05-06
WO2003022809A2 (en) 2003-03-20
SI1425277T1 (sl) 2009-04-30
KR20100082390A (ko) 2010-07-16
NZ531137A (en) 2006-08-31
UY27446A1 (es) 2003-04-30
WO2003022809A3 (en) 2003-07-17
AU2002329397B2 (en) 2006-04-27
PL213639B1 (pl) 2013-04-30
NO20085077L (no) 2004-06-04
OA12659A (en) 2006-06-19
EP1425277B1 (en) 2009-01-07
EA200400432A1 (ru) 2004-12-30
EP2298757A2 (en) 2011-03-23
MXPA04002379A (es) 2004-05-31
JP2005504074A (ja) 2005-02-10
DE60230773D1 (de) 2009-02-26
KR20040041610A (ko) 2004-05-17
KR20090026369A (ko) 2009-03-12
AP1818A (en) 2008-01-07
JP2010100632A (ja) 2010-05-06
CA2458632C (en) 2011-08-23
KR100955967B1 (ko) 2010-05-04
PE20030417A1 (es) 2003-08-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2316607T3 (es) Compuestos de urea activos como antagonistas de los receptores vainilloides para el tratamiento de dolor.
ES2316777T3 (es) Moduladores de receptores vainilloides.
ES2610611T3 (es) Derivado de 2-acilaminotiazol o sal del mismo
DE69715888T2 (de) Pyridylalken- und pyridylalkin-säureamide als cytostatika und immunosuppressive arzneimittel
ES2292488T3 (es) Derivados de la urea, como agentes antiinflamatorios.
DE69715861T2 (de) Verwendung von pyridyl-alkan-,pyridiyl alkan- und/oder pyridyl-säuren amiden zur behandlung von tumoren oder für immunsuppression
EP1732917B8 (de) Ausgewahlte cgrp-antagonisten, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel
ES3000079T3 (en) 2,4-disubstituted pyrimidine derivative, preparation method for same, and uses thereof
US7129252B2 (en) Six membered amino-amide derivatives an angiogenisis inhibitors
ES2289004T3 (es) Nuevos compuestos.
US20040009988A1 (en) Bioisosteric bensamide derivatives and their use as apob-100 secretion inhibitors
DE102004019492A1 (de) Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
KR101415742B1 (ko) 6―아미노피리딘―3―올 유도체 또는 이의 약제학적 허용가능한 염 및 이를 유효성분으로 함유하는 혈관신생으로 인한 질환의 예방 또는 치료용 약학조성물
CA2980478C (en) Compositions and methods for inhibiting kinases
US20250304591A1 (en) SUBSTITUTED PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINES AS SELECTIVE CDK 4/6 INHIBITORS
RU2738837C2 (ru) Некоторые ингибиторы протеинкиназы
AU3219600A (en) Nitrosated and nitrosylated proton pump inhibitors, compositions and methods of use
ES2330107T3 (es) Derivados de urea heterociclicos para el tratamiento del dolor.
ES2268584T3 (es) Derivados del acido 3-(4-piridin-2-ilamino)-butiril)-2,3,4, 4a, 9, 9a-hexahidro-1h-3-aza-fluoren-9-il) acetico e indanilos triciclicos relacionados como inhibidores alfav beta3 y alfav y beta5 integrina para el tratamiento del cancer y de la angina inestable.
WO2021124104A1 (en) Selective cdk4/6 inhibitor cancer therapeutics
KR102347516B1 (ko) Ｐａｒｐ 저해용 화합물 및 이의 의약 용도
HK1066534B (en) Urea-compounds active as vanilloid receptor antagonists for the treatment of pain
EP4028395A1 (en) Sulfonamide compounds and the use thereof in the treatment of cancer
WO2024012572A1 (zh) 一种杂芳基衍生物的药物组合物及其在医药上的应用
DE10260730A1 (de) Neue substituierte stickstoffhaltige Heterobicyclen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel