ES2315950T3 - Metodo y sistema para el analisis del metabolismo de la glucosa. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para analizar las particularidades condicionadas a una enfermedad del metabolismo de la glucosa de un ser humano, que incluye los pasos siguientes: Medir la concentración de glucosa g(t1) hasta g(tn) de un líquido corporal, en particular de la sangre, en los tiempos t 1 hasta t n que se distribuyen en un intervalo de tiempo de al menos cuatro horas, preferiblemente de seis horas, Averiguar los datos puntuales en las coordenadas espaciales de los valores de medición g(t1) hasta g(tn) de la concentración de glucosa, Manipular los datos puntuales que son característicos de las particularidades del metabolismo de la glucosa propias de la enfermedad del individuo examinado.
Description
Método y sistema para el análisis del
metabolismo de la glucosa.
La presente invención se refiere a un método
para el análisis del metabolismo de la glucosa de un hombre de
peculiaridades condicionadas a una enfermedad, en el cual la
concentración de glucosa g (t_{1}) hasta g(t_{n}) de un
líquido corporal, en particular de sangre, se mide en los tiempos
t_{1} hasta t_{n}, que se distribuyen durante un intervalo de
como mínimo cuatro horas, preferiblemente al menos seis horas. La
invención se refiere además a un sistema para el análisis del
metabolismo de la glucosa de un hombre con una unidad de medición
para medir la concentración de glucosa de un líquido corporal, en
particular, de la sangre.
Un control continuado de la concentración de
glucemia durante por ejemplo unos pocos minutos de forma que se
obtienen unos valores de medición se conoce en la tecnología actual
bajo el concepto de "continuous monitoring", por ejemplo, de
las patentes US 5.507.288, US 6.272.480 o bien EP 1102194 A2. En
estas aplicaciones se trata de administrar las dosis de insulina
requeridas para el tratamiento de la diabetes en los momentos
óptimos y en las cantidades óptimas, para mantener de formar
constante dentro de unos límites el nivel de azúcar en sangre de un
diabético al igual que en una persona sana.
La concentración de glucosa en sangre de un
paciente tiene una gran importancia en la medicina. Los estudios han
llevado a la conclusión de que se pueden evitar las consecuencias
muy graves de la Diabetes Mellitus (por ejemplo, quedarse ciego
debido a una retinopatía) cuando se supervisa cuidadosamente el
nivel de azúcar en sangre y se mantiene dentro de los límites
permitidos.
Los métodos, con los cuales se obtienen los
valores de medición de la concentración de glucosa en sangre
mediante un control continuado, tienen en este contexto la ventaja
de que un incremento de la concentración de glucosa en sangre por
encima de un valor crítico se puede contrarrestar mediante una dosis
de insulina a tiempo. En particular, se puede pronosticar incluso
una concentración de glucosa en sangre artificial sobre la base de
los valores de medición, durante un periodo de tiempo de hasta una
media hora, de manera que mediante una dosis a tiempo de insulina se
puede evitar un incremento peligroso de la concentración de glucosa
en sangre (por ejemplo, US 6.272.480).
En el ámbito de la presente invención se
obtienen asimismo una gran cantidad de valores de medición de la
concentración de glucosa seguidos unos de otros en relativamente
poco tiempo. Con ellos se puede pronosticar la concentración de
glucosa en sangre o bien controlar de forma óptima las dosis de
insulina.
Aunque las enfermedades de la diabetes se
encuentran muy extendidas y provocan grandes trastornos, un
diagnóstico a tiempo y fiable plantea todavía hoy considerables
dificultades. Ciertamente se sabe que el sobrepeso representa un
factor de riesgo para una diabetes, pues una identificación fiable
de los diabéticos del pre-tipo 2 en general no es
posible.
El examen de personas, en las cuales se sospecha
un riesgo elevado de una diabetes tipo 2, con ayuda de la llamada
técnica "Glucose-Clamp" es un método caro para
determinar una resistencia a la insulina (A.Mehnert y cols.,
Herausgeber, Diabetologie in Klinik und Praxis, Thieme Verlag,
Stuttgart 1994, pág 57 ff.) y requiere aparatos especiales. Con la
técnica Glucose-clamp se ajusta la concentración de
glucosa en sangre de un paciente a un valor elevado mediante una
infusión de glucosa (por ejemplo, 125 mg/dl) y mediante continuas
infusiones de glucosa se mantiene constante en este valor. La
velocidad de infusión de la glucosa requerida para ello es una
medida de la rapidez con la que se pueden desintegrar los valores
elevados de glucosa en sangre mediante una elevada distribución o
reparto de la insulina del cuerpo. Con una
Glucose-Clamp solamente se ajusta una velocidad de
infusión de la glucosa baja, así que esto es una señal de una
resistencia a la insulina, es decir, de que la insulina se
encuentra claramente limitada en su actividad. Una resistencia a la
insulina precede a menudo a una manifiesta diabetes tipo 2. Si se
detecta a tiempo puede ser tratada mediante la correspondiente
modificación de las costumbres vitales, como por ejemplo la cantidad
y la composición nutritiva, y/o con sensibilizadores de insulina
evitando la irrupción de una diabetes.
Un inconveniente importante de un diagnóstico
apoyado en una técnica Glucose-Clamp es sin embargo
el que, por ejemplo, los probandos adiposos presenten ciertamente
una resistencia elevada a la insulina, pero ésta en la mayoría no
sigue subiendo, es decir no aparece un estado de diabetes
pre-tipo 2. En un último caso un tratamiento para la
prevención de la diabetes tipo 2 no sería indicado, debido tanto a
los riesgos inmanentes de una farmacoterapia como desde el punto de
vista fármaco económico.
Con una Glucose-Clamp no es
posible una selección fiable de pacientes de alto riesgo por
diabetes. Existen montones de terapias adecuadas para el tratamiento
de diabéticos pre-tipo 2 (sensibilizadores de la
insulina con mejoría del perfil lipídico), pero falta un diagnóstico
apropiado para poder aplicarlas en el momento oportuno y de forma
apropiada.
Los autores de WO 00/65366 han detectado también
la necesidad de un diagnóstico prematuro y fiable de la diabetes
pre-tipo 2. El método allí propuesto se basa en una
recogida única de sangre, en la medición posterior del contenido de
glucosa en sangre y en un espectro de RMN para la determinación del
perfil lipídico así como en una clasificación final del riesgo en
cuanto a la diabetes tipo 2 mediante la combinación de los
parámetros medidos. En general, el perfil lipídico se determina
mediante numerosos factores transitorios y se apoya en la evidencia
de una posible correlación entre el perfil lipídico y la diabetes,
basada asimismo en la población y es transferible no sin más a un
caso individual. Con este método tampoco es posible un diagnóstico
prematuro de la diabetes pre-tipo 2 con la
fiabilidad deseada.
El cometido de la invención es por tanto
visualizar una vía o un camino para poder detectar o reconocer los
trastornos del metabolismo de la glucosa a tiempo.
Este cometido se resuelve mediante un método
para el análisis del metabolismo de la glucosa de un ser humano con
unas peculiaridades propias de la enfermedad, que engloba las
siguientes etapas: Medir la concentración de glucosa
g(t_{1}) hasta g(t_{n}) de un líquido corporal, en
particular de la sangre, en unos momentos t_{1} a t_{n} que se
distribuyen durante un periodo de al menos cuatro horas,
preferiblemente al menos seis horas, averiguar los datos en las
coordenadas espaciales de cada una de las fases de los valores de
medición de la concentración de glucosa g(t_{1}) a
g(t_{n}), procesar o manipular esos datos para aclarar o dilucidar las particularidades del metabolismo de la glucosa del individuo examinado.
g(t_{n}), procesar o manipular esos datos para aclarar o dilucidar las particularidades del metabolismo de la glucosa del individuo examinado.
El cometido se resuelve además mediante un
procedimiento para investigar el metabolismo de la glucosa de un
ser humano en cuanto a las particularidades debidas a la enfermedad,
que incluye una unidad de medición con la cual se mide la
concentración de glucosa g(t_{1}) hasta g(t_{n})
de un líquido corporal, en particular de la sangre, en los momentos
t_{1} hasta t_{n}, durante un periodo de tiempo de cómo mínimo 4
horas, preferiblemente un mínimo de 6 horas, y una unidad de
valoración con la cual se averiguan los datos de los valores de
medición g(t_{1}) hasta g(t_{n}) de la
concentración de glucosa en unas coordenadas espaciales y los datos
para realzar las particularidades debidas a la enfermedad del
metabolismo de la glucosa del individuo examinado.
Sin limitación alguna se habla ahora de la
concentración de glucosa. Puesto que la invención no se refiere a la
propia medida de una concentración de glucosa sino que a la
elaboración de unos datos, se puede recurrir a la concentración de
glucosa de otro líquido corporal cualquiera, por ejemplo, de un
líquido intersticial o de un líquido para los ojos que se pueda
medir por vía espectroscópica.
En el ámbito de la invención se ha detectado que
las anomalías iniciales en el metabolismo de la glucosa se
caracterizan por una alteración creciente del mecanismo propio del
cuerpo para regular la concentración de la glucosa en la sangre.
Los inventores han llegado a la conclusión de que para un
diagnóstico de particularidades relevantes los mecanismos de
regulación pueden ser analizados mediante una única medición o bien
una medición durante un corto periodo de tiempo de pocos minutos,
puesto que de esta forma se registra solamente una toma momentánea
de una dinámica compleja.
La concentración de glucosa en sangre de un
individuo oscila en el transcurso del día y depende mucho de la
ingestión de alimentos y de la actividad corporal. Por tanto con
frecuencia un valor de medida aislado de la concentración de
glucosa en sangre no se suele considerar si se ha medido en un
individuo enfermo o sano. Únicamente con ayuda de la dinámica del
sistema de regulación se pueden reconocer de forma fiable las
particularidades debidas a la enfermedad.
De acuerdo con la invención la concentración de
glucosa en sangre se mide durante un periodo de tiempo de como
mínimo cuatro horas, preferiblemente de cómo mínimo seis horas, de
manera que se pueden registrar los cambios típicos de la
concentración de glucosa en sangre, como los que por ejemplo
aparecen en el transcurso del día después de las horas de la comida,
y las reacciones relacionadas con los mismos del mecanismo de
regulación propio del cuerpo.
En otra etapa de reconocimiento o detección los
inventores han constatado que las particularidades del mecanismo de
regulación propias del cuerpo solamente se pueden detectar de un
modo algo difícil en una representación convencional, en la cual se
registra la concentración de glucosa en sangre durante un tiempo,
mientras que en una representación espacial de cada una de las
fases se plasman claramente tanto para el ojo humano como para los
algoritmos de tipo matemático. Una característica esencial de la
presente invención consiste pues en averiguar los datos en las
coordenadas de cada una de las fases a partir de los valores de
medición de la concentración de glucosa en sangre g(t_{1})
hasta g(t_{n}).
En un espacio de fases que actualmente se conoce
en la técnica de la regulación como "espacio del estado", se
puede representar cada estado o situación posible de un sistema
dinámico mediante un punto. Por ejemplo, las coordenadas espaciales
de cada fase de una partícula en movimiento engloban su posición e
impulso o bien su impulso y aceleración. Una característica esencia
de un espacio de fases es que el tiempo no representa ninguna
coordenada. Los estados o situaciones del sistema consecutivos en el
tiempo forman una línea en el espacio de las fases, que se conoce
como trayectoria y su curso o evolución caracteriza la dinámica del
sistema.
Una trayectoria puede ser determinada en la
práctica solamente de forma aproximada, por un lado porque los
valores de medición siempre están cargados de errores de medición
inevitables y por otro lado porque no se pueden averiguar del todo
bien. En el sentido de la declaración se entiende por trayectoria
una línea trazada partir de los datos puntuales en el espacio de las
fases que describe aproximadamente la trayectoria teóricamente
exacta.
Otro ejemplo importante para las coordenadas del
espacio de fases son las llamadas coordenadas "delay". En las
coordenadas "delay" el estado de un sistema dinámico no se
caracteriza por varios parámetros medidos simultáneamente (por
ejemplo, lugar e impulso de una partícula), sino que por varios
valores de un único parámetro del estado, que se han medido en
puntos o momentos, que se diferencian unos de otros en un tiempo de
dilación o demora
delay \tau.
delay \tau.
Las coordenadas espaciales adecuadas para la
presente invención son, por ejemplo, la concentración de glucosa en
sangre g(t) y su velocidad de modificación g'(t) o bien las
coordenadas delay g(t) y g(t- \tau). En el caso de
que se utilicen coordenadas delay se elige para el tiempo de demora
delay \tau un valor entre 10 minutos y 90 minutos, preferiblemente
entre 15 minutos y 30 minutos.
La diabetes tipo 2 es una enfermedad del
metabolismo crónica que pasa por diferentes estadios o etapas. Cada
estadio representa un estado patológico determinado del metabolismo
de la glucosa y precisa de unas medidas terapéuticas adaptadas en
particular al correspondiente estado o situación. Una diabetes del
tipo 2 empieza con una alteración de las regulaciones propias del
cuerpo del nivel de glucosa. Esta alteración se manifiesta en una
contraregulación representativa en la ingesta de alimento ligada a
una inicial reducida secreción de insulina del páncreas. En la
etapa siguiente se reduce la secreción total endógena de insulina en
la ingesta de alimento, de manera que aparecen hiperglucemias
extendidas. En la etapa posterior la secreción endógena de insulina
prácticamente se paraliza, de manera que la regulación corporal del
nivel de glucosa tan solo actúa contra las hipoglucemias. En el
último estadio de la enfermedad se pierde este mecanismo de
regulación endógeno.
Para el tratamiento de estos estadios de la
diabetes tipo 2 se dispone de diferentes medidas terapéuticas, por
ejemplo, dietas, medicación oral para incrementar la sensibilidad a
la insulina y la insulina. El empleo preciso o intencionado de
estas medidas terapéuticas presupone un llamado Staging o
estadificación, es decir, un diagnóstico seguro del estadio
correspondiente de la enfermedad. Con la presente invención se puede
deducir regularmente un diagnóstico fiable, de manera que es posible
una optimización individual de la terapia en el ámbito de una
estadificación.
Aunque también se pueden consultar métodos para
el diagnóstico ya existentes, por ejemplo, la medición de la
secreción de insulina y de la sensibilidad de la insulina para la
estadificación, resulta prohibitivo el gasto que ello comporta
teniendo en cuenta que la optimización individual de la terapia
implica una adaptación de las medidas a ser posible periódica.
Los datos obtenidos al emplear un método
conforme a la invención se pueden manipular de diferentes maneras
para facilitar el diagnóstico al médico. Las diferentes
posibilidades en el manejo de los datos y otras particularidades y
ventajas de la invención se explican con ayuda de los ejemplos y
considerando las figuras adjuntas. Las particularidades
representadas pueden ser empleadas de forma aislada o en combinación
para crear las configuraciones preferidas de la invención. Son las
siguientes:
Figura 1 una evolución típica de la
concentración de glucosa en sangre de un individuo sano;
Figura 2 una evolución típica de la
concentración de glucosa en sangre de un individuo con diabetes tipo
1;
Figura 3 una evolución típica de la
concentración de glucosa en sangre de un individuo con diabetes tipo
2;
Figura 4 una evolución típica de la
concentración de glucosa en sangre de un individuo supuestamente
diabético del pre-tipo 2:
Figura 5 la evolución de la velocidad de cambio
de la concentración de glucosa en sangre visualizada en la figura 1
del individuo sano;
Figura 6 la evolución de la velocidad de cambio
de la concentración de glucosa en sangre visualizada en la figura 2
del diabético tipo 1;
Figura 7 la evolución de la velocidad de cambio
de la concentración de glucosa visualizada en la figura 3 del
diabético tipo 2;
Figura 8 la evolución de la velocidad de cambio
de la concentración de glucosa visualizada en la figura 4 del
diabético pre-tipo 2;
Figura 9 una representación espacial de las
fases de los datos, que se obtienen de los valores de la
concentración de glucosa en sangre del individuo sano, visualizados
en la figura 1;
Figura 10 una representación espacial de las
fases de los datos, que se obtienen de los valores de la
concentración de glucosa en sangre del diabético tipo 1,
visualizados en la figura 2;
Figura 11 una representación espacial de las
fases de los datos, que se obtienen de los valores de la
concentración de glucosa en sangre del diabético tipo 2,
visualizados en la figura 3;
Figura 12 una representación espacial de las
fases de los datos, que se obtienen de los valores de la
concentración de glucosa en sangre del diabético
pre-tipo 2, visualizados en la figura 4;
Figura 13 otra representación espacial de las
fases, que se basa en los valores de medición del individuo sano,
visualizados en la figura 1;
Figura 14 otra representación espacial de las
fases, que se basa en los valores de medición del diabético tipo 1,
visualizados en la figura 2;
Figura 15 otra representación espacial de las
fases, que se basa en los valores de medición del diabético tipo 2,
visualizados en la figura 3;
Figura 16 otra representación espacial de las
fases, que se basa en los valores de medición del diabético tipo 2,
visualizados en la figura 4;
Figura 17 resultados de un pronóstico en cruz
para los diferentes conjuntos de datos;
Figura 18 valores de un parámetro de alteración
para los diferentes conjuntos de datos;
Figura 19 un histograma de la distribución de
los radios de curvatura de las trayectorias en una sección parcial
del espacio en el ejemplo de un diabético tipo 2;
Figura 20 un histograma de la distribución de
los radios de curvatura de las trayectorias por fuera de la sección
parcial de la figura 19 y
Figura 21 un diagrama en bloque de un sistema
conforme a la invención para examinar el metabolismo de la
glucosa;
La figura 1 muestra una evolución típica de la
concentración de glucosa en sangre de un individuo sano durante un
periodo de tiempo de unas 50 horas. En el transcurso del día
aparecen unas oscilaciones considerables de la concentración de
glucosa en sangre g(t) a consecuencia de las comidas o de los
esfuerzos corporales. Se observa que la concentración de glucosa en
sangre del sistema de regulación propio del cuerpo corresponde a un
valor de referencia de unos 80 hasta 90 mg/dl de glucosa. Para
establecer comparaciones, la figura 2 muestra una evolución típica
de la concentración de glucosa en sangre de un diabético tipo 1
durante un periodo de tiempo de 50 horas. Llama la atención la
aparición de picos de concentración de más de 300 mg/dl de glucosa
y la caída de valores por debajo de los 50 mg/dl. A partir de estas
oscilaciones extremas de la concentración se puede llegar a la
conclusión de que existe un trastorno del metabolismo de la glucosa
debido a la enfermedad. En la figura 3 se muestra un ejemplo típico
de la evolución de la concentración de glucosa en sangre de un
diabético tipo 2 en un estadio avanzado de la enfermedad. Al igual
que en un diabético tipo 1 se deduce la aparición de un trastorno
del metabolismo de la glucosa debido a la enfermedad por la
presencia de picos de concentración superiores a 300 mg/dl de
glucosa.
La figura 4 muestra la evolución de la
concentración de glucosa en sangre g(t) de un individuo
probablemente sano, en el cual se trata verdaderamente de un
diabético pre-tipo 2 que necesita tratamiento. Como
en un individuo sano (ver figura 1) la concentración de glucosa en
sangre se mantiene en una banda relativamente estrecha entre 80
mg/dl y 150 mg/dl gracias al mecanismo de regulación corporal.
Faltan los picos de concentración típicos de la diabetes con
valores de 300 mg/dl de glucosa en sangre, como los que por ejemplo
se pueden ver en las figuras 2 y 3. Por lo tanto es muy difícil
diagnosticar la existencia de diabetes pre-tipo 2 a
la vista de los datos visualizados en la figura 4.
Una forma bastante convencional de preparar
datos consiste en representar gráficamente la concentración de
glucosa en sangre y su desviación con el tiempo. Las figuras 5, 6, 7
y 8 muestran respectivamente la velocidad de cambio de la
concentración de glucosa en sangre en mg/dl/min para el perfil de
glucosa en sangre representado en la figura 1. Así que en la figura
5 se representa la desviación temporal de la concentración de
glucosa en sangre de un individuo sano representada en la figura 1,
en la figura 6 la del diabético tipo 1, en la figura 7 la del
diabético del tipo 2 y en la figura 8 la del diabético del
pre-tipo 2.
Como se observa en estas figuras, la velocidad
de cambio de la concentración de glucosa en sangre oscila en el
transcurso del día de tal forma que de su evolución apenas se puede
deducir una información clara sobre el estado de salud de un
individuo. En las representaciones visualizadas en conjunto, es
decir en los individuos sanos incluso en enfermos de diabetes, la
velocidad de cambio de la concentración de glucosa en sangre oscila
en el transcurso del día entre -2 y +2 mg/dl/min.
Mediante una elaboración de datos conforme a la
invención, se pueden deducir las particularidades características de
los datos visualizados en las figuras descritas con anterioridad, de
manera que se pueden reconocer sin dificultad los trastornos del
metabolismo de la glucosa debidos a la enfermedad. Para ello se
averiguan inicialmente los datos en coordenadas espaciales a partir
de las concentraciones medidas de glucosa en sangre.
En las figuras 9, 10 y 12 que se explican a
continuación se han empleado como coordenadas espaciales la
concentración de glucosa en sangre y su velocidad de cambio frente
al tiempo. Para la figura 11 se han empleado como coordenadas
espaciales la concentración de glucosa en sangre g(t) y el
producto de su primera y segunda desviación conforme al tiempo. Los
datos así averiguados se han aplicado para las series de mediciones
visualizadas en las figuras 1 hasta 4 en una representación espacial
de cada una de las fases, en la que la velocidad de cambio de la
concentración de glucosa en sangre se aplica sobre la concentración
de glucosa en sangre (figuras 9, 10 y 12) o bien el producto de la
velocidad de cambio y la segunda desviación temporal de la
concentración de glucosa en sangre sobre la concentración de glucosa
en sangre (figura 11).
La representación espacial de los datos de un
individuo sano visualizada en la figura 9 permite reconocer una
trayectoria con un número grande de curvas o recodos que transcurre
a través de un punto regulador a aproximadamente 90 mg/dl; 0
mg/dl/min. En un elemento de volumen muy pequeño alrededor de este
punto en aproximadamente
90 mg/dl\pm3 mg/dl se cortan los diferentes recodos o curvas de la trayectoria, de manera que allí se concentra una elevada densidad de datos.
90 mg/dl\pm3 mg/dl se cortan los diferentes recodos o curvas de la trayectoria, de manera que allí se concentra una elevada densidad de datos.
En la figura 10 se visualiza la representación
correspondiente a un diabético del tipo 1, que se basa en los datos
de las figuras 2 y 6. Como diferencia esencial respecto a la
representación visualizada en la figura 9 se observa que la
trayectoria presenta a grandes trazos solamente una curvatura
relativamente pequeña y más o menos uniforme en la sección espacial
representada. En particular no se reconoce ningún punto de
regulación en el cual se corten varias curvas de la trayectoria.
La representación espacial de los datos de un
diabético tipo 2 visualizada en la figura 11 es similar a la
representación espacial de los datos de un diabético tipo 1
visualizada en la figura 10, de manera que falta la forma curvada
típica de las trayectorias para un mecanismo de regulación que
funciona, que pasa siempre por el mismo punto de regulación. La
trayectoria visualizada en la figura 11 muestra en las zonas anchas
una evolución más bien ondulada, pero no aparecen recodos o curvas.
En particular ninguna zona parcial del fragmento espacial fásico
representado se caracteriza por una densidad significativamente
elevada de los datos. La figura 11 es al mismo tiempo un ejemplo de
que como coordenadas también se emplean parámetros derivados de los
parámetros como la concentración y la velocidad de cambio.
Si se comparan las representaciones espaciales
de la figura 9 ó 10, que son típicas de un individuo sano o de un
diabético tipo 1, con la representación visualizada en la figura 12
de los datos del diabético sano pre-tipo 2, se
observan diferencias muy evidentes.
En la trayectoria representada en la figura 12
de un diabético pre-tipo 2, al igual que en el
voluntario sano (fig. 9) se puede reconocer una forma curvada. En
general estas curvas no se cortan en un punto de regulación
definido, que se encuentra en la figura 9 en (90 mg/dl; 0
mg/dl/min), sino que se distribuyen de una forma más o menos
uniforme por una zona entre (80 mg/dl; 0 mg/dl/min) y (150 mg/dl; 0
mg/dl/min). El punto de regulación característico para un mecanismo
de regulación en funcionamiento se extiende por una zona de
regulación extensa.
La densidad máxima de datos puntuales en un
elemento de volumen determinado \DeltaV = \Deltax\Deltay de la
representación espacial de fases visualizada en la figura 12 con,
por ejemplo, \Deltax = 10 mg/dl y \Deltay = 1 mg/dl es
ciertamente superior que el valor en las representaciones espaciales
para enfermos de diabetes (figura 10), pero básicamente inferior que
el valor en un probando sano (figura 9).
Las representaciones ponen en evidencia que un
médico incluso con una formación mínima puede, con ayuda de una
representación espacial de fases de los datos puntuales de la
evolución de la glucosa de un diabético pre-tipo 2,
que todavía no muestra ningún síntoma convencional de una diabetes,
establecer diferencias con respecto a un probando sano.
Como otro ejemplo adicional de una
representación espacial de fases adecuada para la presente invención
se emplean en las figuras 13 hasta 16 la primera y la segunda
desviación temporal de la concentración de glucosa en sangre (es
decir la velocidad de cambio y la aceleración) como coordenadas de
las fases. En el caso de la figura 14, se han empleado para una
representación espacial de fases tridimensional además de las dos
desviaciones temporales, también la concentración de glucosa en
sangre propiamente como coordenada espacial.
La representación espacial de las fases
visualizada en la figura 13 se basa en los valores de medición que
aparecen en la figura 1 de la concentración de glucosa en sangre de
un probando sano. Al igual que en la representación espacial de
fases visualizada en la figura 9 del individuo sano se observan
también en la figura 13 unas curvas características de un mecanismo
de regulación que funciona. Estas curvas se cortan en un punto de
regulación en aproximadamente (0 mg/dl/min; 0 mg/dl/min^{2}), de
manera que en un elemento de volumen \DeltaV = \Deltax veces
\Deltay alrededor del punto de regulación con \Deltax = 0,2
mg/dl/min y \Deltay = 0,03 mg/dl/min^{2} se obtiene una densidad
claramente elevada de los datos puntuales.
En las representaciones espaciales para enfermos
de diabetes (figuras 14 y 15) no se detecta ninguna formación de
curva en la trayectoria. Apenas se ve un punto de regulación en la
figura 14 y en la figura 15 a lo sumo se reconoce de forma
superficial. En la figura 15 está marcado con una gran X adicional
al punto fuerte de los datos. En la representación gráfica
correspondiente del diabético pre-tipo 2
presumiblemente sano (figura 16) se reconoce una formación curva en
la trayectoria, pero la zona del volumen reconocible en la figura 14
alrededor del punto de regulación está hinchada formando una bola
con un volumen aproximadamente 10 veces mayor.
Las figuras descritas ponen de manifiesto que se
puede realizar un manejo de los datos puntuales mediante su
aplicación en la representación espacial de las fases que puede
estar a disposición de un médico como ayuda para el diagnóstico.
Visualmente en una representación espacial de fases se pueden
detectar detalles característicos y deducir un trastorno del
metabolismo de la glucosa de tipo patológico.
Como ya se ha aclarado con anterioridad, se
emplean como coordenadas del espacio de fases los parámetros
adecuados para la descripción del sistema metabólico de la glucosa.
Para fines de aplicación de la invención las coordenadas preferidas
son la concentración de glucosa y sus desviaciones temporales, en
particular como coordenadas delay. Entre las desviaciones temporales
es muy apropiada la primera desviación temporal (velocidad de
cambio). Son asimismo naturalmente muy apropiadas las funciones
cuyas variables están formadas por una o más de estos parámetros
primarios.
Una comparación de las figuras 9 hasta 12 con
las figuras 13 hasta 16 indica que las peculiaridades
características de los estados de salud o bien de los estados
patológicos son independientes de la selección de coordenadas
espaciales. Una formación curvada de la trayectoria y una densidad
elevada de datos puntuales alrededor de un punto de regulación son
siempre signos de un mecanismo de regulación que funciona y por
tanto para un metabolismo de la glucosa sano. Con una enfermedad
avanzada las trayectorias presentan una formación curvada inferior y
la densidad máxima de los datos puntuales alrededor de un punto de
regulación disminuye hasta que finalmente ya no se reconoce ningún
punto de regulación.
Si se emplea una representación espacial como
ayuda en el diagnóstico se destacará preferiblemente a color una
densidad elevada de los datos puntuales, que es característica de un
punto de regulación y por tanto de un mecanismo de regulación que
funciona.
Es bueno el que los datos puntuales se
representen en un color que dependa del número de datos puntuales en
un entorno U previamente dado del dato puntual correspondiente.
El manejo de los datos puntuales se realiza
según otro aspecto de la presente invención de forma que a partir de
ellos se calcula un parámetro de trastorno que se correlaciona con
la gravedad de un trastorno del metabolismo de la glucosa.
El parámetro del trastorno o alteración se
puede, por ejemplo, averiguar mediante una evaluación estadística
de los datos puntuales. Como ya se ha explicado en relación con las
representaciones espaciales visualizadas, para un probando sano
existe un punto de regulación bien definido, en cuyo entorno se da
una densidad claramente elevada de datos puntuales. Al comienzo de
una alteración del metabolismo de la glucosa con valor de enfermedad
este punto de regulación es considerablemente borroso, de manera
que la densidad máxima de los datos puntuales se reduce y
finalmente desaparece al irrumpir la enfermedad de la diabetes. Un
criterio importante para una evaluación estadística es por tanto la
densidad máxima de datos puntuales en el espacio de las fases. En el
ámbito de una evaluación estadística se puede determinar el
parámetro de trastorno, por ejemplo, a partir del porcentaje de
datos puntuales, que está ubicado en un entorno U de un punto
regulador o bien el porcentaje máximo de los datos puntuales que se
encuentra en una dimensión dada del elemento de volumen.
Otra posibilidad de una valoración estadística
consiste en determinar los ejes principales de un elipsoide de
varianza y calcular el parámetro de alteración a partir de la
relación de los ejes principales del elipsoide de varianza.
Un elipsoide de varianza se puede calcular a
partir de la dispersión de los datos puntuales en el espacio de las
fases, de manera que sus ejes principales indiquen la varianza de
los datos puntuales en la dirección correspondiente del espacio de
fases. Como parámetro de alteración se puede emplear, por ejemplo,
la relación de los ejes principales de una representación espacial
bidimensional, como la visualizada en las figuras 9 hasta 13. Si
por ejemplo, L_{G} y L_{V} son las longitudes de los ejes
principales escalados (es decir sin dimensiones) para la varianza
de la concentración de glucosa en sangre o bien de la velocidad de
cambio de la concentración de glucosa en sangre, resulta que para la
elipsoide de la varianza de un diabético pre-tipo 2
L_{G}/L_{V} será mayor a 1, y por el contrario para un individuo
sano este valor será igual o menor a 1.
Una evaluación estadística tiene la ventaja de
que no necesariamente se debe reconocer una trayectoria, es decir la
concentración de glucosa en sangre debe medirse no necesariamente en
intervalos de tiempo tan cortos que se puedan detectar en la
representación espacial, cuyos datos puntuales son consecutivos en
el tiempo. Resumiendo se puede decir que en una evaluación
estadística se aprovecha el que en un paciente sano los datos
puntuales se encuentren básicamente alrededor de un punto regulador
de una forma más agrupada que en el caso de un enfermo de diabetes.
A medida que aumenta la enfermedad el mecanismo de regulación para
ajustar la concentración de glucosa en sangre empeora, de manera que
aparecen datos puntuales con mayor frecuencia que se encuentran
alejados del punto regulador.
Otra posibilidad para el cálculo de un parámetro
de alteración es la evaluación de un pronóstico en cruz de la
evolución de una trayectoria. Con este modo de proceder se crea una
función pronóstico optimizando los parámetros modelo, con la cual se
puede aproximar la evolución de una trayectoria en una zona de las
fases. En el caso más simple se trata de una extrapolación sencilla
de un tramo determinado de la trayectoria.
En un pronóstico en cruz se emplea la función
pronóstico obtenida para una trayectoria que se va a evaluar con
respecto al pronóstico de una trayectoria de referencia en la
sección correspondiente del espacio de fases. Por ejemplo, se
adapta de este modo una función pronóstico a una trayectoria de los
datos de un paciente que va a ser examinado y la función así
obtenida se emplea para pronosticar la trayectoria de un paciente
sano y de un paciente con diabetes. La medida del error de la
trayectoria calculada con la función pronóstico así obtenida
respecto a la trayectoria del individuo sano o del diabético indica
lo lejos que se encuentra el estado de salud del paciente que va a
ser examinado del estado ideal sano.
Como ejemplo de esta forma de proceder se aplica
en la figura 17 el error pronóstico obtenido con un pronóstico en
cruz \Deltaf para un grupo de datos \Delta. Para ello se han
empleado los datos A hasta H como conjunto de datos de referencia.
Como era de esperar se obtiene únicamente un error pronóstico muy
pequeño si se emplea el conjunto de datos de prueba A en el
pronóstico en cruz como conjunto de datos de referencia. Si para el
conjunto de datos de prueba se emplean los datos de referencia B
hasta H, se obtienen en los casos de los datos E hasta H un error
pronóstico \Deltaf algo mayor y en los casos de datos de
referencia B hasta D un error pronóstico \Deltaf esencialmente
mayor. En el ejemplo visualizado se han averiguado el conjunto de
datos B hasta D en probandos sanos y el conjunto de datos E hasta H
en diabéticos del tipo 2. Con ayuda del error pronóstico \Deltaf
visualizado en la figura 17 se puede llegar a la conclusión de la
existencia de diabetes tipo 2 para el grupo de datos de prueba
A.
Otra posibilidad para averiguar un parámetro de
alteración es una evaluación geométrica o geométrica diferencial de
las trayectorias configuradas a partir de los datos puntuales en el
espacio de las fases. En dicha evaluación se aprovecha el que la
concentración de glucosa en sangre después de las horas de las
comidas o de una excitación corporal vuelva lo más rápidamente
posible a su punto de regulación y de ese modo funciona mejor la
regulación de la concentración de glucosa en sangre. Esto significa
que en un individuo sano las trayectorias se curvan básicamente más
que en un diabético. Especialmente en un individuo sano las
trayectorias forman curvas en forma de círculo, mientras que en el
caso de una alteración avanzada de la regulación del metabolismo de
la glucosa adquieren la forma de elipsoides excéntricas. Para una
evaluación geométrica se pueden considerar por tanto las curvas
aisladas de la trayectoria casi como elipsoides y su excentricidad
como medida de la gravedad de una enfermedad.
Un ejemplo de un parámetro de la alteración
obtenido mediante evaluación geométrica se ha representado en la
figura 18 para el grupo de datos A hasta I. Como parámetro de
alteración se empleaba la relación de las longitudes del primer y
segundo eje principal, que se obtenían a partir de una
descomposición de los componentes principales del espacio de fases.
El conjunto de datos A se averiguaba en un prediabético, los
conjuntos de datos B hasta D en probandos sanos, los conjuntos de
datos E hasta I en diabéticos del tipo 2 con metabolismo de glucosa
diferente. En los pacientes del grupo de datos E hasta G existe
todavía una secreción de insulina endógena suficiente mientras que
en los pacientes del grupo de datos H e I nunca más.
La figura 18 demuestra que un parámetro de
alteración se puede averiguar a partir de los datos puntuales en
las coordenadas espaciales, que éste permite detectar no solo
diferencias claras entre los probandos sanos y los diabéticos, sino
que también es apropiado para identificar diferentes estadios de una
diabetes. Por tanto el parámetro de alteración también se puede
emplear en el ámbito de una estadificación como parámetro de
estadificación. En el ejemplo visualizado, el parámetro de
alteración para el diabético tipo 2 se ubica en un estadio
prematuro de la enfermedad en aproximadamente 4 hasta 5. En este
estadio prematuro de la enfermedad, existe todavía suficiente
secreción de insulina. Con una diabetes avanzada, la secreción de
insulina se paraliza y el parámetro de alteración adquiere valores
de 6 y más. Un parámetro de alteración obtenido a partir de la
relación del primer y del segundo componente principal
(PCA_{1}/PCA_{2}) con un valor superior a 7 está relacionado
pues con la desaparición de la contraregulación en una
hipoglucemia.
Otro ejemplo de una evaluación geométrica
diferencial de una representación espacial de las fases se puede
ver en las figuras 19 y 20. Estas figuras muestran los histogramas
de la distribución del radio de curvatura de la trayectoria de un
diabético tipo 2, que se obtienen en las coordenadas Delay con un
tiempo de demora o retraso de quince minutos. Sobre el radio de
curvatura en mg/dl se aplica el número de curvas con el
correspondiente radio de curvatura. El histograma visualizado en la
figura 20 se refiere a una zona parcial del espacio de fases que
ocupan las trayectorias en el caso de un cambio rápido de la
concentración de glucosa en sangre después de una comida. En la
figura 19, se visualiza para el mismo paciente un histograma de la
distribución de la frecuencia de los radios de curvatura de las
trayectorias en una segunda parte del espacio de fases, que ocupan
los histogramas en caso de cambios lentos de la concentración de
glucosa en sangre, por ejemplo, algunas horas después de una
comida.
En una representación del espacio de fases en
las coordenadas Delay aparecen datos puntuales que acompañan a un
cambio rápido de la concentración de glucosa en sangre, a una gran
distancia de las diagonales principales. En el ejemplo visualizado
en las figuras 19 y 20 se han dispuesto trayectorias, cuyos datos
puntuales están a una distancia mayor de 5 mg/dl de las diagonales
principales. De este modo, se pueden examinar diferentes mecanismos
del sistema de regulación corporal. En una primera fase de la
secreción de insulina, la insulina se distribuye muy rápidamente
como reacción a una toma de alimento. A la primera fase de la
secreción de insulina sigue una segunda fase más lenta de la
secreción de insulina. Con ayuda de la figura 20 se puede reconocer
también como reacciona el sistema de regulación corporal a un
aumento rápido de los valores de glucosa en sangre y como funciona
la primera fase de la secreción de insulina. La figura 19 muestra
del modo correspondiente el funcionamiento del lento mecanismo de
regulación como segunda fase de la secreción de insulina.
Cuanto más estrecho es el radio de curvatura de
las trayectorias más rápidamente la concentración de glucosa en
sangre del mecanismo de regulación corporal vuelve de nuevo a su
valor teórico. Con un avance rápido de la diabetes aparecen en un
histograma, tal como se representa en las figuras 19 y 20, radios de
curvatura más grandes de las trayectorias con frecuencias cada vez
mayores, de manera que a partir de un histograma también se puede
deducir un parámetro de alteración para una estadificación.
Con ayuda de la figura 19 se puede diagnosticar
o percibir que en el diabético de tipo 2 la segunda fase de la
secreción de insulina, es decir el mecanismo lento de regulación, ya
se encuentra fuertemente perjudicada, lo que se traduce en una
elevada frecuencia de trayectorias con un radio grande de curvatura.
La primera fase de la secreción de insulina, es decir el mecanismo
rápido de regulación, muestra una alteración o perjuicio
ligeramente menor, lo que permite deducir que en la figura 20 las
trayectorias con un radio de curvatura inferior aparecen con mayor
frecuencia, que las trayectorias con un radio de curvatura muy
grande. De todo ello se puede deducir que en el diabético tipo 2
examinado se obtiene parcialmente el sistema de regulación corporal,
lo que en el campo de la estadificación permite una terapia
adaptada.
La figura 21 muestra un diagrama de bloques de
un sistema conforme a la invención para examinar el metabolismo de
la glucosa. El sistema engloba una unidad de medición 1, con la cual
se mide la concentración de glucosa en sangre g(t_{1})
hasta g(t_{n}) en los momentos t_{1} hasta t_{n}, que
ocupan un periodo de tiempo de al menos cuatro horas,
preferiblemente un mínimo de seis horas. La unidad de medición
consiste preferiblemente en un sensor implantado, con el cual se
puede medir la concentración de glucosa en sangre por vía
espectroscópica. Los valores de medición son transmitidos,
preferiblemente sin cables, a través de una unidad de recepción 2 a
una unidad de evaluación 3. La pieza central de la unidad de
evaluación o valoración son un microprocesador (CPU) y una memoria
electrónica (RAM).
Con la unidad de valoración 3 se averiguan los
datos puntuales de las concentraciones medidas de glucosa en sangre
g(t_{1}) hasta g(t_{n}) en unas coordenadas
espaciales. Estos son manipulados del modo descrito anteriormente,
es decir por un lado son representados por medio de una unidad de
señalización 5 en una representación espacial de fases, y por otro
lado se averigua un parámetro de alteración a partir de los datos
puntuales que se correlaciona con la gravedad de una alteración del
metabolismo de la glucosa. Este parámetro de alteración es
visualizado asimismo por la unidad de señalización 5. En el ejemplo
representado el parámetro de alteración tiene un valor entre 0 y 1.
Mediante el parámetro de alteración se indica en que estadio se
encuentra probablemente el metabolismo de la glucosa. Con ayuda del
parámetro de alteración no solo se puede decidir si existe una
diabetes sino que también en que estadio de la enfermedad se
encuentra el paciente. De este modo se facilita una terapia óptima
a través del sistema que viene determinada por las necesidades
individuales de cada paciente. Preferiblemente, un sistema conforme
a la invención incluye además un banco de datos con el cual se
averigua una posible terapia para un parámetro de alteración
determinado, y es indicativo para el médico. El sistema incluye
también una unidad de entrada 4, que puede ser utilizada por ejemplo
para la entrada de instrucciones de control en el ámbito del
mantenimiento.
El sistema contiene preferiblemente un elemento
implantado (no visualizado) con un recipiente de almacenamiento para
insulina y un dispositivo, por ejemplo, una microbomba para la
cesión controlada de insulina al riego circulatorio de un paciente,
y también un páncreas artificial. Con el sistema conforme a la
invención se puede controlar y optimizar el modo de funcionamiento
de este elemento implantado, de manera que aparece una señal de
aviso, tan pronto como el parámetro de alteración se desvía del
valor teórico por encima de la tolerancia prevista.
Claims (28)
1. Procedimiento para analizar las
particularidades condicionadas a una enfermedad del metabolismo de
la glucosa de un ser humano, que incluye los pasos siguientes:
Medir la concentración de glucosa
g(t_{1}) hasta g(t_{n}) de un líquido corporal, en
particular de la sangre, en los tiempos t_{1} hasta t_{n} que se
distribuyen en un intervalo de tiempo de al menos cuatro horas,
preferiblemente de seis horas,
Averiguar los datos puntuales en las coordenadas
espaciales de los valores de medición g(t_{1}) hasta
g(t_{n}) de la concentración de glucosa,
Manipular los datos puntuales que son
característicos de las particularidades del metabolismo de la
glucosa propias de la enfermedad del individuo examinado.
2. Método conforme a la reivindicación 1, que se
caracteriza porque los tiempos t_{1} hasta t_{n}
transcurren en intervalos de menos de 20 minutos, preferiblemente de
menos de 10 minutos.
3. Método conforme a la reivindicación 1 ó 2,
que se caracteriza porque se emplea un sistema de coordenadas
espacial bidimensional.
4. Método conforme a una de las reivindicaciones
anteriores, que se caracteriza porque se realiza el manejo de
datos puntuales mediante su aplicación en una representación
espacial, que sirve al médico como ayuda para el diagnóstico.
5. Método conforme a la reivindicación 4, que se
caracteriza porque en la representación espacial gráfica se
destaca de forma coloreada una densidad elevada de datos
puntuales.
6. Método conforme a la reivindicación 5, que se
caracteriza porque los datos puntuales se representan en un
color que depende del número de datos puntuales que están presentes
en una zona predeterminada de los datos respectivos.
7. Método conforme a cualquiera de las
reivindicaciones 4 a 6, que se caracteriza porque los
diferentes símbolos se utilizan en zonas de densidad elevada de
datos puntuales en comparación con las regiones de menor
densidad.
8. Método conforme a cualquiera de las
reivindicaciones 4 a 7, que se caracteriza porque se
visualiza una trayectoria descrita por los datos puntuales.
9. Método conforme a cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, que se caracteriza porque una
función de la concentración de glucosa en sangre y/o al menos una de
sus derivadas con respecto al tiempo se utilizan como coordenadas
espaciales de cada fase.
10. Método conforme a la reivindicación 9, que
se caracteriza porque la concentración de glucosa es una de
las coordenadas espaciales.
11. Método conforme a la reivindicación 9 ó 10,
que se caracteriza porque la velocidad de cambio de la
concentración de glucosa es una de las coordenadas espaciales.
12. Método conforme a cualquiera de las
reivindicaciones 10 a 11, que se caracteriza porque se
utilizan las coordenadas de demora o delay como coordenadas
espaciales.
13. Método conforme a la reivindicación 12, que
se caracteriza porque se elige un tiempo de demora entre 10
minutos y 90 minutos, preferiblemente entre 15 minutos y 30 minutos,
para las coordenadas de demora.
14. Unidad analítica configurada para determinar
los datos puntuales en las coordenadas espaciales a partir de los
valores de medición g(t_{1}) a g(t_{n}) de la
concentración de glucosa de un fluido corporal en los tiempos
t_{1} a t_{n} que se distribuyen durante un periodo de al menos
cuatro horas, preferiblemente un mínimo de seis horas, y para
procesar los datos puntuales con el fin de dilucidar las
particularidades del metabolismo de la glucosa relevantes y/o
relacionadas con la enfermedad del ser humano examinado.
15. Unidad analítica conforme a la
reivindicación 14, que se caracteriza porque el tratamiento
de los datos puntuales incluye una etapa en la cual los datos
puntuales se utilizan para determinar un parámetro de trastorno que
está correlacionado con la gravedad de un trastorno del metabolismo
de la glucosa.
16. Unidad analítica conforme a la
reivindicación 15, que se caracteriza porque el parámetro de
trastorno se determina mediante un análisis estadístico de los datos
puntuales.
17. Unidad analítica conforme a la
reivindicación 16, que se caracteriza porque el parámetro de
trastorno se determina a partir de la fracción de datos puntuales
situada en una zona U predeterminada de un punto de regulación.
18. Unidad analítica conforme a la
reivindicación 16, que se caracteriza porque el parámetro de
trastorno se determina a partir del cociente de ejes principales de
un elipsoide de varianza de los datos puntuales.
19. Unidad analítica conforme a la
reivindicación 15, que se caracteriza porque una trayectoria
en un espacio de una fase descrito por una secuencia de datos
puntuales es analizada para determinar el parámetro de
trastorno.
20. Unidad analítica conforme a la
reivindicación 19, que se caracteriza porque el parámetro de
trastorno se determina a partir de una curvatura de un recodo de la
trayectoria, preferiblemente a partir de las curvaturas de múltiples
recodos.
21. Unidad analítica conforme a la
reivindicación 20, que se caracteriza porque un recodo de la
trayectoria se aproxima a una elipse, y el parámetro de trastorno
viene determinado por el cociente de los ejes principales de la
elipse.
22. Unidad analítica conforme a la
reivindicación 15, que se caracteriza porque el parámetro de
trastorno se determina por medio de un pronóstico en cruz.
23. Unidad analítica conforme a cualquiera de
las reivindicaciones 15 a 22, que se caracteriza porque el
parámetro de trastorno se correlaciona con la probabilidad de una
enfermedad diabética.
24. Unidad analítica conforme a cualquiera de
las reivindicaciones 15 a 23, que se caracteriza porque el
parámetro de trastorno indica que etapa de una enfermedad del
metabolismo de la glucosa se manifiesta con mayor probabilidad.
25. Sistema para investigar el metabolismo de la
glucosa de un ser humano por las particularidades propias y
relevantes de la enfermedad, que comprende:
- una unidad de medición (1) que se utiliza para
medir la concentración de glucosa en sangre g(t_{1}) a
g(t_{n}) en los momento t_{1} a t_{n} que se
distribuyen durante un periodo de al menos 4 horas, preferiblemente
de al menos 6 horas y
- una unidad analítica (3) conforme a cualquiera
de las reivindicaciones 14 a 24.
26. Sistema conforme a la reivindicación 25, que
se caracteriza porque comprende un dispositivo de
visualización (5) para visualizar los datos puntuales averiguados en
una representación espacial de las fases.
27. Sistema conforme a las reivindicaciones 25 ó
26, que se caracteriza porque el parámetro de trastorno se
utiliza junto con los datos de la terapia almacenados en una base de
datos para preparar y emitir una terapia recomendada.
28. Sistema conforme a cualquiera de las
reivindicaciones 25 a 27, que se caracteriza porque comprende
un elemento implantado con un recipiente de almacenamiento para la
insulina y una microbomba para la liberación controlada de insulina
al flujo sanguíneo de un paciente, de forma que la unidad analítica
emite una señal de alarma tan pronto como el parámetro de trastorno
se desvía más de una tolerancia predeterminada de un valor nominal
asimismo predeterminado.
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