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ES2315867T3 - Sisntesis de derivados ant-diabeticos de rosiglitazona. - Google Patents

Sisntesis de derivados ant-diabeticos de rosiglitazona. Download PDF

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ES2315867T3
ES2315867T3 ES05740577T ES05740577T ES2315867T3 ES 2315867 T3 ES2315867 T3 ES 2315867T3 ES 05740577 T ES05740577 T ES 05740577T ES 05740577 T ES05740577 T ES 05740577T ES 2315867 T3 ES2315867 T3 ES 2315867T3
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ES
Spain
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formula
metabisulfite
baselineskip
iii
complex
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Expired - Lifetime
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ES05740577T
Other languages
English (en)
Inventor
Dharmaraj Ramachandra Rao
Rajendra Narayanrao Kankan
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Cipla Ltd
Original Assignee
Cipla Ltd
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Publication date
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Abstract

Un procedimiento de preparación de rosiglitazona de fórmula (I), o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable (Ver fórmula) procedimiento que emplea un complejo intermediario de metabisulfito de 4-[2-(N-metil-N(2-piridilamino)etoxi] benzaldehido, complejo de metabisulfito que está representado por la siguiente fórmula (III) (Ver fórmula) donde X representa un metal alcalino.

Description

Síntesis de derivados anti-diabéticos de rosiglitazona.
La presente invención describe un nuevo procedimiento para la síntesis del compuesto anti-diabético 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]-tiazolidin-2,4-diona, es decir rosiglitazona, especialmente como su sal maleato, que es el fármaco preferido para diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM).
El maleato de rosiglitazona, maleato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)-amino)etoxi]bencil]-tiazolidin-2,4-diona, tiene la siguiente fórmula estructural general
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La rosiglitazona es un miembro de la clase de compuestos de tiazolidindiona y es uno de los compuestos más potentes de esta clase. La clase de anti-diabéticos tiazolidindiona, tales como pioglitazona, englitazona, rosiglitazona, troglitazona y ciglitazona, ha demostrado aliviar la resistencia a insulina en seres humanos. La rosiglitazona es, por tanto, un compuesto antidiabético conocido y, más en particular, es el fármaco preferido para diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM). La diabetes mellitus es una enfermedad compleja, enfermedad crónicamente progresiva, que afecta a la función de los riñones, ojos, sistemas vascular y nervioso.
La Patente EP 0306228B describe la síntesis de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino-etoxi]benciliden]tiazolidina-2,4-diona
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por condensación de 4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]benzaldehido (que es un aceite no puro)
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con 2,4-tiazolidindiona, para obtener la anterior 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]benciliden]-tiazolidin-2,4-diona, que se reduce entonces con Pd/C para obtener base de rosiglitazona libre. Los autores de la presente invención han desarrollado ahora una síntesis mejorada de rosiglitazona, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, que resuelve muchos problemas asociados con la anterior preparación de rosiglitazona de técnicas anteriores, substancialmente como se describe a continuación con más detalle.
Según la presente invención, por tanto, se proporciona un procedimiento de preparación de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona, es decir rosiglitazona de la fórmula (I), o su sal farmacéuticamente aceptable, especialmente maleato de rosiglitazona.
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procedimiento que emplea un complejo de metabisulfito intermediario de 4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]benzaldehido, el cual complejo de metabisulfito está representado por la siguiente fórmula (III)
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donde X representa un metal alcalino, tal como sodio o potasio, especialmente sodio.
Según el procedimiento de la presente invención, un complejo de metabisulfito de fórmula (III) se convierte a la base de rosiglitazona libre, o su sal farmacéuticamente aceptable, por reacción del complejo de metabisulfito de fórmula (III) con tiazolidin 2,4-diona. Adecuadamente, la reacción se lleva a cabo en tolueno en la presencia de una cantidad catalítica de piperidina y ácido acético. Alternativamente, la reacción se lleva a cabo en un alcohol de C_{1-4} (preferiblemente etanol) o en una mezcla de agua y alcohol de C_{1-4}, y a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 40ºC a aproximadamente la temperatura de reflujo, preferiblemente a aproximadamente 80ºC, en presencia de hidróxido, alcóxido o carbonato de metal alcalino o alcalino-térreo, de manera que se produce un intermediario de bencilideno de fórmula (II)
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El intermediario bencilideno de fórmula (II) puede convertirse subsiguientemente en base rosiglitazona libre de fórmula (I) por técnicas apropiadas de reducción, y opcionalmente convertir la base rosiglitazona libre en una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en particular maleato de rosiglitazona. Las técnicas apropiadas de reducción pueden comprender una reducción en la presencia de paladio sobre carbono como se describe en la Patente EP 0306228B citada en lo anterior. Alternativamente, la reducción se puede llevar a cabo en la presencia de ión cobalto, un ligando y un agente reductor, donde el ión cobalto se proporciona en la forma de cualquiera de los siguientes: cloruro cobaltoso, diacetato cobaltoso y cloruro cobáltico; el ligando se selecciona del grupo que consiste en dimetilglioxima, 2,2'-bipiridilo y 1,10-fenantrolina; el agente reductor se selecciona del grupo que consiste en borohidruro de sodio, borohidruro de litio, borohidruro de potasio, borohidruro de tetraalquilamonio y borohidruro de zinc, y opcionalmente se convierte la base de rosiglitazona libre así formada en una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Preferiblemente la anterior etapa de reducción se lleva a cabo en la presencia de cloruro cobaltoso como fuente de ión cobalto, dimetilglioxima como ligando y borohidruro de sodio como agente reductor.
Un complejo metabisulfito de fórmula (III) se prepara adecuadamente por un procedimiento de la presente invención a partir de 4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]benzaldehido (conocido en la técnica anterior como se ha indicado antes y citado en el contexto de la presente invención como un compuesto benzaldehido intermediario de fórmula (IV)
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por reacción del compuesto benzaldehido intermediario de fórmula (IV) con una sal metabisulfito de metal alcalino, por ejemplo metabisulfito de sodio o metabisulfito de potasio, en particular metabisulfito de sodio, en una solución acuosa que comprende alcoholes de C_{1-4}, típicamente a una temperatura en el intervalo de -10ºC a temperatura de reflujo.
La síntesis de 4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]benzaldehido de la técnica anterior ha conducido hasta ahora a numerosas impurezas generadas in situ, quedando el compuesto preparado como un aceite viscoso y siendo difícil por tanto aislarlo y purificarlo. La pureza de 4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]-benzaldehido preparado por procedimientos de la técnica anterior no ha sido, en general, superior a aproximadamente 50-55%. Según la presente invención, sin embargo, el 4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]-benzaldehido se aísla y purifica en la forma de un complejo de metabisulfito sólido de fórmula (III), que, además de una pureza mejorada asociada evita el manejo del aceite viscoso empleado en la reacción de la técnica anterior con tiazolidin-2,4-diona.
La presente invención proporciona así un procedimiento para la síntesis de 4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxil)benzaldehido, donde el benzaldehido forma un complejo de adición con una sal metabisulfito de metal alcalino, que conduce a la formación del complejo de metabisulfito de la fórmula (III). Esta etapa intermedia del procedimiento proporciona también medios para la purificación de 4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]benzaldehido. El complejo de metabisulfito de fórmula (III) es un sólido cristalino muy fino de naturaleza, que tiene una pureza, por HPLC, de aproximadamente 96-99% con un punto de fusión definido que facilita la manipulación y, como se ha indicado antes, resuelve los problemas de la técnica anterior relacionados con el manejo de aceites viscosos a escala
industrial.
El compuesto benzaldehido intermediario de fórmula (IV) se prepara a su vez a partir de un compuesto intermediario de fórmula (V) en un procedimiento según la presente invención
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donde el compuesto intermediario de fórmula (V) y un 4-Hal benzaldehido, donde Hal representa bromo, cloro, fluoro o yodo, preferiblemente fluoro, se disuelven en un disolvente aprótico polar, preferiblemente DMF, seguido de adiciones secuenciales de hidruro de sodio en cantidades molares crecientes, llevadas a cabo a temperaturas por debajo de 40ºC, y subsiguiente agitación de la masa de reacción a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 0 a 40ºC, preferiblemente a temperatura ambiente, durante un período de tiempo de no más de aproximadamente 3 horas. El compuesto benzaldehido intermedio de fórmula (IV) aislado por este procedimiento tiene una pureza por HPLC de más de aproximadamente 80%.
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El 4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi)benzaldehido ha sido preparado hasta ahora por procedimientos conocidos en la técnica, por ejemplo por reacción de 2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etanol con 4-fluoro benzaldehido en presencia de hidruro de sodio. La patente EP 0306228B describe un procedimiento donde el hidruro de sodio se añade a una solución agitada de 2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etanol en DMF seguido de adición de 4-fluorobenzaldehído y la mezcla de reacción se calienta a 80ºC durante 16 horas, El aceite viscoso bruto de 4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)-etoxi]benzaldehido se aisló entonces y se purificó por cromatografía en columna. Se ha visto que siguiendo este procedimiento de la técnica anterior, se observaban impurezas que alcanzaban una extensión de aproximadamente 30-40% y el 4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]-benzaldehido presentaba una pureza no superior a aproximadamente 50-55%. Como puede verse por la pureza del 80% del 4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]-benzaldehido preparado por el procedimiento según la presente invención, la presente invención representa por tanto una mejora en el procedimiento de preparación del 4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]-benzaldehido comparando con la técnica anterior.
De lo anterior puede apreciarse que la presente invención proporciona esencialmente la modificación de tres etapas del procedimiento en la preparación de rosiglitazona, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, tal como se explica a continuación.
Según la presente invención, por tanto, se proporciona un procedimiento para la preparación de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]-tiazolidin-2,4-diona, es decir, rosiglitazona, de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, especialmente maleato de rosiglitazona
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procedimiento que comprende la reacción de un complejo de metabisulfito de fórmula (III)
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donde X representa un metal alcalino, tal como sodio o potasio, especialmente sodio, con tiazolidin 2,4-diona. Adecuadamente, la reacción se lleva a cabo en tolueno en la presencia de una cantidad catalítica de piperidina y ácido acético. Alternativamente, la reacción se lleva a cabo en un alcohol de C_{1-4} (preferiblemente etanol) o en mezcla de agua y alcohol de C_{1-4}, típicamente a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 40ºC a aproximadamente la temperatura de reflujo, preferiblemente a aproximadamente 80ºC, en presencia de un hidróxido, alcóxido o carbonato de metal alcalino o alcalino-térreo, de manera que se produce un intermediario de fórmula (II)
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que puede convertirse subsiguientemente en base de rosiglitazona libre de fórmula (I) por técnicas de reducción apropiadas y opcionalmente convertirse la base de rosiglitazona libre en una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en particular maleato de rosiglitazona.
Según la presente invención, se proporciona además un procedimiento de preparación de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]-tiazolidin-2,4-diona, es decir, rosiglitazona, de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, especialmente maleato de rosiglitazona,
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procedimiento que incluye una etapa de procedimiento intermediaria donde se prepara un complejo de metabisulfito de fórmula (III)
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en la que X representa un metal alcalino, tal como sodio o potasio, especialmente sodio, a partir de un compuesto benzaldehido intermediario de fórmula (IV)
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por reacción del compuesto benzaldehido intermediario de fórmula (IV) con una sal metabisulfito de metal alcalino, tal como metabisulfito de sodio o potasio, en particular metabisulfito de sodio, en una solución acuosa que comprende alcoholes de C_{1-4}, típicamente a una temperatura en el intervalo de -10º a la temperatura de reflujo.
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Según la presente invención se proporciona un procedimiento de preparación de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]-tiazolidin-2,4-diona, es decir, rosiglitazona, de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, especialmente maleato de rosiglitazona
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procedimiento que incluye una etapa intermedia del procedimiento donde un compuesto benzaldehido intermediario de fórmula (IV)
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se prepara a partir de un compuesto intermediario de fórmula (V)
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donde el compuesto intermediario de fórmula (V) y un 4-Hal benzaldehido, donde Hal representa bromo, cloro, fluoro o yodo, preferiblemente fluoro, se disuelven en un disolvente aprótico polar, preferiblemente DMF, seguido de adiciones secuenciales de hidruro de sodio en cantidades molares crecientes, llevado a cabo adecuadamente a una temperatura por debajo de aproximadamente 40ºC y subsiguiente agitación de la masa de reacción a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 0 a 40ºC, preferiblemente a temperatura ambiente durante un período de tiempo de no más de aproximadamente 3 horas.
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Se proporciona aún por la presente invención un procedimiento global para la preparación de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]-tiazolidin-2,4-diona, es decir, rosiglitazona, de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, especialmente maleato de rosiglitazona, que puede representarse por el siguiente esquema de reacción
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donde X representa un metal alcalino, tal como sodio o potasio, especialmente sodio, donde el compuesto intermediario de la etapa (a) del procedimiento intermedia de fórmula (V) se hace reaccionar con un 4-Hal benzaldehido, donde Hal representa bromo, cloro, fluoro o yodo, preferiblemente fluoro, disuelto en un disolvente aprótico polar, preferiblemente DMF, seguido de adiciones secuenciales de hidruro de sodio en cantidades molares crecientes, se lleva a cabo, adecuadamente, a una temperatura por debajo de 40ºC, y subsiguiente agitación de la masa de reacción a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 0 a 40ºC, preferiblemente a temperatura ambiente, durante un período de tiempo de no más de aproximadamente 3 horas, para que reaccione el compuesto benzaldehido intermediario de la fórmula (IV) de la etapa intermedia (b) del procedimiento con una sal metabisulfito de metal alcalino tal como metabisulfito de sodio o potasio, en particular metabisulfito de sodio, en una solución acuosa que comprende alcoholes de C_{1-4}, típicamente a una temperatura en el intervalo de -10ºC a la de reflujo; para que reaccione el complejo metabisulfito intermediario de la fórmula (III) de la etapa intermedia (c) del procedimiento con tiazolidin 2,4-diona, adecuadamente, ya sea en tolueno en la presencia de una cantidad catalítica de piperidina y ácido acético, o en alcohol de C_{1-4} (preferiblemente etanol) o en una mezcla de agua y alcohol de C_{1-4}, típicamente a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 40ºC a aproximadamente la temperatura de reflujo, preferiblemente a aproximadamente 80ºC en la presencia de un hidróxido, alcóxido o carboxilato de metal alcalino o alcalino-térreo: para convertir el compuesto intermediario bencilideno de fórmula (II) de la etapa intermedia (d) del procedimiento en la base rosiglitazona libre de fórmula (I) por técnicas de reducción apropiadas, y conversión opcional de la base de rosiglitazona libre a una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en particular maleato de rosiglitazona.
Se proporciona también por la presente invención un complejo metabisulfito de fórmula (III)
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donde X representa un metal alcalino tal como sodio o potasio, especialmente sodio, y el uso de este complejo de metabisulfito en la manufactura de rosiglitazona, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
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Ejemplos Ejemplo 1 Preparación de 4-(2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi)benzaldehido
Se disolvieron 2-(N-metil-N-(2-piridil)amino etanol (50 gramos, 0,32M) y 4-fluoro benzaldehido (68 gramos, 0,547M) en DMF (500 ml) y se añadió hidruro de sodio (2 gramos) La masa de reacción se agitó durante 15 minutos y la temperatura se mantuvo por debajo de 35ºC. Se añadió de nuevo hidruro de sodio (4 gramos) y la masa de reacción se agitó durante 15 minutos. A continuación se añadieron 8 y 10 gramos de hidruro de sodio, secuencialmente, a intervalos de 15 minutos. Se hizo el seguimiento de la reacción por HPLC. Después de completada la reacción, se enfrió la masa de reacción a 5ºC, y se añadió etanol (30 ml) lentamente. La masa de reacción se apagó entonces con agua (aproximadamente 2 litros) y se extrajo con acetato de etilo (4 x 500 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (6 x 500 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para obtener el compuesto del título como un aceite (105 g, 84% de pureza por HPLC).
Ejemplo 2 Preparación de complejo 4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]benzaldehido metabisulfito de sodio
Se agitó 4-(2-(N-metil-N-(2-piridil)amino etoxi)benzaldehido (10 g, 0,039M) con alcohol industrial (150 ml) y se enfrió a 15ºC. Se añadió, gota a gota, una solución de metabisulfito de sodio (11 g, 0,057M) en agua (20 ml) a la solución anterior a lo largo de un período de tiempo de aproximadamente 15 a 20 minutos, mientras se mantenía la temperatura por debajo de aproximadamente 20ºC. La mezcla de reacción se enfrió además a 10ºC y se agitó durante 1 a 2 horas. El precipitado resultante se filtró entonces y se lavó con alcohol industrial (25 ml x 2) seguido de agua (25 ml). Se secó entonces el sólido obtenido en una estufa de vacío a 40ºC para obtener el complejo del título (10 g, pureza por HPLC del 98,5%).
Ejemplo 3 Preparación de complejo 4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]benzaldehido metabisulfito de sodio
Se agitó 4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino etoxi]benzaldehido (20 g, 84% de pureza por HPLC) con metanol
(200 ml) y se enfrió a 15ºC. Se añadió, gota a gota, una solución de metabisulfito de sodio (22 g, 0,115M) en agua (40 ml) a la anterior solución a lo largo de un período de tiempo de aproximadamente 15 a 20 minutos, mientras se mantenía la temperatura por debajo de aproximadamente 20ºC. La mezcla de reacción se enfrió entonces a 10ºC y se agitó durante aproximadamente 2 horas. El precipitado sólido resultante se filtró entonces y se lavó con metanol (25 ml) y agua
(25 ml). Se secó entonces el sólido en estufa de vacío a lo largo de 40ºC para obtener el compuesto del título (20 g, 98% de pureza por HPLC).
Ejemplo 4 Preparación de 5-(4[2-(N-metil-N-(2-piridil)aminoetoxi] benciliden)-2,4-tiazolidin-diona
Se suspendió complejo de 4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi] benzaldehido metabisulfito de sodio (10 g 0,027M) del Ejemplo 3 en tolueno (100 ml) con 2,4-tiazolidin diona (3,2 g, 0,0273 M) a temperatura ambiente. Se añadió una cantidad catalítica de piperidina (0,2 ml) y ácido acético (0,1 ml) a la mezcla de reacción bajo agitación. La masa de reacción se refluyó entonces utilizando un aparato de Dean Stark durante 5 a 6 horas. La masa de reacción se enfrió entonces a 60ºC y se concentró al vacío a la mitad de su volumen. Se añadió metanol gota a gota (50 ml) a la masa de reacción a 60ºC y se enfrió gradualmente a temperatura ambiente. Se agitó la suspensión a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas y el sólido se filtró y se lavó con metanol (25 ml), seguido de agua
(200 ml). El sólido resultante se secó entonces en estufa de vacío a 60ºC para obtener el compuesto del título (6,5 g, 98% de pureza por HPLC).
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Ejemplo 5 Preparación de 5-(4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)aminoetoxi]benciliden)-2,4-tiazolidin-diona
Se suspendió complejo de 4-[2-N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi)-benzaldehido metabisulfito sódico (10 g,
0,027M) del Ejemplo 3 en alcohol industrial (150 ml) con 2,4-tiazolidin diona (6,4 g, 0,0546 M) a temperatura ambiente. Se añadieron píldoras de hidróxido de sodio (6,0 g, 0,15 moles) a la mezcla de reacción bajo agitación. La masa de reacción se refluyó entonces durante 18 horas, se enfrió luego la masa de reacción a 0ºC, y se neutralizó con una mezcla de ácido clorhídrico y agua (1:1). La suspensión se agitó a 10ºC durante 1 hora. Se filtró el sólido y se lavó con agua desmineralizada (50 ml). El sólido resultante se secó entonces en estufa de vacío a 60ºC para obtener el compuesto del título (9 gramos, 98% de pureza por HPLC).
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Ejemplo 6 Preparación de 5-(4-[2-N-metil-N-(2-piridil) amino etoxi]bencil)-2,4-tiazolidin-diona (según la Patente EP (0306228B)
Se redujo 5-(4-[2-N-metil-N-(2-piridil)aminoetoxi]benciliden)-2,4-tiazolidin-diona (20 gramos) en 1,4-dioxano seco (700 ml) con hidrógeno en la presencia de paladio sobre carbón al 10% (30 gramos) a temperatura ambiente y presión atmosférica hasta que cesó la entrada de hidrógeno. La masa de reacción se filtró a través de celite. El filtrado transparente se evaporó al vacío hasta sequedad. El producto obtenido se cristalizó en metanol.
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Ejemplo 7 Preparación de 5-(4-[2-N-metil-N-(2-piridil amino etoxi]bencil)-2,4-tiazolidin-diona
Se suspendió 5-(4-[2-N-metil-N-(2-piridil amino etoxi]benciliden)-2,4-tiazolidindiona (10 gramos) en agua
(30 ml) y tetrahidrofurano (30 ml) y a lo anterior se añadió hidróxido de sodio al 4% (25 ml). La mezcla resultante se enfrió a 10ºC y a ello se añadió una solución de catalizador preparada por disolución de dimetil glioxima (1,88 g) y cloruro de cobalto (0,200 gramos) en tetrahidrofurano (30 ml). Se añadió entonces lentamente una solución de borohidruro de sodio (3,2 gramos) en agua (30 ml) e hidróxido de sodio al 4% (9,4 ml) a una temperatura de 10ºC a lo largo de un período de tiempo de 90 minutos. La mezcla de reacción resultante se agitó a 25ºC durante 16 horas y después se aciduló con ácido acético glacial al 60%, que se añadió muy lentamente a lo largo de un período de 1-2 horas. La suspensión resultante se agitó durante 1,5 horas. El sólido obtenido se filtró y se lavó con agua y se secó al vacío a 60ºC para obtener 9,3 gramos de 5-(4-[2-(N-metil-N-(2-piridil) amino etoxi]bencil)-2,4-tiazolidindiona (base de rosiglitazona libre).

Claims (25)

1. Un procedimiento de preparación de rosiglitazona de fórmula (I), o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable
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20 
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procedimiento que emplea un complejo intermediario de metabisulfito de 4-[2-(N-metil-N(2-piridilamino)etoxi]benzaldehido, complejo de metabisulfito que está representado por la siguiente fórmula (III)
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21 
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donde X representa un metal alcalino.
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2. Un procedimiento según la reivindicación 1, donde X es sodio o potasio.
3. Un procedimiento según la reivindicación 2, donde X es sodio.
4. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde el citado complejo de metabisulfito de fórmula (III) se hace reaccionar con tiazolidin 2,4-diona en tolueno en la presencia de una cantidad catalítica de piperidina y ácido acético.
5. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde el citado complejo de metabisulfito de fórmula (III) se hace reaccionar con tiazolidin 2,4-diona en un alcohol de C_{1-4} o en una mezcla de agua y alcohol de C_{1-4}.
6. Un procedimiento según la reivindicación 5, donde el citado alcohol de C_{1-4} es etanol.
7. Un procedimiento según la reivindicación 5 ó 6, donde el citado complejo de metabisulfito de fórmula (III) se hace reaccionar con tiazolidin 2,4 diona a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 40ºC a aproximadamente la temperatura de reflujo.
8. Un procedimiento según la reivindicación 7, donde la citada temperatura es aproximadamente 80ºC.
9. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8, donde el citado complejo de metabisulfito de fórmula (III) se hace reaccionar con tiazolidin 2,4-diona en la presencia de un hidróxido, alcóxido o carboxilato de metal alcalino o alcalino-térreo.
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10. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 9, donde el citado complejo de metabisulfito de fórmula (III) se hace reaccionar con tiazolidin 2,4-diona para producir un intermediario bencilideno de la fórmula (II)
22
que se reduce subsiguientemente para dar base rosiglitazona libre de la fórmula (I) y convertir opcionalmente la base de rosiglitazona libre en una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
11. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, donde el citado complejo de metabisulfito de fórmula (III) se prepara a partir de 4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]benzaldehido de fórmula (IV)
23
por reacción del compuesto benzaldehido intermediario de fórmula (IV) con una sal metabisulfito de metal alcalino.
12. Un procedimiento según la reivindicación 11 donde la citada sal metabisulfito de metal alcalino es metabisulfito de sodio o potasio.
13. Un procedimiento según la reivindicación 12, donde la citada sal metabisulfito de metal alcalino es metabisulfito de sodio.
14. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, donde el citado compuesto metabisulfito intermediario de formula (IV) se hace reaccionar con la citada sal metabisulfito de metal alcalino en solución acuosa que comprende alcoholes de C_{1-4}.
15. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14, donde el citado compuesto metabisulfito intermediario de formula (IV) se hace reaccionar con la citada sal metabisulfito de metal alcalino a una temperatura en el intervalo de -10ºC a la temperatura de reflujo.
16. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 15, donde el citado compuesto metabisulfito intermediario de fórmula (IV) se prepara a partir de un compuesto intermediario de fórmula (V)
24
donde el citado compuesto intermediario de fórmula (V) y un 4-Hal benzaldehido, donde Hal representa bromo, cloro, fluoro o yodo se disuelven en un disolvente aprótico polar seguido de adiciones secuenciales de hidruro de sodio en cantidades molares crecientes.
17. Un procedimiento según la reivindicación 16, donde Hal representa fluoro.
18. Un procedimiento según la reivindicación 16 o 17, donde el citado disolvente aprótico polar es DMF.
19. Un procedimiento de preparación de rosiglitazona de fórmula (I), según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma
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25 
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procedimiento que incluye una etapa intermedia del procedimiento donde se prepara un compuesto benzaldehido intermediario de la fórmula (IV)
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26 
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a partir de un compuesto intermediario de fórmula (V)
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27 
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donde el compuesto intermediario de fórmula (V) y un 4-Hal benzaldehido, donde Hal representa bromo, cloro, fluoro ó yodo, se disuelven en un disolvente aprótico polar seguido de adiciones secuenciales de hidruro de sodio en cantidades molares crecientes.
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20. Un procedimiento según la reivindicación 19, donde Hal representa fluoro.
21. Un procedimiento según la reivindicación 19 o la 20, donde el citado disolvente aprótico polar es DMF.
\newpage
22. Un complejo de metabisulfito de fórmula (III)
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28 
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donde X representa un metal alcalino.
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23. Un complejo de metabisulfito de fórmula (III) según la reivindicación 22, donde X es sodio o potasio.
24. Un complejo de metabisulfito de la fórmula (III) según la reivindicación 23, donde X es sodio.
25. Utilización de un complejo de metabisulfito de fórmula (III) según las reivindicaciones 22, 23 ó 24
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29 
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en la manufactura de rosiglitazona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
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