ES2315569T3 - Procedimiento de tratamiento de trastornos del movimiento usando derivados de acido barbiturico. - Google Patents

Abstract

Uso de un compuesto de acuerdo con la siguiente fórmula: (Ver fórmula) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R 3 y R 4 son seleccionados cada uno independientemente fenilo, y R 1 y R 2 son cada uno independientemente o bien un átomo de hidrógeno o un radical de la fórmula (Ver fórmula) en la que R5 y R6 son seleccionados cada uno independientemente del grupo constituido por H, alquilo inferior, fenilo y fenilo sustituido con alquilo inferior, para la preparación de un medicamento para tratar trastornos de movimiento.

Description

Procedimiento de tratamiento de trastornos del movimiento usando derivados de ácido barbitúrico.

Campo de la invención

La presente invención se refiere al tratamiento de trastornos del movimiento, tales como temblor esencial, mediante la administración de uno o más de ácido 5,5-difenil barbitúrico y sus derivados.

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Antecedentes de la invención Trastornos de movimiento

Los trastornos del movimiento incluyen una amplia variedad de estados de enfermedad y condiciones fisiológicas. Los ejemplos no limitantes incluyen diversas diskinesias tales como temblor, distonía, corea, atetosis, trastornos de tic nerviosos, blefaroespasmos, así como también hemibalismos, mioclonos, distonías focales, tales como calambre de escritor y tortícolis, síndrome de piernas inquietas y temblor de aleteo. Estos movimientos involuntarios excesivos o anormales pueden variar significativamente en tasa, frecuencia, periodicidad y carácter progresivo. Estos movimientos se pueden ver en trastornos que algunas veces se solapan, tales como enfermedad de Parkinson, temblor esencial, también conocido como temblor benigno o temblor familiar; trastornos de tic, por ejemplo, síndrome de Tourette; distonía idiopática (que induce calambre de escritor), parálisis progresiva supranuclear y enfermedad de Wilson. Los trastornos del movimiento son diferentes de los trastornos de convulsión porque los trastornos del movimiento con frecuencia pueden suprimirse, con frecuencia se pueden apaciguar o están ausentes durante el sueño y se pueden distraer y no están asociados con la pérdida de la conciencia.

El temblor es el más común de todos los trastornos del movimiento. El temblor está definido como un movimiento oscilatorio rítmico involuntario sobre una articulación, producido por contracciones de músculos agonistas/antagonistas recíprocamente inervados, y es repetitivo y regular en frecuencia. (Essential Tremor: A Practical Guide to Evaluation, Diagnosis, and Treatment, Clinician, Vol 19 (No. 2) pags 1-15, 2001). También se clasifica como uno de los síntomas más debilitantes en la neurología. Por ejemplo, la presencia de temblor suave regular en las extremidades superiores puede hacer imposible de realizar aún la más simple de las tareas. (Wasielewski P.G. y col., Pharmacologic Treatment of Tremor, Movement Disorders, Vol. 13, Suplemento 3, 1998, p 90 - 100). El temblor esencial y temblor asociado a la enfermedad de Parkinson son los tipos más comunes de temblor encontrados en la práctica clínica. (Wasielewski P.G. y col., Pharmacologic Treatment of Tremor, Movement Disorders, Vol. 13, Suplemento 3, 1998, p 90 - 100).

El temblor esencial es la forma de temblor más común y de todos los trastornos del movimiento, y quizás el trastorno neurológico primario más común. Estimados de la frecuencia en la población de mayor edad abarcan desde 1 hasta 22%, siendo 1 a 2% un número conservador. (Findley L.J., Epidemiology and Genetics of Essential Tremor, Neurology, 2000, 54 (Supl. 4), S8-S13). Si bien con frecuencia es un problema menor y no asociado con otra enfermedad (de allí el término "temblor benigno o temblor esencial benigno"), causa impedimento motriz significativo para muchos individuos. En su forma clásica, es un temblor que involucra las extremidades superiores y/o la cabeza. Usualmente, tiene una frecuencia de 5 a 8 Hz, está ausente con el descanso, se presenta con una postura sostenida y no es exacerbado significativamente por el movimiento. (Marsden CD. Origins of Normal and Patological Tremor in Movement Disorders: Tremor. Eds. L. J. Findley y R. Capildeo, Nueva York. Oxford University Press, 1984, p.
37 - 84.

La causa y patofisiología del temblor esencial permanecen desconocidas. Ningún sustrato patológico ha sido demostrado en estudios de autopsia. Los estudios de tomografía de emisión de positrones (PET) del metabolismo de glucosa y flujo sanguíneo, han demostrado sólo hallazgos generales de actividad aumentada en el tronco cerebral (médula), tálamo, cerebelo, cuerpo estriado y córtex sensorimotor.

La enfermedad de Parkinson es un trastorno progresivo con una frecuencia de 1 a 2% en personas de más de 50 años de edad. Tiene una distribución alrededor del mundo y no tiene preferencia de género. A diferencia del temblor esencial, la enfermedad de Parkinson no tratada acorta la vida. Los síntomas de la enfermedad incluyen (1) agitación de las manos, brazos, piernas o pies mientras el paciente está en reposo (la agitación puede ser más notable en un lado del cuerpo, y puede afectar las manos más que los pies, con frecuencia la agitación cesa, sin embargo, tan pronto como el paciente mueve sus extremidades); (2) lentitud de movimiento o una demora temporal breve en el movimiento; (3) dificultad para mantener el propio balance; (4) rigidez o inflexibilidad de las extremidades del paciente; (5) enmascaramiento facial (una expresión facial fija con muy poco parpadeo); (6) dificultad para el habla; (7) dificultad para tragar; y (8) corea y postura distónica, particularmente como un efecto colateral de tratamiento con agentes dopaminérgicos. A medida que la enfermedad de Parkinson progresa, los pacientes pueden verse obligados a trabajar menos horas y a reducir su nivel de actividad. Las tareas simples se convierten en más que un reto, y ellos pueden necesitar algo de ayuda de su familia y amigos. Los pacientes pueden encontrar que usar una silla de ruedas les ayuda a moverse más fácilmente, y pueden necesitar ayuda con sus actividades diarias.

Tratamiento actual para los trastornos de movimiento 1. Tratamiento de temblor esencial

El alcohol sigue siendo el agente único más efectivo para el tratamiento del temblor esencial. La estimación de pacientes que responden al alcohol abarca desde 50 hasta 90%. (Koller, W.C., Hristove, A., Brin, M. Pharmacologic Treatment of Essential Tremor. Neurology 2000; 54 (Suppl 4), po. S30-S38). Su efecto puede ser dramático en algunos individuos. Sin embargo, la vida media del alcohol es breve y los efectos colaterales son numerosos.

Los agentes bloqueadores del receptor beta-adrenérgico tales como propranolol también han sido usados ampliamente por más de 30 años. Sin embargo, aún cuando son benéficos, la respuesta clínica es variable e incompleta. Más aún, los bloqueadores beta-adrenérgicos probablemente no son de beneficio en el 50% o más de los pacientes.

La primidona anticonvulsiva ha demostrado ser efectiva en una subpoblación significativa de pacientes. Los estudios comparativos de primidona y agentes beta bloqueadores reseñan diversamente ya sea equivalencia terapéutica o eficacia ligeramente mayor para la primidona. La primidona, a diferencia de los fármacos beta bloqueadores suprimirá completamente el temblor en algunos pacientes. (Findley, L.J., Cleeves, L., Caletti, S. Primidone in Essential Tremor of the Hands and Head: A double blind controlled clinical study. J. Neurol Neurosurg Psych, 1985, 48, p. 911 – 915). La primidona, sin embargo, produce una alta incidencia de efectos colaterales. Además, la primidona tiene poco o ningún efecto sobre el temblor de cabeza, aún en pacientes con una respuesta positiva de las extremidades. La primidona se convierte en dos metabolitos activos, fenobarbital y feniletilmalonamida (PEMA, según siglas en inglés de phenylethylmalonamide). Se ha encontrado que la PEMA no tiene efecto anti temblor.

El fenobarbital tiene algún efecto anti temblor, pero no tan prominente como la pirimidona o agentes beta-bloqueadores, particularmente cuando los pacientes son evaluados en términos de mejoramiento funcional. (Findley, L.J. The Pharmacology of Essential Tremor in Movement Disorders 2ª. edición. Morsden, C.D., Fahn S., Longdong: Butterworths, 1987. Tal como se detalla más adelante, el fenobarbital tiene efectos sedantes y puede suprimir la respira-
ción.

Ha habido reseñas breves de fármacos anticonvulsivos más nuevos, particularmente gabapentina, que proporcionan un beneficio en el tratamiento de temblor esencial. (Véase Fironell, A., Kulievsky, J., Lopez Villegas, D., Hernández, F., Pascual-Sedano, B., A randomized placebo-controlled comparative trial of Gabapentin and Propanolol in Essential Tremor. Arch. Neurol., 1999, 56, p. 475 - 480). Ninguno de estos otros agentes, sin embargo, ha tenido amplio uso para esta indicación, presumiblemente por causa de sus efectos neurológicos colaterales y/o eficacia limitada. La metazolamida, un inhibidor de anhidrasa carbónica, ha sido reseñada como de algún beneficio. (Meunter, M. D., Daube, J.R., Caviness, J. N., Miller, P.M. Treatment of Essential Tremor with Methazolamide. Mayo Clinic Proc., 1991, 66, p. 991 - 997). Sin embargo, la primidona y el propanolol son los únicos dos fármacos de prescripción con eficacia probada en la práctica clínica general. Louis, E.D., N. Eng. J. Med., 345, (12), 2001, p. 887 - 891.

La patente estadounidense número 6.281.207 de Ritcher y col. describe procedimientos para combatir trastornos de movimiento tales como el temblor, administrando mirtazapina.

El tratamiento quirúrgico de temblor esencial severo incapacitante algunas veces es útil. Este involucra más comúnmente talamotomía (lesionamiento del tálamo) y, más recientemente, el uso de electrodos implantados quirúrgicamente. Estos procedimientos sin embargo tienen considerable morbilidad potencial.

En consecuencia, existe una necesidad de un procedimiento para tratar temblor esencial y otros trastornos de movimiento, que tenga efectos colaterales mínimos, alta tolerancia, y efectividad significativa.

2. Tratamiento de enfermedad de parkinson

El fármaco mas ampliamente reconocido para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson es la levodopa, un medicamento que se convierte en dopamina cuando se cruza en el cerebro. La levodopa reduce los síntomas de esta enfermedad porque la dopamina es la sustancia química que es necesaria para el funcionamiento normal de los músculos humanos. Es llamada un fármaco de reemplazo porque reemplaza a la dopamina. Para la mayoría de los pacientes con Enfermedad de Parkinson, la levodopa proporciona mejoría significativa en muchos síntomas, incluyendo temblor. Sin embargo, los beneficios terapéuticos de este fármaco usualmente permanecen solamente durante un periodo de tiempo limitado. Después de aproximadamente 3 a 5 años de tratamiento, la levodopa se hace menos efectiva para reducir los síntomas en la mayoría de los pacientes. A veces el paciente se puede mover más fácilmente o con ligero temblor y rigidez, y en otros momentos el paciente tiene dificultad con el movimiento, como si la medicina estuviera "desgastada". Por esta razón los doctores tratan de mantener la dosis de levodopa tan baja como sea posible o pueden no iniciar el tratamiento con levodopa hasta que los síntomas no puedan manejarse más por otros medios. (Lang, A.E. y col., J. Med., 339 (16), 1998, p. 1130-1143).

Los efectos colaterales de la levodopa incluyen náusea, vómito, pérdida de apetito, taquicardia, y presión baja cuando una persona se pone de pie desde la posición sentada. Para reducir estos efectos colaterales, con frecuencia se prescribe la levodopa en combinación con carbidopa, y esta combinación de fármacos se comercializa bajo la marca comercial de Sinemet^{TM} (Bristol-Myers Squibb). La carbidopa en Sinemet^{TM} evita que la levodopa sea metabolizada en el estómago y el hígado, de tal forma que la levodopa pueda llegar al cerebro, lo que permite la administración de una dosis más pequeña de levodopa o alternativamente aumenta la efectividad de una dosis administrada dada de levodopa. Aunque la carbidopa ayuda a reducir los efectos colaterales de la levodopa, muchos pacientes que toman Sinemet^{TM} pueden experimentar todavía náusea, vómito y pérdida de apetito cuando comienzan a tomarla o después de que se aumenta su dosis. Otros efectos colaterales de la combinación de medicaciones de carbidopa/levodopa incluyen boca seca, somnolencia durante el día, nerviosismo, sueños vívidos, insomnio, y una forma de fluctuación motriz llamada diskinesia, caracterizada por movimientos de retorcimiento involuntarios. Algunas veces aparece la diskinesia cuando la dosis del medicamento es demasiado alta.

Otro grupo de medicamentos para la Enfermedad de Parkinson son los agonistas de dopamina. Los agonistas de dopamina son fármacos que estimulan las partes del cerebro humano que normalmente responden a la dopamina, de tal forma que estos fármacos ayudan a satisfacer la necesidad de dopamina del cerebro. Los agonistas de dopamina más comúnmente usados en Estados Unidos incluyen Parlodel^{TM} (bromocriptina, Novartis), Permax^{TM} (mesilato de pergolida, Amarin), MIRAPEX^{TM} (clorhidrato de pramipexol, Pharmacia & Upjohn) y Requip^{TM} (ropinirol, GlaxoSmithKline). El Parlodel^{TM} y el Permax^{TM} son derivados sintéticos de una sustancia química llamada "ergot". Los efectos colaterales son similares a los de la levodopa: náusea, vómito, confusión, alucinaciones, mareos y desmayos. También se ha reseñado un raro efecto colateral conocido como fibrosis (el recubrimiento de las membranas de los órganos puede hacerse más grueso o cicatrizado). El MIRAPEX^{TM} ha demostrado ser efectivo en el tratamiento de síntomas tempranos de la enfermedad sin levodopa. Durante las etapas avanzadas, tomar MIRAPEX^{TM} en combinación con levodopa puede reducir la dosis de levodopa que se necesita. El uso de MIRAPEX^{TM} puede causar adormecimiento y la posibilidad de dormirse repentinamente durante las actividades diarias, lo que podría dar como resultado un accidente cuando se maneja. Los efectos colaterales más comunes del MIRAPEX^{TM} son náusea, ausencia de sueño, estreñimiento, movimiento involuntario, somnolencia, mareo al ponerse de pie, y alucinaciones.

Otro grupo de medicamentos para la Enfermedad de Parkinson, son los inhibidores de catecol-O-metiltransferasa (COMT) (por ejemplo, Tasmer^{TM} (tolocapona, Laboratorios Roche) y Comtan^{TM} (entacapona, Novartis)). Los COMT son una de las dos enzimas que descomponen la levodopa antes de que el cerebro la convierta en dopamina. Cuando la enzima COMT es bloqueada por los inhibidores COMT, la dopamina permanece en el cerebro durante un largo periodo de tiempo. Los inhibidores de COMT usualmente se toman con levodopa. Los efectos colaterales más comunes reseñados por pacientes que han tomado inhibidores de COMT incluyen sueños inusualmente vívidos o alucinaciones visuales, náusea, dificultad para dormir, adormecimiento durante el día, dolor de cabeza, y movimientos involuntarios excesivos. Además, en 1998 la Food and Drug Administration de Estados Unidos reseñó que el Tasmar^{TM} puede ocasionar daños al hígado, por lo que los doctores ahora son advertidos para que vigilen a aquellos de sus pacientes que están tomando estos fármacos sobre una base regular, para asegurarse de que su hígado está funcionando
normalmente.

También se han usado anticolinérgicos en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Antes, los doctores comenzaban a tratar a los enfermos con Enfermedad de Parkinson con levodopa, podían prescribir fármacos anticolinérgicos tales como Artane^{TM} para aliviar los síntomas. Cuando el cerebro no puede obtener suficiente dopamina, produce cantidades aumentadas de una sustancia química llamada acetilcolina, y demasiada acetilcolina ocasiona temblor y rigidez en los pacientes. Los anticolinérgicos usualmente no se prescriben por periodos de tiempo largos, por causa de los efectos colaterales que ellos causan en los pacientes, los cuales incluyen boca seca, visión borrosa, estreñimiento, dificultad para orinar, confusión, y alucinaciones.

La dopamina se descompone en el cerebro por medio de una enzima llamada monoamina oxidasa (MAO). Por lo tanto, la selegilina y otros inhibidores de MAO ayudan al cerebro a absorber la mayor parte de la dopamina que todavía se está produciendo y/o la dopamina que está siendo suministrada al cerebro mediante otros medicamentos. Cuando un paciente con Enfermedad de Parkinson toma un inhibidor de MAO, éste ralentiza el progreso de esta enzima, lo que aumenta la cantidad de dopamina que está disponible para el cerebro. Los efectos colaterales de la selegilina incluyen acedía, pérdida de apetito, náusea, boca seca, mareo, estreñimiento e insomnio.

Los agentes anti-virales tales como Symmetrel^{TM} (amantadina, Endo Labs) proporcionan alivio suave de los síntomas de parkinson en pacientes recientemente diagnosticados. Ha sido usual tratar esta enfermedad durante muchos años, pero aún hoy en día, los investigadores médicos y los doctores no están realmente seguros acerca de cómo funciona en el cerebro humano. Desafortunadamente, tiende a causar insomnio y fatiga durante el día, y otros efectos colaterales que han sido reseñados incluyen manchas rojas o de color púrpura en la piel (frecuentemente en las piernas del paciente), hinchazón de los pies, ansiedad, mareos, dificultad para orinar, y alucinaciones. (Lang, A.E. y col., N. Eng. J. Med., 339(16), 1998, p. 1130 - 1143).

La patente estadounidense número 6.281.207 para Richter y col, discute procedimientos para combatir trastornos del movimiento tales como Enfermedad de Parkinson administrando mirtazapina.

La cirugía puede reducir drásticamente los síntomas para algunos pacientes en las etapas avanzadas de la Enfermedad de Parkinson. Los doctores pueden sugerir cirugía como una opción para estos pacientes porque ellos han estado tomando combinaciones de fármacos durante un largo periodo de tiempo, y esos fármacos se han vuelto menos y menos efectivos. Una palidectomía o palidotomía es un procedimiento quirúrgico en el cual se crea una lesión en un área específica del cerebro (globus pallidus) Para ayudar a restaurar el balance requerido para el movimiento normal. La mayoría de los pacientes que han tenido esta cirugía ha obtenido mejorar significativas inmediatas en su habilidad para funcionar, y esos beneficios han perdurado durante al menos un año. La estimulación profunda del cerebro (DBS, según siglas en inglés de Deep Brain Stimulation) también ha sido usada por los médicos como una alternativa preferida a una palidotomía. A pesar de que estos enfoques quirúrgicos han producido algunos resultados deseables, los efectos a largo plazo de estas cirugías para los pacientes de Parkinson no se conocen aún. Por lo tanto, los doctores generalmente reservan estas como un último recurso para sus pacientes (Lang, A.E. y col., N. Eng. J. Med., 339 (16), 1998, p. 1130 - 1143).

Sturfelt y col., Acta Medica Scandinavica, Almqivst y Wiksell periodical Co., Stockholm, SE, 1977, vol 201, No. 1/2, páginas 75 - 76, describen los efectos de barbituratos en la enfermedad de Parkinson, especialmente una reducción de temblor tremor.

Hamann y col., European Journal of Pharmacology, 2002, vol 443, no. 1-3, páginas 59 - 70, describen los efectos antidistónicos de Fenobarbital.

La solicitud de patente internacional WO01/39779 se refiere al uso de levetiracetam en combinación con un segundo compuesto como un fenobarbital o pentobarbital para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, incluyendo temblores.

Khurram y col., Clinical Neuropharmacology, 1994, vol 17, no. 5, páginas 477 - 480, describe el uso de clozapina para el control de hemibalismo. También el fenobarbital se usó para el tratamiento de hemibalismo.

Sasso y col., Neurology, 1988, vol 38, no. 5, páginas 808 - 810, se refieren a una comparición de primidona y Fenobarbital en temblor esencial.

Ondo y col., CNS Drugs, 1996, vol 6, no. 3, páginas 178 - 191, describen las opciones de tratamiento en temblor esencial. Se describe el uso de Fenobarbital para el tratamiento de temblor esencial.

En vista de lo anterior, existe una necesidad de un procedimiento para tratar trastornos del movimiento que son síntomas de la Enfermedad de Parkinson o están asociados con ella o no, que use un agente activo con efectos colaterales adversos mínimos, alta tolerancia y efectividad significativa.

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Derivados de ácido barbitúrico 1. Derivados sedantes de ácido barbitúrico

Los barbituratos (o derivados de ácido barbitúrico) han sido desarrollados y han sido usados como los fármacos primarios para el tratamiento del insomnio durante muchos años. Los barbituratos deprimen el funcionamiento respiratorio y los mecanismos responsables del carácter rítmico de la respiración (Goodman & Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics, Capítulo 17, 9ª. Edición, Mc. Graw-Hill). Han estado implicados en miles de muertes debido a ingestión accidental (o deliberada) (dando como resultado homicidio, suicidio o muerte accidental), dado que están asociados con efectos depresivos serios, con frecuencia fatales, del sistema nervioso central (SNC) luego de una sobredosis aguda. Una parte sustancial de la población ha abusado crónicamente de los barbituratos. Cuando se coadministran con otros fármacos, los barbitúricos pueden interactuar con ellos con un resultado potencialmente letal. Los barbituratos empleados actualmente o anteriormente incluyen aminobarbital, barbital, butabarbital y hexobarbital, mefobarbital, pentobarbital, fenobarbital, secobarbital, tiemilal y tiopental. Los barbituratos con una duración de acción de corta a intermedia (por ejemplo, amobarbital, butabarbital, pentobarbital, secobarbital, y vibarbital) se usan como hipnóticos sedantes. El fenobarbital se usa como anticonvulsivo para el tratamiento de trastornos epilépticos. Los barbituratos de acción ultracorta (por ejemplo, tiamilal y tiopental) se pueden usar como anestésicos. (Craig, C. R. y Stitzel R. E., Modern Pharmacology, Capítulo IV, 2da. Edición, 1986, Little, Brown, and Company, Boston/
Toronto).

Como se mencionó anteriormente, se ha encontrado que los barbituratos sedantes tales como el fenobarbital, tienen algún efecto anti-temblor. Sin embargo, su efectividad está limitada severamente por sus fuertes efectos colaterales.

2. Derivados de ácido barbitúrico no sedantes

La patente estadounidense número 4.628.056 ("la patente 056") de Levitt y col., describen novedosos derivados de oxipirimidina de la fórmula general

1

en la que R_{1} y R_{2} pueden ser los mismos o diferentes y cada uno son hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente sustituidos por alcoxi inferior, y R_{3} y R_{4} pueden ser los mismos o diferentes y cada uno es fenilo opcionalmente sustituido por alquilo o halógeno inferior, siempre que cuando R_{1} y R_{2} sean ambos hidrógeno, R_{3} y R_{4} sean cada uno fenilo sustituido. La patente 056 discute que estos compuestos son útiles como anticonvulsivos, y agentes contra la ansiedad y como relajantes musculares. De acuerdo con la patente 056, los animales a los que se les suministró estos compuestos continúan comportándose normalmente y no muestran ningún efecto observable sobre la locomoción, comportamiento de escape o comportamiento de alimentación. La patente 056 explica además que los compuestos descritos en ella son útiles en el tratamiento de condiciones de tensión y estrés de mamíferos y disfunciones nerviosas tales como convulsiones, epilepsia, rigidez muscular, tensión nerviosa y ansiedad. La patente 056 no menciona o sugiere que estos compuestos puedan usarse para tratar cualquier trastorno de movimiento.

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La patente estadounidense número 6,093,820 ("la patente 820") para Gutman y col., discute que los compuestos alcoxialquilados de ureido tales como N-metoximetil etosuximida, N-metoximetilglutatimida, y ácido N-metoximetil-5,5-difenilbarbitúrico también son útiles en el tratamiento de convulsiones, epilepsia, rigidez muscular o ansiedad. De nuevo, las dosis de la patente 820 no mencionan o sugieren que cualquiera de estos compuestos se puede usar para tratar cualquier trastorno de movimiento.

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Sumario de la invención

La presente invención proporciona el uso de al menos un compuesto de acuerdo con la siguiente fórmula I:

2

en la que R_{3} y R_{4} cada uno son fenilo, y R_{1} y R_{2} son cada uno independientemente o bien un átomo de hidrógeno o un radical de la fórmula

3

en la que R_{5} y R_{6} cada uno son seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, alquilo inferior, fenilo y fenilo sustituido con alquilo inferior;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para tratar trastorno del movimiento.

En una realización, el trastorno del movimiento tratado con uno o más de los compuestos precedentes es temblor esencial.

En otra realización, el trastorno del movimiento es temblor y/o distonía o corea asociada con la enfermedad de Parkinson.

En todavía otra realización, el trastorno del movimiento no está asociado con la enfermedad de Parkinson.

En una realización adicional, el trastorno del movimiento es una distonía focal, tal como calambre de escritor.

En todavía una realización adicional, el trastorno del movimiento es síndrome de pierna inquieta.

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De acuerdo con una realización preferida de la presente invención, el uso de al menos un compuesto de acuerdo con la siguiente fórmula (II):

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4

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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para tratar temblor esencial.

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De acuerdo con otra realización preferida de la presente invención, el uso de al menos un compuesto de acuerdo con la siguiente fórmula (III):

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5

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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para tratar temblor esencial.

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De acuerdo con una realización adicional preferida de la presente invención, el uso de al menos un compuesto de acuerdo con la siguiente fórmula (IV):

6

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para tratar temblor esencial.

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Breve descripción de las figuras

La figura 1 muestra el cambio medio absoluto en la puntuación de temblor inicial y las concentraciones de plasma de DMMDBP, MMMDBP, y DBP después de múltiples dosis orales de placebo o de DMMDBP en pacientes con temblor esencial, observado durante el estudio que se expone en el ejemplo 2.

La figura 2 muestra el cambio medio absoluto en la puntuación de temblor inicial contra las concentraciones de plasma de MMDPB y DPB después de múltiples dosis orales de DMMDPB en pacientes con temblor esencial, observados durante el estudio que se expone en el ejemplo 2.

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Descripción detallada de la invención

Al describir modalidades particulares de la presente invención, se emplea terminología específica con propósitos de claridad. Sin embargo, la invención no pretende estar limitada a la terminología específica así seleccionada, y debe entenderse que cada elemento específico incluye todos los equivalentes técnicos que operan en una forma similar para cumplir un propósito similar. No obstante, a ciertos términos se les da definiciones especiales, como sigue:

El término "combinación" aplicado a los ingredientes activos se usa en la presente solicitud para definir una sola composición farmacéutica (formulación) que comprende al menos dos ingredientes activos o dos o más composiciones farmacéuticas separadas (formulaciones), cada una comprende al menos un ingrediente activo, dichas formulaciones separadas son para administrarse de manera conjunta.

El término "administración conjunta" y sus variantes (por ejemplo, "administrado conjuntamente") se usa para referirse a la administración de dos o más ingredientes activos simultáneamente en una composición, o simultáneamente en diferentes composiciones, o secuencialmente. Para que la administración secuencial sea considerada "conjunta", sin embargo, los ingredientes activos deben ser administrados separados por no más de un intervalo de tiempo que todavía permita el efecto benéfico resultante para tratar, prevenir, suspender, demorar el problema y/o reducir el riesgo de desarrollar un trastorno de movimiento. Por ejemplo, los ingredientes activos deben ser administrados en el mismo día (por ejemplo, cada uno una o dos veces diarias), preferiblemente dentro de una hora uno del otro, y más preferiblemente, simultáneamente.

El término "tratar" y sus variantes (por ejemplo, "tratamiento", "tratar") se usa en la presente solicitud con el significado de aliviar, disipar o eliminar al menos un síntoma de una enfermedad en un sujeto. Por ejemplo, en relación con el temblor, el término "tratar" significa reducir o eliminar el temblor o disminuir su intensidad o mejorar el impedimento o coordinación asociado con el temblor. Esta reducción o decrecimiento debe ser medible o perceptible para el médico que atiende al paciente.

La presente invención describe un procedimiento para tratar trastornos del movimiento tales como temblor esencial o Enfermedad de Parkinson. Más específicamente, pretende tratar eficazmente trastornos del movimiento y sin los riesgos severos y/o efectos colaterales asociados con frecuencia con otras modalidades de tratamiento, o con una cantidad significativamente reducida de estos efectos colaterales y/o riesgos. Estos riesgos y efectos colaterales incluyen sedación, peligro de sobredosis, y paro respiratorio, pero no están limitados a ellos.

Los ureidos cíclicos tienen la siguiente fórmula general (I):

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7

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en la que R_{3} y R_{4} son cada uno independientemente fenilo, y R_{1} y R_{2} cada uno son independientemente o bien un átomo de hidrógeno o un radical de la fórmula

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8

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en la que R_{5} y R_{6} cada uno son seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, alquilo inferior, fenilo y fenilo sustituido con alquilo inferior, sus sales farmacéuticamente aceptables, metabolitos y profármacos, son útiles en el tratamiento de los trastornos del movimiento, especialmente temblor esencial, temblor u otro trastorno del movimiento asociado con enfermedad de Parkinson, distonías focales, calambre de escritor o síndrome de pierna inquieta o cualquiera de los otros trastornos del movimiento enumerados anteriormente.

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Un tipo preferido de ureidos cíclicos útiles en el procedimiento de la presente invención, son los derivados de ácido barbitúrico di sustituidos en la posición 5. Otra modalidad preferida de la presente invención usa ácido 5,5-difenil barbitúrico, y derivados para el tratamiento de los trastornos del movimiento. Los compuestos específicamente preferidos útiles en el procedimiento de tratamiento de la presente invención incluyen ácido N,N-dimetoximetil difenil barbitúrico (DMMDPB), ácido monometoximetil difenil barbitúrico (MMMDPB) y ácido difenil barbitúrico (DPB), y sales farmacéuticamente aceptables y profármacos de los mismos.

Los compuestos útiles en el procedimiento de tratamiento de la presente invención pueden ser elaborados por medio de cualquier técnica sintética conocida. A manera de ilustración, las patentes estadounidenses números 4,628,056 y 6,093,820, incorporadas a la presente solicitud como referencia en su totalidad, discute ejemplos de estos procedimientos para la preparación de compuestos usados en la presente invención. Una vía preferida para elaborar MMMDPB se expone en el ejemplo 1.

Los compuestos útiles en el procedimiento de tratamiento de la presente invención se pueden formular en composiciones o formulaciones que adicional y opcionalmente comprendan cualesquiera adyuvantes, excipientes, aditivos, portadores, solventes, agentes terapéuticos adicionales (por ejemplo, para uso conjunto como un tratamiento de combinación, incluyendo por ejemplo uno o más agentes adicionales para combatir trastornos del movimiento y/o una condición fisiológica actual), potenciadores de biodisponibilidad, constituyentes supresores de efectos colaterales apropiados, u otros ingredientes que no afecten adversamente la eficacia de la composición para combatir trastornos del movimiento.

Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos para combatir trastornos del movimiento de la invención y sus derivados funcionales fisiológicamente incluyen sales derivadas de una base apropiada, tales como un metal alcalino (por ejemplo, sodio, potasio), un metal alcalino térreo (por ejemplo, calcio, magnesio), amonio y NX_{4}^{+} (en donde X es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono). Las sales farmacéuticamente aceptables de un grupo amino incluyen sales de ácidos carboxílicos orgánicos, tales como tartárico, alifático, cicloalifático, aromático, heterocíclico, carboxílico y sulfónico, clases de ácidos sulfónicos u orgánicos, tales como, por ejemplo, ácido fórmico, glucurónico, málico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutámico, benzoico, antranílico, mesílico, salicílico, hidroxibenzoico, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico), metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, pantoténico, toluenosulfónico, 2-hidroxietanosulfónico, galactárico y galacturónico y similares, ácidos lactobiónico, fumárico y succínico; ácidos órgano sulfónicos, tales como ácidos metanosulfónico, etanosulfónico, isotionico, bencenilosulfónico, y p-toluenosulfónico; y ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, bromhídrico, yodídrico, nítrico, carbónico, sulfúrico, sulfámico y fosfórico y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables de un compuesto que tiene un grupo hidroxi consisten en el anión de dicho compuesto en combinación con un catión apropiado tal como Na^{+}, NH_{4}^{+} o NX_{4}^{+} (en donde X es, por ejemplo, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), Ca^{++}, Li^{+}, Mg^{++} o K^{+} y zinc o sales orgánicas elaboradas de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas cíclicas, N,N'-dibenciletilenodiamina, cloroprocaina, colina, dietanolamina, etilen-diamina, meglumina (N-metilglucamina) y procaína y similares. Todas estas sales pueden prepararse por medios convencionales a partir del compuesto correspondiente haciendo reaccionar, por ejemplo, el ácido o base apropiada con el compuesto en forma libre.

Para uso en tratamientos descritos en el presente documento, las sales de compuestos que combaten trastornos de movimiento de la presente invención, serán farmacéuticamente aceptables, es decir, ellas serán sales derivadas de un ácido o base farmacéuticamente aceptable. Sin embargo, las sales de ácidos o bases que no sean farmacéuticamente aceptables pueden encontrar uso también, por ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto farmacéuticamente aceptable. Todas las sales, sean o no derivadas de un ácido o base farmacéuticamente aceptable, están dentro del alcance de la presente invención. Los profármacos y los metabolitos activos de los compuestos discutidos en la presente solicitud, también están dentro del alcance de la invención.

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Profármacos

Un profármaco es un compuesto farmacológicamente activo o más típicamente inactivo que es convertido en un agente farmacológicamente activo por medio de una transformación metabólica. In vivo, un profármaco experimenta fácilmente cambios químicos bajo condiciones fisiológicas (por ejemplo, activados por enzimas de origen natural) dando como resultado la liberación del agente farmacológicamente activo. Los profármacos pueden ser administrados de la misma forma que el ingrediente activo en el cual se convierten o pueden ser suministrados en forma de reservorio, por ejemplo, un parche transdérmico u otro reservorio que está adaptado para permitir (mediante provisión de una enzima u otro reactivo apropiado) la conversión de un profármaco en el ingrediente activo lentamente en el tiempo, y suministrar el ingrediente activo al paciente.

Los profármacos de MMDPB apropiados incluyen derivados de mono- y di- fosfato y de mono- y di-fosfonooximetilo, pero no están limitados a ellos.

Un procedimiento de ejemplo para la síntesis de los profármacos involucra un agente de derivación representado por la fórmula que se muestra más abajo:

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en la que A es cualquier grupo saliente que sea desplazado por un grupo amino terciario nucleofílico en los compuestos de la presente invención. Los ejemplos apropiados del grupo saliente A, incluyen tosilato, triflato, yoduro, bromuro, cloruro, acetato e hidroxilo, pero no están limitados a ellos. Una discusión adicional de los grupos salientes apropiados puede encontrarse en Hatshorn, S.R., Aliphatic Nucleophilic Substitution, Cambridge University Press, 1973.

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R_{7} y R_{8} representan independientemente cualquier residuo orgánico o no orgánico apropiado, tal como, pero no limitado a, alquilo de cadena recta o ramificada, tal como metilo, etilo, propilo, etc., un grupo aromático, tal como bencilo o fenilo, un hidrocarburo cíclico, tal como ciclohexano, o cualquiera de los sustituidos anteriormente con uno o más heteroátomos, tales como S, N u O.

Cada Y representa independientemente un grupo protector fosfato, tal como metilo, etilo, butilo terciario, bencilo, isopropilo, o más generalmente alquilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono o bencilo. Otros ejemplos apropiados de grupos protectores fosfato pueden encontrarse en Green T. W., y col., Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª. Edición, Wiley, Nueva York, 1991.

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La síntesis de los profármacos apropiados puede concebirse de acuerdo con el esquema que se muestra a continuación:

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en la que R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son como los descritos anteriormente.

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Una síntesis alternativa de los profármacos se muestra en el esquema a continuación:

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en la que W y Z son grupos salientes similares a A, y pueden ser los mismos o diferentes. T es cualquier especie catiónica orgánica o inorgánica. Las condiciones de reacción apropiadas para la síntesis de los profármacos se exponen en la patente estadounidense número 5,985,856, la cual está incorporada a la presente como referencia en su totalidad. Los siguientes son ejemplos no limitantes de fármacos contemplados específicamente para uso en la presente invención:

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Los profármacos adicionales pueden ser elaborados fácilmente haciendo reaccionar un derivado hidroxi de uno de los compuestos de la presente invención con un grupo acilamino, hemisuccinilo o acilo para producir un éster de profármaco. Alternativamente, el derivado hidroxi puede hacerse reaccionar con ésteres halo alquílicos o con acetales bis-alcanoilo o condensados con anhídrido acético para producir profármacos adicionales. Véase también las patentes estadounidenses números 4.260.769 y 3.679.683.

Metabolitos activos

Un metabolito activo es un compuesto que resulta del metabolismo de otro compuesto después de la administración de este último a un sujeto. Los metabolitos pueden ser identificados mediante técnicas bien conocidas en la materia. Ejemplos de metabolitos activos son MMMDPB y DPB, cada uno de los cuales es generado en el receptor de DMMDPB. Por el contrario, cada uno de MMMDPB y DMMDPB es un profármaco para DPB, y DMMDPB es un profármaco para MMMDPB.

La presente invención también contempla el tratamiento de trastornos del movimiento usando formas de dosis farmacéutica que contienen al menos un compuesto de la siguiente fórmula:

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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son como se describió anteriormente, tanto para uso veterinario como para uso humano.

En estas formas de dosificación farmacéutica, el agente activo preferiblemente se utiliza junto con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables en consecuencia y opcionalmente cualesquiera otros ingredientes terapéuticos. Los portadores deben ser farmacéuticamente aceptables en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación y no ser indebidamente perjudiciales para el receptor de los mismos.

Un sujeto en el cual la administración del compuesto terapéutico es un régimen terapéutico efectivo para una enfermedad o trastorno, preferiblemente es un mamífero, más preferiblemente es un humano, pero puede ser cualquier animal, incluyendo un animal de laboratorio en el contexto de un ensayo clínico o búsqueda o experimento de actividad empleando un modelo animal. Así, tal como puede ser apreciado fácilmente por cualquier persona conocedora de la materia, los procedimientos y composiciones de la presente invención son particularmente apropiados para su administración a cualquier animal, particularmente un mamífero, e incluyen, pero no están limitados a, animales domésticos, tales como sujetos felinos o caninos, animales de granja, tales como animales bovinos, equinos, caprinos, ovinos y porcinos, pero no limitados a ellos, animales para investigación, tales como ratones, ratas, conejos, cabras, ovejas, cerdos, perros, gatos, etc., especies aviares, tales como pollos, pavos, aves canoras, etc., es decir, para uso médico veterinario.

Dependiendo del trastorno del movimiento específico que va a ser tratado, puede administrarse a los sujetos una dosis segura y terapéuticamente efectiva, tal como puede determinar fácilmente un conocedor de la materia, y sin experimentación indebida.

Cantidades efectivas

En general, mientras la dosis efectiva de compuestos de la invención para uso terapéutico de acuerdo con las invenciones puede ser variada ampliamente, dependiendo de la aplicación específica, trastorno de movimiento, o estado psicológico involucrado, tal como es fácilmente determinable dentro de la materia, las dosis efectivas apropiadas de los compuestos y composiciones descritas aquí, y para el logro de un beneficio en el tratamiento, estarán extendidas en la escala de 10 microgramos (\mug) hasta 150 miligramos (mg) por kilogramo de peso corporal por día preferiblemente en la escala de 50 \mug hasta 130 mg por kilogramo de peso corporal por día, y aún más preferiblemente en la escala de 100 \mug hasta 120 mg por kilogramo de peso corporal por día. La dosis deseada puede ser presentada como una o más sub-dosis administradas en intervalos apropiados durante el día, o alternativamente en una dosis simple, preferiblemente para administración matutina o nocturna. Estas dosis o sub-dosis diarias pueden ser administradas en formas de dosis unitaria, por ejemplo, con desde aproximadamente 150 mg hasta aproximadamente 1500 mg, preferiblemente desde aproximadamente 200 mg hasta aproximadamente 1200 mg, más preferiblemente desde aproximadamente 250 mg hasta aproximadamente 850 mg y mucho más preferiblemente aproximadamente 450 mg de ingrediente activo por forma de dosis unitaria para ser administrada diariamente o dos veces diarias. En modalidades específicas, la dosis diaria es igual o mayor que aproximadamente 200, 250, 300, 350, 400, 450 mg de ingrediente activo por forma de dosis unitaria para ser administrada diariamente o dos veces diarias. Típicamente, se va a administrar menos de aproximadamente 1500 mg de ingrediente activo o de ingrediente activo por forma de dosis unitaria o preferiblemente menos de aproximadamente 1200 mg diariamente. Alternativamente, si la condición del receptor así lo requiere, las dosis pueden ser administradas como una infusión continua o pulsátil. La duración de tratamiento puede ser décadas, años, meses, semanas o días, tanto como persistan los beneficios.

Se puede ver que las dosis efectivas pueden variar dependiendo de la edad, sexo, condición física, duración y severidad de síntomas del paciente, duración y severidad de la enfermedad subyacente o trastorno, si hay alguno, y respuesta al compuesto administrado. De acuerdo con esto, las clasificaciones anteriores son lineamientos y están sujetas a optimización, y por causa de la buena tolerabilidad y baja toxicidad de los compuestos de la presente invención, se puede administrar dosis más altas. La efectividad de una dosis se puede lograr usando, por ejemplo, los criterios descritos en Fahn S. y col., Escala clínica ara el temblor, en: Parkinson's Disease and Movement Disorders, Jancovic J., Tolosa E. (Eds.) 1998 Urban & Swarzenberg, Inc. Baltimore, MD, USA 225-234.

El modo de administración y formas de dosis está relacionado cercanamente con las cantidades terapéuticas de los compuestos o composiciones que son deseables y eficaces para la aplicación de tratamiento dada.

Las formas de dosificación apropiadas incluyen, pero no están limitadas a administración oral, rectal, sub-lingual, por mucosas, nasal, oftálmica, subcutánea, intramuscular, intravenosa, transdérmica, espinal, intretecal, intra-auricular, intra-arterial, sub-aracnoidea, bronquial, linfática, e intrauterina, y otras formas de dosificación para suministro sistémico de ingredientes activos. Las formulaciones apropiadas para administración oral son preferidas.

Para preparar estas formas de dosis farmacéuticas, uno o más de los compuestos mencionados anteriormente de la fórmula (I) se mezclan íntimamente con un portador farmacéutico de acuerdo con técnicas de composición farmacéutica convencionales. El portador puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para su administración.

Al preparar las composiciones en la forma de dosis oral, se puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos usuales. Así, para preparaciones orales líquidas, tales como, por ejemplo, suspensiones, elíxires y soluciones, los portadores y aditivos apropiados incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, preservativos, agentes colorantes y similares. Para preparaciones orales sólidas tales como, por ejemplo, polvos, cápsulas y comprimidos, los portadores y aditivos apropiados incluyen almidones, azúcares, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes de disgregación y similares. Debido a su facilidad de administración, las comprimidos y las cápsulas representan la forma de unidad de dosis oral más ventajosa. Si se desea, las comprimidos pueden estar recubiertas de azúcar o tener recubrimiento entérico por medio de técnicas estándar.

Para formulaciones parenterales, el portador usualmente comprenderá agua estéril, no obstante otros ingredientes, por ejemplo, ingredientes que ayudan a la solubilidad o para preservación, pueden incluirse. También pueden prepararse soluciones inyectables, en cuyo caso se puede emplear agentes estabilizantes apropiados.

En algunas aplicaciones, puede ser ventajoso utilizar el agente activo en una forma "vectorizada" tal como por encapsulación del agente activo en un liposoma u otro medio de encapsulación, o por fijación del agente activo, por ejemplo, mediante enlace covalente, quelación, o coordinación asociativa, en una biomolécula apropiada, tal como la seleccionada de proteínas, lipoproteínas, licoproteínas, y polisacáridos.

Los procedimientos de tratamiento de la presente invención que usan formulaciones apropiadas para la administración oral pueden ser presentados como unidades discretas tales como cápsulas, sellos, comprimidos o pastillas, cada una con una cantidad predeterminada del ingrediente activo como un polvo o gránulos. Opcionalmente, se puede emplear una suspensión en un licor acuoso o un líquido no acuoso, tal como un jarabe, un elíxir, una emulsión, o un brebaje.

Un comprimido puede ser elaborado por medio de compresión o moldeo, o granulación húmeda, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Las comprimidos comprimidos pueden prepararse por compresión en una máquina apropiada, con el compuesto activo en una forma de flujo libre, tal como un polvo o gránulos, la cual está mezclada opcionalmente con un aglutinante, disgregante, lubricante, diluyente inerte, agente activo de superficie, o agente de descarga. Los comprimidos moldeados compuestos de una mezcla del compuesto activo en polvo con un portador apropiado pueden elaborarse por moldeo en una máquina apropiada.

Se puede elaborar un jarabe añadiendo el compuesto activo a una solución acuosa concentrada de un azúcar, por ejemplo sacarosa, a la cual también se le puede añadir cualquier ingrediente o ingredientes accesorios. Estos ingredientes accesorios pueden incluir aromatizantes, agentes conservadores, agentes para retardar la cristalización del azúcar, y agentes para aumentar la solubilidad de cualquier otro ingrediente, tal como un alcohol polihidroxílico, por ejemplo, glicerol o sorbitol.

Las formulaciones apropiadas para la administración parenteral usualmente contienen una preparación acuosa del compuesto activo, el cual preferiblemente es isotónico con la sangre del receptor (por ejemplo, solución salina fisiológica). Estas formulaciones pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes y liposomas u otros sistemas de micropartículas los cuales están diseñados para apuntar el compuesto a componentes de la sangre o uno o más órganos. Las formulaciones se pueden presentar en forma de dosis unitaria o dosis múltiples.

La administración parenteral puede comprender cualquier forma apropiada de suministro sistémico o suministro directamente hacia el XNS. La administración puede ser por ejemplo intravenosa, intra-arterial, intratecal, intramuscular, subcutánea, intramuscular, intra-abdominal (por ejemplo, intraperitoneal), etc., y puede ser efectuada por medio de bombas de infusión (externas o implantables), o cualquier otro medio apropiado para la modalidad de administración deseada.

Las formulaciones de pulverización nasal y mucosal (por ejemplo formas que se pueden inhalar) pueden comprender soluciones acuosas purificadas de los compuestos activos con agentes conservadores y agentes isotónicos. Estas formulaciones se ajustan preferiblemente a un pH y a un estado isotónico compatible con las membranas nasales u otras mucosas. Alternativamente, ellas pueden estar en forma de polvos sólidos divididos finamente suspendidos en un portador gaseoso. Estas formulaciones pueden ser suministradas por cualquier medio o procedimiento apropiado, por ejemplo, por un nebulizador, atomizador, inhalador medidor de dosis, o similar.

Las formulaciones para administración por vía rectal pueden ser presentadas como un supositorio con un portador apropiado tal como manteca de cacao, grasas hidrogenadas, o ácidos carboxílicos grasos hidrogenados.

Las formulaciones transdérmicas pueden ser preparadas incorporando el agente activo en un portador tixotrópico o gelatinoso tal como un medio celulósico, por ejemplo, metilcelulosa o hidroxietilcelulosa, con la formulación resultante empacada luego en un dispositivo transdérmico adaptado para ser asegurado en contacto dérmico con la piel de un usuario.

Además de los ingredientes mencionados anteriormente, las formulaciones de esta invención pueden incluir además uno o más ingredientes accesorios seleccionados de diluyentes, reguladores, agentes aromatizantes, aglutinantes, disgregantes, agentes activos de superficie, espesantes, lubricantes, conservadores (incluyendo antioxidantes), y similares.

La formulación de la presente invención puede tener liberación inmediata, liberación sostenida, liberación de inicio retardado, o cualquier otro perfil de liberación conocido por los expertos en la técnica.

Los estudios farmacocinéticos del DMMDPB sugieren que en los seres humanos el fármaco es metabolizado rápidamente a MMMDPB y luego es metabolizado lentamente a DPB. El DPB ha demostrado tener propiedades anticonvulsivas en modelos de actividad epiléptica animal severa. (Sin embargo, el presente inventor tiene indicaciones de que en los trastornos del movimiento el MMMDPB puede ser activo por sí solo). En cualquier caso, la administración de DMMDPB da como resultado una fuente sostenida de DPB, el cual ha demostrado que proporciona actividad anticonvulsiva prolongada.

El DMMDPB es un miembro de una clase de compuestos barbitúricos no sedantes. Ha sido demostrado en modelos animales que retiene las propiedades anticonvulsivas del fenobarbital (Patente 056). Por eso, ofrece la posibilidad de un amplio espectro anticonvulsivo barbitúrico sin el efecto colateral sedante limitante de la dosis. Al eliminar la sedación, y por eso aumentar la dosis tolerable, el DMMDPB ofrece además la posibilidad de un anticonvulsivo más efectivo en virtud del uso de dosis más altas. Se prevé que estas propiedades benéficas persisten cuando este compuesto (o su metabolito, por ejemplo, MMMDPB o DPB) se usa para tratar trastornos del movimiento.

El DMMDPB es un profármaco y se convierte en MMMDPB, el cual a su vez se convierte en DPB, un metabolito activo de DMMDPB. Esta última conversión se ha observado tanto en ratas como en perros además de en seres humanos. El DPB es un miembro de la clase barbitúrica, el cual aparenta poseer actividad anticonvulsiva sin las propiedades hipnóticas sedantes de algunos barbitúricos. Tiene un curso de tiempo de acción más corto que el DMMDPB. Los estudios farmacocinéticos en el hombre indican que el DPB tiene una vida media de eliminación del orden de 55 horas, lo que sugiere que el DMMDPB podría ser administrado una sola vez diariamente con un impacto favorable en la conformidad del paciente. Esta información tiene relevancia en el tratamiento de los trastornos del movimiento.

Un cuerpo significativo de trabajo científico ha estado investigando el efecto del DPB en los animales. El DPB ejerce propiedades anticonvulsivas en varios modelos animales de actividad epiléptica. La utilización de DMMDPB da como resultado una fuente sostenida de DPB, el cual proporciona actividad anticonvulsiva prolongada.

Para evaluar la seguridad en el hombre y obtener información farmacocinética, se realizó un estudio clínico de Fase I con dosis simple en un total de 64 sujetos masculinos saludables. 48 sujetos recibieron DMMDPB y 16 sujetos recibieron placebo. Todos los 64 sujetos completaron exitosamente el estudio. Los sujetos eran hombres saludables, no fumadores de entre 18 y 55 años de edad. Las dosis de DMMDPB administradas oralmente en cápsulas fueron de 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 400 mg, 600 mg, 900 mg, o 1200 mg bajo condiciones de alimentación (desayuno de alto contenido graso).

Los farmacocinéticos DMMDPB, MMDPB y DPB mostraron linealidad aproximada entre la dosis administrada y los niveles de plasma medidos hasta 1200 mg. No se observaron cambios neurológicos. El DMMDPB no tuvo efecto claro sobre las funciones cognitivas o psicomotoras con el aumento de dosis.

Se realizó un estudio clínico de Fase I con dosis múltiple en un total de 40 sujetos masculinos saludables. 30 sujetos recibieron DMMDPB y 10 sujetos recibieron placebo. Todos los 40 sujetos completaron exitosamente el estudio. Los sujetos eran masculinos saludables, no fumadores, entre 18 y 55 años de edad. A cada sujeto se le administró un total de 16 dosis de DMMDPB oralmente, una dosis simple en la semana uno, seguida por dosificación de dos veces diarias durante una semana. Las dosis fueron de 150 mg, 200 mg, 300 mg, 450 mg o 600 mg bajo condiciones de alimentación.

El DMMDPB fue bien tolerado. Se observaron eventos adversos menores que también ocurrieron con los sujetos placebo. Los farmacocinéticos DMMDPB, MMMDPB y DPB mostraron linealidad aproximada hasta 600 mg. Se observaron cambios neurológicos con concentraciones en plasma mínimas de DMMDPB, MMMDPB y DPB en los días
13, 14 y 15. El DMMDPB no tuvo efecto claro sobre las funciones cognitivas o psicomotoras con el aumento de dosis.

Se realizó un estudio clínico de Fase I en un total de 16 sujetos masculinos saludables, 12 sujetos recibieron DMMDPB y 4 sujetos recibieron placebo. 15 sujetos completaron exitosamente el estudio. Los sujetos eran masculinos saludables, no fumadores entre 18 y 55 años de edad. Se administró un total de 28 dosis de DMMDPB oralmente, dadas dos veces diariamente durante dos semanas. Las dosis fueron de 450 mg o de 600 mg bajo condiciones de alimentación.

El DMMDPB fue bien tolerado. Se observaron eventos adversos menores que también ocurrieron con sujetos placeo. Los farmacocinéticos DMMDPB, MMMDPB y DPB mostraron linealidad aproximada hasta 600 mg. Las concentraciones en plasma mínimas de DMMDPB, MMMDPB y DPB en los días 13, 14 y 15 indicaron que el estado estable (DMMDPB, MMMDPB) y el estado casi estable (DPN) se lograron con 14 días de dosificación (28 dosis). No se observaron cambios neurológicos. El DMMDPB tuvo poco o ningún efecto en las funciones cognitivas o psicomotoras.

Se espera que el tratamiento con barbitúricos no sedantes pueda ser efectivo para la terapia para controlar todos los trastornos del movimiento. Específicamente, la estimulación del núcleo intermedio ventral del tálamo parece ser muy efectivo en el tratamiento del temblor, no sólo en pacientes que tienen Enfermedad de Parkinson, sino también en pacientes con temblor esencial. Lozano. Arch. Med. Res. 2000, 31(3):266-269; Kiss y col., Neuroscience, 2002, 113(1): 137-143. La talamotomía estereotáctica ha sido usada en casos selectivos para tratar la Enfermedad de Parkinson así como también para el temblor esencial. Balas y col., Rev. Neurol. 2001, 32(6):520-524. Estos hallazgos sugieren que el sustrato neurológico necesario para la generación de temblor en la Enfermedad de Parkinson y el temblor esencial pueden ser similares, y el presente inventor se anticipa totalmente a ellos para responder al mismo tratamiento. Más aún, la evidencia observada aducida por el presente inventor de que el presente tratamiento es efectivo para distonías focales, tales como calambre de escritor, apoya la noción de que la presente invención es efectiva para el tratamiento de todos los trastornos del movimiento, ya sean asociados con una enfermedad tal como la Enfermedad de Parkinson o temblor esencial, o uno de origen desconocido o idiopático.

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Ejemplos

Las características y ventajas de la invención se muestran más completamente por medio de los siguientes ejemplos no limitantes.

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Ejemplo 1

Síntesis de MMMDPB

Se cargó un reactor con clorobenceno (15 ml), y se inició la agitación y un flujo de N_{2}. Se añadió al reactor ácido N,N'-bismetoximetil barbitúrico (1.84 g). La mezcla se agitó por otros 10 minutos y luego se calentó hasta 55-60ºC. Se agitó la mezcla durante otros 10 minutos. Se añadió cloruro de aluminio (AlCl_{3}, 0.66 g). Se agitó la mezcla durante 10 minutos a alrededor de 60ºC. Se calentó la mezcla hasta 100-110ºC y se agitó durante otros 10 minutos. Se enfrió la mezcla hasta 60ºC. Se detuvo el flujo de N_{2}. Se añadió una solución fría de ácido clorhídrico (32%, 0.5 ml) en agua desionizada (30 ml). La mezcla se agitó a 5ºC durante aproximadamente 30 minutos. Se filtró la suspensión, y la torta de filtro fue lavada con clorobenceno frío (2 ml). El filtrado del lavado se añadió al filtrado de la filtración. Se separó la fase (inferior) clorobenceno. La mayor parte del clorobenceno de la fase inferior se dejó evaporar. El residuo resultante se diluyó con acetato de etilo (10 ml). Se extrajo la solución con 0.5 N de hidróxido de sodio (15 ml), mientras se mantenía la temperatura de la solución a 20ºC o menos. Se lavó la fase de acetato de etilo con agua fría desionizada (15 ml). Se añadió agua al extracto básico. Se acidificó el extracto con una solución de ácido clorhídrico (32%, 1 ml), mientras se mantenía su temperatura por debajo de 20ºC. La mezcla se agitó durante 30 minutos. Luego se filtró la suspensión. La torta de filtro se lavó con agua desionizada (5 ml) para producir MMDPB bruto.

El producto bruto fue purificado como sigue. Se cargó un segundo reactor con etanol (95%, 4.5 ml). Se inició la agitación. Se añadió el MMMDPB bruto (0.87 g) al reactor. La mezcla se calentó hasta 60ºC y se agitó durante aproximadamente 30 minutos. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante aproximadamente 30 minutos. Se filtró la suspensión resultante. Se lavó la torta de filtro con etanol (95%, 1 ml). El producto húmedo se secó en un horno al vacío a 60ºC durante aproximadamente 10 horas.

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Ejemplo 2

Tratamiento de temblor esencial en un estudio de fase II doble ciego

Se seleccionaron doce pacientes usando los criterios para definir temblor esencial según la clasificación de los Criterios para el Diagnóstico de Temblor Esencial del National Institute of Health (NIH) y los Criterios Propuestos para Diagnosticar el Temblor Esencial del Grupo de Investigación de Temblor (TRIG). Véase Jankopvic J. Essential Tremor: Clinical Characteristics, Neurology, 20000:54 (Supl 4); S21-25, incorporado aquí como referencia en su totalidad. De acuerdo con estos protocolos, los pacientes deben tener temblor postural bilateral de ambas extremidades superiores con una clasificación de amplitud de 2 o mayor en un brazo y de 1 o mayor en el otro, el cual es visible, persistente y de larga permanencia (preferiblemente > 3 años). Se disminuyeron los medicamentos y vitaminas, bebidas energéticas, toronja y suplementos de los pacientes 7 días antes del inicio del estudio. Los pacientes fueron instruidos para que suspendieran los medicamentos para el temblor 14 días antes del inicio del estudio, después de la disminución. Hubo algunas restricciones dietéticas.

Los pacientes recibieron de manera aleatoria DMMDPB, 400 mg dos veces diarias en la mañana y en la tarde (12 horas de separación, dosis diaria total 800 mg) o placebo (9 pacientes con fármacos, 3 con placebo) durante 14 días. Los pacientes fueron confinados un día antes de la dosificación y durante los dos días iniciales de la dosificación para la evaluación neurológica inicial. Las evaluaciones del temblor fueron realizadas en los días 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12,14, 15, 16, 18, 20 y al menos 2 semanas después de la terminación de tratamiento usando procedimientos de clasificación establecidos. Véase Fahn S. y col., Clinical rating scale for tremor, en Parkinson's Disease and movement Disorders, jancovic, J. Tolosa E. (Eds.) 1998 Urban y Swarzenberg, Inc. Baltimore, MD, USA 225-34. Se midieron las concentraciones de plasma concurrentes de DMMDPB. Se recolectaron muestras de sangre en los días 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14 y durante las visitas matutinas en los días 16, 18, 20, 22 y en 2, 4, 8 y 12 horas después de la administración de prueba. También se evaluaron los efectos adversos.

Las evaluaciones del temblor se realizaron con al menos una de una escala clínica, una escala de síntomas de discapacidad reseñados por paciente, y mediciones neurofisiológicas, tales como grabaciones acelerométricas. Dado que la correlación entre las puntuaciones acelerométricas y las puntuaciones de discapacidad funcional han estado sujetas a críticas en la literatura, se usaron las escalas de graduación clínica y reseñas de pacientes como los parámetros primarios.

En un ensayo no ciego, los pacientes 2-4, 6-9 y 11 fueron tratados, y los pacientes 1, 5 y 10 tuvieron placebo. Como se puede ver en la Tabla 1, cinco de los nueve pacientes tratados mostraron mejora mayor que 50% comparada con la línea base después del tratamiento con DMMDBP durante 14 días. Los pacientes de placebo mostraron menos de 50% de mejora. El nivel de mejora mostrado en los pacientes tratados con el fármaco fue estadísticamente significativo (p<0.02) por prueba t de una cola.

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TABLA 1

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El cambio medio absoluto en la puntuación de temblor inicial y las concentraciones en plasma de DMMDBP, MMMDPB y DPB se muestran en la Tabla 2, y en la figura 1.

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TABLA 2

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ND = No determinado

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El cambio medio absoluto en la puntuación de temblor inicial contra las concentraciones en plasma de MMDPB y DPB después de múltiples dosis orales de DMMDPB en pacientes con temblor esencial, se muestra en la figura 2.

La tabla 3 muestra una comparación del cambio medio en la puntuación de temblor desde la línea base (día 1) hasta un punto final compuesto (promedio de los días 12 y 14) entre los pacientes tratados con el fármaco (DMMDBP) y los tratados con un placebo. El cambio medio absoluto en el grupo tratado fue de 18.3 comparado con 8.0 en el grupo placebo. La diferencia es significativa estadísticamente usando una prueba T de Student de 2 colas para grupos independientes (p = 0,05).

TABLA 3

18

La Tabla 4 muestra una comparación de las tendencias lineales en la puntuación del temblor desde el estado inicial (Día 0) a un único punto final (Día 14) entre el grupo de pacientes tratados con el fármaco (DMMDBP) y el grupo de pacientes a los que se les suministró placebo. Todos los puntos de los datos entre el día 0 y el día 14 se usaron en este análisis. Las puntuaciones del comportamiento del estado inicial respectivo y el día 14 fueron 32,.0 y 13,9 en el grupo tratado cuando se compara con 25,0 y 16,0 en el grupo placebo. Las tendencias lineales de la puntuación de comportamiento del grupo tratado y placebo desde el día 0 al día 14 se encontraron que eran diferentes de manera significativa usando un modelo ANOVA mixto de 2 factores seguido de un ensayo F de 1 cola para la comparación de las tendencias lineales (p = 0,05). Cuando se usa este planteamiento estadístico de medidas repetidas, se observaron tendencias lineales dentro del sujeto, se filtraron los efectos entre sujetos.

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TABLA 4

19

Ejemplo 3

Tratamiento de la enfermedad de Parkinson

Los pacientes con Enfermedad de Parkinson tratada con frecuencia están afectados por temblor, por movimientos de distonía y corea (diskinesias) secundarias para agentes dopaminérgicos y por fluctuaciones motrices prominentes durante el día ("agotamiento" o "encendido-apagado"). Además, la Enfermedad de Parkinson puede tener a veces algunas características distónicas intrínsecas. Todas estas características de temblor pueden ser aliviadas potencialmente mediante tratamiento con T2000 o compuestos relacionados.

Seleccionaremos 25 pacientes que tengan el fenómeno encendido-apagado y 25 pacientes con temblor (los dos grupos se pueden solapar parcialmente, es decir, algunos pacientes pueden mostrar ambos síndromes). Estos pacientes serán tratados con desde 400 hasta 800 mg de DMMDPB oralmente cada día durante dos a tres semanas. Los pacientes serán vigilados cada otro día para evaluar el grado de reducción en el temblor y el tiempo en el estado "apagado" como se indicó usando una modificación de la Escala Unificada para Clasificación de la Enfermedad de Parkinson (UPDRS, según siglas en inglés de Unified Parkinson's Disease Rating Scale). Koller, W.C., y Tolosa, E., Current and Emerging Drug Therapies in he management of Parkinson's Disease, 50(6): S1-S48 (1998). Se anticipa que después de dos semanas de tratamiento, los pacientes tratados mostrarán una reducción de 25-50% de reducción en temblor y una mayor que alrededor de 10% en el estado de tiempo apagado, tal como fue evidenciado por exámenes neurológicos de rutina.

El mejoramiento en la diskinesia (distonía y corea) también será avaluado. Las observaciones preliminares indican que los síntomas distónicos (por ejemplo, calambre de escritor) en pacientes con temblor esencial se alivian mediante terapia usando 450 mg por día de DMMDPB para tratar el temblor. Es por ello anticipado que el régimen mencionado anteriormente mostrará efectividad en la distonía y más generalmente diskinesia de pacientes con Enfermedad de Parkinson.

Ejemplo 4

Tratamiento de temblor esencial con un derivado de fosfonooximetilo

Se seleccionaron veinte pacientes usando criterios para definir temblor esencial según lo clasifican los Criterios para el Diagnóstico de Temblor Esencial del National Institute of Health (NIH) y los Criterios Propuestos para Diagnosticar el Temblor Esencial de The Tremor Investigation Group (TRIG). Véase Jankopvic J. Essential Tremor: Clinical Characteristics, Neurology, 20000:54 (Supl 4); S21-25, incorporado aquí como referencia en su totalidad. De acuerdo con estos protocolos, los pacientes deben tener temblor postural bilateral de ambas extremidades superiores con una clasificación de amplitud de 2 o mayor en un brazo y de 1 o mayor en el otro, el cual es visible, persistente y de larga permanencia (preferiblemente > 3 años). Se disminuyeron los medicamentos y vitaminas, bebidas energéticas, toronja y suplementos de los pacientes 7 días antes del inicio del estudio. Los pacientes fueron instruidos para que suspendieran los medicamentos para el temblor 14 días antes del inicio del estudio, después de la disminución.

Los pacientes recibieron de manera aleatoria derivados de fosfonooximetilo, 400 mg dos veces diarias en la mañana y en la tarde (12 horas de separación, dosis diaria total 800 mg) o placebo (9 pacientes con fármaco, 3 con placebo) durante 14 días. Los pacientes serán confinados un día antes de la dosificación y durante los dos días iniciales de dosificación para la evaluación neurológica inicial. Las evaluaciones de temblor serán realizadas en los días 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 15, 16, 18, 10 y al menos 2 semanas después de la terminación del tratamiento usando procedimientos de clasificación establecidos. Véase Fahn S. y col., Clinical rating scale for tremor, en Parkinson's Disease and Movement Disorders, Jancovic J., Tolosa E. (Eds.) 1998 Urban & Swarzenberg, Inc. Baltimore, MD, USA 225-34. Se medirán las concentraciones en plasma concurrentes de derivados de fosfonooximetilo, MMMDPB y DPB. Las muestras de sangre serán recolectadas en los días 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14 y durante las visitas matutinas de los días 16, 18, 20, 22 y a 2, 4, 8 y 12 horas después de la administración de prueba.

Las evaluaciones del temblor se realizarán con al menos una de una escala clínica, una escala de síntomas de discapacidad reseñados por paciente, y mediciones neurofisiológicas, tales como grabaciones acelerométricas. Dado que la correlación entre las puntuaciones acelerométricas y las puntuaciones de discapacidad funcional han estado sujetas a críticas en la literatura, se usaron las escalas de graduación clínica y reseñas de pacientes como los parámetros primarios.

En un ensayo no ciego, esperamos que los pacientes tratados con derivados de fosfonooximetilo habrán mostrado un temblor significativamente menor en oposición a los pacientes tratados con placebo.

Claims (23)

1. \global\parskip0.950000\baselineskip

   1. Uso de un compuesto de acuerdo con la siguiente fórmula:

   21

   o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

   en la que R_{3} y R_{4} son seleccionados cada uno independientemente fenilo, y R_{1} y R_{2} son cada uno independientemente o bien un átomo de hidrógeno o un radical de la fórmula

   22

   en la que R_{5} y R_{6} son seleccionados cada uno independientemente del grupo constituido por H, alquilo inferior, fenilo y fenilo sustituido con alquilo inferior, para la preparación de un medicamento para tratar trastornos de movimiento.
2. 2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R_{5} y R_{6} son cada uno independientemente H o alquilo inferior.
3. 3. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que al menos R_{1} y R_{2} está definido por la fórmula

   23

   en la que R_{5} y R_{6} se seleccionan cada uno de ellos independientemente H o alquilo inferior.
4. 4. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que al menos uno de R_{1} y R_{2} es -CH_{2}OCH_{3}.
5. 5. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto es

   24

   o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

   \global\parskip1.000000\baselineskip

6. 6. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto es

   25

   o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. 7. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto es

   26

   o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. 8. El uso de la reivindicación 1, en el que dicho trastorno de movimiento se selecciona entre temblor, distonía, corea, atetosis, un trastorno de tic, blefaroplasma, hemibalismo, mioclono, tortícolis, calambre de escritor, síndrome de pierna inquieta y asterixis.
9. 9. El uso de la reivindicación 8, en el que dicho trastorno de movimiento es temblor esencial.
10. 10. El uso de la reivindicación 8, en el que dicho trastorno de movimiento es distonía focal.
11. 11. El uso de la reivindicación 10, en el que dicha distonía focal es calambre de escritor.
12. 12. El uso de reivindicación 1, en el que dicho trastorno de movimiento se selecciona entre el grupo constituido por enfermedad de Parkinson, síndrome de Tourette, parálisis progresiva supranuclear y enfermedad de Wilson.
13. 13. El uso de acuerdo con la reivindicación 12, en el que el trastorno de movimiento es enfermedad de Parkinson.
14. 14. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho compuesto es para administrar según una cantidad terapéuticamente efectiva entre aproximadamente 150 mg y aproximadamente 1500 mg, administrada en una o en dos dosis divididas diariamente.
15. 15. El uso de acuerdo con la reivindicación 14, en el que dicha cantidad terapéuticamente eficaz está entre aproximadamente 200 mg y aproximadamente 1200 mg, administrada en una o en dos dosis divididas diariamente.

    \global\parskip0.950000\baselineskip

16. 16. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en el que el medicamento es una forma de dosificación seleccionada entre el grupo constituido por formas de dosificación por vía oral, rectal, tópica, sub- lingual, en mucosas, nasal, oftálmica, subcutánea, intramuscular, intravenosa, transdérmica, espinal, intratecal, intra-articular, intra-arterial, sub-aracnoidea, bronquial, linfática, e intrauterina.
17. 17. El uso de acuerdo con la reivindicación 16, en el que dicha forma de dosificación es una forma de dosificación administrada por vía oral seleccionada entre en grupo constituido por tableta, cápsula, comprimido y jarabe.
18. 18. Uso de un compuesto de acuerdo con la siguiente fórmula

    27

    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento que trate trastornos del movimiento.
19. 19. El uso de la reivindicación 18, en el que el trastorno del movimiento es temblor esencial.
20. 20. El uso de un compuesto de acuerdo con la siguiente fórmula:

    28

    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para tratar trastornos del movimiento.
21. 21. El uso de la reivindicación 20, en el que el trastorno del movimiento es temblor esencial.
22. 22. Uso de un compuesto de acuerdo con la siguiente fórmula

    29

    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para tratar trastornos del movimiento.
23. 23. El uso de la reivindicación 22, en el que el trastorno del movimiento es temblor esencial.