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ES2314941T3 - Derivados indol-3-il-carbonil-piperidin-benzoimidazol como antagonistas del receptor via. - Google Patents

Derivados indol-3-il-carbonil-piperidin-benzoimidazol como antagonistas del receptor via. Download PDF

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ES2314941T3
ES2314941T3 ES06777681T ES06777681T ES2314941T3 ES 2314941 T3 ES2314941 T3 ES 2314941T3 ES 06777681 T ES06777681 T ES 06777681T ES 06777681 T ES06777681 T ES 06777681T ES 2314941 T3 ES2314941 T3 ES 2314941T3
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ES
Spain
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alkyl
quad
indole
benzoimidazol
piperidin
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Active
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ES06777681T
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English (en)
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Caterina Bissantz
Christophe Grundschober
Hasane Ratni
Mark Rogers-Evans
Patrick Schnider
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
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Abstract

Los compuestos de la fórmula general (I) (Ver fórmula) en el que la línea punteada es un enlace doble o nulo; R 1 es H, o es alquilo C1 - 6 opcionalmente sustituido por CN, o es arilo, heteroarilo o sulfonilarilo de 5 o 6 miembros que está opcionalmente sustituido por uno o más B, o es -(CH2)m-R a en el que R a es: CN, OR i , NR i R ii , cicloalquilo C3 - 6, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, arilo, o heteroarilo de 5 o 6 miembros que está opcionalmente sustituido por uno o más B, o es -(CH2)n-(CO)-R b o -(CH2)n-(SO2)-R b , en el que R b es: alquilo C1 - 6, alcoxi C1 - 6, cicloalquilo C3 - 6, -(CH2)m-NR iii R iv , NR i R ii , cicloalquilo C3 - 6, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, arilo, o heteroarilo de 5 o 6 miembros que está opcionalmente sustituido por uno o más B, o R 1 y R 3 junto con el anillo indol al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que puede estar sustituido por =O; R 2 es uno o más H, OH, halo, CN, nitro, alquilo C1 - 6 opcionalmente sustituido por -NR iii R iv , alcoxi C1 - 6, -O-CH2- alquenilo C2 - 6, benciloxi, o dos R 2 pueden formar un puente oxo o dioxo junto con el anillo indol al que están unidos; R 3 es H, o es halo, o es...

Description

Derivados indol-3-il-carbonil-piperidin-benzoimidazol como antagonistas del receptor V1a.
La presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I):
1
en el que la línea punteada puede ser tanto un enlace doble como nulo;
R^{1}
es H,
\quad
o es alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por CN,
\quad
o es arilo, heteroarilo o sulfonilarilo de 5 o 6 miembros que está opcionalmente sustituido por uno o más B,
\quad
o es -(CH_{2})_{m}-R^{a} en el que R^{a} es:
\quad
CN,
\quad
OR^{i},
\quad
NR^{i}R^{ii},
\quad
cicloalquilo C_{3-6}, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, arilo, o heteroarilo de 5 o 6 miembros que está opcionalmente sustituido por uno o más B,
\quad
o es -(CH_{2})_{n}-(CO)-R^{b} o -(CH_{2})_{n}-(SO_{2})-R^{b}, en el que R^{b} es:
\quad
alquilo C_{1-6},
\quad
alcoxi C_{1-6},
\quad
cicloalquilo C_{3-6},
\quad
-(CH_{2})_{m}-NR^{iii}R^{iv},
\quad
NR^{i}R^{ii},
\quad
cicloalquilo C_{3-6}, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, arilo, o heteroarilo de 5 o 6 miembros que está opcionalmente sustituido por uno o más B,
\quad
o R^{1} y R^{3} junto con el anillo indol al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que puede estar sustituido por =O;
R^{2}
es uno o más H, OH, halo, CN, nitro, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por -NR^{iii}R^{iv}, alcoxi C_{1-6}, -O-CH_{2}-alquenilo C_{2-6}, benciloxi,
\quad
o dos R^{2} pueden formar un puente oxo o dioxo junto con el anillo indol al que están unidos;
R^{3}
es H,
\quad
o es halo,
\quad
o es -(CO)-R^{c}, en el que R^{c} es:
\quad
alquilo C_{1-6},
\quad
-(CH_{2})_{n}-NR^{i}R^{ii},
\quad
-(CH_{2})_{n}-NR^{iii}R^{iv},
\quad
heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-6},
\quad
o es alquilo C_{1-6} o arilo, que está opcionalmente sustituido por
\quad
halo,
\quad
-O(CO)-alquilo C_{1-6},
\quad
o por -NH(CO)R^{d}, en el que R^{d} es alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por halo o nitro, o R^{d} es arilo o un heteroarilo de 5 o 6 miembros, que está opcionalmente sustituido por halo, nitro, alquilo C_{1-6} o haloalquilo C_{1-6};
R^{4}
es uno o más H, halo, alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6} o dos R^{4} pueden formar un puente oxo o dioxo junto con el anillo fenilo al que están unidos;
R^{5}
es H, alquilo C_{1-6}, -(CH_{2})_{m}-NR^{i}R^{ii}, arilo, o -(CH_{2})_{n}-(CO)-R^{b} en el que R^{b} es NR^{i}R^{ii} o un heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, en el que la línea punteada puede ser nulo,
\quad
o es nulo cuando la línea punteada es un doble enlace;
R^{6}
es nulo cuando la línea punteada es un doble enlace;
R^{7}
es H,
\quad
Cl o,
\quad
NR^{e}R^{f}, donde R^{e} y R^{f} son H o alquilo C_{1-6}, o R^{e} y R^{f} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que puede estar sustituido por alquilo C_{1-6},
o R^{6} y R^{7} juntos forman un grupo C=O cuando la línea punteada es nulo;
B
es halo, CN, NR^{i}R^{ii}, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por CN, halo o alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, -C(O)O-alquilo C_{1-6}, -C(O) NR^{i}R^{ii}, -C(O)-alquilo C_{1-6}, -S(O)_{2}-alquilo C_{1-6}, -S(O)_{2}- NR^{i}R^{ii}, (CR^{iii}R^{iv})_{n}-fenilo, o (CR^{iii}R^{iv})_{n}- heteroarilo de 5 o 6 miembros en el que la porción fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros está opcionalmente sustituida por uno o más sustituyente(s) seleccionados de entre el grupo que consiste en:
\quad
halo, CN, NR^{i}R^{ii}, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por CN o alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, -C(O)O-alquilo C_{1-6}, -C(O)-NR^{i}R^{ii}, -C(O)-alquilo C_{1-6}, -S(O)_{2}-alquilo C_{1-6}, -S(O)_{2}- NR^{i}R^{ii};
\vocalinvisible
\textoinvisible
R^{i} y R^{ii} son H, alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}-NR^{iii}R^{iv}, -(CO)O-alquilo C_{1-6}, -C(O)-NR^{iii}R^{iv}, -C(O)-alquilo C_{1-6}, -S(O)_{2}-alquilo C_{1-6} o -S(O)_{2}- NR^{iii}R^{iv};
R^{iii} y R^{iv} son H o alquilo C_{1-6};
m
es de 1 a 6;
n
es de 0 a 4;
así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (I) pueden contener algunos átomos de carbono asimétricos. De acuerdo con esto, la presente invención incluye todas las formas estereoisoméricas de los compuestos de fórmula I, lo que incluye cada uno de los enantiómeros individuales y las mezclas de los mismos.
Se ha descrito que los compuestos de fórmula (I) tienen una buena actividad sobre el receptor V1a. Por lo tanto, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos en la fabricación de medicamentos para el tratamiento de dismenorrea, hipertensión, fallo cardiaco crónico, secreción inadecuada de vasopresina, cirrosis hepática, síndrome nefrótico, trastorno obsesivo compulsivo, trastornos de ansiedad y depresión.
La vasopresina es un péptido de 9 aminoácidos que se produce principalmente en el núcleo paraventricular del hipotálamo. Se conocen tres receptores de vasopresina, todos ellos pertenecen a los receptores acoplados a proteína G de clase I. El receptor V1a se expresa en el cerebro, hígado, musculatura lisa vascular, pulmones, útero y testículos, el receptor V1b o V3 se expresa en el cerebro y la glándula pituitaria, el receptor V2 se expresa en el riñón donde regula la excreción de agua y media los efectos antidiuréticos de la vasopresina.
En la periferia, la vasopresina actúa como una neurohormona y estimula la vasoconstricción, glicogenolisis y antidiuresis. En el cerebro, la vasopresina actúa como un neuromodulador y se encuentra elevada en la amígdala durante el estrés (Ebner, K., C. T. Wotjak, et al. (2002). "Forced swimming triggers vasopressin release within the amygdala to modulate stress-coping strategies in rats". Eur J Neurosci 15(2): 384-8). El receptor V1a se expresa extensivamente en el cerebro y particularmente en las áreas límbicas como la amígdala, el septo lateral y el hipocampo, que tienen un papel importante en la regulación de la ansiedad. Además los ratones "knock-out" de V1a muestran una reducción en el comportamiento ansioso en el laberinto en cruz, campo abierto y caja clara-oscura (Bielsky, I. F., S. B. Hu, et al. (2003). "Profound Impairment in Social Recognition and Reduction in Anxiety-Like Behavior in Vasopressin V1a Receptor Knockout Mice". Neuropsychopharmacology). La regulación negativa del receptor V1a utilizando una inyección de oligonucleótidos antisentido en el septo también causa la reducción del comportamiento ansioso (Landgraf, R., R. Gerstberger, et al. (1995). "V1 vasopressin receptor antisense oligodeoxynucleotide into septum reduces vasopressin binding, social discrimination abilities, and anxiety-related behavior in rats". Regul Pept 59(2): 229-39).
El receptor V1a también interviene en los efectos cardiovasculares de la vasopresina en el cerebro mediante la regulación central de la presión sanguínea y frecuencia cardiaca en el núcleo del tracto solitario (Michelini, L. C. y M. Morris (1999). "Endogenous vasopressin modulates the cardiovascular responses to exercise". Ann N Y Acad Sci 897: 198-211). En la periferia induce la contracción de la musculatura lisa vascular, y la inhibición crónica del receptor V1a mejora los parámetros hemodinámicos en ratas con infarto de miocardio (Van Kerckhoven, R., I. Lankhuizen, et al. (2002). "Chronic vasopressin V(1A) but not V(2) receptor antagonism prevents heart failure in chronically infarcted rats". Eur J Pharmacol 449(1-2): 135-41).
Por lo tanto los antagonistas del receptor de la vasopresina son útiles como terapéuticos en las condiciones de dismenorrea, hipertensión, fallo cardiaco crónico, secreción inadecuada de vasopresina, cirrosis hepática, síndrome nefrótico, trastorno obsesivo compulsivo, trastornos de ansiedad y depresión.
La indicación preferida de la presente invención es el tratamiento de trastornos de ansiedad y depresión.
Antagonistas del receptor de la vasopresina se describen en US 5.686.624 y en Serradell-Le Gal, C., J. Wagnon, et al. (2002). "Nonpeptide vasopressin receptor antagonists: development of selective and orally active V1a, V2 and V1b receptor ligands" Progress in Brain Research 139: 197-210.
Como se usa aquí, el término "arilo" significa una porción hidrocarbonada aromática cíclica monovalente que consiste en un anillo aromático mono-, bi- o tricíclico. Ejemplos de porciones arilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo, naftilo, fenantrilo, fluorenilo, indenilo, pentalenilo, azulenilo, oxidifenilo, bifenilo, metilendifenilo, aminodifenilo, difenilsulfidilo, difenilsulfonilo, difenilisopropilidenilo, benzodioxanilo, benzofuranilo, benzodioxililo, benzopiranilo, benzoxazinilo, benzoxazinonilo, benzopiperadinilo, benzopiperazinilo, benzopirrolidinilo, benzomorfolinilo, metilendioxifenilo, etilendioxifenilo, opcionalmente sustituidos así como aquellos ilustrados específicamente en los ejemplos posteriores. Los sustituyentes en el arilo incluyen, pero no se limitan a, halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}. Los arilos preferidos son el fenilo y naftilo, siendo más preferido el fenilo.
El término "alquilo C_{1-6}" denota un grupo de cadena simple o ramificada saturado que contienen de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, 2-butilo, t-butilo, así como aquellos ilustrados específicamente en los ejemplos posteriores. Los grupos preferidos alquilo C_{1-6} son grupos C_{1-4}, es decir con 1-4 átomos de carbono.
El término "alcoxi C_{1-6}" denota un grupo en el que los residuos alquilo son como los definidos anteriormente, y que está unido a través de un átomo de oxígeno. Los grupos alcoxi C_{1-6} preferidos son metoxi y etoxi, así como aquellos ilustrados específicamente en los ejemplos posteriores.
El término "alquenilo C_{2-6}" denota una cadena de carbono de 2 a 6 átomos de carbono que comprende un doble enlace en su cadena. Los grupos alquenilo C_{2-6} incluyen etenilo, propen-1-ilo, propen-2-ilo, buten-1-ilo, buten-3-ilo, penten-1-ilo, penten-2-ilo, penten-3-ilo, penten-4-ilo, hexen-1-ilo, hexen-2-ilo, hexen-3-ilo, hexen-4-ilo y hexen-5-ilo, así como aquellos ilustrados específicamente en los ejemplos posteriores.
El término "benciloxi" denota un grupo benzilo unido a través de un átomo de oxígeno.
El término "halógeno" o "halo" denota cloro (Cl), yodo (I), flúor (F) y bromo (Br).
El término "haloalquilo C_{1-6}" denota un grupo alquilo C_{1-6} como se ha definido anteriormente que está sustituido por uno o más halógenos. Ejemplos de haloalquilo C_{1-6} incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo o n-hexilo sustituido por uno o más átomo(s) de Cl, F, Br o I, así como aquellos ilustrados específicamente en los ejemplos posteriores. Los haloalquilos C_{1-6} preferidos son el difluoro- o trifluoro-metilo o etilo.
"Haloalcoxi C_{1-6}" denota un grupo alcoxi C_{1-6} como el definido anteriormente que está sustituido por uno o más halógenos. Ejemplos de haloalcoxi C_{1-6} incluyen, pero no se limitan a, metoxi o etoxi, sustituido por uno o más átomo(s)
de Cl, F, Br o I, así como aquellos ilustrados específicamente en los ejemplos posteriores. Los haloalcoxi C_{1-6} preferidos son difluoro- o trifluoro-metoxi o etoxi.
El término "cicloalquilo C_{3-6}" denota una porción carbocíclica saturada monovalente o divalente que consiste en un anillo monocíclico. Un cicloalquilo puede sustituirse opcionalmente con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, en el que cada sustituyente es independientemente, y a no ser que se indique específicamente de otro modo, hidroxi, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halógeno y amino. Ejemplos de porciones cicloalquilo incluyen ciclopropilo opcionalmente sustituido, ciclobutilo opcionalmente sustituido, ciclopentilo opcionalmente sustituido y ciclohexilo opcionalmente sustituido, así como aquellos ilustrados específicamente en los ejemplos posteriores.
El término "heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros" significa una porción saturada monovalente, que consiste en un anillo de 4 a 7 átomos como miembros del anillo, incluyendo uno, dos, o tres heteroátomos escogidos de entre nitrógeno, oxígeno o azufre, y siendo el resto átomos de carbono. El heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros puede sustituirse opcionalmente con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, en el que cada sustituyente es independientemente, y a no ser que se indique específicamente de otro modo, hidroxi, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, tioalquilo C_{1-6}, halo, haloalquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino C_{1-6}, dialquilamino (C_{1-6}), aminocarbonilo, o carbonilamino. Ejemplos de porciones heterocíclicas incluyen, pero no se limitan a, oxetano opcionalmente sustituido, tetrahidro-furanilo opcionalmente sustituido, piperidinilo opcionalmente sustituido, pirrolidinilo opcionalmente sustituido, morfolinilo opcionalmente sustituido, piperazinilo opcionalmente sustituido, y similares o aquellos que se ejemplifican específicamente aquí. Los sustituyentes pueden seleccionarse de entre alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, halo, CN, OH, NH_{2}, así como aquellos sustituyentes ilustrados específicamente en los ejemplos posteriores. Los heterocicloalquilos de 4 a 7 miembros preferidos son los heterocicloalquilos de 5 a 6 miembros.
El término "heteroarilo de 5 o 6 miembros" significa un anillo aromático de 5 o 6 átomos como miembros del anillo que contienen uno, dos o tres heteroátomos en el anillo seleccionados de entre N, O o S, siendo el resto de átomos de carbono. Los heteroarilos de 5 o 6 miembros pueden sustituirse opcionalmente con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, en el que cada sustituyente es independientemente, y a no ser que se indique específicamente de otro modo, hidroxi, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, tioalquilo C_{1-6}, halo, haloalquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino C_{1-6}, dialquilamino (C_{1-6}), aminocarbonilo, o carbonilamino. Ejemplos de porciones heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, imidazolilo opcionalmente sustituido, oxazolilo opcionalmente sustituido, tiazolilo opcionalmente sustituido, pirazinilo opcionalmente sustituido, pirrolilo opcionalmente sustituido, pirazinilo opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente sustituido, pirimidinilo opcionalmente sustituido, furanilo opcionalmente sustituido, y aquellos que se ejemplifican específicamente aquí.
El término "sulfonilarilo" denota un grupo arilo como el descrito anteriormente que está unido a través de un grupo sulfonilo.
La expresión "dos R^{2} pueden formar un puente oxo o dioxo junto con el anillo indol al que están unidos" o "dos R^{4} pueden formar un puente oxo o dioxo junto con el anillo fenilo al que están unidos" denota un puente oxo o dioxo de las siguientes fórmulas:
2
que une dos átomos adyacentes de carbono del anillo fenilo o indol del compuesto de fórmula (I) al que se unen R^{2} o R^{4}.
Ejemplos de grupo que ilustran la expresión "R^{1} y R^{3} junto con el anillo indol al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros, que puede estar sustituido por =O" son:
3
La expresión "R^{e} y R^{f} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros, que puede estar sustituido por un alquilo C_{1-6}" denota un grupo heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros como el descrito anteriormente, que puede estar sustituido por uno o más alquilos C_{1-6} como los descritos anteriormente.
El término "sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables" engloba las sales con ácidos inorgánicos y orgánicos, como el ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metano-sulfónico, ácido p-toluensulfónico, así como aquellos ilustrados específicamente en los ejemplos posteriores.
En una realización determinada, los compuestos de acuerdo con la invención son aquellos de fórmula (I) en los que:
la línea punteada es un enlace doble o nulo;
R^{5}
es H, alquilo C_{1-6}, -(CH_{2})_{m}-NR^{i}R^{ii} o arilo cuando la línea punteada es nulo, o es nulo cuando la línea punteada es un doble enlace;
y R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{6} y R^{7} son como se han definido anteriormente, así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, los compuestos de acuerdo con la invención son aquellos de fórmula (I) en los que:
R^{1}
es H o,
\quad
alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por CN o por alcoxi C_{1-6} o,
\quad
arilo o,
\quad
heteroarilo de 5 o 6 miembros o,
\quad
sulfonilarilo o,
\quad
-(CH_{2})_{m}-R^{a} en el que R^{a} es cicloalquilo C_{3-6}, heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros, arilo, o heteroarilo de 5 o 6 miembros que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en:
\quad
halo, CN, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6}, -C(O)O-alquilo C_{1-6} y fenilo opcionalmente sustituido por halo, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6},
\quad
-(CH_{2})_{m}-NR^{i}R^{ii} o,
\quad
-(CH_{2})_{n}-(CO)-R^{b}, en el que R^{b} es arilo o heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros;
R^{2}
es uno o más H, halo, CN, nitro, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, -O-CH_{2}-alquenilo C_{2-6}, benciloxi, o dos R^{2} pueden formar un puente oxo o dioxo junto con el anillo indol al que están unidos;
R^{3}
es H o,
\quad
halo o,
\quad
-(CO)-R^{c}, en el que R^{c} es alquilo C_{1-6}, heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido por un alquilo C_{1-6}, o R^{c} es -(CH_{2})_{n}-NR^{i}R^{ii} o,
\quad
alquilo C_{1-6} o arilo, que está opcionalmente sustituido por
\quad
-O(CO)-alquilo C_{1-6},
\quad
o por -NH(CO)R^{d}, en el que R^{d} es alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por halo o nitro, o R^{d} es arilo o un heteroarilo de 5 o 6 miembros, que está opcionalmente sustituido por halo, nitro, alquilo C_{1-6} o haloalquilo C_{1-6};
R^{4}
es uno o más H, halo, alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6} o dos R^{4} pueden formar un puente oxo o dioxo junto con el anillo fenilo al que están unidos;
R^{5}
es H, alquilo C_{1-6}, -(CH_{2})_{m}-NR^{i}R^{ii} o arilo, cuando la línea punteada es nulo,
\quad
o es nulo cuando la línea punteada es un doble enlace;
R^{6}
es nulo cuando la línea punteada es un doble enlace;
R^{7}
es H,
\quad
Cl o,
\quad
NR^{e}R^{f}, en el que R^{e} y R^{f} son H o alquilo C_{1-6}, o R^{e} y R^{f} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros,
o R^{6} y R^{7} juntos forman un grupo C=O cuando la línea punteada es nulo;
R^{i} y R^{ii} se seleccionan independientemente entre H, alquilo C_{1-6} o -(CO)O-alquilo C_{1-6};
m
es de 1 a 6;
n
es de 0 a 4;
así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes compuestos de fórmula (I-a) de acuerdo con la invención también están abarcados por los compuestos de fórmula (I):
4
en el que de R^{1} a R^{4} y R^{7} son como se han descrito anteriormente para la fórmula (I).
También están abarcados en la invención los compuestos de fórmula (I-a) en los que:
R^{1}
es H o,
\quad
alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por CN o por alcoxi C_{1-6} o,
\quad
arilo o,
\quad
heteroarilo de 5 o 6 miembros o,
\quad
sulfonilarilo o,
\quad
-(CH_{2})_{m}-R^{a} en el que R^{a} es cicloalquilo C_{3-6}, heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros, arilo, o heteroarilo de 5 o 6 miembros que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en:
\quad
halo, CN, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6}, -C(O)O-alquilo C_{1-6} y fenilo opcionalmente sustituido por halo, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6},
\quad
-(CH_{2})_{m}-NR^{i}R^{ii} o,
\quad
-(CH_{2})_{n}-(CO)-R^{b}, en el que R^{b} es arilo o heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros;
R^{2}
es uno o más H, halo, CN, nitro, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, -O-CH_{2}-alquenilo C_{2-6}, benciloxi, o dos R^{2} pueden formar un puente oxo o dioxo junto con el anillo indol al que están unidos;
R^{3}
es H o,
\quad
halo o,
\quad
-(CO)-R^{c}, en el que R^{c} es alquilo C_{1-6}, heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-6}, o R^{c} es -(CH_{2})_{n}-NR^{i}R^{ii} o,
\quad
alquilo C_{1-6} o arilo, que está opcionalmente sustituido por
\quad
-O(CO)-alquilo C_{1-6},
\quad
o por -NH(CO)R^{d}, en el que R^{d} es alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por halo o nitro, o R^{d} es arilo o un heteroarilo de 5 o 6 miembros, que está opcionalmente sustituido por halo, nitro, alquilo C_{1-6} o haloalquilo C_{1-6};
R^{4}
es uno o más H, halo, alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6} o dos R^{4} pueden formar un puente oxo o dioxo junto con el anillo fenilo al que están unidos;
R^{7}
es H o,
\quad
Cl o,
\quad
NR^{e}R^{f}, con R^{e} y R^{f} son H o alquilo C_{1-6} o R^{e} y R^{f} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que puede estar sustituido por alquilo C_{1-6},
R^{i} y R^{ii} se seleccionan independientemente entre H, alquilo C_{1-6} o -(CO)O-alquilo C_{1-6};
m
es de 1 a 6;
n
es de 0 a 4;
así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos preferidos de fórmula (I-a) son aquellos compuestos de fórmula (I-a), en los que:
R^{1}
es H o,
\quad
alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por CN o,
\quad
-(CH_{2})_{m}-R^{a} en el que R^{a} es arilo, que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en:
\quad
halo, CN, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6}, -C(O)O-alquilo C_{1-6} y fenilo opcionalmente sustituido por halo, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6},
R^{2}
es uno o más H, halo o alcoxi C_{1-6};
R^{3}
es H o,
\quad
-(CO)-R^{c}, en el que R^{c} es alquilo C_{1-6} o heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-6} o,
\quad
alquilo C_{1-6};
R^{4}
es H;
R^{7}
es Cl o,
\quad
NR^{e}R^{f}, en el que R^{e} y R^{f} son H o alquilo C_{1-6,} o R^{e} y R^{f} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que puede estar sustituido por alquilo C_{1-6},
m
es de 1 a 6;
así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, por ejemplo los siguientes compuestos:
(1-Bencil-2-metil-1H-indol-3-il)-[4-(2-cloro-benzoimidazol-1-il)-piperidin-1-il]-metanona;
(1-Bencil-2-metil-1H-indol-3-il)-{4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-benzoimidazol-1-il]-piperidin-1-il}-metanona;
(1-Bencil-2-metil-1H-indol-3-il)-[4-(2-morfolin-4-il-benzoimidazol-1-il)-piperidin-1-il]-metanona;
(1-Bencil-2-metil-1H-indol-3-il)-[4-(2-piperidin-1-il-benzoimidazol-1-il)-piperidin-1-il]-metanona;
[4-(2-Cloro-benzoimidazol-1-il)-piperidin-1-il]-(2-metil-1H-indol-3-il)-metanona;
[4-(2-Dimetilamino-benzoimidazol-1-il)-piperidin-1-il]-(2-metil-1H-indol-3-il)-metanona; y
[4-(2-Metilamino-benzoimidazol-1-il)-piperidin-1-il]-(2-metil-1H-indol-3-il)-metanona.
\vskip1.000000\baselineskip
También están incluidos en los compuestos de fórmula (I) los siguientes compuestos de fórmula (I-b) de acuerdo con la invención:
5
en los que de R^{1} a R^{5} son como se ha definido anteriormente para la fórmula (I).
También están comprendidos por la invención los compuestos de fórmula (I-b) en los que:
R^{1}
es H o,
\quad
alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por CN o por alcoxi C_{1-6} o,
\quad
arilo o,
\quad
heteroarilo de 5 o 6 miembros o,
\quad
sulfonilarilo o,
\quad
-(CH_{2})_{m}-R^{a} en el que R^{a} es cicloalquilo C_{3-6}, heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros, arilo, o heteroarilo de 5 o 6 miembros que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en:
\quad
halo, CN, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6}, -C(O)O-alquilo C_{1-6} y fenilo opcionalmente sustituido por halo, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6},
\quad
-(CH_{2})_{m}-NR^{i}R^{ii} o,
\quad
-(CH_{2})_{n}-(CO)-R^{b} o -(CH_{2})_{n}-(SO_{2})-R^{b}, en el que R^{b} es:
\quad
NR^{i}R^{ii},
\quad
heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, arilo, o heteroarilo de 5 o 6 miembros que está opcionalmente sustituido por uno o más halo, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por CN, halo o alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6} o (CR^{iii}R^{iv})_{n}-fenilo;
R^{2}
es uno o más H, halo, CN, nitro, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, -O-CH_{2}-alquenilo C_{2-6}, benciloxi, o dos R^{2} pueden formar un puente oxo o dioxo junto con el anillo indol al que están unidos;
R^{3}
es H o,
\quad
halo o,
\quad
-(CO)-R^{c}, en el que R^{c} es alquilo C_{1-6}, heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-6}, o R^{c} es -(CH_{2})_{n}-NR^{i}R^{ii} o,
\quad
alquilo C_{1-6} o arilo, que está opcionalmente sustituido por
\quad
-O(CO)-alquilo C_{1-6},
\quad
o por -NH(CO)R^{d}, en el que R^{d} es alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por halo o nitro, o R^{d} es arilo o un heteroarilo de 5 o 6 miembros, que está opcionalmente sustituido por halo, nitro, alquilo C_{1-6} o haloalquilo C_{1-6};
R^{4}
es uno o más H, halo, alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6,} o dos R^{4} pueden formar un puente oxo o dioxo junto con el anillo fenilo al que están unidos;
R^{5}
es H, alquilo C_{1-6}, -(CH_{2})_{m}-NR^{i}R^{ii}, arilo, o -(CH_{2})_{n}-(CO)-R^{b} en el que R^{b} es NR^{i}R^{ii} o heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros;
R^{i} y R^{ii} se seleccionan independientemente entre H, alquilo C_{1-6} o -(CO)O-alquilo C_{1-6};
R^{iii} y R^{iv} son H o alquilo C_{1-6};
m
es de 1 a 6;
n
es de 0 a 4;
así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos preferidos de fórmula (I-b) son aquellos compuestos de fórmula (I-b), en los que:
R^{1}
es H o,
\quad
alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por CN o,
\quad
-(CH_{2})_{m}-R^{a} en el que R^{a} es arilo, que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en:
\quad
halo, CN, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6}, -C(O)O-alquilo C_{1-6} y fenilo opcionalmente sustituido por halo, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6}, o
\quad
-(CH_{2})_{m}-NR^{i}R^{ii} o,
\quad
-(CH_{2})_{n}-(CO)-R^{b} o -(CH_{2})_{n}-(SO_{2})-R^{b}, en el que R^{b} es:
\quad
NR^{i}R^{ii},
\quad
heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, arilo, o heteroarilo de 5 o 6 miembros que está opcionalmente sustituido por uno o más halo, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por CN, halo o alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6} o (CR^{iii}R^{iv})_{n}-fenilo;
R^{2}
es uno o más H, halo o alcoxi C_{1-6};
R^{3}
es H o,
\quad
-(CO)-R^{c}, en el que R^{c} es alquilo C_{1-6} o heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-6} o,
\quad
alquilo C_{1-6};
R^{4}
es H;
R^{5}
es H, alquilo C_{1-6}, -(CH_{2})_{m}-NR^{i}R^{ii}, arilo, o -(CH_{2})_{n}-(CO)-R^{b} en el que R^{b} es NR^{i}R^{ii} o heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros;
R^{i} y R^{ii} se seleccionan independientemente entre H, alquilo C_{1-6} o -(CO)O-alquilo C_{1-6};
R^{iii} y R^{iv} son H o alquilo C_{1-6};
m
es de 1 a 6;
n
es de 0 a 4;
así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\newpage
Otras realizaciones de la invención comprenden los compuestos de fórmula (I-b) en los que:
R^{1}
es H o,
\quad
alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por CN o por alcoxi C_{1-6} o,
\quad
arilo o,
\quad
heteroarilo de 5 o 6 miembros o,
\quad
sulfonilarilo o,
\quad
-(CH_{2})_{m}-R^{a} en el que R^{a} es cicloalquilo C_{3-6}, heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros, arilo, o heteroarilo de 5 o 6 miembros que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en:
\quad
halo, CN, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6}, -C(O)O-alquilo C_{1-6} y fenilo opcionalmente sustituido por halo, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6},
\quad
-(CH_{2})_{m}-NR^{i}R^{ii} o,
\quad
-(CH_{2})_{n}-(CO)-R^{b}, en el que R^{b} es arilo o heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros;
R^{2}
es uno o más H, halo, CN, nitro, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, -O-CH_{2}-alquenilo C_{2-6}, benciloxi, o dos R^{2} pueden formar un puente oxo o dioxo junto con el anillo indol al que están unidos;
R^{3}
es H o,
\quad
halo o,
\quad
-(CO)-R^{c}, en el que R^{c} es alquilo C_{1-6}, heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-6}, o R^{c} es -(CH_{2})_{n}-NR^{i}R^{ii} o,
\quad
alquilo C_{1-6} o arilo, que está opcionalmente sustituido por -O(CO)-alquilo C_{1-6},
\quad
o por -NH(CO)R^{d}, en el que R^{d} es alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por halo o nitro, o R^{d} es arilo o un heteroarilo de 5 o 6 miembros, que está opcionalmente sustituido por halo, nitro, alquilo C_{1-6} o haloalquilo C_{1-6};
R^{4}
es uno o más H, halo, alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6} o dos R^{4} pueden formar un puente oxo o dioxo junto con el anillo fenilo al que están unidos;
R^{5}
es H, alquilo C_{1-6}, -(CH_{2})_{m}-NR^{i}R^{ii} o arilo;
R^{i} y R^{ii} están seleccionados independientemente entre H, alquilo C_{1-6} o -(CO)O-alquilo C_{1-6};
m
es de 1 a 6;
n
es de 0 a 4;
así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Otra realización de la invención comprende los compuestos de fórmula (I-b), en los que:
R^{1}
es H o,
\quad
alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por CN o,
\quad
-(CH_{2})_{m}-R^{a} en el que R^{a} es arilo, que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en:
\quad
halo, CN, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6}, -C(O)O-alquilo C_{1-6} y fenilo opcionalmente sustituido por halo, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6},
R^{2}
es uno o más H, halo o alcoxi C_{1-6};
\newpage
R^{3}
es H o,
\quad
-(CO)-R^{c}, en el que R^{c} es alquilo C_{1-6} o heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-6} o,
\quad
alquilo C_{1-6};
R^{4}
es H;
R^{5}
es H o alquilo C_{1-6};
m
es de 1 a 6;
así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes ejemplos son de acuerdo con la invención:
1-[1-(1-Metil-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-[1-(1H-Indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-{1-[2-(Pirrolidina-1-carbonil)-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il}-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona; y
1-{1-[6-Cloro-1-(3,5-difluoro-bencensulfonil)-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il}-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
Son preferidos los siguientes ejemplos de acuerdo con la invención:
1-[1-(1-Bencil-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-[1-(1-Bencil-2-metil-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-3-metil-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-[1-(2-Metil-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-[1-(1-Isopropil-6-metoxi-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-[1-(6-Fluoro-1-isopropil-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-[1-(1-Isopropil-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-[1-(1-Ciclohexilmetil-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-{1-[6-Cloro-1-(3-fluoro-benzoil)-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il}-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-(1-{6-Cloro-1-[2-(3-fluoro-fenilo)-2-oxo-etil]-1H-indol-3-carbonil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-{1-[6-Cloro-1-(2-fluoro-benzoil)-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il}-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-{1-[6-Cloro-1-(2,3-difluoro-benzoil)-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il}-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-{1-[6-Cloro-1-(3,5-difluoro-bencil)-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il}-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-{1-[6-Cloro-1-(3,5-difluoro-benzoil)-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il}-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-(1-{6-Cloro-1-[2-(3,4-difluoro-fenilo)-2-oxo-etil]-1H-indol-3-carbonil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-{1-[6-Cloro-1-(3,5-difluoro-fenilo)-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il}-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-{1-[6-Cloro-1-(piperidina-1-carbonil)-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il}-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-{1-[6-Cloro-1-(2-oxo-2-piperidin-1-il-etil)-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il}-3-(2-oxo-2-piperidin-1-il-etil)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
\newpage
2-{3-[1-(6-Cloro-1-dietilcarbamoilmetil-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il}-N,N-dietil-acetamida;
1-(1-{6-Cloro-1-[2-(3,5-difluoro-fenilo)-2-oxo-etil]-1H-indol-3-carbonil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona; y
1-(1-{6-Cloro-1-[2-(5-metil-2-fenilo-oxazol-4-il)-2-oxo-etil]-1H-indol-3-carbonil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-
benzoimidazol-2-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
Más preferidos son los siguientes compuestos de acuerdo con la invención:
1-{1-[6-Cloro-1-(2-dimetilamino-etil)-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il}-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-(1-{6-Cloro-1-[2-(2-fluoro-fenilo)-2-oxo-etil]-1H-indol-3-carbonil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
2-{6-Cloro-3-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-piperidina-1-carbonil]-indol-1-il}-N,N-dimetil-ace-
tamida;
1-[1-(6-Cloro-1-isopropil-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-[1-(1-Bencil-6-cloro-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
2-{5,6-Dicloro-3-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-piperidina-1-carbonil]-indol-1-il}-N,N-dimetil-acetamida;
1-[1-(1-Bencil-2-metil-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-3-(2-dimetilamino-etil)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-[1-(6-Cloro-5-fluoro-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
2-{6-Cloro-5-metil-3-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-piperidina-1-carbonil]-indol-1-il}-N,N-dimetil-
acetamida;
1-(1-{6-Cloro-1-[2-(2,5-difluoro-fenilo)-2-oxo-etil]-1H-indol-3-carbonil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-[1-(6-Cloro-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-3-(2-dimetilamino-etil)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
{6-Cloro-3-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-piperidina-1-carbonil]-indol-1-il}-acetonitrilo;
1-[1-(1-Bencil-2-metil-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-(1-{6-Cloro-1-[2-(2,4-difluoro-fenilo)-2-oxo-etil]-1H-indol-3-carbonil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-[1-(6-Cloro-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-{1-[6-Cloro-1-(3-fluoro-bencil)-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il}-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona; y
1-{1-[2-(2-Metil-butiril)-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il}-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona.
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La invención también comprende el uso de los compuestos de fórmula (I), (I-a) o (I-b) en la prevención o tratamiento de dismenorrea, hipertensión, fallo cardiaco crónico, secreción inadecuada de vasopresina, cirrosis hepática, síndrome nefrótico, trastorno obsesivo compulsivo, trastornos de ansiedad y depresión.
La invención también comprende una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), (I-a) o (I-b), cuya composición farmacéutica es útil contra la dismenorrea, hipertensión, fallo cardiaco crónico, secreción inadecuada de vasopresina, cirrosis hepática, síndrome nefrótico, trastorno obsesivo compulsivo, trastornos de ansiedad y depresión.
La invención también comprende el uso de un compuesto de fórmula (I), (I-a) o (I-b) para la preparación de un medicamento que es útil contra la dismenorrea, hipertensión, fallo cardiaco crónico, secreción inadecuada de vasopresina, cirrosis hepática, síndrome nefrótico, trastorno obsesivo compulsivo, trastornos de ansiedad y depresión.
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En una cierta realización, los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la invención pueden fabricarse de acuerdo con un proceso que comprende el paso de hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II):
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con un compuesto de fórmula (III):
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para obtener un compuesto de fórmula (I), en el que de R^{1} a R^{7} son como se han definido anteriormente. Este proceso se describe en más detalle con el esquema general y el procedimiento A.
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En una cierta realización, los compuestos de fórmula (I) pueden fabricarse de acuerdo con un proceso que comprende el paso de hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV):
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con un compuesto de fórmula R^{1}-X, para obtener un compuesto de fórmula (I), en el que de R^{1} a R^{7} son como se han definida anteriormente. Este proceso se describe con más detalle en el esquema general y procedimiento D.
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En una cierta realización, los compuestos de fórmula (I-a) pueden fabricarse de acuerdo con un proceso que comprende el paso de hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I-a1):
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con una amina de fórmula HNR^{e}R^{f}, para obtener un compuesto de fórmula (I-a), en el que R^{7} es NR^{e}R^{f} y de R^{1} a R^{4} son como se han definido anteriormente. Este proceso se describe con más detalle en el esquema general y procedimiento B.
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En una cierta realización, los compuestos de fórmula (I-a) pueden fabricarse de acuerdo con un proceso que comprende el paso de hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I-b1):
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con POCl_{3} para obtener un compuesto de fórmula (I-a), en el que R^{7} es Cl y de R^{1} a R^{4} son como se han definido anteriormente. Este proceso se describe con más detalle en el esquema general y procedimiento B.
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En una cierta realización, los compuestos de fórmula (I-b) pueden obtenerse de acuerdo con un proceso que comprende el paso de hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I-b1):
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con un compuesto de fórmula R^{5}-X, para obtener un compuesto de fórmula (I-b), en el que R^{1} y R^{5} son diferentes de H y en el que de R^{2} a R^{4} son como se han definido anteriormente. Este proceso se describe en más detalle en el esquema general y procedimiento C.
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La preparación de los compuestos de la invención se describe a continuación en más detalle con los esquemas generales de A a D y los procedimientos generales correspondientes.
El esquema general y el procedimiento A describen la ruta más general para preparar los compuestos de fórmula (I) y (IV), a partir de los cuales se pueden preparar los compuestos con las fórmulas (I), (I-a) y (I-b) con los esquemas generales y procedimientos B, C y D.
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Esquema general A
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Esquema general A
Para obtener compuestos de fórmula (I-b) en una realización particular de la invención, puede utilizarse material de partida con la fórmula III-b en analogía al esquema general A, es decir, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula II con un compuesto de fórmula (III-b):
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en el que de R^{1} a R^{5} son como se han descrito anteriormente.
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Los compuestos de fórmula (I-b) pueden prepararse mediante un acoplamiento amídico entre un ácido indol 3-carboxílico de fórmula (II) y un derivado de piperidina de fórmula (III). Los ácidos indol 3-carboxílicos de fórmula (II) están disponibles comercialmente o se pueden preparar utilizando un procedimiento descrito en. J. Med. Chem. 1991, 34, 140, o se pueden preparar utilizando un procedimiento descrito en los ejemplos posteriores. Alternativamente, los compuestos de fórmula (II) se pueden preparar siguiendo el esquema general D. Los derivados de piperidina de fórmula (III) están disponibles comercialmente o se preparan utilizando métodos convencionales con material de partida comercialmente disponible. Un ejemplo del procedimiento general A también se proporciona con el procedimiento general I en los ejemplos posteriores.
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Esquema general B
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Procedimiento general B
Los compuestos de fórmula (I-a2) (compuestos de fórmula (I-a) en el que R^{7} es NR^{e}R^{f}) pueden prepararse mediante la reacción de un derivado de clorobenzimidazol de fórmula (I-a1) (compuestos de fórmula (I-a) en el que R^{7} es Cl) con una amina secundaria comercialmente disponible sustituida primariamente. Los derivados de fórmula (I-a1) se preparan mediante el tratamiento de un compuesto de fórmula (I-b1) (compuestos de fórmula (I-b) en el que R^{5}=H) con POCl_{3} a altas temperaturas (por ejemplo, bajo reflujo). El procedimiento general B se ilustra además con los ejemplos posteriores.
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Esquema general C
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Procedimiento general C
El procedimiento general C es adecuado para la preparación de compuestos de fórmula (I-b) en los que R^{1} y R^{5} son distintos de H. Tales compuestos pueden prepararse mediante la alquilación o arilación de un compuesto de fórmula (I-b1), en el que R^{1} no es H, obtenido de acuerdo con el procedimiento general A, con un reactante electrofílico R^{5}-X disponible comercialmente, en el que R^{5} es alquilo C_{1-6} o arilo y X es halo. El procedimiento general C se ilustra además con los ejemplos posteriores.
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Esquema general D
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Esquema general D
Los compuestos de fórmula (I) con R^{1} distinto de H pueden prepararse mediante N-desprotonación de un derivado indol (IV) (un compuesto de fórmula (I) en el que R^{1} es H) seguido por el tratamiento con un reactante electrofílico R^{1}-X (en el que X es un grupo saliente, por ejemplo, halo) que está disponible comercialmente o puede preparase fácilmente de acuerdo con métodos bien conocidos en la materia y materiales de partida comercialmente disponibles. Los derivados (IV) se preparan utilizando el método descrito en los esquemas generales y los procedimientos A, B y C. El esquema general D se ilustra además posteriormente con los procedimientos generales II, III y IV.
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Esquema general E
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Procedimiento general E
El tratamiento de un derivado indol (V-a) con anhídrido trifluoroacético en DMF da lugar al intermediario (VI) que entonces puede hidrolizarse con una solución acuosa de hidróxido sódico para dar el derivado ácido indol 3-carboxílico (II-a). Alternativamente, (VI) puede reaccionar con un reactante electrofílico R^{1}-X para dar lugar a (VII), que se convierte entonces en el correspondiente derivado de ácido carboxílico (II-b) con NaH/H_{2}O en DMF (véase J. Org Chem., 1993, 10, 2862). El intermediario (VII) puede alternativeamente obtenerse mediante el tratamiento de un derivado de indol (V-b) con anhídrido trifluoroacético en un disolvente adecuado, por ejemplo, DMF, diclorometano o 1,2-dicloroetano. La adición de una base adecuada puede ser ventajosa.
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Procedimiento general I
Acoplamiento amídico
El procedimiento general I es una realización particular del procedimiento general A. A una solución agitada de un derivado de ácido indol-3-carboxílico (1 mmol) en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} se le añadió (1,3 mmol de) EDC, (1,3 mmol de) HOBt, (1,3 mmol de) Et_{3}N y (1 mmol del) derivado de amina. La mezcla se agitó toda la noche a TA y luego se vertió en agua y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró al vacío. El compuesto del título lo proporcionó una cromatografía flash o una HPLC preparativa.
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Procedimiento general II
Alquilación
A una solución agitada de 1-[1-(6-cloro-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona en DMF se añadieron 2,1 eq. de NaH (al 60% en aceite). La mezcla se agitó a TA durante 30 min. antes de añadir un reactante electrofílico R^{1}-X (1,1 eq.). La mezcla se agitó durante 14 horas adicionales a 60ºC y luego se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron al vacío. Los correspondientes derivados los proporcionó una purificación mediante HPLC preparativa.
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Procedimiento general III
Acilación
Una solución del indol en DMF seco se trató con hidruro sódico (1,05 eq) y se agitó durante 15 min a TA, entonces se trató con el cloruro ácido (1,1 eq) y se agitó a TA durante 2 h. La purificación mediante HPLC preparativa dió lugar al producto deseado.
Procedimiento general IV
Sulfonilación
Una solución del indol en DMF seco se trató con hidruro sódico (1,05 eq) y se agitó durante 15 min a TA, entonces se trató con el cloruro de sulfonilo (1,1 eq) y se agitó a TA durante 2 h. La purificación mediante HPLC preparativa dió lugar al producto deseado.
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Resultados - actividad V1a Materiales y Métodos
El receptor humano V1a se clonó mediante RT-PCR a partir de RNA total de hígado humano. La secuencia codificante se subclonó en un vector de expresión tras secuenciar para confirmar la identidad de la secuencia amplificada. Para demostrar la afinidad de los compuestos de la presente invención por el receptor humano V1a, se realizaron estudios de unión. Las membranas celulares se prepararon a partir de células HEK293 transfectadas de forma transitoria con el vector de expresión y cultivadas en fermentadores de 20 litros con el siguiente protocolo.
Se resuspendieron 50 g de células en 30 ml de tampón de lisis enfriado con hielo recién preparado (HEPES 50 mM, EDTA 1 mM, MgCl_{2} 10 mM ajustado a pH = 7,4 + cocktail completo de inhibidores de proteasas (Roche Diagnostics)). Se homogeneizó con el Polytron durante 1 min y se sonicó en hielo durante 2x 2 minutos a una intensidad del 80% (sonicador Vibracell). La preparación se centrifugó 20 min a 500 g a 4ºC, se descartó el botón y el sobrenadante se centrifugó 1 hora a 43.000 g a 4ºC (19.000 rpm). El botón se resuspendió en 12,5 ml de tampón de lisis + 12,5 ml de Sacarosa al 20% y se homogeneizó utilizando un Polytron durante 1-2 min. La concentración de proteína se determinó mediante el método de Bradford y se almacenaron las alícuotas a -80ºC hasta su utilización. Para los estudios de unión se mezclaron 60 mg de cuentas SPA de silicato de itrio (Amersham) con una alícuota de las membranas en tampón de unión (Tris 50 mM, NaCl 120 mM, KCl 5 mM, CaCl_{2} 2 mM, MgCl_{2} 10 mM) durante 15 minutos mezclando. Se añaden entonces 50 \mul de mezcla de cuentas/membranas a cada pocillo de la placa de 96 pocillos, seguido de 50 \mul de 3H-Vasopresina 4 nM (American Radiolabeled Chemicals). Para la medición de la unión total se añaden 100 \mul de tampón de unión a los respectivos pocillos, para la unión no-específica se añaden 100 \mul de vasopresina 8,4 mM fría y para el testeo del compuesto 100 \mul de una dilución seriada de cada compuesto en DMSO al 2%. La placa se incuba 1 h a temperatura ambiente, se centrifuga 1 min a 1000 g y se cuenta en un Packard Top-Count. Las cuentas de unión no específica se eliminaron de cada pocillo y los datos se normalizaron fijando como 100% la unión específica máxima. Para calcular una IC 50 la curva se ajustó utilizando un modelo de regresión no lineal (XLfit) y la Ki se calculó utilizando la ecuación Cheng-Prussoff.
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(Tabla pasa a página siguiente)
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Los compuestos de fórmula (I) así como sus sales de adición ácida farmacéuticamente utilizables pueden utilizarse como medicamentos, por ejemplo, en forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas pueden administrarse oralmente, por ejemplo, en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina duras o blandas, soluciones, emulsiones o suspensiones. La administración puede, no obstante, efectuarse también por vía rectal, por ejemplo en forma de supositorios, o parenteralmente, por ejemplo en forma de soluciones inyectables.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales de adición ácida farmacéuticamente utilizables pueden procesarse con excipientes orgánicos o inorgánicos, farmacéuticamente inertes, para la producción de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y cápsulas de gelatina duras. Pueden utilizarse como tales excipientes, por ejemplo para comprimidos, grageas y cápsulas de gelatina duras, lactosa, almidón de maíz o derivados de los mismos, talco, ácido esteárico o sus sales, etc.
Los excipientes adecuados para las cápsulas de gelatina blandas son por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semi-sólidos y líquidos etc.
Los excipientes adecuados para la elaboración de soluciones y jarabes son por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido, glucosa etc.
Los excipientes adecuados para las soluciones inyectables son por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales etc.
Los excipientes adecuados para los supositorios son por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles semi-líquidos o líquidos etc.
Además, las preparaciones farmacéuticas pueden contener conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsificantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes enmascarantes o antioxidantes. También pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas.
La dosis puede variar dentro de amplios límites y puede, por supuesto, ajustarse a los requisitos individuales en cada caso particular. En general, en el caso de la administración oral, será apropiada una dosis diaria de un compuesto de fórmula general I de alrededor de entre 10 y 1000 mg por persona, aunque el anterior límite superior puede también excederse cuando sea necesario.
Los siguientes Ejemplos ilustran la presente invención sin limitarla. Todas las temperaturas se dan en grados Celsius.
Ejemplo A
Los comprimidos de la siguiente composición se elaboran de la forma típica:
100
101 
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Ejemplo B
Se elaboran las cápsulas de la siguiente composición:
102
La sustancia activa, lactosa y almidón de maíz se mezclan primero en un mezclador y luego en una máquina trituradora. La mezcla se devolvió al mezclador, se le añadió el talco y se mezcló vigorosamente. La mezcla se introdujo a máquina en cápsulas de gelatina dura.
Ejemplo C
Se elaboran los supositorios con la siguiente composición:
103
La masa del supositorio se funde en un recipiente de cristal o acero, se mezcla generosamente y se enfría a 45ºC. Entonces se le añade la sustancia activa en polvo muy fino y se agita hasta que se haya dispersado completamente. La mezcla se vierte en moldes de supositorio de un tamaño adecuado y se deja enfriar; los supositorios se retiran entonces de los moldes y se empaquetan individualmente en papel de cera o de aluminio.
Ejemplos
Procedimiento General I
Acoplamiento amídico
El procedimiento General I es una realización particular del procedimiento general A. A una solución agitada de un derivado de ácido indol-3-carboxílico (1 mmol) en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} se le añadió (1,3 mmol de) EDC, (1,3 mmol de) HOBt, (1,3 mmol de) Et_{3}N y (1 mmol del) derivado de amina. La mezcla se agitó toda la noche a TA y luego se vertió en agua y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron al vacío. Una cromatografía flash o HPLC preparativa proporcionó el compuesto del título.
Ejemplos de los compuestos de fórmula I-a Ejemplo 1 (1-Bencil-2-metil-1H-indol-3-il)-[4-(2-cloro-benzoimidazol-1-il)-piperidin-1-il]-metanona
Una mezcla de 0,45 g (0,97 mmol) de 1-[1-(1-bencil-2-metil-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona (cuya preparación se describe más adelante) y oxicloruro de fósforo(6 ml) se agitó a 100ºC durante 2 horas y luego se dejó enfriar. La mezcla de reacción se vertió sobre agua helada, se añadió NaOH 10N hasta alcanzar un pH = 14, y la mezcla se extrajo con AcOEt. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron al vacío. La recristalización en Et_{2}O proporcionó 0,32 g (68%) de (1-bencil-2-metil-1H-indol-3-il)-[4-(2-cloro-benzoimidazol-1-il)-piperidin-1-il]-metanona como cristales blancos. ES-MS m/e (%): 483,6 (M+H^{+}).
1-[1-(1-Bencil-2-metil-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
Un acoplamiento amídico siguiendo el procedimiento general I:
- Amina: 1-piperidin-4-il-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona (disponible comercialmente)
- Ácido: ácido 1-bencil-2-metil-1H-indol-3-carboxílico (cuya preparación se describe más adelante),
ES-MS m/e (%): 463.2 (M+H^{+}).
Ácido 1-bencil-2-metil-1H-indol-3-carboxílico
Utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 8 posterior, a partir de ácido 2-metil-1H-indol-3-carboxílico (descrito en J. Heterociclic Chem. 1977, 14, 1123) se preparó ácido 1-bencil-2-metil-1H-indol-3-carboxílico.
Ejemplo 2 (1-Bencil-2-metil-1H-indol-3-il)-{4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-benzoimidazol-1-il]-piperidin-1-il}-metanona
Una mezcla de 20 mg (0,041 mmol) de (1-bencil-2-metil-1H-indol-3-il)-[4-(2-cloro-benzoimidazol-1-il)-piperidin-1-il]-metanona (cuya preparación se describe en el ejemplo 1) y N-metil-piperazina se calentó en un tubo sellado a 90ºC durante 8 horas, se enfrió a TA y luego se concentró al vacío. La cromatografía flash (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 9/1) proporcionó 5 mg (22%) de (1-bencil-2-metil-1H-indol-3-il)-{4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-benzoimidazol-1-il]-piperidin-1-il}-metanona como un sólido blanco. ES-MS m/e (%): 547.5 (M+H^{+}).
Ejemplo 3 (1-Bencil-2-metil-1H-indol-3-il)-[4-(2-morfolin-4-il-benzoimidazol-1-il)-piperidin-1-il]-metanona
Utilizando el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 2, a partir de 30 mg (0,062 mmol) de (1-bencil-2-metil-1H-indol-3-il)-[4-(2-cloro-benzoimidazol-1-il)-piperidin-1-il]-metanona (cuya preparación se describe en el ejemplo 1) y morfolina (0,5 ml) se prepararon 20 mg (60%) de (1-bencil-2-metil-1H-indol-3-il)-[4-(2-morfolin-4-il-benzoimidazol-1-il)-piperidin-1-il]-metanona como un sólido amarillo claro. ES-MS m/e (%): 534,2 (M+H^{+}).
Ejemplo 4 (1-Bencil-2-metil-1H-indol-3-il)-[4-(2-piperidin-1-il-benzoimidazol-1-il)-piperidin-1-il]-metanona
Utilizando el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 2, a partir de 30 mg (0.062 mmol) de (1-bencil-2-metil-1H-indol-3-il)-[4-(2-cloro-benzoimidazol-1-il)-piperidin-1-il]-metanona (cuya preparación se describe en el ejemplo 1) y piperidina (0,5 ml) se prepararon 18 mg (54%) de (1-bencil-2-metil-1H-indol-3-il)-[4-(2-piperidin-1-il-benzoimidazol-1-il)-piperidin-1-il]-metanona como un sólido amarillo claro. ES-MS m/e (%): 532,5 (M+H^{+}).
Ejemplo 5 [4-(2-Cloro-benzoimidazol-1-il)-piperidin-1-il]-(2-metil-1H-indol-3-il)-metanona
Utilizando el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 1, a partir de 1,700 g (4,54 mmol) de 1-[1-(2-metil-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona (cuya preparación se describe en el ejemplo 10) y oxicloruro de fósforo (40 ml) se prepararon 0,50 g (35%) de [4-(2-cloro-benzoimidazol-1-il)-piperidin-1-il]-(2-metil-1H-indol-3-il)-metanona como un sólido marrón claro. ES-MS m/e (%): 393,2 (M+H^{+}).
Ejemplo 6 [4-(2-Dimetilamino-benzoimidazol-1-il)-piperidin-1-il]-(2-metil-1H-indol-3-il)-metanona
Utilizando el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 2, a partir de 50 mg (0,127 mmol) de [4-(2-cloro-benzoimidazol-1-il)-piperidin-1-il]-(2-metil-1H-indol-3-il)-metanona (cuya preparación se describe en el ejemplo 5) y dimetilamina (1,5 ml, 5,6 M en EtOH) se prepararon 42 mg (43%) de [4-(2-dimetilamino-benzoimidazol-1-il)-piperidin-1-il]-(2-metil-1H-indol-3-il)-metanona como un sólido amarillo claro. ES-MS m/e (%): 402,2 (M+H^{+}).
Ejemplo 7 [4-(2-Metilamino-benzoimidazol-1-il)-piperidin-1-il]-(2-metil-1H-indol-3-il)-metanona
Utilizando el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 2, a partir de 50 mg (0,127 mmol) de [4-(2-cloro-benzoimidazol-1-il)-piperidin-1-il]-(2-metil-1H-indol-3-il)-metanona (cuya preparación se describe en el ejemplo 5) y metilamina (1,5 ml, 8 M en EtOH) se prepararon 76 mg (78%) de [4-(2-metilamino-benzoimidazol-1-il)-piperidin-1-il]-(2-metil-1H-indol-3-il)-metanona como un sólido amarillo claro. ES-MS m/e (%): 388.1 (M+H^{+}).
Ejemplos de compuestos de fórmula I-b Ejemplo 8 1-[1-(1-Bencil-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
Un acoplamiento amídico siguiendo el procedimiento general I:
- Amina: 1-piperidin-4-il-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona (disponible comercialmente)
- Ácido: ácido 1-bencil-1H-indol-3-carboxílico (cuya preparación se describe a continuación),
ES-MS m/e (%): 451,3 (M+H^{+}).
Ácido 1-bencil-1H-indol-3-carboxílico
A una solución agitada de 0,50 g (3,10 mmol) de ácido 1H-indol-3-carboxílico en 5 ml de DMF se le añadieron 0,27 g (6,75 mmol) de NaH (al 60% en aceite). La mezcla se agitó a TA durante 30 min. y después se añadieron 0,39 ml (3,28 mmol) de bromuro de bencilo. La mezcla se agitó otra hora más y luego se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron al vacío. La cristalización en Et_{2}O proporcionó 0,61 g (78%) de ácido 1-bencil-1H-indol-3-carboxílico como un sólido blanco. ES-MS m/e (%): 250 (M-H^{+}).
Ejemplo 9 1-{1-[(1-bencil-2-metil-1H-indol-3-il)carbonil]piperidin-4-il}-3-metil-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona
Un acoplamiento amídico siguiendo el procedimiento general I:
- Amina: 1-metil-3-piperidin-4-il-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona (descrito en WO0214315),
- Ácido: ácido 1-Bencil-2-metil-1H-indol-3-carboxílico (descrito en el ejemplo 1),
ES-MS m/e (%): 479,4 (M+H^{+}).
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Ejemplo 10 1-[1-(2-Metil-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
El acoplamiento amídico siguiendo el procedimiento general I:
- Amina: 1-piperidin-4-il-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona (disponible comercialmente),
- Ácido: ácido 2-metil-1H-indol-3-carboxílico (descrito en J. Heterocyclic Chem. 1977, 14, 1123),
ES-MS m/e (%): 375,2 (M+H^{+}).
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Ejemplo 11 1-[1-(1-Isopropil-6-metoxi-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
Un acoplamiento amídico siguiendo el procedimiento general I:
- Amina: 1-piperidin-4-il-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona (disponible comercialmente),
- Ácido: ácido 1-isopropil-6-metoxi-1H-indol-3-carboxílico (descrito en US 20040067939),
ES-MS m/e (%): 433,6 (M+H^{+}).
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Ejemplo 12 1-[1-(6-Fluoro-1-isopropil-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
Un acoplamiento amídico siguiendo el procedimiento general I:
- Amina: 1-piperidin-4-il-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona (disponible comercialmente),
- Ácido: ácido 6-fluoro-1-isopropil-1H-indol-3-carboxílico (descrito en US 20040067939),
ES-MS m/e (%): 421,5 (M+H^{+}).
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Ejemplo 13 1-[1-(6-Cloro-1-isopropil-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
Un acoplamiento amídico siguiendo el procedimiento general I:
- Amina: 1-piperidin-4-il-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona (disponible comercialmente),
- Ácido: ácido 6-cloro-1-isopropil-1H-indol-3-carboxílico (descrito en US20040067939),
ES-MS m/e (%): 437,5 (M+H^{+}).
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Ejemplo 14 1-[1-(1-Isopropil-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
Un acoplamiento amídico siguiendo el procedimiento general I:
- Amina: 1-piperidin-4-il-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona (disponible comercialmente),
- Ácido: ácido 1-isopropil-1H-indol-3-carboxílico (descrito en J. Med. Chem. 1994, 37, 2090),
ES-MS m/e (%): 403,5 (M+H^{+}).
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Ejemplo 15 1-[1-(1-Metil-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
Un acoplamiento amídico siguiendo el procedimiento general I:
- Amina: 1-piperidin-4-il-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona (disponible comercialmente),
- Ácido: ácido 1-metil-1H-indol-3-carboxílico (disponible comercialmente),
ES-MS m/e (%): 375,5 (M+H^{+}).
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Ejemplo 16 1-[1-(1H-Indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
Un acoplamiento amídico siguiendo el procedimiento general I:
- Amina: 1-piperidin-4-il-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona (disponible comercialmente),
- Ácido: ácido 1H-indol-3-carboxílico (disponible comercialmente),
ES-MS m/e (%): 361,2 (M+H^{+}).
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Ejemplo 17 1-{1-[2-(Pirrolidina-1-carbonil)-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il}-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
El acoplamiento amídico siguiendo el procedimiento general I:
- Amina: 1-piperidin-4-il-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona (disponible comercialmente),
- Ácido: ácido 2-(Pirrolidina-1-carbonil)-1H-indol-3-carboxílico (la preparación se describe después).
ES-MS m/e (%): 456,4 (M+H^{+}).
a) (1H-indol-2-il)-pirrolidin-1-il-metanona
A una solución agitada de 0,300 g (1,86 mmol) de ácido 1H-indol-2-carboxílico en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se le añadieron 0,428 g (2,23 mmol) de EDC, 0,302 g (2,23 mmol) de HOBt, 0,28 ml (2,04 mmol) de Et_{3}N y 0,17 ml (2,04 mmol) de pirrolidina. La mezcla de reacción se agitó a TA durante toda la noche y luego se vertió en agua y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron al vacío. La recristalización en Et_{2}O proporcionó 0,31 g (78%) de (1H-indol-2-il)-pirrolidin-1-il-metanona como cristales blancos.
b) ácido 2-(pirrolidina-1-carbonil)-1H-indol-3-carboxílico
Utilizando el procedimiento descrito en J. Med. Chem. 1991, 34, 140, a partir de 100 mg (0,46 mmol) de (1H-indol-2-il)-pirrolidin-1-il-metanona se prepararon 28 mg (23%) de ácido 2-(pirrolidina-1-carbonil)-1H-indol-3-carboxílico como un sólido marrón claro. ES-MS m/e (%): 257 (M-H^{+}).
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Ejemplo 18 1-[1-(6-Cloro-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
Un acoplamiento amídico siguiendo el procedimiento general I:
- Amina: 1-piperidin-4-il-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona (disponible comercialmente),
- Ácido: ácido 6-cloro-1H-indol-3-carboxílico (descrito más adelante)
ES-MS m/e (%): 395,4 (M+H^{+}).
Ácido 6-cloro-1H-indol-3-carboxílico
Utilizando el procedimiento descrito en J. Med. Chem. 1991, 34, 140, a partir de 7,0 g (0,046 mmol) de 6-cloro-1H-indol se prepararon 5,80 g (64%) de ácido 6-cloro-1H-indol-3-carboxílico como un sólido marrón claro. ES-MS m/e (%): 194 (M-H^{+}).
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Ejemplo 19 1-[1-(6-Cloro-5-fluoro-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
El acoplamiento amídico siguiendo el procedimiento general I:
- Amina: 1-piperidin-4-il-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona (disponible comercialmente),
- Ácido: ácido 6-cloro-5-fluoro-1H-indol-3-carboxílico (cuya preparación se describe más adelante),
ES-MS m/e (%): 413,2 (M+H^{+}).
a) 6-cloro-5-fluoro-1H-indol
Siguiendo el procedimiento descrito en WO9747598, a partir de 6-cloro-5-fluoro-1H-indol-2,3-diona se preparó 6-cloro-5-fluoro-1H-indol.
b) 6-cloro-5-fluoro-1H-indol-3-carboxílico ácido
Siguiendo un procedimiento descrito en J. Med. Chem. 1991, 34, 140, a partir de 0,25 g (1,47 mmol) de 6-cloro-5-fluoro-1H-indol se prepararon 0,35 g (90%) de ácido 6-cloro-5-fluoro-1H-indol-3-carboxílico como un sólido marrón claro. ES-MS m/e (%): 213 (M-H^{+}).
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Ejemplo 20 1-[1-(1-Bencil-2-metil-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-3-(2-dimetilamino-etil)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
A una solución agitada de 20 mg (0,043 mmol) de 1-[1-(1-bencil-2-metil-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona (cuya preparación se describe más adelante) en DMF (3 ml) a TA, se añadieron 2,0 mg (0,051 mmol) de NaH (al 60% en aceite). La mezcla se agitó 20 min. y luego se añadieron 5,6 mg (0,051 mmol) de (2-cloro-etil)-dimetil-amina en 1 ml de DMF. La mezcla se agitó durante 5 horas más a 50ºC y luego se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron al vacío. La cromatografía flash (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 8/2) proporcionó 12 mg (50%) de 1-[1-(1-bencil-2-metil-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-3-(2-dimetilamino-etil)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona como un aceite viscoso. ES-MS m/e (%): 536,2 (M+H^{+}).
1-[1-(1-Bencil-2-metil-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
Un acoplamiento amídico siguiendo el procedimiento general I:
- Amina: 1-piperidin-4-il-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona (disponible comercialmente),
- Ácido: ácido 1-bencil-2-metil-1H-indol-3-carboxílico (descrito en el ejemplo 1),
ES-MS m/e (%): 463,2 (M+H^{+}).
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Ejemplo 21 {6-Cloro-3-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-piperidina-1-carbonil]-indol-1-il}-acetonitrilo
A una solución agitada de 40 mg (0,101 mmol) de 1-[1-(6-Cloro-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona (cuya preparación se ha descrito en el ejemplo 18) en 5 ml de DMF se añadieron 4,2 mg (0,105 mmol) de NaH (al 60% en aceite). La mezcla se agitó a TA durante 30 min. y después se añadieron 8,3 mg (0,11 mmol) de cloro-acetonitrilo. La mezcla se agitó otra hora más y luego se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron al vacío. La HPLC preparativa proporcionó 6 mg (14%) de {6-Cloro-3-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-piperidina-1-carbonil]-indol-1-il}-acetonitrilo como un sólido blanco.
ES-MS m/e (%): 434 (M+H^{+}).
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Ejemplo 22 1-{1-[2-(2-Metil-butiril)-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il}-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
Un acoplamiento amídico siguiendo el procedimiento general I:
- Amina: 1-piperidin-4-il-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona (disponible comercialmente),
- Ácido: ácido 2-(2-metil-butiril)-1H-indol-3-carboxílico (disponible comercialmente)
ES-MS m/e (%): 445 (M+H^{+}).
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Ejemplo 23 1-[1-(1-Bencil-2-metil-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
Un acoplamiento amídico siguiendo el procedimiento general I:
- Amina: 1-piperidin-4-il-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona (disponible comercialmente),
- Ácido: ácido 1-bencil-2-metil-1H-indol-3-carboxílico (descrito antes),
ES-MS m/e (%): 463,0 (M-H^{+}).
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Ejemplo 24 1-[1-(1-Bencil-6-cloro-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona a) ácido 6-cloro-1H-indol-3-carboxílico
Utilizando el procedimiento descrito en J. Med. Chem. 1991, 34, 140, a partir de 7,0 g (0,046 mmol) de 6-cloro-1H-indol se prepararon 5,80 g (64%) de ácido 6-cloro-1H-indol-3-carboxílico como un sólido marrón claro.
ES-MS m/e (%): 194 (M-H^{+}).
b) 6-Cloro-1H-indol-3-carboxilato de metilo
1 g de ácido 6-cloro-1H-indol-3-carboxílico se calentó a reflujo en MeOH con 3 gotas de H_{2}SO_{4} concentrado durante toda la noche. La concentración al vacío proporcionó el compuesto del título con un rendimiento cuanti-
tativo.
c) ácido 6-Cloro-1-(2-dimetilamino-etil)-1H-indol-3-carboxílico
A una solución agitada de 80 mg (0,38 mol) de 6-cloro-1H-indol-3-carboxilato de metilo en 5 ml de DMF se le añadieron 50 mg de NaH (3 eq, 55 H en aceite) a TA. Tras 20 min, se añadieron 66 mg (0,45 mmol, 1,2 eq.) de clorhidrato de (2-cloro-etil)-dimetil-amina y continuó la agitación toda la noche a 60ºC. La extracción con EtOAc/NH_{4}Cl ac. seguido de la cromatografía flash proporcionó 45 mg de 6-cloro-1-(2-dimetilamino-etil)-1H-indol-3-carboxilato de metilo bruto.
\newpage
El éster se hidrolizó en una mezcla de H_{2}O/THF/MeOH (proporción 1:1:1) con LiOH.H_{2}O (3 eq.). La mezcla de reacción se agitó a 40ºC toda la noche. El ácido se extrajo varias veces con EtOAc, y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. La recristalización en Et_{2}O proporcionó 35 mg (rendimiento total 34%) del compuesto del título como un sólido blanco.
ES-MS m/e (%): 265,8 (M-H^{+}).
d) 1-[1-(1-Bencil-6-cloro-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
Siguiendo el procedimiento general I, el acoplamiento de 1-piperidin-4-il-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona (disponible comercialmente) con ácido 1-bencil-6-cloro-1H-indol-3-carboxílico proporcionó el compuesto del título.
ES-MS m/e (%): 485,5 (M+H^{+}).
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Ejemplo 25 1-[1-(1-Ciclohexilmetil-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
Siguiendo el procedimiento general I, el acoplamiento de 1-piperidin-4-il-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona (disponible comercialmente) con ácido 1-ciclohexilmetil-1H-indol-3-carboxílico (descrito en Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2005), 15(11), 2734-2737) proporcionó el compuesto del título.
ES-MS m/e (%): 457,6 (M+H^{+}).
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Ejemplo 26 1-{1-[6-Cloro-1-(2-dimetilamino-etil)-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il}-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
Un acoplamiento amídico siguiendo el procedimiento general I:
- Amina: 1-piperidin-4-il-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona (disponible comercialmente),
- Ácido: ácido 6-cloro-1-(2-dimetilamino-etil)-1H-indol-3-carboxílico (descrito más adelante),
ES-MS m/e (%): 466,0 (M-H^{+}).
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Ejemplo 27 1-[1-(6-Cloro-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-3-(2-dimetilamino-etil)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona a) 4-(2-Oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
A una solución agitada de 300 mg (1,4 mmol) de 1-piperidin-4-il-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona (disponible comercialmente) en 15 ml de CH_{2}Cl_{2} se le añadieron 34 mg (0,28 mmol, 0,2 eq.) de DMAP, 190 \mul (1,4 mmol, 1 eq.) de Et_{3}N y 301 mg (1,4 mmol, 1 eq.) de (BOC)_{2}O. Tras agitar a TA toda la noche, la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La cromatografía en columna (SiO_{2}, EtOAc/Hept. 1:1) proporcionó 360 mg (82%) del compuesto del título como un sólido blanco.
b) 1-(2-dimetilamino-etil)-3-piperidin-4-il-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
A una solución de 320 mg (1 mmol) de 4-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-piperidina-1-carboxilato de terc-butilo en 5 ml de DMF se le añadieron 218 mg (1,5 mmol, 1,5 eq.) de clorhidrato de (2-cloro-etil)-dimetil-amina y 418 mg (3 mmol, 3 eq.) de K_{2}CO_{3}. Continuó la agitación a 60ºC toda la noche. La mezcla se vertió en agua y el producto se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y la concentración al vacío proporcionó 4-[3-(2-dimetilamino-etil)-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il]-piperidina-1-carboxilato de terc-butilo bruto como un sólido blanco hueso. Este material bruto se disolvió entonces en 5 ml de CH_{2}Cl_{2} y se añadió 1 ml de TFA. Tras 2 horas a TA, la reacción se paró por adición de NaHCO_{3} ac. (pH= 9), y el producto se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La concentración al vacío proporcionó 200 mg (61%) del compuesto del título como un sólido blanco.
ES-MS m/e (%): 289,3 (M+H^{+}).
\newpage
c) 1-[1-(6-Cloro-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-3-(2-dimetilamino-etil)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
Un acoplamiento amídico siguiendo el procedimiento general I:
- Amina: 1-(2-dimetilamino-etil)-3-piperidin-4-il-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona,
- Ácido: ácido 6-cloro-1H-indol-3-carboxílico.
ES-MS m/e (%): 466,0 (M+H^{+}).
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Ejemplo 28 1-{1-[6-Cloro-1-(3-fluoro-benzoil)-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il}-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
Siguiendo el procedimiento general III, la acilación de 1-[1-(6-cloro-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona con cloruro de 3-fluoro-benzoilo disponible comercialmente proporcionó el compuesto del título.
ES-MS m/e (%): 517,4 (M+H^{+}).
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Ejemplo 29 1-(1-{6-Cloro-1-[2-(3-fluoro-fenilo)-2-oxo-etil]-1H-indol-3-carbonil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2- ona
Siguiendo el procedimiento general II, la alquilación de 1-[1-(6-cloro-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona con 2-bromo-1-(3-fluoro-fenilo)-etanona disponible comercialmente proporcionó el compuesto del título.
ES-MS m/e (%): 531,3 (M+H^{+}).
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Ejemplo 30 1-{1-[6-Cloro-1-(2-fluoro-benzoil)-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il}-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
Siguiendo el procedimiento general III, la acilación de 1-[1-(6-cloro-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona con cloruro de 2-fluoro-benzoilo disponible comercialmente proporcionó el compuesto del título.
ES-MS m/e (%): 517,4 (M+H^{+}).
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Ejemplo 31 1-{1-[6-Cloro-1-(2,3-difluoro-benzoil)-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il}-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
Siguiendo el procedimiento general III, la acilación de 1-[1-(6-cloro-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona con cloruro de 2,3-difluoro-benzoilo disponible comercialmente proporcionó el compuesto del título.
ES-MS m/e (%): 535,4 (M+H^{+}).
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Ejemplo 32 1-{1-[6-Cloro-1-(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il}-1,3-dihidro-benzoimidazol-2- ona
Siguiendo el procedimiento general IV, la sulfonilación de 1-[1-(6-cloro-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona con cloruro de 3,5-difluoro-bencenosulfonilo disponible comercialmente proporcionó el compuesto del título.
ES-MS m/e (%): 571,4 (M+H^{+}).
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Ejemplo 33 1-{1-[6-Cloro-1-(3,5-difluoro-bencil)-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il}-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
Siguiendo el procedimiento general II, la alquilación de 1-[1-(6-cloro-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona con 1-clorometil-3,5-difluoro-benceno disponible comercialmente proporcionó el compuesto del título.
ES-MS m/e (%): 521,4 (M+H^{+}).
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Ejemplo 34 1-{1-[6-Cloro-1-(3-fluoro-bencil)-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il}-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
Siguiendo el procedimiento general II, la alquilación de 1-[1-(6-cloro-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona con 1-clorometil-3-fluoro-benceno disponible comercialmente proporcionó el compuesto del título.
ES-MS m/e (%): 503,4 (M+H^{+}).
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Ejemplo 35 1-(1-{6-Cloro-1-[2-(2,5-difluoro-fenilo)-2-oxo-etil]-1H-indol-3-carbonil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
Siguiendo el procedimiento general II, la alquilación de 1-[1-(6-cloro-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona con 2-cloro-1-(2,5-difluoro-fenilo)-etanona disponible comercialmente proporcionó el compuesto del título.
ES-MS m/e (%): 549,4 (M+H^{+}).
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Ejemplo 36 1-(1-{6-Cloro-1-[2-(2,4-difluoro-fenilo)-2-oxo-etil]-1H-indol-3-carbonil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
Siguiendo el procedimiento general II, la alquilación de 1-[1-(6-cloro-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona con 2-cloro-1-(2,4-difluoro-fenilo)-etanona disponible comercialmente proporcionó el compuesto del título.
ES-MS m/e (%): 549,4 (M+H^{+}).
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Ejemplo 37 1-{1-[6-Cloro-1-(3,5-difluoro-benzoil)-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il}-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
Siguiendo el procedimiento general III, la acilación de 1-[1-(6-cloro-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona con cloruro de 3,5-difluoro-benzoilo disponible comercialmente proporcionó el compuesto del título.
ES-MS m/e (%): 535,4 (M+H^{+}).
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Ejemplo 38 1-(1-{6-Cloro-1-[2-(2-fluoro-fenilo)-2-oxo-etil]-1H-indol-3-carbonil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2- ona
Siguiendo el procedimiento general II, la alquilación de 1-[1-(6-cloro-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona con 2-cloro-1-(2-fluoro-fenilo)-etanona disponible comercialmente proporcionó el compuesto del título.
ES-MS m/e (%): 531,4 (M+H^{+}).
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Ejemplo 39 1-(1-{6-Cloro-1-[2-(3,4-difluoro-fenilo)-2-oxo-etil]-1H-indol-3-carbonil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
Siguiendo el procedimiento general II, la alquilación de 1-[1-(6-cloro-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona con 2-cloro-1-(3,4-difluoro-fenilo)-etanona disponible comercialmente proporcionó el compuesto del título.
ES-MS m/e (%): 549,4 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 40 1-{1-[6-Cloro-1-(3,5-difluoro-fenilo)-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il}-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona a) 1-[6-Cloro-1-(3,5-difluoro-fenilo)-1H-indol-3-il]-2,2,2-trifluoro-etanona
A una solución de 1-(6-cloro-1H-indol-3-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (descrito en US 2004067939) en CH_{2}Cl_{2} (en presencia de un filtro molecular de 0,4 nM) se le añadió Cu(OAc)_{2} anhidro (2 eq.), ácido 3,5-difluorofenilbórico (3 eq.) y piridina (4 eq.). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h bajo una atmósfera de aire, se filtró sobre decalite, se lavó con CH_{2}Cl_{2} y se concentró al vacío. La cromatografía (hexano/EtOAc: 9:1) proporcionó el compuesto del título con un rendimiento del 71%.
ES-MS m/e (%): 360,0 (M+H^{+}).
b) ácido 6-Cloro-1-(3,5-difluoro-fenilo)-1H-indol-3-carboxílico
Una suspensión de 1-[6-cloro-1-(3,5-difluoro-fenil)-1H-indol-3-il]-2,2,2-trifluoro-etanona en NaOH acuoso 3 N se agitó a 70ºC durante 48 h. Tras lavar con CH_{2}Cl_{2}, la fase acuosa se acidificó a pH 1 y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La concentración al vacío proporcionó el compuesto del título con un rendimiento del 70%.
ES-MS m/e (%): 306,0 (M-H^{+}).
c) 1-{1-[6-Cloro-1-(3,5-difluoro-fenilo)-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il}-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
Siguiendo el procedimiento general I, el acoplamiento de 1-piperidin-4-il-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona (disponible comercialmente) con ácido 6-cloro-1-(3,5-difluoro-fenilo)-1H-indol-3-carboxílico proporcionó el compuesto del título.
ES-MS m/e (%): 507,0 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 41 1-{1-[6-Cloro-1-(piperidina-1-carbonil)-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il}-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
A una solución agitada de 30 mg de 1-[1-(6-cloro-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona en 1 ml de DMF se le añadieron 1,1 eq. de NaH (al 55% en aceite). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min. antes de la adición de 1,2 eq. de cloruro de piperidina-1-carbonilo. La mezcla de reacción bruta se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 21 mg del compuesto del título como un polvo amarillo.
ES-MS m/e (%): 506,4 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 42 1-{1-[6-Cloro-1-(2-oxo-2-piperidin-1-il-etil)-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il}-3-(2-oxo-2-piperidin-1-il-etil)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
A una solución agitada de 30 mg de 1-[1-(6-cloro-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona en 1 ml de DMF se le añadieron 1,1 eq. de NaH (al 55% en aceite). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min. antes de añadir 1,2 eq. de 2-cloro-1-piperidin-1-il-etanona. La mezcla de reacción bruta se purificó directamente mediante HPLC preparativa para proporcionar 4 mg del compuesto del título como un polvo blanco.
ES-MS m/e (%): 645,0 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 43 2-{6-Cloro-3-[4-(3-dietilcarbamoilmetil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-piperidina-1-carbonil]-indol-1-il}- N,N-dietil-acetamida
A una solución agitada de 30 mg de 1-[1-(6-cloro-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona en 1 ml de DMF se le añadió 1,1 eq. de NaH (al 55% en aceite). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min. antes de añadir 1,2 eq. de 2-cloro-N,N-dietil-acetamida. La mezcla de reacción bruta se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 6 mg del compuesto del título como un polvo blanco.
ES-MS m/e (%): 621,0 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 44 1-(1-{6-Cloro-1-[2-(3,5-difluoro-fenilo)-2-oxo-etil]-1H-indol-3-carbonil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
Siguiendo el procedimiento general II, la alquilación de 1-[1-(6-cloro-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona, con 2-cloro-1-(3,5-difluoro-fenilo)-etanona disponible comercialmente proporcionó el compuesto del título.
ES-MS m/e (%): 549,4 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 45 1-(1-{6-Cloro-1-[2-(5-metil-2-fenilo-oxazol-4-il)-2-oxo-etil]-1H-indol-3-carbonil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-ben- zoimidazol-2-ona
Siguiendo el procedimiento general II, la alquilación de 1-[1-(6-cloro-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona, 2-bromo-1-(5-metil-2-fenilo-oxazol-4-il)-etanona (descrito en Journal of Medicinal Chemistry (1992), 35(14), 2617-26) proporcionó el compuesto del título.
ES-MS m/e (%): 594,4 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 46 2-{6-Cloro-3-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-piperidina-1-carbonil]-indol-1-il}-N,N-dimetil-acetamida
A una solución agitada de 30 mg de 1-[1-(6-cloro-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona en 1 ml de DMF se añadieron 1,1 eq. de NaH (al 55% en aceite). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min. antes de añadir 1,2 eq. de 2-cloro-N,N-dimetil-acetamida. La mezcla de reacción bruta se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 10 mg del compuesto del título como un polvo blanco.
ES-MS m/e (%): 480,5 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 47 2-{6-Cloro-5-metil-3-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-piperidina-1-carbonil]-indol-1-il}-N,N-dimetil-acetamida a) 1-(6-Cloro-5-metil-1H-indol-3-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
Utilizando el procedimiento descrito en J. Med. Chem. 1991, 34, 140, a partir de 0,250 g (0,002 mol) de 6-cloro-5-metil-1H-indol se prepararon 0,38 g (96%) del compuesto del título como un sólido blanco.
b) 2-[6-Cloro-5-metil-3-(2,2,2-trifluoro-acetil)-indol-1-il]-N,N-dimetil-acetamida
A una solución agitada de 1-(6-cloro-5-metil-1H-indol-3-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (0,38 g) en 10 ml de DMF a 0ºC, se le añadieron 64 mg (1,1 eq.) de NaH (al 60% en aceite). La mezcla se agitó durante 30 min. antes de añadir 0,16 ml (1,1 eq.) de cloruro de dimetilamino-acetilo. La mezcla se agitó otra hora más y luego se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron al vacío para proporcionar 300 mg (60%) del compuesto del título como un sólido blanco.
c) ácido 6-cloro-1-dimetilcarbamoilmetil-5-metil-1H-indol-3-carboxílico
Utilizando un procedimiento similar al descrito en J. Med. Chem. 1991, 34, 140, a partir de 0,280 g de 2-[6-cloro-5-metil-3-(2,2,2-trifluoro-acetil)-indol-1-il]-N,N-dimetil-acetamida se prepararon 0,18 g (76%) del compuesto del título como un sólido blanco.
d) 2-{6-Cloro-5-metil-3-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-piperidina-1-carbonil]-indol-1-il}-N,N-dimetil-acetamida
Un acoplamiento amídico siguiendo el procedimiento general I:
- Amina: 1-piperidin-4-il-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona (disponible comercialmente)
- Ácido: ácido 6-cloro-1-dimetilcarbamoilmetilo-5-metil-1H-indol-3-carboxílico.
ES-MS m/e (%): 494,5 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 48 2-{5,6-Dicloro-3-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-piperidina-1-carbonil]-indol-1-il}-N,N-dimetil-acetamida a) 1-(5,6-Dicloro-1H-indol-3-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
Utilizando el procedimiento descrito en J. Med. Chem. 1991, 34, 140, a partir de 0,120 g (0,64 mmol) de 5,6-dicloro-1H-indol se prepararon 0,11 g (59%) del compuesto del título como un sólido blanco.
b) 2-[5,6-Dicloro-3-(2,2,2-trifluoro-acetil)-indol-1-il]-N,N-dimetil-acetamida
A una solución agitada de 1-(5,6-dicloro-1H-indol-3-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (0,11 g) en 3 ml de DMF a 0ºC, se añadieron 18 mg (1,05 eq.) de NaH (al 60% en aceite). La mezcla se agitó durante 30 min. y después se añadieron 0,04 ml (1,0 eq.) de cloruro de dimetilamino-acetilo. La mezcla se agitó otra hora más y luego se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron al vacío para proporcionar 112 mg (78%) del compuesto del título como un sólido blanco.
c) ácido 5,6-dicloro-1-dimetilcarbamoilmetil-1H-indol-3-carboxílico
Utilizando un procedimiento similar al descrito en J. Med. Chem. 1991, 34, 140, a partir de 0,112 g de 2-[5,6-dicloro-3-(2,2,2-trifluoro-acetil)-indol-1-il]-N,N-dimetil-acetamida se prepararon 0,047 g (49%) del compuesto del título como un sólido blanco
d) 2-{5,6-Dicloro-3-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-piperidina-1-carbonil]-indol-1-il}-N,N-dimetil- acetamida
Un acoplamiento amídico siguiendo el procedimiento general I:
- Amina: 1-piperidin-4-il-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona (disponible comercialmente)
- Ácido: ácido 5,6-dicloro-1-dimetilcarbamoilmetil-1H-indol-3-carboxílico.
ES-MS m/e (%): 515,3 (M+H^{+}).

Claims (21)

1. Los compuestos de la fórmula general (I)
20
en el que la línea punteada es un enlace doble o nulo;
R^{1}
es H,
\quad
o es alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por CN,
\quad
o es arilo, heteroarilo o sulfonilarilo de 5 o 6 miembros que está opcionalmente sustituido por uno o más B,
\quad
o es -(CH_{2})_{m}-R^{a} en el que R^{a} es:
\quad
CN,
\quad
OR^{i},
\quad
NR^{i}R^{ii},
\quad
cicloalquilo C_{3-6}, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, arilo, o heteroarilo de 5 o 6 miembros que está opcionalmente sustituido por uno o más B,
\quad
o es -(CH_{2})_{n}-(CO)-R^{b} o -(CH_{2})_{n}-(SO_{2})-R^{b}, en el que R^{b} es:
\quad
alquilo C_{1-6},
\quad
alcoxi C_{1-6},
\quad
cicloalquilo C_{3-6},
\quad
-(CH_{2})_{m}-NR^{iii}R^{iv},
\quad
NR^{i}R^{ii},
\quad
cicloalquilo C_{3-6}, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, arilo, o heteroarilo de 5 o 6 miembros que está opcionalmente sustituido por uno o más B,
\quad
o R^{1} y R^{3} junto con el anillo indol al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que puede estar sustituido por =O;
R^{2}
es uno o más H, OH, halo, CN, nitro, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por -NR^{iii}R^{iv}, alcoxi C_{1-6}, -O-CH_{2}-alquenilo C_{2-6}, benciloxi,
\quad
o dos R^{2} pueden formar un puente oxo o dioxo junto con el anillo indol al que están unidos;
R^{3}
es H,
\quad
o es halo,
\quad
o es -(CO)-R^{c}, en el que R^{c} es:
\quad
alquilo C_{1-6},
\quad
-(CH_{2})_{n}-NR^{i}R^{ii},
\quad
-(CH_{2})_{n}-NR^{iii}R^{iv},
\quad
heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido por C_{1-6}-alquilo,
\quad
o es C_{1-6}-alquilo o arilo, que está opcionalmente sustituido por
\quad
halo,
\quad
-O(CO)- alquilo C_{1-6},
\quad
o por -NH(CO)R^{d}, en el que R^{d} es alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por halo o nitro, o R^{d} es arilo o un heteroarilo de 5 o 6 miembros, que está opcionalmente sustituido por halo, nitro, alquilo C_{1-6} o haloalquilo C_{1-6};
R^{4}
es uno o más H, halo, alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6} o dos R^{4} pueden formar un puente oxo o dioxo junto con el anillo fenilo al que están unidos;
R^{5}
es H, alquilo C_{1-6}, -(CH_{2})_{m}-NR^{i}R^{ii}, arilo, o -(CH_{2})_{n}-(CO)-R^{b} en el que R^{b} es NR^{i}R^{ii} o heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, cuando la línea punteada es nulo,
\quad
o es nulo cuando la línea punteada es un doble enlace;
R^{6}
es nulo cuando la línea punteada es un doble enlace;
R^{7}
es H,
\quad
Cl o,
\quad
NR^{e}R^{f}, en el que R^{e} y R^{f} son H o alquilo C_{1-6,} o R^{e} y R^{f} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que puede estar sustituido por alquilo C_{1-6},
o R^{6} y R^{7} juntos forman un grupo C=O cuando la línea punteada es nulo;
B
es halo, CN, NR^{i}R^{ii}, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por CN, halo o alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, -C(O)O-alquilo C_{1-6}, -C(O) NR^{i}R^{ii}, -C(O)-alquilo C_{1-6}, -S(O)_{2}-alquilo C_{1-6}, -S(O)_{2}- NR^{i}R^{ii}, (CR^{iii}R^{iv})_{n}-fenilo, o (CR^{iii}R^{iv})_{n}-heteroarilo de 5 o 6 miembros en el que la porción fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros está sustituida opcionalmente por uno o más sustituyente(s) seleccionados de entre el grupo que consiste en:
\quad
halo, CN, NR^{i}R^{ii}, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por CN o alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, -C(O)O-alquilo C_{1-6}, -C(O)-NR^{i}R^{ii}, -C(O)-alquilo C_{1-6}, -S(O)_{2}-alquilo C_{1-6}, -S(O)_{2}-NR^{i}R^{ii};
\vocalinvisible
\textoinvisible
R^{i} y R^{ii} son H, alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}-NR^{iii}R^{iv}, -(CO)O-alquilo C_{1-6}, -C(O)-NR^{iii}R^{iv}, -C(O)-alquilo C_{1-6}, -S(O)_{2}-alquilo C_{1-6} o -S(O)_{2}-NR^{iii}R^{iv};
R^{iii} y R^{iv} son H o alquilo C_{1-6};
m
es de 1 a 6;
n
es de 0 a 4;
así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Los compuestos de la fórmula general (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en los que:
la línea punteada es un doble enlace o nulo;
R^{5}
es H, alquilo C_{1-6}, -(CH_{2})_{m}-NR^{i}R^{ii} o arilo cuando la línea punteada es nulo o es nulo cuando la línea punteada es un doble enlace;
y R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{6} y R^{7} son como se ha definido en la reivindicación 1, así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\newpage
3. Los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en los que:
la línea punteada es un enlace doble o nulo;
R^{1}
es H o,
\quad
alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por CN o por alcoxi C_{1-6} o,
\quad
arilo o,
\quad
heteroarilo de 5 o 6 miembros o,
\quad
sulfonilarilo o,
\quad
-(CH_{2})_{m}-R^{a} en el que R^{a} es cicloalquilo C_{3-6}, heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros, arilo, o heteroarilo de 5 o 6 miembros que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en:
\quad
halo, CN, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6}, -C(O)O-alquilo C_{1-6} y fenilo opcionalmente sustituido por halo, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6},
\quad
-(CH_{2})_{m}-NR^{i}R^{ii} o,
\quad
-(CH_{2})_{n}-(CO)-R^{b}, en el que R^{b} es arilo o heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros;
R^{2}
es uno o más H, halo, CN, nitro, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, -O-CH_{2}-alquenilo C_{2-6}, benciloxi, o dos R^{2} pueden formar un puente oxo o dioxo junto con el anillo indol al que están unidos;
R^{3}
es H o,
\quad
halo o,
\quad
-(CO)-R^{c}, en el que R^{c} es alquilo C_{1-6}, heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-6}, o R^{c} es -(CH_{2})_{n}-NR^{i}R^{ii} o,
\quad
alquilo C_{1-6} o arilo, que está opcionalmente sustituido por
\quad
-O(CO)-alquilo C_{1-6},
\quad
o por -NH(CO)R^{d}, en el que R^{d} es alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por halo o nitro, o R^{d} es arilo o un heteroarilo de 5 o 6 miembros, que está opcionalmente sustituido por halo, nitro, alquilo C_{1-6} o haloalquilo C_{1-6};
R^{4}
es uno o más H, halo, alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6} o dos R^{4} pueden formar un puente oxo o dioxo junto con el anillo fenilo al que están unidos;
R^{5}
es H, alquilo C_{1-6}, -(CH_{2})_{m}-NR^{i}R^{ii} o arilo cuando la línea punteada es nulo, o es nulo cuando la línea punteada es un doble enlace;
R^{6}
es nulo cuando la línea punteada es un doble enlace;
R^{7}
es H o,
\quad
Cl o,
\quad
NR^{e}R^{f}, en el que R^{e} y R^{f} son H o alquilo C_{1-6}, o R^{e} y R^{f} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros,
o R^{6} y R^{7} juntos forman un grupo C=O cuando la línea punteada es nulo;
R^{i} y R^{ii} se seleccionan independientemente entre H, alquilo C_{1-6} o -(CO)O-alquilo C_{1-6};
m
es de 1 a 6;
n
es de 0 a 4;
así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Los compuestos de la fórmula (I-a) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3:
\vskip1.000000\baselineskip
21 
\vskip1.000000\baselineskip
en los que de R^{1} a R^{4} y R^{7} son como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3.
5. Los compuestos de la fórmula (I-a) de acuerdo con la reivindicación 4, en los que:
R^{1}
es H o,
\quad
alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por CN o por alcoxi C_{1-6} o,
\quad
arilo o,
\quad
heteroarilo de 5 o 6 miembros o,
\quad
sulfonilarilo o,
\quad
-(CH_{2})_{m}-R^{a} en el que R^{a} es cicloalquilo C_{3-6}, heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros, arilo, o heteroarilo de 5 o 6 miembros que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en:
\quad
halo, CN, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6}, -C(O)O-alquilo C_{1-6} y fenilo opcionalmente sustituido por halo, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6},
\quad
-(CH_{2})_{m}-NR^{i}R^{ii} o,
\quad
-(CH_{2})_{n}-(CO)-R^{b}, en el que R^{b} es arilo o heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros;
R^{2}
es uno o más H, halo, CN, nitro, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, -O-CH_{2}-alquenilo C_{2-6}, benciloxi, o dos R^{2} pueden formar un puente oxo o dioxo junto con el anillo indol al que están unidos;
R^{3}
es H o,
\quad
halo o,
\quad
-(CO)-R^{c}, en el que R^{c} es alquilo C_{1-6}, heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-6}, o R^{c} es -(CH_{2})_{n}-NR^{i}R^{ii} o,
\quad
alquilo C_{1-6} o arilo, que está opcionalmente sustituido por
\quad
-O(CO)-alquilo C_{1-6},
\quad
o por -NH(CO)R^{d}, en el que R^{d} es alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por halo o nitro, o R^{d} es arilo o un heteroarilo de 5 o 6 miembros, que está opcionalmente sustituido por halo, nitro, alquilo C_{1-6} o haloalquilo C_{1-6};
R^{4}
es uno o más H, halo, alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6} o dos R^{4} pueden formar un puente oxo o dioxo junto con el anillo fenilo al que están unidos;
R^{7}
es H o,
\quad
Cl o,
\quad
NR^{e}R^{f}, en el que R^{e} y R^{f} son H o alquilo C_{1-6,} o R^{e} y R^{f} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que puede estar sustituido por alquilo C_{1-6},
R^{i} y R^{ii} se seleccionan independientemente de entre H, alquilo C_{1-6} o -(CO)O-alquilo C_{1-6};
m
es de 1 a 6;
n
es de 0 a 4;
así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Los compuestos de fórmula (I-a) de acuerdo con la reivindicación 5, en los que:
R^{1}
es H o,
\quad
alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por CN o,
\quad
-(CH_{2})_{m}-R^{a} en el que R^{a} es arilo, que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en:
\quad
halo, CN, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6}, -C(O)O-alquilo C_{1-6} y fenilo opcionalmente sustituido por halo, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6},
R^{2}
es uno o más H, halo o alcoxi C_{1-6};
R^{3}
es H o,
\quad
-(CO)-R^{c}, en el que R^{c} es alquilo C_{1-6} o heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-6} o,
\quad
alquilo C_{1-6};
R^{4}
es H;
R^{7}
es Cl o,
\quad
NR^{e}R^{f}, en el que R^{e} y R^{f} son H o alquilo C_{1-6}, o R^{e} y R^{f} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que puede estar sustituido por alquilo C_{1-6},
m
es de 1 a 6;
así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Los compuestos de fórmula (I-a) de acuerdo con la reivindicación 6, que están seleccionados de entre el grupo que consiste en:
(1-Bencil-2-metil-1H-indol-3-il)-[4-(2-cloro-benzoimidazol-1-il)-piperidin-1-il]-metanona;
(1-Bencil-2-metil-1H-indol-3-il)-{4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-benzoimidazol-1-il]-piperidin-1-il}-metanona;
(1-Bencil-2-metil-1H-indol-3-il)-[4-(2-morfolin-4-il-benzoimidazol-1-il)-piperidin-1-il]-metanona;
(1-Bencil-2-metil-1H-indol-3-il)-[4-(2-piperidin-1-il-benzoimidazol-1-il)-piperidin-1-il]-metanona;
[4-(2-Cloro-benzoimidazol-1-il)-piperidin-1-il]-(2-metil-1H-indol-3-il)-metanona;
[4-(2-Dimetilamino-benzoimidazol-1-il)-piperidin-1-il]-(2-metil-1H-indol-3-il)-metanona; y
[4-(2-Metilamino-benzoimidazol-1-il)-piperidin-1-il]-(2-metil-1H-indol-3-il)-metanona.
\newpage
8. El compuesto de fórmula (I-b) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3:
22
en el que de R^{1} a R^{5} son como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3.
9. El compuesto de fórmula (I-b) de acuerdo con la reivindicación 8:
en el que
R^{1}
es H o,
\quad
alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por CN o por alcoxi C_{1-6} o,
\quad
arilo o,
\quad
heteroarilo de 5 o 6 miembros o,
\quad
sulfonilarilo o,
\quad
-(CH_{2})_{m}-R^{a} en el que R^{a} es cicloalquilo C_{3-6}, heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros, arilo, o heteroarilo de 5 o 6 miembros que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en:
\quad
halo, CN, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6}, -C(O)O-alquilo C_{1-6} y fenilo opcionalmente sustituido por halo, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6},
\quad
-(CH_{2})_{m}-NR^{i}R^{ii} o,
\quad
-(CH_{2})_{n}-(CO)-R^{b} o -(CH_{2})_{n}-(SO_{2})-R^{b}, en el que R^{b} es:
\quad
NR^{i}R^{ii},
\quad
heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, arilo, o heteroarilo de 5 o 6 miembros que está opcionalmente sustituido por uno o más halo, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por CN, halo o alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6} o (CR^{iii}R^{iv})_{n}-fenilo;
R^{2}
es uno o más H, halo, CN, nitro, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, -O-CH_{2}-alquenilo C_{2-6}, benciloxi, o dos R^{2} pueden formar un puente oxo o dioxo junto con el anillo indol al que están unidos;
R^{3}
es H o,
\quad
halo o,
\quad
-(CO)-R^{c}, en el que R^{c} es alquilo C_{1-6}, heterociclo-alquilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-6}, o R^{c} es -(CH_{2})_{n}-NR^{i}R^{ii} o,
\quad
alquilo C_{1-6} o arilo, que está opcionalmente sustituido por
\quad
-O(CO)- alquilo C_{1-6},
\quad
o por -NH(CO)R^{d}, en el que R^{d} es alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por halo o nitro, o R^{d} es arilo o un heteroarilo de 5 o 6 miembros, que está opcionalmente sustituido por halo, nitro, alquilo C_{1-6} o haloalquilo C_{1-6};
R^{4}
es uno o más H, halo, alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6} o dos R^{4} pueden formar un puente oxo o dioxo junto con el anillo fenilo al que están unidos;
R^{5}
es H, alquilo C_{1-6}, -(CH_{2})_{m}-NR^{i}R^{ii}, arilo, o -(CH_{2})_{n}-(CO)-R^{b} en el que R^{b} es NR^{i}R^{ii} o heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros;
R^{i} y R^{ii} se seleccionan independientemente entre H, alquilo C_{1-6} o -(CO)O-alquilo C_{1-6};
R^{iii} y R^{iv} son H o alquilo C_{1-6};
m
es de 1 a 6;
n
es de 0 a 4;
así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Los compuestos de fórmula (I-b) de acuerdo con la reivindicación 9, en los que:
R^{1}
es H o,
\quad
alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por CN o,
\quad
-(CH_{2})_{m}-R^{a} en el que R^{a} es arilo, que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en:
\quad
halo, CN, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6}, -C(O)O-alquilo C_{1-6} y fenilo opcionalmente sustituido por halo, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6}, o
\quad
-(CH_{2})_{m}-NR^{i}R^{ii} o,
\quad
-(CH_{2})_{n}-(CO)-R^{b} o -(CH_{2})_{n}-(SO_{2})-R^{b}, en el que R^{b} es:
\quad
NR^{i}R^{ii},
\quad
heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, arilo, o heteroarilo de 5 o 6 miembros que está opcionalmente sustituido por uno o más halo, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por CN, halo o alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6} o (CR^{iii}R^{iv})_{n}-fenilo;
R^{2}
es uno o más H, halo o alcoxi C_{1-6};
R^{3}
es H o,
\quad
-(CO)-R^{c}, en el que R^{c} es alquilo C_{1-6} o heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-6} o,
\quad
alquilo C_{1-6};
R^{4}
es H;
R^{5}
es H, alquilo C_{1-6}, -(CH_{2})_{m}-NR^{i}R^{ii}, arilo, o -(CH_{2})_{n}-(CO)-R^{b} en el que R^{b} es NR^{i}R^{ii} o heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros;
R^{i} y R^{ii} se seleccionan independientemente de entre H, alquilo C_{1-6} o -(CO)O-alquilo C_{1-6};
R^{iii} y R^{iv} son H o alquilo C_{1-6};
m
es de 1 a 6;
n
es de 0 a 4;
así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Los compuestos de fórmula (I-b) de acuerdo con la reivindicación 10, que están seleccionados de entre el grupo que consiste en:
1-[1-(1-Bencil-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-{1-[(1-bencil-2-metil-1H-indol-3-il)carbonil]-piperidin-4-il}-3-metil-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona;
1-[1-(2-Metil-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-[1-(1-Isopropil-6-metoxi-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-[1-(6-Fluoro-1-isopropil-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-[1-(6-Cloro-1-isopropil-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-[1-(1-Isopropil-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-[1-(1-Metil-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-[1-(1H-Indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-{1-[2-(Pirrolidina-1-carbonil)-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il}-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-[1-(6-Cloro-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-[1-(6-Cloro-5-fluoro-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-[1-(1-Bencil-2-metil-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-3-(2-dimetilamino-etil)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
{6-Cloro-3-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-piperidina-1-carbonil]-indol-1-il}-acetonitrilo;
1-{1-[2-(2-Metil-butiril)-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il}-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-[1-(1-Bencil-2-metil-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-[1-(1-Bencil-6-cloro-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-[1-(1-Ciclohexilmetil-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-{1-[6-Cloro-1-(2-dimetilamino-etil)-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il}-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-[1-(6-Cloro-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-3-(2-dimetilamino-etil)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-{1-[6-Cloro-1-(3-fluoro-benzoil)-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il}-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-(1-{6-Cloro-1-[2-(3-fluoro-fenilo)-2-oxo-etil]-1H-indol-3-carbonil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-{1-[6-Cloro-1-(2-fluoro-benzoil)-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il}-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-{1-[6-Cloro-1-(2,3-difluoro-benzoil)-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il}-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-{1-[6-Cloro-1-(3,5-difluoro-bencensulfonil)-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il}-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-{1-[6-Cloro-1-(3,5-difluoro-bencil)-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il}-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-{1-[6-Cloro-1-(3-fluoro-bencil)-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il}-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-(1-{6-Cloro-1-[2-(2,5-difluoro-fenilo)-2-oxo-etil]-1H-indol-3-carbonil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-(1-{6-Cloro-1-[2-(2,4-difluoro-fenilo)-2-oxo-etil]-1H-indol-3-carbonil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-{1-[6-Cloro-1-(3,5-difluoro-benzoil)-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il}-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-(1-{6-Cloro-1-[2-(2-fluoro-fenilo)-2-oxo-etil]-1H-indol-3-carbonil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-(1-{6-Cloro-1-[2-(3,4-difluoro-fenilo)-2-oxo-etil]-1H-indol-3-carbonil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-{1-[6-Cloro-1-(3,5-difluoro-fenilo)-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il}-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-{1-[6-Cloro-1-(piperidina-1-carbonil)-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il}-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-{1-[6-Cloro-1-(2-oxo-2-piperidin-1-il-etil)-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il}-3-(2-oxo-2-piperidin-1-il-etil)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
2-{3-[1-(6-Cloro-1-dietilcarbamoilmetil-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il}-N,N-dietil-acetamida;
1-(1-{6-Cloro-1-[2-(3,5-difluoro-fenilo)-2-oxo-etil]-1H-indol-3-carbonil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-(1-{6-Cloro-1-[2-(5-metil-2-fenilo-oxazol-4-il)-2-oxo-etil]-1H-indol-3-carbonil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-
benzoimidazol-2-ona;
2-{6-Cloro-3-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-piperidina-1-carbonil]-indol-1-il}-N,N-dimetil-acetami-
da;
2-{6-Cloro-5-metil-3-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-piperidina-1-carbonil]-indol-1-il}-N,N-dimetil-
acetamida;
2-{5,6-Dicloro-3-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-piperidina-1-carbonil]-indol-1-il}-N,N-dimetil-ace-
tamida.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Un proceso para la preparación de los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 11, que comprende el paso de hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
23 
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de fórmula (III):
\vskip1.000000\baselineskip
24 
\vskip1.000000\baselineskip
para obtener un compuesto de fórmula (I), en el que de R^{1} a R^{7} son como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3.
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
13. Un proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 11, que comprende el paso de hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV):
25
con un compuesto de fórmula R^{1}-X, para obtener un compuesto de fórmula (I), en el que de R^{1} a R^{7} son como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3.
14. Un proceso para la preparación de los compuestos de fórmula (I-a) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 4 a 7, que comprende el paso de hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I-a1):
26
con una amina de fórmula HNR^{e}R^{f}, para obtener un compuesto de fórmula (I-a), en el que R^{7} es NR^{e}R^{f} y de R^{1} a R^{4} son como se ha definido en la reivindicación 4.
15. Un proceso para la preparación de los compuestos de fórmula (I-a) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 4 a 7 que comprende el paso de hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I-b1):
27
con POCl_{3} para obtener un compuesto de fórmula (I-a), en el que de R^{1} a R^{4} son como se ha definido en la reivindicación 4 y R^{7} es Cl.
\global\parskip1.000000\baselineskip
16. Un proceso para la preparación de los compuestos de fórmula (I-b) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 8 a 12, que comprende el paso de hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I-b1):
28
con un compuesto de fórmula R^{5}-X, para obtener un compuesto de fórmula (I-b), en el que R^{1} y R^{5} son distintos de H y en el que de R^{2} a R^{4} son como se ha definido en la reivindicación 8.
17. Un compuesto con fórmula (I), (I-a) o (I-b) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 11 para utilizar en la prevención o tratamiento de la dismenorrea, hipertensión, fallo cardíaco crónico, secreción inadecuada de vasopresina, cirrosis hepática, síndrome nefrótico, trastorno obsesivo compulsivo, trastornos de ansiedad y depresivos.
18. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), (I-a) o (I-b) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 11.
19. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 19, que es útil contra la dismenorrea, hipertensión, fallo cardíaco crónico, secreción inadecuada de vasopresina, cirrosis hepática, síndrome nefrótico, trastorno obsesivo compulsivo, trastornos de ansiedad y depresivos.
20. La utilización de un compuesto de fórmula (I), (I-a) o (I-b) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 11 para la preparación de un medicamento.
21. La utilización de acuerdo con la reivindicación 21, en la que el medicamento es útil contra la dismenorrea, hipertensión, fallo cardíaco crónico, secreción inadecuada de vasopresina, cirrosis hepática, síndrome nefrótico, trastorno obsesivo compulsivo, trastornos de ansiedad y depresivos.
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