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ES2314724T3 - Control de parasitos en animales mediante el uso de nuevos derivados de eter de trifluorometanosulfonanilida oxima. - Google Patents

Control de parasitos en animales mediante el uso de nuevos derivados de eter de trifluorometanosulfonanilida oxima. Download PDF

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ES2314724T3
ES2314724T3 ES05799819T ES05799819T ES2314724T3 ES 2314724 T3 ES2314724 T3 ES 2314724T3 ES 05799819 T ES05799819 T ES 05799819T ES 05799819 T ES05799819 T ES 05799819T ES 2314724 T3 ES2314724 T3 ES 2314724T3
Authority
ES
Spain
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quad
hydrogen
compound
alkyl
compounds
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
ES05799819T
Other languages
English (en)
Inventor
Adam Gerhard Meyer
Kevin Norman Winzenberg
David G. Sawutz
Andris Juris Liepa
Original Assignee
Schering-Plough Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering-Plough Ltd. filed Critical Schering-Plough Ltd.
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Abstract

Un compuesto de éter de trifluorometanosulfonanilida oxima de fórmula (I) (Ver fórmula) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo, en la que: R 1, R 2, R 3 y R 4 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, formilo, carboxilo, ciano, hidroxi, amino, nitro, tiol, halo y los siguientes restos opcionalmente sustituidos: alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, alcanoílo, aroílo, heterocicloílo, heteroaroílo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heterocicliloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heterociclilaminocarbonilo, heteroarilaminocarbonilo, alcoxi, alqueniloxi, cicloalcoxi, cicloalqueniloxi, alcoxi, ariloxi, heterocicliloxi, alcanoato, ariloato, heterocicliloato, heteroariloato, alquilsulfonato, arilsulfonato, heterociclilsulfonato, heteroarilsulfonato, alquilamino, alquenilamino, arilamino, heterociclilamino, heteroarilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heterociclilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, alquiltio, alqueniltio, cicloalquiltio, cicloalqueniltio, ariltio, heterocicliltio, heteroariltio, alquilsulfinilo, alquenilsulfinilo, cicloalquilsulfinilo, cicloalquenilsulfinilo, arilsulfinilo, heterociclilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquenilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, cicloalquenilsulfonilo, arilsulfonilo, heterociclilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, haloalcoxi, haloalqueniloxi, haloalquilsulfonato, haloalquilcarbonilamino, haloalquiltio, haloalquilsulfinilo y haloalquilsulfonilo; R5 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, ciano y los siguientes restos: alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, haloalquilo, haloalquenilo y haloalquinilo; y R 6 se selecciona entre hidrógeno y los siguientes restos opcionalmente sustituidos: alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, alcanoílo, aroílo, heterocicloílo, heteroaroílo, cianoalquilo, alcoxialquilo, cicloalcoxialquilo, ariloxialquilo, alquiltioalquilo, cicloalquiltioalquilo, ariltioalquilo, alquilsulfinilalquilo, cicloalquilsulfinilalquilo, arilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, cicloalquilsulfonilalquilo, arilsulfonilalquilo, haloalquilo, haloalquenilo y haloalquinilo.

Description

Control de parásitos en animales mediante el uso de nuevos derivados de éter de trifluorometanosulfonanilida oxima.
Antecedentes de la invención Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos derivados de éter de trifluorometanosulfonanilida oxima útiles como parasiticidas, a composiciones que contienen los compuestos y a métodos de tratamiento que usan los compuestos, especialmente para controlar parásitos animales, por ejemplo, ecto- y endoparásitos tales como pulgas, ácaros, helmintos y nemátodos. La invención también se refiere al uso de una combinación de un parasiticida de esta invención y uno o más parasiticidas adicionales u otros agentes útiles para matar a los parásitos.
Antecedentes
El control de parásitos animales es esencial, especialmente en las áreas de producción y animales de compañía.
Los métodos de tratamiento existentes se están viendo comprometidos debido a la resistencia creciente a los parasiticidas actualmente disponibles en el mercado, tales como los bencimidazoles e ivermectinas. Por lo tanto, es imprescindible el descubrimiento de nuevas rutas más eficaces para controlar los parásitos animales.
Se ha informado sobre derivados de éter de trifluorometanosulfonanilida oxima en la bibliografía de patentes.
En el documento JP 08291146 se han escrito derivados de éter de trifluorometanosulfonanilida oxima de fórmula A:
\vskip1.000000\baselineskip
1 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
\quad
R^{1} es hidrógeno, alcanoílo C_{2}-C_{10} o benzoílo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre halo o alquilo C_{1}-C_{4};
\quad
R^{2} es metoxicarbonilo, acetilo, -C(=NOCH_{3})CH_{3} o C(=NOCH_{2}CH_{3})CH_{3}; y
\quad
Q es 2-pirimidinilo, 5-halo-2-pirimidinilo o 6-halo-3-piridazinilo.
Se ha dicho que estos compuestos muestran una potente actividad herbicida sin dañar a las plantaciones de arroz.
En el documento JP 10007657 se han descrito derivados de éter de trifluorometanosulfonanilida oxima de fórmula B:
2
en la que:
\quad
R^{1} es hidrógeno, alcanoílo C_{2}-C_{6} o benzoílo;
\quad
R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halo, nitro, ciano, alquilo (sustituido) inferior, alcoxi (sustituido) inferior, alcoxicarbonilo inferior, acetilo, -C(=NOCH_{3})CH_{3} o R^{2} y R^{3} son Ph para formar un anillo naftaleno; y Q es (sustituido)pirazinilo, 4-pirimidinilo (sustituido), oxazolilo (sustituido), tiazolilo (sustituido), quinoxalilo (sustituido), quinazolilo (sustituido), tiadiazolilo (sustituido), tetrazolilo (sustituido), benzoxazolilo (sustituido), benzotiazolilo (sustituido), triazolilo (sustituido), triazinilo (sustituido), pirazolilo (sustituido) o isoxazolilo (sustituido).
Se ha dicho que estos compuestos muestran actividad herbicida sin dañar las plantaciones de arroz.
En los documentos JP 10017419 y JP 10025213 se han descrito derivados de éter de trifluorometanosulfonanilida oxima de fórmula C:
3
en la que:
\quad
R^{1} es hidrógeno o alcanoílo C_{2}-C_{5}; y
\quad
R^{2} es hidrógeno, cloro, metoxicarbonilo o C(=NOCH_{3})CH_{3};
Se ha dicho que estos compuestos muestran actividad herbicida sin dañar las plantaciones de arroz.
En el documento JP 11060562 se han descrito derivados de éter de trifluorometanosulfonanilida oxima de fórmula D:
4
en la que:
\quad
R^{1} es alquilo (opcionalmente) sustituido o alquenilo (opcionalmente) sustituido;
\quad
R^{2} es hidrógeno, halo, alcoxi (opcionalmente) sustituido o alquilo (opcionalmente) sustituido;
\quad
R^{3} es hidrógeno, alquilo (opcionalmente) sustituido, bencilo, acilo, alcoxicarbonilo, carbamoílo (opcionalmente) sustituido, tiocarbamoílo (opcionalmente) sustituido o -SO_{2}R^{1};
\quad
Q es -CH(NR^{4}R^{5}) o C(=NR^{6}) [R^{4}, R^{5} y R^{6} son hidrógeno, alquilo (opcionalmente) sustituido, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, fenilo (opcionalmente) sustituido, acilo, alcoxicarbonilo, carbamoílo (opcionalmente) sustituido, tiocarbamoílo (opcionalmente) sustituido, SO_{2}R^{1}, NR^{7}R^{8} u OR^{9};
\quad
R^{4} y R^{5}, conectados a través de un átomo de nitrógeno, pueden formar un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno que posee uno o más heteroátomos]; y m es de 1 a 4;
Se ha dicho que estos compuestos muestran actividad herbicida. En la Sol. Int. PCT WO 2004 11.429 se han descrito derivados de éter de trifluorometanosulfonanilida oxima de fórmula E:
5
en la que:
\quad
R^{1} es haloalquilo (C_{1}-C_{6});
\quad
R^{2} es hidrógeno alquilo C_{1}-C_{6} o similar,
\quad
A es alquileno C_{1}-C_{6} o similar;
\quad
G es O, S, NR^{3}, NOR^{4} o NNR^{5}R^{6};
\quad
m es 0 ó 1;
\quad
X es fenilo sustituido, fenoxi o similar; y
\quad
Q es un heterociclo opcionalmente sustituido que tiene al menos un átomo de nitrógeno constituyente del anillo en el que el heterociclo se une a A.
Se ha dicho que estos compuestos muestran actividad herbicida. En el área general del control insecticida y acaricida, la Patente Japonesa Abierta a Inspección Pública 57-156407A describe compuestos de trifluorometanosulfonanilida de fórmula F:
6
en la que:
\quad
R se selecciona entre alquilo, alcoxialquilo, haloalquilo, haloalcoxi, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo o halo; y
\quad
n es de 1 a 5.
En los documentos US 6.177.465 y US 6.333.022 se describe una composición pesticida que comprende el éster de 2-metoxicarbonil-4-clorotrifluorometanosulfonanilida (Fórmula G) como un ingrediente activo. Los ejemplos de las plagas controladas por la composición incluyen insectos y ácaros tales como ácaros de interior, pulgas, cucarachas y así sucesivamente. Se dice que la composición es muy eficaz para controlar los ácaros del polvo.
7
A pesar de lo anterior, se ha continuado el trabajo en esta área para proporcionar métodos mejorados para controlar insectos y ácaros así como compuestos para el mismo propósito y para propósitos relacionados.
La citación de cualquier referencia en este documento no debe interpretarse como un reconocimiento de que tal referencia está disponible como "técnica anterior" para la presente solicitud.
Sumario de la invención
Por consiguiente, la presente invención proporciona derivados de éter de óxido que son agentes antiparasitarios eficaces.
En una realización, la invención proporciona un compuesto de éter de trifluorometanosulfonanilida oxima de fórmula (I)
8
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo.
R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} se seleccionan independientemente entre los siguientes: hidrógeno, formilo, carboxilo, ciano, hidroxi, amino, nitro, tiol, halo y los siguientes restos opcionalmente sustituidos: alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, alcanoílo, aroílo, heterocicloílo, heteroaroílo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heterocicliloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heterociclilaminocarbonilo, heteroarilaminocarbonilo, alcoxi, alqueniloxi, cicloalcoxi, cicloalqueniloxi, alcoxi, ariloxi, heterocicliloxi, alcanoato, ariloato, heterocicliloato, heteroariloato, alquilsulfonato, arilsulfonato, heterociclilsulfonato, heteroarilsulfonato, alquilamino, alquenilamino, arilamino, heterociclilamino, heteroarilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heterociclilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, alquiltio, alqueniltio, cicloalquiltio, cicloalqueniltio, ariltio, heterocicliltio, heteroariltio, alquilsulfinilo, alquenilsulfinilo, cicloalquilsulfinilo, cicloalquenilsulfinilo, arilsulfinilo, heterociclilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquenilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, cicloalquenilsulfonilo, arilsulfonilo, heterociclilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, haloalcoxi, haloalqueniloxi, haloalquilsulfonato, haloalquilcarbonilamino, haloalquiltio, haloalquilsulfinilo y haloalquilsulfonilo.
Preferiblemente, los restos opcionalmente sustituidos descritos anteriormente para R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} tienen los siguientes intervalos de tamaño: alquilo (C_{1}-C_{20}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), cicloalquenilo (C_{3}-C_{10}), arilo, heterociclilo, heteroarilo, alcanoílo (C_{1}-C_{6}), aroílo, heterocicloílo, heteroaroílo, alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{6}), ariloxicarbonilo, heterocicliloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, alquilaminocarbonilo (C_{1}-C_{6}), arilaminocarbonilo, heterociclilaminocarbonilo, heteroarilaminocarbonilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alqueniloxi (C_{2}-C_{6}), cicloalcoxi (C_{3}-C_{10}), cicloalqueniloxi (C_{3}-C_{10}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-alcoxi (C_{1}-C_{6}), ariloxi, heterocicliloxi, alcanoato (C_{1}-C_{6}), ariloato, heterocicliloato, heteroariloato, alquilsulfonato (C_{1}-C_{6}), arilsulfonato, heterociclilsulfonato, heteroarilsulfonato, alquilamino (C_{1}-C_{6}), alquenilamino (C_{2}-C_{6}), arilamino, heterociclilamino, heteroarilamino, alquilcarbonilamino (C_{1}-C_{6}), arilcarbonilamino, heterociclilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, alquiltio (C_{1}-C_{6}), alqueniltio (C_{2}-C_{6}), cicloalquiltio (C_{3}-C_{10}), cicloalqueniltio (C_{3}-C_{10}), ariltio, heterocicliltio, heteroariltio, alquilsulfinilo (C_{1}-C_{6}), alquenilsulfinilo (C_{2}-C_{6}), cicloalquilsulfinilo (C_{3}-C_{10}), cicloalquenilsulfinilo (C_{3}-C_{10}), arilsulfinilo, heterociclilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, alquilsulfonilo (C_{1}-C_{6}), alquenilsulfonilo (C_{2}-C_{6}), cicloalquilsulfonilo (C_{3}-C_{10}), cicloalquenilsulfonilo (C_{3}-C_{10}), arilsulfonilo, heterociclilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, haloalquilo (C_{1}-C_{6}), haloalquenilo (C_{2}-C_{6}), haloalquinilo (C_{2}-C_{6}), haloalcoxi (C_{1}-C_{6}), haloalqueniloxi (C_{2}-C_{6}), haloalquilsulfonato (C_{1}-C_{6}), haloalquilcarbonilamino (C_{1}-C_{6}), haloalquiltio (C_{1}-C_{6}), haloalquilsulfinilo (C_{1}-C_{6}) y haloalquilsulfonilo (C_{1}-C_{6}).
R_{5} se selecciona entre hidrógeno, halógeno, ciano y los siguientes restos opcionalmente sustituidos: alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, haloalquilo, haloalquenilo y haloalquinilo. Preferiblemente, los restos opcionalmente sustituidos descritos anteriormente para R_{5} tienen los siguientes intervalos de tamaño: alquilo (C_{1}-C_{20}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), cicloalquenilo (C_{3}-C_{10}), cicloalquil (C_{3}-C_{10})-alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquenil (C_{3}-C_{10})-alquilo (C_{1}-C_{6}), arilo, arilalquilo (C_{1}-C_{6}), haloalquilo (C_{1}-C_{6}), haloalquenilo (C_{2}-C_{6}) y haloalquinilo (C_{2}-C_{6}).
R_{6} se selecciona entre hidrógeno y los siguientes restos opcionalmente sustituidos: alquilo, alquenilo; alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, alcanoílo, aroílo, heterocicloílo, heteroaroílo, cianoalquilo, alcoxialquilo, cicloalcoxialquilo, ariloxialquilo, alquiltioalquilo, cicloalquiltioalquilo, ariltioalquilo, alquilsulfinilalquilo, cicloalquilsulfinilalquilo, arilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, cicloalquilsulfonilalquilo, arilsulfonilalquilo, haloalquilo, haloalquenilo y haloalquinilo.
Preferiblemente, los restos opcionalmente sustituidos descritos anteriormente para R_{6} tienen los siguientes intervalos de tamaño: alquilo (C_{1}-C_{20}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), cicloalquenilo (C_{3}-C_{10}), cicloalquil (C_{3}-C_{10})-alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquenil (C_{3}-C_{10})-alquilo (C_{1}-C_{6}); arilo, arilalquilo (C_{1}-C_{6}), aril-alquenilo (C_{1}-C_{6}), heterociclilo, heterociclilalquilo (C_{1}-C_{6}), heteroarilo, heteroarilalquilo (C_{1}-C_{6}), heteroarilalquenilo (C_{2}-C_{6}), alcanoílo (C_{1}-C_{6}), aroílo, heterocicloílo, heteroaroílo, cianoalquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalcoxi (C_{3}-C_{10})-alquilo (C_{1}-C_{6}), ariloxialquilo (C_{1}-C_{6}), alquiltio (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquiltio (C_{3}-C_{10})-alquilo (C_{1}-C_{6}), ariltioalquilo (C_{1}-C_{6}), alquilsulfinil (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilsulfinil (C_{3}-C_{10})-alquilo (C_{1}-C_{6}), arilsulfinilalquilo (C_{1}-C_{6}), alquilsulfonil (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilsulfonil (C_{3}-C_{10})-alquilo (C_{1}-C_{6}), arilsulfonilalquilo (C_{1}-C_{6}), haloalquilo (C_{1}-C_{6}), haloalquenilo (C_{2}-C_{6}) y haloalquinilo (C_{2}-C_{6}).
En una realización opcional, R_{2} y R_{3} juntos son parte del mismo anillo carbocíclico condensado, heterocíclico, arilo o heteroarilo, que está sustituido o sin sustituir.
En otra realización opcional, R_{4} y R_{5} juntos son parte del mismo anillo carbocíclico condensado, heterocíclico, arilo o heteroarilo, que está sustituido o sin sustituir.
En otra realización opcional más, R_{5} y R_{6} juntos son parte del mismo anillo heterocíclico condensado o heteroarilo que está sustituido o sin sustituir.
En un aspecto preferido, R_{1} es hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) o alcoxi (C_{1}-C_{6});
R_{2} es hidrógeno, halo o haloalquilo (C_{1}-C_{6});
R_{3} es hidrógeno, halo o haloalquilo (C_{1}-C_{6});
R_{2} y R_{3} juntos son parte del mismo anillo carbocíclico condensado, heterocíclico, arilo o heteroarilo, que está sustituido o sin sustituir;
R_{4} es hidrógeno;
R_{5} es hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}) o arilo (opcionalmente sustituido); y
R_{6} se selecciona entre los siguientes restos opcionalmente sustituidos: alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), cicloalquenilo (C_{3}-C_{10}), cicloalquil (C_{3}-C_{10})-alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquenil (C_{3}-C_{10})-alquilo (C_{1}-C_{6}), arilo, aril-alquilo (C_{1}-C_{6}), arilalquenilo (C_{2}-C_{6}), heterociclilalquilo (C_{1}-C_{6}), heteroarilo, heteroarilalquilo (C_{1}-C_{6}), cianoalquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}), ariloxialquilo (C_{1}-C_{6}), alquiltio (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}), haloalquilo (C_{1}-C_{6}) y haloalquenilo (C_{2}-C_{6}).
En otro aspecto preferido, R_{1} es hidrógeno, metilo o metoxi;
R_{2} es hidrógeno, flúor, cloro o trifluorometilo;
R_{3} es hidrógeno, flúor, cloro, bromo o trifluorometilo;
R_{2} y R_{3} juntos son parte de un anillo metilendioxi;
R_{4} es hidrógeno;
R_{5} es hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, t-butilo, ciclohexilo o fenilo; y
R_{6} se selecciona entre el grupo que consiste en metilo, etilo, i-propilo, i-butilo, t-butilo, sec-butilo, -CH(CH_{2}CH_{3})_{2}, alilo, propargilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 3-ciclohexenilo, trans-cinnamilo, -CH_{2}CN, -CH(CH_{3})CN, -(CH_{2})_{2}OCH_{3}, -CH_{2}SCH_{3}, -CH_{2}CF_{3} o uno de:
9
10
donde:
n es 0, 2 ó 3;
m es 2 ó 3;
p es 2;
Y es hidrógeno o cloro; y
Z es cloro o bromo.
En una realización más preferida, R_{1}, R_{2} y R_{4} son preferiblemente hidrógeno, R_{3} es independientemente un halógeno, por ejemplo, cloro, yodo, bromo o flúor, R_{5} es independientemente hidrógeno o alquilo, por ejemplo, un alquilo o cicloalquilo de C_{1} a C_{6} sustituido o sin sustituir, incluyendo, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, ciclohexilo. También se contempla que R_{5} sea un arilo sustituido o sin sustituir. Preferiblemente, R_{5} es fenilo o bencilo.
R_{6} es un alquilo o arilo sustituido o sin sustituir. El arilo es preferiblemente un bencilo sustituido o fenilo sustituido incluyendo, por ejemplo, un alquilo, bencilo o fenilo sustituido con halo o ciano. En particular, R_{6} es uno de los siguientes:
\quad
2-metilbutilo, 2-metilpropilo, 2-clorobencilo, 4-clorobencilo, 2,3-diclorobencilo, 2,4-diclorobencilo, 4-bromobencilo, 3,4-diclorobencilo, 4-cianobencilo, 2,4-difluorobencilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 4-bromofenilo, 4-fluorofenilo, 4-cianofenilo, 3,4-diclorofenilo, 2-metilfenilo, 4-metilfenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, cianometilo, propilo, por ejemplo, 1- o 2-propilo, cicloalquilos, incluyendo, por ejemplo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, 3-ciclohexenilo, alquenilos, por ejemplo, 1- o 2-propenilo, 3-pentilo, etilo [isómero individual o mezcla isomérica del isómero syn(Z) o anti(E)], así como restos trihaloarilo, por ejemplo, 2-(trifluorometil)bencilo, 3-(trifluorometil)bencilo, 4-(trifluorometil)bencilo, 2,4-bis(trifluorometil)bencilo.
En una segunda realización, la invención proporciona un compuesto de trifluorometanosulfonanilida de fórmula (II):
11
en la que R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} se definen como para la fórmula (I), supra, y R_{13} y R_{14} se seleccionan independientemente entre los siguientes: hidrógeno, formilo, carboxilo, ciano, hidroxi amino, nitro, tiol, halo y los siguientes restos opcionalmente sustituidos: alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, alcanoílo, aroílo, heterocicloílo, heteroaroílo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heterocicliloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heterociclilaminocarbonilo, heteroarilaminocarbonilo, alcoxi, alqueniloxi, cicloalcoxi, cicloalqueniloxi, alcoxialcoxi, ariloxi, heterocicliloxi, alcanoato, ariloato, heterocicliloato, heteroariloato, alquilsulfonato, arilsulfonato, heterociclilsulfonato, heteroarilsulfonato, alquilamino, alquenilamino, arilamino, heterociclilamino, heteroarilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heterociclilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, alquiltio, alqueniltio, cicloalquiltio, cicloalqueniltio, ariltio, heterocicliltio, heteroariltio, alquilsulfinilo, alquenilsulfinilo, cicloalquilsulfinilo, cicloalquenilsulfinilo, arilsulfinilo, heterociclilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquenilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, cicloalquenilsulfonilo, arilsulfonilo, heterociclilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, haloalcoxi, haloalqueniloxi, haloalquilsulfonato haloalquilcarbonilamino, haloalquiltio, haloalquilsulfinilo y haloalquilsulfonilo.
Preferiblemente, los restos opcionalmente sustituidos descritos anteriormente para R_{13} y R_{14} tienen los siguientes intervalos de tamaño: alquilo (C_{1}-C_{20}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), cicloalquenilo (C_{3}-C_{10}), arilo, heterociclilo, heteroarilo, alcanoílo (C_{1}-C_{6}), aroílo, heterocicloílo, heteroaroílo, alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{6}), ariloxicarbonilo, heterocicliloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, alquilaminocarbonilo (C_{1}-C_{6}), arilaminocarbonilo, heterociclilaminocarbonilo, heteroarilaminocarbonilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alqueniloxi (C_{2}-C_{6}), cicloalcoxi (C_{3}-C_{10}), cicloalqueniloxi (C_{3}-C_{10}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-alcoxi (C_{1}-C_{6}), ariloxi, heterocicliloxi, alcanoato (C_{1}-C_{6}), ariloato, heterocicliloato, heteroariloato, alquilsulfonato (C_{1}-C_{6}), arilsulfonato, heterociclilsulfonato, heteroarilsulfonato, alquilamino (C_{1}-C_{6}), alquenilamino (C_{2}-C_{6}), arilamino, heterociclilamino, heteroarilamino, alquilcarbonilamino (C_{1}-C_{6}), arilcarbonilamino, heterociclilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, alquiltio (C_{1}-C_{6}), alqueniltio (C_{2}-C_{6}), cicloalquiltio (C_{3}-C_{10}), cicloalqueniltio (C_{3}-C_{10}), ariltio, heterocicliltio, heteroariltio, alquilsulfinilo (C_{1}-C_{6}), alquenilsulfinilo (C_{2}-C_{6}), cicloalquilsulfinilo (C_{3}-C_{10}), cicloalquenilsulfinilo (C_{3}-C_{10}), arilsulfinilo, heterociclilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, alquilsulfonilo (C_{1}-C_{6}), alquenilsulfonilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilsulfonilo (C_{3}-C_{10}), cicloalquenilsulfonilo (C_{3}-C_{10}), arilsulfonilo, heterociclilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, haloalquilo (C_{1}-C_{6}), haloalquenilo (C_{2}-C_{6}), haloalquinilo (C_{2}-C_{6}), haloalcoxi (C_{1}-C_{6}), haloalqueniloxi (C_{2}-C_{6}), haloalquilsulfonato (C_{1}-C_{6}), haloalquilcarbonilamino (C_{1}-C_{6}), haloalquiltio (C_{1}-C_{6}), haloalquilsulfinilo (C_{1}-C_{6}) y haloalquilsulfonilo (C_{1}-C_{6}).
En una tercera realización, la invención proporciona un compuesto de éter de trifluorometanosulfonanilida oxima de fórmula (III)
12
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo, donde:
\quad
R_{1} y R_{7} son independientemente hidrógeno o alquilo, por ejemplo, alquilo (C_{1}-C_{6});
\quad
R_{2} es hidrógeno o haloalquilo, por ejemplo, haloalquilo (C_{1}-C_{6});
\quad
R_{3} es hidrógeno, halo o haloalquilo, por ejemplo, haloalquilo (C_{1}-C_{6});
\quad
R_{4} es hidrógeno;
\quad
R_{5} es hidrógeno, alquilo, por ejemplo, alquilo (C_{1}-C_{6}) o arilo, por ejemplo, arilo (opcionalmente sustituido);
\quad
R_{8} y R_{12} son independientemente hidrógeno, ciano, halo o haloalquilo, por ejemplo, haloalquilo (C_{1}-C_{6});
\quad
R_{9} y R_{11} son independientemente hidrógeno, ariloxi (opcionalmente sustituido), heteroariloxi (opcionalmente sustituido), halo o haloalquilo, por ejemplo, haloalquilo (C_{1}-C_{6}); y
\quad
R_{10} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, por ejemplo, alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo, por ejemplo, cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), arilo (opcionalmente sustituido), alcoxicarbonilo, por ejemplo, alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{6}), ciano, alcoxi, por ejemplo, alcoxi (C_{1}-C_{6}), nitro, halo y haloalquilo, por ejemplo, haloalquilo (C_{1}-C_{6}).
\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente, R_{1} y R_{7} son independientemente hidrógeno o metilo;
R_{2} es hidrógeno o trifluorometilo;
R_{3} es hidrógeno, cloro o trifluorometilo;
R_{4} es hidrógeno;
R_{5} es hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo o fenilo;
R_{8} es hidrógeno, ciano, flúor, cloro o trifluorometilo;
R_{9} es hidrógeno, flúor, cloro, bromo, trifluorometilo o uno de:
13
R_{10} es hidrógeno, t-butilo, ciclohexilo, fenilo, metoxicarbonilo, ciano, metoxi nitro, flúor, cloro, bromo o trifluorometilo;
R_{11} es hidrógeno, flúor, bromo o trifluorometilo; y
R_{12} es hidrógeno, flúor o cloro.
En una realización aún más preferida de la fórmula (III), R_{1} a R_{5} son como se han definido anteriormente para la fórmula (I). En particular, R_{1} a R_{5} se definen como se indica a continuación: R_{1}, R_{2} y R_{4} son preferiblemente hidrógeno, R_{3} es independientemente un halógeno, por ejemplo, cloro, yodo, bromo o flúor, R_{5} es independientemente hidrógeno o alquilo, por ejemplo, un alquilo o cicloalquilo de C_{1} a C_{6} sustituido o sin sustituir, incluyendo, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, ciclohexilo y similares. También se contempla que R_{5} sea un arilo sustituido o sin sustituir. Preferiblemente, R_{5} es fenilo o bencilo. Además, R_{7} a R_{12} se definen como se indica a continuación:
R_{7} es hidrógeno o alquilo, por ejemplo, alquilo (de C_{1} a C_{6}).
R_{8} y R_{12} son independientemente hidrógeno, CF_{3} o halo, por ejemplo, cloro, bromo, flúor o yodo.
R_{9} y R_{11} son independientemente hidrógeno o halo, por ejemplo, cloro, bromo, flúor o yodo.
R_{10} es hidrógeno, CN, CF_{3} o halo, por ejemplo, cloro, bromo, flúor o yodo.
En una cuarta realización, la invención proporciona un compuesto de éter de trifluorometanosulfonanilida oxima de fórmula (IV)
14
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo, donde:
\quad
R_{1} es hidrógeno;
\quad
R_{2} es hidrógeno o haloalquilo, por ejemplo, haloalquilo (C_{1}-C_{6});
\quad
R_{3} es hidrógeno, halo o haloalquilo, por ejemplo, haloalquilo (C_{1}-C_{6});
\quad
R_{4} es hidrógeno;
\quad
R_{5} es alquilo, por ejemplo, alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo, por ejemplo, cicloalquilo (C_{3}-C_{10}) o arilo (opcionalmente sustituido);
\quad
R_{8} y R_{12} son independientemente hidrógeno o alquilo, por ejemplo, alquilo (C_{1}-C_{6});
\quad
R_{9} y R_{11} son independientemente hidrógeno, halo o haloalquilo, por ejemplo, haloalquilo (C_{1}-C_{6}); y
\quad
R_{10} es hidrógeno, alquilo, por ejemplo, alquilo (C_{1}-C_{6}), ciano, halo, haloalquilo, por ejemplo, haloalquilo (C_{1}-C_{6}) o haloalcoxi, por ejemplo, haloalcoxi (C_{1}-C_{6}).
\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente, R_{1} es hidrógeno;
R_{2} es hidrógeno o trifluorometilo;
R_{3} es hidrógeno, cloro o trifluorometilo;
R_{4} es hidrógeno;
R_{5} es metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, t-butilo, ciclohexilo o fenilo;
R_{8} es hidrógeno o metilo;
R_{9} es hidrógeno, flúor, cloro o trifluorometilo;
R_{10} es hidrógeno, metilo, ciano, flúor, cloro, bromo, trifluorometilo o trifluorometoxi;
R_{11} es hidrógeno; y
R_{12} es hidrógeno.
En una realización aún más preferida de la fórmula (IV), R_{1} a R_{5} son como se han definido anteriormente para la fórmula (I).
En particular, R_{1} a R_{5} se definen como se indica a continuación:
\quad
R_{1}, R_{2} y R_{4} son preferiblemente hidrógeno, R_{3} es independientemente un halógeno, por ejemplo, cloro, yodo, bromo o flúor, R_{5} es independientemente alquilo, por ejemplo, un alquilo o cicloalquilo de C_{1} a C_{6} sustituido o sin sustituir, incluyendo, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, ciclohexilo. También se contempla que R_{5} sea un arilo sustituido o sin sustituir. Preferiblemente, R_{5} es fenilo o bencilo. Además, R_{8} a R_{12} se definen como se indica a continuación:
\quad
R_{8} y R_{12} son independientemente hidrógeno o alquilo, por ejemplo, alquilo (C_{1}-C_{6}).
\quad
R_{9} y R_{11} son independientemente hidrógeno, CF_{3} o halo, por ejemplo, cloro, bromo, flúor o yodo.
\quad
R_{10} es hidrógeno, alquilo, por ejemplo, alquilo (C_{1}-C_{6}), CN, OCF_{3} o halo, por ejemplo, cloro, bromo, flúor o yodo.
En una quinta realización, la invención proporciona un compuesto profármaco de éster de trifluorometanosulfonanilida oxima de fórmula (V).
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo, donde:
\quad
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} se definen como para la reivindicación 1, y el compuesto de fórmula (V) incluye opcionalmente un grupo de sellado A que se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, arilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, ariloxialquilo, heterocicliloxialquilo, heteroariloxialquilo, alquilcarboniloxialquilo, arilcarboniloxialquilo, heterociclilcarboniloxialquilo, heteroarilcarboniloxialquilo, alcoxicarboniloxialquilo, ariloxicarboniloxialquilo, heterocicliloxicarboniloxialquilo, heteroariloxicarboniloxialquilo, alquilaminocarboniloxialquilo, arilaminocarboniloxialquilo, hoterociclilaminocarboniloxialquilo, heteroarilaminocarboniloxialquilo, alquilcarbonilaminoalquilo, arilcarbonilaminoalquilo, heterociclilcarbonilaminoalquilo, heteroarilcarbonilaminoalquilo, alquilsulfonilalquilo, arilsulfonilalquilo, heterociclilsulfonilalquilo, heteroarilsulfonilalquilo, alcanoílo, aroílo, heterocicloílo, heteroaroílo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heterocicliloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heterociclilaminocarbonilo, heteroarilaminocarbonilo, alquilaminotiocarbonilo, arilaminotiocarbonilo, heterociclilaminotiocarbonilo, heteroarilaminotiocarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heterociclilsulfonilo y heteroarilsulfonilo.
Preferiblemente, los restos descritos anteriormente para A tienen los siguientes intervalos de tamaño: alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{1}-C_{6}), arilalquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxialquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}), ariloxialquilo (C_{1}-C_{6}), heterocicliloxialquilo (C_{1}-C_{6}), heteroariloxialquilo (C_{1}-C_{6}), alquilcarboniloxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}), arilcarboniloxialquilo (C_{1}-C_{6}), heterociclilcarboniloxi alquilo (C_{1}-C_{6}), heteroarilcarboniloxialquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxicarboniloxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}), ariloxicarboniloxialquilo (C_{1}-C_{6}), heterocicliloxicarboniloxialquilo (C_{1}-C_{6}), heteroariloxicarboniloxialquilo (C_{1}-C_{6}), alquilaminocarboniloxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}), arilaminocarboniloxialquilo (C_{1}-C_{6}), heterociclilaminocarboniloxialquilo (C_{1}-C_{6}), heteroarilaminocarboniloxialquilo (C_{1}-C_{6}), alquilcarbonilamino (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}), arilcarbonilaminoalquilo (C_{1}-C_{6}), heterociclilcarbonilaminoalquilo (C_{1}-C_{6}), heteroarilcarbonilaminoalquilo (C_{1}-C_{6}), alquilsulfonil (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}), arilsulfonilalquilo (C_{1}-C_{6}), heterociclilsulfonilalquilo (C_{1}-C_{6}), heteroarilsulfonilalquilo (C_{1}-C_{6}), alcanoílo (C_{1}-C_{6}), aroílo, heterocicloílo, heteroaroílo, alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{6}), ariloxicarbonilo, heterocicliloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, alquilaminocarbonilo (C_{1}-C_{6}), arilaminocarbonilo, heterociclilaminocarbonilo, heteroarilaminocarbonilo, alquilaminotiocarbonilo (C_{1}-C_{6}), arilaminotiocarbonilo, heterociclilaminotiocarbonilo, heteroarilaminotiocarbonilo, alquilsulfonilo (C_{1}-C_{6}), arilsulfonilo, heterociclilsulfonilo y heteroarilsulfonilo.
En realizaciones particularmente preferidas, la invención proporciona los 231 compuestos enumerados en las Tablas 8 y 9, infra.
En una quinta realización, la invención proporciona composiciones para dosificar los compuestos descritos anteriormente. Las composiciones de la invención comprenden una cantidad eficaz del compuesto de la invención o una combinación de los compuestos de la invención, para emplearse junto con un vehículo adecuado. Cuando el compuesto de la invención se emplea en el campo, con el fin de tratar la tierra, estructuras, vegetales para la alimentación, instalaciones para el cuidado de animales y similares, la composición comprenderá una formulación sólida o líquida.
Además, aunque los compuestos de la invención se prefieren a otros agentes conocidos previamente, en ciertas realizaciones opcionales se contempla su empleo en combinación, simultánea o secuencialmente con otros agentes conocidos en la técnica o combinaciones de dichos agentes conocidos en la técnica empleados para destruir o combatir diversos tipos de plagas. Éstos incluyen, por ejemplo, los pesticidas de organofosfato, por ejemplo dicrotofos, terbufos, dimetoato, dimetoato, diazinon, disulfoton, triclorfon, azinfos-metil, clorpirifos, malation, oxidemeton-metil, metamidofos, acefato, etil paration, metil paration, mevinfos, forato, carbofention y fosalona, por nombrar algunos de dichos compuestos. Éstos también incluyen combinaciones con pesticidas del tipo de carbamato, incluyendo, por ejemplo, carbaril, carbofuran, aldicarb, molinato, metomil, carbofuran etc., así como combinaciones con los pesticidas del tipo de organocloro. Éstos incluyen además, por ejemplo, combinaciones con los pesticidas biológicos, incluyendo repelentes, las piretrinas (así como variaciones sintéticas de las mismas, por ejemplo, aletrina, resmetrina, permetrina, tralometrina) y nicotina, por ejemplo, empleada con frecuencia como acaricida. Otras combinaciones contempladas con otros diversos pesticidas, por ejemplo, Bacillus thuringensis, clorobencilato, compuestos de cobre, por ejemplo, hidróxido de cobre, sulfato de oxicloruro cúprico, ciflutrina, cipermetrina, dicofol, endosulfan, esenfenvalerato, fenvalerato, lambda-cihalotrina, metoxiclor y azufre. También se contemplan combinaciones con ciclodienos, difluorobenzuron, riania y/o agentes antihelmíticos conocidos en la técnica más antiguos tales como fenbendazol, KT-199, ivermectina, albendazol etc.
Las composiciones sólidas de acuerdo con la invención incluyen, por ejemplo, un vehículo en polvo en el cual se mezcla una cantidad y concentración eficaz de al menos un compuesto de acuerdo con la invención. Dichas composiciones sólidas opcionalmente incluyen además estabilizantes, conservantes, agentes colorantes, perfumes, agentes activos conocidos en la técnica adicionales seleccionados para proporcionar una actividad de destrucción antiparasitaría sinérgica y/o agentes seleccionados para complementar el espectro de destrucción de parásitos del compuesto o compuestos de la invención.
Las composiciones líquidas de acuerdo con la invención incluyen, por ejemplo, uno o más disolventes, diluyentes o vehículos líquidos opcionales que son polares, por ejemplo, están basados en agua, alcohol u otro disolvente polar, o un disolvente o vehículo que no es polar, por ejemplo un disolvente orgánico. Una cantidad y concentración eficaz de al menos un compuesto de acuerdo con la invención se mezcla, dispersa, emulsiona o disuelve en el vehículo líquido. Dichas composiciones líquidas opcionalmente incluyen además emulsionantes, detergentes, agentes antiespumantes, estabilizantes, conservantes, agentes colorantes, perfumes, otros agentes activos conocidos en la técnica seleccionados para proporcionar una actividad de destrucción antiparasitaria sinérgica y/o agentes seleccionados para complementar el espectro de destrucción de parásitos del compuesto o compuestos de la invención. Estos diluyentes o vehículos opcionales se seleccionan por compatibilidad con el compuesto de la invención seleccionado, así como por compatibilidad ambiental y seguridad, permitiendo al mismo tiempo la administración del compuesto o compuestos de la invención en un área o localización de interés, a concentraciones eficaces para el fin
deseado.
Más preferiblemente, la invención proporciona una composición farmacéutica para el tratamiento de animales infectados con parásitos, que comprende una cantidad de dosificación terapéuticamente eficaz del compuesto éter de oxima de trifluorometanosulfonanilida de fórmula (I), fórmula (II), fórmula (III), fórmula (IV), fórmula (V) y/o combinaciones de los mismos, y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Se contempla que la composición farmacéutica se administre a animales por cualquier vía de administración conocida incluyendo, por ejemplo, la vía oral, parenteral, tópica y/o rectal.
En una forma sólida, la composición farmacéutica incluye excipientes y vehículos farmacéuticamente aceptables y se prepara como un polvo que opcionalmente se distribuye en cápsulas solubles para la ingestión oral, en cualquier forma de comprimido conocida en la técnica. Una composición sólida de acuerdo con la invención también se formula opcionalmente en un parche para administración transdérmica.
En forma líquida, la composición farmacéutica se proporciona, junto con cualquier excipiente y vehículo farmacéuticamente aceptable opcional, en solución y/o en suspensión en una composición líquida farmacéuticamente aceptable para la administración por vía oral, por infusión o inyección y/o por pulverización o inhalación.
En una sexta realización, la invención proporciona métodos para destruir parásitos, ex vivo, por ejemplo, en el entorno, así como métodos para tratar una infestación de parásitos en animales, que comprenden administrar a un animal que necesita dicho tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto de éter de oxima de trifluorometanosulfonanilida como se ha descrito anteriormente para las fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V) y/o combinaciones de los mismos.
Preferiblemente, los métodos y composiciones anteriores se aplican a parásitos artrópodos y/o helmintos. En otra realización opcional preferida de la invención se proporcionan métodos para prevenir o tratar una infestación de parásitos en plantas de cultivo, grano almacenado u otra planta o producto agrícola almacenado, y en personas o animales, que comprenden administrar una cantidad supresora de parásitos o destructora de parásitos de al menos un compuesto de la invención o combinaciones del mismo, en un área del entorno en el que están presentes o podrían estar presentes los parásitos de interés. Por "administración" en este contexto se entiende poner en contacto materiales o superficies del entorno con cantidades del compuesto de la invención o con una mezcla seleccionada o combinación de más de uno de los compuestos de la invención que sea eficaz para destruir, reprimir y/o repeler uno o más parásitos de interés.
Más adelante se describen composiciones que incluyen soluciones, emulsiones, suspensiones y formas secas del compuesto o compuestos de la invención. El proceso para administrar dichas composiciones puede conseguirse por métodos bien conocidos en la técnica. Éstos incluyen la administración oral, parenteral, por pulverización, por aplicación con una brocha, por inmersión, aclarado, lavado o espolvoreo, usando equipos conocidos en la técnica en un área seleccionada. El área seleccionada a tratar opcionalmente incluye plantas, por ejemplo cultivos, y/o animales. En una realización particular, una composición que comprende un compuesto de la invención se pone en una pequeña parte de la superficie exterior de un animal, generalmente como una línea o punto en el lomo del animal (por ejemplo, como una aplicación en la línea media dorsal ("pour on")), y el compuesto migra en la superficie externa entera del animal para protegerlo [véase el documento US 6.492.419 B1].
Las áreas del entorno que se contempla tratar de esta manera incluyen, por ejemplo, campos, orquídeas, jardines, edificios y su entorno, incluyendo arquitecturas paisajistas; instalaciones de almacenamiento, depósitos de almacenamiento de transporte o fijos que contienen componentes estructurales y estructuras análogas, tales como paredes, suelos, techos, vallas, ventanas y rejas. También se incluyen espacios para la vida de los animales, por ejemplo, corrales para animales, gallineros, arrecifes y graneros. También se contempla tratar o poner en contacto con los compuestos de la invención o las composiciones de los mismos como se han descrito anteriormente, casas de seres humanos y otras instalaciones residenciales, de negocios o comerciales y educacionales.
Estos y otros aspectos de la presente invención se apreciarán mejor haciendo referencia a los siguientes dibujos y descripción detallada.
Breve descripción de los dibujos
La Fig. 1A ilustra el esquema de reacción 1 para preparar un compuesto de fórmula (I) a partir de un compuesto de partida 1.
La Fig. 1B ilustra el esquema de reacción 2.
La Fig. 2A ilustra el esquema de reacción 3.
La Fig. 2B ilustra el esquema de reacción 4.
La Fig. 2C ilustra el esquema de reacción 5.
La Fig. 3A ilustra el esquema de reacción 6.
La Fig. 3B ilustra el esquema de reacción 7.
La Fig. 3C ilustra el esquema de reacción 8.
La Fig. 4 ilustra las reacciones preparativas de los Ejemplos 1A a 1H.
La Fig. 5 ilustra las reacciones preparativas de los ejemplos 2A a 2H.
La Fig. 6 ilustra las reacciones preparativas de los ejemplos 3A y 3B.
La Fig. 7 ilustra las reacciones preparativas de los ejemplos 4A a 4F.
La Fig. 8 ilustra las reacciones preparativas de los ejemplos 5A a 5F.
La Fig. 9 ilustra las reacciones preparativas de los ejemplos 6A a 6C.
La Fig. 10 ilustra las reacciones preparativas de los ejemplos 7A a 7C.
La Fig. 11 ilustra las reacciones preparativas de los ejemplos 8A y 8B.
La Fig. 12 ilustra las reacciones preparativas de los ejemplos 9A y 9B.
Descripción de la invención
Por consiguiente, la invención proporciona una serie de nuevos compuestos de éter de trifluorometanosulfonanilida oxima que son altamente activos contra los parásitos, y que tienen actividad y utilidad particular como endoparasiticidas, antihelmínticos, insecticidas y acaricidas.
Con el fin de apreciar más completamente la descripción de la invención, se proporcionan las siguientes definiciones. Como se usa en este documento, los siguientes términos se emplean como se define a continuación, a menos que se indique otra cosa.
El uso de términos singulares por conveniencia en la descripción no pretende ser limitante de ninguna manera. Por lo tanto, por ejemplo, la referencia a "un parásito" incluye referencias a uno o más de dichos parásitos. Como se usa en este documento, el término "aproximadamente" se usa de forma intercambiable con el término "alrededor de" y generalmente significa que un valor está dentro del veinte por ciento del valor indicado.
Un éter de oxima es uno de una clase de compuestos con la fórmula de
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en la que R es un átomo de carbono sustituido
En esta memoria descriptiva, "opcionalmente sustituido" significa que un grupo funcional está sustituido o sin sustituir, en cualquier posición disponible. La sustitución puede ser con uno o más grupos funcionales seleccionados, por ejemplo, entre alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, formilo, alcanoílo, cicloalcanoílo, aroílo, heteroaroílo, carboxilo, alcoxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heterocicliloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, cicloalquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heterociclilaminocarbonilo, heteroarilaminocarbonilo, ciano, hidroxi, alcoxi, cicloalcoxi, ariloxi, heterocicliloxi, heteroariloxi, alcanoato, cicloalcanoato, ariloato, heterocicliloato, heteroariloato, amino, alquilamino, cicloalquilamino, arilamino, heterociclilamino, heteroarilamino, alquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heterociclilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, nitro, tiol, alquiltio, cicloalquiltio, ariltio, heterocicliltio, heteroariltio, alquilsulfinilo, cicloalquilsulfinilo, arilsulfinilo, heterociclilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, alquilsulfinilo, cicloalquilsulfinilo, arilsulfinilo, heterociclilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, halo, haloalquilo, haloarilo, haloheterociclilo, haloheteroarilo, haloalcoxi y haloalquilsulfonilo, por nombrar algunos de estos grupos
funcionales.
"Alquilo", si se usa solo o en palabras compuestas tales como alcoxi, alquiltio, alquilamino, dialquilamino o haloalquilo, representa hidrocarburos de cadena lineal o ramificada que varían de tamaño de uno a 20 átomos de carbono, o más. Por lo tanto, los restos alquilo incluyen, sin limitación, restos que varían de tamaño, por ejemplo, de uno a aproximadamente 6 átomos de carbono o más, tales como metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo y/o butilo, pentilo, hexilo, e isómeros superiores, incluyendo, por ejemplo, los hidrocarburos de cadena lineal o ramificada que varían de tamaño de 6 a 20 átomos de carbono, o más.
"Alquenilo", si se usa solo o en palabras compuestas tales como alqueniloxi o haloalquenilo, representa hidrocarburos de cadena lineal o ramificada que contienen al menos un doble enlace carbono-carbono, incluyendo, sin limitación, restos que varían de tamaño de dos a 6 átomos de carbono o más, tales como metileno, etileno, 1-propenilo, 2-propenilo, y/o butenilo, pentenilo, hexenilo, e isómeros superiores, incluyendo, por ejemplo, los hidrocarburos de cadena lineal o ramificada que varían de tamaño, por ejemplo, de 6 a 20 átomos de carbono, o más.
"Alquinilo", si se usa solo o en palabras compuestas tales como alquiniloxi, representa hidrocarburos de cadena lineal o ramificada que contienen al menos un triple enlace carbono-carbono, incluyendo, sin limitación, restos que varían de tamaño, por ejemplo, de dos a 6 átomos de carbono o más, tales como, etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo y/o butinilo, pentinilo, hexinilo, e isómeros superiores, incluyendo, por ejemplo, los hidrocarburos de cadena lineal o ramificada que varían de tamaño, por ejemplo, de 6 a 20 átomos de carbono, o más.
"Cicloalquilo" representa un sistema de anillos mono- o policarbocíclicos de tamaños variables, por ejemplo, de 3 a 20 átomos de carbono, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo. El término cicloalquiloxi representa los mismos grupos unidos a través de un átomo de oxígeno tales como ciclopentiloxi y ciclohexiloxi. El término cicloalquiltio representa los mismos grupos unidos a través de un átomo de azufre, tales como ciclopentiltio y ciclohexiltio.
"Cicloalquenilo" representa un sistema de anillos mono- o policarbocíclicos no aromáticos, por ejemplo, de 3 a 20 átomos de carbono, que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono, por ejemplo, ciclopentenilo, ciclohexenilo o cicloheptenilo. El término "cicloalqueniloxi" representa los mismos grupos unidos a través de un átomo de oxígeno, tales como ciclopenteniloxi y ciclohexeniloxi. El término "cicloalqueniltio" representa los mismos grupos unidos a través de un átomo de azufre, tales como ciclopenteniltio y ciclohexeniltio.
Los términos "carbocíclico" y "carbociclilo" representan un sistema de anillos, por ejemplo, de 3 a 20 átomos de carbono, que pueden estar sustituidos y/o tener anillos condensados. Los ejemplos de tales grupos incluyen ciclopentilo, ciclohexilo o fenilo, naftilo y fluorenilo total o parcialmente hidrogenados.
"Arilo", si se usa solo o en palabras compuestas tales como arilalquilo, ariloxi o ariltio, representa: (i) un resto carbocíclico, aromático, mono- o policíclico, opcionalmente, por ejemplo, de 6 a 20 átomos de carbono, tal como fenilo, naftilo o fluorenilo; o, (ii) un sistema de anillos aromáticos, carbocíclicos, policíclicos, parcialmente saturados, opcionalmente sustituidos, donde un arilo y un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo se condensan juntos para formar una estructura cíclica tal como un anillo tetrahidronaftilo, indenilo o indanilo.
"Heterociclilo" o "heterocíclico", si se usa solo o en palabras compuestas tales como heterocicliloxi representa: (i) un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo opcionalmente sustituido, por ejemplo, de 3 a 20 miembros de anillo, que puede contener uno o más heteroátomos tales como nitrógeno, oxígeno o azufre (los ejemplos incluyen pirrolidinilo, morfolino, tiomorfolino o tienilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, oxazinilo, tiazinilo, piridilo y azepinilo total o parcialmente hidrogenados); (ii) un sistema de anillos policíclicos, parcialmente saturados, opcionalmente sustituidos, donde un anillo arilo (o heteroarilo) y un grupo heterocíclico se condensan juntos para formar una estructura cíclica (los ejemplos incluyen cromanilo, dihidrobenzofurilo e indolinilo); o (iii) un sistema de anillos policíclicos condensados, total o parcialmente saturados, opcionalmente sustituidos, que tiene uno o más puentes (los ejemplos incluyen quinuclidinilo y dihidro-1,4-epoxinaftilo).
"Heteroarilo", si se usa solo o en palabras compuestas tales como heteroariloxi, representa: (i) un resto orgánico aromático, mono- o policíclico, opcionalmente sustituido, por ejemplo, de 5 a 20 miembros de anillo en los que uno o más de los miembros de anillo es/son elemento(s) distinto(s) de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre; y el heteroátomo o heteroátomos interrumpen una estructura de anillos carbocíclicos y tienen un número suficiente de electrones pi deslocalizados para proporcionar carácter aromático, con la condición de que los anillos no contengan átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes. Son grupos heteroarilo típicos de 6 miembros pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, piridilo y pirimidinilo. Se contemplan todos los regioisómeros, por ejemplo, 2-piridilo, 3-piridilo y 4-piridilo. Son anillos heteroarilo típicos de 5 miembros furilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, pirrolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo y triazolilo. Se contemplan todos los regioisómeros, por ejemplo, 2-tienilo y 3-tienilo. Típicamente, los grupos bicíclicos son sistemas de anillos benzo-condensados obtenidos a partir de los grupos heteroarilo indicados anteriormente, por ejemplo, benzofurilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, indolilo, indolizinilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinolilo y benzotienilo; o, (ii) un sistema de anillos heteroarilo policíclico, parcialmente saturado, opcionalmente sustituido, en el que un heteroarilo y un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo se condensan juntos para formar una estructura cíclica tal como un anillo tetrahidroquinolilo o pirindinilo.
"Formilo" representa un resto CHO.
"Alcanoílo" representa un grupo -C(=O)-alquilo en el que el grupo alquilo es como se ha definido supra. En una realización particular, un alcanoílo varía de tamaño de C_{2}-C_{20}. Un ejemplo es acilo.
"Aroílo" representa un grupo -C(=O)-arilo en el que el grupo arilo es como se ha definido supra. En una realización particular, un aroílo varía de tamaño de aproximadamente C_{7}-C_{20}. Los ejemplos incluyen benzoílo, 1-naftoílo y 2-naftoílo.
"Heterocicloílo" representa un grupo -C(=O)-heterociclilo en el que el grupo heterocíclico es como se ha definido supra. En una realización particular, un heterocicloílo varía de tamaño de C_{4}-C_{20}.
"Heteroaroílo" representa un grupo -C(=O)-heteroarilo en el que el grupo heteroarilo es como se ha definido supra. En una realización particular, un heteroaroílo varía de tamaño de C_{6}-C_{20}. Un ejemplo es piridilcarbonilo.
"Carboxilo" representa un resto -CO_{2}H.
"Oxicarbonilo" representa un grupo éster de ácido carboxílico -CO_{2}R que está unido al resto de la molécula mediante un átomo de carbono.
"Alcoxicarbonilo" representa un grupo -CO_{2}-alquilo en el que el grupo alquilo es como se ha definido supra. En una realización particular, un alcoxicarbonilo varía de tamaño entre C_{2}-C_{6}. Los ejemplos incluyen metoxicarbonilo y etoxicarbonilo.
"Ariloxicarbonilo" representa un grupo -CO_{2}-arilo en el que el grupo arilo es como se ha definido supra. Los ejemplos incluyen fenoxicarbonilo y naftoxicarbonilo.
"Heterocicliloxicarbonilo" representa un grupo -CO_{2}-heterociclilo en el que el grupo heterocíclico es como se ha definido supra.
"Heteroariloxicarbonilo" representa un grupo -CO_{2}-heteroarilo en el que el grupo heteroarilo es como se ha definido supra.
"Aminocarbonilo" representa un grupo amida de ácido carboxílico -C(=O)NHR o -C(=O)NR_{2} que está unido al resto de la molécula a través de un átomo de carbono.
"Alquilaminocarbonilo" representa un grupo -C(=O)NHR o -C(=O)NR_{2} en el que R es un grupo alquilo como se ha definido supra.
"Arilaminocarbonilo" representa un grupo -C(=O)NHR o -C(=O)NR_{2} en el que R es un grupo arilo como se ha definido supra.
"Heterociclilaminocarbonilo" representa un grupo C(=O)NHR o -C(=O)NR_{2} en el que R es un grupo heterocíclico como se ha definido supra. En ciertas realizaciones, NR_{2} es un grupo heterocíclico, que está opcionalmente sustituido.
"Heteroarilaminocarbonilo" representa un grupo -C(=O)NHR o -C(=O)NR_{2} en el que R es un grupo heteroarilo como se ha definido supra. En ciertas realizaciones, NR_{2} es un anillo heteroarilo, que está opcionalmente sustituido.
"Ciano" representa un resto -CN e "hidroxi" representa el resto -OH.
"Alcoxi" representa un grupo -O-alquilo en el que el grupo alquilo es como se ha definido supra. Los ejemplos incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi y los diferentes butoxi, pentoxi, hexiloxi e isómeros superiores.
"Ariloxi" representa un grupo -O-arilo en el que el grupo arilo es como se ha definido supra. Los ejemplos incluyen, sin limitación, fenoxi y naftoxi.
"Alqueniloxi" representa un grupo -O-alquenilo en el que el grupo alquenilo es como se ha definido supra. Un ejemplo es aliloxi.
"Heterocicliloxi" representa un grupo -O-heterociclilo en el que el grupo heterocíclico es como se ha definido supra.
"Heteroariloxi" representa un grupo -O-heteroarilo en el que el grupo heteroarilo es como se ha definido supra. Un ejemplo es piridiloxi.
"Alcanoato" representa un grupo -OC(=O)-R en el que R es un grupo alquilo como se ha definido supra.
"Ariloato" representa un grupo -OC(=O)-R en el que R es un grupo arilo como se ha definido supra.
"Heterocicliloato" representa un grupo -OC(=O)-R en el que R es un grupo heterocíclico como se ha definido supra.
"Heteroariloato" representa un grupo -OC(=O)-R en el que R es un grupo heteroarilo como se ha definido supra.
"Sulfonato" representa un grupo -OSO_{2}R que está unido al resto de la molécula a través de un átomo de oxígeno.
"Alquilsulfonato" representa un grupo -OSO_{2}-alquilo en el que el grupo alquilo es como se ha definido supra.
"Arilsulfonato" representa un grupo -OSO_{2}-arilo en el que el grupo arilo es como se ha definido supra.
"Heterociclilsulfonato" representa un grupo -OSO_{2}-heterociclilo en el que el grupo heterocíclico es como se ha definido supra.
"Heteroarilsulfonato" representa un grupo -OSO_{2}-heteroarilo en el que el grupo heteroarilo es como se ha definido supra.
"Amino" representa un resto -NH_{2}.
"Alquilamino" representa un grupo -NHR o -NR_{2} en el que R es un grupo alquilo como se ha definido supra. Los ejemplos incluyen, sin limitación, metilamino, etilamino, n-propilamino, iso-propilamino, y los diferentes butilamino, pentilamino, hexilamino e isómeros superiores.
"Arilamino" representa un grupo -NHR o -NR_{2} en el que R es un grupo arilo como se ha definido supra. Un ejemplo es fenilamino.
"Heterociclilamino" representa un grupo -NHR o -NR_{2} en el que R es un grupo heterocíclico como se ha definido supra.
En ciertas realizaciones, NR_{2} es un anillo heterocíclico, que está opcionalmente sustituido.
"Heteroarilamino" representa un grupo -NHR o -NR_{2} en el que R es un grupo heteroarilo como se ha definido supra. En ciertas realizaciones, NR_{2} es un anillo heteroarilo, que está opcionalmente sustituido.
"Carbonilamino" representa un grupo amida de ácido carboxílico -NHC(=O)R que está unido al resto de la molécula a través de un átomo de nitrógeno.
"Alquilcarbonilamino" representa un grupo -NHC(=O)R en el que R es un grupo alquilo como se ha definido supra.
"Arilcarbonilamino" representa un grupo -NHC(=O)R en el que R es un grupo arilo como se ha definido supra.
"Heterociclilcarbonilamino" representa un grupo -NHC(=O)R en el que R es un grupo heterocíclico como se ha definido supra.
"Heteroarilcarbonilamino" representa un grupo -NHC(=O)R en el que R es un grupo heteroarilo como se ha definido supra.
"Nitro" representa un resto -NO_{2}.
"Alquiltio" representa un grupo -S-alquilo en el que el grupo alquilo es como se ha definido supra. Los ejemplos incluyen, sin limitación, metiltio, etiltio, n-propiltio; iso-propiltio, y los diferentes butiltio, pentiltio, hexiltio e isómeros superiores.
"Ariltio" representa un grupo -S-arilo en el que el grupo arilo es como se ha definido supra. Los ejemplos incluyen feniltio y naftiltio.
"Heterocicliltio" representa un grupo S-heterociclilo en el que el grupo heterocíclico es como se ha definido supra.
"Heteroariltio" representa un grupo -S-heteroarilo en el que el grupo heteroarilo es como se ha definido supra.
"Sulfinilo" representa un grupo -S(=O)R que está unido al resto de la molécula a través de un átomo de azufre.
"Alquilsulfinilo" representa un grupo -S(=O)-alquilo en el que el grupo alquilo es como se ha definido supra. Un ejemplo es tioacilo.
"Arilsulfinilo" representa un grupo -S(=O)-arilo en el que el grupo arilo es como se ha definido supra. Un ejemplo es tiobenzoílo.
"Heterociclilsulfinilo" representa un grupo -S(=O)-heterociclilo en el que el grupo heterocíclico es como se ha definido supra.
"Heteroarilsulfinilo" representa un grupo -S(=O)-heteroarilo en el que el grupo heteroarilo es como se ha definido supra.
"Sulfonilo" representa un grupo -SO_{2}R que está unido al resto de la molécula a través de un átomo de azufre.
"Alquilsulfonilo" representa un grupo -SO_{2}-alquilo en el que el grupo alquilo es como se ha definido supra.
"Arilsulfonilo" representa un grupo -SO_{2}-arilo en el que el grupo arilo es como se ha definido supra.
"Heterociclilsulfonilo" representa un grupo -SO_{2}-heterociclilo en el que el grupo heterocíclico es como se ha definido supra.
"Heteroarilsulfonilo" representa un grupo -SO_{2}-heteroarilo en el que el grupo heteroarilo es como se ha definido supra.
El término "halo", si se emplea sólo o en palabras compuestas tales como haloalquilo, haloalcoxi o haloalquilsulfonilo, representa flúor, cloro, bromo o yodo. Además, cuando se usa en palabras compuestas tales como haloalquilo, haloalcoxi o haloalquilsulfonilo, el alquilo puede estar parcialmente halogenado o completamente sustituido con átomos de halógeno que pueden ser independientemente iguales o diferentes. Los ejemplos de haloalquilo incluyen, sin limitación, -CH_{2}CH_{2}F, -CF_{2}CF_{3} y -CH_{2}CHFCl. Los ejemplos de haloalcoxi incluyen, sin limitación, -OCHF_{2}, -OCF_{3}, -OCH_{2}CCl_{3}, -OCH_{2}CF_{3} y -OCH_{2}CH_{2}CF_{3}. Los ejemplos de haloalquilsulfonilo incluyen, sin limitación, -SO_{2}CF_{3}, -SO_{2}CCl_{3}, -SO_{2}CH_{2}CF_{3} y -SO_{2}CF_{2}CF_{3}.
El término "profármaco", como se usa en este documento, se refiere a un compuesto que puede convertirse en uso, por ejemplo, sobre una superficie ambiental y/o in vivo, por medios metabólicos u otros procesos (por ejemplo, por hidrólisis) en uno de los compuestos de la invención, por ejemplo, un compuesto de fórmulas (I), (II), (III), (IV) y/o (V). Por ejemplo, la derivatización del grupo NH-ácido de un compuesto de fórmula (I) se contempla para proporcionar un compuesto que puede convertirse por hidrólisis in vivo en la molécula parental. En ciertas realizaciones opcionales, la dosificación del compuesto activo en forma de profármaco consigue una dosificación mejorada del compuesto de la invención mejorando sus propiedades fisicoquímicas/farmacocinéticas, por ejemplo, potenciando la absorción sistémica, eliminación o descomposición retardada, in vivo.
Son grupos adecuados para la derivatización del grupo NH-ácido de compuestos de fórmula (I), por ejemplo, alquilo, alcoxialquilo, alquilcarboniloxialquilo, alcanoílo y alcoxicarbonilo.
Una "infestación" de parásitos se refiere a la presencia de parásitos en una cantidad que supone un riesgo para los seres humanos o animales. La presencia puede ser en el entorno, por ejemplo, sobre plantas, en las camas de los animales, sobre la piel o pelaje de un animal, etc. Cuando la infestación a la que se hace referencia está dentro de un animal, por ejemplo, en la sangre u otros tejidos internos, el término infestación también pretende ser sinónimo del término "infección", como dicho término se entiende generalmente en la técnica, a menos que se indique otra
cosa.
Una "cantidad eficaz" es el valor o la cantidad de un compuesto de acuerdo con la invención que se requiere para aliviar o reducir el número de parásitos en una muestra de dichos parásitos, y/o para reducir el número de dichos parásitos en y/o sobre un animal, y/o para inhibir el desarrollo de una infestación de parásitos en o sobre un animal, en todo o en parte. Esta cantidad se determina fácilmente por observación o detección del número de parásitos antes y después de poner en contacto la muestra de parásitos con el compuesto, directa y/o indirectamente, por ejemplo, poniendo en contacto artículos, superficies, follaje o animales con el compuesto. Para una administración in vivo del compuesto de acuerdo con la invención, una cantidad eficaz es sinónimo de una "cantidad farmacéuticamente eficaz", que es la dosis o cantidad que trata o mejora los síntomas y/o indicios de infección o infestación con parásitos por el animal tratado. Esta última cantidad también se determina fácilmente por un especialista en la técnica, por ejemplo, observando o detectando cambios en las condiciones clínicas o comportamiento de los animales tratados, así como observando o detectando cambios relativos en el número de parásitos después de dicho tratamiento. Si el compuesto se aplica in vivo o ex vivo, el tratamiento es eficaz cuando se reduce el recuento de parásitos, después de una primera aplicación o administración, en una cantidad que varía del 5% a aproximadamente el 100%. Como alternativa, la reducción en el recuento de parásitos varía de aproximadamente el 10% a aproximadamente el 95%, con respecto al recuento de parásitos en una muestra no tratada equivalente.
Los compuestos de esta invención pueden existir en forma de uno o más estereoisómeros. Los diversos estereoisómeros incluyen enantiómeros, diastereómeros e isómeros geométricos. Los especialistas en la técnica apreciarán que un estereoisómero puede ser más eficaz que el otro u otros. Además, el especialista sabrá cómo separar dichos estereoisómeros. Por consiguiente, la presente invención comprende mezclas, estereoisómeros individuales y mezclas ópticamente activas de los compuestos descritos en este documento.
Por ejemplo, aunque las fórmulas (I), (III), (IV) y (V) se han representado como los isómeros anti(E), debe entenderse que los compuestos de la presente invención también pueden existir en forma de isómeros syn(Z), o mezclas de los mismos, y por lo tanto dichos isómeros o mezclas de los mismos se incluyen claramente dentro de la presente invención.
Ciertos compuestos de la presente invención serán ácidos en la naturaleza y pueden formar sales de metales, amonio y aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables. Las sales de metales incluyen sales de metales alcalinos (por ejemplo, litio, sodio y potasio), de metales alcalinotérreos (por ejemplo, bario, calcio y magnesio) y de metales pesados (por ejemplo, cinc y hierro) así como otras sales de metales tales como aluminio. Las sales de aminas orgánicas incluyen las sales de aminas alifáticas (por ejemplo, alquilo), aromáticas y heterocíclicas farmacéuticamente aceptables, así como las que tienen una mezcla de estos tipos de estructuras.
Las aminas útiles para preparar las sales de la invención pueden ser primarias, secundarias o terciarias y preferiblemente no contienen más de 20 átomos de carbono. Las sales de la invención se preparan poniendo en contacto la forma de ácido con una cantidad suficiente de la base apropiada para producir una sal de manera convencional. Las formas de ácido pueden regenerarse tratando la sal con una solución ácida acuosa diluida adecuada. Las formas de ácido difieren de sus formas de sal respectivas de alguna manera en ciertas propiedades físicas, tales como solubilidad en disolventes polares, pero por lo demás las sales son equivalentes a sus formas de ácido respectivas para los propósitos de la invención.
Todas estas sales pretenden ser farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de la invención y todas las sales se consideran equivalentes a la forma de ácido para los propósitos de la invención.
Los compuestos de la presente invención también pueden formar complejos estables con moléculas disolventes que permanecen intactas después de que las moléculas disolventes complejadas se retiren de los compuestos. Estos complejos se denominan en este documento "solvatos". Los solvatos de los compuestos de la presente invención también se incluyen en la presente invención. En una realización particular, la molécula disolvente es agua (es decir, formando un hidrato). Para todos los métodos y nuevos compuestos descritos en este documento, también se contempla que los compuestos identificados se emplean fácilmente junto con uno o más agentes conocidos en la técnica para matar o controlar varios tipos de parásitos, por ejemplo, incluyendo todos los ecto y endoparásitos descritos en este documento. Por lo tanto, aunque los compuestos y métodos de la invención se prefieren sobre agentes conocidos previamente y métodos de uso de agentes conocidos previamente, en ciertas realizaciones opcionales se contemplan para emplearse en combinación, simultáneamente o secuencialmente (por ejemplo, en la misma composición o en composiciones separadas), con otros agentes conocidos en la técnica o combinaciones de dichos agentes conocidos en la técnica empleados para matar o controlar varios tipos de plagas.
Estos agentes adicionales incluyen, por ejemplo, antihelmínticos conocidos en la técnica tales como, por ejemplo, avermectinas (por ejemplo, ivermectina, moxidectina, milbemicina), bencimidazoles (por ejemplo, albendazol, triclabendazol), salicilanilidas (por ejemplo, closantel, oxiclozanida), fenoles sustituidos (por ejemplo, nitroxinil), pirimidinas (por ejemplo, pirantel), imidazotiazoles (por ejemplo, levamisol) y prazicuantel.
Otros agentes conocidos en la técnica adicionales para destruir o combatir plagas incluyen los pesticidas de organofosfato. Esta clase de pesticidas tiene una actividad muy amplia, por ejemplo como insecticidas, y en ciertos casos tienen actividad antihelmíntica. Los pesticidas de organofosfatos incluyen, por ejemplo, dicrotofos, terbufos, dimetoato, diazinon, disulfoton, triclorfon, azinfos-metil, clorpirifos, malation, oxidemeton-metil, metamidofos, acefate, etil paration, metil paration, mevinfos, forato, carbofention y fosalona, por nombrar algunos de estos compuestos. También se contempla la inclusión de combinaciones de los métodos y compuestos de la invención con pesticidas del tipo de carbamato incluyendo, por ejemplo, carbaril, carbofuran, aldicarb, molinato, metomil, carbofuran, etc., así como combinaciones con pesticidas del tipo organoclorado. También se contempla incluir combinaciones con pesticidas biológicos, incluyendo por ejemplo repelentes, las piretrinas (así como variantes sintéticos de las mismas, por ejemplo aletrina, resmetrina, permetrinaa, tralometrina) y nicotina, que a menudo se emplean como acaricidas. Otras combinaciones contempladas son las combinaciones con diversos pesticidas que incluyen: Bacillus thuringiensis, clorobencilato, formamidinas (por ejemplo, amtitaz), compuestos de cobre, por ejemplo hidróxido de cobre, sulfato de oxicloruro cúprico, ciflutrina, cipermetrina, dicofol, endosulfan, esenfenvalerato, fenvalerato, lambda-cihalotrina, metoxiclor y azufre.
Además, para todos los métodos y nuevos compuestos descritos en este documento, se contempla adicionalmente que los compuestos identificados pueden emplearse fácilmente en combinación con agentes sinérgicos tales como butóxido de piperonilo (PBO) y trifenil fosfato (TPP); y/o con reguladores del crecimiento de insectos (IGR) y análogos de la hormona juvenil (JHA) tales como diflubenzuron, ciromazina, metopreno, etc., proporcionando de esta manera tanto un control inicial como un control sostenido de los parásitos (en todas las fases del desarrollo de los insectos, incluyendo los huevos) sobre el sujeto animal, así como dentro del entorno del sujeto animal.
También se contempla emplear en dichas combinaciones combinaciones con ciclodienos, riania, KT-199 y/o agentes antihelmínticos conocidos en la técnica más antiguos tales como avermectinas (por ejemplo, ivermectina, moxidectina, milbemicina), bencimidazoles (por ejemplo, albendazol, triclabendazol), salicilanilidas (por ejemplo, closantel, oxiclozanida), fenoles sustituidos (por ejemplo, nitroxinil), pirimidinas (por ejemplo, pirantel), imidazotiazoles (por ejemplo, levamisol), praciquantel y algunos organofosfatos tales como naftalofos y piraclofos.
En particular, otros compuestos antiparasitarios útiles dentro del alcance de la presente invención preferiblemente comprenden la clase de compuestos de avermectina. Como se ha indicado anteriormente, la familia de compuestos de avermectina es una serie de agentes antiparasitarios muy potentes que se consideran útiles contra un amplio espectro de endoparásitos y ectoparásitos en los mamíferos.
Un compuesto preferido para uso dentro del alcance de la presente invención es ivermectina. La ivermectina es un derivado semisintético de la avermectina y generalmente se produce como una mezcla de al menos un 80% de 22,23-dihidroavermectina B1_{a} y menos de un 20% de 22,23-dihidroavermectina B1_{b}. La ivermectina se describe en la patente de Estados Unidos Nº 4.199.569. La ivermectina se ha usado como agente antiparasitario para tratar diversos parásitos y enfermedades parasitarias en animales desde mediados de la década de los 80.
La abamectina es una avermectina que se describe como avermectina B1a/B1b en la Patente de Estados Unidos Nº 4.310.519. La abamectina contiene al menos un 80% de avermectina B1_{a} y no más de un 20% de avermectina B1_{b}.
Otra ivermectina preferida es la Doramectina también conocida como 25-ciclohexil-avermectina B_{1}. En la patente de Estados Unidos Nº 5.089.480 se describe la estructura y preparación de la Doramectina.
Otra avermectina preferida es la moxidectina. La moxidectina, también conocida como LL-F28249 alfa, se conoce por la Patente de Estados Unidos Nº 4.916.154.
Otra avermectina preferida es la Selamectina. La Selamectina es el monosacárido de 25-ciclohexil-25-des(1-metilpropil)-5-desoxi-22,23-dihidro-5-(hidroxiimino)-avermectina B_{1}.
La milbemicina, o B41, es una sustancia que se aísla a partir del caldo de fermentación de una cepa de Streptomyces productora de milbemicina. El microorganismo, las condiciones de fermentación y el procedimiento de aislamiento se describen con más detalle en la Patente de Estados Unidos Nº 3.950.360 y en la Patente de Estados Unidos Nº 3.984.564.
La emamectina (4''-desoxi-4''-epi-metilaminoavermectina B_{1}), que puede prepararse como se describe en la Patente de Estados Unidos Nº 5.288.710 ó 5.399.717, es una mezcla de dos homólogos, 4''-desoxi-4''-epi-metilaminoavermectina B1a y 4''-desoxi-4''-epi-metilaminoavermectina B1b. Preferiblemente, se usa una sal de emamectina. Los ejemplos no limitantes de sales de emamectina que pueden usarse en la presente invención incluyen las sales descritas en la Patente de Estados Unidos Nº 5.288.710, por ejemplo, sales derivadas de ácido benzoico, ácido benzoico sustituido, ácido bencenosulfónico, ácido cítrico, ácido fosfórico, ácido tartárico y ácido maleico. Más preferiblemente, la sal de emamectina usada en la presente invención es el benzoato de emamectina.
La eprinomectina se conoce químicamente como 4''-epi-acetilamino-4''-desoxi-avermectina B_{1}. La eprinomectina se desarrolló específicamente para usarse en todas las clases y grupos de edad de ganado bovino. Fue la primera avermectina que demostró una actividad de amplio espectro tanto contra endoparásitos como contra ectoparásitos, dejando también residuos mínimos en la carne y en la leche. Tiene la ventaja adicional de ser muy potente cuando se administra tópicamente.
La composición de la presente invención opcionalmente comprende combinaciones de uno o más de los siguientes compuestos antiparasitarios:
los compuestos antiparasitarios de imidazo[1,2,b]piridazina descritos en la Solicitud de Patente de Estados Unidos con el Número de Serie 11/019.597, presentada el 22 de diciembre de 2004;
los compuestos antiparasitarios de 1-(4-mono y di-halometilsulfonilfenil)-2-acilamino-3-fluoropropanol, descritos por la Solicitud de Patente de Estados Unidos con el Número de Serie 11/018.156, presentada el 21 de diciembre de 2004;
los compuestos antiparasitarios de fenil-3-(1H-pirrol-2-il)acrilonitrilo, descritos en la solicitud de patente provisional de Estados Unidos con el Número de Serie 60/629.699, presentada el 19 de noviembre de 2004; y
los derivados antiparasitarios de n-[(feniloxi)fenil]-1,1,1-trifluorometanosulfonamida y n-[(fenilsulfanil)fenil]-1,1,1-trifluorometanosulfonamida, descritos por la Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos con el Número de Serie 60/688.898, presentada el 9 de junio de 2005.
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La composición de la presente invención opcionalmente comprende combinaciones de uno o más de los siguientes compuestos antiparasitarios:
los compuestos antiparasitarios de imidazo[1,2-b]piridazina descritos en la Solicitud de Patente de Estados Unidos con el Número de Serie 11/019.597 presentada el 31 de diciembre de 2003;
los compuestos antiparasitarios de 1-(4-fluorometilsulfonilfenil)-2-acilamino-3-fluoropropanol, descritos por la Solicitud de Patente de Estados Unidos con el Número de Serie 11/018.156, presentada el 31 de diciembre de 2003;
los compuestos antiparasitarios de fenil-3-(1H-pirrol-2-il)acrilonitrilo descritos por la Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos con el Número de Serie 60/612.539, presentada el 23 de septiembre de 2004;
los compuestos antiparasitarios de éter de oxima de trifluorometanosulfonanilida descritos por la Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos con el Número de Serie 60/629.699, presentada el 9 de noviembre de 2004.
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Las composiciones de la presente invención también pueden comprender además un nematicida. Los nematicidas adecuados incluyen, por ejemplo, Triclabendazol, Fenbendazol, Albendazol, Clorsulon y Oxibendazol. Se apreciará que las combinaciones anteriores pueden incluir además combinaciones de compuestos con actividad antibiótica, antiparasitaria y contra los nematodos.
Además de las combinaciones anteriores, también se contempla proporcionar combinaciones de los métodos y compuestos de la invención, como se describen en este documento, con otros remedios para la salud de los animales, tales como oligoelementos, antiinflamatorios, antiinfecciosos, hormonas, preparaciones dermatológicas incluyendo antisépticos y desinfectantes, y agentes inmunobiológicos tales como vacunas y antisueros para la prevención de enfermedades.
Por ejemplo, estos agentes antiinfecciosos incluyen uno o más antibióticos que opcionalmente se coadministran durante el tratamiento usando los compuestos o métodos de la invención, por ejemplo, en una composición combinada y/o en formas de dosificación separadas. Los antibióticos conocidos en la técnica adecuados para este fin incluyen, por ejemplo, los indicados más adelante en este documento.
Un antibiótico útil es Florfenicol, también conocido como D-(treo)-1-(4-metilsulfonilfenil)-2-dicloroacetamido-3-fluoro-1-propanol. Otro compuesto antibiótico preferido es D-(treo)-1-(4-metilsulfonilfenil)-2-difluoroacetamido-3-fluoro-1-propanol. Otro antibiótico útil es Tianfenicol. En las patentes de Estados Unidos Nº 4.311.857; 4.582.918; 4.973.750; 4.876.352; 5.227.494; 4.743.700; 5.567.844; 5.105.009; 5.382.673; 5.352.832; y 5.663.361 se describen procesos para la fabricación de estos compuestos antibióticos e intermedios útiles en dichos procesos. Se han descrito otros análogos de florfenicol y/o profármacos y dichos análogos también pueden usarse en las composiciones y métodos de la presente invención [véase por ejemplo, la Publicación de la Solicitud de Patente de Estados Unidos Nº 2004/0082553, y la Solicitud de Patente de Estados Unidos con el Nº de Serie 11/016.794. Cuando el compuesto antibiótico es Florfenicol, la concentración de Florfenicol típicamente es de aproximadamente un 10% a aproximadamente un 50% p/v, estando comprendido el nivel preferido entre aproximadamente un 20% y aproximadamente un 40% p/v, y siendo incluso más preferido un nivel de al menos aproximadamente un 30% p/v.
Otro compuesto antibiótico útil es Tilmicosin. Tilmicosin es un antibiótico macrólido que se define químicamente como 20-dihidro-20-desoxi-20-(cis-3,5-dimetilpiperidin-1-il)-desmicosina y que se describe, según se ha informado, en la Patente de Estados Unidos Nº 4.820.695. También se describe en la Patente de Estados Unidos Nº 4.820.695 una formulación acuosa inyectable que comprende un 50% (en volumen) de propilenglicol, un 4% (en volumen) de alcohol bencílico y de 50 a 500 mg/ml de ingrediente activo. Tilmicosin puede estar presente en forma de la base o en forma de un fosfato. Se ha descubierto que Tilmicosin es útil en el tratamiento de infecciones respiratorias, particularmente infecciones por Pasteurella haemolytica en el ganado bovino cuando se administra por inyección durante un periodo de tratamiento de 4 días. Por consiguiente, Tilmicosin puede usarse en el tratamiento, por ejemplo, de la neumonía bovina en recién nacidos y en la enfermedad respiratoria bovina. Cuando está presente Tilmicosin, está presente en una cantidad de aproximadamente un 1% a aproximadamente un 50%, preferiblemente de un 10% a aproximadamente un 50%, y en una realización particular en un 30%.
Otro antibiótico útil para uso en la presente invención es Tulatromicina. La Tulatromicina tiene la siguiente estructura química
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La tulatromicina puede identificarse como 1-oxa-6-azaciclopentadecan-15-ona, 13-[(2,6-didesoxi-3-C-metil-3-O-metil-4-C-[(propilamino)metil]-alfa-L-ribo-hexopiranosil]oxi]-2-etil-3,4,10-trihidroxi-3,5,8,10,12,14-hexametil-11-[[3,4,6-tridesoxi-3-(dimetilamino)-beta-D-xilo-hexopiranosil]oxi]-, (2R, 3S, 4R, 5R, 8R, 10R, 11R, 12S, 13S, 14R). La tulatromicina puede prepararse de acuerdo con los procedimientos indicados en la Publicación de Patente de Estados Unidos Nº 2003/0064939 A1. La tulatromicina puede estar presente en formas de dosificación inyectables a niveles de concentración que varían de aproximadamente un 5,0% a aproximadamente un 70% en peso. Lo más deseable es administrar la tulatromicina en dosificaciones que varían de aproximadamente 0,2 mg por kg de peso corporal al día por (mg/kg/día) a aproximadamente 200 mg/kg/día en una sola dosis o en dosis divididas (es decir, de 1 a 4 dosis al día), y más preferiblemente 1,25, 2,5 ó 5 mg/kg una o dos veces por semana, aunque necesariamente se realizarán variaciones dependiendo de la especie, peso y estado del sujeto a tratar. La tulatromicina puede estar presente en formas de dosificación inyectables a niveles de concentración que varían de aproximadamente un 5,0% a aproximadamente un 70% en peso.
Otros antibióticos para uso en la presente invención incluyen las cefalosporinas, tales como, por ejemplo, Ceftiofur, Cefquinome, etc. La concentración de la cefalosporina en la formulación de la presente invención opcionalmente varía entre aproximadamente 1 mg/ml y 500 mg/ml.
Otro antibiótico útil incluye las fluoroquinolonas, tales como, por ejemplo, Enrofloxacin, Danofloxacin, Difloxacin, Orbifloxacin y Marbofloxacin. En el caso de Enrofloxacin, puede administrarse en una concentración de aproximadamente 100 mg/ ml. Danofloxacin puede estar presente en una concentración de aproximadamente 180 mg/ml.
Otros antibióticos macrólidos útiles incluyen compuestos de la clase de los cetólidos, o más específicamente las azalidas. Estos compuestos se describen, por ejemplo, en las Patentes de Estados Unidos Nº 6.514.945, 6.472.371, 6.270.768, 6.437.151 y 6.271.255, y en las Patentes de Estados Unidos Nº 6.239.112, 5.958.888, 6.339.063 y 6.054.434.
Otros antibióticos útiles incluyen las tetraciclinas, particularmente Clortetraciclina y Oxitetraciclina. Otros antibióticos pueden incluir p-lactamas tales como penicilinas, por ejemplo, Penicilina, Ampicilina, Amoxicilina o una combinación de Amoxicilina con ácido Clavulánico u otros inhibidores de la beta lactamasa.
Además, la presente invención opcionalmente incluye una composición para el tratamiento de una infección microbiana y parasitaria en un animal, que comprende uno más de los antibióticos indicados anteriormente mezclados o en combinación con uno o más de los compuestos de la invención, y un vehículo y/o excipiente opcional.
Además, también se contempla que los métodos y compuestos de la invención se emplean ventajosamente en combinación, simultáneamente o secuencialmente, con remedios para la salud de los animales conocidos en la técnica, por ejemplo oligoelementos, vitaminas, antiinflamatorios, agentes antiinfecciosos y similares, en la misma composición o en composiciones diferentes.
Preparación de compuestos de la invención
Los compuestos de la invención pueden prepararse por varios métodos. simplemente a modo de ejemplo, y sin limitación, los compuestos pueden prepararse usando uno o más de los esquemas de reacción y métodos que se describen a continuación. Algunos de los compuestos útiles en esta invención también se ejemplifican mediante los siguientes ejemplos preparativos.
En este documento puede hacerse referencia a los siguientes disolventes y reactivos mediante las abreviaturas indicadas: ácido acético (AcOH), tricoruro de aluminio (AlCl_{3}), cloruro de amonio (NH_{4}Cl), tricloruro de boro (BCl_{3}), n-butilamina (n-BuNH_{2}), cloruro de cobre (CuCl), 1,2-dicloroetano (DCE), diclorometano (CH_{2}Cl_{2}), azodicarboxilato de dietilo (DEAD), éter dietílico (Et_{2}O), N,N-dimetiletilendiamina [H_{2}N(CH_{2})_{2}N(CH_{3})_{2}], N,N-dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), etanol (EtOH), acetato de etilo (EtOAc), hidrazina monohidrato (N_{2}H_{4}\cdotH_{2}O), ácido clorhídrico (HCl), hidrógeno (H_{2}), polvo de hierro (Fe), sulfato de magnesio (MgSO_{4}), metanol (MeOH), ácido nítrico (HNO_{3}) éter de petróleo; p.e. 40-60ºC (PE), óxido de platino (PtO_{2}), carbonato potásico (K_{2}CO_{3}), permanganato potásico (KMnO_{4}), acetato sódico (NaOAc), carbonato sódico (Na_{2}CO_{3}), hidruro sódico (NaH), hidrosulfito sódico (Na_{2}S_{2}O_{4}), ácido sulfúrico (H_{2}SO_{4}), trietilamina (Et_{3}N), anhídrido trifluorometanosulfónico [(CF_{3}SO_{2})_{2}O], trifenilfosfina (PPh_{3}), agua (H_{2}O) TA es temperatura ambiente.
Los métodos de síntesis preferidos de los compuestos de fórmula (I), en a que R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}) o halo, R_{5} es alquilo (C_{1}-C_{6}), y R_{6} es el mismo que se ha indicado anteriormente, comienzan partiendo de derivados de arilcetona sustituidos con R_{5} de fórmula 1 como se muestra en el Esquema 1 de la Fig.1 A.
Por lo tanto, a modo de ejemplo no limitante, y con respecto a la Fig. 1A, la reacción de derivados de arilcetona sustituidos con R_{5} de la fórmula 1 con una mezcla de ácido nítrico fumante y ácido sulfúrico concentrado produce compuestos de orto-nitroarilcetona sustituidos con R_{5} de fórmula 2 usando el procedimiento de, J. C. E.; Atkinson, C. M.; Schofield, K.; Stephenson, O. J. Chem. Soc, 1945, 646-657. La reducción del grupo nitro se realiza preferiblemente con polvo de hierro en presencia de un ácido tal como NH_{4}Cl (usando el método de Tsuji, K.; Nakamura, K.; Konishi, N.; Okumura, H.; Matsuo, M. Chem. Pharm. Bull., 1992, 40, 2399-2409), o como alternativa con PtO_{2}/H_{2} (usando el método general de Leonard, N. J.; Boyd, S.N.J. Org. Chem., 1946,11,405-418), para producir compuestos de orto-aminoarilcetona sustituidos con R_{5} de fórmula 3. Los compuestos de fórmula 3 se disuelven en un disolvente tal como diclorometano y se tratan con anhídrido trifluorometanosulfónico para producir compuestos de trifluorometanosulfonanilida de fórmula 4 (usando una modificación del procedimiento de Harrington, J. K.; Robertson, J. E.; Kvam, D. C; Hamilton, R. R.; McGurran, K. T.; Trancik, R. J.; Swingle, K. F.; Moore, G. G. I.; Gerster, J. F. J. Med. Chem., 1970, 13, 137). Los compuestos de fórmula 4 se disuelven en un disolvente tal como EtOH y se tratan con sales de clorhidrato de hidroxilamina sustituido con R_{6} de fórmula 5 en presencia de una base tal como NaOAc (usando el procedimiento general de Pfeiffer, P. Chem. Ber., 1930, 63, 1811-1814), para producir derivados de éter de trifluorometanosulfonanilida oxima O-sustituida de fórmula (I). Los compuestos de fórmula (I) se obtienen en forma de isómeros individuales o como una mezcla de derivados de éter de oxima E- y Z-O-sustituida.
Un método preferido para preparar compuestos de fórmula (I), en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}, y R_{4} se seleccionan independientemente entre hidrógeno o halo, R_{5} es hidrógeno y R_{6} es el mismo que se ha indicado anteriormente, implica comenzar con un derivado de orto-nitrobenzaldehído de fórmula 2 (en la que R_{5} es hidrógeno) como se muestra en el Esquema 1 de la Fig. 1A. La reducción del grupo nitro con Na_{2}S_{2}O_{4}, en presencia de una base tal como Na_{2}CO_{3}, produce compuestos de orto-aminobenzaldehído de fórmula 3 (usando el método de Horner, J. K.; Henry, D. W. J. Med. Chem. 1968,11, 946-949) que se convierten en dos etapas en derivados de éter de trifluorometanosulfonanilida oxima O-sustituida de fórmula (I) usando los métodos ilustrados en el Esquema 1.
Un método preferido para preparar compuestos de fórmula (I), en la que R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} se seleccionan independientemente entre hidrógeno o halo, R_{5} es arilo (opcionalmente sustituido) y R_{6} es el mismo que se ha indicado anteriormente, implica comenzar con un derivado de orto-aminobenzofenona de fórmula 3 [en la que R_{6} es arilo (opcionalmente sustituido)] como se muestra en el Esquema 1. Después, los compuestos de fórmula 3 se convierten en dos etapas en derivados de éter de trifluorometanosulfonanilida oxima O-sustituida de fórmula (I) usando los métodos ilustrados en el Esquema 1 de la Fig. 1A.
Un método preferido para preparar compuestos de fórmula (I), en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}, y R_{4} se seleccionan independientemente entre hidrógeno o halo, R_{5} es alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), arilo (opcionalmente sustituido), arilalquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido), heteroarilo (opcionalmente sustituido), haloalquilo (C_{1}-C_{6}) o haloalquenilo (C_{2}-C_{6}) y R_{6} es el mismo que se ha indicado anteriormente, implica comenzar con derivados de arilnitrilo de fórmula 6 como se muestra en el Esquema 2 de la Fig. 1B.
Por lo tanto, a modo de ejemplo no limitante, la reacción de un derivado de arilnitrilo de fórmula 6 con un haluro de organomagnesio apropiado de fórmula 7, en presencia de una cantidad catalítica de una sal de cobre tal como CuCl, produce derivados de arilcetona sustituidos con R_{5} de fórmula 1 (usando el procedimiento de Weiberth, F. J.; Hall, S. S. J. Org. Chem., 1987, 52, 3901-3904). Después, los compuestos de fórmula 1 se convierten en cuatro etapas en derivados de éter de trifluorometanosulfonanilida O-sustituida de fórmula (I) usando los métodos ilustrados en el Esquema 1 de Fig. 1A.
Un método preferido adicional para preparar compuestos de fórmula (I), en la que R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} se seleccionan independientemente entre hidrógeno o halo, R_{5} es alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), arilo (opcionalmente sustituido), arilalquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido), heteroarilo (opcionalmente sustituido), heterociclilo (opcionalmente sustituido), haloalquilo (C_{1}-C_{6}) o haloalquenilo (C_{2}-C_{6}), implica comenzar con derivados de anilina de fórmula 8 como se muestra en el Esquema 3 de la Fig. 2A.
Por lo tanto, a modo de ejemplo no limitante, las anilinas de fórmula 8 pueden orto-acilarse con un nitrilo sustituido con R_{5} de fórmula 9 en presencia de una cantidad estquiométrica de BCl_{3} y AlCl_{3} (usando el método de Sugasawa, T.; Toyoda, T.; Adachi, M.; Sasakura, K. J. Am. Chem. Soc, 1978, 100, 4842-4852). Este método da compuestos de fórmula 3 que después se convierten en dos etapas en derivados de éter de trifluorometanosulfonanilida oxima O-sustituida de fórmula (I) usando los procesos ilustrados en el Esquema 1 de la Fig. 1A.
Un método preferido para preparar compuestos de fórmula (I), en la que R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} se seleccionan independientemente entre hidrógeno o haloalquilo (C_{1}-C_{6}), R_{5} es alquilo (C_{1}-C_{6}) y R_{6} es el mismo que se ha indicado anteriormente, implica comenzar con derivados de cloruro de orto-nitroarilo de fórmula 10 como se muestra en el Esquema 4 de la Fig. 2B.
Por lo tanto, a modo de ejemplo no limitante, la reacción de un cloruro de orto-nitroarilo de fórmula 10 con la sal de un nitroalcano sustituido con R_{5} apropiado de fórmula 11 produce derivados de nitroalcano sustituidos con R_{5} de \alpha-arilo de fórmula 12 (usando una modificación del procedimiento de Reid, J. G.; Reny Runge, J. M. Tetrahedron Lett, 1990, 31, 1093-1096). Sometiendo los compuestos de fórmula 12 a una reacción de Nef oxidativa (usando el procedimiento de Kornblum, N.; Erickson, A. S.; Kelly, W. J.; Henggeler, B. J. Org. Chem., 1982, 47, 4534-4538) se producen compuestos de fórmula 2, que después se convierten en tres etapas en derivados de éter de trifluorometanosulfonanilida oxima O-sustituida de fórmula (I) usando los métodos ilustrados en el Esquema 1 de la Fig. 1A.
Un método particularmente preferido de síntesis de compuestos de fórmula (I), en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} son los mismos que se han indicado anteriormente, es mediante un procedimiento de un recipiente que implica la reacción de derivados de hidroxilamina sustituidos con R_{6} de fórmula 5a con compuestos de trifluoremetanosulfonanilida de fórmula 4 como se muestra en el Esquema 5 de la Fig. 2C.
Por lo tanto, a modo de ejemplo no limitante, se generan compuestos de hidroxilamina sustituidos con R_{6} de fórmula 5a in situ por reacción de derivados de O-ftalimida sustituidos con R_{6} de fórmula 13 con una base tal como N,N-dimetiletilendiamina, y posteriormente se condensan en un procedimiento de un recipiente con compuestos de fórmula 4 para producir derivados de éter de trifluorometanosulfonanilida oxima O-sustituida de fórmula (I).
Un método preferido de síntesis de sales de clorhidrato de hidroxilamina O-sustituida de fórmula 5, en la que R_{6} es alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), cicloalquenilo (C_{3}-C_{10}), cicoalquil (C_{3}-C_{10})-alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquenil (C_{3}-C_{10})-alquilo (C_{1}-C_{6}), arilalquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido), aril (opcionalmente sustituido)-alquenilo (C_{1}-C_{6}), heterociclilo (opcionalmente sustituido), heterociclilalquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido), heteroaril (opcionalmente sustituido)-alquilo (C_{1}-C_{6}), heteroarilalquenilo (C_{2}-C_{6}) (opcionalmente sustituido), cianoalquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}), (C_{3}-C_{10}) cicloalcoxialquilo (C_{1}-C_{6}), ariloxialquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido), alquiltio (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquiltio (C_{3}-C_{10})-alquilo (C_{1}-C_{6}), ariltioalquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido), alquilsulfinil (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilsulfinil (C_{3}-C_{10})-alquilo (C_{1}-C_{6}), arilsulfinilalquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido), alquilsulfonil (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilsulfonil (C_{3}-C_{10})-alquilo (C_{1}-C_{6}), arilsulfonilalquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido), haloalquilo (C_{1}-C_{6}) o haloalquenilo (C_{2}-C_{6}), comienza generalmente a partir de derivados de haluro sustituidos con R_{6} de fórmula 14 como se muestra en el Esquema 6 de la Fig. 3A.
Por lo tanto, a modo de ejemplo no limitante, el derivado de haluro sustituido con R_{6} 14 se disuelve en un disolvente tal como DMF y se hace reaccionar con N-hidroxiftalimida, en presencia de una base tal como trietilamina o carbonato potásico, para dar derivados de O-ftalimida sustituidos con R_{6} de fórmula 13 (usando el método general de McKay, A. F.; Garmaise, D. L; Paris, G. Y.; Gelblum, S. Can. J. Chem., 1960, 38,343-358). Los compuestos de fórmula 13 se disuelven en un disolvente tal como EtOH y se tratan con una base orgánica tal como n-BuNH_{2} para liberar la amina libre, que se trata con HCl para producir derivados de sal clorhidrato de hidroxilamina sustituidos con R_{6} de
fórmula 5.
Otro método preferido para preparar derivados de O-ftalimida sustituidos con R_{6} de fórmula 13, en la que R_{6} es el mismo que se ha indicado anteriormente, se muestra en el Esquema 7 de la Fig. 3B.
Por lo tanto, a modo de ejemplo no limitante, los compuestos de fórmula 13 pueden prepararse a partir de la reacción de N-hidroxiftalimida con un alcohol sustituido con R_{6} de fórmula 15 en presencia de una betaína formada entre DEAD y PPh_{3} (usando el método de Grochowski, E.; Jurczak, J. Synthesis, 1976, 682-684). Después, los compuestos de fórmula 13 pueden convertirse en derivados de sal clorhidrato de hidroxilamina sustituidos con R_{6} de fórmula 5 como se ilustra en el Esquema 6 de la Fig. 3A.
Un método preferido para preparar derivados de sal clorhidrato de hidroxilamina O-sustituidos de fórmula 5, en la que R_{6} es arilo (opcionalmente sustituido) o heteroarilo (opcionalmente sustituido), se muestra en el Esquema 8 de la Fig. 3C.
Por lo tanto, a modo de ejemplo no limitante, se disuelven un ácido borónico sustituido con R_{6} 16 y N-hidroxiftalimida en un disolvente tal como 1,2-DCE y se acoplan juntos en presencia de una cantidad estequiométrica de una sal de cobre tal como CuCl, una base tal como piridina y un agente secante tal como tamices moleculares de 4 \ring{A}, para producir compuestos de fórmula 13 (usando el método de Petrassi, M. H.; Sharpless, K. B.; Kelly, J. W. Org. Lett., 2001,3,139-142). Los compuestos de fórmula 5 se generan disolviendo el derivado de O-ftalimida sustituido con R_{6} 13 en un disolvente tal como etanol y tratando con hidrazina monohidrato para dar la amina libre, que se trata con HCl para producir la sal hidrocloruro de hidroxilamina sustituida con R_{6} 5.
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Animales a tratar
La presente invención proporciona compuestos y/o composiciones para uso en la prevención y/o tratamiento de infestaciones, enfermedades y/o trastornos relacionados producidos por o como resultado de parásitos u otras plagas que se destruyen o inhiben (por ejemplo se reprime su crecimiento) por dichos compuestos y/o composiciones. El animal preferiblemente es un vertebrado y más preferiblemente un mamífero, ave o pez. El compuesto o composición puede administrarse al sujeto animal directamente y/o indirectamente por medio de su aplicación al medio local en el que vive el animal (tal como su cama o el recinto donde vive). Los sujetos animales apropiados incluyen los animales silvestres, ganado (por ejemplo para carne, leche, mantequilla, huevos, piel, cuero, plumas y/o lana), bestias de carga, animales de investigación, animales de compañía, así como los producidos para o en zoos, hábitats silvestres y/o circos.
En una realización particular, el sujeto animal es un mamífero (incluyendo grandes primates tales como los seres humanos). Otros sujetos mamíferos incluyen primates (por ejemplo, monos), ganado bovino (por ejemplo, vacas para carne o lecheras), ganado porcino (por ejemplo, cochinillos o cerdos), ganado ovino (por ejemplo, cabras y ovejas), ganado equino (por ejemplo, caballos), canes (por ejemplo, perros), felinos (por ejemplo, gatos domésticos), camellos, ciervos, antílopes, conejos y roedores (por ejemplo, cobayas, ardillas, ratas, ratones, gerbos y hámsteres. Las aves incluyen la familia Anatidae (cisnes, patos y gansos), Columbidae (por ejemplo, palomas y pichones), Phasianidae (por ejemplo, perdices, urogallos y pavos), Thesienidae (por ejemplo, pollos domésticos), Psittacines (por ejemplo, periquitos, guacamayos y loros), aves de caza y ratites, (por ejemplo, avestruces).
Las aves tratadas o protegidas por los compuestos de la invención pueden asociarse con la avicultura comercial o no comercial. Éstas incluyen por ejemplo, aves de la familia Anatidae tales como cisnes, gansos y patos, Columbidae, por ejemplo, palomas y pichones, tales como palomas domésticas, Phasianidae, por ejemplo, perdices, urogallos y pavos, Thesienidae, por ejemplo, pollos domésticos, Psittacines, por ejemplo, periquitos, guacamayos y loros, por ejemplo, producidos para el mercado de mascotas o coleccionistas, entre otros.
Para los fines de la presente invención, deberá entenderse que el término "pez" incluye, sin limitación, el grupo de peces Teleosti, es decir, los teleósteos. Dentro del grupo Teleosti se incluyen el orden Salmoniformes (que incluye la familia Salmonidae) y el orden Perciformes (que incluye la familia Centrarchidae). Los ejemplos de receptores de peces receptores potenciales incluyen la familia Salmonidae, la familia Serranidae, la familia Sparidae, la familia Cichlidae, la familia Centrarchidae, el ronco japonés (Parapristipoma trilineatum), y el plecostomus de ojos azules (Plecostomus spp), entre otros.
También se contempla que otros animales se beneficien de los compuestos de la invención, incluyendo marsupiales (tales como canguros), reptiles (tales como tortugas de granja) y otros animales domésticos económicamente importantes para los que los compuestos de la invención son seguros y eficaces en el tratamiento o prevención de infecciones o infestaciones de parásitos.
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Cultivos a tratar
Se contempla que los compuestos de la invención son activos contra plagas agrícolas que atacan a las plantas. En particular, las plantas incluyen cultivos de importancia económica o de otro tipo, por ejemplo, en agricultura y tareas relacionadas. Las plagas agrícolas que se contempla que se controlen por los compuestos de la invención incluyen, por ejemplo, plagas de insectos. Las plagas de insectos incluyen las que puede atacar al grano almacenado, por ejemplo, Tribolium sp., Tenebrio sp. Otras plagas agrícolas incluyen la araña roja (Tetranychus sp.), áfidos (Acyrtiosiphon sp.), ortópteros migratorios tales como langostas y las fases inmaduras de insectos que viven en tejidos de plantas tales como el gusano soldado y larvas del escarabajo mejicano del fríjol.
Otras plagas de importancia agrícola incluyen, por ejemplo, Acrobasis vaccinii, Agrotis spp, Alsophila pometaria, Archips spp, Argyrotaenia citrana, A velutinana, Autographa califomica, Bacillus thuringiensis, Callopistria floridensis, Choristoneura fumiferana, C occidentalis, C pinus, C rosaceana, Cryptophlebia ombrodelta, Cydia (Laspeyresia) pomonella, C caryana, Dasychira pinicola, Datana ministra, Desmia funeralis, Diatrea saccharalis, Dichocrocis punctiferalis, Dioryctria zimmerman, Ectropis excursaria, Ematurga amitaria, Ennomos subsignaria, Eoreuma loftini, Epiphyas postvittana, Euproctis chrysorrhoea, Grapholita packardi, Hellula rogatalis, Homoeosoma vagella, Hyphantria cunea, Lambdina fiscellaria, Liphophane antennata, Lobesia botrana, Lophocampa maculata, Lymantria dispar, Malacosoma spp, Manduca spp, Megalopyge opercularis, Mnesampela privata, Orgyia pseudotsugata, O vetusta, Ostrinia nubilalis, Platynota flavedana, P stultana, Pseudaletia unipuncta, Rhopobota naevana, Rhyacionia spp, Spodoptera eridania, S exigua, S frugiperda, S omithogalli, Thaumatopoea pityocampa, Thridopteryx ephemeraeformis, Thyrinzeina arnobia, y otras demasiado numerosas para citarse.
Los cultivos que pueden tratarse para destruir, eliminar o presentar infestación con plagas relacionadas con cultivos incluyen, por ejemplo, alfalfa, manzanas, aguacates, arándanos, crucíferas, fruto del árbol del pan, brócoli, bayas del tipo "bushberry", coles, moras, cerezas, cítricos, aceite de cítricos, trébol, cultivos de coles, algodón, pepino, arándonos rojos, grosellas, manzanas, eucalipto, productos de silvicultura, raíces y corona de remolacha, uvas, pomelos, grosellas espinosas, heno, arándanos azules, kiwi, vegetales de hojas y fruto, legumbres, limón, lima, nueces de macadamia, menta, naranja, plantas ornamentales, melocotones, peras, pecanas, pimientos, ciruelas, frutos con pepitas, patatas, frambuesas, arbustos, soja, carambola, caña de azúcar, girasol, calabaza, remolacha de mesa, mandarina, frutos secos, árboles, nabos, nueces, los diversos cereales incluyendo maíz, trigo, centeno, arroz, avena, cebada, espelta y mijo.
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Parásitos susceptibles
Los compuestos de la invención se describen en sentido amplio como endectoparasiticidas, ya que los compuestos de la invención incluyen los que son activos contra ectoparásitos (artrópodos, ácaros) y endoparásitos (helmintos, por ejemplo, nematodos, trematodos, cestodos y acantocéfalos), incluyendo plagas que se alimentan de cultivos agrícolas y granos almacenados (arañas rojas, áfidos, orugas y ortópteros migratorios tales como langostas). También se contempla el tratamiento por medio de los compuestos de la invención de parásitos protozoarios (Flagellata, Sarcodina, Ciliophora, y Sporozoa). Los compuestos de la invención también son activos contra plagas domésticas y particularmente contra plagas de artrópodos tales como arañas, ácaros e insectos, incluyendo moscas, mosquitos, hormigas, termitas, lepisma, cucarachas, polillas y una miríada de escarabajos y larvas de escarabajos que afectan a las
casas.
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1. Helmintos
Las enfermedades o grupos de enfermedades descritas generalmente como helmintiasis se deben a la infección de un hospedador animal con gusanos parasitarios conocidos como helmintos. La helmintiasis es un problema económico prevalente y grave en animales domesticados tales como cerdos, ovejas, caballos, vacas, cabras, perros, gatos y aves de corral. Entre los helmintos, el grupo de gusanos descritos como nemátodos produce una infección generalizada y en ocasiones grave en diversas especies de animales. Los nematodos que se contempla tratarse por medio de los compuestos de la invención incluyen, sin limitación, los siguientes géneros:
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Acanthocheilonema, Aelurostrongylus, Ancylostoma, Angiostrongylus, Ascaridia, Ascaris, Brugia, Bunostomum, Capillaria, Chabertia, Cooperia, Crenosoma, Dictyocaulus, Dioctophyme, Dipetalonema, Diphyllobothrium, Diplydium, Dirofilaria, Dracunculus, Enterobius, Filaroides, Haemonchus, Heterakis, Lagochilascaris, Loa, Mansonella, Muellerius, Nanophyetus, Necator, Nematodirus, Oesophagostomum, Opisthorchis, Ostertagia, Oxiuris, Parafilaria, Paragonimus, Parascaris, Physaloptera, Protostrongylus, Setaria, Spirocerca, Spirometra, Stephanofilaria, Strongyloides, Strongylus, Thelazia, Toxascaris, Toxocara, Trichinella, Trichonema, Trichostrongylus, Trichuris, Uncinaria y Wuchereria.
De los anteriores, los géneros de nemátodos más comunes que infectan a los animales mencionados anteriormente son Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Nemaodirus, Cooperia, Ascaris, Bunostomum, Oesophagostomum, Chabertia, Trichuris, Strongylus, Trichonema, Dictyocaulus, Capillaria, Heterakis, Toxocara, Ascaridia, Oxyuris, Ancylostoma, Unicinaria, Toxascaris y Parascaris. Ciertos de estos, tales como Nematodirus, Cooperia y Oesophagostomum atacan principalmente al tracto intestinal, mientras que otros, tales como Haemonchus y Ostertagia, son más prevalentes en el estómago y otros, tales como Dictyocaulus, se encuentran en los pulmones. Otros parásitos pueden localizarse en otros tejidos tales como el corazón y los vasos sanguíneos, el tejido subcutáneo y el tejido linfático. La Tabla 1A, presentada a continuación, indica varios de estos parásitos por familia y género, que tienen importancia económica (medica y veterinaria).
TABLA 1A
18
Los géneros más comunes de parásitos del tracto gastrointestinal del ser humano son Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Trichuris y Enterobius. Otros géneros de parásitos importantes desde el punto de vista médico que se encuentran en la sangre u otros tejidos y órganos fuera del tracto gastrointestinal son las filarias, tales como Wuchereria, Brugia, Onchocerca y Loa, Dracunculus y fases intestinales extra de los gusanos intestinales Strongyloides y Trichinella.
En la técnica se conocen otros numerosos géneros y especies de helmintos y también se contempla su tratamiento por los compuestos de la invención. Éstos se indican con gran detalle en TEXTBOOK OF VETERINARY CLINICAL PARASITOLOGY, VOLUMEN 1, HELMINTHS, por E.J.L. Soulsby, Publ. F.A. Davis Co., Philadelphia, Pennsylvania; HELMINTHS, ARTHROPODS AND PROTOZOA (Sexta Ed. of MONNIG'S VETERINARY HELMINTHOLOGY AND ENTOMOLOGY) por E.J.L. Soulsby, Publ. The Williams and Wilkins Co., Baltimore, Mariland, cuyos contenidos se incorporan como referencia en el presente documento en su totalidad.
Las infecciones parasitarias conocidas como helmintiasis producen anemia, malnutrición, debilidad, pérdida de peso, lesiones severas en las paredes del tracto intestinal y otros tejidos y órganos y, si se dejan sin tratar, pueden producir muerte del hospedador infectado. Los compuestos descritos en la presente invención tienen una actividad inesperadamente elevada contra estos parásitos y además también son activos contra Dirofilaria en perros, y Namatospiroides, Syphacia y Aspiculuris en roedores. Los compuestos de la invención también son útiles como nematicidas para el control de nematodos del sustrato y parásitos de plantas tales como Meloidogyne spp. 
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2. Artrópodos
También se contempla que los compuestos de la invención son eficaces contra varios ectoparásitos de animales, por ejemplo, ectoparásitos artrópodos de mamíferos y aves. Los artrópodos incluyen los resumidos en la Tabla 1 B, presentada a continuación.
TABLA 1B Resumen de Taxonomía para Plagas de Artrópodos Importantes 
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De esta manera, las plagas de insectos incluyen, por ejemplo, insectos mordedores tales como moscas y mosquitos, ácaros, garrapatas, piojos, pulgas, chinches verdaderas y gusanos parasitarios.
Los insectos mordedores incluyen, por ejemplo, larvas migratorias de dípteros tales como Hypoderma sp. en ganado bovino, Gastrophilus en caballos y Cuterebra sp. en roedores, así como moscas y mosquitos mordedores de todos los tipos. Por ejemplo, las moscas adultas succionadoras de sangre incluyen, por ejemplo, la mosca de los cuernos o Haematobia irritans, la mosca del caballo o Tabanus spp., la mosca estable o Stomoxis calcitrans, la mosca negra o Simulium spp., la mosca del venado o Chrysops spp., la mosca o piojo de la oveja o Melophagus ovinus, la mosca tsé-tsé o Lossina spp. Los gusanos de moscas parasitarias incluyen, por ejemplo, la mosca de la muerte [Oestrus ovis y Cuterebra spp.], la mosca metálica o Phaenicia spp., el gusano barrenador o Cochliomyia hominivorax, el tábano o Hypoderma spp. y el gusano de la lana. Los mosquitos incluyen, por ejemplo, Culex spp., Anopheles spp., y Aedes spp.
Los ácaros incluyen Mesostigmata spp., por ejemplo, mesostigmátidos tales como el ácaro del pollo, Dermanyssus gallinae; ácaros de scabies o aradores de la sarna tales como Sarcoptidae spp., por ejemplo, Sarcoptes scabier, ácaros de la sarna tales como Psoroptidae spp., incluyendo Chorioptes bovis y Psoroptes ovis; nigua, por ejemplo, Trombiculidae spp., por ejemplo la nigua norteamérica Trombicula alfreddugesi.
Las garrapatas incluyen garrapatas de cuerpo blando incluyendo Argasidae spp., por ejemplo Argas spp. y Ornithodoros spp.; garrapatas de cuerpo duro incluyendo Ixodidae spp., por ejemplo Rhipicephalus sanguineus, y Boophilus spp.
Los piojos incluyen, por ejemplo, piojos succionadores, por ejemplo, Menopon spp. y Bovicola spp.; piojos mordedores, por ejemplo, Haematopinus spp., Linognathus spp. y Solenopotes spp.
Las pulgas incluyen, por ejemplo, Ctenocephalides spp., tales como la pulga del perro (Ctenocephalides canis) y la pulga del gato (Ctenocephalides felis); Xenopsylla spp., tales como la pulga de la rata oriental (Xenopsylla cheopis); y Pulex spp., tales como la pulga humana (Pulex irritans).
Las chinches verdaderas incluyen, por ejemplo, Cimicidae o por ejemplo, la chinche común de las camas (Cimexlectularius); Triatominae spp., incluyendo chinches triatomideas también conocidas como chinches chupasangre; por ejemplo Rhodnius prolixus y Triatoma spp.
Generalmente, las moscas, pulgas, piojos, mosquitos, jején, ácaros, garrapatas y helmintos producen pérdidas enormes en los sectores del ganado y de los animales de compañía. Los parásitos artrópodos también producen perjuicios a los seres humanos y pueden ser portadores de organismos productores de enfermedades en seres humanos y animales.
En la técnica se conocen otras numerosas plagas de artrópodos y ectoparásitos, y también se contempla su tratamiento por los compuestos de la invención. Se indican con gran detalle en MEDICAL AND VETERINARY ENTOMOLOGY, por D.S. Kettle, Publ. John Wiley & Sons, Nueva York y Toronto; CONTROL OF ARTHROPOD PESTS OF LIVESTOCK: A REVIEW OF TECHNOLOGY, por R.O. Drummand, J.E. George, y S.E. Kunz, Publ. CRC Press, Boca Raton, Florida, cuyos contenidos se incorporan como referencia en el presente documento en su
totalidad.
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3. Protozoos
También se contempla que los compuestos de la invención sean eficaces contra varios endoparásitos protozoarios de animales, incluyendo los resumidos por la Tabla 1C, presentada a continuación.
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TABLA 1C 
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23 
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4. Plagas animales, en general
Las plagas del ganado incluirán parásitos identificados anteriormente como en helmintos artrópodos y protozoos. Además, y simplemente a modo de ejemplo, en la Tabla 1D se resumen varias plagas agrícolas de artrópodos, en asociación con ejemplos del ganado para el que estas plagas tienen un significado económico.
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TABLA 1D
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5. Plagas de cultivos
Simplemente a modo de ejemplo, en la Tabla 1 E se resumen varias plagas de cultivos agrícolas, en asociación con cultivos ejemplares para los que estas plagas tienen un significado económico.
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TABLA 1E
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6. Plagas domésticas
También se contempla que los compuestos de la invención son activos contra plagas domésticas tales como las cucarachas, Blatella sp., polillas de la ropa, Tineola sp., escarabajos de las alfombras, Attagenus sp., la mosca doméstica, Musca domestica. En particular, las plagas domésticas susceptibles incluyen aquellas que producen problemas sanitarios o económicos asociados al espacio residencial y de oficina y sus materiales, como se indica a continuación.
Hormigas, incluyendo las hormigas carpinteras (Camponotus spp), hormigas del pavimento (Tetramorium caespitum), hormigas faraonas (Monomorius pharaonis), hormigas ladronas (Solenopsis molesta), hormigas amarillas (Acanthomyops spp.) y hormigas rojas;
Chinches de la cama (Cimex spp.);
Escarabajos, por ejemplo, de la alfombra (Attanegus spp.), longicornios, tribolios (Tribolium spp.), gorgojo de las drogas (Stegobium paniceum), escarabajo de las hojas del olmo, mariquita asiática (Harmonia axyridis);
Carcoma grande, barrenadores de cabeza plana de la madera, familia Buprestidae, por nombrar unos pocos;
Chiche de Boxelder (Boisea trivittata)
Abeja azul de la madera;
Ciempiés (Scutigera coleopterata);
Cucarachas, incluyendo, por ejemplo, la cucaracha americana (Periplaneta americana), cucaracha rubia o alemana (Blattela germanica), cucaracha banda de café (Supella longipalpa), cucaracha negra u oriental (Blatta orientalis), por nombrar algunas;
Tijeretas (Forticula sp.);
Grillo de campo;
Moscas, incluyendo la mosca de los desvanes (Pollenia rudis); moscas de la fruta, Psychoda spp. jején incluyendo, por ejemplo, jején de hongos (Sciara spp.), fóridos, familia Phoridae
Milípedos (Looceles reclusa);
Ácaros, por ejemplo, Ácaros del trébol;
Mosquitos, por ejemplo, Culex spp., Anopheles spp., Aedes spp.;
Polillas, incluyendo las de la ropa (Tineola sp., Tinea sp.); y la india de la harina (Plodia interpunctella);
Psócidos (Liposcellis sp.);
Pececillo de plata (Lepisma saccharina);
Cochinillas de humedad;
Arañas, incluyendo por ejemplo, la viuda negra (Lactrodectus spp.), las tejedoras de esfera;
Colémbolos, orden Collembola
Garrapatas, por ejemplo, la garrapata del perro americana, la garrapata solitaria (Amblyomma americanum); y avispas, como la alemana o chaqueta amarilla (Dolichovespula spp. y Vespula spp.).
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Tratamiento e inhibición de infestaciones de parásitos de animales
Los especialistas habituales en la técnica entenderán que los métodos y compuestos de la presente invención son útiles para tratar enfermedades y trastornos que se consideran asociados con la presencia de helmintos y protozoos, incluyendo por ejemplo los indicados anteriormente que están presentes en los tejidos o fluidos corporales de animales.
Para estas infecciones o infestaciones se prefiere la administración sistémica, por ejemplo, la administración del compuesto de la invención por una vía seleccionada entre la vía oral o rectal, la vía parenteral, por ejemplo, por inyección intrarruminal, intramuscular, intravenosa, intratraqueal, subcutánea u otro tipo de inyección o infusión. El compuesto de la invención administrado opcionalmente se proporciona en forma de una composición oral o parenteral farmacéuticamente aceptable, o en el alimento o agua u otra composición líquida, como se describe con más detalle más adelante.
Generalmente se obtienen buenos resultados con el compuesto de la invención por la administración sistémica de aproximadamente 0,001 a 100 mg por kg de peso corporal del animal, o más particularmente de aproximadamente 0,01 a 10 mg por kg de peso corporal del animal, administrándose dicha dosis total de una vez o en dosis divididas durante un periodo de tiempo relativamente corto tal como 1-5 días. Con el compuesto de la invención descrito, se obtiene un excelente control de dichos parásitos en animales, por ejemplo, por medio de la administración de aproximadamente 0,025 a 50 mg por kg de peso corporal en una sola dosis, o más particularmente de aproximadamente 0,025 a aproximadamente 5 mg por kg de peso corporal en una sola dosis. Cuando es necesario para combatir reinfecciones, se proporcionan tratamientos repetidos y éstos dependen de la especie de parásito y de las técnicas de cría que se estén empleando. Las técnicas para la administración de estos materiales a animales son conocidas para el especialista en este campo. Por supuesto, la cantidad exacta de compuesto de la invención administrada dependerá de varios factores que incluyen el compuesto específico seleccionado, el animal a tratar, el parásito o parásitos que infectan al animal, la gravedad de la infección, etc., y todos estos factores se consideran por el especialista en la técnica para calcular la dosis eficaz necesaria sin experimentación indebida.
En una realización preferida, el compuesto de la invención se administra a animales en una forma de dosificación unitaria oral tal como una cápsula, bolo o comprimido, o como una poción líquida cuando se usa como un antihelmíntico en mamíferos. La poción normalmente es una solución, suspensión o dispersión del ingrediente activo normalmente en agua junto con un agente de suspensión tal como bentonita y un agente humectante o un excipiente similar. Generalmente, las pociones también contienen un agente antiespumante. A modo de ejemplo, las formulaciones de poción generalmente contienen de un 0,0001 a aproximadamente un 50% en peso del compuesto de la invención. Las formulaciones de poción preferidas contienen de aproximadamente un 0,001 a aproximadamente un 10% en peso del compuesto de la invención. Las formulaciones de poción más preferidas contienen de aproximadamente un 0,1 a aproximadamente un 5% en peso del compuesto de la invención. Las cápsulas y bolos de poción comprenden el ingrediente activo mezclado con un vehículo tal como almidón, talco, estearato de magnesio o fosfato dicálcico. En ciertas realizaciones opcionales, por ejemplo, para animales grandes, estas formulaciones de poción se aplican tópicamente y proporcionan una concentración de superficie en el animal que es eficaz para destruir o reprimir parásitos, por ejemplo, proporcionando una concentración del compuesto de la invención que varía de 0,001 \mug/cm^{2} a 1000 \mug/cm^{2}; o más preferiblemente, de 0,01 \mug/cm^{2} a 100 \mug/cm^{2}.
En otras realizaciones opcionales, los compuestos de la invención pueden administrarse en una forma de liberación controlada, por ejemplo, en una formulación de liberación lenta subcutánea o en forma de un dispositivo de liberación controlada fijado a un animal tal como un denominado collar antipulgas. Los collares para la liberación controlada de un agente insecticida para la protección a largo plazo contra la infestación por pulgas en un animal de compañía son conocidos en la técnica y se describen, por ejemplo, por las Patentes de Estados Unidos Nº 3.852.416, 4.224.901, 5.555.848 y 5.184.573.
Cuando se desea administrar los compuestos de la invención en una forma de dosificación unitaria sólida seca, normalmente se emplean cápsulas, bolos o comprimidos que contienen la cantidad deseada de compuesto activo. Estas formas de dosificación se preparan mezclando de forma íntima y uniforme el ingrediente activo con diluyentes, cargas, agentes disgregantes y/o aglutinantes adecuados finamente divididos tales como almidón, lactosa, talco, estearato de magnesio y gomas vegetales. Estas formulaciones de dosificación unitaria pueden variar ampliamente con respecto a su peso y contenido total del agente antiparasitario dependiendo de factores tales como el tipo de animal hospedador a tratar, la gravedad y tipo de infección y el peso del hospedador.
Cuando el compuesto de la invención se va a administrar a través del alimento de un animal, se dispersa íntimamente en el alimento o se usa como un aditivo en forma de gránulos que después pueden añadirse al alimento terminado u opcionalmente suministrarse por separado.
Como alternativa, el compuesto de la invención puede administrarse a animales por vía parenteral, por ejemplo, por vía intrarruminal, intramuscular, intratraqueal o subcutánea, en cuyo caso el ingrediente activo se disuelve o dispersa en un vehículo líquido. Para la administración parenteral, el material activo se mezcla de forma conveniente con un vehículo aceptable, preferiblemente del tipo de un aceite vegetal tal como aceite de cacahuete o aceite de semilla de algodón. También se usan otros vehículos parenterales tales como una preparación orgánica usando solcetal, glicerol formal y formulaciones parenterales acuosas. El compuesto de la invención seleccionado se disuelve o suspende en la formulación parenteral para administración; estas formulaciones generalmente contienen del 0,005 al 5% en peso del compuesto activo.
Los compuestos de la invención también pueden usarse para prevenir y tratar enfermedades producidas por otros parásitos, por ejemplo parásitos artrópodos tales como garrapatas, piojos, pulgas, ácaros y otros insectos mordedores en animales domésticos, incluyendo aves de corral. También son eficaces en el tratamiento de enfermedades parasitarias que se producen en otros animales incluyendo seres humanos. Por supuesto, la cantidad óptima a emplear para obtener los mejores resultados dependerá del compuesto particular empleado, la especie de animal a tratar y el tipo y gravedad de infección o infestación parasitaria.
Cuando el compuesto descrito en este documento se administra como un componente del alimento de los animales o se disuelve o suspende en el agua de bebida, se proporcionan composiciones en las que el compuesto o compuestos activos se dispersan íntimamente en un vehículo o diluyente inerte. Un vehículo inerte es uno que no reaccionará con el agente antiparasitario y uno que puede administrarse de forma segura a los animales. Preferiblemente, un vehículo para la administración en el alimento es uno que es o puede ser un ingrediente de la ración del animal.
Las composiciones adecuadas incluyen premezclas o suplementos del alimento en los que el ingrediente activo está presente en cantidades relativamente grandes y que son adecuadas para la administración directa al animal o para la adición al alimento directamente o después de una dilución o etapa de mezcla intermedia. Los vehículos o diluyente típicos adecuados para dichas composiciones incluyen, por ejemplo, granos secos de destiladores, harina de maíz, harina de cítricos, residuos de fermentación, conchas de ostra trituradas, cáscaras de trigo, melazas solubles, harina de mazorca de maíz, harina de soja comestible, polvo de soja y caliza triturada. Los compuestos activos de la invención se dispersan íntimamente en el vehículo por métodos tales como trituración, agitación, molienda o volteo. Son particularmente adecuadas como premezclas de alimento composiciones que contienen del 0,05 al 5,0%, o del 0,005 a 2,0% en peso del compuesto activo. Los suplementos del alimento, que se administran directamente al animal, contienen de aproximadamente un 0,0002 a un 0,3% en peso de los compuestos activos.
Estos suplementos se añaden al alimento del animal en una cantidad para proporcionar al alimento terminado la concentración de compuesto activo deseada para el tratamiento y control de las enfermedades parasitarias. Aunque la concentración deseada de compuesto activo variará dependiendo de los factores mencionados anteriormente, así como del derivado de la invención particular empleado, el compuesto descrito en esta invención normalmente se administra a concentraciones comprendidas entre aproximadamente un 0,0001 y un 0,02% o de un 0,00001 a un 0,002% en el alimento para conseguir el resultado antiparasitario deseado. Los compuestos de esta invención también son útiles para combatir plagas agrícolas que producen daños en cultivos cuando están creciendo o mientras están en almacenamiento. El compuesto se aplica usando técnicas conocidas tales como pulverizaciones, polvo fino o emulsiones, en los cultivos en crecimiento o almacenados para conseguir protección frente a dichas plagas agrícolas.
Vías de Administración para Animales
Como se usan en este documento, los términos "administrar" o "administración" se refieren a la administración de un compuesto, sal, solvato o profármaco de la presente invención o de una composición farmacéutica que contiene un compuesto, sal, solvato o profármaco de esta invención a un organismo para tratar o prevenir una infestación por parásitos en animales.
Las vías de administración adecuadas pueden incluir, sin limitación, la vía oral, rectal, tópica, transmucosa, intramuscular, subcutánea, intramedular, intratecal, intraventricular directa, intravenosa, intravítrea, intraperitoneal, intranasal, aural o intraocular. Las vías de administración preferidas son la vía oral y parenteral.
Como alternativa, se puede administrar el compuesto de una manera local en lugar de sistémica, por ejemplo, por preparación como una pomada o una formulación aplicada tópicamente que se aplica directamente al área infectada o por inyección del compuesto directamente en el tejido infectado. En cualquier caso, puede usarse una formulación de liberación sostenida.
De esta manera, la administración de los compuestos de la invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables, en forma pura o en una composición farmacéutica apropiada, puede realizarse a través de cualquiera de los modos de administración o agentes aceptados que tienen utilidades similares. Las vías de administración pueden ser cualquier vía conocida para los especialistas habituales en la técnica. Los compuestos de la invención se administran a los que los necesitan en cualquier forma reconocida en la técnica, es decir, en formas de dosificación sólidas, semisólidas, en polvo liofilizado o líquidas, tales como por ejemplo comprimidos, supositorios, píldoras, cápsulas elásticas blandas y de gelatina dura, polvos, soluciones, suspensiones o aerosoles, en formas de dosificación unitarias o multidosis adecuadas para la administración sencilla de dosificaciones precisas. Las composiciones incluirán un vehículo o excipiente farmacéutico convencional y un compuesto de la invención como agente activo y, además, pueden incluir otros agentes medicinales, agentes farmacéuticos y vehículos.
Para especies animales acuáticas, por ejemplo, especies de peces vertebrados, los métodos para administrar el compuesto o compuestos de la invención incluyen los anteriores, por ejemplo, por inyección o por mezcla de los compuestos eficaces en el pienso de un pez de piscifactoría, y similares. Los métodos de administración a especies animales acuáticas también incluyen la inmersión del pez en agua que comprende una concentración eficaz del compuesto o compuestos de la invención, la pulverización del pez con una concentración eficaz del compuesto o compuestos de la invención, mientras el pez se retira durante un breve periodo de tiempo del agua, y similares.
Composición/Formulación para Animales
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden fabricarse por procesos bien conocidos en la técnica, por ejemplo, usando una diversidad de procesos de mezcla, disolución, granulación, preparación de grageas, levigación, emulsión, encapsulación, atrapamiento o liofilización bien conocidos. Las composiciones pueden formularse junto con uno o más vehículos fisiológicamente aceptables que comprenden excipientes y auxiliares que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones que pueden usarse farmacéuticamente. La formulación apropiada depende de la vía de administración elegida.
Para inyección, incluyendo, sin limitación, intravenosa, intramuscular y subcutánea, los compuestos de la invención pueden formularse en soluciones acuosas, preferiblemente en tampones fisiológicamente compatibles conocidos para los especialistas habituales en la técnica, así como otros excipientes u otros materiales conocidos por los especialistas habituales. Para la administración transmucosa, en la formulación se usan penetrantes apropiados para la barrera a atravesar. Estos penetrantes se conocen en general en la técnica.
Para la administración oral, los compuestos pueden formularse combinando los compuestos activos con vehículos farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la técnica. Estos vehículos permiten formular los compuestos de la invención como comprimidos, píldoras, grageas, pastillas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, pastas, suspensiones espesas, soluciones, suspensiones, soluciones concentradas y suspensiones para diluir en el agua que va a beber un paciente, premezclas para dilución en la comida de un paciente, o para ingestión oral por un paciente. Las preparaciones farmacéuticas para uso oral pueden obtenerse usando un excipiente sólido, opcionalmente triturando la mezcla resultante y procesando la mezcla de gránulos, después de añadir otros auxiliares adecuados si se desea para obtener núcleos de comprimidos o grageas. Son excipientes útiles, en particular, cargas tales como azúcares, incluyendo lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol, preparaciones de celulosa tales como, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz y almidón de patata y otros materiales tales como gelatina, goma de tragacanto, metil celulosa, hidroxipropil metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y/o polivinilpirrolidona (PVP). Si se desea pueden añadirse agentes disgregantes tales como PVP reticulado, agar o ácido algínico. También puede usarse una sal tal como alginato sódico.
Los núcleos de las grageas se proporcionan con recubrimientos adecuados. Para este fin, pueden usarse soluciones de azúcar concentradas que opcionalmente pueden contener goma arábiga, talco, PVP, gel carbopol, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, soluciones de laca y disolventes o mezclas de disolventes orgánicos adecuados. A los recubrimientos de comprimidos o grageas se les pueden añadir colorantes o pigmentos para la identificación o para caracterizar diferentes combinaciones de dosis de compuesto activo.
Las composiciones farmacéuticas que pueden usarse por vía oral incluyen las capsulas duras hechas de gelatina, así como capsulas selladas blandas hechas de gelatina y un plastificante tal como glicerol o sorbitol. Las capsulas duras pueden contener los ingredientes activos mezclados con una carga tal como lactosa, un aglutinante tal como almidón y/o un lubricante tal como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizantes. En las capsulas blandas los compuestos activos pueden estar disueltos o suspendidos en líquidos adecuados tales como aceites grasos, parafina líquida o polietilenglicoles líquidos. También pueden añadirse estabilizantes en estas formulaciones.
Para la administración por inhalación, los compuestos de la presente invención pueden administrarse convenientemente en forma de una pulverización de aerosol usando un envase presurizado o un nebulizador y un propulsor adecuado, por ejemplo, sin limitación, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano o dióxido de carbono. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede controlarse proporcionando una válvula para suministrar una cantidad medida. Pueden formularse cápsulas y cartuchos, por ejemplo, de gelatina para uso en un inhalador o insuflador que contiene una mezcla en polvo del compuesto y una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón.
Los compuestos también pueden formularse para administración parenteral, por ejemplo, por inyección en embolada o infusión continua. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en ampollas o en recipientes multidosis. Las composiciones útiles incluyen, sin limitación, suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, y pueden contener adyuvantes tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Las composiciones farmacéuticas para administración parenteral incluyen soluciones acuosas de una forma soluble en agua tal como, sin limitación, una sal, del compuesto activo. Además, pueden prepararse suspensiones de los compuestos activos en un vehículo lipófilo. Los vehículos lipófilos adecuados incluyen aceites grasos tales como aceite de sésamo, ésteres de ácidos grasos sintéticos tales como oleato de etilo y triglicéridos, o materiales tales como liposomas. Las suspensiones acuosas de inyección pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la suspensión tales como carboximetil celulosa sódica, sorbitol o dextrano. Opcionalmente, la suspensión también puede contener estabilizantes y/o agentes adecuados que aumentan la solubilidad de los compuestos para permitir la preparación de soluciones muy concentradas. Como alternativa, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para reconstituirse con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril sin pirógenos antes del uso.
Los compuestos también pueden formularse en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, usando, por ejemplo, bases de supositorio convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos.
Además de las formulaciones descritas anteriormente, los compuestos también pueden formularse como preparaciones de depósito. Dichas formulaciones de actuación a largo plazo pueden administrarse por implantación (por ejemplo, por vía subcutánea o intramuscular) o por inyección intramuscular o subcutánea. Un compuesto de esta invención puede formularse para esta vía de administración con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo, en una emulsión con un aceite farmacológicamente aceptable), con resinas de intercambio iónico o como un derivado moderadamente soluble tal como, sin limitación una sal moderadamente soluble.
Pueden emplearse otros sistemas de liberación para compuestos farmacéuticos relativamente hidrófobos. Los liposomas y emulsiones son ejemplos bien conocidos de vehículos o excipientes de liberación para fármacos hidrófobos. Además, si es necesario pueden usarse disolventes orgánicos tales como dimetilsulfóxido.
Además, los compuestos pueden liberarse usando un sistema de liberación sostenida, tal como matrices semipermeables de polímeros hidrófobos sólidos que contienen el agente terapéutico. Se han establecido diversos materiales de liberación sostenida y son bien conocidos por los especialistas en la técnica. Las cápsulas de liberación sostenida, dependiendo de su naturaleza química, pueden liberar los compuestos durante unas semanas y hasta más de 100 días. Dependiendo de la naturaleza química y de la estabilidad biológica del compuesto particular, pueden emplearse estrategias de estabilización adicionales. Las composiciones farmacéuticas útiles en la presente invención también pueden comprender vehículos o excipientes en fase sólida o de gel. Los ejemplos de estos vehículos o excipientes incluyen, pero sin limitación, carbonato cálcico, fosfato cálcico, diversos azúcares, almidones, derivados de celulosa, gelatina y polímeros tales como polietilenglicoles.
Administración a Plantas/Cultivos, Instalaciones, Hábitats
Los compuestos de la invención puede formularse fácilmente por métodos conocidos en la técnica para su liberación para conseguir la destrucción, supresión o inhibición de endo o ectoparásitos en o sobre plantas generalmente, y particularmente en plantas de cultivo, por ejemplo, para destruir o reprimir cualquiera de la miríada de plagas de plantas enumeradas anteriormente. Además, los compuestos de la invención pueden aplicarse o distribuirse en áreas ambientales seleccionadas para destruir o reprimir endo o ectoparásitos cuando se desee. Los compuestos de la invención se formulan fácilmente por métodos conocidos en la técnica, en composiciones adecuadas para estas aplicaciones. Estas composiciones opcionalmente incluyen más de uno de los compuestos de la invención, estando seleccionado cada uno para un espectro de actividad óptima. En ciertas realizaciones opcionales, las composiciones incluyen otros agentes, por ejemplo, otros agentes antiparasitarios conocidos en la técnica, pesticidas, como se han indicado anteriormente, que pueden proporcionar un efecto antiparasitario complementario o sinérgico útil.
Además se contempla que las composiciones pueden incluir otros agentes útiles, incluyendo agentes destructores de las malas hierbas y fertilizantes, para un tratamiento agrícola eficaz.
Las composiciones para esta distribución incluyen soluciones, suspensiones y formas secas del compuesto o compuestos de la invención como se han descrito anteriormente. Este proceso de administración de estas composiciones puede conseguirse por métodos bien conocidos en la técnica. Éstos incluyen pulverización, aplicación con un pincel, inmersión, aclarado, lavado, espolvoreo, usando un equipo conocido en la técnica, en un área seleccionada. El área seleccionada opcionalmente incluye plantas, por ejemplo, cultivos y/o animales.
De esta manera, las áreas ambientales que se contempla tratar de esta manera incluyen, por ejemplo, campos, orquídeas, jardines, construcciones y sus entornos, incluyendo paisajes; instalaciones de almacenamiento, recipientes de almacenamiento de transporte o fijos o estructuras y componentes estructurales análogos tales como paredes, suelos, techos, vallas, ventanas y rejas de ventanas. También se incluyen espacios donde viven los animales, por ejemplo, corrales para los animales, gallineros, arrecifes y graneros. También se contempla el tratamiento o la puesta en contacto con los compuestos de la invención o composiciones de los mismos como se ha descrito anteriormente de casas de seres humanos y otras residencias para humanos, instalaciones de negocios, comerciales y
educacionales.
La aplicación puede conseguirse usando dispositivos de pulverización conocidos en la técnica, por ejemplo, recipientes de aerosol autopresurizados, dispositivos de mayor tamaño que emplean aire comprimido o distribución centrífuga, así como esparcidores de polvo en cultivos.
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Ejemplos
Los siguientes ejemplos de preparación de derivados preferidos del compuesto de la invención sirven para proporcionar una apreciación adicional de la invención.
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Ejemplo 1
Preparación de N-(2-acetil-4-clorofenil)trifluorometanosulfonamida (Fórmula 19)
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el esquema de reacción ilustrado por la Fig. 4.
a)
A una solución agitada rápidamente de HNO_{3} fumante (17 ml) y H_{2}SO_{4} concentrado (2,5 ml) a -20ºC se le añadió en porciones 3-cloroacetofenona (5,0 g, 32,34 mmol) durante 15 min. La mezcla de reacción se dejó calentar a -10ºC y se agitó durante 5 h a esta temperatura, después de lo cual se añadió hielo-agua (75 ml) y la mezcla de reacción se extrajo dos veces con CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron cinco veces con agua, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a presión reducida. El residuo se filtró a través de una capa de sílice (eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/PE, 4:1) para producir un aceite de color verde pálido que se recristalizó en Et_{2}O/PE para dar la 1-(5-cloro-2-nitrofenil)etanona 17 (5,45 g, 84%) en forma de cristales de color amarillo pálido.
b)
Una mezcla de 1-(5-cloro-2-nitrofenil)etanona 17 (4,40 g, 22,05 mmol), PtO_{2} (40 mg) y carbón (400 mg) en EtOH (80 ml) se agitó rápidamente a TA durante 4,5 h en una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de celite (el residuo se lavó con CH_{2}Cl_{2}) y se concentró a presión reducida. El residuo se filtró a través de una capa de sílice (eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/PE, 4:1) para producir un aceite de color verde pálido que se recristalizó en Et_{2}O/PE para dar la 1-(2-amino-5-clorofenil)etanona 18 (3,30 g, 88%) en forma de cristales de color verde pálido.
c)
A una solución de la 1-(2-amino-5-clorofenil)etanona 18 (4,72 g, 27,83 mmol) en diclorometano anhidro (150 ml) a 0ºC se le añadió gota a gota (CF_{3}SO_{2})_{2}O (7,0 ml, 41,74 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (30 ml) durante 30 min y la reacción se dejó calentar a TA durante una noche. La mezcla de reacción se lavó con agua, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. El residuo se filtró a través de una capa de sílice (eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/PE, 3:7) para producir un aceite de color amarillo que se recristalizó en Et_{2}O/PE para dar la N-(2-acetil-4-clorofenil)trifluorometanosulfonamida 19 (6,88 g, 82%) en forma de cristales de color amarillo pálido. P.f. 36-38ºC. ^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta 12,01, s a, 1H; 7,91, d, J = 2,2 Hz, 1H; 7,75, d, J = 8,8 Hz, 1H; 7,55, dd, J = 2,2 y 8,8 Hz, 1H; 2,71, s, 3H.
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Ejemplo 1A
Preparación de N-{2-[1-(2,4-bistrifluorometilbenciloxiimino)etil]-4-clorofenil)trifluorometanosulfonamida (Compuesto 2)
Una solución de la N-(2-acetil-4-clorofenil)trifluorometanosulfonamida 19 (150 mg, 0,50 mmol), clorhidrato de O-(2,4-bistrifluorometilbencil)hidroxilamina (154 mg, 0,52 mmol) y NaOAc anhidro (43 mg, 0,52 mmol) en EtOH (20 ml) se agitó durante 15 h a TA. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se filtró a través de una capa de sílice (eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/PE, 7:3). La purificación por cromatografía de capa fina radial (eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/PE, de 7,5:92,5 a 1:9) produjo un sólido de color amarillo pálido que se recristalizó en CH_{2}Cl_{3}/PE para dar la N-{2-[1-(2,4-bistrifluorometilbenciloxiimino)etil]-4-clorofenil}trifluorometanosulfonamida 2 (240 mg, 89%) en forma de un aceite incoloro. ^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta 10,96, s a, 1H; 7,96, s, 1H; 7,85, d, J = 8,0 Hz, 1H; 7,72, d, J = 8,0 Hz, 1 H; 7,60, d, J = 8,8 Hz, 1 H; 7,49, d, J = 2,2 Hz, 1 H; 7,33, dd, J = 2,2 y 8,8 Hz, 1 H; 5,46, s, 2H; 2,39, s, 3H. HRMS (M+) 542,0102.
Preparación de clorhidrato de O-(2,4-bistrifluorometilbencil)hidroxilamina
a)
A una solución de N-hidroxiftalimida (1,33 g, 8,14 mmol) en DMF (7 ml) se le añadieron NEt_{3} (1,25 ml, 8,96 mmol) y bromuro de 2,4-bis(trifluorometil)bencilo (1,53 ml, 8,14 mmol) y la reacción se agitó rápidamente durante 15 h a TA. Se añadieron MeOH (2 ml) y H_{2}O (20 ml) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 1 h, se filtró y los sólidos se lavaron con agua caliente (aprox. a 40ºC) y se secaron al vacío para producir N-(2,4-bistrifluorometilbenciloxi)ftalimida (3,10 g, 98%) en forma de un sólido de color blanco.
b)
Una solución de N-(2,4-bistriftuorometilbenciloxi)ftalimida (3,10 g, 7,96 mmol) y n-BuNH_{2} (0,79 ml, 7,96 mmol) se agitó a TA durante 15 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío, se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) y se calentó con la ayuda de un manto de calentamiento. A la mezcla de reacción caliente se le añadió gota a gota HCl 3 N (10 ml) que se agitó durante 5 min. Después, la mezcla de reacción se agitó a TA durante 5 min, se filtró y los sólidos se secaron al vacío para producir clorhidrato de O-(2,4-bistrifluorometilbencil)hidroxilamina (2,24 g, 95%) en forma de un sólido de color blanco.
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Ejemplo 1B
Preparación de N-{2-[1-(2,5-bistrifluorometilbenciloxiimino)etil]-4-clorofenil}trifluorometanosulfonamida (Compuesto 120)
Una solución de la N-(2-acetil-4-clorofenil)trifluorometanosulfonamida 19 (300 mg, 0,99 mmol), clorhidrato de O-(2,5-bistrifluorometilbencil)hidroxilamina (296 mg, 1,0 mmol) y NaOAc anhidro (53 mg, 0,65 mmol) en MeOH (5 ml) y H_{2}O (15 ml) se ajustó a pH 4,5 con AcOH y se calentó durante 15 h a la temperatura de reflujo. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se filtró a través de una capa de sílice (eluyendo con CH_{2}Cl_{2}). La purificación por cromatografía de capa fina radial (eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/PE, de 1:19 1:9) produjo la N-{2-[1-(2,5-bistrifluorometilbenciloxi-imino)etil]-4-clorofenil)trifluorometanosulfonamida 120 (100 mg, 19%) en forma de un sólido de color amarillo pálido. P.f. 73-75ºC. ^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta 10,94, s a, 1 H; 7,88-7,71, m, 3H; 7,60, d, J = 8,8 Hz, 1 H; 7,50, d, J = 2,4 Hz, 1 H; 7,33, dd, J = 2,4 y 8,8 Hz, 1 H; 5,46, s, 2H; 2,41,
s, 3H.
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Preparación de clorhidrato de O-(2,5-bistrifluorometilbencil)hidroxilamina
a)
A una solución de N-hidroxiftalimida (5,30 g, 32,49 mmol) en DMF (25 ml) se le añadieron NEt_{3} (4,96 ml, 35,58 mmol) y bromuro de 2,5-bis(trifluorometil)bencilo (10,0 g, 32,57 mmol) y la reacción se agitó rápidamente durante 15 h a TA. Se añadieron MeOH (2 ml) y H_{2}O (100 ml) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 1 h, se filtró y los sólidos se lavaron con agua caliente (aprox. a 40ºC) y se secaron al vacío para producir N-(2,5-bistrifluorometilbenciloxi)ftalimida (12,0 g, 95%) en forma de un sólido de color blanco.
b)
Una solución de N-(2,5-bistrifluorometilbenciloxi)ftalimida (12,0 g, 30,83 mmol) y n-BuNH_{2} (3,10 ml, 31,31 mmol) se agitó a TA durante 15 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío, se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (200 ml) y se calentó con la ayuda de un manto de calentamiento. A la mezcla de reacción caliente se le añadió gota a gota HCl 3 N (20 ml) que se agitó durante 5 min. Después, la mezcla de reacción se agitó a TA durante 5 min, se filtró y se secó al vacío para producir clorhidrato de O-(2,5-bistrifluorometilbencil)hidroxilamina (7,30 g, 80%) en forma de un sólido de color blanco.
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Ejemplo 1C
Preparación de N-{4-cloro-2-[1-(3-trifluorometilfenoxiimino)etil]fenil}trifluorometanosulfonamida (Compuesto 134)
Una solución de la N-(2-acetil-4-clorofenil)trifluorometanosulfonamida 19 (310 mg, 1,03 mmol), clorhidrato de O-(3-trifluorometilfenil)hidroxilamina (220 mg, 1,03 mmol) y NaOAc anhidro (93 mg, 1,13 mmol) en EtOH (18 ml) se agitó durante 15 h a TA. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se filtró a través de una capa de sílice (eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/PE, 3:2). La purificación por cromatografía de capa fina radial (eluyendo con CH_{2}Cl_{2/}PE, 1:5) produjo la N-{4-cloro-2-[1-(3-trifluorometilfenoxiimino)etil]-fenil}trifluorometanosulfonamida 134 (430 mg, 91%) en forma de un sólido de color amarillo pálido. P.f. 63-64ºC. ^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta 11,00, s a, 1 H; 7,71, d, J = 9,0 Hz, 1 H; 7,60, d, J = 2,2 Hz, 1 H; 7,56-7,35, m, 5H; 2,58, s, 3H. Se preparó clorhidrato de O-(3-trifluorometilfenil)hidroxilamina en dos etapas mediante el procedimiento de Petrassi, M. H.; Sharpless, K. B.; Kelly, J. W. Org. Lett., 2001, 3, 139-142.
\newpage
Ejemplo 1D
Preparación de N-{4-cloro-2-[1-(4-fluorofenoxiimino)etil]fenil}trifluorometanosulfonamida (Compuesto 129)
Una solución de la N-(2-acetil-4-clorofenil)trifluorometanosulfonamida 19 (350 mg, 1,16 mmol), clorhidrato de O-(4-fluorofenil)hidroxilamina (190 mg, 1,16 mmol) y NaOAc anhidro (104 mg, 1,27 mmol) en EtOH (16 ml) se agitó durante 15 h a TA. La mezcla de reacción se concentró al vacío, el residuo se filtró a través de una capa de sílice (eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/PE, 3:2) y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de capa fina radial (eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/PE, 1:4) para producir la N-{4-cloro-2-[1-(4-fluorofenoxiimino)etil]fenil}trifluorometanosulfonamida 129 (458 mg, 96%) en forma de un sólido de color amarillo pálido. P.f. 71-73ºC. ^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta 11,23, s a, 1 H; 7,69, d, J = 9,0 Hz, 1H; 7,59, d, J = 2,4 Hz, 1H; 7,40, dd, J = 2,4 y 9,0 Hz, 1 H; 7,18-7,03, m, 4H; 2,55, s, 3H.
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Preparación de clorhidrato de O-(4-fluorofenil)hidroxilamina
a)
A N-hidroxiftalimida (1,0 g, 6,12 mmol), CuCl (606 mg, 6,12 mmol), tamices moleculares de 4 \ring{A} activados molidos recién preparados (1,53 g) y ácido 4-fluorofenilborónico (1,72 g, 12,29 mmol) se les añadieron 1,2-DCE (32 ml) y piridina (0,544 ml, 6,73 mmol). La suspensión de color verde/pardo se protegió con un tubo de protección de CaCl_{2} y se agitó durante 63 h a TA. Se añadió gel de sílice (\sim20 g) y la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se filtró a través de una capa de sílice (eluyendo con PE; CH_{2}Cl_{2}/PE, de 7:3 a 1:4) y el disolvente se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía preparativa sobre gel de sílice (eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/PE, de 1:1 a 3:2) para producir N-(4-fluorofenoxi)ftalimida (460 mg, 29%) en forma de un sólido de color amarillo pálido.
b)
A una solución de N-(4-fluorofenoxi)ftalimida (690 mg, 2,68 mmol) en MeOH (2,6 ml) y CHCl_{3} (23,4 ml) se le añadió N_{2}H_{4}\cdotH_{2}O (390 \mul, 8,04 mmol) y la reacción se agitó a TA durante 15 h. Se añadió gel de sílice (\sim6 g) y la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se filtró a través de una capa de sílice (eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/PE, 4:1) y el disolvente se retiró a presión reducida para producir un aceite de color amarillo oscuro. La amina libre se disolvió en Et_{2}O (15 ml), se enfrió a 0ºC y se acidificó con HCl 4 N en dioxano (1 ml) para dar un precipitado de color blanco. El precipitado se lavó tres veces con Et_{2}O y se secó al vacío para producir clorhidrato de O-(4-fluorofenil)hidroxilamina (400 mg, 91%) en forma de un sólido de color blanco.
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Ejemplo 1E
Preparación de N-[4-cloro-2-(1-ciclopentiloxiiminoetil)fenil]trifluorometanosulfonamida (Compuesto 163)
Se añadió N,N-dimetiletilendiamina (254 \mul, 2,20 mmol) a una solución de N-(ciclopentiloxi)ftalimida (345 mg, 1,50 mmol) en EtOH (5 ml) y la reacción se dejó en agitación a TA durante 15 h. Después, se añadió ácido acético glacial (2 ml) para ajustar la mezcla a un valor de pH de aprox. 4 seguido de una solución de N-(2-acetil-4-clorofenil)trifluorometanosulfonamida 19 (302 mg,1,0 mmol) en EtOH (2 ml) y la reacción se agitó durante 2,25 h a TA. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía de capa fina radial (eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/PE, 1:19) para producir la N-[4-cloro-2-(1-ciclopentiloxiiminoetil)fenil]trifluorometanosulfonamida 163 (185 mg, 48%) en forma de un sólido de color amarillo pálido. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 12,18, s a, 1H;7,67, d, J = 8,8 Hz, 1 H; 7,49, d, J = 2,4 Hz, 1 H;7,31, dd, J = 2,4 y 8,8 Hz, 1 H; 4,80, m, 1 H; 2,30, s, 3H; 1,89, m, 4H; 1,74, m, 2H; 1,64, m, 2H. HRMS (M+) 384,0518. Se preparó N-(ciclopentiloxi)ftalimida por el procedimiento de Ishikawa, T.; Kamiyama, K.; Matsunaga, N.; Tawada, H.; lizawa, Y.; Okonogi, K.; Miyake, A. J. Antibiot., 2000, 53,
1071-1085.
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Ejemplo 1F
Preparación de N-{4-cloro-2-[1-(2-metoxietoxiimino)etil]fenil}trifluorometanosulfonamida (Compuesto 185)
Se añadió N,N-dimetiletilendiamina (2,54 ml, 22,0 mmol) a una solución de N-(2-metoxietoxi)ftalimida (3,32 g, 15,0 mmol) en EtOH (50 ml) y la reacción se dejó en agitación a TA durante 15 h. Después se añadió ácido acético glacial (20 ml) para ajustar la mezcla a un valor de pH de aprox. 4, seguido de la adición de una solución de la N-(2-acetil-4-clorofenil)trifluorometanosulfonamida 19 (3,02 g, 10,0 mmol) en EtOH (2 ml) y la mezcla se agitó durante 65 h a TA. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se filtró a través de una capa de sílice (eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/PE, 1:1). La purificación por cromatografía de capa fina radial (eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/PE, de 1:9 a 1:1) produjo la N-{4-cloro-2-[1-(2-metoxietoxiimino)etil]fenil}trifluorometanosulfonamida 185 (3,0 g, 80%) en forma de un aceite incoloro. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 11,40, s a, 1 H; 7,65, d, J = 8,8 Hz, 1H; 7,47, d, J = 2,4 Hz, 1 H; 7,33, dd, J = 2,4 y 8,8 Hz, 1 H; 4,37, m, 2H; 3,71, m, 2H; 3,41, s, 3H; 2,32, s, 3H. HRMS (M+) 374,0308. Se preparó N-(2-metoxietoxi)ftalimida usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 1A.
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Ejemplo 1G
Preparación de N-[4-cloro-2-(1-ciclopropilmetoxiiminoetil)fenil]trifluorometanosulfonamida (Compuesto 187)
Se añadió N,N-dimetiletilendiamina (254 \mul, 2,20 mmol) a una solución de N-(ciclopropilmetoxi)ftalimida (326 mg, 1-.50 mmol) en EtOH (5 ml) y la reacción se dejó en agitación a TA durante 15 h. Después, se añadió ácido acético glacial (2 ml) para ajustar la mezcla a un valor de pH de aprox. 4 seguido de una solución de la N-(2-acetil-4-clorofenil)trifluorometanosulfonamida 19 (302 mg, 1,0 mmol) en EtOH (2 ml) y la mezcla se agitó durante 48 h a TA. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/PE, 1:1) para producir la N-[4-cloro-2-(1 ciclopropilmetoxiiminoetil)fenil]trifluorometanosulfonamida 187 (300 mg, 81%) en forma de un sólido de color blanco. P.f. 53-54ºC. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 11,84, s a, 1 H; 7,65, d, J = 8,8 Hz, 1H; 7,49, d, J = 2,4 Hz, 1 H; 7,32, dd, J = 2,4 y 8,8 Hz, 1 H; 4,03, d, J = 7,2 Hz, 2H; 2,34, s, 3H; 1,22, m, 1 H; 0,64, m, 2H; 0,34, m, 2H.
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Preparación de N-(ciclopropilmetoxi)ftalimida
A una suspensión de ciclopropil metanol (562 \mul, 6,93 mmol), trifenilfosfina (2,02 g, 7,63 mmol) y N-hidroxiftalimida (1,28 g, 7,63 mmol) en THF (10 ml) a 0ºC se le añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (1,20 ml, 7,63 mmol) en THF (10 ml). La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 15 h, después de lo cual el disolvente se retiró al vacío a sequedad. Se añadió Et_{2}O (15 ml) para triturar el óxido de trifenilfosfina y el dicarboxilato de dietilhidrazina, que se retiró por filtración y se lavó con una pequeña cantidad de Et_{2}O. La solución etérea se concentró al vacío para dar un residuo que se filtró a través de una capa de sílice (eluyendo con EtOAc/PE, 3:7). La retirada del disolvente a presión reducida produjo un sólido de color amarillo pálido que se recristalizó en CH_{2}Cl_{2}/PE para dar la N-(ciclopropilmetoxi)ftalimida (1,30 g, 86%) en forma de un sólido de color blanco.
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Ejemplo 1H
Preparación de N-{4-cloro-2-[1-(5-clorotiofen-2-ilmetoxiimino)etil]fenil}trifluorometanosulfonamida (Compuesto 194)
Se añadió N,N-dimetiletilendiamina (178 \mul, 1,54 mmol) a una solución de N-(5-clorotiofen-2-ilmetoxi)ftalimida (220 mg, 0,75 mmol) en EtOH (5 ml) y la reacción se dejó en agitación a TA durante 15 h. Después, se añadió ácido acético glacial (1 ml) para ajustar la mezcla a un valor de pH de aprox. 4 seguido de una solución de la N-(2-acetil-4-clorofenil)trifluorometanosulfonamida 19 (211 mg, 0,70 mmol) en EtOH (2 ml) y la mezcla se agitó durante 15 h a TA. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/PE, 1:1) para producir la N-{4-cloro-2-[1-(5-clorotiofen-2-ilmetoxiimino)etil]fenil}trifluorometanosulfonamida 194 (280 mg, 90%) en forma de cristales de color blanco. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 11,37, s a, 1H: 7,63, d. J = 8,8 Hz, 1H; 7,48, d, J = 2,4 Hz, 1 H; 7,33, dd, J = 2,4 y 8,8 Hz, 1H; 6,94, d, J = 3,8 Hz; 6,81, d, J = 3,8 Hz; 5,24, s, 2H; 2,33, s, 3H. HRMS (M+) 445,9540. Se preparó N-(5-clorotiofen-2-ilmetoxi)ftalimida usando el procedimiento indicado en el documento US 4.071.533.
Los siguientes compuestos de éter de trifluorometanosulfonanilida oxima, que se muestran en las Tablas 8 y 8A, infra, se prepararon usando métodos preparativos similares:
\quad
Compuestos 1,3,4,13-23,25-29, 32,33, 35, 36, 38-60, 73,121-127,132, 135, 137, 140, 141, 143, 144, 147, 149, 151, 158, 160, 161, 172-175, 181, 185, 186, 188-190, 202, 203, 223, 242, 244, 246, 249, 253, 255, 258, 260, 261, 263, 264, 266, 267, 269, 270, 272, 273, 275, 276, 278-280, 282, 283, 285, 286, 288 y 289.
En la Tabla 2, que se muestra a continuación, se proporcionan datos adicionales para los compuestos del Ejemplo 1, supra.
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TABLA 2
30
31 
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Ejemplo 2
Preparación de N-(4-cloro-2-propionilfenil)trifluorometanosulfonamida (Fórmula 22)
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el esquema de reacción ilustrado por la Fig. 5.
a)
A una solución agitada rápidamente de HNO_{3} fumante (9 ml) y H_{2}SO_{4} concentrado (1,3 ml) a-20ºC se le añadió en porciones 3-cloropropiofenona (2,50 g, 14,82 mmol) durante 15 min. La mezcla de reacción se dejó calentar a -10ºC y se agitó durante 2,25 h a esta temperatura, después de lo cual se añadió hielo-H_{2}O (75 ml) y la mezcla de reacción se extrajo dos veces con CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron cinco veces con agua, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a presión reducida. El residuo se filtró a través de una capa de sílice (eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/PE, 7:3) para producir la 1-(5-cloro-2-nitrofenil)propan-1-ona 20 (2,99 g, 94%) en forma de un sólido de color amarillo pálido.
b)
A una mezcla de la 1-(5-cloro-2-nitrofenil)propan-1-ona 20 (2,49 g, 11,66 mmol) en EtOH (20 ml) y H_{2}O (10 ml) se le añadieron polvo de hierro (3,25 g, 58,28 mmol) y NH_{4}Cl (312 mg, 5,83 mmol) y la reacción se agitó rápidamente a 90ºC durante 30 min. La mezcla de reacción caliente se filtró (los residuos se lavaron con EtOAc) y se añadieron más cantidad de EtOAc y H_{2}O. La capa de EtOAc se separó, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a presión reducida. El residuo se filtró a través de una capa de sílice (eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/PE, 7:3) para producir la 1-(2-amino-5-clorofenil)propan-1-ona 21 (1,95 g, 91%) en forma de un sólido de color amarillo.
c)
A una solución de la 1-(2-amino-5-clorofenil)propan-1-ona 21 (2,12 g, 11,54 mmol) en diclorometano anhidro (80 ml) a 0ºC se le añadió gota a gota (CF_{3}SO_{2})_{2}O (2,91 ml, 17,32 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (30 ml) durante 30 minutos y la reacción se dejó calentar a TA durante una noche. La mezcla de reacción se lavó con agua, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. El residuo se filtró a través de una capa de sílice (eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/PE, 3:2) para producir un aceite de color amarillo que se recristalizó en Et_{2}O/PE para dar la N-(4-cloro-2-propionilfenil)trifluorometanosulfonamida 22 (3,12 g, 86%) en forma de cristales de color amarillo pálido. P.f. 54-55ºC. ^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta 12,06, s a, 1H; 7,93, d, J = 2,4 Hz, 1 H; 7,75, d, J = 9,0 Hz, 1H; 7,54, dd, J = 2,4 y 9,0 Hz, 1 H; 3,09, c, J = 7,2 Hz, 2H; 1,24, t, J = 7,2 Hz, 3H.
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Ejemplo 2A
Preparación de N-{2-[1-(2,4-bistrifluorometilbenciloxiimino)propil]-4-clorofenil}trifluorometanosulfonamida (Compuesto 76)
Una solución de la N-(4-cloro-2-propionilfenil)trifluorometanosulfonamida 22 (3,21 mg, 10,17 mmol), clorhidrato de O-(2,4-bistrifluorometilbencil)hidroxilamina (3,16 mg, 10,68 mmol) y NaOAc anhidro (876 mg, 10,68 mmol) en EtOH (120 ml) se agitó durante 15 h a TA. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se filtró a través de una capa de sílice (eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/PE, 2:3). La purificación por cromatografía de capa fina radial (eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/PE, 1:9) produjo un sólido de color amarillo pálido que se recristalizó en CH_{2}Cl_{2}/PE para dar la N-{2-[1-(2,4-bistrifluorometilbenciloxiimino)propil]-4-clorofenil}trifluorometanosulfonamida 76 (3,70 g, 65%) en forma de un aceite de color amarillo pálido. ^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta 10,96, s a, 1H; 7,96, s, 1 H; 7,85, d, J = 8,4 Hz, 1 H; 7,72, d, J = 8,4 Hz, 1 H; 7,61, d, J = 8,8 Hz, 1H; 7,49, d, J = 2,4 Hz, 1H; 7,33, dd, J = 2,4 y 8,8 Hz, 1 H; 5,45, s, 2H; 2,88, c, J = 7,6 Hz, 2H; 1,21, t, J = 7,6 Hz, 3H. HRMS (M^{+}) 556,0254.
Se preparó clorhidrato de O-(2,4-bistrifluorometilbencil)hidroxilamina por el procedimiento descrito en el Ejemplo 1A.
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Ejemplo 2B
Preparación de N-{4-cloro-2-[1-(4-clorobenciloxiimino)propil]fenil}trifluorometanosulfonamida (Compuesto 11)
Una solución de la N-(4-cloro-2-propionilfenil)trifluorometanosulfonamida 22 (1,75 g, 5,54 mmol), clorhidrato de O-(4-clorobencil)hidroxilamina (1,13 g, 5,82 mmol) y NaOAc anhidro (477 mg, 5,82 mmol) en EtOH (80 ml) se agitó durante 15 h a TA. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se filtró a través de una capa de sílice (eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/PE, 3:2). La purificación por cromatografía de capa fina radial (eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/PE, 1:9) produjo un sólido de color amarillo pálido que se recristalizó en CH_{2}Cl_{2}/PE para dar la N-{4-cloro-2-[1-(4-clorobenciloxi-imino)propil]fenil}-trifluorometanosulfonamida 11 (1,74 mg, 69%) en forma de un sólido de color blanco. P.f. 54-55ºC. ^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta 11,55, s a, 1 H; 7,63, d, J = 8,8 Hz, 1 H; 7,47, d, J = 2,2 Hz, 1H; 7,39-7,29, m, 5H; 5,17, s, 2H; 2,84, c, J = 7,6 Hz, 2H; 1,18, t, J = 7,6 Hz, 3H.
Se preparó clorhidrato de O-(4-clorobencil)hidroxilamina en dos etapas usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 1A.
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Ejemplo 2C
Preparación de N-{4-cloro-2-[1-4-clorofenoxiimino)propil]fenil}trifluorometanosulfonamida (Compuesto 128)
Una solución de la N-(4-cloro-2-propionilfenil)trifluorometanosulfonamida 22 (450 mg, 1,43 mmol), clorhidrato de O-(4-clorofenil)hidroxilamina (257 mg, 1,43 mmol) y NaOAc anhidro (125 mg, 1,52 mmol) en EtOH (23 ml) se agitó durante 15 h a TA. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se filtró a través de una capa de sílice (eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/PE, 3:2). El residuo se purificó por cromatografía de capa fina radial (eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/PE, 1:5) para producir la N-{4-cloro-2-[1-(4-clorofenoxiimino)propil]fenil}-trifluorometanosulfonamida 128 (455 mg, 72%) en forma de un sólido de color amarillo. P.f. 87-88ºC. ^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta 11,18, s a, 1H; 7,71, d, J = 8,8 Hz, 1H; 7,58, d, J = 2,6 Hz, 1 H; 7,41, dd, J = 2,6 y 8,8 Hz, 1 H; 7,35, d, J = 8,8 Hz, 2H; 7,11, d, J = 8,8 Hz, 2H; 3,02, c, J = 7,6 Hz, 2H; 1,30, t, J = 7,6 Hz, 3H.
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Preparación de clorhidrato de O-(4-clorofenil)hidroxilamina
a)
A N-hidroxiftalimida (1,0 g, 6,12 mmol), CuCl (606 mg, 6,12 mmol), tamices moleculares de 4 \ring{A} activados molidos recién preparados (1,53 g) y ácido 4-clorofenilborónico (1,92 g, 12,28 mmol) se les añadieron 1,2-DCE (32 ml) y piridina (0,544 ml, 6,73 mmol). La suspensión de color verde/pardo se protegió con un tubo de protección de CaCl_{2} y se agitó durante 29 horas a TA. Se añadió gel de sílice (\sim10 g) y la mezcla de reacción se absorbió por concentración del disolvente a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía preparativa sobre gel de sílice (eluyendo con EtOAc/PE, 1:9) para producir N-(4-clorofenoxi)ftalimida (1,02 g, 61%) en forma de un sólido de color blanco.
b)
A una solución de N-(4-clorofenoxi)ftalimida (660 mg, 2,41 mmol) en MeOH (2,5 ml) y CHCl_{3} (22,5 ml) se le añadió N_{2}H_{4}\cdotH_{2}O (0,35 ml, 7,23 mmol) y la reacción se agitó a TA durante 15 horas. Se añadió gel de sílice (\sim6 g) y la mezcla de reacción se absorbió por concentración del disolvente al vacío. El residuo se filtró a través de una capa de sílice (eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/PE, 4:1) y el disolvente se retiró a presión reducida para producir un aceite de color amarillo oscuro. La amina libre se disolvió en Et_{2}O (15 ml), se enfrió a 0ºC y se acidificó con HCl 4 N en dioxano (1 ml) para dar un precipitado de color blanco. El disolvente se decantó del precipitado que se lavó dos veces con Et_{2}O y se secó al vacío para producir clorhidrato de O-(4-clorofenil)hidroxilamina (340 mg, 79%) en forma de un sólido de color blanco.
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Ejemplo 2D
Preparación de N-{4-cloro-2-[1-(4-florofenoxiimino)propil]fenil}trifluorometanosulfonamida (Compuesto 130)
Una solución de la N-(4-cloro-2-propionilfenil)trifluorometanosulfonamida 22 (386 mg, 1,22 mmol), clorhidrato de O-(4-fluorofenil)hidroxilamina (200 mg, 1,22 mmol) y NaOAc anhidro (110 mg, 1,34 mmol) en EtOH (18 ml) se agitó durante 15 horas a TA. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se filtró a través de una capa de sílice (eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/PE, 3:2). El residuo se purificó por cromatografía de capa fina radial (eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/PE, 1:4) para producir la N-{4-cloro-2-[1-(4-fluorofenoxiimino)propil]fenil}trifluorometanosulfonamida 130 (420 mg, 81%) en forma de un sólido de color amarillo pálido. P.f. 47-48ºC. ^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta 11,25, s a, 1H;7,71, d, J = 8,8 Hz, 1 H; 7,58, d, J = 2,4 Hz, 1 H; 7,40, dd, J = 2,4 y 8,8 Hz, 1 H; 7,18-7,02, m, 4H; 3,02, c, J = 7,6 Hz, 2H; 1,31, t, J = 7,6 Hz, 3H.
Se preparó clorhidrato de O-(4-fluorofenil)hidroxilamina por el procedimiento descrito en el Ejemplo 1D.
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Ejemplo 2E
Preparación de N-[4-cloro-2-(1-ciclohexilmetoxiiminopropil)fenil]trifluorometanosulfonamida (Compuesto 104)
Se añadió N,N-dimetiletilendiamina (1,53 ml, 13,18 mmol) a una solución de N-(ciclohexilmetoxi)ftalimida (2,33 g, 8,99 mmol) en EtOH (30 ml) y la reacción se dejó en agitación a TA durante 2 horas. Después, se añadió ácido acético glacial (5 ml) para ajustar la mezcla a un valor de pH de aprox. 4 seguido de una solución de la N-(4-cloro-2-propionilfenil)trifluorometanosulfonamida 22 (1,89 g, 5,99 mmol) en EtOH (10 ml) y la reacción se agitó durante 15 horas a TA. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se disolvió en Et_{2}O (50 ml) y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/PE, de 3:4 a 1:3) para producir la N-[4-cloro-2-(1-ciclohexilmetoxiiminopropil)-fenil]trifluorometanosulfonamida 104 (2,34 g, 91%) en forma de cristales incoloros. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 12,01, s a, 1H; 7,67, d, J = 8,8 Hz, 1 H; 7,48, d, J = 2,4 Hz, 1H; 7,32, dd, J = 2,4 y 8,8 Hz, 1H; 4,02, d, J = 6 Hz, 2H; 2,81, c, J = 7,6 Hz, 2H; 1,74, m, 6H; 1,27, m, 3H; 1,19, t, J = 7,6 Hz, 3H; 1,01, m, 2H. HRMS (M+)
426,0971.
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Preparación de N-(ciclohexilmetoxi)ftalimida
A una solución agitada de N-hidroxiftalimida (10,0 g, 61,30 mmol) en DMF (40 ml) a TA se le añadieron NEt_{3} (9,40 ml, 67,43 mmol) y, gota a gota, (bromometil)ciclohexano (9,41 ml, 67,43 mmol). Después, la reacción se agitó durante 15 horas a 50ºC, después de lo cual se dejó enfriar a TA y después se concentró al vacío. El residuo se disolvió en Et_{2}O (100 ml) y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/PE, de 1:1 a 3:1) para producir N-(ciclohexilmetoxi)ftalimida (8,40 g, 53%) en forma de un sólido de color blanco.
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Ejemplo 2F
Preparación de N-[2-(1-aliloxiiminopropil)-4-clorofenil]trifluorometanosulfonamida (Compuesto 156)
Una solución de la N-(4-cloro-2-propionilfenil)trifluorometanosulfonamida 22 (316 mg, 1,0 mmol), clorhidrato de O-alilhidroxilamina (119 mg, 1,05 mmol) y NaOAc anhidro (86 mg, 1,05 mmol) en EtOH (5 ml) se agitó durante 15 horas a TA. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se filtró a través de una capa de sílice (eluyendo con EtOAc/PE, 1:9). El residuo se purificó por cromatografía de capa fina radial (eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/PE, de 1:99 a 1:19) para producir la N-[2-(1-aliloxiiminopropil)-4-clorofenil]trifluorometanosulfonamida 156 (116 mg, 31%) en forma de un aceite incoloro. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 11,57, s a, 1 H; 7,67, d, J = 8,8 Hz, 1H; 7,48, d, J = 2,4 Hz, 1H; 7,33, dd, J = 2,4 y 8,8 Hz, 1H; 6,00, m, 1H; 5,42, d, ^{3}J = 17,2 Hz, 1 H; 5,36, d, ^{3}J = 10,4 Hz, 1 H; 4,68, d, J = 6,0 Hz, 2H; 2,83, c, J = 7,6 Hz, 2H; 1,19, t, J = 7,6 Hz, 3H. HRMS (M+) 370,0350.
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Ejemplo 2G
Preparación de N-[4-cloro-2-(1-ciclopropilmetoxiiminopropil)fenil]trifluorometanosulfonamida (Compuesto 196)
Se añadió N,N-dimetiletilendiamina (254 \mul, 2,20 mmol) a una solución de N-(ciclopropilmetoxi)ftalimida (326 mg, 1,50 mmol) en EtOH (5 ml) y la reacción se dejó en agitación a TA durante 15 h. Después, se añadió ácido acético glacial (2 ml) para ajustar la mezcla a un valor de pH de aprox. 4, seguido de la adición de una solución de la N-(4-cloro-2-propionilfenil) trifluorometanosulfonamida 22 (316 mg, 1,0 mmol) en EtOH (2 ml) y la mezcla se agitó durante 65 h a TA. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/PE, 1:1) para producir la N-[4-cloro-2-(1-ciclopropilmetoxiiminopropil)-fenil]trifluorometanosulfonamida 196 (205 mg, 53%) en forma de un aceite incoloro. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 11,88, s a, 1 H; 7,66, d, J = 8,8 Hz, 1 H; 7,49, d, J = 2,4 Hz, 1 H; 7,33, dd, J = 2,4 y 8,8 Hz, 1 H; 4,02, d, J = 7,2 Hz, 1 H; 2,83, c, J = 7,6 Hz, 2H; 1,22, m, 4H; 0,64, m, 2H; 0,33, m, 2H. HRMS (M+) 384,0515. Se preparó N-(ciclopropilmetoxi)ftalimida por el procedimiento descrito en el Ejemplo 1G.
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Ejemplo 2H
Preparación de N-{4-cloro-2-[1-(tiofen-2-ilmetoxiimino)propil]fenil}trifluorometanosulfonamida (Compuesto 207)
Se añadió N,N-dimetiletilendiamina (254 \mul, 2,20 mmol) a una solución de N-(tiofen-2-ilmetoxi)ftalimida (365 mg, 1,50 mmol) en EtOH (5 ml) y la reacción se dejó en agitación a TA durante 15 h. Después, se añadió ácido acético glacial (1 ml) para ajustar la mezcla a un valor de pH de aprox. 4 seguido de una solución de la N-(4-cloro-2-propionilfenil)trifluorometanosulfonamida 22 (316 mg, 1,0 mmol) en EtOH (2 ml) y la mezcla se agitó durante 15 h a TA. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/PE, 1:1) para producir la N-{4-cloro-2-[1-(tiofen-2-ilmetoxiimino)propil]fenil}trifluorometanosulfonamida 207 (364 mg, 85%) en forma de un sólido de color blanco. P.f. 53-54ºC. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 11,49, s a, 1H; 7,64, d, J = 8,8 Hz, 1 H; 7,47, d, J = 2,4 Hz, 1H; 7,33, m, 2H;7,16, m, 1 H;7,01, m, 1H; 2,82, c, J = 7,6 Hz, 2H; 1,17, t, J = 7,6 Hz, 3H. HRMS (M+) 426,0065.
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Preparación de N-(tiofen-2-ilmetoxi)ftalimida
A una suspensión de 2-tiofenometanol (4,15 ml, 43,64 mmol), trifenilfosfina (12,59 g, 48,01 mmol) y n-hidroxiftalimida (7,83 g, 48,01 mmol) en THF (120 ml) a 0ºC se le añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (7,56 ml, 48,01 mmol) en THF (20 ml). La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 15 h, después de lo cual el disolvente se retiró al vacío a sequedad. Se añadió Et_{2}O (50 ml) para triturar el óxido de trifenilfosfina y el dicarboxilato de dietilhidrazina, que se retiró por filtración y se lavó con una pequeña cantidad de Et_{2}O. La solución etérea se concentró al vacío para dar un residuo que se filtró a través de una capa de sílice (eluyendo con EtOAc/PE, 3:7). La retirada del disolvente a presión reducida produjo N-(tiofen-2-ilmetoxi)ftalimida (1,50 g, 13%) en forma de un sólido de color amarillo pálido.
Los siguientes compuestos de éter de trifluorometanosulfonanilida oxima, que se muestran por las Tablas 8 y 8A, se prepararon usando métodos preparativos similares:
\quad
Compuestos 5-10, 12, 34, 37, 72, 74, 75, 77, 79, 84-86, 91, 93, 94, 103, 105-107, 109, 131, 133, 136, 138, 139, 142, 145, 146, 148, 150, 152-157, 159, 170, 171, 183, 184, 197, 204-206, 207, 208, 224, 243, 245, 247, 248, 250, 254, 256, 257, 259, 262, 265, 268, 271, 274, 277, 281, 284, 287 y 290.
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(Tabla pasa a página siguiente)
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En la Tabla 3 que se muestra a continuación se proporcionan datos adicionales para los compuestos del Ejemplo 2.
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TABLA 3
32 
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Ejemplo 3
Preparación de N-(4-cloro-2-formilfenil)trifluorometanosulfonamida (Fórmula 24)
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el esquema de reacción ilustrado por la Fig. 6.
a)
A una solución de Na_{2}S_{2}O_{4} (tec. 85%) (29,72 g, 145,09 mmol) y Na_{2}CO_{3} (12,98 g, 122,46 mmol) en H_{2}O (500 ml) a 45ºC se le añadió gota a gota 5-cloro-2-nitrobenzaldehído (tec., \sim80%) (5,31 g, 22,89 mmol) en MeOH (100 ml) durante 25 min. La mezcla de reacción se calentó a 65ºC, se dejó enfriar a TA y se extrajo tres veces con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H_{2}O, se secaron y el disolvente se concentró a presión reducida. El residuo se filtró a través de una capa de sílice (eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/PE, 4:1) y el disolvente se concentró a presión reducida para producir el 2-amino-5-clorobenzaldehído 23 (2,12 g, 60%) en forma de un aceite de color amarillo.
b)
A una solución del 2-amino-5-clorobenzaldehído 23 (2,12 g, 13,62 mmol) y Et_{3}N (1,99 ml, 14,31 mmol) en diclorometano anhidro (120 ml) a -78ºC se le añadió gota a gota (CF_{3}SO_{2})_{2}O (2,41 ml, 14,31 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (30 ml) durante 10 min. La mezcla de reacción se dejó calentar a TA durante 15 h, se lavó con agua, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. El residuo se filtró a través de una capa de sílice (eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/PE, 3:7, a CH_{2}Cl_{2} al 100%) para producir la N-(4-cloro-2-formilfenil)trifluorometanosulfonamida 24 (938 mg, 24%) en forma de un aceite de color pardo. ^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta 11,11, s a, 1H; 9,89, s, 1 H; 7,79-7,74, m, 2H; 7,62, dd, J = 2,4 y 8,8 Hz, 1 H. HRMS (M+) 286,9629.
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Ejemplo 3A
Preparación de N-{2-[(2,4-bistrifluorometilbenciloxiimino)metil]-4-clorofenil}trifluorometanosulfonamida (Compuesto 65)
Una solución de la N-(4-cloro-2-formilfenil)trifluorometanosulfonamida 24 (180 mg, 0,63 mmol), clorhidrato de O-(2,4-bistrifluorometilbencil)hidroxilamina (342 mg, 1,16 mmol) y NaOAc anhidro (141 mg, 1,72 mmol) en EtOH (10 ml) se agitó durante 15 horas a TA. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se filtró a través de una capa de sílice (eluyendo con CHCl_{3}). La purificación por cromatografía de capa fina radial (eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/PE, de 1:9 a 3:7) produjo la N-{2-[(2,4-bistrifluorometilbenciloxiimino)metil]-4-clorofenil}-trifluorometanosulfonamida 65 (192 mg, 58%) en forma de un sólido de color amarillo. P.f. 65-67ºC. ^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta 10,38, s a, 1H; 8,20, s, 1H; 7,97, s, 1H; 7,86, d, J = 8,0 Hz, 1H; 7,75, d, J = 8,0 Hz, 1 H; 7,65, d, J = 8,8 Hz, 1 H; 7,35, dd, J = 2,4 y 8,8 Hz, 1 H; 7,28, d, J = 2,4 Hz, 1 H; 5,44, s, 2H.
Se preparó clorhidrato de O-(2,4-bistrifluorometilbencil)hidroxilamina por el procedimiento descrito en el Ejemplo 1A.
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Ejemplo 3B
Preparación de N-{4-cloro-2-[(3,4-diclorobenciloxiimino)metil]fenil}trifluorometanosulfonamida (Compuesto 97)
Una solución de la N-(4-cloro-2-formilfenil)trifluorometanosulfonamida 24 (163 mg, 0,57 mmol), clorhidrato de O-(3,4-diclorobencil)hidroxilamina (130 mg, 0,57 mmol) y NaOAc anhidro (77 mg, 0,94 mmol) en EtOH (10 ml) se agitó durante 15 horas a TA. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se filtró a través de una capa de sílice (eluyendo con CHCl_{3}). La purificación por cromatografía de capa fina radial (eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/PE, 1:9) produjo la N-{4-cloro-2-[(3,4-diclorobenciloxiimino)metil]fenil}-trifluorometanosulfonamida 97 (172 mg, 66%) en forma de un aceite incoloro. ^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta 10,65, s a, 1H; 8,14, s, 1H; 7,66, d, J = 8,8 Hz, 1H; 7,51-7,45, m, 2H; 7,35, dd, J = 2,4 y 8,8 Hz, 1H; 7,27-7,22, m, 2H; 5,12, s, 2H. HRMS (M+) 459,9422.
Se preparó clorhidrato de O-(3,4-diclorobencil)hidroxilamina en dos etapas usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 1A.
Los siguientes compuestos de éter de trifluorometanosulfonanilida oxima, que se muestran por las Tablas 8 y 8A, infra, se prepararon usando métodos preparativos similares: Compuestos 67, 70, 81, 95 y 96.
En la Tabla 4 que se muestra a continuación se proporcionan datos adicionales para los compuestos del Ejemplo 3.
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TABLA 4
33 
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Ejemplo 4
Preparación de N-(2-benzoil-4-clorofenil)trifluorometanosulfonamida (Fórmula 25)
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el esquema de reacción ilustrado por la Fig. 7.
A una solución de 2-amino-5-clorobenzofenona (500 mg, 2,16 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (30 ml) a 0ºC se le añadió gota a gota (CF_{3}SO_{2})_{2}O (545 \mul, 3,24 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (10 ml) durante 10 min y la reacción se dejó calentar a TA durante 15 horas. La mezcla de reacción se lavó con agua, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. El residuo se filtró a través de una capa de sílice (eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/PE, 7:3) para producir la N-(2-benzoil-4-clorofenil)trifluorometanosulfonamida 25 (710 mg, 90%) en forma de un sólido de color amarillo pálido. ^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,80-7,69, m, 3H; 7,66-7,51, m, 5H. HRMS (M+) 362,9928,
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Ejemplo 4A
Preparación de N-(4-cloro-2-[(3,4-diclorobenciloxiimino)fenilmetil]fenil}trifluorometanosulfonamida (Compuesto 87)
Una solución de la N-(2-benzoil-4-clorofenil)trifluorometanosulfonamida 25 (710 mg, 1,95 mmol), clorhidrato de O-(3,4-diclorobencil)hidroxilamina (468 mg, 2,05 mmol) y NaOAc anhidro (168 mg, 2,05 mmol) en EtOH (50 ml) se agitó durante 15 horas a TA. La mezcla de reacción se concentró al vacío, el residuo se filtró a través de una capa de sílice (eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/PE, 3:2) y el disolvente se retiró a presión reducida. Se obtuvo una mezcla isomérica de derivados de éter de E- y Z-oxima, que se separaron por cromatografía de capa fina radial (eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/PE, de 7,5:92,5 a 1:5). El isómero principal se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo pálido que se recristalizó en CH_{2}Cl_{2}/PE para dar la N-{4-cloro-2-[(3,4-diclorobenciloxiimino)fenilmetil]fenil}trifluorometanosulfonamida 87 (535 mg, 51%) en forma de cristales de color amarillo pálido. P.f. 87-88ºC. ^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta 11,18, s a, 1 H; 7,65, d, J = 8,8 Hz, 1 H; 7,55-7,40, m, 5H; 7,34-7,14, m, 4H; 6,88, d, J = 2,2 Hz, 1 H; 5,09, s, 2H. El isómero secundario se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo pálido (315 mg, 30%).
Se preparó clorhidrato de O-(3,4-diclorobencil)hidroxilamina en dos etapas usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 1A.
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Ejemplo 4B
Preparación de N-{2-[(4-bromobenciloxiimino)fenilmetil]-4-clorofenil}trifluorometanosulfonamida (Compuesto 64)
Una solución de la N-(2-benzoil-4-clorofenil)trifluorometanosulfonamida 25 (370 mg, 1,02 mmol), clorhidrato de O-(4-bromobencil)hidroxilamina (270 mg, 1,13 mmol) y NaOAc anhidro (90 mg, 1,10 mmol) en EtOH (20 ml) se agitó durante 15 horas a TA. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se filtró a través de una capa de sílice (eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/PE, 3:2). La purificación por cromatografía de capa fina radial (eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/PE, 1:9) produjo la N-{2-[(4-bromobenciloxiimino)fenilmetil]-4-clorofenil}trifluorometanosulfonamida 64 (210 mg, 38%) en forma de un sólido de color amarillo. P.f. 55-56ºC. ^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta 11,32, s a, 1H; 7,66, d, J = 9,0 Hz, 1 H; 7,55-7,48, m, 5H; 7,33-7,20, m, 5H; 6,88, d, J = 2,4 Hz, 1H; 5,11, s, 2H.
Se preparó clorhidrato de O-(4-bromobencil)hidroxilamina en dos etapas usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 1A.
Ejemplo 4C
Preparación de N-{4-cloro-2[(4-clorofenoxiimino)fenilmetil]fenil}trifluorometanosulfonamida (Compuesto 164)
Se añadió N,N-dimetiletilendiamina (82 \mul, 0,75 mmol) a una suspensión de clorhidrato de O-(4-clorofenil)hidroxilamina (141 mg, 0,51 mmol) en EtOH (15 ml) y la reacción se dejó en agitación a TA durante 15 horas. Después, se añadió ácido acético glacial (3 ml) para ajustar la mezcla a un valor de pH de aprox. 4 seguido de una solución de la N-(2-benzoil-4-clorofenil) trifluorometanosulfonamida 25 (170 mg, 0,47 mmol) en EtOH (5 ml) y la reacción se agitó durante 63 horas a TA. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (50 ml), se lavó con agua (dos veces) y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se filtró a través de una capa de sílice (eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/PE, 3:7) y se purificó por cromatografía de capa fina radial (eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/PE, de 1:19 a 1:4) para producir la N-{4-cloro-2-[(4-clorofenoxiimino)fenilmetil]fenil}trifluorometanosulfonamida 164 (140 mg, 61%), en forma de un sólido de color naranja-pardo. P.f. 86-87ºC. ^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta 10,99, s a, 1H; 7,73, d, J = 8,8 Hz, 1H; 7,54, m, 3H; 7,43-7,27, m, 5H; 7,07, m, 1H; 7,01, m, 2H.
Se preparó clorhidrato de O-(4-clorofenil)hidroxilamina por el procedimiento descrito en el Ejemplo 2C.
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Ejemplo 4D
Preparación de N-{4-cloro-2-[(4-fluorofenoxiimino)fenilmetil]fenil}trifluorometanosulfonamida (Compuesto 165)
Se añadió N,N-dimetiletilendiamina (121 \mul, 1,10 mmol) a una suspensión de clorhidrato de O-(4-clorofenil)hidroxilamina (194 mg, 0,76 mmol) en EtOH (15 ml) y la reacción se dejó en agitación a TA durante 15 horas. Después, se añadió ácido acético glacial (4 ml) para ajustar la mezcla a un valor de pH de aprox. 4 seguido de una solución de la N-(2-benzoil-4-clorofenil) trifluorometanosulfonamida 25 (250 mg, 0,69 mmol) en EtOH (5 ml) y la reacción se agitó durante 48 horas a TA. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (50 ml), se lavó con agua (dos veces) y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se filtró a través de una capa de sílice (eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/PE, 1:1) y se purificó por cromatografía de capa fina radial (eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/PE, 1:9) para producir la N-{4-fluoro-2-[(4-clorofenoxiimino)fenilmetil]fenil}trifluorometanosulfonamida 165 (110 mg, 34%), en forma de un sólido de color naranja-pardo. P.f. 90-93ºC. ^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta 11,05, s a, 1H; 7,73, d, J = 8,8 Hz, 1 H; 7,55, m, 3H; 7,43-7,34, m, 3H; 7,07, s, 2H; 7,04, d, J = 3,0 Hz, 2H; 7,00, d, J = 2,6 Hz, 1 H.
Se preparó clorhidrato de O-(4-fluorofenil)hidroxilamina por el procedimiento descrito en el Ejemplo 1D.
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Ejemplo 4E
Preparación de N-[4-cloro-2-(etoxiiminofenilmetil)fenil]trifluorometanosulfonamida (Compuesto 177)
Se añadió N,N-dimetiletilendiamina (254 \mul, 2,20 mmol) a una solución de N-etoxiftalimida (287 mg, 1,50 mmol) en EtOH (5 ml) y la reacción se dejó en agitación a TA durante 15 horas. Después, se añadió ácido acético glacial (2 ml) para ajustar la mezcla a un valor de pH de aprox. 4, seguido de la adición de la N-(2-benzoil-4-clorofenil)trifluorometanosulfonamida 25 (364 mg, 1,0 mmol) y la reacción se agitó durante 22 horas a TA. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se disolvió en Et_{2}O (50 ml) y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de capa fina radial (eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/PE, de 1:99 a 1:9) para producir un isómero syn(Z) o anti(E) individual de la N-[4-cloro-2-(etoxiiminofenilmetil)fenil]trifluorometanosulfonamida 177 (48 mg, 12%) en forma de un aceite incoloro. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 11,70, s a, 1H; 7,70, d, J = 8,8 Hz, 1 H; 7,50, m, 3H; 7,32, dd, J = 2,4 y 8,8 Hz, 1H; 7,26, m, 2H; 4,25, c, J = 7,2 Hz, 2H; 1,32, t, J = 7,2 Hz, 3H. HRMS (M+) 406,0358,
También se aisló una mezcla isomérica de syn(Z) y anti(E)-N-[4-cloro-2-(etoxiiminofenilmetil)fenil]trifluorometanosulfonamida (Compuesto 178) (360 mg, 88%) en forma de un aceite incoloro.
Se preparó N-etoxiftalimida usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 1A.
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Ejemplo 4F
Preparación de N-{4-cloro-[(2-metoxietoxiimino)fenilmetil]fenil}trifluorometanosulfonamida (Compuesto 234)
Se añadió N,N-dimetiletilendiamina (254 \mul, 2,20 mmol) a una solución de N-(2-metoxietoxi)ftalimida (332 mg, 1,50 mmol) en EtOH (5 ml) y la reacción se dejó en agitación a TA durante 7 horas. Después, se añadió ácido acético glacial (2 ml) para ajustar la mezcla a un valor de pH de aprox. 4, seguido de la adición de la N-(2-benzoil-4-clorofenil)trifluorometanosulfonamida 25 (364 mg, 1,0 mmol) y la reacción se agitó durante 15 horas a 30ºC. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se disolvió en Et_{2}O (50 ml) y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de capa fina radial (eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/PE, 1:19) para producir la N-{4-cloro-[(2-metoxietoxiimino)fenilmetil]fenil}trifluorometanosulfonamida 234 (324 mg, 74%) en forma de un aceite incoloro. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) (mezcla 2:1 de isómeros E y Z) \delta 11,06, s a, 1H; 8,87, s a, 1 H; 7,67, d, J = 8,8 Hz, 1 H; 7,54-7,31, m, 13H; 7,10, d, J = 2,4 Hz, 1 H; 6,92, d, J = 2,4 Hz, 1H; 4,33, m, 4H; 3,67, m, 4H; 3,46, s, 3H; 3,38, s, 3H. HRMS (M+) 436,0465.
Se preparó N-(2-metoxietoxi)ftalimida usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 1 A. Los siguientes compuestos de éter de trifluorometanosulfonanilida, que se muestran por las Tablas 8 y 8A, infra, se prepararon usando métodos preparativos similares:
Compuestos 24, 30, 31, 61-63, 66, 68, 69, 71, 78, 80, 82, 83, 88-90, 162, 176, 178-180, 232, 233, 251 y 252,
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En la Tabla 5 que se muestra a continuación se proporcionan datos adicionales para los compuestos del Ejemplo 4.
TABLA 5
34 
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Ejemplo 5
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el esquema de reacción ilustrado por la Fig. 8.
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Ejemplo 5A
Preparación de N-{4-cloro-2-[1-(4-clorofenoxiimino)butil]fenil}trifluorometanosulfonamida (Compuesto 166)
Una solución de la N-(2-butiril-4-clorofenil)trifluorometanosulfonamida 29A (333 mg, 1,0 mmol), clorhidrato de O-(4-clorofenil)hidroxilamina (200 mg, 1,10 mmol) y NaOAc anhidro (91 mg, 1,10 mmol) en EtOH (30 ml) se agitó durante 15 horas a TA. La mezcla de reacción se concentró al vacío, el residuo se filtró a través de una capa de sílice (eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/PE, 1:4) y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de capa fina radial (eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/PE, de 1:19 a 3:7) para producir la N-{4-cloro-2-[1-(4-clorofenoxiimino)butil]fenil}trifluorometanosulfonamida 166 (283 mg, 62%) en forma de un sólido de color amarillo. P.f. 62,5-64,5ºC. ^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta 11,27, s a, 1H; 7,72, d, J = 8,8 Hz, 1 H; 7,57, d, J = 2,4 Hz, 1H; 7,41, dd, J = 2,4 y 8,8 Hz, 1H; 7,35, d, J = 8,8 Hz, 2H; 7,11, d, J = 8,8 Hz, 2H; 2,98, m, 2H; 1,71, sext., 2H; 1,09, t, J = 7,4 Hz, 3H.
Preparación de N-(2-butiril-4-clorofenil)trifluorometanosulfonamida (Fórmula 29A)
a)
A una solución agitada de 3-clorobenzonitrilo (2,0 g, 14,54 mmol) y cloruro de n-propilmagnesio (2 M en Et_{2}O) (8,0 ml, 15,99 mmol) en THF (40 ml) se le añadió CuCl (29 mg, 0,29 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 30 minutos. Después de enfriar a TA, se añadió cuidadosamente HCl 1 N frío (10 ml), el THF se retiró a presión reducida, se añadió más cantidad de HCl 1 N (30 ml) y la reacción se calentó a 90ºC durante 1 hora. A la mezcla de reacción enfriada se le añadieron agua (20 ml) y CH_{2}Cl_{2} (50 ml), las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo de nuevo con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, se secaron sobre MgSO_{4} y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se filtró a través de una capa de sílice (eluyendo con CH_{2}Cl_{2}) para producir la 1-(3-clorofenil)butan-1-ona 26A (3,14 g, 97%) en forma de un líquido de color amarillo.
b)
A la 1-(3-clorofenil)butan-1-ona 26A agitada rápidamente (2,86 g, 15,66 mmol) a aprox. -20ºC se le añadió gota a gota una mezcla de HNO_{3} fumante (11 ml) y H_{2}SO_{4} concentrado (1,5 ml) que se había enfriado a -20ºC La mezcla de reacción se dejó calentar a -10ºC y se agitó durante 2 horas a esta temperatura, después de lo cual se vertió en hielo-agua (75 ml) y se extrajo dos veces con CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas combinadas se lavaron tres veces con agua y una vez con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a presión reducida. El residuo se filtró a través de una capa de sílice (eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/PE, 3:2) para producir la 1-(5-cloro-2-nitrofenil)butan-1-ona 27A (3,40 g, 95%) en forma de un sólido de color verde pálido.
c)
A una mezcla de la 1-(5-cloro-2-nitrofenil)butan-1-ona 27A (3,40 g, 14,94 mmol) en EtOH (40 ml) y H_{2}O (20 ml) se le añadieron polvo de hierro (4,17 g, 74,68 mmol) y NH_{4}Cl (400 mg, 7,47 mmol) y la reacción se agitó rápidamente a 90ºC durante 30 minutos. La mezcla de reacción caliente se filtró, los residuos se aclararon con EtOAc y se añadió más cantidad de H_{2}O. Las fases se separaron, los extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a presión reducida para producir la 1-(2-amino-5-clorofenil)butan-1-ona 28A (2,81 g, 95%) en forma de un sólido de color amarillo.
d)
A una solución de la 1-(2-amino-5-clorofenil)butan-1-ona 28A (2,81 g, 14,22 mmol) en diclorometano anhidro (50 ml) a 0ºC se le añadió gota a gota (CF_{3}SO_{2})_{2}O (3,59 ml, 21,32 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (15 ml) durante 30 minutos y la reacción se dejó calentar a TA durante 15 horas. La mezcla de reacción se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. El residuo se filtró a través de una capa de sílice (eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/PE, 3:7) para producir la N-(2-butiril-4-clorofenil)trifluorometanosulfonamida 29A (3,89 g, 83%) en forma de un sólido de color amarillo. ^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta 12,05, s a, 1H; 7,93, d, J = 2,4 Hz, 1H; 7,76, d, J = 8,8 Hz, 1 H; 7,54, dd, J = 2,4 y 8,8 Hz, 1 H; 3,02, t, J = 7,0 Hz, 2H; 1,78, sext., 1H; 1,02, t, J = 7,4 Hz, 3H. HRMS (M+) 329,0098.
Se preparó clorhidrato de O-(4-clorofenil)hidroxilamina por el procedimiento descrito en el Ejemplo 2C.
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Ejemplo 5B
Preparación de N-[4-cloro-2-(1-etoxiiminobutil)fenil]trifluorometanosulfonamida (Compuesto 193)
Se añadió N,N-dimetiletilendiamina (254 \mul, 2,20 mmol) a una solución de N-etoxiftalimida (287 mg, 1,50 mmol) en EtOH (5 ml) y la reacción se dejó en agitación a TA durante 15 horas. Después, se añadió ácido acético glacial (2 ml) para ajustar la mezcla a un valor de pH de aprox. 4, seguido de la adición de la N-(2-butiril-4-clorofenil)trifluorometanosulfonamida 29A (330 mg, 1,0 mmol) y la reacción se agitó durante 15 horas a TA. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se disolvió en Et_{2}O (50 ml), se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se filtró a través de una capa de sílice (eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/PE, 1:1), el disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de capa fina radial (eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/PE, 1:19) para producir la N-[4-cloro-2-(1-etoxiiminobutil)fenil]trifluorometanosulfonamida 193 (82 mg, 22%) en forma de un aceite incoloro. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 12,10, s a, 1H; 7,67, d, J = 8,8 Hz,1 H; 7,47, d, J = 2,4 Hz, 1H; 7,32, dd, J = 2,4 y 8,8 Hz, 1 H; 4,27, c, J = 7,2 Hz, 2H; 2,78, m, 2H; 1,59, sext., 2H; 1,37, t, J = 7,2 Hz, 3H; 1,02, t, J = 7,6 Hz, 3H. HRMS (M^{+}) 372,0514.
La N-(2-butiril-4-clorofenil)trifluorometanosulfonamida 29A se preparó por el procedimiento descrito en el Ejemplo 5A.
Se preparó N-etoxiftalimida preparó usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 1A.
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Ejemplo 5C
Preparación de N-{4-cloro-2-[1-(4-clorofenoxiimino)-2,2-dimetilpropil]fenil}trifluorometanosulfonamida (Compuesto 182)
Una solución de la N-[4-cloro-2-(2,2-dimetilpropionil)fenil]-trifluorometanosulfonamida 29C (300 mg, 0,87 mmol), clorhidrato de O-(4-clorofenil)hidroxilamina (173 mg, 0,96 mmol) y NaOAc anhidro (80 mg, 0,96 mmol) en EtOH (20 ml) se agitó durante 40 horas a TA. La mezcla de reacción se concentró al vacío, el residuo se filtró a través de una capa de sílice (eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/PE, 3:7) y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó por recristalización en CH_{2}Cl_{2}/PE para producir la N-{4-cloro-2-[1-(4-clorofenoxiimino)butil]fenil} trifluorometanosulfonamida 182 (40 mg, 10%) en forma de un sólido de color amarillo. P.f. 69-70ºC. ^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,52, d, J = 8,8 Hz, 1 H; 7,43, dd, J = 2,2 y 8,8 Hz, 1H; 7,25, d, J = 9,2 Hz, 2H; 7,18, d, J = 2,2 Hz, 1 H; 7,01, d, J = 9,2 Hz, 2H; 6,43, s a, 1 H; 1,33, s,9H.
Preparación de N-[4-cloro-2-(2,2-dimetilpropionil)fenil]-trifluorometanosulfonamida (Fórmula 29C)
a)
A una solución agitada de 3-clorobenzonitrilo (2,0 g, 14,54 mmol) y cloruro de terc-butilmagnesio (1 M en THF) (15,99 ml, 15,99 mmol) en THF (10 ml) se le añadió CuCl (29 mg, 0,29 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 20 horas. Después de enfriar a TA, se añadió cuidadosamente HCl 1 N frío (10 ml), el THF se retiró a presión reducida, se añadió más cantidad de HCl 1 N (20 ml) y la reacción se calentó a 90ºC durante 1 hora. A la mezcla de reacción enfriada se le añadieron agua (20 ml) y CH_{2}Cl_{2} (50 ml), las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo de nuevo con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, se secaron sobre MgSO_{4} y el disolvente se evaporó al vacío para producir la 1-(3-clorofenil)-2,2-dimetilpropan-1-ona 26C (2,50 g, 87%) en forma de un aceite de color pardo.
b)
A la 1-(3-clorofenil)-2,2-dimetilpropan-1-ona 26C agitada rápidamente (2,50 g, 12,71 mmol) a aprox. -20ºC se le añadió gota a gota una mezcla de HNO_{3} fumante (10 ml) y H_{2}SO_{4} concentrado (1,0 ml) que se había enfriado a -20ºC. La mezcla de reacción se dejó calentar a -10ºC y se agitó durante 2 horas a esta temperatura, después de lo cual se vertió en hielo-agua (75 ml) y se extrajo dos veces con CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas combinadas se lavaron tres veces con agua y una vez con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a presión reducida. El residuo se filtró a través de una capa de sílice (eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/PE, 3:2) para producir la 1-(5-cloro-2-nitrofenil)-2,2-dimetilpropan-1-ona 27C (2,6 g, 85%) en forma de un sólido de color amarillo pálido.
c)
A una mezcla de la 1-(5-cloro-2-nitrofenil)-2,2-dimetilpropan-1-ona 27C (1,50, g, 6,21 mmol) en EtOH (10 ml) y H_{2}O (5 ml) se le añadieron polvo de hierro (1,73 g, 31,03 mmol) y NH_{4}Cl (166 mg, 3,10 mmol) y la reacción se agitó rápidamente a 90ºC durante 30 minutos. La mezcla de reacción caliente se filtró, los residuos se aclararon con EtOAc y se añadió más cantidad de H_{2}O. Las fases se separaron, los extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a presión reducida para producir la 1-(2-amino-5-clorofenil)-2,2-dimetilpropan-1-ona 28C (920 mg, 70%) en forma de un sólido de color amarillo pálido.
d)
A una solución de la 1-(2-amino-5-clorofenil)-2,2-dimetilpropan-1-ona 28C (920 mg, 4,35 mmol) en diclorometano anhidro (20 ml) a 0ºC se le añadió gota a gota (CF_{3}SO_{2})_{2}O (1,10 ml, 6,52 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (5 ml) durante 30 minutos y la reacción se dejó calentar a TA durante 15 horas. La mezcla de reacción se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. El residuo se filtró a través de una capa de sílice (eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/PE, 3:7) para producir la N-[4-cloro-2-(2,2-dimetilpropionil)fenil]trifluorometanosulfonamida 29C (1,44 g, 96%) en forma de un sólido de color amarillo. ^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta 10,05, s a, 1H; 7,87, d, J = 2,4 Hz, 1H; 7,69, d, J = 8,8 Hz, 1 H; 7,49, dd, J = 2,4 y 8,8 Hz, 1H; 1,40, s, 9H.
Se preparó clorhidrato de O-(4-clorofenil)hidroxilamina por el procedimiento descrito en el Ejemplo 2C.
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Ejemplo 5D
Preparación de N-{4-cloro-2-[1-(4-fluorofenoxiimino)-2,2-dimetilpropil]fenil)trifluorometanosulfonamida (Compuesto 198)
Una solución de la N-[4-cloro-2-(2,2-dimetilpropionil)fenil]trifluorometanosulfonamida 29C (280 mg, 0,82 mmol), clorhidrato de O-(4-fluorofenil)hidroxilamina (200 mg, 1,22 mmol) y NaOAc anhidro (100 mg, 1,22 mmol) en EtOH (20 ml) se agitó durante 48 horas a TA. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/PE, de 1:4 a 2:3) para producir la N-{4-cloro-2-[1-(4-fluorofenoxiimino)-2,2-dimetilpropil]fenil}trifluorometanosulfonamida 198 (40 mg, 11%) en forma de un aceite de color naranja. ^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,52, d, J = 8,8 Hz, 1H; 7,42, dd, J = 2,2 y 8,8 Hz, 1 H; 7,19, d, J = 2,2 Hz, 1 H; 7,00, m, 4H; 6,49, s a, 1
H; 1,32, s, 9H. HRMS (M+) 452,0576.
La N-[4-cloro-2-(2,2-dimetilpropionil)fenil]trifluorometanosulfonamida 29C se preparó por el procedimiento descrito en el Ejemplo 5C.
Se preparó clorhidrato de O-(4-fluorofenil)hidroxilamina por el procedimiento descrito en el Ejemplo 1D.
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Ejemplo 5E
Preparación de N-{4-cloro-2-[(4-fluorofenoxiimino)ciclohexilmetil]-fenil}trifluorometanosulfonamida (Compuesto 169)
Una solución de la N-(4-cloro-2-ciclohexanocarbonilfenil)-trifluorometanosulfonamida 29E (410 mg, 1,11 mmol), clorhidrato de O-(4-fluorofenil)hidroxilamina (200 mg, 1,22 mmol) y NaOAc anhidro (100 mg, 1,22 mmol) en EtOH (20 ml) se agitó durante 15 horas a TA. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/PE, 3:7, a CH_{2}Cl_{2}) para producir la N-{4-cloro-2-[(4-flurofenoxiimino)ciclohexilmetil]fenil}trifluorometanosulfonamida 169 (200 mg, 38%) en forma de un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,54, d, J = 8,8 Hz, 1 H; 7,43, dd, J = 2,2 y 8,8 Hz, 1H; 7,24, d, J = 2,2 Hz, 1 H; 7,12-6,95, m, 5H; 2,56, m, 1H; 2,14, m, 1 H; 1,93-1,65, m, 5H; 1,29, m, 4H.
Preparación de N-(4-cloro-2-ciclohexanocarbonilfenil)-trifluorometanosulfonamida (Fórmula 29E)
a)
A una solución agitada de 3-clorobenzonitrilo (2,0 g, 14,54 mmol) y cloruro de ciclohexilmagnesio (2 M en Et_{2}O) (8,0 ml, 15,99 mmol) en THF (20 ml) se le añadió CuCl (29 mg, 0,29 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 30 minutos. Después de enfriar a TA, se añadió cuidadosamente HCl 1 N frío (10 ml), el THF se retiró a presión reducida, se añadió más cantidad de HCl 1 N (30 ml) y la reacción se calentó a 90ºC durante 1 hora. A la mezcla de reacción enfriada se le añadieron agua (20 ml) y CH_{2}Cl_{2} (50 ml), las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo de nuevo con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, se secaron sobre MgSO_{4} y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se filtró a través de una capa de sílice (eluyendo con CH_{2}Cl_{2}) para producir la (3-clorofenil)ciclohexilmetanona 26E (3,14 g, 97%) en forma de un líquido de color amarillo.
b)
A la (3-clorofenil)ciclohexilmetanona 26E agitada rápidamente (3,14 g, 14,10 mmol) a aprox. -20ºC se le añadió gota a gota una mezcla de HNO_{3} fumante (12 ml) y H_{2}SO_{4} concentrado (1,6 ml) que se había enfriado a -20ºC. La mezcla de reacción se dejó calentar a -10ºC y se agitó durante 2 horas a esta temperatura, después de lo cual se vertió en hielo-agua (75 ml) y se extrajo dos veces con CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas combinadas se lavaron tres veces con agua y una vez con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a presión reducida. El residuo se filtró a través de una capa de sílice (eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/PE, 3:2) y se recristalizó en CH_{2}Cl_{2}/PE para producir (5-cloro-2-nitro-fenil)ciclohexilmetanona 27E (2,50 g, 66%) en forma de un sólido de color amarillo pálido.
c)
A una mezcla de la (5-cloro-2-nitrofenil)ciclohexilmetanona 27E (580 mg, 2,17 mmol) en EtOH (6 ml) y H_{2}O (3 ml) se le añadieron polvo de hierro (605 mg, 10,83 mmol) y NH_{4}Cl (58 mg, 1,08 mmol) y la reacción se agitó rápidamente a 90ºC durante 30 minutos. La mezcla de reacción caliente se filtró, los residuos se aclararon con EtOAc y se añadió más cantidad de H_{2}O. Las fases se separaron, los extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se filtró a través de una capa de sílice (eluyendo con EtOAc/PE; 1:1) para producir la (2-amino-5-clorofenil)ciclohexilmetanona 28E (470 mg, 91%) en forma de un sólido de color amarillo.
d)
A una solución de la (2-amino-5-clorofenil)ciclohexilmetanona 28E (470 mg, 1,98 mmol) en diclorometano anhidro (10 ml) a 0ºC se le añadió gota a gota (CF_{3}SO_{2})_{2}O (499 \mul, 2,97 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (3 ml) durante 30 minutos y la reacción se dejó calentar a TA durante 60 horas. La mezcla de reacción se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. El residuo se filtró a través de una capa de sílice (eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/PE, 2:3) para producir la N-(4-cloro-2-ciclohexanocarbonilfenil)trifluorometanosulfonamida 29E (340 mg, 47%) en forma de un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta 11,95, s a, 1 H; 7,89, d, J = 2,4 Hz, 1H; 7,75, d, J = 8,8 Hz, 1 H; 7,54, dd, J = 2,4 y 8,8 Hz, 1 H; 3,25, m, 1H; 1,95-1,70, m, 5H; 1,53-1,28, m, 5H.
Se preparó clorhidrato de O-(4-fluorofenil)hidroxilamina por el procedimiento descrito en el Ejemplo 1D.
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Ejemplo 5F
Preparación de N-[4-cloro-2-(ciclohexilisopropoxiiminometil)fenil]-trifluorometanosulfonamida (Compuesto 210)
Se añadió N,N-dimetiletilendiamina (254 \mul, 2,20 mmol) a una solución de N-isopropoxiftalimida (308 mg, 1,50 mmol) en EtOH (5 ml) y la reacción se dejó en agitación a TA durante 15 horas. Después, se añadió ácido acético glacial (2 ml) para ajustar la mezcla a un valor de pH de aprox. 4, seguido de la adición de la N-(4-cloro-2-ciclohexanocarbonilfenil)-trifluorometanosulfonamida 29E (370 mg, 1,0 mmol) y la reacción se agitó durante 15 horas a TA. La mezcla de reacción se concentró al vacío, el residuo se disolvió en Et_{2}O (50 ml) y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/PE, 1:1) para producir la N-[4-cloro-2-(ciclohexilisopropoxiiminometil)fenil]trifluorometanosulfonamida 210 (390 mg, 91%) en forma de un aceite incoloro. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) (mezcla 1:1 de isómeros E y Z) \delta 10,59, s a, 1H; 8,11, s a, 1 H;7,61,d, J = 8,8 Hz, 1 H; 7,49, d, J = 8,8 Hz, 1 H; 7,46, d, J = 2,4 Hz, 1H; 7,42, dd, J = 2,4 y 8,8 Hz, 1 H; 7,30, dd, J = 2,4 y 8,8 Hz, 1 H; 7,24, d, J = 2,4 Hz, 1 H; 4,49, m, 1H;4,39, m, 1H;2,97, m, 1H;2,45, m, 1H; 1,97-1,71, m, 14H; 1,34-1,24, m, 18H. HRMS (M+) 426,0983.
La N-(4-cloro-2-ciclohexanocarbonilfenil)trifluorometanosulfonamida 29E se preparó por el procedimiento descrito en el Ejemplo 5E.
Se preparó N-isopropoxiftalimida por el procedimiento de Ishikawa, T.; Kamiyama, K.; Matsunaga, N.; Tawada, H.; lizawa, Y.; Okonogi, K.; Miyake, A. J. Antibiot, 2000, 53,1071-1085.
Los siguientes compuestos de éter de trifluorometanosulfonanilida, que se muestran por las Tablas 8 y 8A, infra, se prepararon usando métodos preparativos similares:
\quad
Compuestos 168, 191, 192, 195, 209 y 211-213.
\global\parskip1.000000\baselineskip
En la Tabla 6 que se muestra a continuación, se proporcionan datos adicionales para los compuestos del Ejemplo 5.
TABLA 6
36
Ejemplo 6
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el esquema de reacción ilustrado por la Fig. 9.
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Ejemplo 6A
Preparación de N-{4-cloro-2-[1-(2,4-diclorobenciloxiimino)butil]}trifluorometanosulfonamida (Compuesto 100)
a)
A BCl_{3} (1 M en CH_{2}Cl_{2}) (37,62 ml, 37,62 mmol) y 1,2-DCE (30 ml) a 0ºC se les añadió gota a gota 4-cloroanilina (7,38 g, 57,90 mmol) en 1,2-DCE (30 ml) y la solución enfriada con hielo se dejó en agitación durante 30 min. Se añadieron sucesivamente butironitrilo (2,52 ml, 28,93 mmol) y AlCl_{3} (5,02 g, 37,62 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 30 min y se calentó a 90ºC durante 24 h. La solución se enfrió a 0ºC, se añadió HCl 2 N (60 ml) y después se calentó a 90ºC durante 30 minutos. La mezcla de reacción se extrajo tres veces con CH_{2}Cl_{2}, se secó sobre MgSO_{4} y el disolvente se concentró al vacío. El residuo se filtró a través de una capa de sílice (eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/PE, 9:1) y el disolvente se concentró para producir la 1-(2-amino-5-clorofenil)butan-1-ona 28A (2,68 g, 47%) en forma de un sólido de color amarillo.
b)
La N-(2-butiril-4-clorofenil)trifluorometanosulfonamida 29A se preparó por el procedimiento descrito en el Ejemplo 5A.
c)
Una solución de la N-(2-butiril-4-clorofenil)trifluorometanosulfonamida 29A (243 mg, 0,74 mmol), clorhidrato de O-(2,4-diclorobencil)hidroxilamina (176 mg, 0,7,7 mmol) y NaOAc anhidro (86 mg, 1,05 mmol) en EtOH (10 ml) se agitó durante 15 horas a TA. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se filtró a través de una capa de sílice (eluyendo con CHCl_{3}). La purificación por cromatografía de capa fina radial (eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/PE, de 7,5:82,5 a 3:17) produjo la N-{4-cloro-2-[1-(2-cloro-4-metilbenciloxiimino)butil]}-trifluorometanosulfonamida 100 (189 mg, 51%) en forma de un sólido de color amarillo pálido. P.f. 65-66ºC. ^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta 11,45, s a, 1H; 7,63, d, J = 9,0 Hz, 1H; 7,46, d, J = 2,6 Hz, 1 H; 7,44, d, J = 1,8 Hz, 1 H; 7,41-7,34, m, 2H; 7,30-7,25, m, 1 H; 5,27, s, 2H; 2,80, m, 2H; 1,60, m, 2H; 1,02, t, J = 7,4 Hz, 3).
Se preparó clorhidrato de O-(2,4-diclorobencil)hidroxilamina en dos etapas usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 1A.
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Ejemplo 6B
Preparación de N-{2-[1-(2,4-bistrifluorometilbenciloxiimino)-2-metilpropil]-4-clorofenil}trifluorometanosulfon- amida (Compuesto 116)
a)
A BCl_{3} (1 M en CH_{2}Cl_{2}) (37,62 ml, 37,62 mmol) y 1,2-DCE (30 ml) a 0ºC se les añadió gota a gota 4-cloroanilina (7,38 g, 57,90 mmol) en 1,2-DCE (30 ml) y la solución enfriada con hielo se dejó en agitación durante 30 min. Se añadieron sucesivamente isobutironitrilo (2,63 ml, 28,94 mmol) y AlCl_{3} (5,02 g, 37,62 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 30 min y se calentó a 90ºC durante 24 horas. La solución se enfrió a 0ºC, se añadió HCl 2 N (60 ml) y después se calentó a 90ºC durante 30 min. La mezcla de reacción se extrajo tres veces con CH_{2}Cl_{2}, se secó sobre MgSO_{4} y el disolvente se concentró al vacío. El residuo se filtró a través de una capa de sílice (eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/PE, 4:1) y el disolvente se concentró para producir la 1-(2-amino-5-clorofenil)-2-metilpropan-1-ona 30B (2,08 g, 36%) en forma de un sólido de color amarillo.
b)
A una solución de la 1-(2-amino-5-clorofenil)-2-metilpropan-1-ona 30B (2,08 g, 10,52 mmol) y Et_{3}N (1,54 ml, 11,05 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (100 ml) a 0ºC se le añadió gota a gota (CF_{3}SO_{2})_{2}O (1,86 ml,11,05 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (50 ml) durante 30 min. La mezcla de reacción se dejó calentar a TA durante 15 horas, se lavó con agua, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. El residuo se filtró a través de una capa de sílice (eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/PE, 4:1) para producir la N-(4-cloro-2-isobutirilfenil)trifluorometanosulfonamida 31B (2,93 g, 84%) en forma de un sólido de color amarillo pálido. ^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta 11,91, s a, 1 H; 7,92, d, J = 2,6 Hz, 1 H; 7,76, d, J = 9,1 Hz, 1H; 7,55, dd, J = 2,6 y 9,1 Hz, 1 H, 3,58, quintuplete, J = 7,0 Hz, 1 H; 1,24, d, J = 7,0 Hz, 6H. HRMS (M+) 329,0093,
c)
Una solución de la N-(4-cloro-2-isobutirilfenil)trifluorometanosulfonamida 31B (300 mg, 0,91 mmol), clorhidrato de O-(2,4-bis-trifluorometilbencil)hidroxilamina (270 mg, 0,91 mmol) y NaOAc anhidro (75 mg, 0,91 mmol) en EtOH (20 ml) se agitó durante 15 h a TA. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se filtró a través de una capa de sílice (eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/PE, 9:1). La purificación por cromatografía de capa fina radial (eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/PE, 1:19) produjo la N-{2-[1-(2,4-bistrifluorometilbenciloxiimino)-2-metilpropil]-4-clorofenil}trifluorometanosulfonamida 116 (120 mg, 23%) en forma de un aceite de color amarillo pálido. ^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,43, s a, 1H; 7,98, s, 1 H; 7,89, d, J = 8,0 Hz, 1H; 7,74, d, J = 8,0 Hz, 1 H; 7,56, d, J = 8,8 Hz, 1H; 7,44, d, J = 2,4 Hz, 1 H; 7,33, dd, J = 2,4 y 8,8 Hz, 1 H; 5,45, s, 2H; 3,47, quintuplete, J = 7,0 Hz, 1H; 1,37, d, J = 7,0 Hz, 6H. HRMS (M+) 570,0417.
Se preparó clorhidrato de O-(2,4-bistrifluorometilbencil)hidroxilamina por el procedimiento descrito en el Ejemplo 1A.
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Ejemplo 6C
Preparación de N-{4-cloro-2-[1-(4-clorofenoxiimino)-2-metilpropil]fenil}trifluorometanosulfonamida (Compuesto 215)
Una solución de la N-(4-cloro-2-isobutirilfenil)trifluorometanosulfonamida 31B (244 mg, 1,11 mmol), clorhidrato de O-(4-clorofenil)hidroxilamina (200 mg, 0,91 mmol) y NaOAc anhidro (91 mg; 1,11 mmol) en EtOH (10 ml) se agitó durante 48 h a TA. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/PE, 3:7) para producir la N-{4-cloro-2-[1-(4-clorofenoxiimino)-2-metilpropil]fenil}-trifluorometanosulfonamida 215 (80 mg, 24%) en forma de un aceite de color naranja. ^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,56, d, J = 8,8 Hz, 1H; 7,45, dd, J = 2,4 y 8,8 Hz, 1 H; 7,27, d, J = 9,0 Hz, 2H; 7,23, d, J = 2,4 Hz, 1 H; 7,07, d, J = 9,0 Hz, 2H; 2,94, m, 1 H; 1,37, s,3H; 1,19, s,3H.
También se aisló una mezcla isomérica de syn(Z) y anti(E)-N-{4-cloro-2-[1-(4-clorofenoxiimino)-2-metilpropil]fenil}trifluorometanosulfonamida (210 mg, 62%) en forma de un aceite de color naranja.
Se preparó N-(4-cloro-2-isobutirilfenil)trifluorometanosulfonamida 31B por el procedimiento descrito en el Ejemplo 6B.
Se preparó clorhidrato de O-(4-Clorofenil)hidroxilamina por el procedimiento descrito en el Ejemplo 2C.
Los siguientes compuestos de éter de trifluorometanosulfonanilida, que se muestran por las Tablas 8 y 8A, infra, se prepararon usando métodos preparativos similares:
\quad
Compuestos 92, 98, 99, 101, 102, 108, 110-115, 117-119, 121 y 216.
En la Tabla 7 que se muestra a continuación se proporcionan datos adicionales para los compuestos del Ejemplo 6.
TABLA 7
37
Ejemplo 7
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el esquema de reacción ilustrado por la Fig. 10.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7A
Preparación de N-{2-[1-(4-clorofenoxiimino)etil]-5-trifluorometilfenil}trifluorometanosulfonamida (Compuesto 199)
Una solución de la N-(2-acetil-5-trifluorometilfenil)trifluorometanosulfonamida 35 (250 mg, 0,75 mmol), clorhidrato de O-(4-clorofenil)hidroxilamina (148 mg, 0,82 mmol) y NaOAc anhidro (67 mg, 0,82 mmol) en EtOH (15 ml) se agitó durante 20 horas a TA. La mezcla de reacción se concentró al vacío, el residuo se filtró a través de una capa de sílice (eluyendo con CH_{2}Cl_{2}) y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó por recristalización en CH_{2}Cl_{2}/PE para producir la N-{2-[1-{4-clorofenoxiimino)etil]-5-trifluorometilfenil}-trifluorometanosulfonamida 199 (310 mg, 90%) en forma de un sólido de color amarillo pálido. P.f. 89-90ºC. ^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta 11,41, s a, 1H; 8,02, s, 1H; 7,76, d, J = 8,6 Hz, 1 H; 7,56, m, 1H; 7,36, d, J = 9,2 Hz, 2H; 7,12, d, J = 9,2 Hz, 2H; 2,60, s, 3H.
Preparación de la N-(2-acetil-5-trifluorometilfenil)trifluorometanosulfonamida 35
a)
A una suspensión de hidruro sódico (1,60 g, 66,50 mmol) en DMSO (60 ml) se le añadió gota a gota una mezcla de nitroetano (1,91 ml, 26,60 mmol) y 4-cloro-3-nitrobenzotrifluoruro (3,0 g, 13,30 mmol) disuelta en DMSO (20 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a TA. Se añadió ácido acético glacial/agua (1:1) para llevar la mezcla a un valor de pH de aprox. 4, se añadió EtOAc (50 ml), las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron dos veces con agua, se secaron sobre MgSO_{4} y el disolvente se retiró al vacío. El residuo se filtró a través de una capa de sílice (eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/PE; 1:1) para producir la 2-nitro-1-(1-nitroetil)-4-trifluorometilbenceno 32 (3,05 g, 87%) en forma de un aceite de color naranja.
b)
A hidruro sódico (313 mg, 13,02 mmol) en 2-metil-2-propanol (20 ml) se le añadió el 2-nitro-1-(1-nitroetil)-4-trifluorometilbenceno 32 (1,72 g, 6,51 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a 40ºC. Se añadió EtOAc frío (60 ml), la reacción se enfrió a 0ºC y se añadió una solución enfriada con hielo (\sim30 g) de permanganato potásico (1,03 g, 6,51 mmol) y ácido bórico (403 mg, 6,51 mmol) en agua (40 ml). Después de 1 hora de agitación vigorosa a 0ºC, se añadieron metabisulfito sódico (1 M, 14 ml) y ácido sulfúrico (1 N, 26 ml) y la mezcla de reacción se extrajo dos veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron y el disolvente se retiró al vacío. El residuo se filtró a través de una capa de sílice (eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/PE; 1:1) para producir la 1-(2-nitro-4-trifluorometilfenil)etenona 33 (607 mg, 40%) en forma de un sólido de color amarillo.
c)
A una mezcla de la 1-(2-nitro-4-trifluorometilfenil)etenona 33 (1,44 g, 6,18 mmol) en EtOH (30 ml) y H_{2}O (15 ml) se le añadieron polvo de hierro (1,72 g, 30,88 mmol) y NH_{4}Cl (165 mg, 3,09 mmol) y la reacción se agitó rápidamente a 90ºC durante 30 minutos. La mezcla de reacción caliente se filtró, los residuos se aclararon con EtOAc y se añadió más cantidad de H_{2}O. Las fases se separaron, los extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se filtró a través de una capa de sílice (eluyendo con EtOAc/PE; 1:1) para producir la 1-(2-amino-4-trifluorometilfenil)etanona 34 (1,20 g, 96%) en forma de un sólido de color amarillo.
d)
A una solución de la 1-(2-amino-4-trifluorometilfenil)etanona 34 (1,21 g, 5,96 mmol) en diclorometano anhidro (50 ml) a 0ºC se le añadió gota a gota (CF_{3}SO_{2})_{2}O (2,0 ml, 11,91 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (25 ml) durante 30 minutos y la reacción se dejó calentar a TA durante 60 horas. La mezcla de reacción se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. El residuo se filtró a través de una capa de sílice (eluyendo con CH_{2}Cl_{2}) para producir la N-(2-acetil-5-trifluorometilfenil)trifluorometanosulfonamida 35 (1,23 g, 62%) en forma de un sólido de color amarillo. ^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta 12,15, s a, 1H;8,09, m, 2H; 7,53, m, 1H; 2,77, s, 3H.
Se preparó clorhidrato de O-(4-clorofenil)hidroxilamina por el procedimiento descrito en el Ejemplo 2C.
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Ejemplo 7B
Preparación de N-{2-[1-(4-fluorofenoxiimino)etil]-5-trifluorometilfenil)trifluorometanosulfonamida (Compuesto 200)
Una solución de la N-(2-acetil-5-trifluorometilfenil)trifluorometanosulfonamida 35 (280 mg, 0,84 mmol), clorhidrato de O-(4-fluorofenil)hidroxilamina (150 mg, 0,92 mmol) y NaOAc anhidro (75 mg, 0,92 mmol) en EtOH (15 ml) se agitó durante 24 horas a TA. La mezcla de reacción se concentró al vacío, el residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/PE; de 1:1 a 4:1) y el disolvente se retiró a presión reducida. La recristalización en CH_{2}Cl_{2}/PE produjo la N-{2-[1-(4-fluorofenoxiimino)etil]-5-trifluorometilfenil}trifluorometanosulfonamida 200 (300 mg, 81%) en forma de cristales incoloros. P.f. 95-96ºC. ^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta 11,48, s a, 1H; 8,01, s, 1H; 7,76, d, J = 8,4 Hz, 1 H; 7,55, m, 1H; 7,19-7,04, m, 4H; 2,60, s, 3H.
Se preparó clorhidrato de O-(4-fluorofenil)hidroxilamina por el procedimiento descrito en el Ejemplo 1D.
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Ejemplo 7C
Preparación de N-[2-(1-aliloxiiminoetil)-5-trifluorometilfenil]trifluorometanosulfonamida (Compuesto 241)
Una solución de la N-(2-acetil-5-trifluorometilfenil)trifluorometanosulfonamida 35 (168 mg, 0,50 mmol), clorhidrato de O-alilhidroxilamina (60 mg, 0,53 mmol) y NaOAc anhidro (43 mg, 0,53 mmol) en EtOH (3 ml) se agitó durante 15 horas a TA. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía de capa fina radial (eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/PE, 1:99) para producir la N-[2-(1-aliloxiiminoetil)-5-trifluorometilfenil]trifluorometanosulfonamida 241 (155 mg, 80%) en forma de un aceite incoloro. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 11,82, s a, 1H; 7,98, s, 1H; 7,65, d, J = 8,2 Hz, 1H; 7,49, d, J = 8,2 Hz, 1H; 6,02, m, 1H; 5,44, d, ^{3}J = 17,2 Hz, 1 H; 5,37, d, ^{3}J = 10,4 Hz, 1H; 4,72, d, J = 6,0 Hz, 2H; 2,38, s, 3H. HRMS (M+) 390,0465.
Los siguientes compuestos de éter de trifluorometanosulfonanilida, como se muestran en las en Tablas 8 y 8A, infra, se prepararon usando métodos preparativos similares:
\quad
Compuestos 201, 214, 217-222 y 235-240.
\newpage
En la Tabla 10 que se muestra a continuación se proporcionan datos adicionales para los compuestos del Ejemplo 7.
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TABLA 10
39 
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Ejemplo 8
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el esquema de reacción ilustrado por la Fig. 11.
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Ejemplo 8A
Preparación de N-{4-cloro-2-[5-(2,4-diclorofenil)isoxazol-3-il]fenil}trifluorometanosulfonamida (Compuesto 229)
a)
A una solución de 4-[1-(2,4-diclorofenil)vinil]morfolina (1,23 g, 4,77 mmol) y Et_{3}N (731 \mul, 5,25 mmol) en CHCl_{3} anhidro (30 ml) se le añadió gota a gota una solución de cloruro de 5-cloro-2-nitrobenzohidroximoílo 37 (1,18 g, 5,02 mmol) en CHCl_{3} anhidro (15 ml) y la reacción se dejó en agitación durante 24 h a TA. Después, la mezcla de reacción se lavó con H_{2}O (2 x 30 ml), se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a presión reducida. Después, el residuo se disolvió en THF (22 ml), se añadió HCl 2 N (42 ml) y la mezcla se calentó a 75ºC durante 8 h. Cuando la mezcla de reacción se había enfriado, se añadió Na_{2}CO_{3} al 5% (110 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 75 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H_{2}O (75 ml), se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a presión reducida. El residuo se filtró a través de una capa de sílice (eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/PE, 3:2) y el disolvente se concentró a presión reducida para producir el 3-(5-cloro-2-nitrofenil)-5-(2,4-diclorofenil)isoxazol 38A (1,23 g, 66%) en forma de un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,04, d, J = 8,8 Hz, 1 H; 7,96, d, J = 8,6 Hz, 1H; 7,75, d, J = 2,2 Hz, 1H; 7,63, dd, J = 2,2 y 8,6 Hz, 1H; 7,56, d, J = 2,2 Hz, 1 H; 7,43, dd, J = 2,2 y 8,8 Hz, 1 H; 7,06, s, 1 H.
b)
Una suspensión del 3-(5-cloro-2-nitrofenil)-5-(2,4-diclorofenil)isoxazol 38A (919 mg, 2,49 mmol) en MeOH (90 ml) se agitó durante 1 h a TA y durante 30 min a 65ºC. A esto se le añadió Na_{2}CO_{3} (1,32 g, 12,43 mmol), seguido de la adición gota a gota de una solución de Na_{2}S_{2}O_{4} (2,49 g, 12,43 mmol) en H_{2}O (35 ml) durante 15 min. La temperatura se aumentó hasta 70ºC y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min más. Se añadió EtOAc (120 ml) y la mezcla de reacción se dejó enfriar a TA. Los sólidos se retiraron por filtración y se lavó con más cantidad de EtOAc. La fase orgánica se repartió y se lavó con H_{2}O, se secó sobre MgSO_{4} y después se filtró a través de una capa de sílice (eluyendo con EtOAc/PE, 1:1). El disolvente se concentró a presión reducida para producir la 4-cloro-2-[5-(2,4-diclorofenil)isoxazol-3-il]fenilamina 39A (554 mg, 68%) en forma de un sólido de color amarillo. ^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,93, d, J = 8,8 Hz, 1 H; 7,58, d, J = 2,2 Hz, 1 H; 7,50, d, J = 2,2 Hz, 1 H; 7,42, dd, J = 2,2 y 8,8 Hz, 1H; 7,27, s, 1H; 7,17, dd, J = 2,2 y 8,8 Hz, 1 H; 6,75, d, J = 8,8 Hz, 1 H.
c)
A una solución de 4-cloro-2-[5-(2,4-diclorofenil)isoxazol-3-il]fenilamina 39A (84 mg, 0,25 mmol) en diclorometano anhidro (25 ml) a 0ºC se le añadió gota a gota (CF_{3}SO_{2})_{2}O (62 \mul, 0,37 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (10 ml) durante 10 min y la reacción se dejó calentar a TA durante una noche. La mezcla de reacción se lavó con H_{2}O y después con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. El residuo se filtró a través de una capa de sílice (eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/PE, 4:1) y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de capa fina radial (eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/PE, de 1:9 a 1:4) para producir la N-{4-cloro-2-[5-(2,4-diclorofenil)isoxazol-3-il]fenil}trifluorometanosulfonamida 229 (54 mg, 46%) en forma de un sólido de color blanco. P.f. 142-144ºC. ^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta 10,46, s a, 1H; 7,96, d, J = 8,4 Hz, 1H; 7,79, d, J = 9,0 Hz, 1 H; 7,70, d, J = 2,4 Hz, 1 H; 7,61, d, J = 1,8 Hz, 1 H;7,46, m, 2H; 7,34, s, 1H.
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Preparación de cloruro de 5-cloro-2-nitrobenzohidroximoílo 37
a)
A una solución de 5-cloro-2-nitrobenzaldehído (2,85 g, 15,40 mmol) en EtOH (10 ml) se le añadieron secuencialmente H_{2}O (10 ml), hielo (\sim7 ml), clorhidrato de hidroxilamina (1,12 g, 16,18 mmol), NaOH al 50% (307 \mul, 84 mmol) y EtOH (50 ml). La reacción se dejó en agitación durante 1 h a TA, después de lo cual se añadió H_{2}O (10 ml) y la mezcla se extrajo con Et_{2}O (2 x 75 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a presión reducida hasta alcanzar un volumen de aprox. 10 ml. Después, se añadió rápidamente H_{2}O (50 ml), lo que formó un precipitado, y éste se recogió por filtración para producir la 5-cloro-2-nitrobenzaldehído oxima 36 (2,65 g, 86%) en forma de un sólido de color amarillo.
b)
A una solución de la 5-cloro-2-nitrobenzaldehído oxima 36 (1,0 g, 4,99 mmol) en 1,2-DCE (25 ml) y 2-PrOH (6,3 ml) a aprox. -10ºC se le añadió todo de una vez hipoclorito de t-butilo (780 \mul, 6,48 mmol) y la reacción se dejó en agitación rápida durante 30 min a TA. El disolvente se retiró a presión reducida (a 50ºC) para producir el cloruro de 5-cloro-2-nitrobenzohidroximoílo 37 (1,11 g, 95%) en forma de un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,56, s a, 1 H; 7,96, d, J = 8,4 Hz, 1 H; 7,59, m, 2H.
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Ejemplo 8B
Preparación de N-{4-cloro-2-[5-(2,4-difluorofenil)isoxazol-3-il]fenil}trifluorometanosulfonamida (Compuesto 231)
a)
A una solución de 4-[1-(2,4-diclorofenil)vinil]morfolina (500 mg, 2,22 mmol) y Et_{3}N (340 \mul, 2,44 mmol) en CHCl_{3} anhidro (20 ml) se le añadió gota a gota una solución del cloruro de 5-cloro-2-nitrobenzohidroximoílo 37 (548 mg, 2,33 mmol) en CHCl_{3} anhidro (10 ml) y la reacción se dejó en agitación durante 24 h a TA. Después, la mezcla de reacción se lavó con H_{2}O (2 x 30 ml), se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a presión reducida. Después, el residuo se disolvió en THF (10 ml), se añadió HCl 2 N (20 ml) y la mezcla se calentó a 75ºC durante 7 h. Cuando la mezcla de reacción se había enfriado, se añadió Na_{2}CO_{3} al 5% (50 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H_{2}O (50 ml), se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a presión reducida. El residuo se filtró a través de una capa de sílice (eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/PE, 3:2) y el disolvente se concentró a presión reducida para producir el 3-(5-cloro-2-nitrofenil)-5-(2,4-difluorofenil)isoxazol 38B (465 mg, 62%) en forma de un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,01, m, 2H; 7,73, d, J = 2,2 Hz, 1 H; 7,62, dd, J = 2,2 y 8,4 Hz, 1 H; 7,12-6,93, m, 2H; 6,77, d, J = 3,6 Hz, 1 H.
b)
Una suspensión del 3-(5-cloro-2-nitrofenil)-5-(2,4-difluorofenil)isoxazol 38B (250 mg, 0,74 mmol) en MeOH (25 ml) se agitó durante 1 h a TA y durante 30 min a 65ºC. A esto se le añadió Na_{2}CO_{3} (394 mg, 3,71 mmol), seguido de la adición gota a gota de una solución de Na_{2}S_{2}O_{4} (760 mg, 3,71 mmol) en H_{2}O (10 ml) durante 15 min. La temperatura se aumentó hasta 70ºC y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min más. Se añadió EtOAc (30 ml) y la mezcla de reacción se dejó enfriar a TA. Los sólidos se retiraron por filtración y se lavaron más cantidad de EtOAc. La fase orgánica se repartió y se lavó con H_{2}O, se secó sobre MgSO_{4} y después se filtró a través de una capa de sílice (eluyendo con EtOAc/PE, 1:1). El disolvente se concentró a presión reducida para producir la 4-cloro-2-[5-(2,4-difluorofenil)isoxazol-3-il]fenilamina 39B (71 mg, 34%) en forma de un sólido de color amarillo. ^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,99, m, 1H;7,50, d, J = 2,4 Hz, 1H; 7,17, dd, J = 2,4 y 8,8 Hz, 1 H; 7,11-6,95, m, 3H; 6,74, d, J = 8,8 Hz, 1 H.
c)
A una solución de la 4-cloro-2-[5-(2,4-difluorofenil)isoxazol-3-il]fenilamina 39B (71 mg, 0,23 mmol) en diclorometano anhidro (10 ml) a 0ºC se le añadió gota a gota (CF_{3}SO_{2})_{2}O (43 \mul, 0,26 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (5 ml) durante 10 min y la reacción se dejó calentar a TA durante una noche. La mezcla de reacción se lavó con H_{2}O y después con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. El residuo se filtró a través de una capa de sílice (eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/PE, 4:1) y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de capa fina radial (eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/PE, de 1:9 a 3:7) para producir la N-{4-cloro-2-[5-(2,4-difluorofenil)isoxazol-3-il]fenil}trifluorometanosulfonamida 231 (33 mg, 32%) en forma de un sólido de color amarillo pálido. P.f. 117-119ºC. ^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta 10,46, s a, 1H; 8,02, m, 1 H; 7,79, d, J = 8,8 Hz, 1H; 7,70, d, J = 2,4 Hz, 1H; 7,46, dd, J = 2,4 y 8,8 Hz, 1 H; 7,15-6,98, m, 3H.
Los siguientes compuestos de éter de trifluorometanosulfonanilida, como se muestran en las Tablas 9 y 9A, infra, se prepararon usando métodos preparativos similares:
\quad
Compuestos 225-228, 230 y 291-295.
\newpage
En la Tabla 11 que se muestra a continuación se proporcionan datos adicionales para los compuestos del Ejemplo 8.
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TABLA 11
40 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el esquema de reacción ilustrado por la Fig. 12.
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Ejemplo 9A
Preparación de N-acetil-N-{4-cloro-2-[1-(4-clorobenciloxiimino)propil]fenil}trifluorometanosulfonamida (Compuesto 307)
A una mezcla de la N-{4-cloro-2-[1-(4-clorobenciloxiimino)propil]fenil}trifluorometanosulfonamida (Compuesto 11) (150 mg, 0,33 mmol) y K_{2}CO_{3} (137 mg, 0,99 mmol) en acetona (5 ml) se le añadió cloruro de acetilo (70 \mul, 0,99 mmol) y la reacción se dejó en agitación a TA durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se disolvió en CHCl_{3} (20 ml), se lavó con H_{2}O (15 ml), se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de capa fina radial (eluyendo con EtOAc/PE, 1:19) para producir la N-acetil-N-{4-cloro-2-[1-(4-clorobenciloxiimino)propil]fenil}trifluorometanosulfonamida 307 (156 mg, 96%) en forma de un sólido de color amarillo pálido. P.f. 64-66ºC. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,51, d, J = 2,4 Hz, 1H; 7,42, dd, J = 2,4 y 8,8 Hz, 1 H; 7,30, m, 4H; 7,23, d, J = 2,4 Hz, 1H; 5,12, m, 2H; 2,83, m, 1 H; 2,67, m, 1 H; 1,91, s, 3H; 1,18, t, J = 7,6 Hz, 3H.
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Ejemplo 9B
Preparación de N-carboniletoxi-N-{4-cloro-2-[1-(4-fluorofenoxiimino)etil]fenil}trifluorometanosulfonamida (Compuesto 310)
A una mezcla de la N-{4-cloro-2-[1-(4-fluorofenoxiimino)etil]fenil}trifluorometanosulfonamida (Compuesto 129) (150 mg, 0,37 mmol) y K_{2}CO_{3} (151 mg, 1,10 mmol) en acetona (5 ml) se le añadió cloroformiato de etilo (105 \mul, 1,10 mmol) y la reacción se dejó en agitación a TA durante 21 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se disolvió en Et_{2}O (50 ml), se lavó con H_{2}O (40 ml) y después con salmuera (40 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de capa fina radial (eluyendo con EtOAc/PE, 1:19) para producir la N-carboniletoxi-N-{4-cloro-2-[1-(4-fluorofenoximino)etil]fenil}-trifluorometanosulfonamida 310 (85 mg, 63% basándose en el material de partida recuperado) en forma de un aceite de color amarillo pálido. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,52, d, J = 2,4 Hz, 1 H; 7,45, dd, J = 2,4 y 8,8 Hz, 1 H; 7,26, d, J = 2,4 Hz, 1H; 7,14, m, 2H; 6,98, m, 2H; 4,24, m, 1H; 4,15, m, 1H;2,41,s, 3H; 1,15, t, J = 7,2 Hz, 3H. HRMS (M^{+})
482,0316.
Los siguientes compuestos de éter de trifluorometanosulfonanilida, como se muestran en la Tabla 13, infra, se prepararon usando métodos preparativos similares:
\quad
Compuestos 296-306, 308, 309 y 311-323.
\newpage
En la Tabla 12 que se muestra a continuación se proporcionan datos adicionales para los compuestos del Ejemplo 9.
TABLA 12
42
Ejemplo 10
Lista de Compuestos Ejemplificados
Se han preparado un total de 323 compuestos de acuerdo con los métodos de los Ejemplos 1-9, como se ha descrito anteriormente. Éstos se resumen por las Tablas 8, 8A, 9, 9A y 13, que se muestran más adelante en este documento, como se muestra a continuación.
Abreviaturas para las Tablas 8, 8A, 9, 9A y 13
"Nº de CC" es el número del compuesto; "[M^{+}]" es la lectura de masa por espectroscopía de masas de alta resolución; y "P.f." es el punto de fusión del compuesto, en ºC, cuando esté disponible.
Sólo por conveniencia, todos los compuestos de estas tablas se han representado como isómeros anti(E) individuales alrededor del enlace C=N. Sin embargo, los compuestos de la presente invención no pretenden limitarse, sino que las estructuras descritas también pretenden representar estereoisómeros, y/o mezclas de los mismos, etc., como se ha analizado supra.
La Tabla 8 proporciona los compuestos 1-224, basándose en la fórmula (I) supra.
TABLA 8
43
44
45
46
47
48
49
50
51
52
53
54
55
56
57
58
59
60
61
62
63
64
65
66
67
68
69
70
71
72
73 
\newpage
La Tabla 8A proporciona los compuestos 232-290, basándose en la fórmula (I) supra.
TABLA 8A
74
75
76
77
78
79
80
81 
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La Tabla 9 ilustra los compuestos 225-231, basándose en la fórmula (II) supra. 
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TABLA 9
82
83 
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La Tabla 9A ilustra los compuestos 291-295, basándose en la fórmula (II) supra.
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TABLA 9A
84 
\newpage
La Tabla 13 ilustra los coet almpuestos 296-323, basándose en la fórmula (V) supra.
TABLA 13
85
87
88
89
90
Ejemplo 11
Se usaron los siguientes ensayos para determinar la actividad parasiticida de los compuestos de la invención. Los compuestos ensayados se prepararon de acuerdo con los Ejemplos 1-9, indicados anteriormente. En ciertos casos, uno o más de los ensayos se realizaron por dos laboratorios diferentes, denominados Laboratorio 1 y Laboratorio 2. Debido a la naturaleza de los ensayos, en ciertos casos es mejor tomar los resultados cualitativamente que cuantitativamente. Sin embargo, aun puede establecerse la eficacia final de los compuestos.
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a) Ensayo Larvicida de Haemonchus Contortus
El efecto de los compuestos sobre el desarrollo larvario se determinó en el ensayo descrito por Gill et al. (1995, International Journal of Parasitology 25: 463-470). En resumen, en este ensayo se aplicaron huevos de nematodo a la superficie de una matriz de agar que contenía el compuesto de ensayo y después se dejaron desarrollar hasta la fase L3 infectiva (6 días). Los pocillos para cada dilución de todos los compuestos (desde la máxima a la mínima concentración) se inspeccionaron para determinar el número de pocillos correspondiente a la menor concentración a la que el desarrollo se inhibía en el 99% de las larvas de nematodos presentes (DL_{99}). Como los números de pocillos corresponden a una dilución seriada doble de cada compuesto, se genera un título (factor de dilución) como 2^{n-1}, donde n es el número de pocillos. Dividiendo la máxima concentración ensayada por el título puede obtenerse un valor de DL_{99}, que representa la concentración necesaria para inhibir el desarrollo en el 99% de las larvas de nematodos presentes. Los compuestos suministrados como líquidos sólidos y viscosos se disolvieron en DMSO. Se prepararon doce diluciones seriadas a la mitad en DMSO a partir de la solución madre, cada una de las cuales se diluyó después 1/5 con agua. Se transfirieron alícuotas (10 \mul) de cada dilución a las placas de bioensayo para dar un intervalo de concentraciones final de 0,024 a 50 \mug/ml.
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b) Ensayo Adulticida de Ctenocephalides felis: selección de una sola dosis de C. felis
El objetivo de este ejemplo fue confirmar que los compuestos o formulaciones de la muestra presentan una actividad insecticida significativa contra pulgas de gato que han entrado en contacto con una superficie de vidrio tratada. La mortalidad de las pulgas fue el criterio de valoración primario en el ensayo. Las pulgas se consideraron muertas si no se movían o si estaban tumbadas sobre su costado y eran incapaces de caminar o enderezarse por sí mismas. En el ensayo de selección se seleccionó una sola concentración de un compuesto de ensayo para demostrar la actividad insecticida. La concentración elegida (1,26 \mug/cm^{2}) fue la mayor que se sabía que destruía el 90% de pulgas de gato (CL_{90}) usando el compuesto de referencia permetrinaa.
La especie de ensayo era la pulga de gato (Ctenocephalides felis). La cepa usada se obtuvo a partir de proveedores externos en forma de pupas y se mantuvo en el laboratorio en las condiciones de ensayo hasta que hubieran emergido los adultos. Se usaron quince (15) pulgas en un mínimo de cuatro réplicas contra un solo nivel de concentración (aproximadamente 60 pulgas). Los insectos se seleccionaron de manera que estuvieran en la fase de vida adulta, con edades entre 3 y 7 días después de la emergencia.
Los compuestos a ensayar se suministraron en forma de sólidos y se prepararon en acetona como se describe más adelante antes del ensayo. Las muestras se almacenaron en un refrigerador (5\pm1ºC) a menos que se especifique otra cosa.
Durante el ensayo de mortalidad, la temperatura se mantuvo a 25\pm1ºC. La humedad se mantuvo a 75\pm5%. La base (área =159 mm^{2}) de un matraz Erlenmeyer de 100 ml (cónico) proporcionó la superficie de tratamiento. Se pretrataron matraces con un tratamiento de vidrio Coatasil^{TM} para maximizar la biodisponibilidad de los compuestos de ensayo impidiendo que se unieran al vidrio de la superficie. La base del matraz Erlenmeyer de 100 ml se trató con 0,5 ml de muestra de ensayo en acetona y se agitó suavemente. Este volumen fue suficiente para cubrir la base del matraz. Los matraces se dejaron secar durante 24 horas antes de la exposición a las pulgas.
Su pusieron pulgas de gato adultas en una cámara de clasificación, que permitía a las pulgas saltar al interior de los matraces Erlenmeyer. En cada matraz se recogieron quince (15) pulgas de gato adultas. Después, la parte superior de los matraces se cubrió con Parafilm^{TM} y se hicieron pequeños orificios para permitir el intercambio de gases. En la base de un matraz Erlenmeyer se aplicó un volumen de 0,5 ml de acetona como un control de disolvente y el ensayo continuó de la misma manera que se ha descrito anteriormente. Las pulgas de gato en los recipientes de tratamiento se mantuvieron en condiciones de ensayo durante 8, 24 y/o 48 horas. La mortalidad se registró a 8, 24, 8 y 24 ó 24 y 48 horas. Los datos de mortalidad de 8, 24, 8 y 24 y 24 y 48 horas reunidos se convirtieron en porcentajes y se resumen en las Tablas 14, 14A y 14B presentadas más adelante.
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c) Ensayo Adulticida de Ctenocephalides felis: respuesta a la dosis de C. felis
El objetivo de este ejemplo fue determinar el valor de CL_{50} cuando las pulgas de gato se pusieron en contacto con una superficie de vidrio tratada con compuestos o formulaciones de muestra preparadas como se ha descrito anteriormente. La mortalidad de las pulgas se definió como se indica a continuación: las pulgas se consideraron muertas si no se movían o si estaban tumbadas sobre sus costados y eran incapaces de caminar o enderezarse por sí mismas. CL_{50}: concentración letal 50 - concentración de tratamiento de superficie de vidrio a la que se destruyeron el 50% de las pulgas de gato. Las especies de ensayo fue la pulga de gato (Ctenocephalides felis). La cepa usada se obtuvo a partir de proveedores externos en forma de pupas y se mantuvo en el laboratorio en las condiciones de ensayo hasta que hubieran emergido los adultos. Se usaron quince (15) pulgas en un mínimo de cuatro réplicas para cada nivel de dosificación (en total 60 pulgas por nivel de dosificación). Los insectos se seleccionaron de forma que estuvieran en la fase de vida adulta, con una edad entre 3 y 7 días después de la emergencia.
Los compuestos a ensayar se disolvieron en acetona justo antes del ensayo. Se almacenaron muestras de compuestos en un refrigerador (5\pm1ºC) a menos que se especifique otra cosa. Durante el ensayo de mortalidad, la temperatura se mantuvo a 25\pm1ºC. La humedad se mantuvo a 75\pm5%. La base (área =159 mm^{2}) de un matraz Erlenmeyer de vidrio de 100 ml (cónico) proporcionó la superficie de tratamiento. Los matraces se pretrataron con un tratamiento de vidrio Coatasil^{TM} para maximizar la biodisponibilidad de los compuestos de ensayo impidiendo que se unieran a la superficie de vidrio.
Se obtuvieron seis niveles de dosificación (concentraciones) de muestra de ensayo, en forma de una dilución seriada, a partir de un estudio piloto y cubrían un intervalo que producía de mortalidad muy baja a muy alta. La base del matraz Erlenmeyer de 100 ml se trató con 0,5 ml de muestra de ensayo en acetona y se agitó suavemente. Este volumen fue suficiente para cubrir la base del matraz. Los matraces se dejaron secar durante 24 horas antes de la exposición a las pulgas. Se anestesiaron ligeramente pulgas de gato adultas por refrigeración y después se pusieron en una cámara de clasificación que permitía a las pulgas revivir y saltar al interior de los matraces Erlenmeyer. En cada matraz se recogieron quince (15) pulgas de gato adultas. Después, la parte superior de los matraces se cubrió con Parafilm^{TM} y se realizaron pequeños orificios para permitir el intercambio de gases. Se aplicó un volumen de 0,5 ml de acetona a la base de un matraz Erlenmeyer y el ensayo continuó de la misma manera que se ha descrito anteriormente. Las pulgas de gato en los recipientes de tratamiento se mantuvieron en condiciones de ensayo durante 24 horas. La mortalidad resultante de los tratamientos se registró a 8 y 24 horas. Los datos de mortalidad de 24 horas reunidos se sometieron a un análisis probit para obtener datos de concentración-respuesta (CL_{50}) (Finney, D. J., 1971, Probit Analysis. 3ª ed. Cambridge Univ. Press, London).
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d) Protocolo de selección rápido para aplicación tópica en garrapatas de perro marrones (Rhipicephalus sanguineus)
El objetivo de este ensayo fue determinar la presencia de una actividad acaricida significativa en compuestos o formulaciones de muestra cuando se aplicaban tópicamente sobre pulgas marrones de perro. Una pulga se definió muerta si no daba una respuesta aparente cuando se tocaba ligeramente y se observaba durante 1 minuto. Para evaluar la actividad acaricida en el compuesto experimental se eligió un solo nivel de dosificación basándose en resultados conocidos a partir de experimentos previos con un compuesto de referencia activo disponible en el mercado. Como compuestos de referencia se emplearon tanto permetrinaa como fipronilo. La especie de insecto ensayada fue la Garrapata de Perro Marrón (Rhipicephalus sanguineus). Se usaron garrapatas adultas de sexos mixtos para los ensayos. La cepa usada se cultivó por von Berky Veterinary Services, Woody Point, QLD, AU y se suministraron como garrapatas adultas no alimentadas (de ambos sexos). Las garrapatas se mantuvieron en condiciones controladas (temperatura 18º\pm2ºC, humedad 75\pm5% HR).
Los compuestos de ensayo (formulaciones o ingredientes activos) se almacenaron en un refrigerador (5\pm1ºC) a menos que se especifique otra cosa. La temperatura se mantuvo a 25\pm1ºC y la humedad era ambiental. La dosis de selección elegida fue mayor que la que se sabía que destruía al 90% de insectos (DL_{90}) usando el compuesto de referencia. En el caso de aplicación tópica de compuestos activos a garrapatas adultas, el compuesto de referencia fue fipronilo y la dosis elegida fue de 10 \mug de activo por garrapata (10 \mug de fipronilo/1 \mul de acetona). Cada una de las garrapatas se trató en el abdomen con 1 \mul de un solo nivel de dosis de muestra de ensayo en acetona; diez garrapatas se trataron únicamente con disolvente (acetona) en cada ensayo. Los ensayos se repitieron 4 veces (en total 40 garrapatas tratadas). Las garrapatas se mantuvieron en recientes de recuperación mantenidos en condiciones apropiadas durante 24 horas. La mortalidad resultante de los tratamientos se registró a las 24 horas. Los datos de mortalidad de 24 horas reunidos se convirtieron en porcentajes.
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e) Protocolo de respuesta a la dosis para aplicación tópica en garrapatas de perro marrones (Rhipicephalus sanguineus)
El ensayo determina el nivel de actividad insecticida de compuestos o formulaciones de muestra cuando se aplican tópicamente sobre garrapatas de perro marrones. Los compuestos de muestra se almacenaron antes del uso en un refrigerador (-5\pm1ºC) a menos que se especifique otra cosa.
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Definiciones
\bulletMortalidad: Una garrapata se considera muerta si no da una respuesta aparente cuando se toca ligeramente o se respira suavemente sobre la misma, mientras que se observa durante 30 segundos.
\bulletDL50 (Dosis Letal 50): La dosis de un tratamiento aplicado tópicamente al que se destruyen el 50% de las garrapatas de perro.
\bulletCompuesto de Referencia: Para evaluar en un compuesto experimental la actividad acaricida significativa se elige un solo nivel de dosificación que se basa en resultados conocidos de experimentos previos usando un activo disponible en el mercado, es decir, un compuesto de referencia. El compuesto de referencia seleccionado es uno de uso común y uno que tiene un modo de acción similar contra la Garrapata de Perro Marrón (es decir, la especie de ensayo).
\bulletRecipiente de Recuperación: Un recipiente de recuperación consiste en un recipiente de plástico redondo de 500 ml que mide 115 mm de diámetro y 70 mm de altura y una tapa de ajuste hermético que tiene 10 orificios pequeños (\sim 1 mm) insertados para el intercambio de aire. En la parte inferior del recipiente se puso una pieza de 90 mm de diámetro de papel de filtro y se humedeció con 1 ml de agua destilada.
Se criaron Garrapatas de Perro Marrones (Rhipicephalus sanguineus), de ambos sexos, adultas, como se indica a continuación: (i) se cultivaron, (ii) se transfirieron sin alimentar a un laboratorio de ensayo y (iii) después se mantuvieron en condiciones controladas (es decir, temperatura 18º\pm2ºC, humedad 75\pm5% HR). Las garrapatas usadas se seleccionaron para vigor antes del ensayo, es decir, las capaces de caminar activamente y que responden al tacto o al respirar suavemente sobre las mismas.
Durante el ensayo, la temperatura se mantuvo a 25\pm1ºC y la humedad era ambiental. Se obtuvieron siete niveles de dosificación (concentraciones) del compuesto de muestra, en forma de diluciones seriadas en acetona, a partir de un estudio piloto y cubrían un intervalo que producía una mortalidad de muy baja a muy alta. Se trataron tópicamente grupos de diez garrapatas (en el abdomen) con 1 \mul de un solo nivel de dosificación del compuesto de muestra. Cada ensayo se repitió cuatro veces, es decir, empleando un total de 40 garrapatas por nivel de dosificación de cada compuesto de muestra. Como control se trataron diez garrapatas solo con disolvente (acetona) para cada ensayo. Después del tratamiento, las garrapatas se mantuvieron en recipientes de recuperación mantenidos en condiciones de cría apropiadas durante 24 horas. La mortalidad resultante de los tratamientos se registró a las 24 horas. Los datos de mortalidad de 24 horas reunidos se sometieron a análisis probit para obtener datos de concentración-respuesta (CL_{50}) [véase, Finney, D. J., Probit Analysis 3rd ed., Cambridge Univ. Press, London (1971)].
Todo el equipo que no se desechó se descontaminó sumergiéndolo durante una noche en una solución al 1% (mínimo) de detergente PYRONEG^{TM}. PYRONEG^{TM} es un limpiador pirogénicamente negativo que contiene un 60% de sales alcalinas. Las superficies se frotaron ligeramente después del remojo y se aclararon dos veces antes de reutilizarse.
En las Tablas 14A, 14B y 14C, proporcionadas más adelante, se indican los valores de DL_{99} de Haemonchus contortus (medidos en microgramos/ml), los valores de selección rápida de Ctenocephalides felis (medidos en % de mortalidad), los valores de CL_{50} de Ctenocephalides felis (medidos en microgramos/cm^{2}), los valores de selección rápida de Rhipicephalus sanguineus (medidos en % de mortalidad) y los valores de DL_{50} de Rhipicephalus sanguineus (medidos en microgramos/garrapata) para compuestos seleccionados de acuerdo con la presente invención. Como se demuestra, los datos tabulados confirman que los compuestos de la invención tienen actividad antiparasitaria significativa tanto para endoparásitos como para ectoparásitos.
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(Tabla pasa a página siguiente)
92
93
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95
96
97
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99
100
101
102
103
104
105
106
Los compuestos adicionales 225-231 y 291-295 proporcionaron los siguientes resultados, como se muestra por la Tabla 14A.
107 
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Los compuestos adicionales 296-313 proporcionaron los siguientes resultados, como se muestra por la Tabla 14B.
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108
109 
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Conclusión
Un número sustancial de los compuestos ensayados demostraron una destrucción eficaz de la mayoría o todos los organismos ensayados.

Claims (48)

1. Un compuesto de éter de trifluorometanosulfonanilida oxima de fórmula (I)
110
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo, en la que:
\quad
R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, formilo, carboxilo, ciano, hidroxi, amino, nitro, tiol, halo y los siguientes restos opcionalmente sustituidos: alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, alcanoílo, aroílo, heterocicloílo, heteroaroílo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heterocicliloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heterociclilaminocarbonilo, heteroarilaminocarbonilo, alcoxi, alqueniloxi, cicloalcoxi, cicloalqueniloxi, alcoxi, ariloxi, heterocicliloxi, alcanoato, ariloato, heterocicliloato, heteroariloato, alquilsulfonato, arilsulfonato, heterociclilsulfonato, heteroarilsulfonato, alquilamino, alquenilamino, arilamino, heterociclilamino, heteroarilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heterociclilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, alquiltio, alqueniltio, cicloalquiltio, cicloalqueniltio, ariltio, heterocicliltio, heteroariltio, alquilsulfinilo, alquenilsulfinilo, cicloalquilsulfinilo, cicloalquenilsulfinilo, arilsulfinilo, heterociclilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquenilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, cicloalquenilsulfonilo, arilsulfonilo, heterociclilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, haloalcoxi, haloalqueniloxi, haloalquilsulfonato, haloalquilcarbonilamino, haloalquiltio, haloalquilsulfinilo y haloalquilsulfonilo;
\quad
R_{5} se selecciona entre hidrógeno, halógeno, ciano y los siguientes restos: alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, haloalquilo, haloalquenilo y haloalquinilo; y
\quad
R_{6} se selecciona entre hidrógeno y los siguientes restos opcionalmente sustituidos: alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, alcanoílo, aroílo, heterocicloílo, heteroaroílo, cianoalquilo, alcoxialquilo, cicloalcoxialquilo, ariloxialquilo, alquiltioalquilo, cicloalquiltioalquilo, ariltioalquilo, alquilsulfinilalquilo, cicloalquilsulfinilalquilo, arilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, cicloalquilsulfonilalquilo, arilsulfonilalquilo, haloalquilo, haloalquenilo y haloalquinilo.
2. El compuesto de éter de trifluorometanosulfonanilida oxima de la reivindicación 1 en el que R_{2} y R_{3} juntos son parte del mismo anillo carbocíclico condensado, heterocíclico, arilo o heteroarilo, que está sustituido o sin sustituir.
3. El compuesto de éter de trifluorometanosulfonanilida oxima de la reivindicación 1 en el que R_{4} y R_{5} juntos son parte del mismo anillo carbocíclico condensado, heterocíclico, arilo o heteroarilo, que está sustituido o sin sustituir.
4. El compuesto de trifluorometanosulfonanilida de la reivindicación 1 en el que R_{5} y R_{6} juntos son parte del mismo anillo heterocíclico o heteroarilo condensado, que está sustituido o sin sustituir.
5. El compuesto de éter de trifluorometanosulfonanilida oxima de la reivindicación 1, en el que:
\quad
R_{1} es hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) o alcoxi (C_{1}-C_{6});
\quad
R_{2} es hidrógeno, halo o haloalquilo (C_{1}-C_{6}); R_{3} es hidrógeno, halo o alcoxi (C_{1}-C_{6});
\quad
R_{2} y R_{3} juntos son parte del mismo anillo carbocíclico condensado, heterocíclico, arilo o heteroarilo, que está sustituido o sin sustituir;
\quad
R_{4} es hidrógeno;
\quad
R_{5} es hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}) o arilo (opcionalmente sustituido); y
\quad
R_{6} se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), cicloalquenilo (C_{3}-C_{10}), cicloalquil (C_{3}-C_{10})-alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquenil (C_{3}-C_{10})-alquilo (C_{1}-C_{6}), y los siguientes restos opcionalmente sustituidos: arilo, arilalquilo (C_{1}-C_{6}), arilalquenilo (C_{2}-C_{6}), heterociclilalquilo (C_{1}-C_{6}), heteroarilo, heteroarilalquilo (C_{1}-C_{6}), cianoalquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}), ariloxialquilo (C_{1}-C_{6}), alquiltio (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}), haloalquilo (C_{1}-C_{6}) y haloalquenilo (C_{2}-C_{6}).
6. El compuesto de éter de trifluorometanosulfonanilida oxima de la reivindicación 1, en el que:
\quad
R_{1} es hidrógeno, metilo o metoxi;
\quad
R_{2} es hidrógeno, flúor, cloro o trifluorometilo;
\quad
R_{3} es hidrógeno, flúor, cloro, bromo o trifluorometilo;
\quad
R_{2} y R_{3} juntos son parte de un anillo metilendioxi;
\quad
R_{4} es hidrógeno;
\quad
R_{5} es hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, t-butilo, ciclohexilo o fenilo; y
\quad
R_{6} se selecciona entre el grupo que consiste en metilo, etilo, i-propilo, i-butilo, t-butilo, sec-butilo, -CH(CH_{2} CH_{3})_{2}, alilo, propargilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 3-ciclohexenilo, trans-cinnamilo, -CH_{2}CN, -CH(CH_{3})CN, -(CH_{2})_{2}OCH_{3}, -CH_{2}SCH_{3}, -CH_{2}CF_{3} o uno de:
111
112
donde:
\quad
n es 0,2 ó 3;
\quad
m es 2 ó 3;
\quad
P es 2;
\quad
Y es hidrógeno o cloro; y
\quad
Z es cloro o bromo.
7. El compuesto de trifluorometanosulfonanilida de fórmula i
113
donde R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} se definen como para la reivindicación 1, R_{13} y R_{14} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, formilo, carboxilo, ciano, hidroxi, amino, nitro, tiol, halo y los siguientes restos opcionalmente sustituidos: alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, alcanoílo, aroílo, heterocicloílo, heteroaroílo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heterocicliloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heterociclilaminocarbonilo, heteroarilaminocarbonilo, alcoxi, alqueniloxi, cicloalcoxi, cicloalqueniloxi, alcoxialcoxi, ariloxi, heterocicliloxi, alcanoato, ariloato, heterocicliloato, heteroariloato, alquilsulfonato, arilsulfonato, heterociclilsulfonato, heteroarilsulfonato, alquilamino, alquenilamino, arilamino, heterociclilamino, heteroarilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heterociclilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, alquiltio, alqueniltio, cicloalquiltio, cicloalqueniltio, ariltio, heterocicliltio, heteroariltio, alquilsulfinilo, alquenilsulfinilo, cicloalquilsulfinilo, cicloalquenilsulfinilo, arilsulfinilo, heterociclilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquenilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, cicloalquenilsulfonilo, arilsulfonilo, heterociclilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, haloalcoxi, haloalqueniloxi, haloalquilsulfonato, haloalquilcarbonilamino, haloalquiltio, haloalquilsulfinilo y haloalquilsulfonilo.
8. Un compuesto de éter de trifluorometanosulfonanilida oxima correspondiente a
\vskip1.000000\baselineskip
114
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo, en al que:
\quad
R1 y R_{7} son independientemente hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6});
\quad
R_{2} es hidrógeno o haloalquilo (C_{1}-C_{6});
\quad
R_{3} es hidrógeno, halo o haloalquilo (C_{1}-C_{6});
\quad
R_{4} es hidrógeno;
\quad
R_{5} es hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) o arilo (opcionalmente sustituido);
\quad
R_{8} y R_{12} son independientemente hidrógeno, ciano, halo o haloalquilo (C_{1}-C_{6});
\quad
R_{9} y R_{11} are independientemente halo o haloalquilo (C_{1}-C_{6}); y
\quad
R_{10} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), arilo (opcionalmente sustituido), alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{6}), ciano, alcoxi (C_{1}-C_{6}), nitro, halo y haloalquilo (C_{1}-C_{6}).
\vskip1.000000\baselineskip
9. El compuesto de éter de trifluorometanosulfonanilida oxima de la reivindicación 8, en el que:
\quad
R_{1} y R_{7} son independientemente hidrógeno o metilo;
\quad
R_{2} es hidrógeno o trifluorometilo;
\quad
R_{3} es hidrógeno, cloro o trifluorometilo;
\quad
R_{4} es hidrógeno;
\quad
R_{5} es hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo o fenilo;
\quad
R_{8} es hidrógeno, ciano, flúor, cloro o trifluorometilo;
\quad
R_{9} es hidrógeno, flúor, cloro, bromo, trifluorometilo o uno de:
115
\quad
R_{10} es hidrógeno, t-butilo, ciclohexilo, fenilo, metoxicarbonilo, ciano, metoxi, nitro, flúor, cloro, bromo o trifluorometilo;
\quad
R_{11} es hidrógeno, flúor, bromo o trifluorometilo; y
\quad
R_{12} es hidrógeno, flúor o cloro.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Un compuesto de éter de trifluorometanosulfonanilida oxima correspondiente a
\vskip1.000000\baselineskip
116 
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo, en la que:
\quad
R_{1} es hidrógeno;
\quad
R_{2} es hidrógeno o haloalquilo (C_{1}-C_{6});
\quad
R_{3} es hidrógeno, halo o haloalquilo (C_{1}-C_{6});
\quad
R_{4} es hidrógeno;
\quad
R_{5} es alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}) o arilo (opcionalmente sustituido);
\quad
R_{8} y R_{12} son independientemente hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6});
\quad
R_{9} y R_{11} son independientemente hidrógeno, halo o haloalquilo (C_{1}-C_{6}); y
\quad
R_{10} es hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), ciano, halo, haloalquilo (C_{1}-C_{6}) o haloalcoxi (C_{1}-C_{6}).
\vskip1.000000\baselineskip
11. El compuesto de éter de trifluorometanosulfonanilida oxima de la reivindicación 10, en el que:
\quad
R_{1} es hidrógeno;
\quad
R_{2} es hidrógeno o trifluorometilo;
\quad
R_{3} es hidrógeno, cloro o trifluorometilo;
\quad
R_{4} es hidrógeno;
\quad
R_{5} es metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, t-butilo, ciclohexilo o fenilo;
\quad
R_{8} es hidrógeno o metilo;
\quad
R_{9} es hidrógeno, flúor, cloro o trifluorometilo;
\quad
R_{10} es hidrógeno, metilo, ciano, flúor, cloro, bromo, trifluorometilo o trifluorometoxi;
\quad
R_{11} es hidrógeno; y R_{12} es hidrógeno.
\newpage
12. Un compuesto profármaco de éter de trifluorometanosulfonanilida oxima correspondiente a
\vskip1.000000\baselineskip
117 
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo, en la que:
\quad
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} se definen como para la reivindicación 1, y
\quad
A se selecciona entre los siguientes restos opcionalmente sustituidos: alquilo, alquenilo, arilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, ariloxialquilo, heterocicliloxialquilo, heteroariloxialquilo, alquilcarboniloxialquilo, arilcarboniloxialquilo, heterociclilcarboniloxialquilo, heteroarilcarboniloxialquilo, alcoxicarboniloxialquilo, ariloxicarboniloxialquilo, heterocicliloxicarboniloxialquilo, heteroariloxicarboniloxialquilo, alquilaminocarboniloxialquilo, arilaminocarboniloxialquilo, heterociclilaminocarboniloxialquilo, heteroarilaminocarboniloxialquilo, alquilcarbonilaminoalquilo, arilcarbonilaminoalquilo, heterociclilcarbonilaminoalquilo, heteroarilcarbonilaminoalquilo, alquilsulfonilalquilo, arilsulfonilalquilo, heterociclilsulfonilalquilo, heteroarilsulfonilalquilo, alcanoílo, aroílo, heterocicloílo, heteroaroílo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heterocicliloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heterociclilaminocarbonilo, heteroarilaminocarbonilo, alquilaminotiocarbonilo, arilaminotiocarbonilo, heterociclilaminotiocarbonilo, heteroarilaminotiocarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heterociclilsulfonilo y heteroarilsulfonilo.
\vskip1.000000\baselineskip
13. El compuesto de éter de trifluorometanosulfonanilida oxima de la reivindicación 1 que se selecciona entre los compuestos indicados en la tabla que se muestra a continuación:
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118
119
120
121
122
123
124
125
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128
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130
131
132
133
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135
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137
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139
140
141
142
143
144
145
146
147 
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14. El compuesto de éter de trifluorometanosulfonanilida oxima de la reivindicación 7 que se selecciona entre los compuestos indicados en la tabla que se muestra a continuación:
148
149 
\newpage
15. Una composición farmacéutica para el tratamiento de animales infectados con parásitos que comprende una cantidad de dosificación terapéuticamente eficaz del compuesto de éter de trifluorometanosulfonanilida oxima de la reivindicación 1, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
16. La composición farmacéutica de la reivindicación 15 en la que el compuesto de éter de trifluorometanosulfonanilida se selecciona entre los compuestos indicados en la tabla que se muestra a continuación, y combinaciones de los mismos:
150
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179 
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17. Una composición farmacéutica para el tratamiento de animales infectados con parásitos que comprende una cantidad de dosificación terapéuticamente eficaz del compuesto de éter de trifluorometanosulfonanilida de la reivindicación 7 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
18. La composición farmacéutica de la reivindicación 17 en la que el compuesto de éter de trifluorometanosulfonanilida oxima se selecciona entre uno de los compuestos indicados en la tabla que se muestra a continuación, y combinaciones de los mismos:
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180
181 
\newpage
19. Una composición farmacéutica para el tratamiento de animales infectados con parásitos que comprende una cantidad de dosificación terapéuticamente eficaz de compuesto de éter de trifluorometanosulfonanilida oxima de la reivindicación 8 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
20. Una composición farmacéutica para el tratamiento de animales infectados con parásitos que comprende una cantidad de dosificación terapéuticamente eficaz de compuesto de éter de trifluorometanosulfonanilida oxima de la reivindicación 10 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
21. Una composición farmacéutica para el tratamiento de animales infectados con parásitos que comprende una cantidad de dosificación terapéuticamente eficaz de compuesto de éter de trifluorometanosulfonanilida oxima de la reivindicación 12 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
22. Los compuestos de éter de trifluorometanosulfonanilida oxima de la reivindicación 1, para su uso para tratar o proteger a un animal de una infestación con parásitos.
23. Los compuestos de éter de trifluorometanosulfonanilida oxima de la reivindicación 7, para su uso para tratar o proteger a un animal de una infestación con parásitos.
24. Los compuestos de éter de trifluorometanosulfonanilida oxima de la reivindicación 8, para su uso para tratar o proteger a un animal de una infestación con parásitos.
25. Los compuestos de éter de trifluorometanosulfonanilida oxima de la reivindicación 10, para su uso para tratar o proteger a un animal de una infestación con parásitos.
26. Los compuestos de éter de trifluorometanosulfonanilida oxima de la reivindicación 12, para su uso para tratar o proteger a un animal de una infestación con parásitos.
27. Los compuestos de éter de trifluorometanosulfonanilida oxima de la reivindicación 22 donde el parásito es un artrópodo o helminto.
28. Los compuestos de éter de trifluorometanosulfonanilida oxima de la reivindicación 23 donde el parásito es un artrópodo o helminto.
29. Los compuestos de éter de trifluorometanosulfonanilida oxima de la reivindicación 24 donde el parásito es un artrópodo o helminto.
30. Los compuestos de éter de trifluorometanosulfonanilida oxima de la reivindicación 25 donde el parásito es un artrópodo o helminto.
31. Los compuestos de éter de trifluorometanosulfonanilida oxima de la reivindicación 26 donde el parásito es un artrópodo o helminto.
32. Los compuestos de éter de trifluorometanosulfonanilida oxima de la reivindicación 1, para su uso para matar o inhibir el crecimiento de un artrópodo o helminto.
33. Los compuestos de éter de trifluorometanosulfonanilida oxima de la reivindicación 7, para su uso para matar o inhibir el crecimiento de un artrópodo o helminto.
34. Los compuestos de éter de trifluorometanosulfonanilida oxima de la reivindicación 8, para su uso para matar o inhibir el crecimiento de un artrópodo o helminto.
35. Los compuestos de éter de trifluorometanosulfonanilida oxima de la reivindicación 10, para su uso para matar o inhibir el crecimiento de un artrópodo o helminto.
36. Los compuestos de éter de trifluorometanosulfonanilida oxima de la reivindicación 12, para su uso para matar o inhibir el crecimiento de un artrópodo o helminto.
37. Un uso del compuesto de la reivindicación 1, para el tratamiento o protección de una planta de una infestación con un artrópodo o helminto que comprende poner en contacto el artrópodo o helminto con una cantidad eficaz de dicho compuesto.
38. Un uso del compuesto de la reivindicación 7, para el tratamiento o protección de una planta de una infestación con un artrópodo o helminto que comprende poner en contacto el artrópodo o helminto con una cantidad eficaz de dicho compuesto.
39. Un uso del compuesto de la reivindicación 8, para el tratamiento o protección de una planta de una infestación con un artrópodo o helminto que comprende poner en contacto el artrópodo o helminto con una cantidad eficaz de dicho compuesto.
40. Un uso del compuesto de la reivindicación 10, para el tratamiento o protección de una planta de una infestación con un artrópodo o helminto que comprende administrar una cantidad eficaz de dicho compuesto.
41. Un uso del compuesto de la reivindicación 12, para el tratamiento o protección de una planta de una infestación con un artrópodo o helminto que comprende administrar una cantidad eficaz de dicho compuesto.
42. Un uso de los compuestos de éter de trifluorometanosulfonanilida oxima de la reivindicación 13, para el tratamiento o protección de una planta o animal de una infestación con parásitos que comprende administrar una cantidad eficaz de dicho compuesto.
43. Un uso de los compuestos de éter de trifluorometanosulfonanilida oxima de la reivindicación 14, para el tratamiento o protección de una planta o animal de una infestación con parásitos que comprende administrar una cantidad eficaz de dicho compuesto.
44. El uso de los compuestos de éter de trifluorometanosulfonanilida oxima de la reivindicación 1, para la fabricación de una composición para el tratamiento o protección de un animal de una infestación con parásitos, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de dicha composición a un animal que necesita dicho tratamiento o protección.
45. El uso de los compuestos de éter de trifluorometanosulfonanilida oxima de la reivindicación 7, para la fabricación de una composición para el tratamiento o protección de un animal de una infestación con parásitos, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de dicha composición a un animal que necesita dicho tratamiento o protección.
46. El uso de los compuestos de éter de trifluorometanosulfonanilida oxima de la reivindicación 8, para la fabricación de una composición para el tratamiento o protección de un animal de una infestación con parásitos, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de dicha composición a un animal que necesita dicho tratamiento o protección.
47. El uso de los compuestos de éter de trifluorometanosulfonanilida oxima de la reivindicación 10, para la fabricación de una composición para el tratamiento o protección de un animal de una infestación con parásitos, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de dicha composición a un animal que necesita dicho tratamiento o protección.
48. El uso de los compuestos de éter de trifluorometanosulfonanilida oxima de la reivindicación 12, para la fabricación de una composición para el tratamiento o protección de un animal de una infestación con parásitos, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de dicha composición a un animal que necesita dicho tratamiento o protección.
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