ES2314288T3 - Derivado de 1,2,4-triazol, metodo para su preparacion y composicion farmaceutica que lo contine. - Google Patents
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Abstract
Un derivado de 1,2,4-triazol representado por la fórmula 1: (Ver fórmula) en la que: R1 representa, naftilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzooxazolilo, quinolinilo, o isoquinolinilo; en la que R 1 está opcionalmente substituido en una posición substituible con uno o más radicales independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, nitro, alquilo de C 1-C 6, haloalquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6, haloalcoxi de C1-C6, ciano, amino, monoalquilamino, y dialquilamino; R2 representa metilo o amino; y A, B, C y D cada uno independientemente representa CH o nitrógeno; o una de sus sales no tóxicas.
Description
Derivado de 1,2,4-triazol,
método para su preparación y composición farmacéutica que lo
contiene.
La presente invención se refiere a un derivado
de 1,2,4-triazol o una de sus sales no tóxicas, a un
método para preparar las mismas, y a una composición farmacéutica
que contiene las mismas como ingrediente activo.
La mayoría de los agentes antiinflamatorios no
esteroideos son responsables de bloquear la enzima, ciclooxigenasa
(COX) o prostaglandina G/H sintasa, para reducir la inflamación, el
dolor o la fiebre. Además, inhiben la contracción del útero causada
por hormonas y también inhiben el crecimiento de varios cánceres. La
ciclooxigenasa-1 (COX-1) fue
descubierta primero en bovinos. La COX-1 se expresa
constitutivamente en varios tipos de células. Al contrario que la
COX-1, la ciclooxigenasa-2
(COX-2) es una isoforma de la ciclooxigenasa
recientemente descubierta que se puede inducir fácilmente por
mitógeno, endotoxina, hormona, factor de crecimiento, o
citoquina.
La prostaglandina es un potente mediador para
varios procesos patológicos y fisiológicos. La COX-1
juega importantes papeles fisiológicos tales como en el
desprendimiento de prostaglandina endógena, el mantenimiento de la
forma y la función del estómago, y la circulación de sangre en el
riñón. Por otra parte, la COX-2 es inducida por un
factor inflamatorio, hormona, un factor de crecimiento, o citoquina.
Por lo tanto, la COX-2 está implicada en procesos
patológicos de prostaglandina, al contrario que la constitutiva
COX-1. En este aspecto, los inhibidores selectivos
de la COX-2 producen menos y menores efectos
secundarios en cuanto al mecanismo de acción en comparación con
agentes antiinflamatorios no esteroideos convencionales. Además,
reducen la inflamación, el dolor, y la fiebre e inhiben la
contracción del útero causada por hormonas y el crecimiento de
varios cánceres. En particular, son efectivos para disminuir los
efectos secundarios tales como toxicidad estomacal y toxicidad
renal. Aún más, inhiben la síntesis de prostanoide contráctil,
conduciendo por ello a la supresión de la contracción de los
músculos lisos. Por lo tanto, ayudan a evitar el nacimiento
prematuro, la irregularidad menstrual, el asma y la enfermedad
eosinofílica.
Recientemente, se publicó que los agentes
antiinflamatorios no esteroideos son efectivos para tratar el cáncer
del intestino delgado [European Journal of Cancer, Vol. 37, p.
2302, 2001], cáncer de próstata [Urology, Vol. 58, p. 127, 2001], y
demencia [Exp. Opin. Invest. Drugs, Vol. 9, p. 671, 2000].
Además, se prevé que los inhibidores selectivos
de la COX-2 serían efectivos para tratar
osteoporosis y glaucoma. La utilidad de los inhibidores selectivos
de la COX-2 está bien descrita en las publicaciones
[John Vane, "Towards a Better Aspirin" in Nature, Vol. 367, pp
215-216, 1994; Bruno Battistini, Regina Botting and
Y.S. Bakhle, "COX-1 and COX-2:
Toward the Development of More Selective NSAIDs" en Drug News and
Perspectives, Vol. 7, pp 501-512, 1994; David B.
Reitz and Karen Seibert, "Selective Cyclooxygenase Inhibitors"
en Annual Reports in Medicinal Chemistry, James A. Bristol, Editor,
Vol. 30, pp 179-188, 1995].
Se conocen varios inhibidores de la
COX-2 que tienen diferentes estructuras. Entre
ellos, un inhibidor selectivo de la COX-2 que tiene
una estructura diarilo-heterociclo, es decir, una
estructura tricíclica, se ha estudiado mucho como potente
candidato. La estructura diarilo-heterociclo tiene
un anillo central y un grupo sulfonamina o metilsulfona unido a uno
de los anillos arilo. Una substancia inicial que tiene tal
estructura diarilo-heterociclo es Dup697
[Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Vol. 5, p. 2133,
1995]. Desde entonces, se descubrieron como derivados del Dup697,
el SC-58635 que tiene un anillo pirazol (Journal of
Medicinal Chemistry, Vol. 40, p. 1347, 1997) y el
MK-966 que tiene un anillo furanona (WO
95/00501).
Un inhibidor selectivo de la
COX-2, Celecoxib de fórmula 23 se describe en la
patente de EE.UU. No. 5.466.823. El celecoxib es un derivado de
pirazolil-bencenosulfonamida substituido.
Otro inhibidor selectivo de la
COX-2, Rofecoxib de fórmula 24 se describe en el
documento WO 95/00501. El Rofecoxib tiene una estructura de
diarilo-heterociclo con un anillo central de
furanona.
\vskip1.000000\baselineskip
El Valdecoxib de fórmula 25 como otro inhibidor
selectivo de la COX-2 se describe en la patente de
EE.UU. No. 5.633.272. El valdecoxib tiene un resto fenilsulfonamida
con un anillo central de isoxazol.
\vskip1.000000\baselineskip
Los inhibidores selectivos de la
COX-2 de fórmulas 23 a 25 son efectivos agentes
terapéuticos antiinflamatorios con menos y menores efectos
secundarios en comparación con agentes antiinflamatorios no
esteroideos convencionales.
\vskip1.000000\baselineskip
Un aspecto de la presente invención proporciona
un derivado de 1,2,4-triazol de fórmula 1 o una de
sus sales no tóxicas.
Otro aspecto de la presente invención
proporciona un método para preparar un derivado de
1,2,4-triazol o una de sus sales no tóxicas.
Otro aspecto de la presente invención
proporciona una composición farmacéutica que comprende un derivado
de 1,2,4-triazol o una de sus sales no tóxicas como
un ingrediente activo para el tratamiento de la fiebre, el dolor, y
la inflamación.
Otro aspecto más de la presente invención
proporciona una composición farmacéutica que comprende un derivado
de 1,2,4-triazol o una de sus sales no tóxicas como
ingrediente activo para el tratamiento de cánceres y demencia.
\newpage
Según un aspecto de la presente invención, se
proporciona un derivado de 1,2,4-triazol
representado por la fórmula 1:
en la
que:
R_{1} representa, naftilo, indolilo,
benzofuranilo, benzotienilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo,
benzotriazolilo, benzooxazolilo, quinolinilo, o isoquinolinilo; en
la que R_{1} está opcionalmente substituido en una posición
substituible con uno o más radicales independientemente
seleccionados de halógeno, hidroxi, nitro, alquilo de
C_{1}-C_{6}, haloalquilo de
C_{1}-C_{6}, alcoxi de
C_{1}-C_{6}, haloalcoxi de
C_{1}-C_{6}, ciano, amino, monoalquilamino, y
dialquilamino;
R_{2} representa metilo o amino; y
A, B, C y D cada uno independientemente
representa CH o nitrógeno;
o una de sus sales no tóxicas.
Preferentemente, el R_{1} representa naftilo,
indolilo, benzofuranilo, quinolinilo, o indolilo substituido con
alquilo de C_{1}-C_{6}.
El derivado 1,2,4-triazol de
fórmula 1 puede estar presente en una forma de una sal no tóxica. La
expresión, "sal no tóxica" tal como se usa aquí se refiere a
una sal libre de toxinas farmacéuticamente aceptable, que incluye
una sal orgánica y una sal inorgánica.
La sal inorgánica del derivado de
1,2,4-triazol de fórmula 1 incluye una sal
inorgánica de aluminio, amonio, calcio, cobre, hierro, litio,
magnesio, manganeso, potasio, sodio o cinc, pero no está limitada
ellas. Preferentemente, se usa una sal inorgánica de amonio,
calcio, potasio o sodio.
La sal orgánica del derivado de
1,2,4-triazol de fórmula 1 incluye una sal de amina
orgánica de amina primaria, secundaria o terciaria, amina
substituida que está presente en la naturaleza, o amina cíclica, o
una sal de una resina de intercambio iónico básica, pero no está
limitada a ellas. Los ejemplos de la sal de resina de intercambio
iónico básica incluyen, pero no están limitados a, una sal de
arginina, betaína, cafeína, colina,
N,N-dibenciletilendiamina, dietilamina,
2-dietilaminoetanol,
2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina,
N-etilmorfolina, N-etilpiperidina,
N-metilglucamina, glucamina, glucosamina, histidina,
hidroamina, N-(2-hidroxietil)piperidina,
N-(2-hidroxietil)pirrolidina, isopropilamina,
lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resina
de poliamina, procaína, purina, teobromina, trietilamina,
trimetilamina, tripropilamina, y trometamina.
El derivado de 1,2,4-triazol de
fórmula 1 puede estar presente en forma de una sal de ácido orgánico
o una sal de ácido inorgánico.
Los ejemplos de la sal de ácido orgánico o de la
sal de ácido inorgánico del derivado de
1,2,4-triazol de fórmula 1 incluyen, pero no están
limitados a, una sal de ácido acético, ácido adípico, ácido
aspártico, ácido 1,5-naftalenodisulfónico, ácido
bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido canforsulfónico, ácido
cítrico, ácido 1,2-etanodisulfónico, ácido
etanosulfónico, ácido etilendiaminotetraacético, ácido fumárico,
ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido
yodhídrico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido isetiónico,
ácido láctico, ácido maleico, ácido málico, ácido madélico, ácido
metanosulfónico, ácido mucínico, ácido
2-naftalenodisulfónico, ácido nítrico, ácido
oxálico, ácido pantoténico, ácido fosfórico, ácido piválico, ácido
propiónico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido succínico,
ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido
p-toluenosulfónico, ácido undecanoico, ácido
10-undecenoico. Preferentemente, se usa una sal de
ácido succínico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido
maleico, ácido metanosulfónico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, o
ácido tartárico.
El derivado de 1,2,4-triazol de
la presente invención preferentemente incluye:
1-(4-metilsulfonilfenil)-5-(naftaleno-2-il)-3-trifluorometil-1H-1,2,4-triazol;
5-(benzofuran-2-il)-1-(4-metilsulfonilfenil)-3-triflurometil-1H-1,2,4-triazol;
2-[2-(4-metilsulfonilfenil)-5-trifluorometil-2H-1,2,4-triazol-3-il]-1H-indol;
1-metil-2-[2-(4-metilsulfonilfenil)-5-trifluorometil-2H-1,2,4-triazol-3-il]-1H-indol;
1-metil-3-[2-(4-metilsulfonilfenil)-5-trifluorometil-2H-1,2,4-triazol-3-il]-1H-indol;
2-[2-(4-metilsulfonilfenil)-5-trifluorometil-2H-1,2,4-triazol-3-il]quinolina;
4-[5-(naftaleno-2-il)-3-trifluorometil-1,2,4-triazol-1-il]bencenosulfonamida;
y
5-metanosulfonil-2-[5-(naftaleno-2-il)-3-trifluorometil-1,2,4-triazol-1-il]piridina.
\vskip1.000000\baselineskip
Según otro aspecto de la presente invención, se
proporciona un derivado de amidrazona como intermedio para la
síntesis del derivado de 1,2,4-triazol de fórmula 1,
como se representa por la fórmula 4:
en la que, R_{2}, A, B, C y D son
como se define en la fórmula 1 y n es un número entero de 0 a
2.
\vskip1.000000\baselineskip
Según otro aspecto de la presente invención, se
proporciona un método para preparar un derivado de
1,2,4-triazol de fórmula 1 o una de sus sales no
tóxicas, que comprende hacer reaccionar un derivado de amidrazona de
fórmula 4a con un cloruro de acilo de fórmula 5 en presencia de una
base:
en la que R_{1}, R_{2}, A, B,
C, y D son como se define en la fórmula
1.
\vskip1.000000\baselineskip
Según otro aspecto de la presente invención, se
proporciona un método para preparar un derivado de
1,2,4-triazol de fórmula 1 o una de sus sales no
tóxicas, que comprende hacer reaccionar un derivado de amidrazona de
fórmula 4b con un cloruro de acilo de fórmula 5 en presencia de una
base y oxidando el compuesto resultante:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que, R_{2}, A, B, C, y D
son como se define en la fórmula 1, y m es 0 o
1.
\vskip1.000000\baselineskip
Las reacciones anteriormente mencionadas para
formar un 1,2,4-triazol se llevan a cabo
preferentemente en un disolvente polar. Los ejemplos del disolvente
polar incluyen DMF, dioxano, DMSO, metilpirrolidona, o
m-xileno.
Las reacciones se llevan a cabo preferentemente
a de -10ºC a 110ºC. El tiempo de reacción se determina dependiendo
de los reactantes. Generalmente, el tiempo de reacción dura de 10
minutos a 36 horas.
Cuando las reacciones se completan, los
productos resultantes de la reacción se extraen añadiendo agua y un
disolvente orgánico tal como acetato de etilo, diclorometano,
tetrahidrofurano, y éter, para retirar las sales. Los extractos en
bruto se purifican por cromatografía en columna de gel de sílice
para dar los productos finales.
La base puede ser una base orgánica o una base
inorgánica. Entre las bases orgánicas, se usa preferentemente
trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, piridina o imidazol.
Entre las bases inorgánicas, se usa preferentemente acetato de
sodio, hidróxido de sodio, hidruro de sodio, hidróxido de potasio,
carbonato de sodio, o carbonato de potasio.
La reacción de oxidación se lleva a cabo
preferentemente en diclorometano en presencia de un agente oxidante.
Preferentemente, se usa como agente oxidante MMPP
(monoperoxiftalato de magnesio hexahidrato), MCPBA (ácido
m-cloroperoxibenzoico), u Oxona (peroximonosulfato
de potasio).
\newpage
Dicho compuesto de fórmula 4 se puede preparar
haciendo reaccionar un derivado de hidrazina de fórmula 2 con una
trifluoroacetimidina de fórmula 3 en presencia de una base:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que, R_{2}, A, B, C, D, y n
son como se define en la fórmula
1.
\vskip1.000000\baselineskip
Las reacciones anteriormente mencionadas se
llevan a cabo preferentemente en metanol o un disolvente mezcla de
THF y metanol.
Las reacciones se llevan a cabo preferentemente
a de -10ºC a 66ºC. El tiempo de reacción se determina dependiendo
de los reactantes. Generalmente, el tiempo de reacción dura de 10
minutos a 24 horas.
Cuando las reacciones se completan, los
productos resultantes de la reacción se extraen añadiendo agua y un
disolvente orgánico tal como acetato de etilo, diclorometano,
tetrahidrofurano, y éter, para retirar las sales. Los extractos en
bruto se purifican por cromatografía en columna de gel de sílice
para dar los productos finales.
La base que se va a usar aquí es una base
orgánica o una base inorgánica. Entre las bases orgánicas, se usan
preferentemente trietilamina, trimetilamina, tripropilamina,
piridina o imidazol. Entre las bases inorgánicas, se usan
preferentemente acetato de sodio, hidróxido de sodio, hidruro de
sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, o carbonato de
potasio. Más preferentemente se usa trietilamina.
Cuando todas las reacciones han acabado, se
puede realizar la separación y purificación de los productos de
reacción por cromatografía, recristalización, u otros
procedimientos, que se usan convencionalmente en el campo
pertinente.
El método para preparar un compuesto de fórmula
1 se puede expresar en serie por el siguiente esquema de reacción
1.
\newpage
Esquema de reacción
1
en el que, R_{1}, R_{2}, A, B,
C, D, y n son como se define en la fórmula
1.
\vskip1.000000\baselineskip
El hidrocloruro de
4-hidrazinobencenosulfonamida de los derivados de
hidrazina usado en la reacción anterior se puede comprar en la
corporación Maybridge, y los otros derivados de hidrazina se pueden
preparar en forma de sal de ácido clorhídrico o en forma libre
según los métodos que son conocidos en el campo pertinente. Los
métodos para preparar varios derivados de hidrazina representativos
están representan por los siguientes esquemas de reacción 2 a
4.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de reacción
2
Se hace reaccionar
4-bromotioanisol con magnesio para formar un
compuesto de Grignard, que va seguida de la reacción con un
diazocompuesto y a continuación cloruro de hidrógeno para obtener un
hidrocloruro del derivado de hidrazina.
\newpage
Esquema de reacción
3
Se hace reaccionar un derivado de piridina con
hidrazina monohidrato directamente para obtener un derivado de
2-hidrazinopiridina.
Esquema de reacción
4
Se puede obtener un derivado de
3-hidrazinopiridina reduciendo el grupo nitro a
grupo amina y a continuación introduciendo el grupo hidrazina.
El método para preparar un compuesto según la
presente invención no está limitado a la presente descripción, y se
puede preparar un compuesto según la presente invención combinando
varios métodos descritos aquí o descritos en publicaciones, que es
convencionalmente conocido para una persona experta en el campo
pertinente.
Según otro aspecto de la presente invención, se
proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad
terapéuticamente efectiva de un derivado de
1,2,4-triazol de fórmula 1 o una de sus sales no
tóxicas como ingrediente activo y un vehículo farmacéuticamente
aceptable para el tratamiento de la fiebre, el dolor y la
inflamación.
La composición farmacéutica comprende un
compuesto de fórmula 1 o una de sus sales no tóxicas cuando es un
inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2. Por lo
tanto, la composición farmacéutica se puede usar como un
antipirético, un analgésico y un agente antiinflamatorio, con
efectos secundarios reducidos.
Los agentes antiinflamatorios no esteroideos
convencionales inhiben no selectivamente las enzimas de síntesis de
prostaglandina, ciclooxigenasa-1 y
ciclooxigenasa-2. Por lo tanto, pueden ocurrir
varios efectos secundarios.
Por otra parte, un compuesto de fórmula 1 y una
de sus sales no tóxicas inhiben selectivamente la
ciclooxigenasa-2. Por lo tanto, se pueden reducir
los efectos secundarios de los antipiréticos, analgésicos y
antiinflamatorios no esteroideos convencionales.
La composición farmacéutica de la presente
invención comprende un compuesto de fórmula 1 y/o una de sus sales
no tóxicas y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Por lo tanto, la composición farmacéutica se puede usar como
substituto de los agentes antiinflamatorios no esteroideos
convencionales. En particular, debido a la reducción de los efectos
secundarios de los agentes antipiréticos, analgésicos y
antiinflamatorios no esteroideos convencionales, la composición
farmacéutica de la presente invención es útil para tratar pacientes
con úlcera péptica, gastritis, enteritis regional, colitis ulcerosa,
diverticulitis, gastrorragia, o hipoprotrombinemia.
La composición farmacéutica de la presente
invención se puede usar en todas las enfermedades inflamatorias
asociadas a prostaglandina patológica y es particularmente útil para
tratar osteoartritis y artritis reumatoide que requieren alta dosis
de agentes antiinflamatorios no esteroideos.
La composición farmacéutica de la presente
invención se puede administrar en la forma de una dosis para adultos
de 1 mg/día a 1000 mg/día del compuesto de fórmula 1. Una dosis
adecuada se determina dependiendo del grado de severidad de la
enfermedad.
Según otro aspecto más de la presente invención,
se proporciona una composición farmacéutica que comprende una
cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de
1,2,4-triazol de fórmula 1 o una de sus sales no
tóxicas y un vehículo farmacéuticamente aceptable para el
tratamiento de cánceres y demencia.
Recientemente, se publicó que los agentes
antiinflamatorios no esteroideos son efectivo en el tratamiento del
cáncer de intestino delgado [European Journal of Cancer, Vol. 37, p.
2302, 2001], cáncer de próstata [Urology, Vol. 58, p. 127, 2001], y
demencia [Exp. Opin. Invest. Drugs, Vol. 9, p. 671, 2000]. Por lo
tanto, se entiende que la composición farmacéutica de la presente
invención como agente antiinflamatorio no esteroideo se puede usar
también para el tratamiento de estas enfermedades.
La composición farmacéutica de la presente
invención se puede administrar en la forma de una dosis para adultos
de 1 mg/día a 1000 mg/día del compuesto de fórmula 1 o una de sus
sales no tóxica. Una dosis adecuada se determina dependiendo del
grado de severidad de la enfermedad.
La composición farmacéutica de la presente
invención se puede administrar en la forma de comprimido, "foam
tablet", cápsula, gránulo, polvo, comprimido de desprendimiento
sostenido, cápsula de desprendimiento sostenido (una formulación de
una sola unidad o una formulación de múltiples unidades), disolución
inyectable intravenosa e intramuscular, disolución de infusión,
suspensión, o supositorio, o en otras formas de dosificación
apropiada.
Las formas de dosificación farmacéutica de
desprendimiento sostenido contienen ingredientes activos con o sin
una dosis de carga inicial. Son formas farmacéuticas de
desprendimiento total o parcialmente sostenido para desprender los
ingredientes activos de una manera controlada.
Preferentemente, la composición farmacéutica se
administra oralmente.
La composición farmacéutica comprende
adicionalmente un excipiente y/o diluyente y/o adyuvante
farmacéuticamente aceptable en cantidades farmacéuticamente
efectivas.
Los ejemplos del excipiente y adyuvante incluyen
gelatina, un azúcar natural tal como sacarosa y lactosa, lecitina,
pectina, almidón tal como almidón de maíz y amilosa, ciclodextrina y
derivado de ciclodextrina, dextrano, polivinilpirrolidona,
poli(acetato de vinilo), goma arábiga, ácido argínico,
xilosa, talco, ácido salicílico, hidrogenofosfato de calcio,
celulosa, derivado de celulosa tal como metilcelulosa,
metoxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, y ftalato de
hidroxipropilmetilcelulosa, ácido graso que tiene de 12 a 22 átomos
de carbono, agente emulsionante, aceite y grasa, en particular,
éster de glicerol vegetal y éster de poliglicerol de ácidos grasos
saturados, alcohol monohidroxilado, alcohol polihidroxilado,
poliglicol tal como polietilenglicol, alcohol alifático que tiene
de 1 a 20 átomos de carbono, o éster de ácido graso alifático
saturado o insaturado que tiene de 2 a 22 átomos de carbono con
alcoholes polihidroxilados tales como glicol, glicerol,
dietilenglicol, 1,2-propilenglicol, sorbitol, y
manitol.
Otros adyuvantes apropiados incluyen un agente
desintegrante. Los ejemplos de agente desintegrante incluyen una
polivinilpirrolidona reticulada, carboximetilalmidón de sodio,
carboximetilcelulosa de sodio, y celulosa microcristalina. Se puede
usar también un agente de revestimiento que se usa convencionalmente
en este campo. Los ejemplos del agente de revestimiento incluyen
ácido acrílico y/o ácido metacrílico y/o uno de sus polímeros o
copolímeros de éster, zein, etilcelulosa, succinato de etilcelulosa,
y Shellac.
Un plastificante apropiado para el agente de
revestimiento es éster cítrico y éster tartárico, glicerol y éster
de glicerol, o polietilenglicol con diferentes longitudes de
cadena.
Una composición líquida tal como una disolución
y suspensión se formula en agua o un disolvente orgánico
fisiológicamente aceptable tal como alcohol y alcohol
alifático.
La composición farmacéutica líquida puede
comprender adicionalmente un conservante tal como solvato de
potasio, 4-hidroxibenzoato de metilo, y
4-hidroxibenzoato de propilo, un antioxidante tal
como ácido ascórbico, y una fragancia tal como aceite de
pipermín.
Además, cuando se formula la composición
farmacéutica líquida, se puede usar un solubilizante o emulsionante
convencional tal como polivinilpirrolidona y polisorbato 80.
Otros ejemplos de excipientes y adyuvantes
apropiados se describen en Dr. H.P. Fielder, "Lexikon der
Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete"
[Enciclopedia de productos auxiliares para farmacia, cosmética y
campos relacionados].
De aquí en adelante, la presente invención se
describirá más específicamente con ejemplos. Sin embargo, los
siguientes ejemplos se proporcionan solo para ilustración y de este
modo la presente invención no está limitada a o por ellos.
Ejemplo
1
Se disolvieron 1,0 g (5,24 mmol) de hidrocloruro
de 4-metilsulfanilfenilhidrazina en una disolución
mixta (metanol:tetrahidrofurano = 1:1), y se le añadieron 0,8 ml
(5,76 mmol) de trietilamina y se agitó a temperatura ambiente.
Después, se añadieron gota a gota 0,90 g (6,81 mmol) de
trifluoroacetimidina (85%) a la disolución y se agitó a temperatura
ambiente durante 24 horas. Cuando la reacción era completa, se
añadió agua y acetato de etilo. A continuación, se extrajo dos
veces la capa acuosa con acetato de etilo, y la capa orgánica se
lavó una vez con disolución saturada de cloruro de sodio antes de
ser secada en sulfato de magnesio anhidro. Lo resultante se filtró
a presión reducida y se purificó por HPLC (acetato de
etilo:n-hexano = 1:4) para dar 0,88 g del compuesto
del título en forma de un líquido (rendimiento 67%).
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 2,55 (s, 3H), 5,45 (s, 2H, ancha), 7,40 (d, 2H,
J=8,0 Hz), 7,60 (d, 2H, J=8,0 Hz), 9,70 (s, 1H).
Ejemplo
2
Se prepararon 205 mg (rendimiento 54%) del
compuesto del título en forma de sólido de la misma manera que en
el Ejemplo 1, excepto que se usaron 300 mg (1,34 mmol) de
hidrocloruro de
4-metilsulfonilpiridina-2-il-hidrazina
en lugar de hidrocloruro de
5-metilsulfanilfenilhidrazina.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 2,90 (s, 3H), 5,65 (s, 2H, ancha), 6,95 (dd,
1H, J_{1}=9,0 Hz, J_{2}=2,8 Hz), 7,80 (dd, 1H, J_{1}=9,0 Hz,
J_{2}=2,0 Hz), 9,70 (d, 1H, J=2,8 Hz), 9,75 (s, 1H).
Ejemplo
3
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon 194 mg (rendimiento 51%) del
compuesto del título en forma de sólido de la misma manera que en
el Ejemplo 1, excepto que se usaron 300 mg (1,34 mmol) de
hidrocloruro de
2-metilsulfonilpiridina-5-il-hidrazina
en lugar de hidrocloruro de
4-metilsulfanilfenilhidrazina.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 3,35 (s, 3H), 5,65 (s, 2H, ancha), 6,95 (dd,
1H, J_{1}=9,0 Hz, J_{2}=2,8 Hz), 7,80 (dd, 1H, J_{1}=9,0 Hz,
J_{2}=2,0 Hz), 9,70 (d, 1H, J=2,8 Hz), 9,75 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
\vskip1.000000\baselineskip
N-(4-metiltiofenil)trifluoroacetamidrazona
preparada en el ejemplo 1 anterior se disolvió en 5 ml de
1,4-dioxano, y se le añadió gota a gota 0,08 ml
(0,97 mmol) de piridina y se agitó a temperatura ambiente durante 10
minutos. Después, se le añadió gota a gota 185 mg (0,97 mmol) de
cloruro de 2-naftoilo y se agitó a reflujo en el
punto de ebullición durante 24 horas. Cuando la reacción era
completa, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y
se añadieron agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo dos
veces con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó una vez con
disolución saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro y se filtró a presión reducida. Lo resultante se
purificó por HPLC (acetato de etilo:n-hexano = 1:4)
para dar 220 mg del compuesto del título en forma de un aceite
(rendimiento 65%).
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 3,35 (s, 3H), 7,20 (d, 2H, J=8,0 Hz),
7,31-7,35 (m, 2H), 7,40 (d, 2H, J=8,0 Hz),
7,49-7,51 (m, 1H), 7,70-7,90 (m,
4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon 240 mg (rendimiento 73%) del
compuesto del título en forma de un sólido de la misma manera que
en el Ejemplo 4, excepto que se usaron 175 mg (0,97 mmol) de cloruro
de benzofuran-2-carbonilo en lugar
de cloruro de 2-naftoilo.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 2,35 (s, 3H), 7,20 (d, 2H, J=8,7 Hz),
7,30-7,42 (m, 4H), 7,45 (d, 2H, J=8,7 Hz), 7,68 (d,
1H, J=6,7 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon 160 mg (rendimiento 48%) del
compuesto del título en forma de sólido de la misma manera que en
el Ejemplo 4, excepto que se usaron 175 mg (0,97 mmol) de cloruro de
1H-indol-2-carbonilo
en lugar de cloruro de 2-naftoilo.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 2,35 (s, 3H), 6,30 (d, 1H, J=0,6 Hz), 7,20 (d,
2H, J=8,7Hz), 7,25 (t, 1H, J=7,9 Hz), 7,35 (t, 1H, J=7,9 Hz), 7,45
(d, 2H, J=8,7 Hz), 7,45 (t, 1H, J=8,3 Hz), 7,53 (t, 1H, J=8,3 Hz),
9,23 (s, 1H, ancho).
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon 162 mg (rendimiento 52%) del
compuesto del título en forma de sólido de la misma manera que en
el Ejemplo 4, excepto que se usaron 188 mg (0,97 mmol) de cloruro de
1-metil-1H-indol-2-carbonilo
en lugar de cloruro de 2-naftoilo.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 2,35 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 6,41 (d, 1H, J=0,6
Hz), 7,15-7,20 (m, 1H), 7,23 (d, 2H, J=8,7Hz),
7,35-7,45 (m, 2H), 7,46 (d, 2H, J=8,7 Hz), 7,55 (d,
1H, J=8,1 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon 209 mg (rendimiento 64%) del
compuesto del título en forma de sólido de la misma manera que en
el Ejemplo 4, excepto que se usaron 188 mg (0,97 mmol) de cloruro de
1-metil-1H-indol-3-carbonilo
en lugar de cloruro de 2-naftoilo.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 2,35 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 6,90 (s, 1H), 7,25
(d, 2H, J=8,7 Hz), 7,40-7,50 (m, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon 146 mg (rendimiento 47%) del
compuesto del título en forma de sólido de la misma manera que en
el Ejemplo 4, excepto que se usaron 186 mg (0,97 mmol) de cloruro de
quinolina-2-carbonilo en lugar de
cloruro de 2-naftoilo.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 2,35 (s, 3H), 7,25 (d, 2H, J1=9,1 Hz), 7,45 (d,
2H, J1=9,1Hz), 7,54 (dd, 1H, J1=7,9 Hz, J2=1,2 Hz), 7,60 (td, 1H,
J1=7,9 Hz, J2=1,2 Hz), 7,66 (td, 1H, J1=7,9 Hz, J2=1,2 Hz), 7,84
(dd, 1H, J1=7,9 Hz, J2=1,2 Hz), 8,28 (d, 1H, J1=8,5 Hz), 8,31 (d,
1H, J1=8,5 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 193 mg (0,05 mmol) de
1-(4-metiltiofenil)-5-(naftalen-2-il)-3-trifluorometil-1H-1,2,4-triazol
en una disolución mixta (5 ml de diclorometano y 1 ml de metanol),
y se le añadieron gota a gota 402 mg (0,65 mmol) de MMPP y se agitó
a temperatura ambiente durante 5 horas, y a continuación se filtró
la mezcla y el filtrado se lavó separadamente una vez con
bicarbonato de sodio y disolución saturada de cloruro de sodio y se
secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró a presión
reducida. Lo resultante se purificó por HPLC (acetato de
etilo:n-hexano = 2:3) para dar 186 mg del compuesto
del título en forma de un sólido (rendimiento 89%).
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 2,35 (s, 3H), 7,31-7,35 (m,
2H), 7,49-7,51 (m, 1H), 7,70-7,90
(m, 6H), 8,10 (d, 2H, J=8,0 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon 175 mg (rendimiento 86%) del
compuesto del título en forma de sólido de la misma manera que en
el Ejemplo 10, excepto que se usó
5-(benzofuran-2-il)-1-(4-metiltiofenil)-3-trifluorometil-1H-1,2,4-triazol
en lugar de
1-(4-metiltiofenil)-5-(naftalen-2-il)-3-trifluorometil-1H-1,2,4-triazol.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 2,35 (s, 3H), 7,30-7,42 (m,
4H), 7,68 (d, 1H, J=6,7 Hz), 7,80 (d, 2H, J=8,7Hz), 8,15 (d, 2H,
J=8,7 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon 179 mg (rendimiento 88%) del
compuesto del título en forma de sólido de la misma manera que en
el Ejemplo 10, excepto que se usaron 187 mg (0,50 mmol) de
2-[2-(4-metiltiofenil)-5-trifluorometil-2H-1,2,4-triazol-3-il]-1H-indol
en lugar de
1-(4-metiltiofenil)-5-(naftalen-2-il)-3-trifluorometil-1H-1,2,4-triazol.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 2,35 (s, 3H), 6,30 (d, 1H, J=0,6 Hz), 7,25 (t,
1H, J=7,9 Hz), 7,35 (t, 1H, J=7,9 Hz), 7,45 (t, 1H, J=8,3 Hz), 7,53
(t, 1H, J=8,3 Hz), 7,89 (d, 2H, J=8,7 Hz), 8,23 (d, 2H, J=8,7
Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon 195 mg (rendimiento 93%) del
compuesto del título en forma de sólido de la misma manera que en
el Ejemplo 10, excepto que se usaron 194 mg (0,50 mmol) de
1-metil-2-[2-(4-metiltiofenil)-5-trifluorometil-2H-1,2,4-triazol-3-il]-1H-indol
en lugar de
1-(4-metiltiofenil)-5-(naftalen-2-il)-3-trifluorometil-1H-1,2,4-triazol.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 2,35 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 6,41 (d, 1H, J=0,6
Hz), 7,15-7,20 (m, 1H), 7,35-7,45
(m, 2H), 7,55 (d, 1H, J=8,1Hz), 7,72 (d, 2H, J=8,7 Hz), 8,05 (d, 2H,
J=8,7 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
14
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon 176 mg (rendimiento 85%) del
compuesto del título en forma de sólido de la misma manera que en
el Ejemplo 10, excepto que se usaron 194 mg (0,50 mmol) de
1-metil-3-[2-(4-metiltiofenil)-5-trifluorometil-2H-1,2,4-triazol-3-il]-1H-indol
en lugar de
1-(4-metiltiofenil)-5-(naftalen-2-il)-3-trifluorometil-1H-1,2,4-triazol.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 2,35 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 6,90 (s, 1H),
7,40-7,50 (m, 4H), 7,80 (d, 2H, J=8,7 Hz), 8,10 (d,
2H, J=8,7 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon 173 mg (rendimiento 83%) del
compuesto del título en forma de sólido de la misma manera que en
el Ejemplo 10, excepto que se usaron 193 mg (0,50 mmol) de
2-[2-(4-metiltiofenil)-5-trifluorometil-2H-1,2,4-triazol-3-il]quinolina
en lugar de
1-(4-metiltiofenil)-5-(naftalen-2-il)-3-trifluorometil-1H-1,2,4-triazol.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 2,35 (s, 3H), 7,54 (dd, 1H, J1=7,9 Hz, J2=1,2
Hz), 7,60 (td, 1H, J1=7,9 Hz, J2=1,2 Hz), 7,66 (td, 1H, J1=7,9 Hz,
J2=1,2 Hz), 7,80 (ddd, 1H, J1=9,1 H, J2=2,3 Hz, J3=2,0 Hz), 7,84
(dd, 1H, J1=7,9Hz, J2=1,2 Hz), 8,08 (ddd, 2H, J1=9,1 Hz, J2=2,3 Hz,
J3=2,0 Hz), 8,28 (d, 1H, J1=8,5 Hz), 8,31 (d, 1H, J1=8,5 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
16
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 248 mg (0,88 mmol) de
N-(4-sulfonamidofenil)trifluoroacetamidrazona
en 5 ml del 1,4-dioxano, y se le añadió gota a gota
0,08 ml (0,79 mmol) de piridina y se agitó a temperatura ambiente
durante 10 minutos. Después, se le añadió gota a gota 185 mg (0,97
mmol) de cloruro de 2-naftoilo y se agitó a reflujo
en el punto de ebullición durante 24 horas. Cuando la reacción era
completa, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y
se le añadió agua y acetato de etilo, se extrajo la capa acuosa dos
veces con acetato de etilo, y a continuación se lavó una vez con
disolución saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro y se filtró a presión reducida. Lo resultante se
purificó por HPLC (acetato de etilo:n-hexano = 2:3)
para dar 191 mg del compuesto del título en forma de sólido
(rendimiento 52%).
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 6,32 (s, 2H), 7,31-7,35 (m,
2H), 7,49-7,51 (m, 1H), 7,70-7,90
(m, 6H), 8,10 (d, 2H, J=8,0 Hz).
Se prepararon 88 mg (rendimiento 42%) del
compuesto del título en forma de sólido de la misma manera que en
el Ejemplo 16, excepto que se usaron 193 mg (0,50 mmol) de
N-(5-metilsulfonilpiridina-2-il)trifluoroacetamidrazona
en lugar de
N-(4-sulfonamidofenil)trifluoroacetamidrazona.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 3,15 (s, 3H), 7,45 (dd, 1H, J1=8,5, J2=1,8 Hz),
7,55-7,65 (m, 2H), 7,85-7,93 (m,
3H), 8,05 (dd, 1H, J1=8,5 Hz, J2=0,5 Hz), 8,23 (d, 1H, J=1,1 Hz),
8,45 (dd, 1H, J1=8,5 Hz, J2=2,5 Hz), 78,83 (d, 1H, J=2,5 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Para determinar farmacológicamente la actividad
inhibitoria selectiva de la COX-2, se midieron los
porcentajes de inhibición de COX-1 y
COX-2 de los compuestos de la presente invención
ilustrados en los Ejemplos por medio de los siguientes métodos.
Se cultivaron y centrifugaron células de linfoma
humano U-937 (Korean Cell Line Bank, Seoul, Korea,
Número de acceso: 21593). Las células recogidas se diluyeron con
HBSS (x1, disolución salina equilibrada de Hank) hasta una
concentración de 1 x 10^{6} células/ml. Se colocó 1 ml de la
disolución de células diluidas en cada pocillo de placas de 12
pocillos. Se añadieron a los pocillos 5 \mul de disolución 1\muM
de un compuesto de ensayo en DMSO y 5 \mul de DMSO como control.
Los pocillos se incubaron en un incubador de CO_{2} a 37ºC
durante 15 minutos. Separadamente, una disolución patrón 10 mM de
ácido araquidónico en etanol se diluyó diez veces en etanol para
preparar una disolución 1 mM de ácido araquidónico. El ácido
araquidónico actúa como substrato. Se añadieron 10 \mul de la
disolución 1 mM de ácido araquidónico a cada pocillo y se incubó en
el incubador de CO_{2} a 37ºC durante 30 minutos. La disolución de
células de cada pocillo se colocó en un tubo de ensayo de
centrífuga y se centrifugó a 10.000 rpm a 4ºC durante 5 minutos. La
concentración de PGE2 en las células recogidas y el sobrenadante se
cuantificó por medio de un kit monoclonal (Cayman Chemicals). Se
calcularon los porcentajes de inhibición de PGE2 en un grupo de las
células tratadas con compuesto de ensayo en relación a un grupo de
las células tratadas con DMSO. Basado en los valores calculados, se
evaluaron las actividades inhibitorias de la
COX-1.
Se inocularon 2 x 10^{6} células de la línea
celular RAW 264.7 (Korean Cell Line Bank, Seoul, Korea, Número de
acceso: 40071) en cada pocillo de las placas de 12 pocillos. Cada
pocillo se trató con 250 \muM de aspirina y se incubó a 37ºC
durante 2 horas. Después de que los medios de cultivo se
reemplazaron con nuevos medios de cultivo, los nuevos medios de
cultivo se trataron con un compuesto de ensayo (10 nM) y se
incubaron durante 30 minutos. A continuación, cada pocillo se trató
con interferón \gamma (110 unidades/ml) y lipopolisacárido (LPS,
100 ng/ml) y se incubó durante 18 horas. Los medios de cultivo se
transfirieron a otros tubos de ensayo. La concentración de PGE2 se
cuantificó por medio del kit EIA (Cayman Chemicals).
Los resultados del ensayo se presentan en la
Tabla 1 a continuación. Los porcentajes de la inhibición de la COX
se calcularon según la siguiente ecuación:
% de inhibición
= (concentración de PGE2 en la muestra sin tratar con compuesto de
ensayo - concentración de PGE2 en la muestra tratada con compuesto
de ensayo) / (concentración de PGE2 en la muestra sin tratar
con compuesto de ensayo) x
100
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados del ensayo in vitro acerca
de los porcentajes de inhibición de la COX1 y COX-2
se listan en la Tabla 1.
Como se muestra en la Tabla 1, las relaciones de
los (%) de inhibición de COX-2 a
COX-1 en los Ejemplos 10 a 17 eran igual o
significativamente más altas que en la referencia, Valdecoxib. Esto
indica que la relación de la inhibición selectiva de la
COX-2 a la de la COX-1 del presente
compuesto es igual o superior a la de la referencia.
Los compuestos de los Ejemplos 10 a 17
exhibieron actividades inhibidoras de la COX-2
significativamente más altas que la referencia. Basado en este
resultado, se puede ver que los presentes compuestos tienen efectos
secundarios reducidos debido a la selectividad mejorada y a los
mejorados efectos de alivio de la fiebre, del dolor, y de la
inflamación, comparado con la referencia.
\vskip1.000000\baselineskip
Como es evidente de la descripción anterior, la
presente invención proporciona un derivado de
1,2,4-triazol o una de sus sales no tóxicas, uno de
sus métodos de preparación, y una composición farmacéutica que
contiene el derivado o la sal como ingrediente activo. La
composición farmacéutica es efectiva para reducir la fiebre, el
dolor y la inflamación. En particular, como resultado de la
reducción de los efectos secundarios de los agentes
antiinflamatorios no esteroideos convencionales, la composición
farmacéutica es útil para tratar pacientes con enfermedad de úlcera
péptica, gastritis, enteritis regional, colitis ulcerosa,
diverticulitis, gastrorragia, o hipoprotrombinemia.
Claims (3)
1. Un derivado de 1,2,4-triazol
representado por la fórmula 1:
en la
que:
R_{1} representa, naftilo, indolilo,
benzofuranilo, benzotienilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo,
benzotriazolilo, benzooxazolilo, quinolinilo, o isoquinolinilo; en
la que R_{1} está opcionalmente substituido en una posición
substituible con uno o más radicales independientemente
seleccionados de halógeno, hidroxi, nitro, alquilo de
C_{1}-C_{6}, haloalquilo de
C_{1}-C_{6}, alcoxi de
C_{1}-C_{6}, haloalcoxi de
C_{1}-C_{6}, ciano, amino, monoalquilamino, y
dialquilamino;
R_{2} representa metilo o amino; y
A, B, C y D cada uno independientemente
representa CH o nitrógeno;
o una de sus sales no tóxicas.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El derivado de 1,2,4-triazol
según la reivindicación 1, en el que R_{1} representa naftilo,
indolilo, benzofuranilo, quinolilo, o indolilo substituido con
alquilo de C_{1}-C_{6};
o una de sus sales no tóxicas.
\vskip1.000000\baselineskip
3. El derivado de 1,2,4-triazol
según la reivindicación 1, que se selecciona del grupo que consiste
en:
1-(4-metilsulfonilfenil)-5-(naftaleno-2-il)-3-trifluorometil-1H-1,2,4-triazol;
5-(benzofuran-2-il)-1-(4-metilsulfonilfenil)-3-triflurometil-1H-1,2,4-triazol;
2-[2-(4-metilsulfonilfenil)-5-trifluorometil-2H-1,2,4-triazol-3-il]-1H-indol;
1-metil-2-[2-(4-metilsulfonilfenil)-5-trifluorometil-2H-1,2,4-triazol-3-il]-1H-indol;
1-metil-3-[2-(4-metilsulfonilfenil)-5-trifluorometil-2H-1,2,4-triazol-3-il]-1H-indol;
2-[2-(4-metilsulfonilfenil)-5-trifluorometil-2H-1,2,4-triazol-3-il]quinolina;
4-[5-(naftaleno-2-il)-3-trifluorometil-1,2,4-triazol-1-il]bencenosulfonamida;
y
5-metanosulfonil-2-[5-(naftaleno-2-il)-3-trifluorometil-1,2,4-triazol-1-il]piridina.
o una de sus sales no tóxica.
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