ES2314096T3 - Derivados de n-((1-dimetilaminocicloalquil) metil) benzamida. - Google Patents
Derivados de n-((1-dimetilaminocicloalquil) metil) benzamida. Download PDFInfo
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Abstract
Un derivado de N-[(1-dimetilaminocicloalquil)metil]benzamida que tiene la fórmula general I (Ver fórmula) en la que n es 0, 1,2 o 3; R1 y R2 son independientemente H, alquilo (C1 - 4) o alquiloxi (C1 - 4); R3 es alquilo (C3 - 8), cicloalquiIo (C4 - 7), cicloalquiI (C4 - 7) alquilo (C1 - 3), aril (C6 - 12) alquilo (C1 - 3) (en las que el resto arilo está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados entre alquilo (C1 - 4), alcoxi (C1 - 4), halógeno, trifluorometilo y metoxicarbonilo), o heteroaril (C4 - 9) alquilo (C1 - 3); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Derivados de
N-[(1-dimetilaminocicloalquil)metil]benzamida.
La invención se refiere a derivados de
N-[(1-dimetilaminocicloalquil)metil]benzamida,
a composiciones farmacéuticas que comprenden los mismos así como el
uso de estos derivados de
N-[(1-dimetilaminocicloalquil)metil]benzamida
en terapia.
Los derivados de
N-[(1-dimetilaminociclohexil)metil]benzamida
en los que el resto fenil benzamida está sustituido con hasta tres
sustituyentes tales como halógeno o grupos metoxi se describió en la
Patente de Estados Unidos Nº 3.975.443 (Harper & Hanburys Ltd.)
como analgésicos orales. Adicionalmente, los compuestos de
N-[(1-dimetilaminociclohexil)metil]benzamida
que tienen sustituyentes adicionales en la posición 4 del grupo
ciclohexilo se describieron en la Patente de Estados Unidos Nº
4.346.101 como compuestos con alta potencia analgésica y bajo orden
de actividad sedante. Desde estos desarrollos anteriores nuestro
conocimiento de los aspectos mecanístico de la neurotransmisión se
han ampliado mucho. La glicina es uno de los principales
neutrotransmisores inhibidores en la médula espinal y en el tronco
encefálico (Aprison et al., J. Gen. Phys. 1967, 50,
1093-1094). Las acciones inhibidores de glicina
están medidas por un receptor de glicina sensible a estricnina
(ssGlyR), un canal de cloruro controlado por ligado distribuido por
toda la médula espinal y el tronco encefálico (Becker et al.,
Eur. J. Bioehern., 1990, 194, 1 -8). Se sabe también que la glicina
potencia la acción del glutamato que actúa como
co-agonista esencial sobre
N-metil-D-aspartato
postsináptico (NMDA) (Johnson y Ascher, Nature, 1987, 325,
529-531). Se cree que los niveles sinápticos de
glicina están controlados por transportadores de glicina de alta
afinidad. Estos transportadores son miembros de una gran familia de
transportadores dependientes de sodio/cloruro que está compuesta
por proteínas oligoméricas sencillas que contienen 12 dominios que
atraviesan la membrana hidrófobos. La clonación molecular a puesto
de manifiesto la existencia de dos clases principales de subtipos de
transportador de glicina, denominados tipo 1
(GlyT-1) y tipo 2 (GlyT-2) (Aragon,
et al., Neurosci. Left. 1998 242, 25-28).
Esto se ha dividido adicionalmente en tres subtipos de
GlyT-1 (a, b y c) y dos versiones variantes de
escisión de GlyT-2 (a y b). Los estudios
inmunocitoquímicos recientes demostraron que el transportador
GlyT-1 tiene una amplia distribución por todo el
SNC mientras que el transportador GlyT-2 tiene una
distribución similar a ssGlyR, confinado a la médula espinal y el
tronco encefálico únicamente.
Regulando el nivel sináptico de glicina, se
espera que los transportadores GlyT-1 y
GlyT-2 influyan selectivamente en la actividad en
los receptores NMDA y ssGlyR respectivamente. Hay evidencia de que
la inhibición mediada por glicina produce relajación muscular y el
bloqueo de esta inhibición produce convulsiones (Becker CM. Handb.
Exp. Pharmacol., 1992, 102, 539-575). De esta
manera, un aumento en los niveles endógenos de glicina por
inhibición del transportador GlyT-2 puede
proporcionar relajación del músculo esquelético que es útil en el
tratamiento de enfermedades o afecciones asociadas con un aumento
de la contracción muscular, tal como espasticidas muscular (Truong
et al., Movement Disorders, 1988,3, 77-89) y
epilepsia. La glicina tiene también un papel importante en la
modulación de rutas nociceptivas (Goodman et al., Neurochem.
Res. 1996, 21, 1221-1226). Los inhibidores de
transportador GlyT-2 pueden usarse para aumentar los
niveles endógenos de glicina y, por lo tanto, potenciar la
actividad de neuronas inhibidoras que expresan ssGlyR disminuyendo
de esa manera la transmisión de señales relacionadas con dolor (es
decir, nociceptivas) que se ha demostrado que están mediadas por
este receptor (Yaksh, Pain, 1989, 37, 111 -123). Por lo tanto, un
aumento en los niveles sinápticos de glicina endógena por una
inhibición selectiva del transportador GlyT-2 en la
médula espinal ofrece posibilidades para el desarrollo de agentes
analgésicos, en particular para el tratamiento del dolor neuropático
que está desprovisto de los efectos secundarios para el SCN que son
característicos para los analgésicos \mu-opiodes
actuales.
Los síndromes de dolor neuropático son difíciles
de tratar. Diversas clases de fármacos tienen una eficacia
limitada, pero un control del dolor completo se consigue en raras
ocasiones. De esta manera aún sigue habiendo una necesidad de
compuestos con una alta potencia analgésica y con efectos
secundarios relacionados con el SNC mínimos.
Ahora se ha descubierto que los derivados de
N-[(1-dimetilaminocicloalquil)metil]benzamida
que tienen la fórmula general I
en la
que
n es 0, 1,2 o 3;
R_{1} y R_{2} son independientemente H,
alquilo (C_{1-4}) o alquiloxi
(C_{1-4});
R_{3} es alquilo (C_{4-8}),
cicloalquiIo (C_{4-7}), cicloalquiI
(C_{4-7}) alquilo (C_{1-3}),
aril (C_{6-12}) alquilo
(C_{1-3}) (en las que el resto arilo está
opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes
seleccionados entre alquilo (C_{1-4}), alcoxi
(C_{1-4}), halógeno, trifluorometilo y
metoxicarbonilo), o heteroaril (C_{4-9}) alquilo
(C_{1-3}); o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo; son inhibidores selectivos de la recaptación de glicina
para el transportador de GlyT-2, que por lo tanto
puede usarse en el tratamiento de enfermedades y afecciones
asociadas con el sistema glicinérgico, por ejemplo, espasticidad
muscular, epilepsia y, particularmente, dolor agudo, crónico y
neuropático.
\vskip1.000000\baselineskip
El término alquilo (C_{1-4}),
como se usa en la definición de la fórmula I, se refiere a un grupo
alquilo ramificado o no ramificado que tienen 1-4
átomos de carbono, como butilo, isobutilo,
terc-butilo, propilo, isopropilo, etilo y metil. Un
grupo alquilo (C_{1-4}) preferido es metilo.
En el término alquiloxi
(C_{1-4}), alquilo (C_{1-4})
tiene el significado definido anteriormente. Un grupo alquiloxi
(C_{1-4}) preferido es metiloxi.
El término alquilo (C_{3-8})
se refiere a un grupo alquilo ramificado o no ramificado que tiene
3-8 átomos de carbono, tal como propilo, butilo,
isobutilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, heptilo y
octilo. Se prefieren n-butilo, isobutilo y
pentilo.
El término cicloalquilo
(C_{4-7}) se refiere a un grupo alquilo cíclico
que tiene 4-7 átomos de carbono, tal como
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
El término cicloalquil
(C_{4-7}) alquilo (C_{1-3}) se
refiere a un grupo alquilo (C_{1-3}) que está
sustituido con un grupo cicloalquilo (C_{4-7}),
teniendo ambos grupos el significado definido anteriormente. Los
ejemplos son ciclohexilmetilo, ciclopentil metilo,
1-(ciciohexil)etilo, y similares.
El término aril (C_{6-12})
alquilo (C_{1-3}) se refiere a un grupo alquilo
(C_{1-3}) que está sustituido con un grupo
arilo
(C_{6}-_{12}). El término arilo (C_{6-12}) se refiere a un grupo aromático que tiene 6-12 átomos de carbono tal como por ejemplo fenilo, naftilo o bifenilo. Un ejemplo de aril (C_{6-12}) alquilo (C_{1-3}) es el grupo bencilo.
(C_{6}-_{12}). El término arilo (C_{6-12}) se refiere a un grupo aromático que tiene 6-12 átomos de carbono tal como por ejemplo fenilo, naftilo o bifenilo. Un ejemplo de aril (C_{6-12}) alquilo (C_{1-3}) es el grupo bencilo.
El término heteroaril
(C_{4-9}) alquilo (C_{1-3}) se
refiere a un grupo alquilo (C_{1-3}) que está
sustituido con un grupo heteroarilo
(C_{4}-_{9}). El término heteroarilo
(C_{4}-_{9}) se refiere a un grupo
heteroaromático que tiene 4-9 átomos de carbono y
uno o más heteroátomos seleccionados entre O, S y N, tal como, por
ejemplo, tienilo, furanilo, piridilo, indolilo, benzoxazolilo,
benztiazolilo y similares. Los grupos heteroaril
(C_{4-9}) alquilo (C_{1-3})
preferidos son
(tien-3-il)metilo y
(furan-3-il)metilo.
El término halógeno se refiere a F, Cl, Br, o I.
Cuando halógeno es un sustituyente en un grupo alquilo, se prefiere
F. Un grupo alquilo sustituido con halógeno preferido es
trifluorometilo.
Se prefieren los derivados de
N-[(1-dimetilaminocicloalquil)metil]benzamida
de fórmula I en los que n es 0 o 1, es decir los derivados de
N-[(1-dimetilaminociclopentil)metil]benzamida
y de N-[(1-dimetilaminociclobutil)metil]
benzamida.
Los más preferidos son los compuestos de fórmula
I en la que R1 y R2 son independientemente metilo o metiloxi.
Los compuestos de la invención especialmente
preferidos son:
4-benciloxi-3,5-dimetoxi-N-[(1-dimetilaminociclopentil)metil]benzamida;
4-benciloxi-3,5-dimetil-N-[(1-dimetilaminociclobutil)metil]benzamida;
4-benciloxi-3,5-dimetil-N-[(1-dimetilaminociclopentil)metil]benzamida;
3,5-dimetoxi-4-(4-metilbenciloxi)-N-[(1-dimetilaminociclopentil)metil]benzamida;
3,5-dimetoxi-4-(1-fenil)etoxi-N-[(1
-dimetilaminociclopentil)metil]benzamida y
4-(4-clorobenciloxi)-3,5-dimetoxi-N-[(1-dimetilaminociclopentil)metil]benzamida.
\vskip1.000000\baselineskip
Los derivados de
N-[(1-dimetilaminociclohexil)metil]benzamida
de la invención difieren estructuralmente de los compuestos
analgésicos conocidos a partir de la Patente de Estados Unidos
3.975.443 (Harper & Hanburys Ltd.) que tienen un sustituyente O
voluminoso en la posición 3 del grupo benzamida.
Los compuestos de la invención pueden prepararse
por métodos conocidos en la técnica de la química orgánica en
general. Más específicamente dichos compuestos pueden prepararse
usando procedimientos indicados por Harper et al. (J. Med.
Chem. 1974, 17, 1188-1193) o usando modificaciones
de estas rutas.
Los derivados de
N-[(1-dimetilaminocicloalquil)metil]benzamidas
de fórmula I por ejemplo pueden prepararse a partir de la acilación
de
1-dimetilamino-1-aminometil-cicloalcano
de fórmula II, en la n es 0,1, 2 ó 3, por un derivado de ácido
benzoico sustituido de fórmula III, en la que R1, R2 y R3 tiene los
significados definidos previamente tras la activación in
situ del grupo ácido carboxílico con un agente activante tal
como diciclohexilcarbodiimida, hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfonio
(PyBOP®), tetrafluoroborato de
2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
(TBTU) y similares, o como alternativa por conversión inicial del
derivado de ácido carboxílico III en el cloruro de ácido carboxílico
correspondiente por acilación de los compuestos de fórmula II.
Los compuestos de fórmula II pueden prepararse
por reducción, usando por ejemplo AlH_{3}, del aminonitrilo
apropiado de fórmula IV que puede prepararse por sí mismo por
síntesis de Strecker que implica la acetona apropiada de fórmula V
y dimetilamina.
Los derivados de ácido benzoico de fórmula III
están disponibles en el mercado o pueden prepararse usando métodos
conocidos en la técnica.
Las sales farmacéuticamente aceptables pueden
obtenerse tratando la base libre de un compuesto de acuerdo con la
fórmula I con un ácido mineral tal como ácido clorhídrico, ácido
bomhídrico, ácido fosfórico y ácido sulfúrico o un ácido orgánico
tal como por ejemplo ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido
tartárico, ácido láctico, ácido maleico, ácido malónico, ácido
fumárico, ácido glicólico, ácido succínico, ácido propiónico, ácido
acético ácido metanosulfónico y similares.
Los compuestos de la invención pueden existir en
formas no solvatadas así como formas solvatadas con disolventes
farmacéuticamente aceptables como agua, etanol y similares. En
general, las formas solvatadas, se consideran equivalentes a las
formas no solvatadas con el fin de la invención.
La presente invención proporciona adicionalmente
composiciones farmacéuticas que comprenden un derivado de
N-[(1-dimetilaminocicloalquil)metil]benzamida
que tiene la fórmula general I, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo mezclado con auxiliares farmacéuticamente
aceptables y opcionalmente otros agentes terapéuticos. El término
"aceptable" significa que es compatible con otros ingredientes
de la composición y perjudicial para los receptores de la misma Las
composiciones incluyen, por ejemplo, aquellas adecuadas para
administración oral, sublingual, subcutánea, intravenosa,
intramuscular, local o rectal y similares todas en formas de
dosificación unitarias para administración.
Para administración oral, el ingrediente activo
puede presentarse en forma de unidades discretas tales como
comprimidos, cápsulas, polvos, granulados, soluciones, suspensiones
y similares.
Para administración parenteral, la composición
farmacéutica de la invención puede presentarse en recipientes de
dosis unitaria o multidosis, por ejemplo líquidos para inyección en
cantidades predeterminadas, por ejemplo en viales sellados y
ampollas y puede almacenarse también en condiciones de secado por
congelación (liofilizado) que requieren solo la adición de un
vehículo líquido estéril, por ejemplo agua, antes de su uso.
La mezcla con dichos auxiliares
farmacéuticamente aceptables se describe, por ejemplo, en la
referencia convencional Gennaro, A.R. et al., Remington: The
Science y Practice de Pharmacy (20ª Edición, Lippincott Williams
& Wilkins, 2000, véase especialmente la Parte 5: Pharmaceutical
Manufacturing), el agente activo puede comprimirse en
dosificaciones unitarias sólidas tales como píldoras, comprimidos o
procesarse en cápsulas o supositorios. Mediante líquidos
farmacéuticamente aceptables el agente activo puede aplicarse como
una composición fluida por ejemplo como una preparación de
inyección en forma de una solución, suspensión, emulsión o una
pulverización por ejemplo una pulverización nasal.
Para preparar unidades de dosificación sólidas,
se contempla el uso de aditivos convencionales tales como cargas,
colorantes, aglutinantes poliméricos y similares. En general, puede
usarse cualquier aditivo farmacéuticamente aceptable que no
interfiera con la función de los compuestos activos. Los vehículos
adecuados que con el agente activo de la invención pueden
administrarse en forma de composiciones sólidas incluyen lactosa,
almidón, derivados de celulosa y similares o mezclas de los mismos,
usados en cantidades adecuadas. Para administración parenteral,
pueden usarse suspensiones acuosas, solución salina isotónica y
soluciones inyectables estériles, que contienen agentes
dispersantes y/o agentes humectantes farmacéuticamente aceptables
tales como propilenglicol o butilenglicol.
La invención incluye adicionalmente una
composición farmacéutica, como se ha descrito anteriormente en este
documento en combinación con un material de envasado adecuado para
dicha composición, incluyendo dicho material de envasado
instrucciones de uso de la composición para usar como se ha descrito
anteriormente en este documento.
Los derivados de
N-[(1-dimetilaminocicloalquil)metil]benzamida
de la invención son inhibidores selectivos del transportador de
GlyT-2, comparado con el transportador
GlyT-1, como puede medirse con el uso de células
CHO transfectadas de forma estable con el transportador humano
GlyT-2 o el transportador humano
GlyT-1.
Los compuestos de la invención ejemplificados
por
4-benciloxi-3,5-dimetoxi-N-[{1-dimetilaminociclopentil)metil]benzamida,
reducen la alodinia mecánica observada en el modelo Chung in
vivo de neuropatía.
Los compuestos pueden usarse por lo tanto en el
tratamiento de un trastorno o afección que es sensible a la
inhibición del transportador GlyT-2, tal como
espacticidad muscular, epilepsia y en particular dolor agudo,
crónico y neuropático.
Los compuestos de la invención pueden
administrarse para seres humanos en una dosificación de
0,001-50 mg por kg de peso corporal,
preferiblemente en una dosificación de 0,1-20 mg por
kg de peso corporal.
La invención se ilustra mediante los siguientes
Ejemplos.
Todos los reactivos se adquirieron en fuentes
comerciales habituales o se sintetizaron de acuerdo con referencias
bibliográficas usando fuentes comerciales. Los RMN de protones
(^{1}H RMN) se obtuvieron en un espectrómetro Bruker DPX 400 y se
referencian a TMS interno. Los espectros de masas se registraron en
un Shimadzu LC-8A (HPLC) PE Sciex AP1150EX CLEM. El
análisis CLEM en fase inversa analítico se realizó en una columna
LUNA C18 (5 \mu; 30 x 4,6 mm) en condiciones de gradiente (90%
agua/ácido fórmico al 0,1% hasta 90% acetonitrilo/ácido fórmico al
0,1%) a un caudal de 4 ml/min.
Esquema 1. (a) Me_{2}H_{2}N^{+}Cl^{-},
KCN (ac), 18 h; (b) H_{2}SO_{4}, LiAlH_{4}, THF, 0ºC a 20ºC,
18 h; (c) BuBr, K_{2}CO_{3}, acetofenona, 135ºC, 18 h; KOH,
MeOH, 65ºC; SOCl_{2}, tolueno, 110ºC; (d) Et_{3}N, THF.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de cianuro potásico (8,3 g, 0,1
mol) en agua (50 ml) se añadió a una suspensión de clorhidrato de
dimetilamina (8,3 g, 0,1 mol) en ciclohexanona (10 g, 0,1 mol)
durante 10 min a 0ºC. La mezcla se agitó durante 18 h a temperatura
ambiente, después el producto se extrajo en éter (40 ml) y se lavó
con agua (3 x 20 ml), se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó a
presión reducida dando el compuesto del título II en forma de un
aceite incoloro (13,3 g, 98%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
1,23, (m, 1H), 1,48 (m, 4H), 1,69 (m, 1H), 1,75 (m, 2H), 2,09 (m,
2H), 2,34 (s, 6H). EM m/z 153 (MH+).
Una solución de ácido sulfúrico conc. (7,0 ml,
0,131 mol) y tetrahidrofurano anhidro (THF; 25 ml), se enfrió a
0ºC, se añadió gota a gota en una suspensión agitada de hidruro de
litio y aluminio (10,0 g, 0,263 mol) en THF anhidro (160 ml) a 0ºC
en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se permitió que se
calentara a temperatura ambiente durante 1 h y después se dejó
reposar durante una noche a temperatura ambiente. Una solución de
1-dimetilamino-ciclohexano-1-carbonitrilo
(II; 13,3 g, 0,88 mol) y THF anhidro (60 ml) se añadió gota a gota
en la suspensión de reacción vigorosamente agitada a 0ºC en una
atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 40ºC
durante 1 h. La reacción se enfrió después a 0ºC y se interrumpió
con agua (20 ml). Los residuos inorgánicos se retiraron por
filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. La
destilación al vacío del material bruto produjo 4,3 g (32%) de
amina pura en forma de un aceite incoloro. ^{1}H RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,35, (m, 2H), 1,46 (s, 2H), 1,58 (m, 4H), 1,73 (m, 2H),
2,23 (s, 6H), 2,65 (s, 2H). EM m/z 143,2 (MH^{+}).
Siringato de metilo (10 g, 0,047 mol) y
carbonato potásico (8,5 g, 0,061 mol) se agitaron en acetofenona
(100 ml) a 135ºC. Bromuro de butilo (6,6 ml, 0,061 mol) se añadió
gota a gota durante 1,5 h y la reacción se agitó durante 18 h a
135ºC. La reacción se enfrió, se filtró y los sólidos inorgánicos se
lavaron con acetona (20 ml). El filtrado combinado se concentró a
alto vacío dando un aceite rojo que se redisolvió en éter (50 ml) y
se lavó con NaOH acuoso 2 N (2 x 10 ml) y agua (3 x 10 ml). La fase
orgánica se secó usando NaSO_{4} anhidro y el disolvente se
retiró a presión reducida. El producto bruto se redisolvió en
metanol (250 ml) seguido de adición de hidróxido potásico acuoso
(44%, 20 ml). Después de calentar a reflujo durante 2 h la mezcla
de reacción se dejó enfriar de nuevo a temperatura ambiente y se
dejó reposar durante 18 h. El disolvente se concentró después a
presión reducida, el residuo se reconstituyó en agua (100 ml) y la
solución acuosa resultante se lavó con éter (3 x 30 ml). La fase
acuosa se acidificó hasta pH=1 con HCl 5 N y el producto
precipitado se recogió por filtración. El producto bruto se
recristalizó en metanol dando 6,1 g, rendimiento del 51% de ácido
4-butiloxi-3,5-dimetoxibenzoico
en forma de un sólido incoloro. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta:
0,98 (t, J = 5,1 Hz, 3H), 1,49 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 3,91 (s, 6H),
4,06 (t, J = 5 Hz, 2H), 7,37 (s, 2H). EM m/z 255,4 (MH+). Una
mezcla de ácido
4-butiloxi-3,5-dimetoxibenzoico
(5,0 g, 0,0197 mol) y cloruro de tionilo (10 ml) en tolueno (10 ml)
se calentó a 90ºC durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró a
presión reducida. Para retirar el exceso de cloruro de tionilo el
resido se redisolvió repetidamente en tolueno (3 x 20 ml) y la
solución resultante se evaporó a sequedad para obtener cloruro de
4-butiloxi-3,5-dimetoxibenzoílo
(5,3 g, rendimiento del 99%) en forma de un aceite amarillo pálido.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,99 (t, J = 5,0 Hz, 3H), 1,47
(m, 2H), 1,73 (m, 2H), 3,90 (s, 6H), 4,09 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 7,36
(s, 2H).
Una solución de cloruro de ácido V (4,4 g, 0,016
mol) en THF anhidro (10 ml) se añadió gota a gota durante 15 min a
una solución de amina III (2,5 g, 0,016 mol) y trietilamina (2,5 ml,
0,017 mol) en THF (20 ml) a 0ºC. La reacción se permitió que se
calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 48 h. El
disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se repartió
entre solución acuosa al 5% de Na_{2}CO_{3} (40 ml) y acetato
de etilo (40 ml). La fase orgánica se lavó con solución acuosa al 5%
de Na_{2}CO_{3} reciente (20 ml), salmuera (20 ml), se secó
sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó hasta sequedad. El residuo se
redisolvió en cloruro de hidrógeno metanólico (20 ml) y el
disolvente se retiró a presión reducida. El producto bruto se
recristalizó en etanol caliente obteniendo
4-butiloxi-3,5-dimetoxi-N-[(1-dimetilaminociclohexil)metil]
benzamida (4,96 g, rendimiento del 79%) en forma de un sólido
incoloro.
^{1}H RMN (MeOD) \delta: 0,98 (t, J 5,2 Hz,
3H), 1,49 (m, 8H), 1,67 (m, 4H), 1,72 (m, 2H) 2,3 (s, 6H), 3,52 (d,
J = 4,3 Hz, 2H), 3,89 (s, 6H), 3,99 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 6,91 (sa, 1
H), 7,0 (s, 2H). EM m/z 393,4 (MH+). Anal.
(C_{22}ClH_{37}N_{2}O_{4}.0,125H_{2}O) C, H, N, CI.
Preparado a partir de
1-(dimetilaminociclopentil)metilamina^{1} (1,7 g, 0,02 mol)
y cloruro de
4-benciloxi-3,5-dimetoxi-benzoílo^{6}
(3,71 g, 0,012 mol) por el método usado en el Ejemplo 1. La sal
clorhidrato se recristalizó en una mezcla metanol/éter (4/1)
obteniendo el producto (1,95 g; 32%) en forma de un sólido incoloro.
^{1}H RMN (MeOD) \delta: 1,88 (m, 6H), 2,05 (m, 2H), 2,97 (s,
6H), 3,76 (s, 2H), 3,88 (s, 6H), 5,03 (s, 2H), 7,24 (s, 2H), 7,30
(m, 3H), 7,44 (m, 2H). CLEM m/z 413,3 (MH^{+}; 98,7%). EMAR (FAB)
calc. 413,2434, encontrado 413,2447. Anal.
(C_{24}ClH_{33}N_{2}O_{4}.0,125H_{2}O) C, H, N, CI.
\global\parskip0.930000\baselineskip
Se sintetizó a partir de
1-(dimetilaminociclohexil)metilamina (Ejemplo 1 (b)) y
cloruro de
4-butiloxi-3-metoxi
benzoílo^{4} como se describe en el Ejemplo 1 (d) y se purificó
por CLEM obteniendo el producto en forma de sal trifluoroacetato.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,97 (t, 3H, J = 4 Hz), 1,17 (m,
1H), 1,48 (m, 2H), 1,65 (m, 3H), 1,82 (m, 6H), 2,01 (d, 2H, J = 3
Hz), 2,79 (s, 6H), 3,98 (s, 3H), 4,05 (m, 4H), 6,92 (d, 1 H, J = 4
Hz), 7,78 (s, 1 H), 7,85 (d, 1H, J = 4 Hz), 8,57 (m, 1 H), 11,80 (s,
1H). CLEM m/z 363,2 (MH+; 95,5%). EMAR (FAB) calc. 363,2639,
encontrado 363,2653.
Sintetizado a partir de
[1-(etilmetilamino)ciclohexil]metilamina y cloruro de
4-butiloxi-3,5-dimetoxibenzoílo
V, siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 y se
purificó por CLEM obteniendo el producto en forma de una sal
trifluoroacetato. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,94 (t, 3H, J
= 4 Hz), 1,15 (m, 1H), 1,48 (m, 3H), 1,58 (t, 3H, J = 4 Hz), 1,65
(m, 3H), 1,73 (m, 3H), 1,81 (m, 3H), 2,09 (d, 2H, J = 4 Hz), 2,77
(d, 2H, J = 2 Hz), 2,82 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,96 (s, 6H), 4,01
(t, 2H, J = 4 Hz), 4,06 (m, 1H), 4,20 (dd,1H,J = 3 Hz), 7,57
(s,2H), 9,05 (m, 1H), 11,62 (s, 1H). CLEM m/z 407,4 (MH+; 98,8%).
EMAR (FAB) calc. 407,2898, encontrado 407,2910.
Se preparó siguiendo el procedimiento descrito
en el Ejemplo 1, a partir de
1-(dimetilaminociclohexil)metilamina III y cloruro de
4-benciloxi-3,5-dimetoxibenzoílo^{6}
y se purificó por CLEM obteniendo el producto en forma de una sal
trifluoroacetato. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,65 (m, 2H),
1,76 (m, 3H), 1,85 (m,3H), 1,97 (d, 2H, J = 4 Hz), 2,83 (m, 6H),
3,88 (s, 6H), 4,06 (d, 2H, J = 3 Hz), 5,05 (s, 2H), 7,21 (s, 2H),
7,32 (m, 3H), 7,48 (d, 2H, J = 3 Hz), 8,55 (m, 1H), 11,66 (s, 1H).
CLEM m/z 427,2 (MH^{+}; 94,5%). EMAR (FAB) calc. 427,2588,
encontrado 427,2605.
Sintetizado a partir de
1-(dimetilaminociclohexil)metilamina y cloruro de
4-butiloxi benzoílo siguiendo el procedimiento del
Ejemplo 1 (d) y se purificó por CLEM obteniendo el producto en forma
de una sal trifluoroacetato. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta:
0,97 (t, 3H, J = 4 Hz), 1,18 (m, 1H), 1,49 (m, 2H), 1,67 (m, 4H),
1,80 (m, 5H), 2,01 (d, 2H, J = 3 Hz), 2,79 {s, 6H), 4,01 (m,4H),
6,93 (d, 2H, J = 4 Hz), 8,18 (d, 2H, J = 4 Hz), 8,47 (m, 1H), 11,90
(s, 1H). CLEM m/z 333,2 (MH^{+}; 96,5%). EMAR (FAB) calc.
333,2539, encontrado 333,2536.
Se sintetizó siguiendo el procedimiento como se
ha descrito en el Experimento 2, a partir de
1-(dimetilaminociclo-
pentil) metilamina^{1} y cloruro de 4-butiloxi-3,5-dimetoxibenzoílo V y se purificó por CLEM obteniendo el producto en forma de una sal trifluoroacetato. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,94 (t, 3H, J = 4 Hz), 1,48 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 2,80 (s, 6H), 3,86 (s, 2H), 3,96 (s, 6H), 4,02 (t, 2H, J = 3 Hz), 7,51 (s, 2H), 8,74 (m, 1H), 12,37 (s, 1H). CLEM m/z 379,4 (MH^{+}; 98,5%). EMAR (FAB) calc. 379,2594, encontrado 379,2592.
pentil) metilamina^{1} y cloruro de 4-butiloxi-3,5-dimetoxibenzoílo V y se purificó por CLEM obteniendo el producto en forma de una sal trifluoroacetato. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,94 (t, 3H, J = 4 Hz), 1,48 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 2,80 (s, 6H), 3,86 (s, 2H), 3,96 (s, 6H), 4,02 (t, 2H, J = 3 Hz), 7,51 (s, 2H), 8,74 (m, 1H), 12,37 (s, 1H). CLEM m/z 379,4 (MH^{+}; 98,5%). EMAR (FAB) calc. 379,2594, encontrado 379,2592.
(a): Se preparó
1-dimetilamino-1-ciclobutilcarbonitrilo
a partir de ciclobutanona (2,1 ml, 0,0285 mol) por el método usado
en el Ejemplo 1 (Etapa a) en forma de un aceite transparente con un
rendimiento del 96%. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,91 (m,
1H), 2,08 (m, 1H), 2,18 (s, 6H), 2,22 (m, 2H), 2,39 (m, 2H). EM
125,1 (MH+). Se preparó
(1-dimetilaminociclobutil)metilamina a partir
de
1-dimetilamino-1-ciclobutilcarbonitrilo
(0,028 mol) por el método usado en el Ejemplo 1 (Etapa B) en forma
de un aceite transparente con un rendimiento del 41% (1,49 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,66 (m, 4H), 2,06 (m, 2H), 2,24
(s, 6H), 2,45 (s,2H), 2,85 (s, 2H). EM m/z 129,1 (MH+).
(b): El compuesto del título se preparó a partir
de (1-dimetilaminociclobutil)metilamina (0,05
g, 0,39 mmol) y cloruro de
4-butiloxi-3,5-dimetilbenzoílo
(0,107 g, 0,39 mmol) por el método usado en el Ejemplo 1 (Etapa d).
El producto se purificó por HPLC y se aisló en forma de la sal
trifluoroacetato, 0,047 g de aceite transparente, rendimiento del
30%. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,98 (m, 2H), 2,14 (m, 2H),
2,30 (s, 6H), 2,48 (m, 2H), 2,81 (s, 6H), 3,98 (d, 2H,
J-3 Hz),8 4,82 (s, 2H), 7,38 (m, 3H), 7,45 (m, 2H),
7,57 (s, 2H), 8,0 (m, 1H), 11,7 (s, 1H). CLEM m/z 367,0 (MH+;
100%).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Se preparó a partir de
(1-dimetiiaminociclopentil)metilamina (1,0 g,
0,007 mol) y cloruro de
4-butiloxi-3,5-dimetibenzoílo
(1,9 g, 0,007 mol) por el método usado en el Ejemplo 1 (Etapa d).
El producto se convirtió en la sal clorhidrato y se recristalizó en
etanol con adición de éter dietílico, 1,6 g de sólido incoloro,
rendimiento del 55%. ^{1}H RMN (MeOD) \delta: 1,88 (m, 4H),
1,98 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 2,31 (s, 6H), 2,97 (s, 6H), 3,74 (s,
2H), 4,88 (s, 2H), 7,38 (m, 3H), 7,45 (m, 2H), 7,60 (s, 2H). EM
381,2 (MH+). HPLC 98,7%. CLEM m/z 381,4 (MH+; 100%).
(a): Una suspensión de
4-benciloxi-3,5-dimetil-N-[(1-dimetilaminociclobutil)metil]-benzamida
(10 mmol) y paladio sobre carbono (5%, 1 mmol) en etanol (100 ml)
se agitó una atmósfera de hidrógeno (1 atm) a temperatura ambiente
durante 18 h. La suspensión se filtró sobre celite y el filtrado se
concentró al vacío obteniendo la
3,5-dimetoxi-4-hidroxi-N-[(1-dimetilaminociclopentil)metil]benzamida
bruta. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,94 (m, 2H), 2,12 (m,
2H), 2,31 (s, 6H), 2,44 (m, 2H), 2,77 (s, 6H), 3,95 (d, 2H,
J-3 Hz) y 7,3 (s, 2H). EM m/z 276,0 (MH+).
(b): Una suspensión de bromuro de
4-metilbencilo (1 mmol), el producto se obtuvo en
las condiciones de (a) (1 mmol) y carbonato de cesio (5 mmol) en
dimetilformamida (40 ml) se calentó a 80ºC con agitación vigorosa
durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró para retirar el
carbonato de cesio y el filtrado se concentró. El producto del
título se purificó por HPLC y se aisló en forma de la sal
trifluoroacetato. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,85 (m, 4H),
1,98 (m, 4H), 2,33 (s, 3H), 2,86 (d, 6H, J-2 Hz),
3,84 (s, 6H), 3,85 (m, 2H), 5,02 (s, 2H), 7,10 (s, 2H), 7,15 (d,
2H, J-3 Hz), 7,35 (d, 2H, J = 3 Hz), 8,34 (m, 1 H),
10,95 (s, 1 H). CLEM m/z 427,2 (MH+; 100%).
Sintetizado a partir de bromuro de
1-(fenil)etilo y
3,5-dimetoxi-4-hidroxi-N-[{1-dimetilaminociclopentil)metil]benzamida
siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo
10(b). El producto bruto se purificó por HPLC y se aisló en
forma de la sal trifluoroacetato. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta:
1,60 (d, 3H, J = 3 Hz), 1,85 (m, 4H), 1,95 (m, 4H), 2,84 (d, 6H, J
= 2 Hz), 3,84 (m, 8H), 5,43 (q, 1 H, J = 3 Hz), 7,07 (s, 2H), 7,25
(m, 3H), 7,44 (d, 2H, J-3 Hz), 8,34 (m, 1H), 11,28
(s, 1H). CLEM m/z 427,2 (MH+; 100%).
Sintetizado a partir de bromuro de
4-clorobencilo y
3,5-dimetoxi-4-hidroxi-N-[(1-dimetiiaminociclopentil]metil]benzamida
siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo
10(b). El producto bruto se purificó por cromatografía SPE.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,45 (m, 2H), 1,65 (m, 4H), 1,83
(m, 2H), 2,29 (s, 6H), 3,45 (d, 2H, J = 2 Hz), 3,8 (s, 6H), 5,02
(s, 2H), 6,98 (m, 1 H), 7,0 (s, 2H), 7,3 (d, 2H, J-3
Hz), 7,41 (d, 2H, J-3 Hz). CLEM m/z 447,0 (MH+;
99%).
Sintetizado a partir de bromuro de
ciclohexilmetilo y
3,5-dimetoxi-4-hidroxi-N-[{1-dimetilaminociclohexil)metil]benzamida
siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 10 (b).
El producto bruto se purificó por HPLC y se aisló en forma de la
sal trifluoroacetato. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,05 (m,
2H), 1,25 (m, 6H), 1,58 (m, 5H), 1,85 (m, 8H), 2,83 (d, 6H,
J-2 Hz), 3,90 (d, 2H, J = 3 Hz), 3,88 (s, 6H), 4,05
(d, 2H, J = 3 Hz), 7,21 (s, 2H), 8,50 (m, 1 H), 11,65 (s, 1H). CLEM
m/z 433,4 (MH+; 100%).
Sintetizado a partir de bromuro de
4-trifiuorometilbencilo y
3,5-dimetoxi-4-hidroxi-N-[{1-dimetilaminociclopentil)metil]benzamida
siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 10 (b).
El producto bruto se purificó por HPLC y se aisló en forma de la
sal trifluoroacetato. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 5:1,85 (m, 4H), 1,98
(m, 4H), 2,86 (s, 6H), 3,85 (d, 2H, J = 2 Hz), 3,86 (s, 6H), 5,1
(s, 2H), 7,14 (s, 2H), 7,60 (s, 4H), 8,44 (m, 1H), 11,18 (s, 1H).
CLEM m/z 481,2 (MH+; 99%).
Sintetizado a partir de
(1-dimetilaminociclopentil)metilamina y
cloruro de
3,5-dimetoxi-4-(2-metilpropoxi)
benzoílo siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo
1 (d). El producto bruto se purificó por CLEM y se aisló en forma
de la sal trifluoroacetato. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,01
(d, 6H, J = 2 Hz), 1,85 (m, 4H), 2,04 (m, 4H), 2,79 (s, 6H), 3,76
(d, 2H, J = 3 Hz), 3,85 (m, 3H), 3,95 (s, 6H), 7,50 (s, 2H), 8,74
(m, 1 H), 12,34 (s, 1 H). CLEM m/z 379,4 (MH+; 100%).
Se preparó
1-dimetilamino-1-cicloheptilcarbonitrilo
a partir de cicloheptanona (2,0 ml, 0,017 mol) por el método usado
en el Ejemplo 1 (a) en forma de un aceite transparente con un
rendimiento del 70%. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,71 (m,
3H), 1,98 (m, 5H), 2,33 (s, 6H), 2,51 (m, 4H). EM m/z 140,2
(M-26(CN)), y se redujo por el método usado
en el ejemplo 1(b) dando
(1-dimetilaminocicloheptil)metilamina en
forma de un aceite transparente con un rendimiento del 48%. EM
171,4 (MH^{+}). El acoplamiento posterior de esta amina (0,05 g,
0,29 mmol) y cloruro de
4-butiloxi-3,5-dimetiI
benzoílo (0,081 g, 0,29 mmol) por el método usado en el Ejemplo 1
(d) dio el compuesto del título, que se purificó por HPLC y se aisló
en forma de la sal trifluoroacetato, con un rendimiento de 0,026 g
(17%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,62 (m, 4H), 1,70 (m,
4H), 1,93 (d, 4H, J-3 Hz), 2,30 (s, 6H), 2,84 (d,
6H, J-3 Hz), 3,89 (d, 2H, J = 3 Hz), 4,82 (s, 2H),
7,38 (m, 3H), 7,48 (m, 2H), 7,59 (s, 2H), 8,15 (m, 1H), 11,05 (s, 1
H). CLEM m/z 409,2 (MH+; 100%).
Sintetizado a partir de
1-(dimetilaminociclohexil)metilamina y cloruro de
4-n-propiloxi-3,5-dimetoxi
benzoílo siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 (d) y
se purificó por CLEM obteniendo el producto en forma de una sal
trifluoroacetato. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,99 (t, 3H, J
= 4 Hz), 1,16 (m, 1 H), 1,60 (m, 2H), 1,71 (m, 2H), 1,76 (m,3H),
1,82 (m, 2H), 2,09 (d, 2H, J = 4 Hz), 2,79 (m, 6H), 3,96 (s, 6H),
3,98 (m, 2H), 4,06 (d, 2H, J = 3 Hz), 7,53 (s, 2H), 8,78 (m, 1 H),
11,95 (s, 1 H). CLEM m/z 379,4 (MH+; 99,9%). EMAR (FAB)- calc.
379,2569, encontrado 379,2594.
Sintetizado a partir de bromuro de
2-feniletilo y
3,5-dimetoxi-4-hidroxi-N-[(1-dimetilaminociclopentil)metil]benzamida
siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 10 (b).
El producto bruto se purificó por HPLC y se aisló en forma de la
sal trifluoroacetato. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,85 (m,
4H), 1,98 (m, 4H), 2,87 (d, 6H, J = 2 Hz), 3,08 (t, 2H, J = 3 Hz),
3,85 (s, 6H), 3,86 (m, 2H), 4,25 (t, 2H, J-3 Hz),
7,11 (s, 2H), 7,21 (m, 1H), 7,26 (m, 4H), 8,34 (m, 1H), 10,95 (s,
1H). CLEM m/z 427,2 (MH+; 86%).
Sintetizado a partir de bromuro de
1-naftilmetilo y
3,5-dimetoxi-4-hidroxi-N-[(1-dimetilaminociclopentil)metil]benzamida
siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 10 (b).
El producto bruto se purificó por HPLC y se aisló como la sal
trifluoroacetato. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,83 (m, 4H),
1,94 (m, 4H), 2,80 (d, 6H, J = 2 Hz), 3,83 (s, 6H), 3,84 (m, 2H),
5,47 (s, 2H), 7,17 (s, 2H), 7,42 (t, 1 H, J = 3 Hz), 7,49 (t, 1 H,
J-3 Hz), 7,55 (m, 2H), 7,83 (m, 2H), 8,45 (d, 1H, J
= 3 Hz), 8,55 (m, 1H), 11,75 (s, 1H). CLEM m/z 463,2 (MH+;
100%).
Sintetizado a partir de bromuro de
3-tienilmetilo y
3,5-dimetil-4-hidroxi-N-[(1-dimetilaminociclopentil)
metil]benzamida siguiendo el procedimiento como se describe
en el Ejemplo 10 (b). El producto bruto se purificó por
cromatografía SPE. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,41 (m, 2H),
1,65 (m, 4H), 1,83 (m, 2H), 2,27 (s, 6H), 2,31 (s, 6H), 3,44 (d,
2H, J = 2 Hz), 4,85 (s, 2H), 6,88 (s, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,26 (m,
1H), 7,34 (m, 2H), 7,45 (s, 2H). CLEM m/z 387,0 (MH+; 98%).
Sintetizado a partir de
1-(dimetilaminociclopentil)metilamina y cloruro de
4-ciclopentiloxi-3,5-dimetoxibenzoílo
siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 10 (b).
El producto bruto se purificó por CLEM y se aisló en forma de la
sal trifluoroacetato. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,56 (m,
3H), 1,66 (m, 3H), 1,88 (m, 8H), 2,02 (m, 2H), 2,79 (s, 6H), 3,85
(d, 2H, J = 2 Hz), 3,94 (s, 6H), 4,89 (m, 1 H), 7,50 (s, 2H), 8,74
(m, 1 H), 12,36 (s, 1H). CLEM m/z 391,2 (MH+; 98,7%).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado a partir de
(1-dimetilaminociclohexil)metilamina (0,103
g, 6,59 mmol) y cloruro de trimetoxibenzoílo (0,152 g, 6,59 mmol)
por el método usado en el Ejemplo 1 (d). El producto bruto (0,18 g)
se cromatografió sobre gel de sílice (1,8 g) eluyendo con
diclorometano/éter (gradiente; 100% DCM a 100% éter) antes de
convertirlo en la sal clorhidrato usando cloruro de hidrógeno
metanólico. La sal clorhidrato se cristalizó en una mezcla
metanol/éter (4/1, v/v) obteniendo 0,11 g (43%) del compuesto el
título en forma de un sólido incoloro. ^{1}H RMN (MeOD) \delta:
1,37 (m, 1H), 1,77 (m, 7H), 1,99 (m, 2H), 2,96 (s, 6H), 3,88 (s,
3H), 3,90 (s, 2H), 3,93 (s, 6H), 7,30 (s, 2H). CLEM m/z 351,4 (MH+;
96,99%). EMAR (FAB) calc. 351,22783, encontrado 351,2280,
(C_{19}H_{30}N_{2}O_{4,} 0,95HCI\cdot0,85H_{2}O) C, H,
N, CI.
\vskip1.000000\baselineskip
Los ensayos de captación de glicina se
realizaron como se han describe en Morrow et al. (FEBS Lett.
1998, 439, 334-340) usando células CHO
transfectadas de forma estable con hGlyT-1 b o
hGlyT-2. Las células se cultivaron en placas de
microtitulación de 96 pocillos (30.000 células/pocillo) durante
24-48 horas antes de la retirada del medio de
cultivo y la adición de solución salina equilibrada de Hanks (HBSS)
que contenía [^{3}H]-glicina (30 \muM) y
concentraciones variables de compuestos de ensayo. Las placas se
incubaron a 37ºC durante 10 minutos y la captación se terminó
lavando tres veces con HBSS enfriada con hielo. Después de la
retirada del exceso de líquido, el cóctel de centelleo se añadió a
cada pocillo antes de contar en un contador de placa. Los datos se
analizaron usando el paquete de análisis GraphPad Prism^{TM} y la
opción de ajuste de curva de dosis-respuesta
sigmoidea para producir valores de CI_{50} (la concentración del
compuesto de ensayo que produce un 50% de inhibición de la
captación).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Todos los compuestos se ensayaron también para
su selectividad en el ensayo de GlyT-1 y se encontró
que era inactivo a una concentración de 10 \muM.
El umbral de retirada de ratas sin tratamiento
previo se determinó en el día 0, usando filamentos de von Frey
calibrados (2,6-167 mN) aplicados a la superficie
plantar de la pata usando un método hacia arriba y hacia abajo. El
intervalo en cada aplicación era de 3-4 segundos.
Las ratas se anestesiaron después con anestesia gaseosa y el nervio
espinal L5 se ligó fuertemente. Después de un periodo de
3-5 días se midieron los umbrales de retirada. El
compuesto de ensayo o vehículo se administró después y los umbrales
de retirada de los animales se midieron 20, 40, 60, 90,120 y 180
minutos después de la administración del fármaco. En un estudio
inicial, se usaron cuatro grupos de animales (n > 9/grupo).
Todos los fármacos se administraron por vía subcutánea en un
volumen de 2 ml/kg. Se usaron dosis individuales de fármaco
basándose en los datos publicados. Los cuatro grupos eran vehículo
(solución salina),
4-benciloxi-3,5-dimetoxi-N-[(1-dimetilaminociclopentil)metil]benzamida
(Ejemplo 2) (20 mg/kg) y dos controles positivos: sulfato de
morfina (2 mg/kg) y gabapentina (50 mg/kg). Los datos se compararon
entre los grupos usando el análisis de varianza de una vía
Kruskal-Wallis, un ensayo estadístico no
paramétrico seguido del ensayo de Dunn para múltiples comparaciones.
La significancia estadística se aceptó si P<0,05.
El ligado fuerte del nervio espinal L5 dio como
resultado una disminución en el umbral de retirada de 11,9 \pm
0,6 g antes de la cirugía a 0,8 \pm 0,1 g (n=37) después de la
cirugía. Todos los fármacos ensayados dieron como resultado un
aumento significativo en el umbral de retirada cuando se comparó con
el valor pre-fármaco. Los umbrales de retirada
aumentaron a 4,2 \pm 1,5 g (n=10), 3,2 \pm 1,5 g (n=9) y 4,7
\pm 1,15 g (n=9) veinte minutos después de la inyección de
morfina, gabapentina o
4-benciloxi-3,5-dimetoxi-N-[(1-dimetilaminociclopentil)
metil]benzamida (Ejemplo 2). En contraste, veinte minutos
después de la inyección de vehículo no se observó un cambio en el
umbral de retirada (0,6 \pm 0,2; n=10). Este aumento en el umbral
de retirada fue significativo para hasta 90 minutos después de la
inyección del fármaco.
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Serotoninergic properties of new conformationally restricted
benzamides. Eur. J. Med. Chem. 1996, 31,
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Aminolysis of 2-fenilaziridine. Tetrahedron,
1971, 27, 1033-1041.
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Blohm, T.R. y Grisar, J.M. Substituted
3,4-pentadienildiamines as inhibidores of platelet
aggregation. J. Med. Chem. 1973, 16,
688-693.
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Synthesis and liquid crystalline properties of homologous series
having guaiacil structure as central linkage:
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acids. Cellul. Chem. Technol. 1985,19,
37-45.
(5) Kasztreiner, E.; Vargha, L. y
Borsy, J. Derivatives of alkoxibenzoic acids. III. Basic
esters of
4-alkoxi-3,5-dimethoxy-
and
2-alkoxi-3,4-dimethoxy-benzoic
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(6) Klick, S. y Herrmann, K.
Glucosides and glucose esters of hydroxybenzoic acids in plants.
Phytochemistry, 1988, 27,
2177-2180.
Claims (7)
1. Un derivado de
N-[(1-dimetilaminocicloalquil)metil]benzamida
que tiene la fórmula general I
en la
que
n es 0, 1,2 o 3;
R_{1} y R_{2} son independientemente H,
alquilo (C_{1-4}) o alquiloxi
(C_{1-4});
R_{3} es alquilo (C_{3-8}),
cicloalquiIo (C_{4-7}), cicloalquiI
(C_{4-7}) alquilo (C_{1-3}),
aril (C_{6-12}) alquilo
(C_{1-3}) (en las que el resto arilo está
opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes
seleccionados entre alquilo (C_{1-4}), alcoxi
(C_{1-4}), halógeno, trifluorometilo y
metoxicarbonilo), o heteroaril (C_{4-9}) alquilo
(C_{1-3}); o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo.
2. El derivado de
N-[(1-dimetilaminocicloalquil)metil]benzamida
de acuerdo con la reivindicación 1, en el que n es 0 o 1.
3. El derivado de
N-[(1-dimetilaminocicloalquil)metil]benzamida
de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que R_{1} y R_{2}
son independientemente metilo o metiloxi.
4. El derivado de
N-[(1-dimetilaminocicloalquil)metil]benzamida
de acuerdo con la reivindicación 1, que se selecciona entre:
-
4-benciloxi-3,5-dimetoxi-N-[(1-dimetilaminociclopentil)metil]benzamida;
-
4-benciloxi-3,5-dimetil-N-[(1-dimetilaminociclobutil)metil]benzamida;
-
4-benciloxi-3,5-dimetil-N-[(1-dimetilaminociclopentil)metil]benzamida;
-
3,5-dimetoxi-4-(4-metilbenciloxi)-N-[(1-dimetilaminociclopentil)metil]benzamida;
-
3,5-dimetoxi-4-(1-feniletoxi)-N-[(1-dimetilaminociclopentil)metil]benzamida;
y
-
4-(4-clorobenciloxi)-3,5-dimetoxi-N-[(1-dimetilaminociclopentil)metil]benzamida.
5. Una composición farmacéutica que comprende un
derivado de
N-[(1-dimetilaminocicloalquil)metil]-benzamida
de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones
1-4, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, mezclado con auxiliares farmacéuticamente aceptables.
6. Un derivado de
N-[(1-dimetilaminocicloalquil)metil]benzamida
de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones
1-4 para usar en terapia.
7. El uso de un derivado de
N-[(1-dimetilaminocicloalquil)metil]benzamida
que tiene la fórmula general I de la reivindicación 1, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de un trastorno o afección que es
sensible a la inhibición del transportador
GlyT-2.
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