ES2314090T3 - Compuestos de oxopirrolidina, preparacion de dichos compuestos y uso de los mismos en la fabricacion de levetiracetam y sus analogos. - Google Patents
Compuestos de oxopirrolidina, preparacion de dichos compuestos y uso de los mismos en la fabricacion de levetiracetam y sus analogos. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto de la fórmula (6) (Ver fórmula) en la que R 1 es metilo o etilo; y R 2 es alquilo-(C2-C4), alquenilo-(C2-C4) o alquinilo-(C2-C4), sustituido opcionalmente con uno o múltiples halógenos; así como los estereoisómeros y mezclas de los mismos.
Description
Compuestos de oxopirrolidina, preparación de
dichos compuestos y uso de los mismos en la fabricación de
Levetiracetam y sus análogos.
Esta invención se refiere a un nuevo
procedimiento mejorado para la preparación de
(S)-(-)-\alpha-etil-2-oxo-1-pirrolidina
acetamida y análogos de la misma, que recibe la Denominación Común
Internacional de Levetiracetam. Levetiracetam es conocido como
agente terapéutico de utilidad para el tratamiento o la prevención
de la epilepsia y otros trastornos neurológicos. Esta invención
describe, igualmente, nuevos intermedios y su uso en procedimientos
de fabricación de Levetiracetam y sus análogos.
Levetiracetam o
(S)-(-)-\alpha-etil-2-oxo-1-pirrolidina
acetamida, un compuesto levógiro, se describe como agente protector
para el tratamiento y la prevención de las agresiones hipóxicas e
isquémicas al sistema nervioso central en la patente europea No. EP
0 162 036 B y tiene la fórmula siguiente.
Este compuesto es eficaz también en el
tratamiento de la epilepsia, una indicación terapéutica en la que se
ha demostrado que su enantiómero dextrógiro,
(R)-(-)-\alpha-etil-2-oxo-1-pirrolidina
acetamida, carece por completo de actividad (A.J. Gower et
al., Eur. J. Pharmacol., 222, 1992,
193-203). En la patente europea No. 0165 919 se ha
descrito un procedimiento para la preparación de este enantiómero
dextrógiro.
Tanto en la patente europea No. 0162 036 como en
la patente británica No. 2 225 322 se han descrito procedimientos
de fabricación de Levetiracetam. En la patente británica No. 2 225
322, se prepara
(S)-(-)-\alpha-etil-2-oxo-1-pirrolidina
acetamida por hidrogenólisis de
(S)-\alpha-[2-(metiltio)etil]-2-oxo-1-pirrolidina
acetamida, en presencia de un reactivo desulfurante tal como
NaBH_{4}/NiCl_{2}.6H_{2}O, níquel Raney W-2 o,
preferiblemente, níquel Raney T-1. Sin embargo,
este procedimiento no se puede aplicar a escala industrial debido a
razones de seguridad y medioambientales.
En una solicitud de patente más reciente,
PCT/EP01/01956, se ha desarrollado y descrito otro procedimiento
aplicable a escala industrial. El procedimiento descrito en dicha
solicitud de patente PCT/EP0/01956 se ilustra en el siguiente
Esquema 1. Este procedimiento se basa en la hidrogenación asimétrica
de un compuesto de la fórmula (1), dando como resultado
Levetiracetam (compuesto de la fórmula (2)). Dicha solicitud de
patente describe también la hidrogenación asimétrica eficaz de
compuestos relacionados de la fórmula general (3), proporcionando
el ácido y los ésteres de la fórmula (4).
Esquema
1
Me significa metilo, y Et significa etilo.
Sin embargo, puede ser deseable convertir el
éster (4) directamente en Levetiracetam (2) por amonolisis. Un
inconveniente de llevar a cabo dicha amonolisis es que se puede
producir una racemización que conduce a la formación del compuesto
de la fórmula (5), tal como se describe en el siguiente Esquema
2.
Esquema
2
Adicionalmente, el tiempo de reacción necesario
para obtener una conversión razonable es, por lo general, muy
prolongado. Es posible reducir el tiempo de reacción elevando la
temperatura de reacción, pero en este caso el grado de racemización
aumenta hasta niveles inaceptables. Hasta ahora, no se había
encontrado un compromiso entre tiempo de reacción, temperatura y
grado de racemización.
Resulta evidente que sería extremadamente
deseable disponer de un procedimiento viable industrialmente, exento
del inconveniente mencionado más arriba.
El procedimiento según la invención supera en
gran medida los inconvenientes principales tales como la
racemización discutida anteriormente, y la hidrólisis excesiva.
Además, la presente invención describe nuevos intermedios y su uso
en procedimientos para preparar Levetiracetam y sus análogos. La
invención se refiere, asimismo, a nuevos procedimientos para
preparar dichos intermedios.
De acuerdo con un primer aspecto, la presente
invención se refiere a un compuesto de la fórmula (6):
en la que R^{1} es metilo o etilo
y R^{2} es alquilo-(C_{2}-C_{4}),
alquenilo-(C_{2}-C_{4}) o
alquinilo-(C_{2}-C_{4}), opcionalmente
sustituido con uno o múltiples halógenos, preferiblemente F, Cl, Br
o I; así como los estereoisómeros y mezclas de los
mismos.
Esta invención se refiere a todas las formas
estereoisómeras tales como formas enantiómeras y estereoisómeras
geométricas y ópticas de los compuestos de la fórmula (6) y sus
mezclas (incluidos los racematos). Los compuestos de la fórmula (6)
y algunos de sus intermedios tienen en su estructura al menos un
centro estereogénico, que es el átomo de carbono unido al átomo de
nitrógeno del heterociclo pirrolidina. Este centro estereogénico se
indica en la fórmula (6) mediante un asterisco (*). Este centro
estereogénico puede estar presente en una configuración R o S, en
donde la notación R y S se usa de acuerdo con las normas descritas
en Pure Appl. Chem., 45 (1976) 11-30. Los
compuestos de la fórmula (6) tienen al menos un segundo centro
estereogénico en su estructura, consistente en el átomo de carbono
del ciclo pirrolidina al que está unido el sustituyente R^{2}.
Este centro esté-reogénico puede estar en configuración S o R.
Adicionalmente, ciertos compuestos de la fórmula (6) que contienen
grupos alquenilo pueden existir como isómeros Z o E. En cada caso,
la invención incluye tanto mezclas de isómeros como isómeros
individuales separados.
El compuesto de la fórmula (6) puede estar en
forma de un solvato, que se incluye dentro del alcance de la
presente invención. Los solvatos son, por ejemplo, hidratos,
alcoholatos y similares. El compuesto de la fórmula (6) puede estar
también en forma de una sal, especialmente de una sal
farmacéuticamente aceptable, las cuales se incluyen también dentro
del alcance de la presente invención.
Según una realización preferida, la presente
invención se refiere al compuesto de la fórmula general (6), en la
que el sustituyente R^{2} se encuentra presente en la posición 4
en la estructura de anillo, tal como se indica en la siguiente
fórmula general (7), en la que R^{1} y R^{2} son como se ha
señalado más arriba.
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\vskip1.000000\baselineskip
Según otra realización preferida, la presente
invención se refiere al compuesto de la fórmula (7), en la que
R^{2} es un alquilo-(C_{2}-C_{4}),
alquenilo-(C_{2}-C_{4}) o
alquinilo-(C_{2}-C_{4}), sustituido
opcionalmente con uno o múltiples halógenos.
Tal como se usa en este documento, el término
alquilo incluye radicales hidrocarburos monovalentes saturados, con
restos lineales, ramificados o cíclicos, o combinaciones de los
mismos.
Tal como se usa en este documento, el término
alquenilo incluye radicales hidrocarburos insaturados, tanto
ramificados como lineales, con al menos un doble enlace.
Tal como se usa en este documento, el término
alquinilo incluye radicales hidrocarburos, tanto ramificados como
lineales, con al menos un triple enlace.
Según una realización más preferida, la
invención se refiere al compuesto de la fórmula general (7), en la
que R^{1} es metilo y R^{2} es propilo, según la fórmula
siguiente:
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\vskip1.000000\baselineskip
Según la realización todavía más preferida, la
invención se refiere al compuesto de la fórmula general (7), en la
que R^{1} es metilo y R^{2} es
2,2-difluorovinilo, de acuerdo con la fórmula
siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Según todavía otra realización más preferida,
la invención se refiere al compuesto de la fórmula general (7), en
la que R^{1} es etilo y R^{2} es propilo, según la fórmula
siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
Según todavía otra realización más preferida,
la invención se refiere al compuesto de la fórmula general (7), en
la que R^{1} es etilo y R^{2} es
2,2-difluorovinilo, según la fórmula siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
Según todavía otra realización más preferida,
la invención se refiere al compuesto de la fórmula general (7), en
la que R^{1} es metilo y R^{2} es
2-fluoro-2-metilpropilo,
según la fórmula siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
Según todavía una realización más preferida, la
invención se refiere al compuesto de la fórmula general (7), en la
que R^{1} es etilo y R^{2} es
2-fluoro-2-metilpropilo,
según la fórmula siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Según todavía otra realización todavía más
preferida, la invención se refiere al compuesto de la fórmula
general (7), en la que R^{1} es metilo y R^{2} es
2,2-difluoropropilo, según la fórmula siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Según todavía otra realización más preferida, la
invención se refiere al compuesto de la fórmula general (7), en la
que R^{1} es etilo y R^{2} es
2,2-difluoropropilo, según la fórmula siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Según todavía otra realización más preferida, la
invención se refiere al compuesto de la fórmula general (7), en la
que R^{1} es metilo y R^{2} es ciclopropilmetilo, según la
fórmula siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Según todavía otra realización más preferida, la
invención se refiere al compuesto de la fórmula general (7), en la
que R^{1} es etilo y R^{2} es ciclopropilmetilo, según la
fórmula siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Según todavía otra realización más preferida, la
invención se refiere al compuesto de la fórmula general (7), en la
que R^{1} es metilo y R^{2} es
2,2,2-trifluoroetilo, según la fórmula
siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Según todavía otra realización más preferida, la
invención se refiere al compuesto de la fórmula general (7), en la
que R^{1} es etilo y R^{2} es
2,2,2-trifluoroetilo, según la fórmula
siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Según otra realización preferida, el compuesto
de la fórmula general (6) ó (7) es el isómero S, tal como se
ilustra en la siguiente fórmula (8), en la que R^{1} y R^{2} son
como se ha indicado anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En esta realización preferida, los compuestos de
la fórmula (8) incluyen compuestos en los que el segundo centro
estereogénico, es decir, el átomo de carbono de
heterociclopirrolidina al que está unido el sustituyente R^{2},
está en una configuración S ó R, y sus mezclas. Adicionalmente,
ciertos compuestos de la fórmula (8), que contienen grupos
alquenilo, pueden existir como isómeros Z o E. En cada caso, la
invención incluye tanto mezclas como los isómeros individuales
separados.
La invención se refiere, igualmente, a nuevos
procedimientos para la fabricación de dicho compuesto de la fórmula
general (6), tal como ha sido definido anteriormente.
De acuerdo con un primer procedimiento,
denominado "vía del Cierre Tardío del Anillo o vía LRC", dicho
compuesto de la fórmula general (6) de la invención, tal como ha
sido definido anteriormente, puede fabricarse por un procedimiento
que comprende las etapas siguientes:
\newpage
- (a)
- reacción de un compuesto de la fórmula (9)
- \quad
- con un alcohol de la fórmula R^{1}OH, en la que R^{1} se define como se ha hecho anteriormente,
- (b)
- reacción del correspondiente compuesto de la fórmula (10) obtenido de esta forma
- \quad
- con un 4-bromobutirato de etilo, sustituido con R^{2}, en donde R^{2} se define como se ha hecho anteriormente,
- (c)
- ciclación del correspondiente compuesto de la fórmula (11) obtenido de esta forma
- \quad
- con un catalizador, y
- (d)
- aislamiento del compuesto resultante.
En este procedimiento, el compuesto de la
fórmula (9) es un compuesto enantioméricamente puro o enriquecido
enantioméricamente, en donde el centro quiral (de cualquier
configuración) se señala por medio de un asterisco (*). Por
compuesto enriquecido enantioméricamente se indica un compuesto que
contiene más de 50%, preferiblemente más de 55% y, de forma
especialmente preferida, más de 60% de uno de los enantiómeros. Por
compuesto enantioméricamente puro, se designa un compuesto que
contiene al menos 90%, preferiblemente al menos 95% y, de forma
especialmente preferida, al menos 98% de uno de los
enantiómeros.
La primera etapa (etapa a) de este primer
procedimiento se lleva a cabo, preferiblemente, en presencia de un
alcohol (por ejemplo, metanol o etanol), y cloruro de tionilo. La
segunda etapa (etapa b) es la
mono-N-alquilación del aminoéster
de la fórmula (10) con un 4-bromobutirato de etilo
sustituido en R^{2} (4-EBB) y, preferiblemente,
se lleva a cabo en presencia de un alcohol (por ejemplo, metanol,
etanol o isopropanol). El alcohol es, preferiblemente, isopropanol.
El uso de isopropanol dio como resultado una cantidad mayor de éster
monoalquilado (11) y una pequeña cantidad de producto dialquilado,
que se puede separar por cromatografía de columna. De manera
alternativa, el producto monoalquilado se puede precipitar en su
forma de sal hidrocloruro mediante HCl gaseoso. A continuación, el
hidrocloruro del producto monoalquilado (sólido) se neutraliza con
carbonato sódico acuoso y se extrae con un disolvente orgánico. La
segunda etapa se lleva a cabo, preferiblemente, en presencia de una
base, de forma especialmente preferida, carbonato sódico. El
catalizador usado en la tercera etapa (etapa c) en el primer
procedimiento es, preferiblemente, 2-piridinol. Esta
reacción es no-racemizante y proporciona isómeros
(S) enantioméricamente enriquecidos o puros de compuestos de la
fórmula (8), en el caso que se utilice el enantiómero (S) del
compuesto (9) como material de partida.
Según un procedimiento alternativo, dicho
compuesto de la fórmula general (6) de la invención, según se ha
definido anteriormente, se puede fabricar por un procedimiento que
comprende la etapa de ciclación del compuesto de la fórmula (11),
en la que R^{1} y R^{2} son como se han definido anteriormente.
Este procedimiento se lleva a cabo de acuerdo con el siguiente
Esquema 4:
Esquema
4
\vskip1.000000\baselineskip
Según un segundo procedimiento, dichos
compuestos de la fórmula (6) de la invención, tal como se han
definido anteriormente, pueden ser fabricados también por un
procedimiento que comprende las etapas siguientes:
- (a)
- reacción de un derivado del ácido \alpha-cetocarboxílico de la fórmula (12)
- \quad
- en la que R^{1} es como se ha definido anteriormente, con una pirrolidinona de la fórmula (13)
- \quad
- en la que R^{2} es como se ha definido anteriormente,
- (b)
- reacción del correspondiente compuesto de la fórmula (14) obtenido de esta forma
- \quad
- con hidrógeno, en presencia de un catalizador de hidrogenación asimétrica, y
- (c)
- aislamiento del compuesto resultante.
Este procedimiento tiene como ventaja importante
ser mucho más rápido y sencillo, y comprender menos etapas que la
primera vía "LRC" analizada anteriormente. Todos los detalles
de este procedimiento se describen en la solicitud PCT/EP01/01956,
en la que la descripción se refiere a compuestos de una fórmula más
general. Dicha solicitud se incorpora, adicionalmente, como
referencia a este documento.
Según un tercer procedimiento, dichos compuestos
de la fórmula general (6) de la invención, como se han definido
anteriormente, se pueden fabricar también por un procedimiento que
comprende las etapas siguientes:
- (a)
- reacción de un compuesto de la fórmula (15)
- \quad
- en la que R^{1'} es alquilo-(C_{1}-C_{6}) y X es Cl, Br, I, sulfonato o sulfato de alquilo; con una pirrolidona de la fórmula general (13).
- \quad
- en la que R^{2} es como se ha señalado anteriormente;
- (b)
- reacción del correspondiente compuesto de la fórmula (16), obtenido de esta forma
- \quad
- con etilo-X, en donde X es Cl, Br, I, sulfonato o sulfato de alquilo, y un catalizador o aditivo de alquilación asimétrica;
- (c)
- opcionalmente, cuando R^{1'} es diferente de R^{1}, reacción del compuesto obtenido de la etapa (b) con un alcohol de la fórmula R^{1}OH, y
- (d)
- aislamiento del compuesto de la fórmula (6) resultante.
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con este tercer procedimiento,
R^{1'} es, preferiblemente,
alquilo-(C_{3}-C_{4}), especialmente
terc-butilo.
De acuerdo con este tercer procedimiento, el
catalizador o aditivo de alquilación asimétrica es, preferiblemente,
una amina quiral, seleccionada, de forma especialmente preferida,
de
(S)-1-(2-pirrolidinil-metil)-pirrolidina
(17),
(R)-2-metoxi-etoxietil-1-fenil-2-piperidinoetilamina
(18) y
(S)-1-metil-2-anilinometil
pirrolidina (19).
La etapa (b) de este tercer procedimiento se
lleva a cabo, preferiblemente, en presencia de una base (tal como
una base mineral, orgánica u organo-metálica). La
base es, preferiblemente, butil-litio.
La etapa (c) de este procedimiento está
catalizada, preferiblemente, con un ácido o una base.
Este procedimiento tiene la ventaja de que
comprende sólo pocas etapas de reacción. Otra ventaja adicional es
que se puede efectuar usando materias primas económicas y fácilmente
disponibles.
Según un cuarto procedimiento, el compuesto de
la fórmula general (6), como ha sido definido anteriormente, se
puede preparar por un procedimiento que comprende las etapas
siguientes:
- (a)
- reacción de un compuesto de la fórmula general (20)
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en la que R^{1} es como se ha definido anteriormente, con una pirrolidona de la fórmula general (13)
- \quad
- en la que R^{2} es como se ha definido anteriormente;
- (b)
- separación del correspondiente compuesto de la fórmula general (21) obtenido de esta forma
- \quad
- en donde R^{1} y R^{2} son como se han definido anteriormente;
- (c)
- aislamiento del compuesto de la fórmula general (6) resultante.
De acuerdo con este cuarto procedimiento, el
compuesto de la fórmula general (6), tal como ha sido definido
anteriormente, se puede aislar por separación cromatográfica quiral
industrial (semicontinua, MCC (Cromatografía de Columna Múltiple) o
SMB (lecho móvil simulado)) de un compuesto de la fórmula general
(21), según el siguiente Esquema 7.
Esquema
7
El procedimiento cromatográfico se puede llevar
a cabo usando el proceso semicontinuo o MCC. Se puede separar cada
enantiómero usando una fase estacionaria quiral para dar productos
enantioméricamente puros.
Por ejemplo, las compañías DAICEL o SHISEIDO
comercializan columnas cromatográficas. Se demostró que las columnas
DAICEL preferidas, tales como las columnas comercializadas bajo las
marcas CHIRALPAK AD, CHIRALPAK AS y CHIRALPAK OD, son eficaces para
este propósito cuando se utilizaron fases móviles tales como mezclas
de alcanos con alcoholes o, incluso, un alcohol puro o mezclas de
alcoholes. El alcano o mezcla de alcanos a los que se hace especial
referencia son: hexano, isohexano o heptano. El alcohol o mezcla de
alcoholes a los que se hace especial referencia son: propanol,
isopropanol, etanol o metanol. Entre los alcanos, hay preferencia
por el uso de heptano y, entre los alcoholes, por etanol y metanol.
Se prefieren las mezclas siguientes: 50% a 95% para el alcano y 50%
a 5% para el o los alcoholes, o 100% de alcohol.
Se demostró que las columnas SHISEIDO
preferidas, tales como las columnas comercializadas bajo la marca
CERAMOSPHER CHIRAL RU-2 o CERAMOSPHER CHIRAL
RU-1 son eficaces para la separación cuando se usan
alcoholes como fase móvil. Los alcoholes a los que hace referencia
son: propanol, isopropanol, etanol o metanol. Se prefiere el uso de
etanol y metanol entre los alcoholes.
La extrapolación de las separaciones
semicontinuas a pequeña escala de este tipo a una escala industrial
se realiza sin dificultades ya sea en modo semicontinuo o
continuo.
Según un segundo aspecto, la presente invención
se refiere también a un procedimiento para la fabricación de un
compuesto de la fórmula general (22'), en la que R^{2'} es
hidrógeno, alquilo-(C_{1}-C_{4}),
alquenilo-(C_{2}-C_{4}) o
alquinilo-(C_{2}-C_{4}), sustituido
opcionalmente con uno o múltiples halógenos, en donde dicho
procedimiento comprende la amonolisis del correspondiente compuesto
de la fórmula (6')
en la que R^{1'} es
alquilo-(C_{1}-C_{6}) y R^{2'} es hidrógeno,
alquilo-(C_{1}-C_{4}),
alquenilo-(C_{2}-C_{4}) o
alquinilo-(C_{2}-C_{4}), sustituido
opcionalmente con uno o múltiples halógenos, en presencia de
agua.
Sorprendentemente, se ha encontrado que la
realización de dicha amonolisis en presencia de agua supera en gran
medida inconvenientes tales como la racemización, tal como se
describe en la técnica anterior, y que se presenta cuando se
utiliza un disolvente orgánico (por ejemplo, metanol). Otra ventaja
de esta invención es la minimización de la potencial reacción
secundaria de hidrólisis.
De acuerdo con una realización preferida, dicha
amonolisis, tal como se ha descrito anteriormente, se lleva a cabo
en una mezcla de agua y un alcohol. Alcoholes preferidos son
metanol, etanol, isopropanol y butanol. De forma especialmente
preferida, se usa una mezcla de agua y metanol. El empleo de una
mezcla de agua y un alcohol, especialmente metanol, ofrece la
ventaja adicional de que se reduce todavía más el nivel de
hidrólisis.
Según una realización preferida, dicha
amonolisis según la invención, tal como se ha descrito
anteriormente, se lleva a cabo con NH_{3}. Preferiblemente, se
utiliza una solución de 10-95% (en peso) de NH_{3}
en agua. De manera especialmente preferida, se usa una solución de
30-80% (en peso) de NH_{3} en agua y, en
especial, una solución de 50% de NH_{3} en agua.
Según todavía otra realización preferida, dicha
amonolisis de la invención, tal como se ha descrito anteriormente,
se lleva a cabo a 0 a 40ºC, y de forma especialmente preferida, a
una temperatura de 0 a 25ºC, en particular a una temperatura de
aproximadamente 3 a 10ºC.
En el procedimiento según la invención, la
relación molar de NH_{3} al compuesto de la fórmula (6') es, por
lo general, de al menos 1, preferiblemente de al menos 4 y, de forma
especialmente preferida, de al menos 6. Preferiblemente, la
relación molar no es mayor que 100.
Según una realización preferida del
procedimiento para la fabricación del compuesto de la fórmula (22'),
se utiliza un compuesto de la fórmula general (6'), en la que
R^{1'} es metilo, etilo o un
alquilo-(C_{3}-C_{4}). Son especialmente
preferidos los compuestos de la fórmula general (6'), en la que
R^{1'} es metilo o etilo y, de forma especialmente preferida, en
la que R^{1'} es metilo.
Según otra realización preferida del
procedimiento para la fabricación del compuesto de la fórmula (22'),
se usa un compuesto de la fórmula general (6'), en la que R^{2'}
es hidrógeno.
De acuerdo con una realización más preferida del
procedimiento para la fabricación del compuesto de la fórmula
(22'), se usa un compuesto de la fórmula general (6'), en la que
R^{1'} es metilo y R^{2'} es hidrógeno, según la fórmula
siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto anterior se denomina PBM
(2-(2-oxo-pirrolidin-1-il)
butirato de metilo).
Según todavía otra realización del procedimiento
para la fabricación del compuesto de la fórmula (22'), se usa un
compuesto de la fórmula general (6'), en la que R^{1'} es etilo y
R^{2'} es hidrógeno, según la fórmula siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto anterior se denomina PBE
(2-(2-oxo-pirrolidin-1-il)
butirato de etilo).
De acuerdo con todavía otra realización del
procedimiento para la fabricación del compuesto de la fórmula
(22'), se usa un compuesto de la fórmula general (6'), en la que el
sustituyente R^{2'} se encuentra presente en la posición 4 en la
estructura de anillo, tal como se indica en la fórmula general (7')
siguiente, en la que R^{1'} y R^{2'} son como se han indicado
anteriormente.
Según otra realización preferida del
procedimiento según la invención, el compuesto de la fórmula (6') es
el isómero S, tal como se muestra en la siguiente fórmula (8'), en
la que R^{1'} y R^{2'} son como se han definido
anteriormente.
El uso de un isómero S de la fórmula (8') en el
procedimiento según la invención permite obtener compuestos de la
fórmula (22') que son isómeros S. Los compuestos de la fórmula (6'),
en los que R^{2'} es diferente de hidrógeno, poseen un segundo
centro estereogénico, formado por el átomo de carbono del anillo de
pirrolidina al que está unido el sustituyente R^{2'}. En este
caso, este centro estereogénico puede estar en una forma S o R, o
se pueden usar mezclas de ambas formas.
De acuerdo con una realización más preferida del
procedimiento para la fabricación del compuesto de la fórmula
(22'), se usa un compuesto de la fórmula general (6'), (7') u (8'),
en las que R^{2'} se selecciona del grupo de hidrógeno, propilo,
2,2-difluorvinilo,
2-fluoro-2-metilpropilo,
2,2-difluoropropilo, ciclopropilmetilo y
2,2,2-trifluoroetilo.
El proceso de amonolisis según la invención
permite altas tasas de conversión. El proceso de amonolisis según
la invención ofrece también la ventaja de que la cantidad de
racemización e hidrólisis es muy baja, incluso despreciable. La
simple cristalización de los productos brutos de esta amonolisis en
un disolvente orgánico puede dar compuestos puros tales como
Levetiracetam puro.
El compuesto de la fórmula (6') utilizado como
material de partida en el procedimiento para la fabricación de un
compuesto de la fórmula (22'), se puede elaborar por cualquier
procedimiento adecuado para ello.
Según una primera variante, el compuesto de la
fórmula (6') se fabrica por un primer procedimiento nuevo que
comprende las etapas siguientes:
- (a)
- reacción de un compuesto de la fórmula (9)
- \quad
- con un alcohol de la fórmula R^{1'} OH, en la que R^{1'} se define como se ha hecho anteriormente,
- (b)
- reacción del correspondiente compuesto de la fórmula (10') obtenido de esta forma
- \quad
- con un 4-bromobutirato de etilo sustituido con R^{2'}, en donde R^{2'} es como se ha definido anteriormente,
- (c)
- ciclación del correspondiente compuesto de la fórmula (11') obtenido de esta forma
- \quad
- en presencia de un catalizador, y
- (d)
- aislamiento del compuesto resultante.
En este procedimiento, el compuesto de la
fórmula (9) es un compuesto enantioméricamente enriquecido o
enantioméricamente puro, en el que el centro quiral (de cualquier
configuración) se señala con un asterisco (*).
Este primer procedimiento nuevo, como tal, para
la fabricación de un compuesto de la fórmula (6'), es un aspecto
adicional de la presente invención.
La primera etapa (etapa a) de este procedimiento
se lleva a cabo, preferiblemente, en presencia de un alcohol (por
ejemplo, metanol o etanol) y cloruro de tionilo. La segunda etapa
(etapa b) de este procedimiento es una
mono-N-alquilación del aminoéster de
la fórmula (10') con un 4-bromobutirato de etilo
(4-EBB) sustituido con R^{2'} y se lleva a cabo,
preferiblemente, en presencia de un alcohol (por ejemplo, metanol,
etanol o isopropanol). El alcohol es, preferiblemente, isopropanol.
El uso de isopropanol presenta la ventaja adicional de que no se
produjo una transesterificación. Adicionalmente, el uso de
isopropanol dio como resultado una cantidad mayor del éster
monoalquilado (11') y sólo una pequeña cantidad de un producto
dialquilado, que se puede separar por cromatografía de columna. De
manera alternativa, el producto monoalquilado se puede precipitar
en su forma de sal hidrocloruro mediante HCl gaseoso. A
continuación, el hidrocloruro del producto monoalquilado (sólido)
se neutraliza con carbonato sódico acuoso y se extrae con un
disolvente orgánico. La segunda etapa se lleva a cabo,
preferiblemente, en presencia de una base, preferiblemente de
carbonato sódico. El catalizador usado en la tercera etapa (etapa
c) en el procedimiento es, preferiblemente,
2-piridinol. Esta reacción es
no-racemizante y proporciona compuestos (S)
enantioméricamente puros de la fórmula (8') en caso de usar el
enantiómero (S) del compuesto (9) como material de partida.
Según un procedimiento alternativo, dicho
compuesto de la fórmula general (6') de la invención, tal como se
ha definido anteriormente, se puede fabricar por un procedimiento
que comprende la etapa de ciclación del compuesto de la fórmula
(11'), en la que R^{1'} y R^{2'} son como se han definido
anteriormente. Este procedimiento se lleva a cabo según el
siguiente Esquema 4':
Esquema
4'
Según una segunda variante, el compuesto de la
fórmula (6') se fabrica por un segundo procedimiento que comprende
las etapas siguientes:
- (a)
- reacción de un derivado del ácido \alpha-cetocarboxílico de la fórmula (12')
- \quad
- en la que R^{1'} es como se ha definido anteriormente, con una pirrolidinona de la fórmula (13')
- \quad
- en la que R^{2'} es como se ha definido anteriormente,
- (b)
- reacción del correspondiente compuesto de la fórmula (14') obtenido de esta forma
- \quad
- en donde R^{1'} y R^{2'} son como se han definido anteriormente, con hidrógeno, en presencia de un catalizador de hidrogenación asimétrica;
- (c)
- aislamiento del compuesto resultante.
Este segundo procedimiento tiene la gran ventaja
de ser mucho más sencillo y rápido, al comprender menos etapas que
la primera vía "LRC" descrita anteriormente. Todos los detalles
de este procedimiento se describen en la solicitud PCT/EP01/01956,
en la que se explica para compuestos de una fórmula más general.
Dicha solicitud se incorpora como referencia, adicionalmente, a
este documento.
De acuerdo con una tercera variante, los
compuestos de la fórmula general (6'), según se han definido
anteriormente, se fabrican por medio de un tercer procedimiento que
comprende las etapas siguientes:
- (a)
- reacción de un compuesto de la fórmula (15')
- \quad
- en la que R^{1'} es como se ha señalado anteriormente, y X es Cl, Br, I, sulfonato o sulfato de alquilo; con una pirrolidona de la fórmula general (13')
- \quad
- en la que R^{2'} es como se ha señalado anteriormente;
- (b)
- reacción del correspondiente compuesto de la fórmula (16') obtenido de esta forma
- \quad
- con etilo-X, en donde X es Cl, Br, I, sulfonato o sulfato de alquilo, en presencia de un catalizador o aditivo de alquilación asimétrica;
- (c)
- aislamiento del compuesto de la fórmula (6') resultante.
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con esta tercera variante, R^{1'}
es preferiblemente alquilo-(C_{3}-C_{4}), en
especial terc-butilo.
Este tercer procedimiento nuevo como tal, para
la fabricación de un compuesto de la fórmula (6'), es un aspecto
adicional de la presente invención.
De acuerdo con este tercer procedimiento, el
catalizador o aditivo de alquilación asimétrica es, preferiblemente,
una amina quiral, seleccionada, de forma especialmente preferida,
de
(S)-1-(2-pirrolidinil-metil)-pirrolidina
(17),
(R)-2-metoxietoxietil-1-fenil-2-piperidinoetilamina
(18) y
(S)-1-metil-2-anilinometil
pirrolidina (19).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La etapa (b) de este procedimiento se lleva a
cabo, preferiblemente, en presencia de una base (tales como bases
minerales, orgánicas u organo-metálicas). De forma
especialmente preferida, esta base es
butil-litio.
Especialmente cuando R^{1'} no es metilo o
etilo, este tercer procedimiento puede comprender una etapa de
reacción adicional, en la que el compuesto obtenido de la etapa (b)
se hace reaccionar con un alcohol de la fórmula R^{1}OH, en la
que R^{1} es metilo o etilo, preferiblemente en presencia de un
ácido, de modo que se forma un compuesto de la fórmula (6') en la
que R^{1'} es metilo o etilo.
Este tercer procedimiento tiene la ventaja de
comprender pocas etapas de reacción. Otra ventaja adicional es que
se puede llevar a cabo usando materias primas económicas y
fácilmente disponibles.
Según una cuarta variante, el compuesto de la
fórmula general (6'), como se ha definido anteriormente, se prepara
mediante un cuarto procedimiento nuevo que comprende las etapas
siguientes:
- (a)
- reacción de un compuesto de la fórmula general (20')
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en la que R^{1'} es como se ha señalado anteriormente, con una pirrolidona de la fórmula general (13')
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en la que R^{2'} es como se ha definido anteriormente;
\newpage
- (b)
- separación del correspondiente compuesto de la fórmula general (21') obtenido de esta forma, en donde R^{1'} y R^{2'} son como se han definido anteriormente; y
- (c)
- aislamiento del compuesto de la fórmula general (6') resultante.
Este cuarto procedimiento nuevo como tal, para
la fabricación de un compuesto de la fórmula (6'), es un aspecto
adicional de la presente invención.
De acuerdo con este cuarto procedimiento, el
compuesto de la fórmula general (6'), tal como ha sido definido
anteriormente, se aísla, preferiblemente, por separación
cromatográfica quiral industrial (semicontinua, MCC (Cromatografía
de Columna Múltiple) o SMB (lecho móvil simulado)) de un compuesto
de la fórmula general (21'), según el siguiente Esquema 7':
Esquema
7'
\vskip1.000000\baselineskip
Según este cuarto procedimiento,
(S)-PBE y (S)-PBM se pueden separar
usando HPLC quiral, por medio de fases estacionarias quirales
disponibles en el comercio. De manera más particular, estas
separaciones se pueden efectuar usando columnas cromatográficas
comercializadas por la Compañía DAICEL o SHISEIDO. El procedimiento
cromatográfico se puede llevar a cabo usando el proceso semicontinuo
o MCC. Se puede separar cada enantiómero usando una fase
estacionaria quiral para dar (S)-PBM y
(S)-PBE enantioméricamente puros.
Se demostró que las columnas DAICEL preferidas,
tales como las columnas comercializadas bajo las marcas CHIRALPAK
AD, CHIRALPAK AS y CHIRALPAK OD, son eficaces para este propósito
cuando se utilizaron fases móviles tales como mezclas de alcanos
con alcoholes o, incluso, un alcohol puro o mezclas de alcoholes. El
alcano o mezcla de alcanos a los que se hace especial referencia
son: hexano, isohexano o heptano. El alcohol o mezcla de alcoholes
a los que se hace especial referencia son: propanol, isopropanol,
etanol o metanol. Entre los alcanos, hay preferencia por el uso de
heptano y, entre los alcoholes, por etanol y metanol. Se prefieren
las mezclas siguientes: 50% a 95% para el alcano y 50% a 5% para el
o los alcoholes, o 100% de alcohol.
Se demostró que las columnas SHISEIDO
preferidas, tales como las columnas comercializadas bajo la marca
CERAMOSPHER CHIRAL RU-2 o CERAMOSPHER CHIRAL
RU-1 son eficaces para la separación cuando se usan
alcoholes como fase móvil. Los alcoholes a los que hace referencia
son: propanol, isopropanol, etanol o metanol. Entre los alcoholes,
se prefiere el uso de etanol y metanol.
La extrapolación de las separaciones
semicontinuas a pequeña escala de este tipo a la escala industrial
se puede llevar a cabo sin problemas en modo tanto semicontinuo
como continuo.
En las Tablas I y III siguientes se indican las
condiciones óptimas, según se ha determinado por HPLC quiral, para
la separación tanto de PBE como de PBM. Igualmente, en las Tablas II
y IV se señala la productividad estimada para PBE y PBM usando el
procedimiento MCC.
La productividad indicada en la tabla anterior
se expresa como kg de PBM racémico empleado por kg de fase
estacionaria quiral por día.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La productividad señalada en la tabla anterior
se expresa como kg de PBE racémico empleado por kg de fase
estacionaria quiral por día.
En la implementación de los procedimientos según
la invención, los productos de reacción se pueden aislar del medio
de reacción y, si es necesario, pueden ser purificados
adicionalmente según metodologías conocidas habitualmente en la
técnica tales como, por ejemplo, extracción, cristalización,
destilación y cromatografía, o cualquier combinación de las
mismas.
Es posible obtener formas estereoisoméricamente
puras de dichos compuestos de la invención (y de dichos intermedios)
mediante la aplicación de procedimientos conocidos por el experto
en química. Porm ejemplo, los diastereoisómeros se pueden separar
por métodos físicos tales como cristalización selectiva o técnicas
cromatográficas, por ejemplo, distribución en contracorriente,
cromatografía líquida y métodos relacionados. Se pueden obtener
enantiómeros a partir de mezclas racémicas convirtiendo, en primer
lugar, dichas mezclas racémicas con agentes de resolución
apropiados tales como, por ejemplo, ácidos quirales, en mezclas de
sales o compuestos diastereoisómeros; a continuación, se separan
dichas mezclas de sales o compuestos diastereoisómeros mediante, por
ejemplo, cristalización selectiva o técnicas cromatográficas, por
ejemplo, cromatografía líquida y métodos relacionados; y
convirtiendo, por último, dichas sales o compuestos
diastereoisómeros en los correspondientes enantiómeros.
De manera alternativa, se pueden obtener formas
estereoquímicamente isómeras puras usando reacciones
enantioselectivas, según procedimientos conocidos por expertos en
la técnica.
Otra manera alternativa de separar las formas
enantiómeras de los compuestos de la fórmula (6) o (6') e
intermedios comprende la cromatografía líquida, en especial,
cromatografía líquida con el uso de una fase estacionaria
quiral.
De acuerdo con otro aspecto, la presente
invención se refiere también a cualquier compuesto obtenido por un
procedimiento según la invención, tal como se ha definido
anteriormente. En particular, la invención comprende Levetiracetam
obtenido por dichos procedimientos. De manera más particular, la
presente invención se refiere también a nuevos compuestos
obtenibles por los procedimientos según la invención, tales como los
compuestos de la fórmula (22'), en la que R^{2'} es
2-fluoro-2-metilpropilo
o ciclopropilmetilo. Más específicamente, la presente invención se
refiere también a los diastereoisómeros (4S) y (4R) de
(2S)-2-[4-(2-fluoro-2-metilpropil)-2-oxo-1-pirrolidinil]butanamida
y de
(2S)-2-[4-ciclopropilmetil)-2-oxo-1-pirrolidinil]butanamida,
y a composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos y a
su uso farmacéutico.
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la
invención y, por lo tanto, no deben ser considerados como
limitantes de su alcance.
Etapa
1
Se suspendieron 5,0 g de ácido
(S)-amino-butírico (23) en 50 ml de
metanol y se agitó a 0-5ºC. Se agregaron, gota a
gota, 6,35 g de cloruro de tionilo durante un período de 45 min para
formar una solución transparente. Después de agitar durante 20
horas a temperatura ambiente, se concentró la reacción a sequedad
bajo presión reducida, y se solidificó el residuo casi incoloro
para dar el producto requerido, que se secó en un horno a 50ºC al
vacío (7,6 g; 102% de rendimiento en bruto). La misma reacción se
llevó a cabo a mayor escala a partir de 200 g del aminoácido, y dio
296 g (rendimiento de 99,5%) de producto (24).
El análisis ofreció los siguientes
resultados:
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): d
0,94 (3H, t) 1,88 (2H, q) 3,75 (3H, s) 3,9 (1H, m) 8,8 (3H, m).
p.f.: 107ºC-110ºC
IR: 2876 cm^{-1}, 1742 cm^{-1}.
TLC: SiO_{2}, 20% MeOH/80% EtOAc/1%
NH_{4}OH, UV & IR.
(TLC es la abreviatura de cromatografía de capa
fina).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
Esquema
10
Se disolvieron 2,0 g de la sal hidrocloruro de
(S)-aminobutirato (24) en 20 ml de
2-propanol, y se agitó a temperatura ambiente,
seguido de la adición de 2,8 g de carbonato sódico, y la reacción se
calentó entonces a reflujo. Al alcanzar la temperatura de reflujo,
se agregaron, gota a gota, 2,8 g de 4-BBE
(4-bromobutirato de etilo) durante un período de 10
min, manteniéndose el reflujo y la agitación durante 24 horas. Se
dejó enfriar el medio de reacción a temperatura ambiente, las sales
se filtraron y enjuagaron con 50 ml de 2-propanol.
Después de esta alquilación, se puede aislar y purificar el producto
(25) por cromatografía o a través de la sal hidrocloruro (25'), tal
como se muestra en el Esquema 10 anterior y se describe en los
Métodos A y B siguientes.
(Método A): Se concentró el filtrado bajo
presión reducida para dar 3,0 g de un líquido de color amarillo
pálido. Este líquido se purificó por cromatografía a través de 125 g
de sílice, y se eluyó con una mezcla 50/50 de hexano/acetato de
etilo para dar los 2,45 g requeridos (rendimiento de 81%) de éster
monoalquilado (25)
(Método B): Es posible evitar la cromatografía
si se genera la correspondiente sal hidrocloruro, se precipita y se
filtra a partir de una mezcla de isopropanol y DIPE (éter
di-isopropílico). El tratamiento de esta sal (25')
con carbonato sódico en agua, y la extracción con acetato de etilo y
su concentración da la base libre pura (25) (el éster monoalquilado
requerido) en forma de líquido.
El análisis ofreció los siguientes
resultados:
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): d 0,9 (3H, t) 1,2 (2H,
t) 1,4 (1H, s) 1,5-1,7 (4H, m)
2,3-2,7 (4H, m) 3,15 (1H, t) 3,7 (3H, s) 4,1 (2H,
q).
La identidad del producto se confirma por
GC-MS, TLC.
IR: 2938 cm^{-1}. 1730 cm^{-1}.
TLC: SiO_{2}, 50% Hexano/50% EtOAc, UV &
IR.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
Se agitó magnéticamente 1,0 g del compuesto (25)
y 2-piridinol (0,02 g; 5% en moles) en 5 ml de
tolueno a reflujo, durante 24 horas. La mezcla de reacción se dejó
enfriar a temperatura ambiente, y el análisis de TLC mostró una
conversión casi completa. A continuación, se evaporó la mezcla de
reacción bajo presión reducida para dejar (S)-PBM
(26) bruto en forma de líquido de color pardo pálido (1,0 g).
La identidad del producto se confirmó por
GC-MS, TLC, HPLC (quiral y aquiral), usando
referencias externas.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
Se condensaron 11,3 g de amoniaco en 13,2 ml de
agua a aproximadamente 0ºC y la temperatura se mantuvo a
0-5ºC. A continuación, se agregaron 20 g de
(S)-PBM (26), gota a gota durante un período de 10
min, y la mezcla de reacción se mantuvo a 5ºC y se agitó durante un
período mínimo de 8 horas (la TLC indicó el momento en que la
reacción se completó). A continuación, se evaporó a sequedad la
mezcla de reacción al vacío, y se secó mediante tolueno (2x50 ml)
para dar un mínimo de 17 g (92%) de
(S)-pirrolidinobutiramida bruta (Levetiracetam
bruto) en forma de sólido de color blanquecino a beis.
El análisis ofreció los resultados siguientes
(HPLC quiral y aquiral): El grado de racemización fue de 0,0%. El
grado de hidrólisis se estableció en 2,5% según las mediciones.
Se condensaron 17,3 g de amoniaco en 22 ml de
agua a 0ºC y la temperatura se mantuvo a 0-5ºC.
Seguidamente, se agregaron, gota a gota, 20 g de
(S)-PBE, obtenido a través de la separación SMB de
la correspondiente mezcla racémica durante un período de 2 min, y
se mantuvo la mezcla de reacción a 5ºC y se agitó durante 96 horas
(reacción finalizada según la TLC). A continuación, la mezcla de
reacción se evaporó a sequedad al vacío y se secó por medio de
tolueno (2x100 ml), para dar un mínimo de 14.8 g (87%) de
(S)-pirrolidinobutiramida en forma de sólido de
color pardo anaranjado. El análisis ofreció los resultados
siguientes (HPLC quiral y aquiral): El grado de racemización fue de
1,6% con 6,6% de hidrólisis.
Se condensaron 10,3 g de amoniaco en 13,2 ml de
agua a 0ºC y la temperatura del sistema se mantuvo a
0-5ºC. A continuación, se agregaron, gota a gota,
20 g de (S)-PBE obtenido a través de hidrogenación
asimétrica, durante un período de 10 min, manteniendo la mezcla de
reacción a 5ºC. Seguidamente, el sistema se agitó durante 96 horas,
en donde la TLC indicó el final de la reacción. Entonces, la mezcla
de reacción se evaporó a sequedad al vacío, y se secó mediante
tolueno (2x50 ml) para dar un mínimo de 15,7 g (92%) de
(S)-pirrolidinobutiramida bruta en forma de sólido
de color pardo anaranjado. Los análisis ofrecieron los resultados
siguientes (HPLC quiral y aquiral): El grado de racemización fue de
0,2% con 3,4% de hidrólisis.
Un frasco de reacción se cargó con la amina
quiral (34) (1,07 equivalentes (eq.); y tolueno anhidro (15 vol),
con agitación bajo atmósfera inerte. La solución se enfrió por
debajo de -70ºC y se agregó, gota a gota, BuLi (2,5 M en hexano,
1,04 eq.). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min a esta
temperatura, y después a -10º hasta 0ºC durante 10 min. Se agregó
lentamente una solución de
2-(2-oxopirrolidin-1-il)-acetato
de terc-butilo (32) (600 mg, 1 eq., 1% en peso) en
tolueno (5 vol), manteniendo la temperatura de reacción por debajo
de -70ºC. La mezcla de reacción se agitó a -40 hasta -50ºC durante
30 min. Se agregó, entonces, yoduro de etilo 2,5 eq., 1 vol y la
mezcla de reacción se agitó a -50 hasta -40ºC durante 3 horas.
Después de conservarla en el refrigerador a aproximadamente -40ºC
durante la noche, la mezcla de reacción se diluyó con tampón a pH 7
(KH_{2}PO_{4}/KOH. 1 M, 33 vol) y diclorometano (33 vol). La
fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 16 vol) y, a
continuación, los extractos orgánicos combinados se secaron sobre
MgSO_{4} y se concentraron al vacío para dar el material bruto.
La purificación de este producto bruto por medio de cromatografía
instantánea (SiO_{2}, 40% en peso) con el eluyente hexano/EtOAc
dio el producto (33) alquilado deseado con un rendimiento de
78%.
RMN ^{1}H CDCl_{3}: \delta 0,85 t (3H),
1,4 s (9H), 1,5-1,7 m (1H), 1,9-2,0
m (3H), 2,45 m (2H), 3,25 m (1H), 3,5 m (1H), 4,5 dd (1H).
Análisis de HPLC: Se pesó
2-(2-oxopirrolidin-1-il)-butanoato
de terc-butilo (25 mg) exactamente en un matraz
volumétrico de 25 m. Se agregó fase móvil (99:1 hexano/isopropanol,
20 ml.), y la muestra se disolvió por ultrasonidos. Después de
enfriar a temperatura ambiente, se ajustó la concentración con fase
móvil, para dar una concentración de trabajo de 1 mg/ml. El
análisis se llevó a cabo usando una columna comercializada con la
marca CHIRACEL OD (4,6 x 250 mm, DAICEL), caudal de 1 ml/min,
detección UV a 250 nm y volumen de inyección de 20 \mul a
temperatura ambiente. Los tiempos de retención relativa de los dos
enantiómeros fueron 17,9 y 22,3 minutos bajo condiciones de TLC:
SiO_{2} en EtOAc; visualización con KMnO_{4}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se investigó la amonolisis de
(S)-PBE en presencia de agua, tolueno, metanol y
acetato de etilo. Se demostró que la amonolisis de
(S)-PBE sólo puede llevarse a cabo con éxito en
presencia de agua. Cuando se utiliza metanol, la reacción es muy
lenta, y cuando se usan los otros disolventes mencionados
anteriormente, el grado de reacción es mínimo.
La amonolisis de (S)-PBE se
llevó a cabo a temperatura ambiente o a 40ºC, utilizando
(S)-PBE (1 equivalente) en presencia de agua (6, 5
volúmenes) y diversas concentraciones de NH_{3} (15, 10. 7, 5, y 2
equivalentes). Las reacciones se efectuaron a temperatura ambiente
y a 40ºC, seguidas de TLC durante al menos 24 horas. Al final de la
reacción, se determinaron los grados de racemización e hidrólisis
por HPLC.
Se demostró que:
\bullet se obtuvo una buena conversión, en
especial con el uso de al menos 4 equivalentes de NH_{3} (por eq.
de (S)-PBE);
\bullet el grado de racemización no fue mayor
que 8% a 40ºC y disminuyó con la temperatura de reacción. A
temperaturas entre 0 y 25ºC, el grado de racemización fue menor que
3%;
\bullet la cantidad de hidrólisis fue baja, en
especial con relaciones molares más altas de NH_{3} con respecto
a (S)-PBE.
Se llevaron a cabo seis experimentos en un
reactor de 100 ml, variando la concentración de NH_{3} y la
temperatura de reacción. Se mezcló (S)-PBE (1
equivalente) con 10 equivalentes de NH_{3} a partir de una
solución comercial de NH_{3} (28% en peso) o de una solución más
concentrada (\pm 50% en peso). Las temperaturas usadas fueron de
5, 10 ó 20ºC. A la reacción le siguió una TLC hasta la desaparición
completa de (S)-PBE, y se determinaron los grados
de hidrólisis y racemización por HPLC.
Se demostró que:
\bullet una solución más concentrada de
NH_{3} no influyó de manera sustancial sobre el grado de
racemización,
\bullet el grado de racemización fue siempre
menor que 3% a todas las temperaturas de reacción ensayadas,
\bullet el grado de racemización aumenta de
forma sólo muy moderada entre 5 y 20ºC,
\bullet el grado de hidrólisis fue bajo, en
especial con el uso de una solución concentrada de NH_{3} (\pm
50% en peso),
\bullet el grado de racemización siempre es
menor a una temperatura de reacción más baja. En resumen, se pueden
extraer las conclusiones siguientes:
\bullet La amonolisis se puede llevar a cabo
fácilmente en presencia de agua (que contiene, preferiblemente, al
menos 4 equivalentes de NH_{3}); esta reacción no requiere de
ningún catalizador y se puede efectuar en menos de 24 horas,
\bullet el grado de racemización es bajo
(menos de 3% cuando la temperatura de reacción es menor que 20ºC), y
se encontró que la concentración de NH_{3} tiene escasa
influencia sobre la racemización,
\bullet el grado de hidrólisis se puede
reducir de forma todavía más sustancial, usando una solución más
concentrada de NH_{3} (\pm 50% en peso) a una temperatura de
reacción baja (la reacción tarda menos de 48 horas).
\vskip1.000000\baselineskip
Se hizo reaccionar (S)-PBE bajo
las condiciones especificadas en la Tabla VI. Los resultados se
resumen en la Tabla VI siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
El material de partida contuvo 1,6% del
enantiómero (R) y 98,4% del enantiómero (S). La diferencia de la
pureza enantiómera entre el material de partida y las amidas finales
obtenidas fue de 0,4%. Este resultado se corresponde con el grado
de racemización que acompaña a dicha amonolisis.
El producto obtenido del experimento descrito
anteriormente recristalizó en 8 volúmenes de acetona y se filtró a
2ºC para dar el producto final,
(S)-(-)-\alpha-etil-2-oxo-1-pirrolidina
acetamida o Levetiracetam, con un rendimiento de 69,1%. El producto
recristalizado contuvo 0,11% del producto de amida (R) y 0,08% de
producto hidrolizado.
\vskip1.000000\baselineskip
Se hizo reaccionar (S)-PBM bajo
las condiciones especificadas en la Tabla VIII. Los resultados se
resumen en la Tabla VIII siguiente.
El material de partida contuvo 96,3% del
enantiómero (S) y 3,5% del enantiómero (R). La diferencia de pureza
enantiómera entre el producto final Levetiracetam y el material de
partida (S)-PBM fue de aproximadamente 0,2%, lo que
indica, de hecho, que la amonolisis se acompaña de una racemización
despreciable en este caso.
El producto final obtenido del experimento
anterior recristalizó en ocho volúmenes de acetona y se filtró a
4ºC. Levetiracetam se obtiene con un rendimiento de 73,3%. El
producto recristalizado contuvo 1,64% de la amida enantiómera
opuesta y 0,03% del producto hidrolizado. La recristalización en
presencia de acetona, de la forma descrita, permite la producción
de Levetiracetam de calidad suficiente para fines comerciales.
Por último, se llevó a cabo la misma reacción a
escala aumentada, de acuerdo con el Esquema 18 siguiente. Tal como
se ha observado previamente, la racemización fue despreciable
(0,2%).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
18
En resumen, se ha demostrado que se puede
obtener Levetiracetam a través de la amonolisis de
(S)-PBE en NH_{3} concentrado (al 50% en agua) y
a 5ºC. El aumento de escala de esta reacción se ha demostrado
eficazmente en 0,6 volúmenes de agua en presencia de 6 equivalentes
de NH_{3}. El grado de racemización varía entre 0,4 y 2,0%, y el
de hidrólisis entre 3,5 y 6,6%, con un tiempo de reacción de
aproximadamente 96 horas.
De manera alternativa, Levetiracetam se puede
obtener, igualmente, a través de la amonolisis de
(S)-PBM en 0,6 volúmenes de agua que contienen 6
equivalentes de NH3 y a 5ºC. El tiempo de reacción es mucho más
breve y se puede efectuar en el plazo de 8 a 10 horas. El grado de
racemización varía entre 0,0 y 0,2%, y el de hidrólisis se
encuentra dentro de un intervalo de 1,8 a 3,6%.
Un matraz de reacción se cargó con 2 g de
(Z)-2-[2-oxo-(4S)-4-propil-1-pirrolidinil]-2-butenoato
de metilo, 20 ml de metanol anhidro y desgasificado, y 27 mg de
(S,S)-Me-DUPHOS/Rh(BF_{4}).
El matraz de reacción se purgó con hidrógeno, y se ajustó la
presión de hidrógeno a 10 atm. Esta mezcla de reacción se agitó
durante aproximadamente 20 horas a temperatura ambiente y, a
continuación, se concentró. Se obtuvieron 1,96 g de
(2S)-2-[2-oxo-(4S)-4-propil-1-pirrolidinil]butanoato
de metilo.
Se condensó amoniaco gaseoso en 2 ml de agua a
0-5ºC, y la temperatura del sistema se mantuvo a
0-5ºC. Seguidamente, se agregaron gota a gota 0,68
g de
(2S)-2-[2-oxo-(4S)-4-propil-1-pirrolidinil]butanoato
de metilo, obtenido de la forma descrita anteriormente, manteniendo
la mezcla de reacción a 0-5ºC. Seguidamente, el
sistema se agitó durante 6 horas, en donde la TLC indicó el final
de la reacción. Después de reposar durante la noche a temperatura
ambiente, se concentró la mezcla de reacción a 40ºC al vacío, y se
secó adicionalmente por destilación azeotrópica con tolueno para
dar 150 mg de
(2S)-2-[2-oxo-(4S)-4-propil-1-pirrolidinil]butanamida
bruta.
Claims (30)
1. Un compuesto de la fórmula (6)
en la
que
R^{1} es metilo o etilo; y
R^{2} es
alquilo-(C_{2}-C_{4}),
alquenilo-(C_{2}-C_{4}) o
alquinilo-(C_{2}-C_{4}), sustituido
opcionalmente con uno o múltiples halógenos;
así como los estereoisómeros y mezclas de los
mismos.
2. El compuesto según la reivindicación 1, en el
que el sustituyente R^{2} está presente en la posición 4 de la
estructura de anillo, según la fórmula general (7) siguiente.
3. El compuesto según la reivindicación 2, en el
que R^{1} es metilo y R^{2} es propilo o
2,2-difluorovinilo.
4. El compuesto según la reivindicación 2, en el
que R^{1} es etilo y R^{2} es propilo o
2,2-difluorovinilo.
5. El compuesto según la reivindicación 2, en el
que R^{1} es metilo y R^{2} es un sustituyente seleccionado de
2-fluoro-2-metilpropilo,
2,2-difluoropropilo, ciclopropilmetilo y
2,2,2-trifluoroetilo.
6. El compuesto según la reivindicación 2, en el
que R^{1} es etilo y R^{2} es un sustituyente seleccionado de
2-fluoro-2-metilpropilo,
2,2-difluoropropilo, ciclopropilmetilo y
2,2,2-trifluoroetilo.
7. El compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, que es un isómero S, de acuerdo con la
fórmula (8) siguiente
8. Un procedimiento para fabricar un compuesto
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde dicho
procedimiento comprende las etapas siguientes:
- (a)
- reacción de un compuesto de la fórmula (9)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- con un alcohol de la fórmula R^{1}OH, en la que R^{1} es como se ha indicado en la reivindicación 1,
- (b)
- reacción del correspondiente compuesto de la fórmula (10) obtenido de esta forma
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- con un 4-bromobutirato de etilo sustituido con R^{2}, en donde R^{2} es como se ha indicado en la reivindicación 1,
- (c)
- ciclación del correspondiente compuesto de la fórmula (11) obtenido de esta forma
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- con un catalizador,
- (d)
- aislamiento del compuesto resultante.
\vskip1.000000\baselineskip
9. El procedimiento según la reivindicación 8,
en el que la etapa (a) se lleva a cabo en presencia de cloruro de
tionilo y un alcohol.
10. El procedimiento según la reivindicación 8 ó
9, en el que la etapa (b) se lleva a cabo en presencia de una base
y un alcohol.
11. El procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 8 a 10, en el que el catalizador usado en la etapa
(c) es piridinol.
\newpage
12. El procedimiento para fabricar un compuesto
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde dicho
procedimiento comprende una etapa de ciclación del compuesto de la
fórmula (11)
en la que R^{1} y R^{2} son
como en la reivindicación
1.
13. Un procedimiento para fabricar un compuesto
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde dicho
procedimiento comprende las etapas siguientes:
- (a)
- reacción de un derivado del ácido \alpha-cetocarboxílico de la fórmula (12)
- \quad
- en la que R^{1} es como se ha indicado en la reivindicación 1, con una pirrolidinona de la fórmula (13)
- \quad
- en la que R^{2} es como se ha indicado en la reivindicación 1;
- (b)
- reacción del correspondiente compuesto de la fórmula (14) obtenido de esta forma
- \quad
- con hidrógeno, en presencia de un catalizador de hidrogenación asimétrica, y
- (c)
- aislamiento del compuesto resultante.
14. Un procedimiento para fabricar un compuesto
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde dicho
procedimiento comprende las etapas siguientes:
- (a)
- reacción de un compuesto de la fórmula (15)
- \quad
- en la que R^{1'} es alquilo-(C_{1}-C_{6}) y X es Cl, Br, I, sulfonato o sulfato de alquilo; con una pirrolidona de la fórmula general (13)
- \quad
- en la que R^{2} es como se ha indicado en la reivindicación 1;
- (b)
- reacción del correspondiente compuesto de la fórmula (16), obtenido de esta forma
- \quad
- con etilo-X, en donde X es Cl, Br, I, sulfonato o sulfato de alquilo, en presencia de un catalizador o aditivo de alquilación asimétrica;
- (c)
- opcionalmente, cuando R^{1'} es diferente de R^{1}, reacción del compuesto obtenido en la etapa (b) con un alcohol de la fórmula R^{1}OH, y
- (d)
- aislamiento del compuesto de la fórmula (6) resultante.
\vskip1.000000\baselineskip
15. Un procedimiento para fabricar un compuesto
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde dicho
procedimiento comprende las etapas siguientes:
- (a)
- reacción de un compuesto de la fórmula general (20)
- \quad
- en la que R^{1} es como se ha definido en la reivindicación 1, con una pirrolidona de la fórmula general (13)
- \quad
- en la que R^{2} es como se ha definido en la reivindicación 1;
- (b)
- separación del correspondiente compuesto de la fórmula (21) obtenido de esta forma
- \quad
- en la que R^{1} y R^{2} son como se han definido en la reivindicación 1.
- (c)
- aislamiento del compuesto de la fórmula (6) resultante.
\vskip1.000000\baselineskip
16. Un procedimiento para la fabricación de un
compuesto de fórmula (22'):
en la que R^{2'} es hidrógeno,
alquilo-(C_{1}-C_{4}),
alquenilo-(C_{2}-C_{4}) o
alquinilo-(C_{2}-C_{4}), sustituido
opcionalmente con uno o múltiples halógenos, en donde dicho
procedimiento comprende la amonolisis del correspondiente compuesto
de la fórmula
(6')
en la que R^{1'} es
alquilo-(C_{1}-C_{6}) y R^{2'} es hidrógeno,
alquilo-(C_{1}-C_{4}),
alquenilo-(C_{2}-C_{4}) o
alquinilo-(C_{2}-C_{4}), sustituido
opcionalmente con uno o múltiples halógenos, en presencia de
agua.
17. El procedimiento según la reivindicación 16,
en el que dicha amonolisis se lleva a cabo en una mezcla de agua y
un alcohol.
18. El procedimiento según la reivindicación 16
ó 17, en el que dicha amonolisis se lleva a cabo en una solución de
30-80% (en peso) de NH_{3} en agua.
19. El procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 16 a 18, en el que dicha amonolisis se lleva a
cabo a 0 hasta 25ºC.
20. El procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 16 a 19, en el que la relación molar de NH_{3}
al compuesto de la fórmula (6') es de al menos 4.
21. El procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 16 a 20, en el que se utiliza un compuesto de la
fórmula (6'), en la que R^{1'} es metilo y R^{2'} es
hidrógeno.
22. El procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 16 a 20, en el que se utiliza un compuesto de la
fórmula (6'), en la que R^{1'} es etilo y R^{2'} es
hidrógeno.
23. El procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 16 a 20, en el que se utiliza un compuesto de la
fórmula (6'), en la que el sustituyente R^{2'} está presente en
posición 4 en la estructura de anillo, de acuerdo con la fórmula
general (7) siguiente
24. El procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 16 a 20 ó 23, en el que se usa un compuesto de la
fórmula (6') ó (7'), en la que R^{2'} se selecciona del grupo de
propilo, 2,2-difluorovinilo,
2-fluoro-2-metilpropilo,
2,2-difluoropropilo, ciclopropilmetilo y
2,2,2-trifluoroetilo.
25. El procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 16 a 24, en el que el compuesto (6') es un isómero
S, de acuerdo con la fórmula (8') siguiente
26. El procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 16 a 25, en el que el compuesto (6') se obtiene
por un procedimiento que comprende las etapas siguientes:
- (a)
- reacción de un compuesto de la fórmula (9)
- \quad
- con un alcohol de la fórmula R^{1'}OH, en la que R^{1'} es como se ha indicado en la reivindicación 16,
- (b)
- reacción del correspondiente compuesto de la fórmula (10') obtenido de esta forma
- \quad
- con un 4-bromobutirato de etilo sustituido con R^{2'}, en donde R^{2'} es como se ha indicado en la reivindicación 16,
- (c)
- ciclación del correspondiente compuesto de la fórmula (11') obtenido de esta forma
- \quad
- en presencia de un catalizador, y
- (d)
- aislamiento del compuesto resultante.
27. El procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 16 a 25, en el que el compuesto (6') se obtiene
por un procedimiento que comprende una etapa de ciclación de un
compuesto de la fórmula (11')
en la que R^{1} y R^{2} son
como se ha indicado en la reivindicación
16.
28. El procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 16 a 25, en el que el compuesto (6') se obtiene
por un procedimiento que comprende las etapas siguientes:
- (a)
- reacción de un derivado del ácido \alpha-cetocarboxílico de la fórmula (12')
- \quad
- en la que R^{1'} es como se ha indicado en la reivindicación 16, con una pirrolidinona de la fórmula (13')
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en la que R^{2'} es como se ha indicado en la reivindicación 16,
- (b)
- reacción del correspondiente compuesto de la fórmula (14') obtenido de esta forma
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- con hidrógeno, en presencia de un catalizador de hidrogenación asimétrica, y
- (c)
- aislamiento del compuesto resultante.
29. El procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 16 a 25, en el que el compuesto (6') se obtiene
por un procedimiento que comprende las etapas siguientes:
- (a)
- reacción de un compuesto de la fórmula (15')
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en la que R^{1'} es como se ha indicado en la reivindicación 16, y X es Cl, Br, I, sulfonato o sulfato de alquilo: con una pirrolidona de la fórmula (13')
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en la que R^{2'} es como se ha indicado en la reivindicación 16,
- (b)
- reacción del correspondiente compuesto de la fórmula (16') obtenido de esta forma
- \quad
- con etilo-X, en donde X es Cl, Br, I, sulfonato o sulfato de alquilo, en presencia de un catalizador o aditivo de alquilación asimétrica;
- (c)
- aislamiento del compuesto resultante.
30. El procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 16 a 25, en el que el compuesto (6') se obtiene
por un procedimiento que comprende las etapas siguientes:
- (a)
- reacción de un compuesto de la fórmula general (20')
- \quad
- en la que R^{1'} es como se ha indicado en la reivindicación 16, con una pirrolidona de la fórmula general (13')
- \quad
- en la que R^{2'} es como se ha definido en la reivindicación 16;
- (b)
- separación del correspondiente compuesto de la fórmula (21') obtenido de esta forma, y
- (c)
- aislamiento del compuesto de la fórmula (6') resultante.
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