ES2310730T3 - Preparacion de quinoxalinas sustituidas a partir de la dianilina con 2,3-dihidroxi-1,4-dioxano. - Google Patents
Preparacion de quinoxalinas sustituidas a partir de la dianilina con 2,3-dihidroxi-1,4-dioxano. Download PDFInfo
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Abstract
Un procedimiento para preparar un resto químico, en el que dicho resto químico es un compuesto que tiene la fórmula (Ver fórmula) que comprende la etapa de ciclación de un resto químico en el que dicho resto químico es un compuesto que tiene la fórmula (Ver fórmula) en la que Q es un grupo protector de nitrógeno, con 2,3-dihidroxi-1,4-dioxano en un disolvente inerte.
Description
Preparación de quinoxalinas sustituidas a partir
de la dianilina con
2,3-dihidroxi-1,4-dioxano.
La presente invención comprende un nuevo
procedimiento para la preparación de quinoxalinas sustituidas por
ciclación de la dianilina correspondiente.
Más particularmente, la presente invención se
refiere a un nuevo procedimiento para preparar compuestos
azapolicíclicos condensados con arilo que tienen la fórmula
en la que Q es un grupo protector
de
nitrógeno.
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La síntesis, composición y procedimientos de uso
de ciertos compuestos azapolicíclicos condensados con arilo de
fórmula III se describen en la Patente de Estados Unidos Nº
6.410.550 que se incorpora a este documento por referencia en su
totalidad.
La patente anterior describe la formación de
compuestos de fórmula III mediante la ciclación de la dianilina
correspondiente con glioxal acuoso. Las mejoras en la pureza eran
necesarias para proporcionar un procedimiento más rentable.
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La presente invención comprende un procedimiento
para preparar un compuesto que tiene la fórmula
a partir de un compuesto de
fórmula
en la que Q es un grupo protector
de
nitrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
A continuación se ilustra la ciclación del
compuesto IV en el compuesto III.
La ciclación se lleva a cabo, preferiblemente,
en un intervalo de temperatura de aproximadamente 20ºC a
aproximadamente 25ºC durante un periodo de aproximadamente 1 a
aproximadamente 25 horas y, más preferiblemente, durante
aproximadamente 1 hora a aproximadamente horas.
Los disolventes inertes adecuados se seleccionan
entre el grupo constituido por alcohol acuoso, dioxano,
tetrahidrofurano, DMF, DMSO, tolueno y acetato de etilo.
Preferiblemente, el disolvente es isopropanol acuoso.
El grupo protector de nitrógeno Q es,
preferiblemente, un grupo trifluoroacetilo o un grupo
t-butoxicarbonilo. Más preferiblemente Q es un grupo
trifluoroacetilo.
Los compuestos de fórmula IV se pueden preparar
por el procedimiento sintético que se describe y al que se hace
referencia en la Patente de Estados Unidos Nº 6.410.550.
Según se usa en este documento, la expresión
"disolvente inerte" se refiere a una sistema disolvente en el
que los componentes no interaccionan con los materiales de partida,
reactivos o intermedios de los productos de una manera que afecte
negativamente al rendimiento del producto deseado.
La presente invención proporciona un nuevo
procedimiento para preparar quinoxalinas sustituidas (I) por
ciclación de la dianilina (IV) correspondiente con
2,3-dihidroxi-1,4-dioxano.
La síntesis de los compuestos de fórmula IV se describe en la
Patente de Estados Unidos Nº 6.410.550.
En particular, la presente invención proporciona
una vía alternativa a las benzazepinas de fórmula III con una
pureza y rendimiento elevados. Los intentos anteriores, como se
describe en la Patente de Estados Unidos Nº 6.410.550, para
transformar los compuestos de fórmula IV en compuestos de fórmula
III utilizaban o bien glioxal acuoso al 40% o el aducto de adición
de bisulfito sódico y etanodiona. Ambas reacciones necesitan etapas
de purificación.
El agente de ciclación usado en la presente
invención debería proporcionar un manejo fácil, una mejor precisión
estequiométrica, control de la autopolimerización y reactividad a
temperatura ambiente.
Los compuestos de fórmula III son precursores
del compuesto azapolicíclico condensado con arilo de fórmula V y
sus sales de ácido farmacéuticamente aceptables, como se ilustra a
continuación. Preferiblemente, la sal de ácido es la sal del ácido
L-tartárico. El compuesto de fórmula V es útil en el
tratamiento de trastornos del sistema nervioso central como se
describe más adelante.
La retirada del grupo protector de nitrógeno Q
se lleva a cabo con procedimientos bien conocidos en la técnica,
tal como por ejemplo, calentando en metanol acuoso en presencia de
carbonato sódico.
en la que Q es como se ha definido
anteriormente.
Los compuestos de fórmula V se unen a sitios
específicos del receptor de acetilcolina nicotínica neuronal y son
útiles en la modulación de la función colinérgica. Dichos compuestos
son útiles en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria
intestinal (incluyendo, aunque no se limitan a colitis ulcerosa,
pioderma gangrenosa y enfermedad de Crohn), síndrome del intestino
irritable, distonia espástica, dolor crónico, dolor agudo, esprue
celíaco, pouchitis, vasoconstricción, ansiedad, trastorno de pánico,
depresión, trastorno bipolar, autismo, trastornos del sueño,
síndrome del desfase horario, esclerosis lateral amiotrófica (ALS),
disfunción cognitiva, hipertensión, bulimia, anorexia, obesidad,
arritmias cardiacas, hipersecreción de ácido gástrico, úlceras,
feocromocitoma, parálisis supranuclear progresiva, dependencias y
adicciones químicas (por ejemplo, dependencias de o adicciones a
nicotina (y/o productos de tabaco), alcohol, benzodiazepinas,
barbitúricos, opioides o cocaína), dolor de cabeza, migraña,
apoplejía, daño cerebral traumático (TBI), trastorno
obsesivo-compulsivo (OCD), psicosis, corea de
Huntington, disquinesia tardía, hiperquinesia, dislexia,
esquizofrenia, demencia multi-infarto, disminución
cognitiva relacionada con la edad, epilepsia, incluyendo epilepsia
con ausencia de pequeño mal, demencia senil de tipo Alzheimer (AD),
enfermedad de Parkinson (PD), trastorno de hiperactividad con
déficit de atención (ADHD) y síndrome de Tourette.
Los compuestos de fórmula V y sus sales
farmacéuticamente aceptables (en lo sucesivo "los compuestos
activos") se pueden administrar por vía oral, transdérmica (por
ejemplo, mediante el uso de parches), intranasal, sublingual,
rectal, parenteral o tópica. La administración por vía transdérmica
y oral son las preferidas. Estos compuestos se administran, más
deseablemente, en dosificaciones que varían de aproximadamente 0,01
mg hasta aproximadamente 1500 mg por día, preferiblemente de
aproximadamente 0,1 a aproximadamente 300 mg por día en dosis únicas
o divididas, aunque necesariamente tendrán lugar variaciones
dependiendo del peso y estado del sujeto a tratar y de la vía de
administración particular elegida. Sin embargo, más deseablemente se
usa un nivel de dosificación que esté en el intervalo de
aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 10 mg por kg de peso
corporal por día. En cualquier caso, las variaciones pueden tener
lugar dependiendo del peso y estado de las personas que se estén
tratando y de sus respuestas individuales a dicho medicamento, así
como del tipo de formulación farmacéutica elegida y del periodo y
del intervalo de tiempo durante el que se lleva a cabo dicha
administración. En algunos casos, los niveles de dosificación por
debajo del límite inferior del intervalo mencionado anteriormente
pueden ser más que adecuados, mientras que en otros casos se pueden
utilizar dosis aún mayores sin provocar ningún efecto secundario
dañino, con tal que dichas dosis mayores se dividan primero en
varias dosis pequeñas para administrar a lo largo del día.
Los compuestos activos se pueden administrar
solos o combinados con vehículos o diluyentes farmacéuticamente
aceptables por cualquiera de las diversas vías indicadas
anteriormente. Más particularmente, los compuestos activos se
pueden administrar en una gran variedad de formas de dosificación
diferentes, por ejemplo, se pueden combinar con diversos vehículos
inertes farmacéuticamente aceptables en forma de comprimidos,
cápsulas, parches transdérmicos, grageas, trociscos, caramelos
duros, polvos, pulverizadores, cremas, pomadas balsámicas,
supositorios, gelatinas, geles, pastas, lociones, ungüentos,
suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elixires, jarabes y
similares. Dichos vehículos incluyen diluyentes sólidos o cargas,
medios acuosos estériles y diversos disolventes orgánicos inocuos.
Además, las composiciones farmacéuticas orales se pueden edulcorar
y/o aromatizar adecuadamente. En general, los compuestos activos
están presentes en dichas formas de dosificación a niveles de
concentración que varían aproximadamente del 5,0% a aproximadamente
el 70% en peso.
Para administración oral, los comprimidos pueden
contener diversos excipientes, disgregantes, agentes lubricantes y
cargas. Las suspensiones acuosas para administración oral se pueden
combinar con aromas, materia colorante y diluyentes.
Para administración parenteral, una solución del
compuesto activo se puede tamponar adecuadamente y se puede diluir
con un aceite vegetal o propilenglicol.
Los siguientes ejemplos se proporcionan con el
propósito de ilustrar adicionalmente y no pretenden limitar el
alcance de la invención reivindicada.
A 200 ml de una solución isopropanólica acuosa
(80:20 IPO:H_{2}O) del compuesto II (8,2 g, 28,9 mmol) se le
añadió una cantidad equimolar de
2,3-dihidroxi-1,4-dioxano
y la mezcla se agitó a 20-25ºC durante 15 horas. La
solución se concentró por destilación hasta 5 ml/g del compuesto II
y se enfrió. Se añadió agua y el producto se granuló a temperatura
ambiente y después se aisló por filtración a vacío.
Rendimiento: 7,9 g al 89%.
Pureza: cromatografía líquida de alta resolución
(HPLC) 99,2% en peso frente a un patrón externo.
Punto de fusión: 171,5ºC.
Se disolvieron 13,4 g, 335 mmol de lentejas de
hidróxido sódico en 335 ml de agua de proceso. A esto, se le añadió
33,21 g, 108 mmol del compuesto I y 83 ml de cloruro de metilo (2,5
ml/g del compuesto I) y se hizo reaccionar a
20-25ºC durante 3 a 4 horas. Una vez finalizada la
reacción, se añadieron 250 ml de cloruro de metileno (7,5 ml/g del
compuesto I) y la mezcla se agitó, sedimentó y se separó. El
producto rico en cloruro de metileno se desplazó con metanol y se
trató con carbono Darco Kbb al 25% p/p. El carbono se retiró por
filtración y la solución metanólica de base libre del compuesto III
se trató con una solución metanólica de ácido
L-tartárico 1,1 equivalentes molares. La suspensión
producto se granuló a temperatura ambiente y se filtró para dar la
sal del ácido L-tartárico del compuesto III
((2R,3R)-2,3-dihidroxibutanodioato
(1:1) de
7,8,9,10-tetrahidrato-6,10-metano-6H-pirazino[2,3-h][3]benzazepina.
Rendimiento: 31,2 g en 80%.
Pureza: HPLC > 99,0% en peso frente a un
patrón externo.
Claims (7)
1. Un procedimiento para preparar un resto
químico, en el que dicho resto químico es un compuesto que tiene la
fórmula
que comprende la etapa de ciclación
de un resto químico en el que dicho resto químico es un compuesto
que tiene la
fórmula
en la que Q es un grupo protector
de
nitrógeno,
con
2,3-dihidroxi-1,4-dioxano
en un disolvente inerte.
2. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que dicha ciclación se lleva a cabo a un
intervalo de temperatura de entre aproximadamente 20ºC y
aproximadamente 25ºC durante un periodo de tiempo de aproximadamente
1 hora a aproximadamente 26 horas.
3. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que dicho disolvente inerte se selecciona
entre el grupo constituido por alcohol acuoso, dioxano,
tetrahidrofurano, DMF, DMSO, tolueno y acetato de etilo.
4. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 3, en el que dicho disolvente inerte es isopropanol
acuoso.
5. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que el grupo protector de nitrógeno Q es un
grupo trifluoroacetilo o un grupo t-butoxicarbonilo.
6. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 5, en el que el grupo protector de nitrógeno es un
grupo trifluoroacetilo.
7. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 2, en el que dicha ciclación se realiza durante un
periodo de aproximadamente 1 a aproximadamente 4 horas.
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