ES2309957T3

ES2309957T3 - Sal besilato de 7-(2-(4-(3-trifluorometil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-pirid-1-il)etil) isoquinoleina, su preparacion y su utilizacion en terapeutica.

Info

Publication number: ES2309957T3
Application number: ES06726092T
Authority: ES
Inventors: Corinne Barre; Olivier Monnier
Original assignee: Sanofi Aventis France
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 2005-03-17
Filing date: 2006-03-15
Publication date: 2008-12-16
Anticipated expiration: 2026-03-15
Also published as: EA200702004A1; CA2599637A1; TNSN07317A1; TW200700410A; CN101137644A; IL185537A; FR2883285B1; MA29348B1; IL185537A0; US7795277B2; EP1861389A1; UA90304C2; US20080085917A1; PT1861389E; KR20070115258A; NO20075022L; PL1861389T3; EP1861389B1; MY138296A; DE602006001590D1

Abstract

Sal besilato de 7-(2-(4-(3-trifluorometil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-pirid-1-il)etil) isoquinoleína.

Description

Sal besilato de 7-(2-(4-(3-trifluorometil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-pirid-1-il)etil) isoquinoleína, su preparación y su utilización en terapéutica.

La invención se refiere a una nueva sal de 7-(2-(4-(3-trifluorometil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-pirid-1-il)etil) isoquinoleína, a su preparación y a su utilización en terapéutica.

La 7-(2-(4-(3-trifluorometil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-pirid-1-il)etil)isoquinoleína, de fórmula (I) a continuación, se describe en el documento WO 2001/029026.

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Este compuesto, entre otros derivados de tetrahidro-piridinas, se describe como una molécula moduladora de la actividad del TNF-alfa (Factor de Necrosis Tumoral, del inglés Tumor Necrosis Factor).

El documento WO 2001/029026 describe la 7-(2-(4-(3-trifluorometil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-pirid-1-il)etil) isoquinoleína en forma de base libre o de diferentes sales, tales como dihidrocloruro, fumarato.

Se ha encontrado ahora que la forma salificada mono benceno sulfonato (también denominada besilato) de este mismo compuesto presenta propiedades ventajosas que la hacen particularmente adaptada para su utilización como principio activo en un medicamento.

La invención tiene por tanto objeto la sal besilato de 7-(2-(4-(3-trifluorometil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-pirid-1-il)etil) isoquinoleína, su preparación y su utilización en terapéutica.

La sal besilato de 7-(2-(4-(3-trifluorometil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-pirid-1-il)etil) isoquinoleína se define en la fórmula (II) a continuación.

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De forma inesperada, se ha puesto en evidencia en efecto que la forma besilato del compuesto de fórmula (I) poseía propiedades de estabilidad, especialmente con relación a la humedad, incluso mejoradas con relación a la forma dihidrocloruro o fumarato de este mismo compuesto.

Se ha puesto igualmente en evidencia que la forma besilato del compuesto de fórmula (I) poseía además propiedades de higroscopicidad mejoradas con relación a las formas dihidrógenosulfato, dibesilato o dihidrocloruro de este mismo compuesto.

Conforme a la invención se puede preparar el compuesto de fórmula general (I) según el procedimiento descrito en la solicitud WO 2001/029026. En lo que sigue, los materiales de partida y los reactivos, cuando no se describe su preparación, están disponibles en el mercado o descritos en la bibliografía, o bien pueden prepararse según los métodos que se describen allí, o que son conocidos por el experto en la materia.

Las ventajas asociadas a la forma besilato del compuesto de fórmula (I) con relación a la forma base libre o a otras formas salinas, tal como el dihidrocloruro y el fumarato, se deducirán de los análisis físico-químicos descritos a continuación.

Ejemplo 1 Preparación del besilato de 7-(2-(4-(3-trifluorometil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-pirid-1-il)etil) isoquinoleína

Se disuelven 3,86 g de ácido benceno sulfónico con agitación a 70ºC en 50 mL de etanol. 11 g de 7-(2-(4-(3-trifluorometil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-pirid-1-il)etil) isoquinoleína en 60 mL de etanol se añaden con agitación a la disolución etanólica de ácido benceno sulfónico. La disolución se enfría a continuación de 70ºC a 20ºC, con un gradiente térmico de -20ºC por hora.

El precipitado recogido se filtra a continuación, se lava dos veces con 22 mL de etanol y se seca a continuación a vacío a 50ºC.

El producto del título, de una pureza de 99%, se obtiene en forma de un polvo blanco.

Rendimiento: 87,3%

PF = 189,5ºC

RMN ^{1}H (303 kHz, metanol-d_{4}) \delta (ppm): 2,93 (complejo, 2H), 3,35 - 3,42 (complejo, 2H), 3,59 - 3,64 (complejo, 2H), 3,66 (ancho t, J = 5,13, 2H), 4,08 (ancho s, 2H), 6,24 (ddd, J = 6,89, 3,46, 1,62, 1H), 7,34 (complejo, 2H), 7,37 (complejo, 1H), 7,57 (t, J = 7,70, 1H), 7,62 (d, J = 7,72, 1H), 7,72 (d, J = 7,91, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,79 (dd, - -, 1,72, 1H), 7,81 (dd, 2H), 7,82 (d, J = 5,57, 1H), 7,94 (d, J = 8,50, 1H), 8,05 (ancho s, 1H), 8,42 (d, J = 5,82, 1H), 9,20 (s,1H).

Comparación de las propiedades físico-químicas obtenidas con diferentes sales Ejemplo 2 Estabilidad química

Se ha estudiado la estabilidad química del compuesto de fórmula (I) en forma de dihidrocloruro, de dihidrógenosulfato, de fumarato, de dibencenosulfonato y de monobencenosulfonato.

Cada una de las cinco sales anteriores se expuso al calor, a la humedad y a la luz en las siguientes condiciones:

- 14 días a una temperatura de 80ºC,

- 14 días a una temperatura de 80ºC y un índice de humedad relativa (HR) de 80%,

- una exposición a la luz de 400 W.Hrs.m^{-2} .

Los resultados medidos por cromatografía líquida de alta resolución (HLPC) se dan en la tabla I a continuación.

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TABLA I

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Como puede verse, el compuesto de fórmula (I) en forma de besilato muestra una estabilidad química al calor entre las más elevadas.

El compuesto (I) en forma de besilato está igualmente entre las sales menos degradadas durante los ensayos realizados de temperatura y de humedad.

Ejemplo 3 Contenido de agua

Se ha estudiado el contenido de agua de las cinco sales anteriores por análisis termo-gravimétrico (ATG).

Los ensayos ATG se han realizado en un aparato TA8000 equipado con un módulo TGA850. Las calibraciones de temperatura se han realizado clásicamente utilizando la fusión del indio.

Los parámetros experimentales empleados han sido:

Temperatura de salida: 25ºC

Rampa de calentamiento: 10ºC/min

Temperatura final: 250ºC para el dihidrocloruro, 300ºC para el fumarato, 200ºC ó 250ºC para el dihidrógenosulfato, 250ºC ó 300ºC para el dibesilato y el besilato.

La purga del sistema se ha realizado utilizando nitrógeno a un caudal de 70 mL/min.

Los crisoles utilizados eran crisoles de sílice de 70 \mul.

Los resultados obtenidos se recogen en la tabla II siguiente:

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TABLA II

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La curva ATG del dihidrocloruro muestra que la sal contiene tres moléculas de agua por mol de sal anhidra y puede considerarse como que existe en forma de trihidrato. La pérdida de agua aparece a temperatura relativamente baja, lo que se traduce en un carácter débilmente unido de este hidrato. Tal forma puede revelarse desventajosa, pudiendo variar la estequiometría en función de las condiciones ambientales. Este tipo de resultado se traduce potencialmente en una probabilidad para que el principio activo pueda existir en diferentes formas hidratadas.

El fumarato muestra una pequeña pérdida de masa entre 25ºC y 110ºC en ATG, lo que se atribuye al disolvente residual y al agua débilmente unida. De forma similar, el dihidrógenosulfato y el dibesilato presentan pérdidas de masa en ATG debidas al disolvente residual o al agua débilmente unida, seguidas a temperatura elevada por la descomposición del producto.

El dihidrógenosulfato y el dibesilato muestran una ganancia de agua significativa durante el ciclo de sorción entre 30 y 80% de humedad relativa, lo que se busca generalmente evitar para una composición farmacéutica. Las histéresis observadas de la desorción muestran un cambio de la forma física del producto estudiado, lo que no se desea generalmente para una sustancia activa.

Los ensayos DVS se han realizado utilizando un sistema DVS-1. Se han utilizado de 20 a 32 mg de producto por análisis y la temperatura se ha mantenido a 25ºC más o menos 0,2ºC. El nitrógeno se ha utilizado como gas vector al caudal de 100 mL/min en la cámara de muestras. La humedad relativa evoluciona siguiendo ciclos de 30% a 95% a continuación a 0%, para terminar a 30% por incrementos cuando se alcanzan las condiciones de equilibrio (dm/dt) de 0,0002% en un periodo de 5 min.

Las isotermas de sorción del fumarato muestran una higroscopicidad débil de esta sal. Las isotermas de sorción del dihidrocloruro muestran que se adquiere 1,9% p/p de agua durante el ciclo de sorción entre 30 y 80% de humedad relativa. Esta sorción significativa es sin embargo aceptable, observándose además una histéresis débil sobre el conjunto del campo de trabajo entre 20% y 95% HR.

El besilato en cambio no se hidrata y muestra un comportamiento excelente durante las medidas de isoterma de sorción de agua. Esta sal se muestra como la menos higroscópica de todas las sales ensayadas. No se registra ninguna histéresis durante la medida DVS en sorción y en desorción, lo que la hace potencialmente interesante para un desarrollo farmacéutico.

De estos análisis se obtiene que la sal besilato del compuesto de fórmula (I) presenta a la vez propiedades de higroscopicidad y de estabilidad, bien al calor seco o húmedo, superiores a las otras sales ensayadas y lo que le hace estar particularmente adaptado para la fabricación de medicamentos.

Las propiedades físico-químicas del compuesto de fórmula (I) en forma besilato permiten igualmente su conservación en las condiciones habituales sin precauciones demasiado restrictivas en cuanto a la presencia de luz, la temperatura y la humedad.

El besilato de 7-(2-(4-(3-trifluorometil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-pirid-1-il)etil) isoquinoleína presenta propiedades moduladores del TNF-alfa. A este respecto, puede utilizarse para la preparación de medicamentos, en particular de medicamentos destinados a tratar las enfermedades asociadas a trastornos inmunitarios o inflamatorios.

Tales enfermedades comprenden aterosclerosis, enfermedades auto-inmunes, enfermedades que implican la desmielinización de las neuronas (tal como la esclerosis en placas), el asma, la artritis reumatoide, las enfermedades fibróticas, la fibrosis pulmonar idiopática, la fibrosis quística, la glomerulonefritis, la espondilitis reumatoide, la osteoartritis, la gota, la resorción ósea y cartilaginosa, la osteoporosis, la enfermedad de Paget, el mieloma múltiple, la uveorretinitis, los choques sépticos, la septicemia, los choques endotoxínicos, la reaccíón del injerto contra el huésped, el rechazo de injertos, el síndrome de afección respiratoria del adulto, la silicosis, la asbestosis, la sarcoidosis pulmonar, la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerativa, la esclerosis lateral amiotrófica, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, el lupus eritematoso diseminado, los choques hemodinámicos, las patologías isquémicas (infarto de miocardio, isquemia de miocardio, vasoespasmo coronario, angina de pecho, insuficiencia cardíaca, ataque cardíaco), los ataques post-isquémicos de reperfusión, la malaria, las infecciones micobacterianas, la meningitis, la lepra, las infecciones virales (HIV, citomegalovirus, virus del herpes), las infecciones oportunistas asociadas al sida, la tuberculosis, la psoriasis, la dermatosis atópica y de contacto, la diabetes, la caquexia, el cáncer, los daños asociados a las radiaciones.

Así, según otros de sus aspectos, la invención tiene por tanto objeto medicamentos que comprenden besilato de 7-(2-(4-(3-trifluorometil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-pirid-1-il)etil) isoquinoleína.

Estos medicamentos encuentran su utilidad en terapéutica, especialmente en el tratamientos y la prevención de las indicaciones clínicas asociadas a una degradación del sistema inmunitario o a una inflamación, o en las que podrían intervenir complicaciones inflamatorias o inmunitarias.

Otro objeto de la invención es por tanto la utilización del besilato de 7-(2-(4-(3-trifluorometil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-pirid-1-il)etil) isoquinoleína para la preparación de un medicamento destinado a tratar las enfermedades asociadas a trastornos inmunitarios o inflamatorios.

Según otro de sus aspectos, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden, como principio activo, el besilato de 7-(2-(4-(3-trifluorometil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-pirid-1-il)etil) isoquinoleína. Estas composiciones farmacéuticas contienen una dosis eficaz de besilato de 7-(2-(4-(3-trifluorometil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-pirid-1-il)etil) isoquinoleína, así como al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Dichos excipientes se seleccionan según la forma farmacéutica y el modo de administración deseado, entre los excipientes habituales que son conocidos por los expertos en la técnica.

Estas composiciones farmacéuticas pueden presentarse en todas las formas apropiadas para la administración oral, parenteral o intravenosa, tales como comprimidos, grageas, píldoras, cápsulas, suspensiones o disoluciones bebibles o inyectables, etc., en asociación con excipientes convenientes. Todas estas formas se dosifican ventajosamente para permitir una administración de 1 a 1000 mg por día y por paciente, en una o varias dosis. Puede haber casos particulares en los que son apropiadas dosis más altas o más bajas; tales dosis no están fuera del alcance de la invención. Según la práctica habitual, la dosificación apropiada para cada paciente es determinada por el médico según el modo de administración, el peso y la respuesta de dicho paciente.

Como ejemplo, una forma unitaria de administración en forma de comprimido puede comprender las siguientes composiciones:

100

La presente invención, según otro de sus aspectos, se refiere igualmente a un método de tratamiento de patologías clínicas asociadas a una inflamación o una degradación del sistema inmunitario, o en las que podrían intervenir complicaciones inflamatorias o inmunitarias, que comprende la administración a un paciente, de una dosis eficaz de besilato de 7-(2-(4-(3-trifluorometil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-pirid-1-il)etil) isoquinoleína.

Claims

1. Sal besilato de 7-(2-(4-(3-trifluorometil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-pirid-1-il)etil) isoquinoleína.

2. Procedimiento de preparación de besilato de 7-(2-(4-(3-trifluorometil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-pirid-1-il)etil) isoquinoleína, caracterizado porque se hace reaccionar 7-(2-(4-(3-trifluorometil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-pirid-1-il)etil) isoquinoleína en disolución en etanol con una disolución de ácido benceno sulfónico en etanol.

3. Medicamento, caracterizado porque comprende besilato de 7-(2-(4-(3-trifluorometil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-pirid-1-il)etil) isoquinoleína.

4. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende, como principio activo, besilato de 7-(2-(4-(3-trifluorometil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-pirid-1-il)etil) isoquinoleína, así como al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

5. Utilización de besilato de 7-(2-(4-(3-trifluorometil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-pirid-1-il)etil) isoquinoleína para la preparación de un medicamento destinado a tratar las enfermedades asociadas a trastornos inmunitarios o inflamatorios.

6. Utilización según la reivindicación 5, para la preparación de un medicamento destinado a tratar la artritis reumatoide.