ES2309814T3 - Proceso para la obtencion de derivados del acido isonicotinico. - Google Patents
Proceso para la obtencion de derivados del acido isonicotinico. Download PDFInfo
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Abstract
Un proceso para la obtención de compuestos de la fórmula Ia o Ib (Ver fórmula) y sales de adición farmacéuticamente aceptables de los mismos, en las que R es alquilo inferior; dicho proceso consiste en los pasos de: a) litiar un compuesto de la fórmula II (Ver fórmula) con un agente litiante para obtener el compuesto litiado de la fórmula III: (Ver fórmula) b) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula III con DMF para obtener el compuesto de la fórmula IV (Ver fórmula) c) oxidar compuesto de la fórmula IV con O3 y H2O2 para obtener el compuesto de la fórmula Ia (Ver fórmula) d) si se desea, esterificar el compuesto de la fórmula Ia con un alcohol de la fórmula ROH para obtener el compuesto de la fórmula Ib (Ver fórmula) en la que R tiene el significado recién definido.
Description
Proceso para la obtención de derivados del ácido
isonicotínico.
La presente invención se refiere a un proceso
para la obtención de compuestos de la fórmula Ia o Ib
\vskip1.000000\baselineskip
y sales de adición
farmacéuticamente aceptables de los
mismos,
en la que
R es alquilo inferior.
Los compuestos de la fórmula Ia o Ib son
compuestos intermedios valiosos para la obtención de compuestos que
son farmacéuticamente activos como antagonistas de receptor de
adenosina A2a o antagonistas de receptor de glutamato metabotrópico
2. Son importantes para la regulación de muchos aspectos del
metabolismo celular y la modulación de diferentes actividades del
sistema nervioso central (WO 01/97786, WO 03/043636 y WO
02/083665).
El objeto de la presente invención es
proporcionar un nuevo proceso para la obtención de derivados del
ácido isonicotínico de la fórmula Ia o Ib partiendo de compuestos
iniciales baratos.
Este objeto se consigue de modo sorprendente con
un proceso representado en el esquema 1:
\vskip1.000000\baselineskip
El nuevo proceso tiene la ventaja de ser simple,
barato y eficaz, si se compara con los procesos ya conocidos de la
técnica (R. Johnson, T. Lovet y T. Stevens, Journal of the Chemical
Society 796, 1970; J. Bardhan, Journal of the Chemical Society
2223, 1929; J. LoCicero y R. Johnson, Journal of the American
Chemical Society 74, 2094-7, 1952).
El nuevo proceso consiste en los pasos de
a) litiar el compuesto de la fórmula II
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
con dietilamida de litio para
obtener el compuesto litiado de la fórmula
III;
b) hacer reaccionar el compuesto de
la fórmula III con DMF para obtener el compuesto de la fórmula
IV;
c) oxidar compuesto de la fórmula
IV con O_{3} y H_{2}O_{2} para obtener el compuesto de la
fórmula
Ia;
d) si se desea, esterificar el
compuesto de la fórmula Ia con un alcohol de la fórmula ROH para
obtener el compuesto de la fórmula
Ib
en la que R tiene el significado
definido
antes.
El término "alquilo inferior" indica un
grupo alquilo saturado de cadena lineal o ramificada, que tiene de
1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo el metilo, etilo, propilo,
isopropilo, n-butilo, i-butilo,
2-butilo, t-butilo y similares. Los
grupos alquilo inferior preferidos son grupos con
1-4 átomos de carbono. El grupo alquilo inferior
más preferido es el metilo.
El término "sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables" abarca las sales de ácidos
inorgánicos y orgánicos, por ejemplo el ácido clorhídrico, ácido
nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido
fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido
succínico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido
p-toluenosulfónico y similares.
Paso
a)
El paso a) consiste en litiar la
2,4-dimetil-piridina de la fórmula
II con un agente litiante, por ejemplo la dietilamida de litio para
obtener el compuesto litiado de la fórmula III.
\newpage
Lo típico es efectuar la reacción en un
disolvente orgánico, por ejemplo éter, un hidrocarburo o THF, con
preferencia el THF.
La temperatura de reacción se sitúa por ejemplo
entre -70ºC y 0ºC, con preferencia entre -70ºC y -50ºC.
El tiempo de reacción se sitúa por lo general
entre 0,5 y 3 horas, con preferencia en 1 hora.
Paso
b)
El paso b) consiste en la reacción del compuesto
de la fórmula III con DMF para obtener el compuesto de la fórmula
IV.
Lo típico es realizar la reacción en una
solución orgánica del compuesto de la fórmula III y se añade la
DMF.
La temperatura de reacción se sitúa por ejemplo
entre -70 y 0ºC, con preferencia entre -60ºC y -40ºC.
La reacción finaliza por lo general al cabo de
0,5 a 3 horas, con preferencia al cabo de 1 hora.
El principio general de los pasos de reacción a)
y b) se ha descrito en J. Ragan, B. Jones, C. Meltz y J. Teixeira,
Synthesis 4, 483, 2002.
Paso
c)
El paso c) consiste en oxidar el compuesto de la
fórmula IV con O_{3} y H_{2}O_{2} para obtener el compuesto
de la fórmula Ia.
La reacción del paso c) se lleva a cabo por
ejemplo en un disolvente orgánico, por ejemplo en un ácido orgánico,
un alcohol, un hidrocarburo clorado o un éster, que contengan
pequeñas cantidades de agua, por ejemplo ácido acético que contenga
del 1 al 10%, con preferencia un 5% de agua. La inclusión de agua
evita la formación de peróxidos peligroso dentro de la mezcla
reaccionante, en especial en presencia de un disolvente prótico. La
ozonólisis se efectúa a una temperatura comprendida entre 0ºC y
50ºC, con preferencia entre 15ºC y 20ºC, por ejemplo durante
0,5-3 horas, con preferencia durante 1 hora.
La mezcla reaccionante se oxida además con
H_{2}O_{2}, por ejemplo durante un intervalo de tiempo de 0,5 a
3 horas.
En ausencia de un ácido adicional, la oxidación
con H_{2}O_{2} requiere el calentamiento a una temperatura
comprendida entre 30 y 100ºC, con preferencia a 50ºC.
En presencia de un ácido adicional, por ejemplo
ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico,
ácido cítrico, ácido fórmico, ácido metanosulfónico, ácido
p-toluenosulfónico, con preferencia ácido
clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido fórmico, la posterior
oxidación con H_{2}O_{2} puede realizarse a temperatura
ambiente. El H_{2}O_{2} puede añadirse desde el principio o
después de la reacción de ozonólisis. Para ello se sustituye el
agua añadida por H_{2}O_{2} acuoso (con preferencia aprox. 1
equiv. que suponga además un contenido del \sim5% de agua) que
aporta no solo la presencia de agua sino también un oxidante
adicional para el segundo estadio después del inicio.
Paso
d)
El paso d) consiste en esterificar el compuesto
de la fórmula Ia con un alcohol de la fórmula ROH para obtener el
compuesto de la fórmula Ib.
La esterificación con un alcohol de la fórmula
ROH para obtener el compuesto de la fórmula Ib se realiza por
ejemplo en un alcohol del tipo metanol, etanol,
n-propanol, i-propanol,
n-butanol, i-butanol,
2-butanol o t-butanol, con
preferencia metanol, en presencia de un ácido inorgánico o una
sustancia que genere un ácido inorgánico "in situ",
p.ej. el SOCl_{2}.
La temperatura de reacción depende en gran
manera de la temperatura de ebullición del alcohol empleado, que
por lo general se situará en el intervalo comprendido entre 60ºC y
150ºC.
El tiempo de reacción se considera finalizado
por lo general al cabo de 1 a 24 horas, con preferencia al cabo de
1 hora.
Los siguientes ejemplos se presentan para
ilustrar la invención con mayor detalle, no para limitarla.
\newpage
Ejemplo
1
Se disuelven 11,05 g de
2,4-lutidina (0,1 moles) en 50 ml de THF. Se enfría
la solución y se agita, manteniendo la temperatura entre -70 y
-50ºC. Se añaden durante 0,25 horas 81,25 ml de nBuLi (0,13 moles).
Se agita la solución de color rojo oscuro durante 0,5 horas más,
después se añaden en una porción 15,14 ml de dietilamina (0,145
moles), formándose una suspensión anaranjada. Pasadas 0,5 horas se
añaden 15,5 ml de DMF (0,2 moles). Se agita la solución de color
rojo-marrón durante 1 hora, después se trata con 50
ml de una solución acuosa saturada de cloruro amónico al 50%. Se
deja calentar la mezcla reaccionante a temperatura ambiente, se
extrae con éter de metilo y tert-butilo (TBME) (3 x
100 ml), se reúnen las fases orgánicas, se lavan con 50 ml de
H_{2}O, se secan con Na_{2}SO_{4}, se filtran y se concentra a
presión reducida (45ºC/450-20 mbares), obteniéndose
un aceite rojo anaranjado (14,8 g, 91%), que es lo suficientemente
puro (cromatografía de gases-líquidos (GLC), área =
98%) para poder utilizarse directamente en el paso siguiente.
Ejemplo
2
Se disuelven 1,63 g de
dimetil-[2-(2-metil-piridin-4-il)-vinil]-amina
(10 mmoles) en 19 ml de ácido acético que contiene 1 ml de
H_{2}O. Se forma una solución roja que se agita aprox. a
15-20ºC se pasa una corriente de O_{3} (\sim85
mmoles/ hora) a través de ella durante 1 hora. La reacción es
moderadamente exotérmica, virando de solución anaranjada (10 min) a
amarilla (15 min) y después de solución amarilla (20 min) a
suspensión blanca (30 min). Se elimina el exceso de ozono con una
corriente de argón, siendo el análisis de la presencia de peróxido
esencialmente negativo. Se añaden en una porción 1,02 ml de
H_{2}O_{2} acuoso del 30% (10 mmoles) y se agita la suspensión
amarilla resultante a 50ºC durante 2 horas, pasado este tiempo se ha
formado una suspensión blanca. Con tolueno se elimina a presión
reducida (45ºC/100-50 mbares) el ácido acético
acuoso que actúa de disolvente. Se digiere brevemente el residuo
blanco en 25 ml de éter de metilo y tert-butilo
(TBME) a 40ºC y después a temperatura ambiente durante 30 min. Se
filtra el producto, se lava con TBME y se seca a 45ºC/25 mbares
durante 2 horas: se obtienen 1,17 g (85%) de cristales beige (pureza
según GLC, área = 98%, en forma de éster de trimetilsililo).
RMN-H^{1}: (400 MHz,
DMSO-D_{6}) \delta = 2,54 (s, 3H), 7,59 (dd,
1H), 7,70 (s, 1H), 8,60 (dd, 1H).
Se lleva a cabo el procedimiento de reacción con
arreglo al apartado i). Después de purgar con argón se añaden en
una porción 1,16 ml de ácido fórmico acuoso del 98% (30 mmoles) y
1,02 ml de H_{2}O_{2} acuoso del 30% (10 mmoles) y se agita la
suspensión a temperatura ambiente durante 3 horas. Se elimina el
disolvente con tolueno a presión reducida
(45ºC/80-20 mbares). Se digiere brevemente el
residuo a 40ºC en 25 ml de éter de metilo y
tert-butilo (TBME) y después a temperatura ambiente
durante 30 min. Se filtra el producto, se lava con TBME y se seca a
45ºC/25 mbares durante 2 horas: se obtienen 1,17 g de cristales de
color anaranjado pálido (GLC, área = 99%, en forma de éster de
trimetilsililo).
Se efectúa el procedimiento de la ozonólisis con
arreglo al apartado i) en presencia de 1 eq. de H_{2}O_{2}
acuoso del 30% a una escala 2 mmolar. Después de purgar con argón se
añaden en una porción 0,12 ml de H_{2}SO_{4} concentrado (2,1
mmoles) y se agita la suspensión amarilla a temperatura ambiente
durante 1 hora. Se elimina el disolvente con tolueno a presión
reducida (45ºC/80-20 mbares). Se digiere brevemente
el residuo a 50ºC en 5 ml de THF y después a temperatura ambiente
durante 30 min. Se filtra el producto, se lava con THF y se seca a
45ºC/20 mbares durante 1 hora: se obtienen 0,43 g (92%) de cristales
de color amarillo pálido (HPLC, área = 82%).
Se efectúa el procedimiento de reacción con
arreglo al apartado iii) a escala 2 mmolar. Después de purgar con
argón, se añaden en una porción 1,1 ml de HCl acuoso del 37% (2 eq.)
y se agita la suspensión a temperatura ambiente durante 1 hora.
Se elimina el disolvente con tolueno a presión
reducida (45ºC/80-20 mbares). Se digiere brevemente
el residuo a 50ºC en 5 ml de THF y después a temperatura ambiente
durante 30 min. Se filtra el producto, se lava con THF y se seca a
45ºC/20 mbares durante 1 hora: se obtienen 0,33 g (94%) de cristales
rosados (HPLC, área = 88%, GLC, área = 98% en forma de éster de
trimetilsililo).
RMN-H^{1}: (400 MHz,
DMSO-D_{6}) \delta = 2,77 (s, 3H), 8,03 (dd,
1H), 8,17 (s, 1H), 8,83 (dd, 1H).
Ejemplo
3
Se efectúa el procedimiento de reacción con
arreglo al ejemplo 2 iv) a escala 10 mmolar, pero la adición del
ácido HCl acuoso del 37% (2 eq.) y del H_{2}O_{2} acuoso del 30%
(1 eq.) se efectúa después del paso inicial de la ozonólisis. Se
recoge el producto en bruto en 10 ml de MeOH, se enfría la
suspensión aprox. a 5ºC y se le añaden con precaución 1,62 ml de
cloruro de tionilo (SOCl_{2}) (22 mmoles). Se calienta la mezcla
reaccionante a 65ºC durante 1 hora, durante este tiempo la
suspensión amarilla se transforma en una solución anaranjada. Se
elimina el disolvente a presión reducida
(45ºC/200-20 mbares) y se reparte el residuo entre
20 ml de acetato de etilo (EtOAc) y 20 ml de una solución acuosa
saturada de NaHCO_{3}. Se separa la fase acuosa y se extrae con
EtOAc (2x 20 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con 20 ml
de una solución acuosa saturada de NaHCO_{3}, se secan con
Na_{2}SO_{4}, se filtran y se concentran a presión reducida
(45ºC/150-20 mbares), obteniéndose un aceite
rojo-anaranjado (1,19 g, 79%; GLC, área = 100%).
RMN-H^{1}: (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta = 2,63 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 7,63 (dd, 1H),
7,71 (s, 1H), 8,65 (dd, 1H).
EM: 151,0 (M^{+}).
Claims (15)
1. Un proceso para la obtención de compuestos de
la fórmula Ia o Ib
\vskip1.000000\baselineskip
y sales de adición
farmacéuticamente aceptables de los
mismos,
en las que
R es alquilo inferior;
dicho proceso consiste en los pasos de:
a) litiar un compuesto de la fórmula II
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un agente litiante para obtener
el compuesto litiado de la fórmula
III:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
b) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula
III con DMF para obtener el compuesto de la fórmula IV
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
c) oxidar compuesto de la fórmula IV con O_{3}
y H_{2}O_{2} para obtener el compuesto de la fórmula Ia
d) si se desea, esterificar el
compuesto de la fórmula Ia con un alcohol de la fórmula ROH para
obtener el compuesto de la fórmula
Ib
en la que R tiene el significado
recién
definido.
2. El proceso de la reivindicación 1,
caracterizado porque R es metilo.
3. El proceso de la reivindicación 1,
caracterizado porque el agente litiante es la dietilamida de
litio.
4. El proceso de la reivindicación 1,
caracterizado porque el paso a) se efectúa en un disolvente
orgánico a una temperatura de -70ºC a 0ºC.
5. El proceso de la reivindicación 4,
caracterizado porque el disolvente orgánico es THF y la
temperatura se sitúa entre -70ºC y -50ºC.
6. El proceso de la reivindicación 1,
caracterizado porque el paso b) consiste en la reacción del
compuesto de la fórmula II con DMF a una temperatura de -70ºC a
0ºC.
7. El proceso de la reivindicación 6,
caracterizado porque la temperatura se sitúa entre -60ºC y
-40ºC.
8. El proceso de la reivindicación 1,
caracterizado porque en el paso c) se efectúa la ozonólisis
en un disolvente orgánico que contiene un 1-10% de
agua a una temperatura entre 0ºC y 50ºC.
9. El proceso de la reivindicación 8,
caracterizado porque el disolvente orgánico es el ácido
acético, el contenido de agua es del 5% y la temperatura se sitúa
entre 15ºC y 20ºC.
10. El proceso de la reivindicación 1,
caracterizado porque en el paso c) se efectúa la oxidación
con H_{2}O_{2} en ausencia de un ácido adicional, a una
temperatura de 30ºC a 100ºC.
11. El proceso de la reivindicación 10,
caracterizado porque la temperatura se sitúa entre 40ºC y
60ºC.
12. El proceso de la reivindicación 1,
caracterizado porque en el paso c) la oxidación con
H_{2}O_{2} se realiza en presencia de un ácido adicional a
temperatura ambiente.
13. El proceso de la reivindicación 12,
caracterizado porque el ácido adicional es el ácido
clorhídrico, el ácido sulfúrico o el ácido fórmico.
14. El proceso de la reivindicación 1,
caracterizado porque el paso d) se efectúa en un alcohol en
presencia de un ácido inorgánico o de una sustancia que genere un
ácido inorgánico a una temperatura de 60ºC a 150ºC.
15. El proceso de la reivindicación 14,
caracterizado porque el alcohol es el metanol, la sustancia
que genera un ácido inorgánico es el SOCl_{2} y la temperatura se
sitúa entre 60ºC y 70ºC.
Applications Claiming Priority (2)
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| EP04105554 | 2004-11-05 | ||
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