ES2309170T3 - Proceso para preparacion de hidroxietilaminas. - Google Patents
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Abstract
Un proceso para preparar un compuesto de fórmula (XX) (Ver fórmula) en donde Rc es 3-metoxibencilo o 3-yodobencilo; y que comprende (a) reducir una cetona de fórmula (III) (Ver fórmula) donde PROT es un grupo protector de nitrógeno; y R 2 es cloro para generar un alcohol de fórmula (IV) (Ver fórmula) y (b) tratar el alcohol de fórmula (IV) con una base para generar un epóxido.
Description
Proceso para preparación de
hidroxietilaminas.
La invención proporciona procesos para preparar
epóxidos sustituidos con bencilo útiles en la preparación de
compuestos biológicamente activos.
Las publicaciones internacionales WO 02/02512 y
WO 98/33795 describen diversas hidroxietilaminas útiles en el
tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Un compuesto intermedio
común en la mayoría de los productos de WO 02/02512 es un epóxido
protegido en N. Como resultado, existe necesidad de procesos y
compuestos intermedios que produzcan eficientemente epóxidos
protegidos en N.
En un aspecto general, la invención proporciona
un proceso para preparar un compuesto de fórmula (XX)
en
donde
R_{c} es 3-metoxibencilo o
3-yodobencilo; y que comprende
(a) reducir una cetona de fórmula III
donde
PROT es un grupo protector de nitrógeno;
y R_{2} es cloro
para generar un alcohol de fórmula IV
y
(b) tratar el alcohol de fórmula IV con una base
para generar un epóxido.
En un aspecto adicional de la invención, el
proceso comprende adicionalmente poner en contacto el epóxido con
una amina de fórmula R_{c}NH_{2} para producir una amina
protegida de fórmula VII:
En un aspecto adicional de la invención, el
proceso comprende ulteriormente formar una amina desprotegida de
fórmula VIII
y formar una amida utilizando la
amina de fórmula VIII y un compuesto de la
fórmula
en donde Z es OH, Cl, o
imidazolilo.
La invención proporciona un compuesto de
preparación de un compuesto de fórmula (XX), que comprende
adicionalmente poner en contacto el epóxido con una amina de
fórmula R_{c}NH_{2} para producir una amina protegida de
fórmula VII.
En otro aspecto, la invención proporciona un
proceso de preparación de un compuesto de fórmula (XX), que
comprende adicionalmente desproteger la amina protegida de fórmula
(VII) para generar una amina o su sal de adición de ácido de
fórmula (VIII).
En otro aspecto, la invención proporciona un
proceso de preparación de un compuesto de fórmula (XX), que
comprende adicionalmente la amina desprotegida de fórmula (VIII) y
formar una amida utilizando la amina y un compuesto de la
fórmula
en donde Z es OH, Cl o
imidazolilo.
En una realización más preferida, Z es OH. En
una realización igualmente preferida, Z es Cl. En otra realización
igualmente preferida, Z es imidazolilo.
Un grupo particularmente preferido de compuestos
representados por la fórmula III son los de fórmula
III-B, en donde R_{2} es cloro y PROT es un grupo
protector de nitrógeno.
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Grupos PROT preferidos son
t-butoxi-carbonilo,
benciloxicarbonilo, formilo, tritilo, ftalimido, tricloroacetilo,
cloroacetilo, bromoacetilo, yodo-acetilo,
4-fenilbencil-oxicarbonilo,
2-metilbenciloxi-carbonilo,
4-etoxibencil-oxicarbonilo,
4-fluorobenciloxi-carbonilo,
4-clorobencil-oxicarbonilo,
3-cloro-benciloxi-carbonilo,
2-clorobencil-oxicarbonilo,
2,4-diclorobenciloxi-carbonilo,
4-bromoben-ciloxicarbonilo,
3-bromobenciloxi-carbonilo,
4-nitroben-ciloxicarbonilo,
4-cianobenciloxi-carbonilo,
2-(4-xenil)isopropoxicarbonilo,
1,1-difenil-et-l-iloxicarbonilo,
1,1-difenilprop-1-iloxicarbonilo,
2-fenilprop-2-iloxicarbonilo,
2-(p-toluil)prop-2-iloxi-carbonilo,
ciclopentaniloxicarbonilo, 1- metilciclopentaniloxicarbonilo,
ciclohexaniloxicarbonilo,
1-metilciclohexaniloxicarbonilo,
2-metilciclohexaniloxicarbonilo,
2-(4-toluilsulfonil)etoxicarbonilo,
2-(metilsulfonil)epoxi-carbonilo,
2-(trifenilfosfino)-epoxicarbonilo,
(trimetilsililmetil)prop-1-eniloxicarbonilo,
5-bencisoxalil-metoxicarbonilo,
4-acetoxibenciloxicarbonilo,
2,2,2-tri-cloroetoxicarbonilo,
2-etinil-2-propoxi-carbonilo,
ciclopropilmetoxicarbonilo, 4-(deciloxil)benciloxicarbonilo,
isoborniloxicarbonilo, 1-piperidiloxicarbonilo,
carbonato de 9-fluoroenilmetilo,
-CH-CH=CH2 y (-N=)CH-fenilo.
Se prefiere que el grupo protector de nitrógeno
(PROT) sea t-butoxicarbonilo (BOC) o benciloxicarbonilo
(CBZ), siendo más preferido que PROT sea t-butoxicarbonilo.
Un experto en la técnica conocerá los métodos preferidos de
introducción de un grupo t-butoxicarbonilo o
benciloxicarbonilo, pudiendo consultarse adicionalmente T.W. Green
y P.G.M. Wuts en "Protective Groups in Organic Chemistry, 3rd.
edition", John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, N.Y., 1999
para orientación.
Los Esquemas (de Referencia) 1-7
representan generalmente los procesos de la invención; si bien estos
esquemas emplean diversos compuestos preferidos de la invención
como compuestos intermedios y materiales de partida, debe
entenderse que los procesos son aplicables también a compuestos que
no tienen la estereoquímica específica o los patrones de
sustituyentes representados en los esquemas. En suma:
El esquema 1 expone en líneas generales el
proceso para la preparación del epóxido V protegido en N a partir
del aminoácido conocido (0). Los epóxidos de fórmula V son útiles
como compuestos intermedios en la producción de compuestos
biológicamente activos, v.g., compuestos farmacéuticos para el
tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
El esquema 2 expone un proceso para la
transformación de un epóxido V en los compuestos deseados de fórmula
X.
El esquema de referencia 3 expone un proceso
alternativo para la conversión del aminoácido protegido (I) en la
cetona correspondiente (III).
El esquema de referencia 4 expone un proceso
alternativo para preparar el éster (II).
El esquema de referencia 5 expone un proceso
para cambiar el grupo protector para el éster (II).
El esquema de referencia 6 expone un proceso
para preparar el alcohol no protegido (no protegido IV) y el
epóxido no protegido (no protegido V).
El esquema 7 expone un proceso para la
transformación de un epóxido V-1 en los compuestos
deseados de fórmula X-1.
Ejemplos representativos de métodos para
preparar los compuestos de la invención se exponen más adelante.
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Esquema
1
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Esquema
2
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Esquema de referencia
3
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Esquema de referencia
4
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Esquema de referencia
5
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Esquema de referencia
6
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Esquema
7
Los epóxidos de fórmula V tienen dos centros
quirales; por tanto, los compuestos de fórmula V pueden existir
como cualquiera de cuatro estereoisómeros, es decir, dos pares de
diastereoisómeros. Si bien resultan productos finales
biológicamente activos de todos los
estereo-isómeros, es particularmente preferida la
configuración (S,S). Uno de estos centros quirales en el epóxido
(V) se deriva del aminoácido de partida (0). Por tanto, se prefiere
comenzar con el aminoácido (0) que contiene el centro enantiomérico
deseado en lugar de comenzar con una mezcla y tener que realizar
una resolución para obtener el enantiómero (S) deseado del
aminoácido (0).
El Esquema 1 representa la conversión del
aminoácido (0) en el amino-epóxido (V) protegido en
N. La protección del grupo amino libre del
(S)-aminoácido (0) preferible con un grupo protector
de nitrógeno (PROT) produce el aminoácido protegido (I) que tiene
la misma estereoquímica. Grupos protectores de nitrógeno son bien
conocidos por los expertos en la técnica, véase por ejemplo,
"Nitrogen Protecting Groups in Organic Synthesis", John Wiley
and sons, New York, N.Y., 1981, capítulo 7; "Nitrogen Protecting
Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, New York, N.Y.,
1973, capítulo 2. Véase también T. W. Green and P. G. M. Wuts en
"Protective Groups in Organic Chemistry, 3rd edition" John
Wiley & Sons, Inc. New York, N.Y., 1999. Cuando el grupo
protector de nitrógeno ya no es necesario, puede eliminarse.
Métodos adecuados son conocidos por los expertos en la técnica. Se
dirige de nuevo la atención del lector a las referencias arriba
mencionadas.
El aminoácido (I) protegido (preferiblemente de
estereoquímica (S)) se convierte luego en el éster protegido
correspondiente (II) (que retiene la estereoquímica (S) preferida).
Esta conversión puede realizarse de diversas maneras.
Cuando R_{1} es (a) alquilo
C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente con un -Cl,
(b) -CH_{2}-CH=CH_{2}, o (c) fenilo sustituido
opcionalmente con un nitro, halógeno o ciano,
la conversión de I en II comprende:
(1) esterificar un aminoácido protegido de la
fórmula I con un agente de alquilación en presencia de una base.
Agentes de alquilación adecuados incluyen
- (a)
- los representados por la fórmula X_{4}-alquilo C_{1}-C_{4} sustituidos opcionalmente con un -Cl donde X_{4} es yodo, bromo, cloro, -O-tosilato, -O-mesilato u -O-triflato;
- (b)
- sulfato de dimetilo
- (c)
- X_{4}-CH_{2}-CH=CH_{2}, donde X_{4} es como se ha definido arriba
- (d)
- un bencilo sustituido en el grupo metilo con X_{4}, donde X_{4} se define como anteriormente y donde el anillo fenilo está sustituido opcionalmente con nitro, halógeno, o ciano.
Si bien son adecuadas una diversidad de bases
para esta esterificación, la base es preferiblemente hidróxido,
carbonato, bicarbonato, LDA, n-(alquil
C_{1}-C_{8})litio, LiHMDS, NaHMDS o
KHMDS. Más preferiblemente, la base es hidróxido, carbonato o
bicarbonato. Una base aún más preferida es carbonato.
Agentes de alquilación preferidos son sulfato de
dimetilo, yoduro de metilo, y triflato de dimetilo. Más
preferiblemente, el agente de alquilación es sulfato de dimetilo.
Cuando la base es LDA, n-(alquil
C_{1}-C_{8})litio, LiHMDS, NaHMDS o
KHMDS, una solución del éster se enfría preferiblemente hasta
aproximadamente -78ºC, y de modo más preferible aproximadamente
-20ºC, hasta aproximadamente 25ºC (sic) antes de la adición de la
base. Después de la adición del agente de alquilación, la mezcla se
calienta con preferencia hasta aproximadamente 20ºC a
aproximadamente 50ºC. El calentamiento es particularmente útil
cuando el agente de alquilación es sulfato de dimetilo.
Alternativamente, cuando R_{1} es un grupo
bencilo opcionalmente sustituido, la esterificación puede realizarse
por
(a) puesta en contacto de un aminoácido
protegido de fórmula (I) con un agente activador, es decir,
activación del aminoácido o formación de un aminoácido activado;
y
(b) adición a la mezcla de (a) de un fenol
opcionalmente sustituido en el anillo fenilo con nitro, halógeno, o
ciano.
El uso de agentes activadores, tales como por
ejemplo cloroformiatos de alquilo tales como cloroformiato de
isobutilo, CDI, y DCC, en la esterificación de ácidos con alcoholes
es bien conocido por los expertos en la técnica. Agentes
activadores preferidos en esta memoria son CDI y DCC. Ésteres
preferidos en este proceso son aquéllos en los cuales R_{1} es
metilo o etilo, más preferiblemente metilo. Un éster particularmente
preferido es el éster metílico del ácido
(2S)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-(3,5-difluorofenil)propanoico.
El Esquema de Referencia 4 muestra una ruta
alternativa para el éster (II). Véanse también los Ejemplos de
Referencia 9 y 10. En el proceso del Esquema de Referencia 4, el
3,5-difluorobenzaldehído (XII) preferido, que está
disponible comercialmente de, por ejemplo, Aldrich, Milwaukee,
Wisconsin, EE.UU., se hace reaccionar con el compuesto de fósforo
(XIII), donde X_{3} es un grupo lábil adecuado, para producir la
olefina (XIV). Grupos lábiles adecuados son conocidos por los
expertos en la técnica. Una olefina (XIV) particularmente preferida
es
(2Z)-2-[[(benciloxi)carbonil]-3-(3,5-difluorofenil)-2-propenoato
de metilo.
Los compuestos de fósforo (XIII) son conocidos
por los expertos en la técnica. X_{3} es preferiblemente un grupo
alquilo C_{1}-C_{3}, más preferiblemente metilo.
El aldehído (XII) y el compuesto de fósforo (XIII) se combinan
típicamente en un disolvente orgánico polar aprótico, tal como THF,
MTBE, dioxano, éter o DME, y la mezcla resultante, preferiblemente
una solución, se enfría luego a aproximadamente 0º. Se añade una
base tal como DBU o TMG y el contenido de la mezcla se calienta a
aproximadamente 20-25ºC y se agita hasta que se
completa la reacción, es decir, preferiblemente una conversión mayor
que aproximadamente 90%, más preferiblemente alrededor de 95%, y
muy preferiblemente alrededor de 99%. Una vez que se ha completado
la reacción, los isómeros olefínicos E y Z (XIV) se separan
preferiblemente, dado que el isómero Z tiene la estereoquímica de la
olefina preferida, y en algunas situaciones necesaria, para obtener
el producto deseado. La separación se realiza por métodos conocidos
por los expertos en la técnica, tales como, por ejemplo, por
cromatografía en gel de sílice.
A continuación, la olefina (XIV) se hidrogena
con un catalizador de hidrogenación adecuado para obtener el éster
(II) deseado. La reacción puede conducirse a presiones de
aproximadamente 1 a aproximadamente 100 psi (0,07 a 7,03
kg/cm^{2}). Una diversidad de catalizadores adecuados serán
reconocidos por quienes poseen una experiencia ordinaria en la
técnica. Un ejemplo de una clase de catalizadores adecuados se
representa por la fórmula
[Rh(dieno)L]^{+}X^{-} donde
Rh es rodio;
dieno es ciclooctadieno y norbornadieno;
- L
- es un ligando seleccionado del grupo constituido por DIPMAP, MeDuPhos, EtDuPhos, Binafano, f-Binafano, Me-KetalPhos, Me-f-KetalPhos, Et-f-KetalPhos, BINAP, DIOP, BPPFA, BPPM, CHIRAPHOS, PROPHOS, NORPHOS, CYCLOPHOS, BDPP, DEGPHOS, PNNP y
- X^{-}
- es ClO_{4}^{-}, BF_{4}^{-}, CF_{3}-SO_{3}^{-}, Cl^{-}, Br^{-}, PF_{6}^{-} y SbF_{6}^{-}.
Esta clase se prefiere para uso en este aspecto
del proceso, particularmente cuando L es DIPMAP o EtDuPhos.
Los expertos en la técnica reconocerán
procedimientos específicos adecuados para esta reducción, es decir,
hidrogenación. Generalmente, la olefina XIV se disuelve primeramente
en el disolvente, sea en el recipiente de reacción, o la solución
se transfiere posteriormente al recipiente. Se introducen luego en
el recipiente hidrógeno y el catalizador deseado. El hidrógeno se
añade típicamente a presión, v.g., entre aproximadamente 25 y 75
psi (1,76-5,27 kg/cm^{2}) de hidrógeno. El
catalizador puede añadirse en estado puro o como una solución del
catalizador en, por ejemplo, metanol.
Algunas reacciones de hidrogenación darán el
éster racémico (II). Dado que la estereoquímica preferida del éster
(II) es (S)-, es preferible utilizar la olefina Z (XIV) con un
catalizador de hidrogenación apropiado. Disolventes adecuados para
la hidrogenación incluyen disolventes polares tales como THF y
diversos alcoholes, preferiblemente alcoholes
C_{1}-C_{5}, y muy preferiblemente metanol,
etanol, isopropanol. Otro disolvente preferido es THF. El
disolvente se desgasifica preferiblemente. Adicionalmente, es
preferible purgar el recipiente de reacción después de la
disolución de la olefina (XIV) en el disolvente y antes de la
introducción del catalizador.
La hidrogenación es preferiblemente una
hidrogenación quiral y se realiza en un intervalo de temperatura de
aproximadamente 0º a aproximadamente la temperatura de reflujo; se
prefiere que la reacción se realice en el intervalo de temperatura
de aproximadamente 0º a aproximadamente la temperatura ambiente
20-25º). La hidrogenación quiral se realiza a una
presión que va desde aproximadamente 1 atmósfera a aproximadamente
100 psig (7,03 kg/cm^{2} manométricos). Se prefiere que la
hidrogenación quiral se efectúe a una presión de aproximadamente 1
atmósfera a aproximadamente 70 psig (4,92 kg/cm^{2} manométricos);
es más preferido que la hidrogenación quiral se efectúe a una
presión de aproximadamente 10 psig a aproximadamente 40 psig (0,70 a
aproximadamente 2,81 kg/cm^{2} manométricos). El éster (II) se
obtiene con una pureza enantiomérica mayor que 90%, preferiblemente
con una pureza enantiomérica mayor que 95%. La hidrogenación puede
realizarse de varias maneras, tales como, por ejemplo en modalidad
por lotes o en modalidad continua.
El Esquema de referencia 5 y los Ejemplos de
referencia 11 y 12 describen otro proceso alternativo para preparar
el éster II. El proceso del Esquema de referencia 5 permite el
cambio de un grupo protector de nitrógeno en sustitución de otro y
proporciona adicionalmente la amina libre XV. Por ejemplo, si se
dispone de un éster (II) protegido con "BOC" y se desea un
éster (II) protegido con "CBZ", el éster (II) protegido
"BOC" se hace reaccionar típicamente con un ácido tal como
ácido clorhídrico en un disolvente adecuado tal como metanol a
temperaturas que van desde aproximadamente -20º a la temperatura de
reflujo para dar la amina libre (XV). Preferiblemente, la amina XV
es
(2S)-2-amino-3-(3,5-difluorofenil)propionato
de metilo. La amina libre (XV) se protege luego con un grupo
protector de nitrógeno diferente, tal como "CBZ" para producir
el éster (II) protegido con "CBZ" correspondiente y
deseado.
El éster protegido (II), preferiblemente de
estereoquímica (S), se convierte luego en la cetona preferiblemente
protegida en (S) correspondiente (III) por uno cualquiera de
diversos procesos.
R_{2} es -Cl.
Uno de los procesos para la transformación del
éster (II) protegido en (S) en la cetona (III) protegida en (S)
correspondiente se ilustra en el Ejemplo de referencia 16.
Generalmente, el éster protegido (II) que tiene
preferiblemente la estereoquímica (S) se combina con el reactivo de
metano dihalogenado, y se añade luego a esta mezcla una base
adecuada. Es preferible añadir la base a la mezcla de éster y
metano dihalogenado en lugar de hacerlo al contrario. A
continuación, se añade a la mezcla base/éster/metano dihalogenado
resultante una segunda porción de base. Se prefiere añadir la
segunda porción de base a la mezcla existente. Finalmente, la
base/éster/metano dihalogenado se trata con ácido. Se prefiere que
X^{2} sea -I. Se prefiere utilizar aproximadamente 1 a
aproximadamente 1,5 equivalentes de R_{2}CH_{2}X^{2}.
La base fuerte debería tener un pK_{b} mayor
que aproximadamente 30. Se prefiere que la base fuerte se seleccione
del grupo constituido por LDA, (alquil
C_{1}-C_{8})litio, LiHMDS, NaHMDS y
KHMDS; es más preferido que la base fuerte sea LDA. Se prefiere que
la base fuerte esté presente en una cantidad de aproximadamente 2 a
aproximadamente 2,5 equivalentes.
Ejemplos de la segunda base incluyen compuestos
seleccionados del grupo constituido por
alquil(C_{1}-C_{4})-litio,
fenil-litio,
alquil(C_{1}-C_{4})-Grignard
y fenil-Grignard. Se prefiere que la segunda base se
seleccione del grupo constituido por fenil-litio,
n-butil-litio, bromuro de
metil-magnesio, cloruro de
metil-magnesio, bromuro de
fenil-magnesio o cloruro de
fenil-magnesio; es más preferido que la segunda base
sea n-butil-litio. Se prefiere que la
segunda base esté presente en una cantidad de aproximadamente 1 a
aproximadamente 1,5 equivalentes.
Ácidos adecuados son aquéllos que tienen un
valor pK_{a} inferior a aproximadamente 10. Se prefiere que el
ácido se seleccione del grupo constituido por los ácidos acético,
sulfúrico, clorhídrico, cítrico, fosfórico, benzoico y mezclas de
los mismos; es más preferido que el ácido sea ácido clorhídrico o
ácido acético.
Una diversidad de disolventes pueden utilizarse
para el proceso; el disolvente preferido para el proceso es THF. La
reacción puede llevarse a cabo en el intervalo de temperatura de
aproximadamente -80º a aproximadamente -50º; se prefiere realizar
la reacción en el intervalo de temperatura que va desde
aproximadamente -75º a aproximadamente -65º. Se prefiere que la
cetona(III) sea
(1S)-3-cloro-1-(3,5-difluorobencil)-2-oxopropilcarbamato
de terc-butilo.
El proceso de transformación del éster (II)
protegido en (S) en la cetona (III) protegida en (S) correspondiente
puede realizarse también sin la adición de una segunda base, véase
el Ejemplo de referencia 2. Este proceso requiere la presencia de
un exceso de CH_{2}(R_{2})X^{2} y tres o más
equivalentes de base fuerte, que tiene un pK_{b} mayor que
aproximadamente 30 seguido por adición de ácido.
Adicionalmente, el éster protegido en (S)(II)
puede transformarse también en la cetona (III) correspondiente en
un proceso que comprende:
(1) poner en contacto
R_{2}-CH_{2}-COOH con una base
fuerte que tiene un pK_{b} mayor que aproximadamente 30;
(2) poner en contacto la mezcla del paso (1) con
un éster de fórmula (II); y
(3) poner en contacto la mezcla del paso (2) con
un ácido.
En este proceso, se prefiere que la base fuerte
se seleccione del grupo constituido por LDA, (alquil
C_{1}-C_{8})litio, LiHMDS, NaHMDS y
KHMDS; es más preferido que la base sea LDA. Se prefiere que se
utilicen aproximadamente 2 a aproximadamente 2,5 equivalentes de la
base fuerte. Los mismos ácidos expuestos anteriormente son
operativos también en este caso.
El Esquema de referencia 3 y el Ejemplo de
referencia 15 exponen una vía alternativa de preparación de la
cetona (III) a partir del aminoácido (I). Este proceso transforma
primeramente el aminoácido(I) en el compuesto intermedio
(XI) y posteriormente transforma el compuesto intermedio (XI) en la
cetona (III) deseada. La transformación del aminoácido (I) en el
compuesto intermedio (XI) comprende:
(1) poner en contacto un aminoácido protegido de
fórmula (I) con un reactivo seleccionado del grupo constituido por
cloruro de tionilo, SO_{2}Cl_{2}, tricloruro de fósforo, cloruro
de oxalilo, tribromuro de fósforo, dibromuro trifenilfosforoso,
bromuro de oxalilo, 1,2-fenilenotriclorofosfato y
2,4,6-tricloro-1,3,5-triazina.
Se prefiere que el reactivo sea cloruro de tionilo o cloruro de
oxalilo. El compuesto intermedio (XI) no se aísla. Se prefiere que
el compuesto intermedio (XI) sea
t-butil-(1S)-2-cloro-1-[3,5-difluorobencil)-2-oxoetil-carbamato.
El compuesto intermedio (IX) se transforma luego en la cetona (III)
deseada en un proceso que comprende:
(1) poner en contacto un compuesto de carbonilo
de fórmula (XI) donde X_{1} es -Cl, -Br e imidazolilo con
LiCH_{2}Cl o LiCH_{2}Br. Este compuesto se hace reaccionar luego
con el anión derivado del reactivo CH_{2}R_{2}X^{2}. Diversos
disolventes son operativos como es conocido por los expertos en la
técnica; el disolvente preferido es THF. La reacción debería
realizarse en frío, en un intervalo de temperatura de
aproximadamente -78º a aproximadamente -50º.
La cetona protegida en (S)(III) se reduce luego
al alcohol (S) correspondiente (IV) o (IV-a) por
medios conocidos por los expertos en la técnica para la reducción
de una cetona al alcohol secundario correspondiente, véase el
Ejemplo 3. Adicionalmente, la Solicitud de Patente Europea EP 0 963
972 A2 y la Publicación Internacional WO 02/02512 de PCT/US
01/21012 describen reactivos alternativos que son operativos y se
comportan satisfactoriamente en la reducción. Las reducciones se
llevan a cabo durante un periodo de tiempo comprendido entre
aproximadamente 1 hora y aproximadamente 3 días a temperaturas que
van desde aproximadamente -78º a temperatura elevada hasta el punto
de reflujo del disolvente empleado. Se prefiere conducir la
reducción entre aproximadamente -78ºC y aproximadamente 0º. Si se
utiliza borano, el mismo puede emplearse como un complejo, por
ejemplo, complejo borano-sulfuro de metilo,
complejo borano-piperidina, o complejo
borano-tetrahidrofurano. La combinación preferida
de agentes reductores y las condiciones de reacción necesarias son
conocidas por los expertos en la técnica, véase por ejemplo Larock,
R.C. en Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers,
1989.
La reducción del compuesto (III) protegido en
(S) para dar el alcohol (IV) correspondiente produce un segundo
centro quiral y produce una mezcla de diastereoisómeros en el
segundo centro, alcohol (S,R/S)(IV). Esta mezcla de
diastereoisómeros se separa luego por medios conocidos por los
expertos en la técnica tales como recristalización selectiva a baja
temperatura o separación cromatográfica, muy preferiblemente por
recristalización, cromatografía en columna o empleando columnas
quirales disponibles comercialmente.
En otra realización, la mezcla de
diastereoisómeros producida por la reducción no selectiva del
compuesto protegido en (S)(III) no se separa sino que se convierte
directamente en el epóxido. Los diastereoisómeros del epóxido
pueden separarse luego por medios bien conocidos en la técnica. O
bien, los diastereoisómeros del epóxido pueden hacerse reaccionar
con la amina protegido en (S) R_{c}NH_{2} para formar compuestos
análogos a la estructura (VII-1, donde R_{c} es
3-metoxibencilo).
Los diastereoisómeros se pueden separar en este
punto, o bien pueden realizarse transformaciones ulteriores antes
de separar los diastereoisómeros. Por ejemplo, la separación de los
diastereoisómeros puede llevarse a cabo después de desproteger el
alcohol (VII) para formar la amina libre (VIII), o bien puede
realizarse la separación después de convertir la amina (VIII) en la
estructura (X).
Alternativamente, el compuesto (III) protegido
en (S) puede reducirse para formar selectivamente el alcohol S o el
alcohol R como se ilustra en el Esquema I donde se forma
selectivamente el alcohol S. La reducción selectiva disminuirá la
necesidad de la separación de los diastereoisómeros como se ha
expuesto anteriormente y aumentará la cantidad del isómero deseado
que se forma. Idealmente, se forma un solo diastereoisómero durante
la reducción de la cetona al alcohol, y no es necesaria una
separación.
El alcohol (IV) se transforma en el epóxido (V)
correspondiente por medios conocidos por los expertos en la
técnica, véase Esquema de referencia 6 (anterior) y el Ejemplo 4. La
estereoquímica del centro (S)-(IV) se mantiene en la formación del
epóxido (V). Un medio preferido es por reacción con una base, por
ejemplo, pero sin carácter limitante, el ion hidróxido generado a
partir de hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de
litio y análogos. Las condiciones de reacción incluyen el uso de
disolventes alcohol C_{1}-C_{6}; se prefiere
etanol. Las reacciones se conducen a temperaturas que van desde
aproximadamente -45º hasta la temperatura de reflujo del alcohol
empleado; intervalos de temperatura preferidos están comprendidos
entre aproximadamente -20º y aproximadamente 40º.
\newpage
Los epóxidos protegidos de los aminoácidos (V)
son conocidos por los expertos en la técnica como compuestos
intermedios en la preparación de agentes farmacéuticos útiles como
renina e inhibidores de HIV, véanse por ejemplo las Patentes US
5.482.947, 5.508.294, 5.510.349, 5.510.388, 5.521.219, 5.583.238,
5.610.190, 5.639.769, 5.760.064 y 5.965.588. Adicionalmente, los
epóxidos protegidos (V) son compuestos intermedios útiles en la
producción de agentes farmacéuticos para tratar la enfermedad de
Alzheimer. Los epóxidos (V) se transforman en compuestos útiles por
el proceso del Esquema 2 y el Esquema de referencia 3 y los Ejemplos
5 a 8. El compuesto preferido es el compuesto del Ejemplo 8.
El epóxido no protegido (V - no protegido) es
útil de igual modo. El mismo puede protegerse fácilmente para
formar el epóxido (V) o puede hacerse reaccionar sin protección. En
algunos casos, el grupo amino libre puede interferir en las
reacciones subsiguientes, pero en otros se comportará de modo
plenamente satisfactorio. En algunos casos será posible activar
primeramente el extremo terminal N y abrir luego el epóxido para
producir los compuestos (X) deseados.
Los compuestos (X) son aminas y como tales
forman sales cuando se hacen reaccionar con ácidos. Se prefieren
las sales farmacéuticamente aceptables a los compuestos (X)
correspondientes, dado que aquéllas producen a menudo compuestos
que son más solubles en agua, más estables y/o más cristalinos.
Sales farmacéuticamente aceptables son cualquier sal que retenga la
actividad del compuesto originario y no imparta efecto deletéreo o
indeseable alguno al individuo al que se administra y en el contexto
en el que se administra. Sales farmacéuticamente aceptables
incluyen sales tanto de ácidos inorgánicos como de ácidos orgánicos.
Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas incluyen sales de
los ácidos siguientes: clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico,
nítrico, sulfúrico, fosfórico, cítrico, metanosulfónico,
CH_{3}-(CH_{2})_{n1}-COOH donde n_{1}
es 0 a 4, HOOC-(CH_{2})_{n1}-COOH, donde
n_{1} es como se ha definido anteriormente,
HOOC-CH=CH-COOH,
\varphi-COOH. Para otras sales aceptables, véase
Int. J. Pharm., 33, 201-217 (1986).
Los compuestos (X) y las sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos son útiles para el tratamiento de humanos
que padecen la enfermedad de Alzheimer, a fin de favorecer la
prevención o el retardo del comienzo de la enfermedad de Alzheimer,
para tratamiento de pacientes con deterioro cognitivo moderado (MCI)
y para prevención o retardo del comienzo de la enfermedad de
Alzheimer en aquellas personas que podrían progresar desde MCI a
AD, para tratamiento del síndrome de Down, para tratamiento de
humanos que padecen Hemorragia Cerebral Hereditaria con Amiloidosis
del tipo Dutch, para tratamiento de la angiopatía amiloidea cerebral
y prevención de sus consecuencias potenciales, es decir, las
hemorragias lobulares simples y recurrentes, para tratamiento de
otras demencias degenerativas, con inclusión de demencias de origen
mixto vascular y degenerativo, demencia asociada con la enfermedad
de Parkinson, demencia asociada con parálisis progresiva
supranuclear, demencia asociada con degeneración cortical basal, y
el tipo de demencia de Alzheimer de cuerpos de Lewy difusos. Los
compuestos se utilizan preferiblemente en el tratamiento, la
prevención y/o el alivio de la enfermedad de Alzheimer.
Las definiciones y explicaciones que siguen
corresponden a los términos que se utilizan a lo largo de este
documento completo, con inclusión tanto de la memoria descriptiva
como de las reivindicaciones.
Todas las temperaturas se dan en grados
Celsius.
TLC se refiere a cromatografía en capa
delgada.
HPLC se refiere a cromatografía líquida de alta
presión. THF se refiere a tetrahidrofurano.
psig se refiere a libras de presión por pulgada
cuadrada.
CDI se refiere a
1,1'-carbonildiimidazol.
DCC se refiere a diciclohexilcarbodiimida.
TMG se refiere a
1,1,3,3-tetrametilguanidina.
DMF se refiere a dimetilformamida.
DBU se refiere a
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno.
DBN se refiere a
1,5-diazabiciclo[4.3.0]-5-eno.
LDA se refiere a diisopropilamiduro de
litio.
LiHMDS se refiere a
bis(trimetilsilil)amiduro de litio.
NaHMDS se refiere a
bis(trimetilsilil)amiduro de sodio.
KHMDS se refiere a
bis(trimetilsilil)amiduro de potasio.
BOC se refiere a t-butoxicarbonilo;
1,1-dimetiletoxicarbonilo;
(CH_{3})_{3}C-O-CO-.
Base de Hunig se refiere a DIPEA,
diisopropiletil-amina,
[(CH_{3})_{2}CH]_{2}-N-CH_{2}CH_{3}.
DMAP se refiere a dimetilaminopiridina,
(CH_{3})_{2}N-piridin-1-ilo.
Solución salina se refiere a una solución acuosa
saturada de cloruro de sodio.
Cromatografía (cromatografía en columna y
cromatografía súbita) referencia a la purificación/separación de
compuestos expresada como (soporte; eluyente). Debe entenderse que
las fracciones apropiadas se agrupan y concentran para dar el o los
compuestos deseados.
CMR se refiere a la espectroscopia de resonancia
magnética de C-13, consignándose los desplazamientos
químicos en ppm (\delta) campo abajo con respecto a TMS.
NMR se refiere a la espectroscopia de resonancia
magnética nuclear (del protón), consignándose los desplazamientos
químicos en ppm (\delta) campo abajo con respecto a TMS.
TMS se refiere a trimetilsililo.
-\varphi se refiere a fenilo
(C_{6}H_{5}).
MS se refiere a espectrometría de masas
expresada como unidades m/e, m/z o masa/carga. [M+H]^{+}
hace referencia al ion positivo de un precursor más un átomo de
hidrógeno. EI se refiere a impacto de electrones. CI se refiere a
ionización química. FAb se refiere a bombardeo con átomos
rápidos.
ESMS se refiere a espectrometría de masas por
pulverización electrónica.
HRMS se refiere a espectrometría de masas de
alta resolución.
Sales farmacéuticamente aceptables se refiere a
aquellas propiedades y/o sustancias que son aceptables para el
paciente desde un punto de vista farmacológico/toxicológico y para
el químico farmacéutico fabricante desde un punto de vista
físico/químico en lo que respecta a composición, formulación,
estabilidad, aceptación por el paciente y biodisponibilidad.
Sales de aniones farmacéuticamente aceptables
incluyen sales de los ácidos siguientes: metanosulfónico,
clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, nítrico, benzoico,
cítrico, tartárico, fumárico, maleico,
CH_{3}-(CH_{2})_{n}-COOH donde n es 0
a 4, y HOOC-(CH_{2})_{n}-COOH donde n es
como se ha definido anteriormente.
-O-mesilato hace referencia al
ácido -O-metanosulfónico.
-O-tosilato hace referencia al
ácido -O-toluenosulfónico.
-O-triflato hace referencia al
ácido -O-trifluoroacético.
Cuando se utilizan pares de disolventes, las
relaciones de disolventes utilizadas son volumen/volumen (v/v).
Cuando se utiliza la solubilidad de un sólido en
un disolvente, la relación del sólido al disolvente es peso/volumen
(p/v).
DIPMAP hace referencia a
(R/R)-1,2-bis[(o-metoxifenil)-fenilfosfina]etano.
MeDuPhos hace referencia a
1,2-bis((2S,5S)-2,5-dimetilfosfolano)benceno.
EtDuPhos hace referencia a
1,2-bis((2S,5S)-2,5-dimetilfosfolano)benceno
(sic).
Binaphane hace referencia a
(S,S)-1,2-bis{(S)-4,5-dihidro-3H-dinafto[2,1-c:1',2'-e]fosfepino}benceno.
f-Binaphane hace referencia a
(R,R)-1,1'-bis{R)-4,5-dihidro-3H-dinafto[2,1-c:1',2'-e]fosfepino}ferroceno;
"f" hace referencia a ferrocenilo.
Me-KetalPhos hace referencia a
1,2-bis-[(2S,3S,4S,5S)-3,4-O-isopropilideno-3,4-dihidroxi-2,5-dimetil]benceno.
Me-f-KetalPhos
hace referencia a
1,1'-bis-[(2S,3S,4S,5S)-2,5-dimetil-3,4-O-isopropilideno-3,4-dihi-droxifosfolanil]ferroceno.
Et-f-KetalPhos
hace referencia a
1,1'-bis-[(2S,3S,4S,5S)-2,5-dietil-3,4-O-isopropilideno-3,4-dihi-droxifosfolanil]ferroceno.
BINAP hace referencia a
R-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo.
DIOP hace referencia a
(R,R)-2,3-O-isopropilideno-2,3-dihidroxi-1,4-bis(difenilfosfino)-butano.
BPPFA hace referencia a
R-1-[(S)-1'2-bisdifenil-fosfino)ferrocenil]-etildimetilamina.
BPPM hace referencia a
(2S,4S)-N-butoxicarbonil-4-difenilfosfino-2-difenilfosfinometil-pirrolidina.
CHIRAPHOS hace referencia a
(S,S-2,3-bis(difenil-fosfino)butano.
PROPHOS hace referencia a
(S)-1,2-bis(difenil-fosfino)propano.
NORPHOS hace referencia a
(R,R)-5,6-bis(difenil-fosfino)-2-norborneno.
CYCLOPHOS hace referencia a
R-1-ciclohexil-1,2-bis-(difenilfosfino)etano.
BDPP hace referencia a
(2S,4S)-bis(difenilfosfino)-pentano.
DEGPHOS hace referencia a
(S,S)-3,4-bis-(difenil-fosfino)-pirrolidina
sustituida en posición 1.
PNNP hace referencia a
N,N'-bis(difenilfosfino)-N,N'-bis[(R)-1-fenil]etilenodiamina.
Cloruro de tionilo hace referencia a
SOCl_{2}.
Tricloruro de fósforo hace referencia
PCl_{3}.
Cloruro de oxalilo hace referencia a
(COCl)_{2}.
Tribromuro de fósforo hace referencia a
PBr_{3}.
Dibromuro trifenilfosforoso hace referencia a
\varphi_{3}PBr_{2}.
Bromuro de oxalilo hace referencia a
(COBr)_{2}.
Éter hace referencia a dietil-éter.
1,2-Fenilenotriclorofosfato hace
referencia a
2,4,6-tricloro-1,3,5-triazina
hace referencia a
MTBE hace referencia a
metil-t-butil-éter.
DME hace referencia a dimetoxietano.
La invención se ilustra adicionalmente por los
ejemplos que siguen, que no deben interpretarse como limitantes del
alcance de la invención respecto a los procedimientos específicos
descritos en ellos.
Los materiales de partida y diversos compuestos
intermedios pueden obtenerse de fuentes comerciales, prepararse a
partir de compuestos orgánicos disponibles comercialmente, o
prepararse utilizando métodos de síntesis bien conocidos.
Los ejemplos detallados siguientes describen el
modo de realizar los procesos de la invención y deben interpretarse
como meramente ilustrativos, y no como limitaciones de la
descripción precedente. Los expertos en la técnica reconocerán
variaciones apropiadas de los procedimientos tanto con respecto a
las sustancias reaccionantes como a las condiciones y técnicas de
reacción.
Ejemplo de referencia
1
A un matraz de 1 litro con 3 bocas y fondo
redondo, equipado con un agitador magnético, entrada de nitrógeno y
termopar, se añade ácido
(2S)-2-[(terc-butoxicarbonil)-amino]3-(3,5-difluorometil)propanoico
(I, 40 g, 0,133 moles, 1 equivalente) seguido por THF (240 ml). Se
añade en una sola porción hidróxido de litio monohidratado (5,6 g,
0,133 moles, 1 equivalente) y se deja el todo en agitación durante
30 min, transcurrido cuyo tiempo se enfría el contenido a 0º. Una
vez enfriado, se añade sulfato de dimetilo (12,6 ml, 0,133 moles, 1
equivalente) gota a gota por medio de una jeringuilla y se agita
luego durante 30 min. La mezcla se calienta después a
aproximadamente 50º y se monitoriza (por HPLC) hasta que se ha
alcanzado 90% de conversión. En dicho momento, la mezcla se enfría
hasta por debajo de 20º (forma sólida). La mezcla se vierte luego en
bicarbonato de sodio (200 ml), se agita durante 15 min y se extrae
después con metil-t-butil-éter (200
ml). Las fases se separan y la capa acuosa se extrae con
metil-t-butil-éter (2 x 200 ml). Las
fases orgánicas reunidas se lavan con agua (400 ml), se secan sobre
sulfato de sodio, se filtran y se concentran a presión reducida para
dar un sólido. Este material se recristaliza luego en hexanos para
dar el compuesto del título, p.f. = 81º; NMR
(DMSO-d6) \delta 7,51, 7,15-7,25,
4,43, 3,81, 3,00-3,26 y 1,49; CMR
(DMSO-d6) \delta 172,43, 163,74, 161,20, 155,67,
142,58, 112,70, 120,23, 78,69, 54,71, 52,24, 39,25 y 28,37.
Ejemplo de referencia
2
A un matraz de 1 l con tres bocas y fondo
redondo, equipado con agitador magnético, entrada de nitrógeno,
termopar y embudo de adición se añade éster metílico del ácido
(2S)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-(3,5-difluo-rofenil)propanoico
(II, Ejemplo de referencia 1, 10,0 g, 0,0317 moles, 1 equivalente)
seguido por THF (175 ml) y se enfría luego a -78º. Una vez enfriada
la mezcla, se añade yodoclorometano (9,25 ml, 0,127 moles, 4
equivalentes) en una sola porción por medio de una jeringuilla. Se
carga el embudo de adición con LDA (79 ml, 0,158 moles, 5
equivalentes, 2,0 M en heptano/THF) y se añade subsiguientmente
gota a gota a la mezcla manteniendo la temperatura interna por
debajo de -70º. Una vez completada la adición, se agita el contenido
durante 15 min, en cuyo momento se añade gota a gota ácido acético
(47,2 ml, 0,824 moles, 26 equivalentes) por medio del embudo de
adición manteniendo la temperatura interna por debajo de -65º. Una
vez completada esta adición, se agita la mezcla durante 15 min, se
calienta luego a 0º y se vierte en agua (500 ml), solución salina
(500 ml) y metil-t-butiléter (500 ml), y se transfiere
después a un embudo de separación. Las fases se separan y la fase
acuosa se extrae con metil-t-butiléter (2 x 250 ml). Las
fases orgánicas reunidas se lavan con bicarbonato de sodio saturado
(500 ml), sulfito de sodio (500 ml) y agua (500 ml). La fase
orgánica se seca luego sobre sulfato de sodio, se filtra y se
concentra a presión reducida para dar un sólido. El sólido se
recristaliza en heptano/alcohol isopropílico (10/1) para dar el
compuesto del título, p.f. = 139º; NMR (DMSO-d_{6})
\delta 7,47, 7,06-7,14, 4,78, 4,49, 3,20, 2,82 y
1,40; CMR (DMSO-d_{6}) \delta 200,87, 163,74, 161,20,
142,74, 112,80, 102,13, 79,04, 58,97, 47,72, 34,95 y 28,30.
A un matraz de 250 ml con tres bocas y fondo
redondo, equipado con barra de agitación magnética, entrada de
nitrógeno y termopar, se añade
(1S)-3-cloro-1-(3,5-difluorobencil)-2-oxopropilcarbamato
de terc-butilo (III, Ejemplo de referencia 2, 4,4 g, 0,0132
moles, 1 equivalente) seguido por THF (20 ml) y etanol (30 ml), y
se enfría luego a -78º. Una vez enfriada la mezcla, se añade
borohidruro de sodio (2,0 g, 0,0527 moles, 4 equivalentes) como una
porción sólida poco a poco durante 30 min, manteniendo la
temperatura interna por debajo de -70º. Una vez completada esta
adición, se agita el contenido durante 2 h a -78º, se calienta luego
a 0º y se agita durante 1 hora más. La mezcla se enfría rápidamente
por adición de bisulfato de potasio saturado (15 ml) y agua (15
ml). Esta suspensión se agita durante 30 min a
20-25º y se concentra luego a presión reducida
hasta la mitad de su volumen. La mezcla se enfría luego a 0º y se
agita durante 30 min. Después de este tiempo, los sólidos
resultantes se recogen por filtración y se lavan con agua (2 x 50
ml), secándose luego a presión reducida a 50º para dar un producto
bruto. Se ha observado una relación sin/anti de
4-9:1. El producto deseado se recristaliza en
hexanos/etanol (25/1) para dar el compuesto del título, p.f. = 549º;
NMR (DMSO-d_{6}) \delta 6,89-7,16, 5,61,
3,64-3,83, 3,19, 2,69 y 1,41; CMR
(DMSO-d_{6}) \delta 163,67, 161,24, 155,44, 112,70,
101,55, 78,04, 72,99, 54,29, 48,24, 35,97 y 28,37.
A un matraz de 250 ml con tres bocas y fondo
redondo, equipado con barra de agitación magnética, entrada de
nitrógeno y termopar, se añade
(1S,2S)-3-cloro-1-(3,5-difluorobencil)-2-hidroxipropilcarbamato
de terc-butilo (IV, Ejemplo 3, 3,5 g, 0,010 moles, 1
equivalente) seguido por etanol absoluto (60 ml) y se enfría a 0º.
Se añade a esta mezcla hidróxido de potasio (0,73 g, 0,013 moles,
1,25 equivalentes) disuelto en etanol absoluto (10 ml) durante 1
hora y la suspensión resultante se calienta a 15-20º
y se agita durante 1 hora. Llegado este tiempo, se añade agua (100
ml) y el contenido de la reacción se enfría a -5º y se agita durante
30 min. Se recogen los sólidos por filtración y se lavan con agua
fría (2 x 25 ml), después de lo cual se secan a presión reducida a
45º para dar el compuesto del título, p.f. = 133º; NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 7,03, 3,61,
2,68-20,98 y 1,33; CMR (DMSO-d_{6})
\delta 163,72, 161,29, 155,55, 143,35, 112,65, 101,80, 78,17,
53,42, 52,71, 44,90, 36,98 y 28,36.
El diastereoisómero anti, p.f. = 101º
Se suspende
(1S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-[(2S)-oxiranil]etilcarbamato
de terc-butilo (V, Ejemplo 4, 245 mg, 0,82 mmol) en
alcohol isopropílico (6 ml) y se añade
3-metoxibencilamina (160 \mul, 1,22 mmol) con
agitación a 20-25º. Esta mezcla se calienta a
reflujo suave (temperatura de baño 85º) bajo nitrógeno durante 2 h,
después de lo cual se concentra la mezcla resultante a presión
reducida para dar el compuesto del título. El compuesto del título
se purifica por cromatografía súbita (2-5%
metanol/cloruro de metileno; elución en gradiente) para dar el
compuesto del título purificado.
Se disuelve
(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-2-hidroxi-3-[(3-metoxibencil)amino]propilcarbamato
de terc-butilo
(VII, Ejemplo 5, 258 mg, 0,59 mmol) en cloruro de metileno (1 ml) a 20-25º, y se añade ácido trifluoroacético (1 ml) con agitación bajo nitrógeno. La mezcla se agita a 20-25º durante 1 hora, después de lo cual se concentra la mezcla a presión reducida para dar el compuesto del título. El compuesto del título se utiliza en la reacción siguiente sin purificación ulterior.
(VII, Ejemplo 5, 258 mg, 0,59 mmol) en cloruro de metileno (1 ml) a 20-25º, y se añade ácido trifluoroacético (1 ml) con agitación bajo nitrógeno. La mezcla se agita a 20-25º durante 1 hora, después de lo cual se concentra la mezcla a presión reducida para dar el compuesto del título. El compuesto del título se utiliza en la reacción siguiente sin purificación ulterior.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve
(2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorofenil)-1-[(3-metoxibencil)amino]-2-butanol
(VIII, Ejemplo 6) en DMF anhidra (3 ml) y se enfría a 0º. Se añaden
con agitación trietilamina (500 \mul, 3,6 mmol) y ácido
5-metil-N,N-dipropil-
isoftalámico (IX, 156 mg, 0,59 mmol). La mezcla se calienta brevemente a 20-25º para permitir la disolución completa del ácido carboxílico, antes de enfriar de nuevo a 0º. Se añade con agitación 1-hidroxibenzotriazol (157 mg, 1,2 mmol) seguido por hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (229 mg, 1,2 mmol). La mezcla resultante se agita a 0ºC durante 5 min y se calienta luego a 20-25º durante 15 h. Se apaga luego la mezcla con ácido cítrico acuoso (10%), y se extrae la mezcla 3 veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se lavan con bicarbonato de sodio saturado, con solución salina, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran a presión reducida para dar el compuesto del título en forma bruta. Este material se purifica por cromatografía súbita (2-10% metanol/cloruro de metileno, elución en gradiente) para dar el compuesto del título purificado, MS(ES) MH^{+} = 582,3.
isoftalámico (IX, 156 mg, 0,59 mmol). La mezcla se calienta brevemente a 20-25º para permitir la disolución completa del ácido carboxílico, antes de enfriar de nuevo a 0º. Se añade con agitación 1-hidroxibenzotriazol (157 mg, 1,2 mmol) seguido por hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (229 mg, 1,2 mmol). La mezcla resultante se agita a 0ºC durante 5 min y se calienta luego a 20-25º durante 15 h. Se apaga luego la mezcla con ácido cítrico acuoso (10%), y se extrae la mezcla 3 veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se lavan con bicarbonato de sodio saturado, con solución salina, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran a presión reducida para dar el compuesto del título en forma bruta. Este material se purifica por cromatografía súbita (2-10% metanol/cloruro de metileno, elución en gradiente) para dar el compuesto del título purificado, MS(ES) MH^{+} = 582,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento general de los
Ejemplos 5, 6 y 7 y realizando variaciones no críticas pero
utilizando 3-yodobencilamina, se obtiene el
compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
9
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclan
3,5-difluorobenzaldehído (XII, 2,87 g, 0,02 moles, 1
equivalente) y THF (100 ml) y se enfrían a aproximadamente 0º. Se
añade éster trimetílico de
N-(benciloxicarbonil)fosfonil-glicina XIII,
8,7 g, 0,026 moles, 1,3 equivalentes) a la mezcla
3,5-difluorobenzaldehído (XII)/THF. Esto va seguido
por 1,1,3,3-tetrametil-guanidina
(4,0 ml, 0,032 moles, 1,56 equivalentes) añadida gota a gota. La
reacción se agita durante 5 min a 0º y se deja calentar luego a
20-25º. Después de 2 h, la reacción es completa (por
análisis TLC) en cuyo momento se añaden agua (100 ml) y acetato de
etilo (100 ml). Se separan las fases y la fase acuosa se extrae con
acetato de etilo (100 ml) y las fases orgánicas reunidas se lavan
con solución salina (100 ml), se secan sobre sulfato de sodio, se
filtran y se concentran a presión reducida para dar un sólido bruto.
El sólido se purifica por cromatografía en gel de sílice (acetato
de etilo/hexanos; 15/85) para dar el compuesto del título, p.f. =
112º; NMR (CDCl3) \delta 7,19, 7,06, 6,86, 6,15, 6,43, 4,97 y
3,69; CMR (CDCl3) 8 165,56, 164,54, 164,41, 162,07, 137,39, 136,02,
128,97, 128,80, 128,62, 128,57, 128,47, 126,25, 112,57, 112,38,
105,22, 104,97, 104,72, 68,17 y 53,33. Se recupera un material
adicional que es una mezcla de olefinas E y Z.
\newpage
Ejemplo de referencia
10
Se mezclan
(2Z)-2-[[(benciloxi)carbonil]-3-(3,5-difluorofenil)-2-propenoato
de metilo (XIV, XIV, Ejemplo de referencia 9, 0,100 g, 0,228 mmol)
y metanol desgasificado (10 ml) en una bomba Hastelloy de 100 ml. La
mezcla se purga 3 veces con hidrógeno [60 psig (4,22 kg/cm^{2}
manométricos)] y se agita luego a 60 psig (4,22 kg/cm^{2}
manométricos) de hidrógeno durante 60 min a 20-25º.
Se disuelve luego (R,R)-DIPAP)Rh (5,2
mg, 3% molar) en metanol (1 ml, desgasificado) y el sistema se purga
con hidrógeno [3 x 60 psig (3 x 4,22 kg/cm^{2} manométricos)]. El
contenido se agita luego a 20 psig (1,41 kg/cm^{2} manométricos)
de hidrógeno a 25ºC durante una noche, en cuyo tiempo la reacción
se ha completado como se determina por HPLC. El sistema se purga
luego y se filtra para eliminar el catalizador, y el disolvente se
elimina a presión reducida para dar el compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
11
Se mezclan éster metílico del ácido
(2S)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-(3,5-difluorofenil)propanoico
(II, Ejemplo de referencia 1, 0,60 g (0,002 moles, 1 equivalente),
metanol (20 ml) y ácido clorhídrico (3N, 20 ml). La mezcla se
calienta luego a 50º y se agita hasta completa (sic) como se mide
por HPLC. Cuando se ha completado la reacción, se enfría el
contenido a 20-25º y se ajusta el pH de la mezcla a
8 con bicarbonato de sodio saturado, y se concentra luego a presión
reducida. Esta mezcla se extrae con acetato de etilo (2 x 20 ml) y
las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de sodio, se
filtran y se concentran, HPLC (tiempo de retención = 2,89 min;
Zorbax RX-C8 acetonitrilo/dihidrogenofosfato de
potasio 0,05M, 60/40; 1,0 ml/min, \lambda = 210 nm.
Este material se lleva sin purificación ulterior
al paso siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
12
Se mezclan
(2S)-2-amino-3-(3,5-difluorofenil)propanoato
de metilo (XV, Ejemplo de referencia 11, 0,300 g, 1,40 mmol, 1
equivalente) y agua (10 ml). Se añade carbonato de sodio (0,15 g,
1,40 mmol, 1 equivalente) seguido por cloroformiato de bencilo (0,2
ml, 0,24 g, 1,4 mmol, 1 equivalente) y la mezcla se agita a
20-25º hasta completa (sic), como se mide por HPLC.
Una vez completada la reacción, se añade acetato de etilo (20 ml) y
se separan las fases. La fase acuosa se extrae con acetato de etilo
(2 x 20 ml), y las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato
de sodio, se filtran, y se concentran. El concentrado se cristaliza
en hexanos/acetato de etilo para dar el compuesto del título, p.f.
= 54º; NMR (DMSO-d_{6}) \delta 7,84, 7,28, 7,06, 4,98,
4,35, 3,68, 3,12 y 2,88.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
13
Se mezclan ácido
(2S)-2-[(terc-butoxicarbonil)-amino]-3-(3,5-difluorofenil)propanoico
(I, 5,0 g, 0,017 moles, 1,0 equivalentes) y carbonato de potasio
(2,5 g, 0,018 moles, 1,1 equivalente) en THF (100 ml). Se añade
luego a esta mezcla heterogénea sulfato de dimetilo (1,6 ml, 2,1 g,
0,017 moles, 1,0 equivalentes) y el contenido se agita luego a
20-25º durante una noche. Una vez completada la
reacción como se mide por HPLC, se añade hidróxido de amonio (10%,
20 ml) y se deja en agitación durante 1 hora, transcurrido cuyo
tiempo se extrae el contenido con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las
fases orgánicas reunidas se lavan con agua (50 ml) y solución
salina (50 ml), se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se
concentran a presión reducida para dar el compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
14
Se mezclan ácido
(2S)-2-[(terc-butoxicarbonil)-amino]-3-(3,5-difluorofenil)propanoico
(I, 5,0 g, 0,017 moles, 1,0 equivalentes) y carbonato de potasio
(2,5 g, 0,018 mol, 1,1 equivalente) y DMF (100 ml). Se añade luego
a esta mezcla heterogénea sulfato de dimetilo (1,6 ml, 2,1 g, 0,017
moles, 1,0 equivalentes) y el contenido se agita luego a
20-25º durante 1 noche. Una vez completada la
reacción como se mide por HPLC, se añade hidróxido de amonio (10%,
20 ml) y se deja en agitación durante 1 hora. Se agita el contenido
durante 30 min, se enfría luego a 0º y se filtra. Se lavan los
sólidos con agua fría (20 ml) y se secan a presión reducida para dar
el compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
15
Se disuelve ácido
(2S)-2-[(terc-butoxicarbonil)-amino]-3-(3,5-difluorofenil)propanoico
(I) en THF y se agita a 20-25º. Se añade cloruro de
oxalilo (1 equivalente) y la mezcla se agita durante aproximadamente
15 min para dar
(1S)-2-cloro-1-[3,5-difluorobencil)-2-oxoetilcarbamato
de t-butilo (XI). La mezcla se enfría a <0º y se añade
LiCHICl (cantidad mayor que 2 equivalentes). La mezcla se agita
hasta que la reacción es completa. Se apaga la reacción con agua y
el producto se extrae en acetato de etilo. Las fases orgánicas
reunidas se lavan con solución salina, se secan sobre sulfato de
sodio y se concentran a presión reducida para dar el compuesto del
título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
16
Se añaden ICH_{2}Cl (3,54 g, 1,46 ml, 19,82
mmol, 1,25 equivalentes) y THF (5 ml) a éster metílico del ácido
(2S)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-(3,5-difluorofen-il)propanoico
(II, Ejemplo de referencia 1, 5 g, 15,86 mmol, 1 equivalente). La
mezcla se enfría a 78º y se añade gota a gota LDA (22,3 ,44,60 mmol,
2,25 equivalentes, 2,0M) manteniendo una temperatura interior por
debajo de -60º. Una vez completada la adición, se agita el
contenido durante 30 min a -78º, pasado cuyo tiempo se añade gota a
gota n-butil-litio (15,3 ml, 19,82 mmol,
1,25 equivalentes; 1,3M en hexanos) manteniendo una temperatura
interna inferior a aproximadamente -60º. La reacción se agita
durante 30 min, y se apaga luego en ácido clorhídrico a 0º (1N). Se
añade acetato de etilo y se separan las fases, después de lo cual
la fase acuosa se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas
reunidas se lavan con bicarbonato de sodio saturado, se secan sobre
sulfato de sodio, se filtran y se concentran a presión reducida
para dar el compuesto del título, NMR (DMSO-d_{6}) \delta
7,47, 7,06-7,14, 4,78, 4,49, 3,20, 2,82 y 1,40; CMR
(DMSO-d_{6}) \delta 200,87, 162,74, 161,20, 142,74,
112,80, 102,13, 79,04, 58,97, 47,72, 34,95 y 28,30.
\newpage
Ejemplo de referencia
17
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclan
(1S,2S)-3-cloro-1-(3,5-difluorobencil)-2-hidroxipropilcarbamato
de terc-butilo (IV, Ejemplo 3, 1,0 g, 2,98 mmol) y resina
Dowex 50 WX2-400 (4,6 g, 23,8 mmol) y metanol (25
ml). La mezcla se dispone luego en un agitador de sacudidas
J-Kim con calentamiento a 50º durante 2 h. El
análisis ES-MS indica que no queda cantidad alguna
del material de partida en la mezcla. El contenido de la reacción se
filtra a través de un embudo sinterizado y la resina se lava por
metanol (25 ml) y metanol/cloruro de metileno (1/1, 25 ml). La
mezcla resultante se eluye con amoniaco en metanol (2N, 2 x 25 ml).
El material eluido se concentra a presión reducida para dar el
compuesto del título, ES-MS = 236,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
18
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclan
(1S,2S)-3-cloro-1-(3,5-difluorobencil)-2-hidroxipropilamina
(Ejemplo de referencia 17, 33 mg, 0,14 mmol) y etanol absoluto (1,5
ml). Se añade a esta mezcla hidróxido de potasio (9,8 mg, 0,175
mmol) en etanol absoluto (0,5 ml) y la mezcla resultante se agita a
20-25º durante 30 min. Pasado este tiempo, la
ES-MS indica la formación del producto (MH^{+} =
200,1). Se añade agua (2 ml) y la mezcla se concentra a presión
reducida hasta la mitad de su volumen, y se diluye luego con
acetato de etilo (15 ml). Se separa la fase orgánica y la fase
acuosa se extrae con acetato de etilo (2 x 10 ml). Se reúnen las
fases orgánicas, se lavan con solución salina y se secan sobre
sulfato de magnesio anhidro. Se elimina el disolvente a presión
reducida para dar el compuesto del título, MH^{+} = 200,1.
La invención y la manera y el procedimiento de
realización y realización de la misma se han descrito hasta aquí en
términos suficientemente completos, claros, concisos y exactos para
permitir a cualquier persona experta en la técnica a la que se
refiere el mismo, realizar a la que pertenece, realizar y utilizar
la misma. Debe entenderse que lo que antecede describe
realizaciones preferidas de la invención y que pueden hacerse
modificaciones en ellas sin desviarse del espíritu o alcance de la
invención como se expresa en las reivindicaciones. Para indicar
particularmente y reivindicar claramente la materia que constituye
el objeto considerada como la invención, las reivindicaciones
siguientes completan esta memoria descriptiva.
Claims (3)
1. Un proceso para preparar un compuesto de
fórmula (XX)
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
R_{c} es 3-metoxibencilo o
3-yodobencilo; y
que comprende
(a) reducir una cetona de fórmula (III)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde
PROT es un grupo protector de nitrógeno;
y R^{2} es cloro
para generar un alcohol de fórmula (IV)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y
(b) tratar el alcohol de fórmula (IV) con una
base para generar un epóxido.
\newpage
2. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
1, que comprende adicionalmente poner en contacto el epóxido con
una amina de fórmula R_{c}NH_{2} para producir una amina
protegida de fórmula VII
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
2, comprendiendo adicionalmente el proceso formar una amina
desprotegida de fórmula VIII
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y
formar una amida utilizando la amina de fórmula
VIII y un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde Z es OH, Cl, o
imidazolilo.
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