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ES2308990T3 - Remedios para el dolor neuropatico y modelos animales de dolor neuropatico. - Google Patents

Remedios para el dolor neuropatico y modelos animales de dolor neuropatico. Download PDF

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ES2308990T3
ES2308990T3 ES00954975T ES00954975T ES2308990T3 ES 2308990 T3 ES2308990 T3 ES 2308990T3 ES 00954975 T ES00954975 T ES 00954975T ES 00954975 T ES00954975 T ES 00954975T ES 2308990 T3 ES2308990 T3 ES 2308990T3
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ES
Spain
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pain
compound
neuropathic pain
neuropathic
administration
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ES00954975T
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Hiroshi Nagase
Takashi Endo
Kuniaki Kawamura
Toshiaki Tanaka
Tomohiko Suzuki
Tsutomu Suzuki
Yasushi Kuraishi
Kimiyasu Shiraki
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Toray Industries Inc
Original Assignee
Toray Industries Inc
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Abstract

Utilización de clorhidrato de (-)-17-ciclopropilmetil-3,14Beta-dihidroxi-4,5-alfa-epoxi-6Beta-[N-metil-trans-3-(3-furil) acrilamido]morfinano para la fabricación de un medicamento para el dolor neuropático.

Description

Remedios para el dolor neuropático y modelos animales de dolor neuropático.
Sector técnico
La presente invención se refiere a agentes terapéuticos para el dolor neuropático que contienen compuestos agonistas del receptor opioide \kappa como ingrediente activo. La presente invención también se refiere a un modelo animal de dolor neuropático, a un procedimiento para la producción del modelo, a un procedimiento para la evaluación de un compuesto eficaz para el tratamiento del dolor neuropático que utiliza el modelo y a un compuesto eficaz para el tratamiento del dolor neuropático que se obtiene mediante el procedimiento de evaluación.
Estado de la técnica
En el dolor neuropático, que predomina en el dolor crónico, incluso en ausencia de estímulos para los nociceptores debido a daño tisular, se causa un dolor persistente, insoportable, quemante y, en muchos casos, se puede complicar con dolor paroxístico. Además, en los lugares de dolor puede tener lugar hipoestesia y con frecuencia se puede observar alodinia, en la que el dolor se inicia por un estímulo ligero que normalmente no provoca dolor. Clínicamente, estos síntomas característicos se mezclan en las enfermedades individuales. La Asociación Internacional para el Estudio del Dolor ("International Association for the Study of Pain") define el dolor neuropático como un dolor causado por una lesión o disfunción primaria del sistema nervioso, y el sistema nervioso incluye el sistema nervioso periférico y el sistema nervioso central. De forma específica, el dolor neuropático puede estar relacionado con trastornos de los nervios periféricos (por ejemplo, diabetes, intoxicación alcohólica y otras intoxicaciones por drogas y amiloidosis), amputación, rizotomía posterior, lesiones por avulsión del plexo braquial, lesiones de la médula espinal, esclerosis múltiple, síndrome de Parkinson, etc., y puede ser neuralgia postherpética, dolor central postapoplético (denominado dolor talámico), etc. Es decir, el dolor neuropático está causado por cambios orgánicos o por disfunción del sistema nervioso debido a lesiones externas del propio sistema nervioso periférico o central, infección, isquemia, etc.
La morfina, que se utiliza ampliamente para el tratamiento del dolor, no tiene un efecto suficiente en el tratamiento del dolor neuropático y además con frecuencia el dolor neuropático es resistente a los analgésicos opioides. Bajo estas circunstancias, se ha deseado el desarrollo de agentes terapéuticos eficaces para el dolor crónico que incluyan al dolor neuropático. Los ejemplos de procedimientos terapéuticos conocidos incluyen el tratamiento quirúrgico, tal como la estimulación terapéutica de la médula espinal y las lesiones de la zona de entrada de la raíz dorsal, y la administración crónica por vía intratecal de Baclofeno, que es un agonista del receptor del ácido \gamma-aminobutírico (GABA), y de quetamina, que es un antagonista del receptor del N-metil-D-aspartato (NMDA). No obstante, como estos procedimientos son muy invasivos, se han deseado procedimientos terapéuticos menos invasivos, y así es importante desarrollar nuevos fármacos eficaces frente al dolor neuropático.
Por otra parte, aunque la Patente japonesa Nº 2525552 da a conocer derivados del morfinano que tienen actividad agonista del receptor opioide \kappa y acción analgésica, no se describen los efectos terapéuticos de estos compuestos sobre el dolor neuropático. KEITA H. y otros (EUR.J.PHARMACOL. (277) 278-280, 1995) dan a conocer la utilización del agonista del receptor opioide kappa ICI 20448 en el tratamiento del dolor neuropático.
Un objetivo de la presente invención es dar a conocer un agente terapéutico para el dolor neuropático.
Descripción de la invención
Los presentes inventores han llevado a cabo una concienzuda investigación para superar las dificultades descritas anteriormente y han descubierto que el clorhidrato de (-)-17ciclopropilmetil-3,14\beta-dihidroxi-4,5-\alpha-epoxi-6\beta-[N-metil-trans-3-(3-furil)acrilamido]morfinano (compuesto 2) alivia el dolor neuropático.
Es decir, la presente invención da a conocer la utilización de clorhidrato de (-)-17ciclopropilmetil-3,14\beta-dihidroxi-4,5-\alpha-epoxi-6\beta-[N-metil-trans-3-(3-furil)acrilamido]morfinano (compuesto 2) para la fabricación de un medicamento para el dolor neuropático.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 es un gráfico que describe que el comportamiento relacionado con el dolor inducido mediante la administración por vía intratecal del compuesto 1 aumenta en función de la dosis.
La figura 2 es un gráfico que muestra el efecto del Baclofeno, un agonista del receptor GABA_{B}, sobre el comportamiento relacionado con el dolor inducido mediante la administración por vía intratecal del compuesto 1.
La figura 3 es un gráfico que muestra el efecto de la morfina sobre el comportamiento relacionado con el dolor inducido mediante la administración por vía intratecal del compuesto 1.
La figura 4 es un gráfico que muestra el efecto del compuesto 2 sobre el comportamiento relacionado con el dolor inducido mediante la administración por vía intratecal del compuesto 1.
La figura 5 es un gráfico que muestra la acción inhibidora dependiente de la dosis del compuesto 2 sobre el comportamiento relacionado con el dolor inducido mediante la administración por vía intratecal del compuesto 1.
La figura 6 es un gráfico que muestra la acción inhibidora dependiente de la dosis del compuesto 2 cuando se administra por vía subcutánea sobre el comportamiento relacionado con el dolor inducido mediante la administración por vía intratecal del compuesto 1.
La figura 7 es un gráfico que muestra la acción del compuesto 2 en la inhibición de la alodinia y de la hiperalgesia en modelos de ligadura del nervio ciático.
La figura 8 es un gráfico que muestra la acción del compuesto 2 en la inhibición de la alodinia y de la hiperalgesia en modelos de dolor herpético.
Mejor forma de llevar a cabo la invención
El agente terapéutico para el dolor neuropático de la presente invención contiene, como ingrediente activo, al compuesto 2, según se define en las reivindicaciones adjuntas.
El compuesto 2 se puede producir mediante el procedimiento descrito en la Patente japonesa Nº 2525552.
Como el compuesto 2 alivia el dolor neuropático en el que no se alcanzan suficientes efectos terapéuticos mediante la utilización de morfina, que se utiliza ampliamente como analgésico, se ha hecho evidente que éste es eficaz como agente terapéutico para el dolor neuropático.
Cuando se utiliza el compuesto 2 como agente terapéutico para el dolor neuropático, el compuesto se puede utilizar sólo o en combinación con otros compuestos representados por la fórmula general (I) como ingredientes activos.
1
en la que \bullet\bullet\bullet representa un enlace sencillo; R^{1} representa un grupo cicloalquilo que tiene entre 4 y 7 átomos de carbono; R^{2} y R^{3} representan un grupo hidroxi; A representa -NR_{4}C(=O)-; R_{4} representa un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene entre 1 y 5 átomos de carbono; B representa un hidrocarburo insaturado acíclico lineal o ramificado que contiene entre uno y tres dobles enlaces y/o triples enlaces y que tiene entre 2 y 14 átomos de carbono; R^{5} representa un grupo orgánico que tiene un esqueleto básico con la siguiente fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
2
(en la que el grupo orgánico no está sustituido); R^{6} y R^{7} forman conjuntamente -O-; y R^{8} es hidrógeno.
Después de que se purifica el compuesto y pasa la necesaria prueba de estabilidad, el compuesto se puede administrar por vía oral o parenteral tal como está, o como composiciones farmacéuticas mezcladas con ácidos, vehículos, excipientes, etc., conocidos y farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de formas de administración incluyen inyecciones, fármacos administrados por vía oral, tales como comprimidos, cápsulas, gránulos, fármacos en polvo y jarabes, y la administración por el recto mediante supositorios. El contenido de ingrediente activo en el agente terapéutico para el dolor neuropático de la presente invención es preferentemente de entre 1 y 90% en peso y más preferentemente, entre 30 y 70% en peso. Aunque la dosis se selecciona de forma apropiada dependiendo de los síntomas, edad, peso corporal, formas de administración, etc., la dosis por día para un adulto es entre 0,0001 mg y 1 g en el caso de inyecciones, y entre 0,005 mg y 10 g en el caso de fármacos administrados por vía oral y la administración se puede realizar una vez o varias veces al día. De forma adicional, con éste se pueden mezclar varios adyuvantes para mejorar los efectos terapéuticos sobre el dolor neuropático. Además, los agentes terapéuticos de la presente invención se pueden combinar con fármacos conocidos que se utilizan para el tratamiento del dolor. Los ejemplos de fármacos que se pueden combinar con el agente terapéutico incluyen, pero no se limitan en particular a ellos, antidepresivos, agentes ansiolíticos, anticonvulsivos, anestésicos por vía tópica, agentes para el sistema simpático, antagonistas del receptor NMDA, bloqueadores del canal del calcio, antagonistas del receptor de serotonina, activadores del receptor GABA, agonistas opioides y agentes antiinflamatorios. Más específicamente, los ejemplos son amitriptilina, imipramina, desipramina, fluoxetina, carbamazepina, diazepam, gabapentina, ácido valproico, lidocaína, clonidina, fentolamina, prazosín, quetamina, ifenprodil, dextrometorfano, mexiletina; ketanserina, clorhidrato de sarpogrelato, benzodiazepina, barbiturato, tramadol, fentanilo y diclofenaco. Además, en el caso del tratamiento para el dolor neuropático causado por la infección de un virus, con el agente terapéutico de la presente invención se pueden combinar agentes antivirales, tales como aciclovir y famciclovir. Además, con el agente terapéutico de la presente invención se pueden combinar la terapia de bloqueo de nervios, acupuntura, actinoterapia, terapia de electroestimulación epidural, etc., que se utilizan para el tratamiento del dolor neuropático.
Desde el punto de vista de las causas del dolor, el dolor neuropático que se va a tratar incluye el desarrollo de dolor cuando tienen lugar daño y disfunción en el propio sistema nervioso debido a lesiones externas, cirugía, radioterapia o terapia farmacológica, y también debido a diabetes, intoxicación alcohólica y otras intoxicaciones por drogas, amiloidosis, infección por virus, etc., sin estímulos para los nociceptores debido a daño tisular. Desde el punto de vista de los emplazamientos de los nervios en los que tiene lugar la disfunción, los ejemplos de dolor neuropático incluyen neuralgia del trigémino, neuralgia glosofaríngea; causalgia (síndrome de dolor en el que tienen lugar trastornos de los nervios vasculares y dishidrosis debido a una disfunción del nervio simpático en la que ha habido daño parcial de los nervios periféricos de las extremidades o en las ramas grandes de los mismos, y en el que se observan dolor persistente, quemante y trastornos nutricionales de los tejidos), algodistrofia simpática, dolor por desaferentización y dolor talámico. Otros ejemplos son dolor herpético, neuralgia postherpética, dolor por espasmo tónico, eritermalgia, dolor por poliomielitis, dolor del miembro fantasma, dolor en pacientes infectados por SIDA, dolor por esclerosis múltiple y dolor asociado con el síndrome de Parkinson. En particular, el agente terapéutico de la presente invención es eficaz en el tratamiento del dolor asociado con lesiones de la piel zosteriformes, por ejemplo, dolor herpético y neuralgia postherpética.
La presente invención se describirá en detalle en base a los ejemplos que siguen a continuación.
Ejemplos Ejemplo 1 Producción del modelo animal de dolor neuropático
Se mantuvieron ratones (ddY; que cuando se inició el experimento pesaban entre 22 y 25 g) en una jaula de plástico a una temperatura y humedad constantes (22 \pm 1ºC, 55 \pm 5%) bajo un ciclo de luz-oscuridad de 12 horas. Los ratones tenían acceso libre al alimento y al agua.
Se disolvió (+)-4a-(3-hidroxifenil)-2-metil-1,2,3,4,4a,5,12,12a-octahidro-trans-quinolino[2,3-g]isoquinolina (compuesto 1) en una solución salina fisiológica (Ohtsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) y se administró a los ratones por vía intratecal sin anestesia. La dosis por ratón de la disolución de fármaco administrada por vía intratecal fue de 4 \mul y se utilizaron una aguja del calibre 30 y una jeringa Hamilton de 25 \mul de acuerdo con el procedimiento descrito por Hylden y Wilcox (J. L. K. Hylden & G. L. Wilcox, Eur. J. Pharmacol., 67: 313-316, 1980).
Las acciones de rascado, mordisqueo y lamido se consideraron como un índice de respuestas tentativas a causa de la nocicepción y se midió la duración de dichas acciones durante 5 minutos a partir de que transcurrieron 5 minutos después de la administración del compuesto 1 en una jaula acrílica transparente (20 x 13 x 10 cm) de una forma simple ciego. Los resultados de los mismos se muestran en la figura 1. Cuando se administró el compuesto 1 en una cantidad de 7,5 \mug/ratón o más, las respuestas tentativas a causa de la nocicepción aumentaron de forma significativa y de una forma dependiente de la dosis. Según se muestra en la figura 2, las respuestas tentativas a causa de la nocicepción inducida por 15 \mug/ratón de compuesto 1 se inhibieron de una forma dependiente de la dosis mediante la administración simultánea por vía intratecal de Baclofeno, un agonista del receptor GABA_{B}. No obstante, según se muestra en la figura 3, cuando se administró a los ratones morfina por vía intratecal de forma simultánea con el compuesto 1, las respuestas tentativas a causa de la nocicepción inducida por 15 \mug/ratón de compuesto 1 no se inhibieron en lo más mínimo.
En la actualidad el Baclofeno se utiliza como agente terapéutico para las convulsiones/parálisis debidas a trastornos vasculares cerebrales y a esclerosis múltiple y se conoce que, en experimentos animales, se produce una acción antinociceptiva mediante la administración por vía sistémica, administración por vía intraventricular y mediante la administración por vía intratecal. Además, el dolor neuropático se inhibe mediante la administración de Baclofeno por vía intratecal y clínicamente se espera la aplicación del mismo como agente terapéutico para el dolor neuropático. La morfina no demuestra eficacia clínicamente frente al dolor neuropático. Por consiguiente, se ha hecho evidente que el modelo animal de la presente invención, producido mediante la administración por vía intratecal del compuesto 1, tiene características de dolor neuropático.
Ejemplo 2 Evaluación de la acción de inhibición del dolor neuropático - 1
Se mantuvieron ratones (ddY; que cuando se inició el experimento pesaban entre 22 y 25 g) en una jaula de plástico a una temperatura y humedad constantes (22 \pm 1ºC, 55 \pm 5%) bajo un ciclo de luz-oscuridad de 12 horas. Los ratones tenían acceso libre al alimento y al agua.
El compuesto 1 se disolvió en solución salina fisiológica (Ohtsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) y se administró a los ratones por vía intratecal sin anestesia. La dosis por ratón de la disolución de fármaco administrada por vía intratecal fue de 4 \mul y se utilizaron una aguja del calibre 30 y una jeringa Hamilton de 25 \mul de acuerdo con el procedimiento descrito por Hylden y Wilcox (J. L. K. Hylden & G. L. Wilcox, Eur. J. Pharmacol., 67: 313-316, 1980).
Se administró a los ratones por vía intratecal de forma simultánea con el compuesto 1 clorhidrato de (-)-17ciclopropilmetil-3,14\beta-dihidroxi-4,5\alpha-epoxi-6\beta-[N-metil-trans-3-(3-furil)acrilamido]morfinano (compuesto 2) (H. Nagase y otros Chem. Pharm. Bull. 46, 366, 1998), cuya fórmula se muestra a continuación,
3
como compuesto agonista selectivo del receptor opioide \kappa y se evaluó el efecto del compuesto 2 sobre el dolor neuropático en base a las respuestas tentativas a causa de la nocicepción, tales como las acciones de rascado, mordisqueo y lamido, como índices. Se midió la duración de dichas acciones durante 5 minutos a partir de que transcurrieron 5 minutos después de la administración simultánea del compuesto 2 y del compuesto 1 (15 \mug/ratón) en una jaula acrílica transparente (20 x 13 x 10 cm) de una forma simple ciego. Además, el compuesto 2 se disolvió en solución salina fisiológica para su utilización. Los resultados del mismo se muestran en la figura 4. Tal como resulta evidente a partir del gráfico, el compuesto 2 en una dosis de 10 nmol/ratón inhibió de forma significativa las respuestas tentativas a causa de la nocicepción en comparación con el grupo tratado con solución salina fisiológica, mostrando de ese modo eficacia para el tratamiento del dolor neuropático.
Ejemplo 3 Evaluación de la acción de inhibición del dolor neuropático - 2
Para determinar el efecto del fármaco sobre el dolor neuropático, se probaron las respuestas tentativas a causa de la nocicepción en el caso en el que se administró por vía intratecal una dosis baja de 1 ó 3 nmol/ratón de compuesto 2 de forma simultánea con el compuesto 1 de una manera similar a la del ejemplo 2 y en el caso en el que el compuesto 2 se administró por vía subcutánea, de tal manera que se evaluó la exposición sistémica al fármaco. Los resultados del mismo se muestran en las figuras 5 y 6. De cualquier manera, se demostró que las respuestas tentativas a causa de la nocicepción se inhiben de una forma dependiente de la dosis y que el compuesto 2 es eficaz frente al dolor neuropático. Dado que también se ha evidenciado la eficacia del compuesto 2 en la exposición sistémica, se ha hecho evidente que el compuesto 2 es eficaz incluso si el fármaco no se administra por vía tópica, es decir, aún cuando el fármaco se administre en formas farmacéuticas distintas que sean farmacéuticamente aceptables.
Ejemplo 4 Evaluación de la acción del fármaco en la inhibición del dolor neuropático en un modelo de ligadura del nervio ciático
La acción del compuesto 2 en la inhibición del dolor neuropático se investigó utilizando otro modelo de dolor neuropático ampliamente conocido. Es decir, se investigó la acción del compuesto 2 en un modelo de ratón con ligadura del nervio ciático utilizando un procedimiento en el que se modificó ligeramente el procedimiento descrito por A. B. Malmberg y A. I. Basbaum (Pain, 76, 215-222, 1998). A efectos de medir la alodinia o la hiperalgesia observadas en general en el dolor neuropático, se utilizaron dos filamentos de von Frey (0,17 y 1,48 g) que tenían diferente resistencia. Cuatro semanas después de la cirugía, los ratones se colocaron en una jaula acrílica (90 x 100 x 300 mm) y se les permitió que se aclimatasen durante un mínimo de 30 minutos. Los filamentos de von Frey se aplicaron de forma perpendicular a la planta de las patas traseras hasta causar una ligera flexión de una duración de aproximadamente 3 segundos. Esto se repitió 6 veces a intervalos de varios segundos. A la reacción del ratón se le asignó una puntuación de la forma descrita a continuación.
0: Sin reacción
1: Levantamiento de la pata trasera
2: Reacción inmediata de huida y recogida de la pata trasera por respuesta reflejo.
Se midieron las reacciones de la pata operada quirúrgicamente y, como control, las de la pata opuesta antes de la administración del fármaco, 30 minutos y 2 horas después de la administración del fármaco. La diferencia entre la puntuación de la pata operada quirúrgicamente y la puntuación de la pata de control se evaluó como alodinia o hiperalgesia. Es decir, una diferencia mayor indica un mayor grado de alodinia o hiperalgesia. El compuesto 2 se disolvió en una solución salina fisiológica y la disolución del fármaco se administró por vía subcutánea. Además, como disolvente de control se utilizó solución salina fisiológica. Los resultados del mismo se muestran en la figura 7. Antes de la administración del fármaco, en ambos grupos, se registraron los síntomas de alodinia o de hiperalgesia y cada una de las diferencias entre la puntuación de la pata operada quirúrgicamente y la puntuación de la pata de control entre los dos grupos eran iguales. Treinta minutos después de la administración, el compuesto 2 inhibió la alodinia o la hiperalgesia, mientras que el grupo al que se le administró el disolvente de control no mostró el efecto de mejora. Después de 2 horas, el efecto del fármaco desapareció. A partir de los resultados descritos anteriormente, se descubrió que el compuesto que mostraba eficacia en el modelo de dolor neuropático en el ejemplo 1 también muestra eficacia en otro modelo de dolor neuropático.
Ejemplo 5 Evaluación de la acción del fármaco en la inhibición de la hiperalgesia y de la alodinia en el dolor asociado con lesiones de la piel zosteriformes
Se investigó el efecto terapéutico del compuesto 2 sobre el dolor asociado con el herpes zoster clasificado como dolor neuropático. La evaluación del efecto terapéutico se hizo utilizando un modelo animal producido de acuerdo con el procedimiento descrito en el artículo publicado en la revista científica Pain, 86, 95-101, 2000. Los resultados obtenidos cuando se administró el compuesto 2 por vía oral se muestran en la figura 8. Treinta minutos después de la administración, el compuesto 2 inhibió de forma dependiente de la dosis la alodinia o la hiperalgesia asociadas con las lesiones de piel zosteriformes y, así, se descubrió que el compuesto 2 muestra eficacia frente al dolor asociado con el herpes zoster.
Los ejemplos descritos anteriormente han probado que cuando se evalúa un compuesto utilizando el modelo animal del ejemplo 1, un compuesto que muestra eficacia tiene el efecto de mejorar la alodinia o la hiperalgesia en otro modelo animal de dolor neuropático. Por lo tanto, se ha confirmado que el modelo animal del ejemplo 1 y el procedimiento de evaluación de un compuesto que utiliza el modelo son eficaces y también ha sido posible desarrollar un compuesto que muestra eficacia como agente terapéutico para el dolor neuropático. Por consiguiente, se cree que el modelo animal, el procedimiento de evaluación que utiliza el modelo animal, la selección o la evaluación del fármaco y el compuesto obtenido mediante la evaluación descrita anteriormente conducirán a un gran avance en el desarrollo de fármacos para el tratamiento del dolor neuropático.
Aplicabilidad industrial
El agente terapéutico para el dolor neuropático de la presente invención es útil para el tratamiento farmacológico del dolor neuropático. El modelo animal de dolor neuropático de la presente invención es un modelo simple que muestra síntomas similares a los del dolor neuropático en humanos y, mediante la utilización del modelo animal de la presente invención, se puede determinar de forma eficaz el efecto terapéutico del fármaco frente al dolor neuropático. Es decir, la presente invención puede hacer progresar considerablemente el desarrollo de fármacos para el tratamiento del dolor neuropático.

Claims (2)

1. Utilización de clorhidrato de (-)-17-ciclopropilmetil-3,14\beta-dihidroxi-4,5-\alpha-epoxi-6\beta-[N-metil-trans-3-(3-furil)acrilamido]morfinano para la fabricación de un medicamento para el dolor neuropático.
2. Utilización, según la reivindicación 1, en la que el citado dolor neuropático es un dolor asociado con el herpes zoster.
ES00954975T 1999-08-24 2000-08-24 Remedios para el dolor neuropatico y modelos animales de dolor neuropatico. Expired - Lifetime ES2308990T3 (es)

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