ES2308149T3 - Composicion para la quimioemboloterapia de tumores solidos. - Google Patents
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Abstract
Composición que comprende unas partículas con una matriz de polímero hinchable en agua e insoluble en agua y, absorbido en la matriz, un agente terapéutico soluble en agua, y está caracterizada porque el polímero tiene una carga aniónica comprendida entre 0,1 y 10 mequg -1 a un pH comprendido entre 6 y 8, y comprende alcohol polivinílico reticulado covalentemente, porque las partículas, cuando se hinchan hasta el equilibrio en agua, tienen un tamaño de partícula comprendido entre 40 y 1.500 mum, y porque el agente terapéutico es un compuesto de antraciclina que presenta, por lo menos, un grupo amina.
Description
Composición para la quimioemboloterapia de
tumores sólidos.
La presente invención se refiere a composiciones
de un material embólico polimérico y un agente terapéutico
incorporado a la matriz polimérica. La composición se utiliza para
embolizar tumores y suministrar agentes citotóxicos a los
mismos.
La emboloterapia es un área en expansión de la
medicina interventiva, aunque generalmente se basa en el
acercamiento transarterial del catéter a un lugar deseado, en el
que se libera un agente a efectos de ocluir un determinado vaso
circulatorio. Este tratamiento se ha utilizado para bloquear el
riego sanguíneo hacia determinados tumores hipervascularizados, tal
como el carcinoma hepatocelular, y más recientemente sé está
convirtiendo en una alternativa popular de tratamiento para
fibroides uterinos.
Existe una serie de materiales embólicos de
utilización clínica que requieren su suministro por la técnica
transcatéter al lugar de la embolización, donde se liberan al flujo
sanguíneo para bloquearlo. Esto se alcanza mediante un bloqueo
físico del vaso utilizando pequeñas partículas o esferas, o, en el
caso de agentes embólicos líquidos, mediante algún tipo de cambio
de fase o reacción a efectos de fijar el material fluido y formar
un molde dentro del vaso.
El agente embólico basado en partículas más
popular son las partículas de espuma de alcohol polivinílico (PVA)
(por ejemplo, Ivalon), que se han utilizado durante diversas
décadas. Recientemente, este material ha estado disponible en forma
de particulado más que en forma de lámina, y no requiere de su
granulación por parte del médico antes de su suministro.
En el documento
WO-A-0168720 se describen
composiciones basadas en PVA para emboloterapia. Inicialmente, el
PVA se deriva a efectos de formar un macromonómero que presenta
grupos acrílico colgantes. A continuación, estos grupos acrílicos
se polimerizan, opcionalmente en presencia de comonómero, a efectos
de formar una matriz polimérica insoluble en agua e hinchable en
agua. La reacción de polimerización se puede llevar a cabo in
situ, volviéndose insoluble en agua el PVA después de su
suministro al vaso en el lugar de embolización. Alternativamente,
la polimerización se lleva a cabo antes del suministro,
habitualmente a efectos de formar microesferas que se suministran
en suspensión en un vehículo acuoso.
En el documento
WO-A-0168720 se sugiere que se
pueden incluir agentes biológicamente activos en las composiciones
embólicas, suministrándose el agente activo a partir del hidrogel
formado. Una clase de agentes activos son los agentes
quimioterapéuticos. Son ejemplos de agentes quimioterapéuticos el
cisplatino, la doxorubicina y la mitomicina. Se indican algunas
directrices generales con respecto a procedimientos para incorporar
los agentes activos en las composiciones embólicas. En el caso de
que la composición sea un líquido que se cura in situ, el
agente activo se puede simplemente mezclar con dicho líquido. En el
caso de que los artículos sean preformados, se sugiere que el
agente activo se puede incorporar por "encapsulación", o por
recubrimiento en su superficie. No existen ejemplos reales en los
que se incorpore un agente terapéutico a ningún tipo de
composición.
También se han utilizado como agentes embólicos
microesferas de material de hidrogel formado a partir de
poli(metacrilato de hidroxietilo), poli(metacrilato
de metilo) hidrolizado y PVA reticulados utilizando agentes de
reticulación aldehídicos, tal como glutaraldehído. El metacrilato
de hidroxietilo se puede copolimerizar con comonómeros, por ejemplo
con grupos ácidos. Por ejemplo, un copolímero reticulado de
metacrilato de hidroxietilo con aproximadamente
1-2% en moles de ácido acrílico reticulado mediante
0,3-1,0% en moles de dimetacrilato de etilenglicol
tiene un contenido en agua en equilibrio dentro del intervalo
55-60% en peso, y se ha utilizado como formulación
para lentes de contacto durante muchos años.
Un producto embólico presente en el mercado está
comercializado por Biosphere, y comprende microesferas de
trisacrilgelatina con un recubrimiento de colágeno. El colágeno
tiene una carga total catiónica a pH fisiológico. En Ball, D.S. y
otros, J. Vasc. Interv. Radiol. (2003), 14, 83-88,
Biosphere expone que las características mecánicas de las
microesferas no se ven afectadas negativamente cuando se mezclan con
una serie de fármacos de administración habitual junto con las
composiciones embólicas. Se someten a ensayo específicamente la
doxorubicina, el cisplatino y la mitoxantrona.
La doxorubicina y otras antraciclinas se han
incorporado a una variedad de sistemas de administración basados en
matrices poliméricas, tales como microesferas de poliláctidos o
poliglicólidos y microesferas de fibrinógeno y albúmina
reticulados. En el documento WO95/13798 se utilizan microesferas de
dextrasulfato y albúmina reticulados con un tamaño de
2,0-63 \mum a efectos de suministrar doxorubicina,
por ejemplo para la emboloterapia de tumores sólidos. Juni, K. y
otros, en Chem. Pharm. Bull. (1985), 33(1),
313-318, describen la incorporación de doxorubicina
a microesferas de poli(ácido láctico) y la administración de la
composición intraarterialmente a hígado de perro. La composición
embolizó las arterias hepáticas periféricas. Estos tipos de
microesferas son duros y no son fáciles de almacenar y suministrar.
La doxorubicina se ha enlazado covalentemente a la superficie de
alcohol polivinílico reticulado y se han analizado sus propiedades
citotóxicas (Wingard, L B y otros. Cancer Research (1985)
45(8) 3529-3536). Dado que el fármaco está
enlazado covalentemente al polímero, se debe disociar de la
superficie antes de ser liberado y, en consecuencia, no se puede
liberar en condiciones fisiológicas.
En el documento
JP-A-06-329542
(1995) se utilizan partículas de ácido algínico iónicamente
reticulado que contiene agentes anticancerígenos tales como
adriamicina en la emboloterapia de tumores.
Jones, C. y otros, en Brit. J. Cancer (1989)
59(5), describen la incorporación de doxorubicina en
microesferas de intercambio iónico y la utilización de las
composiciones en la quimioemboloterapia de tumores en un modelo de
rata.
Una nueva composición según la invención
adecuada para la embolización comprende unas partículas con una
matriz de polímero hinchable en agua e insoluble en agua y,
absorbido en la matriz, un agente terapéutico soluble en agua, y
está caracterizada porque el polímero tiene una carga aniónica
comprendida dentro del intervalo entre 0,1 y 10 meq/g a un pH
comprendido entre 6 y 8, y comprende alcohol polivinílico reticulado
covalentemente, porque las partículas, cuando se hinchan hasta el
equilibrio en agua, tienen un tamaño de partícula comprendido entre
40 y 1.500 \mum, y porque el agente terapéutico es un compuesto de
antraciclina que presenta, por lo menos, un grupo amina.
El polímero en la presente invención debe ser
hinchable en agua pero insoluble en agua. En presencia de un
líquido acuoso, por lo tanto, el polímero formará un hidrogel. El
polímero está reticulado covalentemente, aunque puede ser apropiado
que el mismo esté reticulado iónicamente, por lo menos en parte.
Dicho polímero se puede formar por polimerización de monómeros
etilénicamente insaturados en presencia de monómeros de reticulación
difuncionales o multifuncionales, incluyendo dichos monómeros
etilénicamente insaturados un monómero aniónico.
Otro tipo de polímero que se puede utilizar para
formar la matriz hinchable en agua e insoluble en agua es alcohol
polivinílico reticulado utilizando agentes de reticulación de tipo
aldehídico, tal como glutaraldehído. Para dichos productos, el
alcohol polivinílico se debe volver aniónico, por ejemplo
proporcionándole grupos aniónicos colgantes por reacción con un
grupo funcional ácido que contiene un monómero con los grupos
hidroxilo. Son ejemplos de reactivos adecuados los diácidos, por
ejemplo los ácidos dicarboxílicos.
La invención tiene valor particularmente en el
caso de que la matriz polimérica esté formada por un macrómero de
alcohol polivinílico, con más de un grupo colgante etilénicamente
insaturado por molécula, por copolimerización con monómeros
etilénicamente insaturados, incluyendo un monómero ácido. El
macrómero de PVA se puede formar, por ejemplo, suministrando
polímero de PVA con un peso molecular adecuado, tal como dentro del
intervalo entre 1.000 y 500.000 D, preferentemente entre 10.000 y
100.000 D, con grupos colgantes vinílicos o acrílicos. Los grupos
colgantes acrílicos se pueden proporcionar, por ejemplo, haciendo
reaccionar ácido acrílico o metacrílico con PVA a efectos de formar
enlaces éster a través de algunos de los grupos hidroxilo. Se
describen procedimientos para fijar grupos vinílicos capaces de
polimerizarse en alcohol polivinílico, por ejemplo, en el documento
US nº 4.978.713 y, preferentemente, en los documentos US nº
5.508.317 y 5.583.163. De este modo, el macrómero preferente
comprende un esqueleto de alcohol polivinílico al cual se enlaza, a
través de un enlace acetal cíclico, un resto
(alc)acrilaminoalquilo. El ejemplo 1 describe la síntesis de
un macrómero de este tipo. Preferentemente, los macrómeros de PVA
presentan aproximadamente entre 2 y 20 grupos colgantes etilénicos
por molécula, por ejemplo entre 5 y 10.
Cuando los macrómeros de PVA están
copolimerizados con monómeros etilénicamente insaturados que
incluyen un monómero ácido, dicho monómero ácido presenta
preferentemente la fórmula general I
Y^{1}BQ
en la que Y^{1} se selecciona de
entre
CH_{2}=C(R)-CH_{2}-O-,
CH_{2}=C(R)-CH_{2}OC(O)-,
CH_{2}=C(R)OC(O)-,CH_{2}=C(R)-O-,
CH_{2}=C(R)CH_{2}OC(O)N(R^{1})-,
R^{2}OOCCR=CRC(O)-O-, RCH=CHC(O)O-, RCH=C(COOR^{2}) CH_{2}-C(O)-O-,
R^{2}OOCCR=CRC(O)-O-, RCH=CHC(O)O-, RCH=C(COOR^{2}) CH_{2}-C(O)-O-,
en las
que:
- \quad
- R es hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{4};
- \quad
- R^{1} es hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{4};
- \quad
- R^{2} es hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4} o BQ, siendo B y Q tal como se define a continuación;
- \quad
- A es -O- o -NR^{1}-;
- \quad
- K^{1} es un grupo -(CH_{2})_{r}OC(O)-, -(CH_{2})_{r}C(O)O-, -(CH_{2})_{r}OC(O)O-, -(CH_{2})_{r}NR^{3}-, -(CH_{2})_{r}NR^{3}C(O)-, -(CH_{2})_{r}C(O)NR^{3}-, -(CH_{2})_{r}NR^{3}C(O)O-, -(CH_{2})_{r}OC(O)NR^{3}-, -(CH_{2})_{r}NR^{3}C(O)NR^{3}- (en los que los grupos R^{3} son idénticos o distintos), -(CH_{2})_{r}O-, -(CH_{2})_{r}SO_{3}-, o, opcionalmente en combinación con B^{1}, un enlace de valencia y r está comprendido entre 1 y 12 y R^{3} es hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{4};
- \quad
- B es un alcanodiilo, un oxaalquileno, o un alcanodiiloxaalcanodiilo de cadena lineal o ramificada, o una cadena de alcanodiiloligo(oxaalcanodiilo) que contiene opcionalmente uno o más átomos de flúor hasta formar cadenas perfluoradas y conteniendo las mismas o, si Q o Y1 contienen un átomo de carbono terminal enlazado a B, un enlace de valencia; y
- \quad
- Q es un grupo aniónico.
El grupo aniónico puede ser, por ejemplo, un
grupo carboxilato, carbonato, sulfonato, sulfato, nitrato, fosfonato
o fosfato, preferentemente un grupo sulfonato. El monómero se puede
polimerizar como el ácido libre o en forma de sal. Preferentemente,
el pK_{a} del ácido conjugado es menor de 5.
En el monómero de fórmula general I, Y^{1} es
preferentemente un grupo CH_{2}=CRCOA-, en el que R es H o
metilo, preferentemente metilo, y en el que A es preferentemente NH.
B es preferentemente un grupo alcanodiilo con entre 1 y 12,
preferentemente entre 2 y 6, átomos de carbono.
Un tipo de monómero particularmente preferente
es un ácido (alc)acrilamido alcansulfónico, tal como ácido
2-acrilamido-2-metil-1-propansulfónico
(AMPS).
En el monómero etilénicamente insaturado puede
estar incluido un monómero diluyente, por ejemplo un monómero no
iónico. Dicho monómero puede resultar útil para controlar el
pK_{a} de los grupos ácidos, para controlar la hidrofilia o
hidrofobia del producto, para proporcionar regiones hidrofóbicas en
el polímero, o simplemente para actuar como diluyente inerte. Son
ejemplos de monómero diluyente no iónico, por ejemplo, los
(alc)acrilatos de alquilo y las (alc)acrilamidas,
particularmente los compuestos que tienen grupos alquilo con entre 1
y 12 átomos de carbono, los (alc)acrilatos de alquilo y
(alc)acrilamidas sustituidos con hidroxi o dihidroxi,
lactamas vinílicas, estireno y otros monómeros aromáticos.
El monómero etilénicamente insaturado también
puede incluir un monómero zwitteriónico, por ejemplo para aumentar
la hidrofilia, lubricidad, biocompatibilidad y/o hemocompatibilidad
de las partículas. Se describen monómeros zwitteriónicos adecuados
en nuestras publicaciones anteriores
WO-A-9207885,
WO-A-9416748,
WO-A-9416749 y
WO-A-9520407. Preferentemente, un
monómero zwitteriónico es una sal interior de
2-metacriloiloxi-2'-trimetilamonio
etilfosfato (MPC).
En la matriz polimérica, la cantidad de anión
está comprendida en el intervalo de 0,1 a 10 meq\cdotg^{-1},
siendo preferentemente, por lo menos, de 1,0 meq\cdotg^{-1}.
Cuando el macrómero de PVA está copolimerizado
con otros monómeros etilénicamente insaturados, la relación de
pesos de macrómero de PVA con respecto a otros monómeros está
comprendida preferentemente dentro del intervalo 50:1 a 1:5, más
preferentemente dentro del intervalo 20:1 a 1:2. En el monómero
etilénicamente insaturado, el monómero aniónico está presente
preferentemente en una cantidad comprendida entre 10 y 100% en
moles, preferentemente, por lo menos, de 25% en moles.
Preferentemente, el polímero insoluble en agua e
hinchable en agua tiene un contenido en agua en equilibrio medido
por análisis radiométrico comprendido entre 40 y 99% en peso,
preferentemente entre 75 y 95%.
El polímero se puede formar en partículas de
diversas maneras. Por ejemplo, el polímero reticulado se puede
preparar como material a granel, por ejemplo en forma de lámina o
bloque, reduciéndose posteriormente al tamaño deseado.
Alternativamente, el polímero reticulado se puede preparar como tal
en forma de partículas, por ejemplo polimerizando gotas de monómero
en una fase dispersa en un portador inmiscible continuo. Se conocen
ejemplos de polimerizaciones
agua-en-aceite adecuadas para
producir partículas con el tamaño deseado una vez hinchadas. Por
ejemplo, el documento US nº 4.224.427 describe procedimientos para
formar bolas esféricas uniformes de hasta 5 mm de diámetro,
dispersando monómeros solubles en agua en una fase continua de
disolvente en presencia de agentes de suspensión. Se pueden
incorporar estabilizantes y tensioactivos a efectos de proporcionar
un control sobre el tamaño de las partículas de la fase dispersa.
Tras la polimerización, las microesferas reticuladas se recuperan
mediante los medios conocidos, se lavan y opcionalmente se
esterilizan. Preferentemente, las partículas, por ejemplo
microesferas, se hinchan en un líquido acuoso y se clasifican de
acuerdo con su tamaño.
El agente terapéutico activo utilizado en la
presente invención es un compuesto de antraciclina que comprende un
grupo antraquinona al que está fijado un azúcar amínico. Se cree que
el grupo amino presente en el azúcar se asocia con los grupos
aniónicos de la matriz polimérica a efectos de permitir niveles
altos de carga y un suministro controlado tras la
administración.
Los ejemplos de antraciclinas adecuadas
presentan la fórmula general II
Se ha descubierto que la doxorubicina, cuya
eficacia ha sido totalamente comprobada en diversos tumores,
presenta características de carga y liberación particularmente
interesantes. Este fármaco parece tener una afinidad particular por
poli(alcohol vinílico-injerto-ácido
acrilamido propansulfónico), de tal modo que los niveles elevados
de doxorubicina son capaces de incorporarse al polímero y liberarse
durante muchos días.
En la invención es importante que el fármaco no
esté enlazado covalentemente a la matriz polimérica.
El agente terapéutico activo se puede incorporar
a la matriz polimérica mediante una variedad de técnicas. En un
procedimiento, el agente terapéutico activo se puede mezclar con un
precursor del polímero, por ejemplo una mezcla de monómeros o
macrómeros o un polímero reticularizable y una mezcla
reticularizante, antes de la polimerización o la reticulación.
Alternativamente, el agente activo se puede cargar en el polímero
después de haber sido reticulado. Por ejemplo, el polímero seco en
partículas se puede hinchar en una solución de agente terapéutico
activo, preferentemente en agua, opcionalmente con la eliminación
posterior del agente no absorbido y/o la evaporación del
disolvente. Una solución del agente activo, en un disolvente
orgánico tal como un alcohol, o más preferentemente, en agua, se
puede pulverizar sobre un lecho de partículas en movimiento,
absorbiéndose el fármaco en el cuerpo de las partículas con la
eliminación simultánea del disolvente. Más convenientemente, se ha
descubierto que es posible poner simplemente en contacto partículas
hinchadas suspendidas en un vehículo líquido continuo, tal como
agua, con una solución de fármaco durante un periodo prolongado,
absorbiéndose el fármaco en el cuerpo de las partículas. Se cree que
este proceso es análogo a un proceso de tipo de intercambio
catiónico. El vehículo de hinchado se puede eliminar posteriormente
o, convenientemente, se pueden retener las partículas como parte
del producto para su utilización posterior como agente embólico.
En una forma de realización particularmente
preferida, las partículas hinchadas se separan del vehículo de
hinchado no absorbido en la matriz mediante una simple técnica de
separación gel/líquido, tal como por filtración a través de un
filtro con las aberturas adecuadas, convenientemente un filtro de
vidrio. El lodo de partículas hinchadas con poco o nada de líquido
extraparticular se puede bombear hacia recipientes de almacenamiento
adecuados para su esterilización y almacenamiento en este estado.
Se ha descubierto que el lodo es suficientemente estable,
produciéndose muy poca exudación de líquido o pérdida de fármaco
durante el almacenamiento en esta forma.
Alternativamente, la suspensión de partículas se
puede filtrar a efectos de eliminar toda la solución de carga de
fármaco restante y las partículas se pueden secar mediante
cualquiera de las técnicas clásicas utilizadas para el secado de
productos farmacéuticos. Dichas técnicas incluyen, sin limitarse a
las mismas, el secado en aire a temperatura ambiente o a
temperaturas elevadas o bajo presión reducida o bajo vacío;
liofilización clásica; liofilización a presión atmosférica;
dispersión favorecida por solución de fluidos supercríticos (SEDS).
Alternativamente, las microesferas cargadas con fármaco se pueden
deshidratar utilizando un disolvente orgánico a efectos de
sustituir el agua en una serie de etapas, seguido por la evaporación
del disolvente orgánico, más volátil. Se debe seleccionar un
disolvente que no sea disolvente para el fármaco.
En resumen, un procedimiento típico de secado
por liofilización clásica se puede desarrollar del modo siguiente:
se toman alícuotas de la muestra en viales de vidrio parcialmente
taponados, que se disponen en un estante refrigerado de temperatura
controlada dentro del liofilizador. La temperatura del estante se
reduce y la muestra se congela a una temperatura uniforme y
definida. Tras la congelación completa, la presión del secador se
reduce a una presión definida a efectos de iniciar el secado
primario. Durante el secado primario, el vapor de agua se elimina
progresivamente de la masa congelada por sublimación a la vez que se
controla la temperatura del estante a un valor constante y bajo. El
secado secundario se inicia aumentando la temperatura del estante y
reduciendo adicionalmente la presión de la cámara, de tal modo que
el agua absorbida en la masa semisecada puede ser eliminada hasta
que el contenido de agua residual disminuye al nivel deseado. Los
viales se pueden sellar in situ, si es necesario bajo
atmósfera protectora.
La liofilización a presión atmosférica se lleva
a cabo haciendo circular aire muy seco a velocidad alta sobre un
producto congelado. En comparación con el procedimiento del
liofilización clásica, la liofilización sin vacío presenta diversas
ventajas. El gas seco circulante proporciona una mejor transferencia
de calor y masa desde la muestra congelada, del mismo modo que la
colada se seca más rápidamente en un día ventoso. La mayoría de los
trabajos en este ámbito se refieren a la producción de alimentos, y
se ha observado que existe una mayor retención de compuestos
aromáticos volátiles, estando aún por determinar los beneficios
potenciales de este hecho para el secado de productos biológicos.
Tiene un interés particular el hecho de que, utilizando
procedimientos de secado por pulverización atmosférica, en lugar de
una galleta se obtiene un polvo fino y disperso. Se pueden obtener
partículas con diámetros del orden de los submicrones, es decir diez
veces menores que los que se pueden obtener habitualmente por
molienda. La naturaleza del particulado, con su elevada superficie,
da lugar a un producto fácilmente rehidratable. Actualmente no es
posible el control preciso del tamaño de partículas requerido para
aplicaciones inhalables y transdérmicas, pero existe un gran
potencial en esta ámbito.
La composición que se administra a un paciente
que presenta un tumor sólido, por ejemplo un carcinoma
hepatocelular, y requiere emboloterapia es una suspensión acuosa de
partículas hinchadas que contienen fármaco absorbido. A menudo es
deseable mezclar la suspensión antes de su administración con un
agente de diagnóstico por imagen, tal como un agente radioopaco
convencional, tal como se utiliza para las composiciones embólicas
de tipo gel. Por ejemplo, una suspensión acuosa de partículas
hinchadas que contienen fármaco absorbido se puede mezclar
inmediatamente antes de la administración con un agente radioopaco
líquido utilizado convencionalmente con agentes embólicos, por
ejemplo lipiodol, en cantidades comprendidas entre 2:1 y 1:2,
preferentemente de aproximadamente 1:1 en volumen. Para la forma de
realización de la invención que comprende un lodo de partículas
hinchadas con fármaco absorbido pero con poco o nada de líquido
extraparticular, dicho lodo y el agente de contraste (radioopaco)
se pueden mezclar similarmente entre sí inmediatamente antes de la
administración, por ejemplo en cantidades comprendidas entre 1:5 y
2:1, preferentemente entre 1:2 y 1:1 en volumen. Cuando las
composiciones que contienen el fármaco se suministran para su uso
en forma seca, las partículas se pueden añadir secas al agente de
contraste, o preferentemente se hinchan primero en un vehículo
acuoso tal como solución salina fisiológica, a efectos de formar un
lodo o suspensión antes de la mezcla con el agente de contraste
previa a la administración. Alternativamente o adicionalmente, las
partículas se pueden precargar con material radioopaco además de la
antraciclina. La composición que se administra también se puede
mezclar con otros agentes terapéuticos o se puede administrar por
separado pero en combinación con otros agentes terapéuticos.
Habitualmente, la composición se administra desde un compartimento
de almacenamiento de una jeringuilla utilizando los dispositivos
convencionales de administración, tal como un catéter
intraarterial.
La composición embólica administrada al paciente
que requiere terapia de embolización se puede administrar como una
única dosificación. La embolización se controla siguiendo el agente
de contraste mediante técnicas convencionales. Se puede considerar
deseable la administración de una segunda dosis de composición
embólica, preferentemente una segunda dosis de composición
embólica, preferentemente la composición quimioembólica útil en la
presente invención, en un determinado intervalo de tiempo posterior
a la primera dosis, por ejemplo, para embolizar vasos sanguíneos de
nueva formación que suministran sangre al tumor, por ejemplo,
después de 4 a 10 semanas desde el primer
tratamiento con una composición que contiene doxorubicina. La
composición se administra en una dosificación de fármaco comprendida
entre 25 y 100 mg/m^{2} por tratamiento, aunque es
posible utilizar dosificaciones mayores, siguiendo las evaluaciones
de seguridad adecuadas. Las dosificaciones preferentes para el
tratamiento con doxorubicina pueden ser mayores de 50 mg/m^{2},
por ejemplo de hasta 100 mg/m^{2} o más. De forma
general no se considera deseable administrar más de 150 mg por
paciente por tratamiento.
Como forma de realización preferida de la
invención, se da a conocer la utilización de un compuesto de
antraciclina en la preparación de una composición para su
utilización en el tratamiento de un tumor sólido por emboloterapia,
suministrándose en dicho tratamiento la antraciclina desde una
matriz polimérica formada por la copolimerización de un macrómero
de alcohol polivinílico que presenta, por lo menos, 2 grupos
colgantes etilénicamente insaturados por molécula y un monómero
aniónico etilénicamente insaturado.
La matriz polimérica se prepara antes de la
administración del modo descrito anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se ilustra en los
siguientes ejemplos, cuyos resultados se muestran en las figuras del
siguiente modo:
la figura 1 muestra los resultados del ejemplo
2;
la figura 2 muestra los resultados del ejemplo
3;
la figura 3 muestra los resultados del ejemplo
4;
la figura 4 muestra los resultados del ejemplo
5;
la figura 5 muestra los resultados del ejemplo
6;
las figuras 6a y b muestran los resultados del
ejemplo 7;
la figura 7 muestra los resultados del ejemplo
10;
la figura 8 muestra los resultados del ejemplo
12;
la figura 9 muestra los resultados del ejemplo
13;
las figuras 10 y 11 muestran los resultados del
ejemplo 14;
la figura 12 muestra los resultados del ejemplo
15;
la figura 13 muestra los resultados del ejemplo
16;
la figura 14 muestra los resultados del ejemplo
15;
la figura 15 muestra los resultados del ejemplo
18;
la figura 16 muestra los resultados del ejemplo
19;
la figura 17 muestra los resultados del ejemplo
23;
la figura 18 muestra los resultados del ejemplo
25;
la figura 19 muestra los resultados del ejemplo
26; y
las figuras 20 a 22 muestran los resultados del
ejemplo 27.
\vskip1.000000\baselineskip
La primera etapa de la síntesis de microesferas
implica la preparación de Nelficon B, un macrómero polimerizable
del ampliamente utilizado polímero soluble en agua PVA. Se introduce
en un recipiente de reacción de vidrio de 2 l Mowiol
8-88 alcohol polivinílico (PVA) en polvo (88%
hidrolizado, 12% de contenido en acetato, peso molecular promedio
de aproximadamente 67.000 D) (150 g) (Clariant, Charlotte, NC
EE.UU.). Bajo agitación suave, se añaden 1.000 ml de agua y se
aumenta la agitación hasta 400 rpm. Para asegurar una completa
disolución del PVA, la temperatura se aumenta hasta 99 \pm 9ºC
durante 2-3 horas. Tras refrigerar a temperatura
ambiente, se mezcla N-acriloilaminoacetaldehído
(NAAADA) (Ciba Vision, Alemania) (2,49 g ó 0,104 mmol/g de PVA) en
la solución de PVA, seguido por la adición de ácido clorhídrico
concentrado (100 ml), que cataliza la adición del
NAAADA al PVA por transesterificación. La reacción tiene lugar a
temperatura ambiente durante 6-7 horas, y a
continuación se detiene mediante neutralización a pH 7,4 utilizando
una solución de hidróxido de sodio 2,5 M. el cloruro de sodio
resultante más todo el NAAADA no reaccionado se eliminan por
diafiltración (etapa 2).
La diafiltración (filtración de flujo
tangencial) funciona haciendo circular continuamente una solución de
alimentación que se debe purificar (en este caso, la solución de
Nelficon B) a través de la superficie de una membrana que permite
la permeación del material no deseado (NaCl, NAAADA), que se separa
como residuo, a la vez que presenta un tamaño de poro
suficientemente pequeño para impedir el paso del retenido, que
permanece en circulación.
La diafiltración del Nelficon B se lleva a cabo
utilizando un módulo de acero inoxidable Pellicon 2 Mini empaquetado
con 0,1 m^{2} de membranas de celulosa con un tamaño de poro con
un límite de peso molecular de 3.000 (Millipore Corporation,
Bedford, MA, EE.UU.). El Mowiol 8-88 tiene un peso
molecular promedio en peso de 67.000 y, en consecuencia, tener una
capacidad limitada de permeación a través de las membranas.
Se introduce en el matraz que contiene el
macrómero una barra de agitación magnética y se coloca el mismo
sobre una placa de agitación. La solución se suministra al
dispositivo de diafiltración a través de una bomba peristáltica
Masterflex LS equipada con un cabezal de bomba Easy Load If y
utilizando tubos LS24 de clase VI. El Nelficon se hace circular por
las membranas aproximadamente a 340 kPa (50 psi) a efectos de
acelerar la permeación. Cuando la solución se ha concentrado hasta
aproximadamente 1.000 ml, el volumen se mantiene constante mediante
la adición de agua a la misma velocidad que el filtrado se recoge
como residuo, hasta que se han añadido 6.000 ml adicionales. Una
vez alcanzado este punto, la solución se concentra al
20-23% de sólidos con una viscosidad de
1,7-3,4 Pa\cdots (1.700-3.400 cP)
a 25ºC. El Nelficon se caracteriza mediante GFC, NMR y mediante la
viscosidad.
Las esferas se sintetizan mediante un
procedimiento de polimerización en suspensión en el que una fase
acuosa (Nelficon B) se añade a una fase orgánica (acetato de
butilo), siendo dichas fases inmiscibles. Utilizando mezclador
rápido, la fase acuosa se puede dispersar formando gotas, cuyo
tamaño y estabilidad se puede controlar mediante factores tales
como velocidad de agitación, viscosidad, relación de fase
acuosa/orgánica y la utilización de estabilizadores y tensioactivos
que modifican la energía interfacial entre las fases. Se preparan
dos series de microesferas: una serie con bajo contenido en AMPS y
una serie con un contenido en AMPS más elevado, cuyas formulaciones
se muestran a continuación:
- A
- AMPS alto:
- Acuosa:
- aprox. 21% p/p de solución de Nelfilcon B (400 \pm 50 g aprox.)
- \quad
- aprox. 50% p/p de sal de Na de 2-acrilamido-2-metilpropansulfonato (140 \pm 10 g)
- \quad
- Agua purificada (137 \pm 30 g)
- \quad
- Persulfato de potasio (5,22 \pm 0,1 g)
- \quad
- Tetrametiletilendiamina TMEDA (6,4 \pm 0,1 ml)
- Orgánica:
- acetato de n-butilo (2,7 \pm 0,3 l)
- \quad
- 10% p/p de acetato butirato de celulosa en acetato de etilo (46 \pm 0,5 g) (estabilizador)
- \quad
- Agua purificada (19,0 \pm 0,5 ml)
- B
- AMPS bajo:
- Acuosa:
- aprox. 21% p/p de solución de Nelfilcon B (900 \pm 100 g aprox)
- \quad
- aprox. 50% p/p sal de Na de 2-acrilamido-2-metilpropansulfonato (30,6 \pm 6 g)
- \quad
- Agua purificada (426 \pm 80 g)
- \quad
- Persulfato de potasio (20,88 \pm 0,2 g)
- \quad
- TMEDA (25,6 \pm 0,5 ml)
- Orgánica:
- acetato de n-butilo (2,2 \pm 0,3 l)
- \quad
- 10% p/p de acetato butirato de celulosa (CAB) en acetato de etilo (92 \pm 1,0 g)
- \quad
- Agua purificada (16,7 \pm 0,5 ml)
\vskip1.000000\baselineskip
Un recipiente de reacción con camisa de 4.000 ml
se calienta utilizando un baño controlado por ordenador (Julabo PN
9-300-650) con sensores de
retroalimentación que controlan de forma continua la temperatura de
reacción.
El acetato de butilo se añade al reactor a 25ºC
seguido de la solución de CAB y agua. El sistema se purga con
nitrógeno durante 15 minutos antes de añadir el macrómero de PVA. La
reticulación de la solución de PVA dispersada se inicia mediante la
adición de TMEDA y aumentando la temperatura a 55ºC durante tres
horas bajo atmósfera de nitrógeno. La reticulación tiene lugar a
través de una polimerización iniciada por redox en la que los
grupos amino del TMEDA reaccionan con el grupo peróxido del
persulfato de potasio para generar radicales. A continuación, estos
radicales inician la polimerización y la reticulación de los enlaces
dobles del PVA y el AMPS, transformando las gotas dispersadas de
PVA-AMPS en microesferas poliméricas insolubles.
Tras refrigerar a 25ºC, el producto se transfiere a un reactor de
filtro para su purificación, en el que el acetato de butilo se
elimina por filtración seguido de:
- \bullet
- lavado con 2 x 300 ml de acetato de etilo para eliminar el acetato de butilo y el CAB
- \bullet
- equilibrado en acetato de etilo durante 30 min, y a continuación filtración
- \bullet
- lavado con 2 x 300 ml de acetato de etilo bajo filtración bajo vacío
- \bullet
- equilibrado en acetona durante 30 min y filtración para eliminar el acetato de etilo, el CAB y el agua
- \bullet
- lavado con 2 x 300 ml de acetona bajo filtración bajo vacío
- \bullet
- equilibrado en acetona durante una noche
- \bullet
- lavado con 2 x 300 ml de acetona bajo vacío
- \bullet
- secado bajo vacío, 2 h, 55ºC, para eliminar los disolventes residuales.
Esta etapa es opcional, pero generalmente es
innecesaria cuando el fármaco se carga con un agente activo colorado
(ya que el mismo proporciona el color). Una vez hidratadas, las
microesferas contienen aproximadamente 90% (p/p) de agua y pueden
ser difíciles de visualizar. Para favorecer la visualización en un
entorno clínico, las esferas se tiñen de azul utilizando el
reactivo blue #4 dye (RB4). El RB4 es un colorante de clorotriazina
soluble en agua que, en condiciones alcalinas, reacciona con los
grupos hidroxilo colgantes del esqueleto de PVA generando un enlace
éter covalente. La reacción se lleva a cabo a pH 12 (NaOH), con lo
que el HCl generado se neutraliza dando NaCl.
Antes de la tinción, las esferas se rehidratan
completamente y se dividen en alícuotas de 35 g (tratadas
individualmente). La solución de tinción se prepara disolviendo 0,8
g de RB4 en solución de NaOH 2,5 M (25 ml) y agua (15 ml), y
añadiéndola posteriormente a las esferas a 2 l de solución salina 80
g/l.^{-1} Tras mezclar durante 20 minutos, el producto se
recolecta en un tamiz de 32 \mum y se lava a efectos de eliminar
la mayor parte del colorante no reaccionado.
Se utiliza un procedimiento de extracción
extensivo a efectos de eliminar todo el RB4 no enlazado o no
adsorbido específicamente. El protocolo que se sigue es el
siguiente:
- \bullet
- Equilibrado en 2 l de agua durante 5 min. Recolección en tamiz y lavado.
- Repetir 5 veces
- \bullet
- Equilibrado en 2 l de solución de fosfato de hidrógeno disódico 80 mM en 0,29% (p/p) de solución salina. Calentar hasta ebullición durante 30 min.
- Refrigerar, recolectar en tamiz y lavar con 1 l de solución salina. Repetir dos veces más.
- \bullet
- Recolectar, lavar en tamiz el equilibrado en 2 l de agua durante 10 min.
- \bullet
- Recolectar y deshidratar en 1 l de acetona durante 30 min.
- \bullet
- Combinar todas las alícuotas y equilibrar durante una noche en 2 l de acetona.
El producto de microesferas preparado varía en
tamaño desde 100 a 1.200 \mum y se debe someter a fraccionamiento
a través de un proceso de tamizado utilizando una serie de tamaños
de malla a efectos de obtener las distribuciones nominales
indicadas a continuación:
- 1.
- 100 - 300 \mum
- 2.
- 300 - 500 \mum
- 3.
- 500 - 700 \mum
- 4.
- 700 - 900 \mum
- 5.
- 900 - 1.200 \mum
Antes del tamizado, las esferas se secan bajo
vacío a efectos de eliminar todo el disolvente, y a continuación se
equilibran a 60ºC en agua a efectos de rehidratarlas completamente.
Las esferas se tamizan utilizando una unidad vortisieve 316L de
acero inoxidable (MM Industries, Salem Ohio, EE.UU.) con platos de
tamizado de acero inoxidable de 38 cm (15'') con tamaños de malla
que varían de 32 a 1.000 \mum. La solución salina filtrada se
recircula a través de la unidad para favorecer el fraccionamiento.
Las esferas recolectadas en el tamiz de 32 \mum se descartan.
Para este experimento se utilizaron las
microesferas de AMPS bajo preparadas tal como en el ejemplo 1. Para
cada tamaño de bola utilizado se transfirieron 0,5 ml a 2
jeringuillas de 1 ml, una para la toma de fármaco y la segunda como
control. Los tamaños escogidos para el experimento fueron: 106 - 300
\mum, 300 - 500 \mum, 500 - 710 \mum y 850 - 1000 \mum.
Adicionalmente se prepararon otras 3 jeringuillas de 500 - 710
\mum a efectos de validar el procedimiento. Se cubrieron 11
viales de vidrio de 10 ml con papel de aluminio a efectos de
prevenir la degradación de la glicina por efecto de la luz durante
el experimento. Se generó una curva estándar. Utilizando la
solución de fármaco de 80 ml, 20 mg/ml, se prepararon las siguientes
concentraciones y se midieron sus absorbancias (a 483 nm): 100
\mug/ml, 50 \mug/ml, 25 \mug/ml, 12,5 \mug/ml, 6,25
\mug/ml y 3,125 \mug/ml. Las absorbancias resultantes se
representaron en un gráfico y la ecuación de la recta se utilizó
para calcular la concentración de fármaco adsorbida por las bolas en
el experimento. Cuatro de los viales se llenaron con 5 ml de agua
destilada (ROMIL) para ser utilizados como controles al añadir las
bolas. A los 7 viales restantes se añadieron 5 ml de la solución de
fármaco a la concentración deseada. La absorbancia inicial, y en
consecuencia la concentración de la solución, se conocía a partir de
la preparación de la curva estándar. (A efectos de medir la
absorbancia de la solución de 20 mg/ml fue necesario diluirla 200
veces, utilizando la concentración 100 \mug/ml. Esta dilución
1:200 se mantuvo mientras duró la medición de la absorción de la
solución de las bolas). El cronómetro se puso en marcha tan pronto
como el primer conjunto de microesferas se añadió al primer vial
que contenía fármaco, se añadieron microesferas a cada uno de los 6
viales restantes, yendo de las más pequeñas a las más grandes. Una
vez seriados utilizando los tapones, los viales se colocaron en el
mezclador rotativo. El proceso se repitió para las muestras de
control. Se midieron las absorbancias en el mismo orden en el que
se prepararon los viales en intervalos de 0,167 h (10 min), 0,5 h,
1 h, 2 h, 24 h y 96 h. A partir de los datos se pudieron calcular la
cantidad de fármaco (en mg) por 1 ml de microesferas y el % de
absorción de fármaco por 1 ml de microesferas. Los resultados se
muestran en la figura 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el esquema de procedimiento del
ejemplo 2, fue posible cargar una serie de diferentes
concentraciones de doxorubicina en la formulación de microesferas
de AMPS alto. Se observó que la mayoría del fármaco se cargaba en
las microesferas (intervalo de tamaños 500-710
\mum) en unas pocas horas (véase figura 2). Se puede observar que
la carga es mucho más alta que para la formulación de AMPS bajo en
relación al peso.
\vskip1.000000\baselineskip
La carga de doxorubicina se llevó a cabo en
diversos intervalos distintos de tamaño de las microesferas a
efectos de permitir la comparación de la absorción. Mientras que se
observó que las microesferas más pequeñas cargaban el fármaco más
rápidamente, la carga continuada durante un período de 24 horas
sugiere que un peso equivalente de microesferas se equilibra hasta
aproximadamente la misma carga de fármaco. La absorción más rápida
se atribuye a la mayor área de superficie de las microesferas
menores (véase figura 3).
\vskip1.000000\baselineskip
Los experimentos de carga descritos en el
ejemplo 2 se repitieron una serie de veces a efectos de medir la
reproducibilidad de la carga de la doxorubicina. Las microesferas de
AMPS alto con un intervalo de tamaños de 500-710
\mum se cargaron a partir de una solución de fármaco de 20 mg/ml
en agua y se controló la absorción del fármaco a lo largo del
tiempo (figura 4).
\vskip1.000000\baselineskip
Se cargaron microesferas de AMPS alto con
diversas concentraciones de doxorubicina y las microesferas se
eluyeron en 250 ml de agua destilada (figura 5).
El fármaco eluido de las microesferas cargadas
de 133,2 \mug/ml y 2 mg/ml se encontraba todavía por debajo del
límite de detección a las 3 horas. Para las cargas mayores de
fármaco se puede observar un efecto de explosión durante los
primeros minutos, seguido por un periodo prolongado de liberación
más lenta. Se asume que la explosión representa el fármaco libre
que se diluye del agua contenida dentro de las microesferas,
mientras que la elución prolongada resulta del fármaco que está
"enlazado" a las esferas, esencialmente por interacción iónica
entre los grupos cargados. Para las cargas más elevadas de fármaco
(a partir de la solución de carga de 20 mg/ml), el efecto de
explosión representa aproximadamente el 45% de la carga total de
fármaco de las esferas, requiriendo el resto diversos días para
eluirse completamente desde el portador. Los estudios han puesto de
manifiesto que, al final, el 100% del fármaco se eluye de las
microesferas.
\vskip1.000000\baselineskip
A un vial que contenía aproximadamente 0,5 g de
microesferas de AMPS alto con un intervalo de tamaños de 850 a
1.000 \mum (tamizado a mano), se añadieron 1 ml de doxorubicina en
solución salina amortiguada con fosfato PBS (66,6 \mug/ml) y 3 ml
de PBS. Las microesferas se colocaron debajo de una cámara CCD y se
tomaron imágenes cada 2 min durante un periodo de 2,5 h. Durante
este periodo de tiempo no tuvo lugar ninguna agitación de la
muestra, pero se observaron pequeños movimientos debidos al
calentamiento térmico localizado provocado por la fuente de luz. De
este modo, las microesferas iniciales y finales son idénticas y se
pueden comparar a lo largo del periodo de tiempo. La absorción de
fármaco se observó por el aumento de color rojo en las microesferas,
y la depleción de la solución circundante (figura 6).
\vskip1.000000\baselineskip
Las microesferas se pueden cargar con
doxorubicina mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 2. Las
microesferas se deshidratan utilizando el procedimiento siguiente:
las microesferas que se deben deshidratar se colocaron en un
recipiente de plástico y se cubrieron con una solución al 10% de
acetona (ROMIL) preparada en PBS (Inverclyde Biologicals). Las
microesferas se dejaron en la solución durante 10 minutos, periodo
durante el cual se agitaron durante 30 segundos diversas veces. A
continuación se decantó la solución y se repitió el proceso dos
veces más. Este procedimiento se repitió con unas concentraciones
crecientes de acetona de 25%, 50%, 75% y finalmente 100%. Después
de la etapa final de deshidratación al 100%, se decantó la acetona
y las bolas se colocaron en un horno ajustado a 50ºC y se secaron a
masa constante.
El producto seco resultante se puede
resuspender/rehidratar en medio salino/contraste antes del
procedimiento de embolización. La hidratación es rápida, tardando
únicamente unos pocos minutos para el hinchado hasta > 80% del
tamaño completamente hidratado.
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Las microesferas de AMPS alto producidas según
el ejemplo 1 anterior se hincharon en una solución de 20 mg/ml de
doxorubicina en agua durante un periodo de 30 minutos. Se observó
que el líquido extraparticular estaba sustancialmente descolorido
después de este periodo de tiempo, localizándose el color (rojo)
sustancialmente dentro de las microesferas. La suspensión se filtró
a través de un embudo de vidrio sinterizado a efectos de eliminar
el sobrenadante. Las microesferas se lavaron con el doble de su
volumen de agua destilada mientras se encontraban sobre el filtro,
bajo una presión ligeramente negativa. A continuación, las
microesferas se transfirieron a un recipiente y se bombearon desde
el mismo a una jeringuilla de vidrio utilizando una bomba
peristáltica. Después de retirar la bomba, la jeringuilla se cerró
con un cierre de jeringuilla y se esterilizó mediante radiación
gamma.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon una serie de soluciones de
doxorubicina a partir de 22-80 mg/ml en agua. Se
añadió 1 ml de estas soluciones a 1 ml de microesferas de AMPS
alto, y se controló la absorción por UV. Las muestras se agitaron
en un mezclador de rodillos. Se tomaron puntos temporales en 10, 20,
30, 60 min y luego a 2 h hasta 24 h. La absorción se calculó a
partir de la doxorubicina restante en solución. Las microesferas se
pudieron cargar con diferentes dosis, de hasta 80 mg por ml de
microesferas hidratadas, y en menos de 30 minutos el 99% de la
solución de fármaco estaba localizada en las microesferas.
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En el ejemplo 10, se preparó una solución de
doxorubicina de 80 mg/ml. Se trataba de una mezcla espesa y
gelatinosa, no adecuada para su uso diario. Se repitió esta dosis
elevada reutilizando 4 ml de una solución de doxorubicina de 20
mg/ml. La absorción se controló por UV y se alcanzó de nuevo una
carga final de 80 mg de fármaco en 1 ml de microesferas de AMPS
alto hidratadas.
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Se utilizaron tres fuentes de doxorubicina para
preparar microesferas según la presente invención con una carga de
25 mg/ml.
- \bullet
- Adriamycin^{TM} PFS es una solución disponible comercialmente (Pharmacia and Upjohn) a una concentración de 2 mg/ml.
- \bullet
- Adriamycin^{TM} RDF es una formulación en polvos comercial (Pharmacia and Upjohn) con lactosa añadida para facilitar la disolución.
- \bullet
- Doxorubicin EP.
Para las soluciones de Adriamycin RDF y
Doxorubicin EP, se añadieron 2 ml a 2 ml de microesferas y la
absorción se controló por UV. Para la solución de Adriamycin PFS se
añadieron 50 ml de la solución de 2 mg/ml a 2 ml de microesferas y
se controló la absorción. Tras 30 minutos, las dos soluciones de 25
mg/ml estaban completamente cargadas y se realizó un seguimiento de
la solución de 2 mg/ml durante 24 h a efectos de mostrar la
absorción total (figura 8).
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon cuatro muestras de 1 ml de
microesferas de AMPS alto hidratadas (900-1.200
\mum) en un recipiente de vidrio de 8 ml. Se transfirió 1 ml de
microesferas en solución salina amortiguada con fosfato (PBS),
medidas con un cilindro de vidrio de 10 ml, a un recipiente de
vidrio. A continuación, todo el PBS se eliminó con una pipeta
Pasteur de vidrio en cada muestra. Las soluciones de carga se
prepararon del modo siguiente: 1 vial de 20 mg de daunorubicina
(Beacon Pharmaceuticals) se reconstituyó con 1 ml de agua (ROMIL) a
efectos de obtener una concentración final de 20 mg/ml. 1 vial de
50 mg de epirubicina de rápida disolución (Pharmacia) se
reconstituyó con 2,5 ml de agua a efectos de obtener una
concentración final de 20 mg/ml. Se preparó una solución de 20
mg/ml de doxorubicina (Dabur Oncology) para la comparación, tal como
los ejemplos anteriores. Una vez preparadas, las absorbancias de
las soluciones se leyeron mediante UV a 483 nm y se
prepararon diluciones a efectos de obtener una curva estándar para
cada solución de fármaco.
Se añadieron 1 ml de cada solución de carga y 1
ml de agua (como control) a cada vial que contenía 1 ml de
microesferas, tal como se han preparado anteriormente, y se puso en
marcha el cronómetro. Los viales se introdujeron en el mezclador de
rodillos durante todo el experimento. En puntos temporales
predeterminados (0, 10, 20, 30, 45 y 60 min), se extrajeron 50
\mul, se diluyeron según lo requerido y se leyó su absorbancia a
483 nm. A partir de estas lecturas se calculó la concentración de
la solución en cada punto temporal a partir de la correspondiente
curva estándar en cada caso. La cantidad de fármaco cargada en las
microesferas se midió mediante la depleción del fármaco en la
solución al extraerse con el dispositivo. A partir de los datos, los
mg de fármaco cargados por 1 ml de microesferas hidratadas se
calculó y se representó el gráfico (figura 9). Dicho gráfico
muestra que las antraciclinas ensayadas se cargaron del mismo
modo.
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Las microesferas cargadas tal como se ha
descrito en el ejemplo 13 se utilizaron para determinar los perfiles
de liberación de fármaco. Se transfirió 1 ml de cada tipo de
microesferas cargadas con fármaco a un recipiente de vidrio oscuro
llenado con 100 ml de PBS y se puso en marcha el cronómetro. Los
recipientes se colocaron en un baño de agua a 37ºC durante todo el
experimento. En puntos temporales predeterminados (0, 0,16, 0,5, 1,
2 y 72 horas), se extrajo 1 ml de la solución, se leyó su
absorbancia y se colocó de nuevo en el recipiente, de tal modo que
el volumen permaneció constante. Se leyeron las absorbancias de las
muestras a 483 nm y se calcularon las concentraciones a partir de
la ecuación de la respectiva curva estándar de antraciclina
determinada en el ejemplo 12. A partir de los datos, los mg de
fármaco eluido por 1 ml de microesferas se calculó y se representó
el gráfico (figuras 10 y 11). Dicho gráfico puso de manifiesto que
las antraciclinas estudiadas se eluyeron de las microesferas con el
mismo perfil de elución.
\vskip1.000000\baselineskip
Se utilizaron microesferas tal como las
descritas en el ejemplo 13 y se determinaron las distribuciones de
tamaño utilizando imágenes de las microesferas fotografiadas
utilizando una cámara CCD y un microscopio, a continuación se
calcularon los diámetros con Image Pro Plus 4.05. Se transfirieron
microesferas cargadas con diferentes antraciclinas a pequeños
matraces de cultivo celular; se fotografiaron entre 50 y 1.500
microesferas por imagen. Image Pro Plus 4.05 cálculo los diámetros
de entre 100 y 1.500 microesferas dependiendo del intervalo de
tamaño. Los diámetros se tabularon y se convirtieron en histogramas
de intervalo de tamaño frente a frecuencia, normalizados y
representados como gráficos utilizando Excel (figura 12). Esto puso
de manifiesto que las antraciclinas tenían el mismo efecto sobre el
tamaño de las microesferas.
\vskip1.000000\baselineskip
Se llevó a cabo una comparación entre la carga
de doxorubicina en microesferas según la presente invención y otras
microesferas embólicas disponibles comercialmente (Embosphere,
microesferas de trisacrilo recubiertas con colágeno) siguiendo los
procedimientos descritos en los ejemplos anteriores. Como resulta
evidente en la figura 13, las microesferas según la presente
invención demuestran capacidad para secuestrar el fármaco, mientras
que el producto comercial estándar no.
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El efecto de la carga y la dilución de
doxorubicina en microesferas de AMPS alto se evaluó midiendo el
tamaño y la compresión tras la carga y la elución del fármaco, y la
suministrabilidad de las microesferas cargadas con doxorubicina. La
carga de fármaco produjo una pequeña disminución en el intervalo de
tamaños global, ya que el fármaco desplaza efectivamente el agua de
las esferas hidratadas (figura 14); esto se ve acompañado por una
pequeña disminución en la compresibilidad. Tras la elución, se
observó que el tamaño no se ve permanentemente afectado, ni tampoco
la compresibilidad (determinada mediante la medición del módulo de
Young utilizando un medidor de ensayo de tracción). La
suministrabilidad de las esferas a través de catéteres estándar
permaneció invariable por el procedimiento de carga de fármaco.
\vskip1.000000\baselineskip
Se cargaron microesferas según la presente
invención de cada tamaño con 70 mg/ml de solución de
doxorubicina. A continuación se colocaron las microesferas en 500 ml
de solución salina amortiguada con fosfato, y se midió la
liberación por UV. Los perfiles de elución in vitro muestran que
hasta el 40% de la doxorubicina cargada se libera en las primeras 2
horas de elución como una explosión, y luego el resto del fármaco
se eluye a lo largo de, por lo menos, un período de 12 días. Todos
los intervalos de tamaño liberan el fármaco con características
similares y dentro de un margen de \pm 5% (figura 15).
\vskip1.000000\baselineskip
Se colocaron microesferas según la presente
invención cargadas con 25 mg/ml de doxorubicina en diversos medios
y se controló la elución a lo largo de 60 minutos. El plasma y PBS
muestran una liberación lenta a lo largo de los primeros 60
minutos. La liberación en agua quedó por debajo de los límites de
detección por UV. Este hecho sugiere que la liberación del fármaco
está determinada por la presencia de iones para desplazar el fármaco
enlazado iónicamente en la matriz polimérica cargada aniónicamente
(figura 16).
\vskip1.000000\baselineskip
Se determinó el efecto del proceso de carga y
liberación en la estabilidad del fármaco. Se determinó la
estabilidad de la solución de doxorubicina al almacenarse en
diferentes condiciones. La carga y la liberación de la doxorubicina
desde las microesferas según la presente invención se controló por
HPLC utilizando el procedimiento USP a efectos de determinar si la
doxorubicina se veía afectada por el procedimiento. Todos los
cromatogramas resultantes muestran un único pico con tiempos de
retención similares, demostrando que no existe ningún efecto
negativo sobre la doxorubicina durante la carga y la liberación de
la misma desde las microesferas.
\vskip1.000000\baselineskip
Las microesferas según la presente invención se
cargaron con doxorubicina a 25 mg/ml. A continuación se suspendieron
en medio de contraste y solución salina, y luego se dejaron en un
catéter de suministro (Progreat^{TM}, Terumo) y jeringuilla
(Merit) durante 24 horas. En diversos puntos temporales se midieron
la estabilidad de la doxorubicina y los componentes (UV/HPLC para
la doxorubicina e inspección visual/SEM para los componentes). No
se observó ninguna degradación en los componentes ni en el fármaco a
lo largo de las 24 horas a temperatura ambiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon muestras para dosificaciones de 5,
10, 20, 45 mg/ml a lo largo del intervalo de tamaños de las
microesferas según la presente invención. La carga para cada muestra
se determinó mediante mediciones UV. Los datos para 25 ciclos
separados se presentan en la tabla siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
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(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Los intervalos de dosificación medidos son:
\vskip1.000000\baselineskip
- 45 mg/ml:
- 44,37 - 45,77 mg/ml (intervalo 3,11%).
- 20 mg/ml:
- 21,11 - 21,32 mg/ml (intervalo 1,05%)
- 10 mg/ml:
- 9,93 - 9,98 mg/ml (intervalo 0,5%)
- 5 mg/ml:
- 4,98 - 5,14 mg/ml (intervalo 3,2%)
\vskip1.000000\baselineskip
Estos datos demuestran que existe poca variación
entre los ciclos y que se pueden alcanzar cargas de fármaco
precisas y exactas.
\vskip1.000000\baselineskip
Las microesferas cargadas con doxorubicina según
la presente invención se sometieron a liofilización utilizando un
ciclo propietario: la pérdida de peso en porcentaje se determinó
para unas dosis de 5, 10, 20 y 45 mg/ml para todos los intervalos
de tamaños de las microesferas (expresado como % de las microesferas
cargadas, tabla 2) para 25 ciclos separados. Se obtuvo una pérdida
de peso consistente, que indicaba que cualquier variación en el
peso de las microesferas cargadas antes de la liofilización no tenía
ningún efecto en el producto después de la misma. Los datos de la
figura 17 muestran que existe consistentemente más del 82% de
reducción de peso en la liofilización debido a la pérdida de
agua:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Se prepararon microesferas según la presente
invención cargadas con doxorubicina a 5, 10, 20 y 45 mg/ml a lo
largo de todo el intervalo de tamaños, se liofilizaron y a
continuación se sometieron a radiación gamma para su
esterilización. Posteriormente se determinó el contenido en agua
residual de las muestras mediante un procedimiento radiométrico que
implicó calentar las microesferas a 70ºC hasta que se alcanzó un
peso constante. Se determinó un contenido en agua residual menor
del 5% para todas las muestras.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon microesferas según la presente
invención cargadas con doxorubicina a 5, 20 y 45 mg/ml a lo largo
de todo el intervalo de tamaños, se liofilizaron y a continuación se
sometieron a la radiación gamma. A continuación se rehidrataron las
muestras en agua, y la liberación del fármaco en PBS se controló
mediante UV durante 100 h (figura 18).
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon microesferas según la presente
invención (300-500 \mum) cargadas con doxorubicina
a 20 mg/ml, se liofilizaron y algunas muestras se sometieron a
radiación gamma. Las muestras se rehidrataron en agua y se llevó a
cabo la clasificación por tamaños utilizando un equipo calibrado de
análisis por imagen (Image Pro Plus, figura 19).
Las muestras no cargadas con fármaco se trataron
y clasificaron de un modo análogo. Los datos de la figura 19
muestran que existen algunas pequeñas variaciones de tamaño después
de diversos tratamientos, aunque ninguna que provoque el
desplazamiento del producto fuera del intervalo de especificación
aceptable de 250-500 \mum.
\vskip1.000000\baselineskip
El objetivo de este estudio era evaluar el
comportamiento de las microesferas cargadas con doxorubicina según
la presente invención en un modelo de cáncer de hígado de conejo
suministradas por quimioembolización arterial transcatéter (TACE).
El estudio se llevó a cabo en el John Hopkins Hospital de
Baltimore.
Los animales se dividieron en 6 grupos (grupos
1, 2, 3, 4, 5, 6) de 5 animales cada uno (4 animales de estudio, 1
control). Los animales de control en todos los grupos recibieron una
inyección intraarterial de doxorubicina (misma concentración de los
animales tratados), mientras que los animales tratados se trataron
con un protocolo de quimioembolización modificado con las esferas
de elución de fármaco que contenían doxorubicina. Los animales de
los diversos grupos se sacrificaron en los siguientes puntos
temporales:
\vskip1.000000\baselineskip
Grupo 1: 1 hora después del
procedimiento de quimioembolización
Grupo 2: 12 horas después del
procedimiento de quimioembolización
Grupo 3: 24 horas después del
procedimiento de quimioembolización
Grupo 4: 3 días después del
procedimiento de quimioembolización
Grupo 5: 7 días después del
procedimiento de quimioembolización
Grupo 6: 14 días después del
procedimiento de quimioembolización
\vskip1.000000\baselineskip
La línea celular tumoral VX2 se inyectó en las
patas traseras de los conejos portadores (blanco de Nueva Zelanda)
y se dejó crecer durante 14 días. Se recolectaron los tumores
resultantes de cada conejo portador y se obtuvo una preparación de
tejido tumoral molido a partir de cada uno por disección de tejido
tumoral viable, molienda aséptica, y paso a través de un tamiz de
acero inoxidable. Los conejos se preanestesiaron con una mezcla de
acepromazina intramuscular (1 mg/kg) e hidrocloruro de quetamina (20
mg/kg). Tras aproximadamente 15 minutos se estableció el acceso
intravenoso a través de una vena marginal de la oreja y se
suministró al animal Pentothal sódico IV (40 mg/kg) a efectos de
mantener un plan quirúrgico de anestesia. Se rasuró el abdomen, se
preparó con benzidina y se realizó una incisión centrada. El hígado
de cada conejo se expuso mediante laporotomía, a continuación se
inyectó una alícuota de preparación de tejido tumoral molido (0,2
ml) directamente utilizando un angiocatéter 21 G en el lóbulo
izquierdo del hígado expuesto a efectos de desarrollar una lesión
solitaria con el adecuado parénquima de hígado circundante. Se
utilizó una preparación de tejido tumoral molido para cada dos
conejos ensayados. Se dejó crecer el tumor en los hígados de los
conejos durante 14 días hasta un tamaño, en base a experimentos
anteriores, comprendido entre 2,5 y 3,5 cm de diámetro. Cualquier
sangrado se controló mediante electrocauterización. A continuación
se cerró el abdomen mediante sutura y la piel se cerró con suturas
y se vendó. Se siguieron técnicas asépticas adecuadas a lo largo del
procedimiento. Después de la cirugía, los animales se colocaron en
jaulas, se mantuvieron calientes con mantas y se controló el
CO_{2} al final de la expiración hasta que se recuperaron de la
anestesia. Se administraron 0,02-0,05 mg/kg de
buprenorfina analgésica subcutáneamente cada 12 horas durante 3
días si había evidencias de que los animales sufrían dolor o
molestias físicas.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon microesferas según la presente
invención con el intervalo de tamaños 100-300
micrones y se cargaron con 45 mg/ml de doxorubicina tal como en el
ejemplo 22, se liofilizaron tal como en el ejemplo 23 y se
esterilizaron utilizando radiación gamma. Inmediatamente antes de
su utilización, las microesferas se hidrataron en 1 ml de agua
estéril a la que se añadieron 2 ml de omnipaque y 1 ml de solución
salina. La solución se preparó por lo menos 10 minutos antes de
inyectarse y se inyectó 1 ml de la solución total intraarterialmente
a cada conejo (tal como se describe a continuación).
\vskip1.000000\baselineskip
Dos semanas después de la implantación del tumor
en el hígado de los conejos, los animales se sometieron a
"quimioembolización". La administración de preanestesia, el
acceso intravenoso y la anestesia con Pentothal sódico se llevaron
a cabo tal como se ha descrito anteriormente. Se obtuvo acceso a la
arteria femoral común, tras lo cual se introdujo un catéter en la
arteria hepática común. La inyección de contraste puso de manifiesto
la localización del tumor, tras lo cual se hizo avanzar un catéter
2F JB1 lo más cercano al tumor posible. Si resultó necesario, se
utilizó un cable guía Transsend a efectos de guiar el catéter hasta
la arteria diana. Una vez que el catéter estaba situado
adecuadamente, las esferas de elución de doxorubicina se inyectaron
en el lecho del tumor tal como se ha descrito anteriormente. A los
controles se les inyectó una concentración equivalente de
doxorubicina, aunque sin embolización. Tras completar la
"quimioembolización", se retiró el catéter y se cerró la
arteria utilizando material de sutura reabsorbible para obtener
hemostasis. Durante todo el procedimiento las etapas posteriores al
mismo se siguieron técnicas adecuadamente asépticas. Se realizaron
todos los esfuerzos posibles para minimizar las molestias y el
dolor, incluyendo la limitación de la incisión quirúrgica para la
implantación del tumor, las inyecciones subcutáneas de buprenorfina
para minimizar el dolor, realizando llamadas clínicas siempre que
resultó necesario para la evaluación del estado de los animales y
el grado de dolor y molestias. A continuación, los animales se
volvieron a sus jaulas. Todos los animales se sacrificaron de
acuerdo con los puntos temporales descritos anteriormente.
Los animales se sacrificaron de acuerdo con las
regulaciones veterinarias. Todos los animales de cada grupo de
animales se sacrificaron en su punto temporal después de tratamiento
bajo anestesia profunda mediante inyecciones intravenosas de 100
mg/kg de tiopental IV.
\vskip1.000000\baselineskip
El hígado de los conejos se diseccionó, se
extrajo cuidadosamente y se colocó en un recipiente que contenía un
55% de formaldehído. Los hígados se cortaron en secciones a
intervalos de 5 mm para su examinación general. Cada sección se
sumergió completamente en parafina, tras lo cual se cortó una
sección de 4 \mum y se trató con colorante H&E. la viabilidad
tumoral se estimó mediante inspección visual y se expresó como
porcentaje de área tumoral viable para cada sección. La
concentración de doxorubicina dentro del tejido hepático tumoral y
no tumoral se determinó mediante HPLC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se extrajeron 3 ml de sangre entera en 20', 40',
60', 120' y 180' para cada caso, desde el momento de inyección de
las colas de elución de fármaco, a través de un catéter arterial
insertado en la oreja. A continuación se transfirió a un Vacutainer
heparinizado y se centrifugó a 2.000 g durante 10 minutos a
temperatura ambiente. El plasma se separó y se transfirió a un tubo
etiquetado de polipropileno taponado. Se congeló el cierre en
metanol/hielo y se guardó a -20ºC hasta el momento del análisis
analítico.
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizó una excisión de tejido hepático
tumoral y no tumoral (aproximadamente 100 mg) y se eliminaron la
piel y los residuos. El peso del tejido se determinó con precisión y
se registró utilizando un tubo prepesado y se colocó inmediatamente
en el hielo seco, guardándose más tarde a -80ºC, hasta el momento
del análisis analítico.
\vskip1.000000\baselineskip
- 1.
- La mayor concentración de doxorubicina dentro del tumor se obtuvo 7 días después del tratamiento, seguido del grupo de 3 días (figura 20).
- 2.
- La concentración de doxorubicina dentro del tumor se mantuvo alta incluso en el grupo de 14 días, lo que sugiere la elución continua de la doxorubicina desde las bolas (figura 20).
- 3.
- La concentración mínima de doxorubicina y productos de descomposición (doxorubicinol) se encontraron dentro del plasma en todos los puntos temporales. Esto es particularmente notable 20 minutos tras la administración, y la concentración de doxorubicina en plasma continúa disminuyendo casi linealmente desde los 20 a los 180 minutos. La concentración de doxorubicina fue entre 10 y 17 veces mayor en plasma cuando se inyectó intraarterialmente sin las bolas (figura 21).
- 1.
- La necrosis tumoral fue mayor a los 7-14 días (figura 22).
- 2.
- Nótese que los grupos de 1 y 12 horas se pueden considerar de control, ya que es demasiado temprano para que los agentes quimioterapéuticos empiecen a destruir células.
- 3.
- Finalmente, el 50% y el 37% de las células cancerígenas no estaban ni completamente muertas ni eran completamente viables en los grupos de 3 y 7 días respectivamente. Dichas células están probablemente "dañadas" o quizás son incluso apoptóticas.
- 4.
- Por lo que respecta a la distribución de las bolas, no se encontró ninguna en los animales de control, tal como se esperaba. En los animales de estudio, se encontró que todas las bolas habían permanecido dentro de las arteriolas en el tamaño de vaso esperado, es decir, de 100 a 300 micrones. Ninguna bola se escapó del espacio intravascular.
- 5.
- Resulta que en el grupo de 14 días, la mayoría del tejido hepático de la parte izquierda, en la que se había implantado el tumor, era necrótico. La distinción entre células muertas cancerígenas y normales fue muy difícil establecer. En consecuencia, se puede asumir que la potencia de las bolas de elución de fármaco se encontraba en su máximo después de 14 días. Estos resultados fueron consistentes.
- 6.
- El análisis histológico también demostró la eficacia de las bolas de elución de fármaco a la hora de destruir células cancerígenas. Se conoce gracias a múltiples experimentos anteriores que las inyecciones intraarteriales de doxorubicina o carboplatino (en las mismas concentraciones) sólo provocan el 30% de necrosis en el tumor, que es aproximadamente igual al de los animales no tratados (es decir, de control). En cambio, el tratamiento de los conejos con las bolas de elución de fármaco provocó entre un 50 y un 100% de necrosis, siendo dicha necrosis más completa a los 14 días, lo que es significativamente mayor que en la simple inyección intraarterial (figura 22).
\vskip1.000000\baselineskip
Se utilizan lodos de microesferas preparados de
acuerdo con el ejemplo 9 en un ensayo clínico para evaluar la
seguridad, el perfil farmacocinético y la eficacia en el tratamiento
de pacientes con carcinoma hepatocelular no resectable (HCC). Los
pacientes elegibles para el estudio tenían entre 18 y 75 años, con
HCC no adecuado para terapias radicales como la resección, el
transplante de hígado, terapias percutáneas, con las funciones
hepáticas no afectadas (clase Child-Pugh), sin
ninguna descompensación hepática. Se excluyeron:
- a)
- los pacientes tratados anteriormente con cualquier tipo de terapia anticancerígena para el HCC;
- b)
- los pacientes con otro tumor primario;
- c)
- los pacientes con enfermedad hepática avanzada: clases Child-Pugh B-C o sangrado gastrointestinal activo, encefalopatía o ascitis. Niveles de bilirrubina > 3 mg/dl;
- d)
- los pacientes con enfermedad tumoral: BCLC clase C (invasión vascular -incluyendo obstrucción portal segmentada-, expansión extrahepática o síntomas relacionados con el cáncer = PST de 1-4) o clase D (estado funcional según la OMS de 3 ó 4, etapa Okuda III);
- e)
- los pacientes que presenten cualquier contraindicación para procedimientos de embolización hepática: shunt portosistémico, flujo sanguíneo hepatofugal; ensayos de coagulación impedida (contaje de plaquetas < 50.000/mm^{3} o actividad de protrombina < 50 por ciento), insuficiencia renal, ateromatosis grave; y
- f)
- los pacientes que presenten cualquier contraindicación para la administración de doxorubicina (bilirrubina en suero \geq 5 mg/dl, contaje de leucocitos \leq 3.000 células/mm^{3}, fracción de eyección cardíaca < 50 por ciento).
La quimioembolización se llevará a cabo en el
tiempo 0 y en el mes 2. El tratamiento se interrumpirá en caso de
desarrollo de cualquier criterio de exclusión o como resultado de la
decisión del paciente. La embolización se llevará a cabo inyectando
microesferas cargadas con doxorubicina mezcladas con agente de
contraste inmediatamente antes de la administración hasta alcanzar
el bloqueo del flujo. El diámetro de las microesferas de PVA será
seleccionado por el médico y probablemente será de un tamaño de
aproximadamente 500 \mum. No se utilizará ninguna profilaxis
antibiótica.
La dosis de aumento para analizar el perfil
farmacocinético de las microesferas de doxorubicina empezará con
niveles de bilirrubina < 1,5 mg/dl con 25 mg/m^{2} por
tratamiento (2 pacientes), 50 mg/m^{2} (2 pacientes), 75
mg/m^{2} (2 pacientes), 100 mg/m^{2} (2 pacientes).
Para pacientes con niveles de bilirrubina de 1,5-3
mg/dl, empezará con 25 mg/m^{2} (2 pacientes), 50
mg/m^{2} (2 pacientes), 75 mg/m^{2} (2 pacientes), 100
mg/m^{2} (2 pacientes). Si no se observa toxicidad limitadora de
la dosis para cierta dosis, la misma se aumentará para el grupo
siguiente, con una dosis total máxima de 150 mg de doxorubicina en
un solo tratamiento.
Evaluación farmacocinética: se tomarán muestras
para niveles de doxorubicina en sangre periférica a 1 h, 6 h, 24 h,
48 h y 7 días tras el procedimiento, durante la estancia en hospital
o en el ambulatorio.
Seguridad: las complicaciones relacionadas con
el tratamiento se registrarán y analizarán durante los 6 meses de
estudio. Los efectos adversos se registrarán durante la estancia en
hospital (4 días), en los meses 0 y 2. Los pacientes serán
visitados en el ambulatorio en los días 7, 14 y en los meses 1, 3 y
6, mediante una exploración clínica y parámetros de laboratorio.
Los efectos adversos se investigarán en todas las visitas tras el
inicio del tratamiento. Esto incluye el registro de mielosupresión y
otras toxicidades relacionadas con la doxorubicina, insuficiencia
hepática, insuficiencia renal, infecciones o colecistitis, absceso
hepático, peritonitis bacteriana espontánea, bacteremia, hepatitis
isquémica o estenosis biliar, hemorragia gastrointestinal.
Eficacia: la respuestas objetivas se evaluarán
por tomografía computerizada helicoidal aumentada por contraste en
los meses 3 y 6. Su magnitud se define de acuerdo con los criterios
del EASL Consensus: Respuesta completa: ninguna evidencia de
alteración neoplásica; Respuesta parcial: reducción de la carga
tumoral total > 50 por ciento; Ausencia de cambios: reducción de
< 50 por ciento o aumento de < 25 por ciento; Alteración
progresiva: aumento de > 25 por ciento. De este modo, la
respuestas objetivas dan cuenta de la respuestas completas y
parciales.
Claims (24)
1. Composición que comprende unas partículas con
una matriz de polímero hinchable en agua e insoluble en agua y,
absorbido en la matriz, un agente terapéutico soluble en agua, y
está caracterizada porque el polímero tiene una carga
aniónica comprendida entre 0,1 y 10 meq\cdotg^{-1} a un pH
comprendido entre 6 y 8, y comprende alcohol polivinílico
reticulado covalentemente, porque las partículas, cuando se hinchan
hasta el equilibrio en agua, tienen un tamaño de partícula
comprendido entre 40 y 1.500 \mum, y porque el
agente terapéutico es un compuesto de antraciclina que presenta, por
lo menos, un grupo amina.
2. Composición según la reivindicación 1,
formada por copolimerización de un macrómero de alcohol polivinílico
que presenta, por lo menos, dos grupos colgantes etilénicamente
insaturados por molécula con monómeros etilénicamente insaturados,
incluyendo un monómero aniónico.
3. Composición según la reivindicación 2, en la
que el monómero aniónico presenta la fórmula general I
Y^{1}BQ
en la que Y^{1} se selecciona de
entre
\vskip1.000000\baselineskip
CH_{2}=C(R)-CH_{2}-O-,
CH_{2}=C(R)-CH_{2}OC(O)-,
CH_{2}=C(R)OC(O)-,CH_{2}=C(R)-O-,
CH_{2}=C(R)CH_{2}OC(O)N(R^{1})-,
R^{2}OOCCR=CRC(O)-O-, RCH=CHC(O)O-, RCH=C(COOR^{2}) CH_{2}-C(O)-O-,
R^{2}OOCCR=CRC(O)-O-, RCH=CHC(O)O-, RCH=C(COOR^{2}) CH_{2}-C(O)-O-,
\vskip1.000000\baselineskip
en las
que:
- \quad
- R es hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{4};
- \quad
- R^{1} es hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{4};
- \quad
- R^{2} es hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4} o BQ, siendo B y Q tal como se definen a continuación;
- \quad
- A es -O- o -NR^{1}-;
- \quad
- K^{1} es un grupo -(CH_{2})_{r}OC(O)-, -(CH_{2})_{r}C(O)O-, -(CH_{2})_{r}OC(O)O-, -(CH_{2})_{r}NR^{3}-, -(CH_{2})_{r}NR^{3}C(O)-, -(CH_{2})_{r}C(O)NR^{3}-, -(CH_{2})_{r}NR^{3}C(O)O-, -(CH_{2})_{r}OC(O)NR^{3}-, -(CH_{2})_{r}NR^{3}C(O)NR^{3}- (en los que los grupos R^{3} son idénticos o distintos), -(CH_{2})_{r}O-, -(CH_{2})_{r}SO_{3}-, u, opcionalmente en combinación con B^{1}, un enlace de valencia y r está comprendido entre 1 y 12 y R^{3} es hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{4};
- \quad
- B es un alcanodiilo, un oxaalquileno, o un alcanodiiloxaalcanodiilo de cadena lineal o ramificada, o una cadena de alcanodiiloligo(oxaalcanodiilo) que contiene opcionalmente uno o más átomos de flúor hasta formar cadenas perfluoradas y conteniendo las mismas o, si Q o Y^{1} contienen un átomo de carbono terminal enlazado a B, un enlace de valencia; y
- \quad
- Q es un grupo aniónico.
4. Composición según la reivindicación 3, en la
que Y^{1} es CH_{2}=CRCOA, siendo R H o metilo, siendo A NH, y
siendo B un alcanodiilo C_{1-12}.
5. Composición según la reivindicación 3, en la
que Q es un grupo carboxilato, carbonato, sulfonato, sulfato,
nitrato, fosfonato o fosfato, preferentemente un grupo
sulfonato.
6. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que el macrómero de PVA tiene un
peso molecular promedio comprendido entre 1.000 y 500.000 D,
preferentemente entre 10.000 y 100.000 D.
7. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que los grupos etilénicos
colgantes están enlazados a través de enlaces acetal cíclicos a
átomos de oxígeno de los grupos hidroxilo adyacentes,
preferentemente formados por la reacción de aldehído
N-(alc)acrilaminosubstituido, habitualmente en forma del
acetal dialquilo, preferentemente
N-acrilaminoacetaldehído dimetil acetal.
8. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que el polímero presenta una
carga aniónica, por lo menos, de 1,0 meq\cdotg^{-1}.
9. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que la antraciclina es un
compuesto de fórmula general II
10. Composición según la reivindicación 9, en la
que la antraciclina es doxorubicina.
11. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que las partículas son
microesferas.
12. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que las partículas se hinchan con
un líquido acuoso y se suspenden en el mismo.
13. Composición según la reivindicación 12, que
comprende asimismo un agente de diagnóstico por imagen.
14. Composición según la reivindicación 13, en
la que el agente de diagnóstico por imagen es un agente
radioopaco.
15. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11, en la que las partículas se encuentran en
forma de lodo bombeable que comprende unas partículas hinchadas con
un líquido acuoso, sustancialmente libre de líquido
extraparticular.
16. Composición según la reivindicación 15, que
se introduce en un recipiente de almacenamiento, preferentemente
una jeringuilla, y el cual es estéril.
17. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11, que es sustancialmente seca.
18. Utilización de una antraciclina en la
preparación de una composición según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores para su utilización en el tratamiento
por emboloterapia de un tumor sólido.
19. Procedimiento para la preparación de una
composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en el
que partículas del polímero hinchable en agua e insoluble en agua se
ponen en contacto con una solución de la antraciclina en presencia
de agua, absorbiéndose de este modo la antraciclina en la matriz del
polímero.
20. Procedimiento según la reivindicación 19, en
el que el contacto se lleva a cabo suspendiendo las partículas de
polímero en una solución acuosa de la antraciclina.
21. Procedimiento según la reivindicación 20, en
el que las partículas de polímero con antraciclina absorbida en la
matriz se recuperan de la suspensión y se secan.
22. Procedimiento según la reivindicación 21, en
el que las partículas se secan por liofilización.
23. Procedimiento según la reivindicación 20, en
el que las partículas de polímero hinchado se separan del líquido
sobrenadante y se transfieren, mientras aún están hinchadas mediante
el líquido de hinchado, a un recipiente de almacenamiento,
preferentemente una jeringuilla, y se esterilizan y almacenan en
dicho recipiente.
24. Utilización según la reivindicación 18, en
la que la matriz de polímero se ha formado mediante la
copolimerización de un macrómero de alcohol polivinílico que
presenta, por lo menos, 2 grupos colgantes etilénicamente
insaturados por molécula y un monómero aniónico etilénicamente
insaturado.
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