ES2307496T3 - Composiciones de vacuna, antigenos y peptidos. - Google Patents
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Abstract
Composición de vacuna, antígenos y péptidos de VIH, caracterizada porque comprende los péptidos de la SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 11 y SEQ ID NO: 18, en la que los extremos terminales de las secuencias pueden ser grupos amino o carboxilo libres, amidas, acetilos o sales de los mismos, junto con un diluyente farmacéuticamente aceptable y opcionalmente un adyuvante, portador y/o vehículo y opcionalmente compuesto(s) inmunoestimulador(es) adicional(es).
Description
Composiciones de vacuna, antígenos y péptidos de
VIH.
La presente invención se refiere a una
composición de vacuna que comprende péptidos novedosos a base de
regiones conservadas de gag P24 de VIH.
Existe una necesidad urgente de controlar la
epidemia global de la infección por VIH y el desarrollo de una
vacuna contra el VIH es uno de los objetivos principales en la
investigación del SIDA. En general, las vacunas deben activar las
células presentadoras de antígenos, superar la restricción genética
en las respuestas de células T y generar células de memoria T y B.
La variabilidad de la población viral representa una dificultad
adicional en la obtención de una vacuna eficaz contra el VIH. Hasta
la fecha no se ha informado de ningún gran avance en los intentos
que se están llevando a cabo para desarrollar una vacuna contra el
SIDA. En la actualidad se acepta generalmente que una inducción de
la inmunidad mediada por células y humoral específica de antígeno
es crucial para un desarrollo de una vacuna terapéutica y
profiláctica eficaz. Podrían requerirse los tres brazos del sistema
inmunitario que incluyen anticuerpos neutralizantes, CD8+CTL y
células T cooperadoras 1 (TH1) para la inmunidad protectora frente
al VIH. Se sabe que los CTL pueden eliminar otras infecciones
virales (Ada, Immunol. Cell Biol., 72:447-454,
1994) y que los CTL pueden lisar dianas infectadas inicialmente en
la infección antes de que pueda producirse la progenie viral y
liberarse mediante la lisis celular. Ada et al., citado
anteriormente. La atención se ha centrado en la selección de
antígenos así como en el diseño y la evaluación de diferentes
adyuvantes. Todos los antígenos usados en diferentes estudios in
vitro e in vivo han provenido desde de proteínas brutas
hasta diversos péptidos sintéticos, principalmente de gp160 y hasta
cierto grado de p24. Se ha realizado un gran número de estudios
sobre el bucle V3 de gp120. Se ha observado la inducción de
respuestas tanto de células B como de células T, sin embargo, se
ha informado, a partir de un estudio in vitro, de que un
péptido de la región conservada de gp4l ha indicado un aumento de
la infección (Bell S.J., et al., Clin. Exp. Immunol., 87
(1): 37-45, (enero de 1992).
Las secuencias del VIH que se producen de manera
natural en candidatos de vacuna no pueden estimular una respuesta
inmunitaria estable debido a la capacidad inherente a los virus
para ocultarse cambiando el aspecto de los epítopos presentados
sobre la superficie celular de células infectadas. El sistema
inmunitario se engaña creyendo que una secuencia de aminoácidos
particular es relevante cuando, de hecho, los aminoácidos de
importancia están
ocultos.
ocultos.
Un estudio reciente de títulos de anticuerpo
frente a la proteína gag p24 ha mostrado que la progresión lenta
hacia el desarrollo del SIDA está asociada con títulos altos,
mientras que la progresión rápida hacia el desarrollo del SIDA está
asociada con títulos bajos. Se muestra que personas con título bajo
de anticuerpo frente a p24 desarrollan el SIDA de manera
significativamente más rápida que personas con títulos altos de p24
(Zwart G., et al. Virology, 201, páginas
285-93, junio de 1991), lo que indica que p24 puede
desempeñar un papel clave para controlar el desarrollo del
SIDA.
Se describen nuevos péptidos de p24 del VIH en
el documento WO91/13360, en el que se usan los péptidos en un
método de discriminación entre verdadero y falso de una muestra de
suero positiva para VIH diagnosticada.
Johnson R.P., et al., The Journal of
Immunology, Vol. 147, páginas 1512-1521, Nº 5, 1 de
septiembre de 1991, describe un análisis de la buena especificidad
de respuestas de CTL específicas de gag en tres individuos
seropositivos para VIH-1, se encontró que las
respuestas de CTL específicas de gag estaban mediadas por
linfocitos CD3+CD8+ que están restringidos por HLA de clase I.
El documento
EP-A-O 356 007 da a conocer
determinantes antigénicos, en particular se refiere a secuencias
polipeptídicas sintéticas que se refieren a proteínas presentes en
el VIH-1 y que pueden usarse como base para una
posible vacuna contra el SIDA.
Rosenberg E.S. et al., Science, Vol. 278,
21 de noviembre de 1997, páginas 1447-1450 describe
que los linfocitos de células T cooperadoras CD4+ específicos de
virus son críticos para el mantenimiento de la inmunidad eficaz en
varias infecciones virales crónicas, pero, de manera característica
no pueden detectarse en la infección crónica por el virus de la
inmunodeficiencia humana de tipo 1 (VIH-1). Las
respuestas proliferativas específicas de VIH-1
frente a p24 se relacionaron inversamente con la carga viral. Se
concluyó que era posible que las células cooperadoras específicas
del VIH-1 fueran importantes en intervenciones
inmunoterápicas y el desarrollo de vacunas.
Los documentos EP 0 230 222, EP 0 270 114, DE 37
11 016 y GB 2 188 639 todos a nombre de F.
Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft se
refieren a la expresión recombinante y a la purificación de una
proteína del gen Gag/Env del VLTH-III o proteínas de
fusión. Las proteínas que consisten en secuencias nativas pueden
purificarse hasta la homogeneidad y usarse como base para pruebas
diagnósticas para la detección de anticuerpos frente a virus
asociados con el SIDA. La proteína gag/env puede formularse también
para su uso como una vacuna para la protección contra el SIDA a
través de inmunización profiláctica.
Desde un punto de vista diagnóstico y
terapéutico, los problemas principales del uso de p24 como parte de
un ensayo o tratamiento, están asociados con el alto número de
epítopos en p24, lo que estimula la producción de un gran número de
anticuerpos con mala especificidad, lo que a través de una dosis de
refuerzo repetida de posibles secuencias mutadas, puede crear
autoanticuerpos (Autoantibodies to the alfa/beta
T-cell receptors in HIV infection; dysregulation
and mimicry. Lake D.F., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA,
(23): 10849-53, Nov. 8 1994). Además, se informa de
que el título de anticuerpos frente a p2.4 no alcanza los mismos
niveles altos que para las proteínas de la envuelta (gp120 y gp4l).
Normalmente, los anticuerpos frente a p24 se desarrollan en la fase
más temprana de la infección, pero el título se estabiliza bastante
rápidamente tras el periodo de infección inicial. Más tarde, el
título de p24 va disminuyendo gradualmente mientras que ocurre lo
contrario con gp160. Estos hallazgos pueden observarse también en
relación con los informes recientes que afirman que la actividad de
células T citotóxicas está antagonizada por variantes de gag de
VIH-1 que se producen de manera natural (Klenerman
P., et al., Nature, 2: 369 (6479), página 355, 2 de junio de
1994). Esto puede ser una de las razones de porqué se observa una
rápida estabilización del título de p24 y de porqué más tarde éste
comienza a disminuir.
Basándose en los datos de los antecedentes
anteriores, se decidió investigar la posibilidad de diseñar
péptidos sintéticos novedosos que pudieran imitar al epítopo de p24
sin antagonizar la actividad de células T citotóxicas, con el fin
de satisfacer la necesidad de una vacuna profiláctica y terapéutica
eficaz.
El trabajo inicial se basó en un epítopo que se
había publicado por Korber B., et al., Human Retroviruses
and AIDS 1997 Fds. Theoretical Biology and Biophysics Group, Los
Alamos National Laboratory. Los Alamos, NM. La secuencia de
aminoácidos de este epítopo (203-222) era:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los códigos de una letra así como los de tres
letras que definen los aminoácidos en las secuencias dadas a lo
largo de esta memoria descriptiva son según las normas
internacionales y se facilitan en libros de texto, por ejemplo
Lehninger A.L., "Principles of Biochemistry", Worth Publishers
inc., Nueva York, 1982. Los aminoácidos facilitados debajo de la
secuencia de cabeza representan la variación natural de la
secuencia. Se realizó un estudio inicial de una secuencia que
contenía este epítopo modificado sobre la secuencia:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X indica ácido
2-aminohexanoico y los residuos de cisteína están
en un estado oxidado, es decir, están formando un puente disulfuro
intracadena. Los resultados (no publicados) de los estudios que
usaron este péptido como parte de un kit de diagnóstico mostraron
que la especificidad se hizo del 87% (n = 279) en un panel
preseleccionado de sueros africanos. La sensibilidad fue
sorprendentemente del 100% en un panel de sueros positivos para
VIH-1 incluyendo sueros del subtipo O del
VIH-1, que es bastante diferente de los otros
subtipos.
Con el fin de mejorar la especificidad, es
decir, definir los aminoácidos que contribuyen a una respuesta de
anticuerpos no de reacción cruzada, se aplicó un estudio similar a
un péptido modificado adicional y significativamente más corto:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X tiene el significado
mencionado anteriormente y los residuos de cisteína están formando
un puente de disulfuro
intracadena.
Los resultados de este estudio mostraron que la
especificidad del ensayo aumentaba hasta el 96% y (n = 293), lo que
es similar a la especificidad obtenida en el ensayo sin el uso del
péptido de p24. Con una especificidad del 87% para el ensayo en el
que se incluía el primer péptido, sería posible que el péptido
indujera una respuesta inmunitaria frente a más de un epítopo, ya
que se reconocía por anticuerpos no específicos, si se usaba como
candidato de vacune. Esto último, sin embargo, muestra que la
secuencia peptídica está tomando una respuesta inmunitaria que es
única para el VIH-1. Por consiguiente, si una
secuencia basada en esto se usa como antígeno en un candidato de
vacuna, sería más posible administrar una dosis de refuerzo de una
respuesta inmunitaria única frente al VIH-1.
Para aumentar adicionalmente el número de
epítopos de células T y reducir la probabilidad de desarrollo de
mutantes de escape, se basaron tres secuencias peptídicas
adicionales en las tres secuencias siguientes de los residuos
261-284, 253-271 y
166-186, respectivamente publicadas en Human
Retroviruses and AIDS 1997; A Compilation and Analysis of Nucleic
Acid and Amino Acid Sequences. Eds. Theoretical Biology and
Biophysics Group, Los Alamos National Laboratory, Los Alamos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se han sintetizado varios péptidos modificados
con el fin de determinar secuencias únicas que sean tanto
específicas como sensibles hacia el VIH-1.
La composición de vacuna según la invención
comprende péptidos que se originan a partir de las cuatro zonas
conservadas diferentes de la proteína p24 del núcleo del
VIH-1 que se describen anteriormente, que tienen
las propiedades de mantener la singularidad (sensibilidad y
especificidad) del epítopo de VIH-1. Además, los
nuevos péptidos no presentan ningún efecto antagonista de linfocitos
T citotóxicos (CTL) reconocido y deben tener al menos un posible
epítopo de CTL.
La invención proporciona una composición de
vacuna, caracterizada porque comprende los péptidos de la SEQ ID
NO: 3, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 11 y SEQ ID NO: 18, en la que los
extremos terminales de las secuencias pueden ser grupos amino o
carboxilo libres, amidas, acetilos o sales de los mismos, junto con
un diluyente farmacéuticamente aceptable y opcionalmente un
adyuvante, portador y/o vehículo y opcionalmente
compuesto(s) inmunoestimulador(es)
adicional(es).
adicional(es).
La antigenicidad puede adaptarse a través del
ajuste de la razón o la concentración de diferentes péptidos o el
tamaño de los péptidos mediante, por ejemplo, dimerización o
polimerización y/o inmovilización a una fase sólida. Los antígenos
pueden estar unidos mediante puentes de tipo alquileno
C_{1}-C_{8} posiblemente intercalado con uno o
más heteroátomos tales como O, S o N o preferiblemente sin estar
unidos.
Todos los aminoácidos en los péptidos de la
invención pueden estar tanto en forma D como L, aunque se prefiere
la forma L que se produce de manera natural.
Los extremos C y N terminales de las secuencias
peptídicas podrían desviarse de las secuencias naturales mediante
la modificación del grupo COOH y/o el grupo NH_{2} terminal, por
ejemplo pueden estar acilados, acetilados, amidados o modificados
para proporcionar un sitio de unión para un portador u otra
molécula.
El antígeno de polipéptido según la invención
está o bien en una forma libre o bien en una forma unida a
portador. El portador o la fase sólida al que el péptido está
opcionalmente unido pueden seleccionarse de una amplia variedad de
portadores conocidos. Debe seleccionarse con respecto al uso
pretendido del polipéptido inmovilizado como un antígeno de
diagnóstico o como un componente de inmunización en una vacuna.
Según una realización adicional de la presente
invención, los antígenos pueden formar parte de una vacuna
posiblemente combinados con portadores, adyuvantes o combinados con
otros elementos de inmunoestimulación tales como el virus de la
viruela del canario que porta el gen env. Ejemplos de
portadores y/o adyuvantes para fines de vacuna son otras proteínas
tales como albúmina de suero bovino o humano y hemocianina de lapa
californiana. Los materiales inmunoestimuladores pueden dividirse en
tres grupos; adyuvantes, portadores para antígenos y vehículos. Los
ejemplos de adyuvantes incluyen hidróxido de aluminio, sales de
aluminio, saponina, di y tripéptidos de muramilo, monofosforil
lípido A, B. pertussis y diversas citocinas incluyendo las
citocinas tipo Th1, IL-12 y IL-1.
Pueden usarse varias toxinas de proteína para portar proteínas
pasajeras a través de las membranas celulares hacia el citosol, lo
que es útil en el desarrollo de vacunas de CTL. Los portadores
incluyen toxoides bacterianos tales como toxinas del cólera y
tetánicas inactivadas, toxinas bacterianas destoxificadas
genéticamente tales como enterotoxina lábil al calor de E.
coli, ácidos grasos, vectores vivos tales como proteínas
híbridas y quimeras de la polio que forman materiales particulados,
por ejemplo partículas de HBcAg y partículas de TY híbridas de
retrotransposón de levadura. Los vehículos que con frecuencia son
componentes que aparecen en las vacunas modernas están constituidos
por emulsión de aceite mineral, adyuvante completo e incompleto de
Freund, emulsiones de aceite vegetal, tensioactivos de copolímero
de bloque no iónicos, escualeno o escualano, liposomas y
microesferas biodegradables. Dos adyuvantes novedosos que presentan
un potencial. significativo para el desarrollo de nuevas vacunas
incluyen una microemulsión de aceite en agua (MF59) y
micropartículas poliméricas. Puede usarse cualquier sustancia que
pueda potenciar la inmunogenicidad del antígeno, y se facilitan
varias alternativas adicionales de portadores o adyuvantes en la
Farmacopea Europea o estadounidense.
Una formulación adecuada del antígeno para usos
inmunoestimuladores puede comprender también interferones tales como
el INF-\gamma, quimiocinas antivirales o factores
de crecimiento hematopoyéticos tales como el factor de crecimiento
de granulocitos-macrófagos.
Otro enfoque con el fin de potenciar la
estimulación y la absorción en, por ejemplo, el intestino, es
administrar los péptidos de la invención, con péptidos pequeños
tales como di, tri o tretrapéptidos. Estos péptidos pueden
administrarse además de o en combinación con los péptidos de la
invención. Preferiblemente, los péptidos se administran junto con el
tripéptido YGG, que consiste en aminoácidos en las formas D o L,
preferiblemente en la forma D.
Enfoques recientes para la administración no
parenteral de vacunas, por ejemplo a través de la mucosa incluyen;
tecnología de fusión génica para crear derivados no tóxicos de
adyuvantes de la mucosa, antígenos inactivados genéticamente con
una deleción en un gen esencial, coexpresión de un antígeno y una
citocina específica que es importante en la modulación y el control
de una respuesta inmunitaria de la mucosa, y el propio material
genético que permitiría la captación de ADN o ARN y su expresión
endógena en las células huésped.
Un enfoque para desarrollar respuestas duraderas
en el que se requiere inmunidad mediada por células, es vacunar
con ADN de plásmido que codifica para uno o más antígeno(s)
específicos.
Con el fin de proteger contra la infección por
VIH, las vacunas deben inducir respuestas inmunitarias tanto
sistémicas como de la mucosa y podrían administrarse mediante
cualquier vía conveniente, por vía parenteral o por vía no
parenteral, tal como por vía subcutánea, por vía intracutánea, por
vía intravenosa, por vía intramuscular, por vía oral, por vía
mucosa o por vía intranasal por ejemplo.
La composición de vacuna contiene los
antígenos;
| RALGPAATLQTPWTASLGVG-NH_{2} | (SEQ ID NO: 3) |
| RWLLLGLNPLVGGGRLYSPTSILG-NH_{2} | (SEQ ID NO: 6) |
| RAIPIPAGTLLSGGGRAIYKRTAILG-NH_{2} | (SEQ ID NO: 11) |
| y | |
| RFIIPNIFTALSGGRRALLYGATPYAIG-NH_{2} | (SEQ ID NO: 18). |
Una de las secuencias contiene un epítopo de
célula B y activará el sistema inmunitario humoral, mientras que
las otras secuencias contribuyen con los epítopos de CTL y los
cambios de aminoácidos implementados dentro de la estructura del
epítopo de CTL se diseñan para conseguir un aumento de la unión.
Se han realizado otros cambios de aminoácidos con el fin de
facilitar la síntesis del péptido y/o aumentar la solubilidad del
péptido.
\vskip1.000000\baselineskip
Los péptidos de la invención pueden producirse
mediante cualquier método conocido de producción de una secuencia
de aminoácidos lineal, tales como las técnicas de ADN recombinante.
Una secuencia de ácido nucleico que codifica para un péptido de la
invención o un multímero de dichos péptidos, se introduce en un
vector de expresión. Vectores de expresión adecuados son por ejemplo
plásmidos, cósmidos, virus y YAC (cromosomas artificiales de
levadura) que comprenden las regiones de control necesarias para la
replicación y la expresión. El vector de expresión puede
estimularse para la expresión en una célula huésped. Células
huésped adecuadas son por ejemplo bacterias, células de levadura y
células de mamífero. Tales técnicas se conocen bien en la técnica y
se describen por ejemplo por Sambrook et al., Molecular
Cloning: A laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press,
Cold Spring Harbor, 1969. Otras técnicas bien conocidas son la
degradación o la síntesis mediante el acoplamiento de un residuo de
aminoácido al siguiente en fase líquida o preferiblemente sobre una
fase sólida (resina) por ejemplo mediante la denominada síntesis de
Merrifield. Véase por ejemplo Barany and Merrifield en The
Peptides, Analysis, Synthesis, Biology, Vol. 2, E. Gross y
Meinhofer, Ed. (Acad. Press, N.Y., 1980).
Kneib-Coronier y Mullen Int. J. Peptide Protein
Res., 30 páginas 705-739 (1987) y Fields y Noble
Int. J. Péptido Protein Res., 35, páginas
161-214
(1990).
(1990).
En caso de desearse un péptido unido o cíclico,
la secuencia de aminoácidos se somete a una etapa de oxidación
química con el fin de ciclar o unir los dos residuos de cisteína
con una o entre dos secuencias peptídicas, cuando se sintetizan las
secuencias de aminoácidos lineales apropiadas, véase Akaji et
al., Tetrahedron Letter, 33, 8, páginas
1073-1.076, 1992.
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetizaron todos los derivados peptídicos
preparados en los ejemplos facilitados a continuación en un
sintetizador de péptidos Milligen 9050 usando un programa
convencional. La resina usada fue Tenta Gel P RAM con una carga
teórica de 0,20 meq/g (RAPP POLYMERE GmbH, Tübingen). Se secó el
producto final de la síntesis a vacío durante la noche. Entonces se
escindió el péptido de la resina mediante tratamiento con ácido
trifluoroacético al 90% en presencia de etanoditiol (5%) y agua
(5%) como eliminadores (1,5 horas a TA). Entonces se filtró La
resina y se lavó sobre filtro con ácido trifluoroacético (100%)
adicional (2 x 20 ml). Se evaporaron los filtrados combinados a
vacío (baño de agua a TA) y se trituró el residuo con etil éter
(200 ml) y se separó por filtración el producto precipitado. Se
disolvió el sólido inmediatamente sobre filtro con ácido acético
glacial (100 ml) y se añadió a 1,5 1 de ácido acético al 20% en
metanol y se trató con disolución 0,1 M de yodo en metanol hasta que
permaneció un ligero color marrón. Entonces se añadió Dowex 1 x 8
de intercambio iónico en forma de acetato (15 g)
(Bio-Rad, Richmond, CA) y se filtró la mezcla. Se
evaporó el filtrado y se liofilizó el residuo en ácido acético.
Entonces se purificó el producto mediante cromatografía líquida de
fase inversa en una columna cargada con Kromasil®
100-5 C8 (EKA Nobel, Surte, Suecia) en un sistema
adecuado que contenía acetonitrilo en disolución acuosa de ácido
trifluoroacético al 0,1%. Se analizaron las muestras recogidas de
la columna mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC)
analítica (Beckman System Gold, EE.UU.) equipada con una columna
Kromasi® 100-5 C8 (EKA Nobel, Surte, Suecia). Se
reunieron las fracciones que contenían la sustancia pura, se
evaporó el disolvente y se liofilizó el producto en ácido acético.
Se realizó el análisis de HPLC final sobre el producto final, y se
confirmó la estructura del péptido mediante análisis de aminoácidos
y espectrometría de masas (LDI-EM).
Todos Los aminoácidos usados durante la síntesis
fueron aminoácidos L y se protegieron con un grupo
fluorenilmetoxicarbonilo en la función amino \alpha. Se
protegieron las cadenas laterales tal como sigue:
Cys(Trt), Gln(Trt),
Glu(OtBu), Thr(tBu).
\newpage
Las abreviaturas, entre paréntesis, son:
Trt = trifenilmetilo
t-Bu =
terc-butilo
OtBu = éster terc-butílico
Los derivados de aminoácido se suministraron por
Bachem AG, Suiza.
Se sintetizó el péptido en forma de amida, a
partir de los materiales de partida correspondientes según la
descripción general de síntesis. Se determinó la pureza mediante
análisis de HPLC y se confirmó la estructura mediante análisis de
aminoácidos y espectrometría de masas (LDI-EM).
Pureza (HPLC): más del 95%
Peso molecular (base libre): 1966
Fórmula molecular:
C_{88}H_{144}O_{25}N_{26}
Se sintetizó el péptido en forma de amida, a
partir de los materiales de partida correspondientes según La
descripción general de síntesis. Se determinó la pureza mediante
análisis de HPLC y se confirmó la estructura mediante análisis de
aminoácidos y espectrometría de masas (LDI-EM).
Pureza (HPLC): más del 95%
Peso molecular (base libre): 2552
Fórmula molecular:
C_{119}H_{195}O_{29}N_{33}
Se sintetizó el péptido en forma de amida, a
partir de los materiales de partida correspondientes según la
descripción general de síntesis. Se determinó la pureza mediante
análisis de HPLC y se confirmó la estructura mediante análisis de
aminoácidos y espectrometría de masas (LDT-EM).
Pureza (HPLC): más del 95%
Peso molecular. (base libre): 2707
Fórmula molecular:
C_{125}H_{208}O_{29}N_{38}
Se sintetizó el péptido en forma de amida, a
partir de los materiales de partida correspondientes según la
descripción general de síntesis. NI en la secuencia es norleucina.
Se determinó la pureza mediante análisis de HPLC y se confirmó la
estructura mediante análisis de aminoácidos y espectrometría de
masas (LDI-EM).
Pureza (HPLC): más del 95%
Peso molecular (base libre): 2894
Fórmula molecular:
C_{137}H_{217}O_{32}N_{37}
Se preparó una vacuna que comprendía los
péptidos de la SEQ ID NO: 3, 6, 11 y 18. Se disolvieron los
péptidos liofilizados en agua estéril a una concentración final de
4 mg/ml. La concentración de sal final fue del 0,9%. También se
preparó una preparación de un factor estimulante de colonias de
granulocitos-macrófagos (GM-CSF),
según las instrucciones de uso del fabricante, hasta una
concentración final de 0,3 mg/ml. Se administraron las dos
disoluciones por vía intracutánea. Una dosis de inyección típica es
de 100 \mul.
Se mezcla una suspensión o disolución de
antígeno con partes iguales de adyuvante de Freund de Behring,
completo o incompleto, y entonces se emulsiona finamente
aspirándose en, y presionándose vigorosamente hacia fuera de, una
jeringuilla de inyección o con un homogeneizador. La emulsión debe
permanecer estable durante al menos 30 minutos. Las emulsiones de
antígeno-adyuvante se inyectan de la mejor manera
por vía subcutánea como sustancias de liberación prolongada.
Se realizaron estudios de toxicidad en ratones y
ratas con la composición de péptido de la vacuna del ejemplo 5. Se
seleccionó el ratón para el estudio para proporcionar datos
comparativos a partir de una segunda especie de roedor usada
comúnmente. La sustancia de prueba era una mezcla de cuatro
péptidos suministrada como un vial que contenía material
liofilizado para su reconstitución con solución salina fisiológica,
y los niveles de dosis se expresaron en cuanto a la carga
peptídica total. Los péptidos individuales estaban presentes en una
razón 1:1:1:1 dando niveles de dosis de cada péptido de 0,0075
mg/kg de peso corporal, 0,075 mg/kg de peso corporal y 0,75 mg/kg
de peso corporal, que son hasta 500 veces la dosis humana
pretendida. Se dividieron los animales de prueba en cuatro grupos
de 10 animales cada uno (cinco machos y cinco hembras); un grupo
control con solución salina y grupos para dosis bajas, intermedias y
altas. Se administró la composición de prueba una vez, mediante
infusión intravenosa en una vena de la cola a una velocidad de
dosis de 3 ml/minuto. Se sacrificaron los animales en los días 15 y
16 mediante inyección intraperitoneal de pentobarbital sódico.
Los resultados de estos estudios indicaron que
los niveles de dosis administrados a los ratones y las ratas no
provocaban reacciones adversos y que el nivel de no efecto era con
exceso de 3 mg/kg.
Los ejemplos anteriores están concebidos
solamente como ilustrativos de la invención.
Los polipéptidos dados a conocer en el presente
documento pueden usarse en una combinación de al menos un péptido
seleccionado de cada grupo de secuencias, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO:
6, SEQ ID NO: 11 y SEQ, ID NO: 18 para formar antígenos y el
principio activo de una vacuna profiláctica y terapéutica destinada
a proporcionar protección frente al virus de la inmunodeficiencia
humana de tipo 1 (VIH-1). La vacuna puede incluir
compuestos que tienen efectos beneficiosos en la protección o
estimulación del sistema inmunitario del huésped (ser humano o
animal vertebrado) por ejemplo, interleucinas, interferones,
factores de crecimiento de granulocitos-macrófagos,
factores de crecimiento hematopoyéticos o similares.
Preferiblemente, la composición de vacuna contiene además un
adyuvante o vehículo, más preferiblemente el adyuvante o vehículo
es monofosforil lípido A (MPL®) posiblemente con alumbre, adyuvante
de Freund (completo o incompleto) o hidróxido de aluminio. La
cantidad óptima de adyuvante/vehículo dependerá del/de los
tipo(s) que se elija(n). La formulación de vacuna o de
péptido puede liofilizarse antes del almacenamiento. La vacuna
puede almacenarse preferiblemente a baja temperatura, en ampollas
que contienen una o más unidades de dosificación, listas para usar.
Una unidad de dosificación típica del péptido según la invención
está dentro del intervalo de concentración: 1
\mug-1 mg por kg de peso corporal,
preferiblemente dentro de 2 \mug-0,15 mg por kg de
peso corporal. Los expertos en la técnica apreciarán que una dosis
adecuada dependerá del peso corporal del paciente, del tipo de
enfermedad, de la gravedad del estado, de la vía de administración
y de otros factores diversos. La vacuna podría administrarse hasta
doce veces y a través de inyección, normalmente se administrará
aproximadamente tres veces. En la preparación de una disolución
para inyección, se disuelven los péptidos en disolución de cloruro
de sodio estéril a una concentración final de 1 mg/ml por péptido
y cloruro de sodio al 0,9%. Normalmente, un volumen de inyección es
de 100 \mul a 200 \mul (2 x 100 \mul). El péptido se
administra de manera conjunta preferiblemente con un adyuvante
adecuado y/o un factor de crecimiento de
granulocitos-macrófagos por ejemplo Leucomax®
"Shering Plough". La administración adecuada puede ser
intracutánea, subcutánea, intravenosa, oral, intramuscular,
intranasal, mucosa o cualquier otra vía adecuada. Pueden requerirse
administraciones de refuerzo con el fin de mantener la protección.
Los expertos en la técnica entenderán que las composiciones de
vacunas según la invención son útiles no sólo en la prevención de la
infección, sino también en el tratamiento de la infección.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta Lista de referencias citadas por el
solicitante se dirige únicamente a ayudar al lector y no forma
parte del documento de patente europea. Incluso si se ha procurado
el mayor cuidado en su concepción, no se pueden excluir errores u
omisiones y el OEB declina toda responsabilidad a este
respecto.
- \bullet WO 9113360 A (0005)
- \bullet EP 0270114 A (0009)
- \bullet EP 0356007 A (0007)
- \bullet DE 3711016 (0009)
- \bullet EP 0230222 A (0009)
- \bullet GB 2188639 A (0009)
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[0004]
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Journal of Immunology, 01 September. 1991, vol. 147 (5),
1512-1521 [0006]
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\bulletLAKE D.F. et al. Proc. Natl
Acad. Sci. USA, 08 November 1994, vol. 23,
10849-53 [0010]
\bulletKLENERMAN P. et al.
Nature, 02 June 1994, vol. 2 (369), 355 [0010]
\bulletLEHNINGER A.L. Principles of
Biochemistry Worth Publishers Inc, 1982 [0013]
\bulletSAMBROOK et al. Molecular
Cloning: A Laboratory Manual Cold Spring Harbor Laboratory
Press, 1969 [0032]
\bulletBARANY; MERRIFIELD. The
Peptides, Analysis, Synthesis, Biology, Acad. Press,
1980, vol. 2 [0032]
\bulletKNEIB-CORONIER;
MULLEN. Int. J. Peptide Protein Res., 1987,
vol. 30, 705-739 [0032]
\bulletFIELDS; NOBLE. Int.
J. Peptide Protein Res, 1990, vol. 35,
161-214 [0032]
\bulletAKAJI et al. Tetrahedron
Letter, 1992, vol. 33 (8), 1073 -1076 [0033]
(1) INFORMACIÓN GENERAL:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- SOLICITANTE (para todos los países excepto EE.UU.):
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE: Bionor A/S
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- CALLE: Stromdalsjordet 4, Apdo. de Correos 1868 Gulset
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- CIUDAD: Skien
\vskip0.500000\baselineskip
- (E)
- PAÍS: Noruega
\vskip0.500000\baselineskip
- (F)
- CÓDIGO POSTAL (ZIP): N-3705
\vskip0.500000\baselineskip
- (G)
- TELÉFONO: +47 35 50 57 50
\vskip0.500000\baselineskip
- (H)
- FAX: +47 35 50 57 01
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- INVENTOR Y SOLICITANTE (sólo para EE.UU.):
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE: Bitger Sørensen
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- CALLE: Meierlia 3
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- CIUDAD: 3727 Skien
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- PAÍS: Noruega
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TÍTULO DE LA INVENCIÓN: Inmunoensayo, composiciones de vacuna, antígenos, péptidos de VIH y un método de detección de anticuerpos inducidos por el VIH.
\vskip0.800000\baselineskip
- (iii)
- NÚMERO DE SECUENCIAS: 25
\vskip0.800000\baselineskip
- (iv)
- FORMA LEGIBLE POR ORDENADOR:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- TIPO DE MEDIO: Disco flexible
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- ORDENADOR: IBM Compatible
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- SISTEMA OPERATIVO: Windows 95
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- SOFTWARE: Word 7.0
\vskip0.800000\baselineskip
- (v)
- DATOS DE LA SOLICITUD ACTUAL:
\vskip0.800000\baselineskip
- Prioridad desde NO 1999 1078 presentada el 4 de marzo de 2000
\vskip0.800000\baselineskip
- NÚMERO DE SOLICITUD:
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID NO: 1:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 20 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- TIPO DE CADENA: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: ambas
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (iii)
- HIPOTÉTICA: No
\vskip0.800000\baselineskip
- (v)
- TIPO DE FRAGMENTO: interno
\vskip0.800000\baselineskip
- (ix)
- CARACTERÍSTICA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- UBICACIÓN: 1
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /nota= ``Xaa en la posición 1 es Lys o Arg
\vskip0.800000\baselineskip
- (ix)
- CARACTERÍSTICA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- UBICACIÓN: 2
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /nota= ``Xaa en la posición 2 es Ala, Gly, Ser o Arg
\vskip0.800000\baselineskip
- (ix)
- CARACTERÍSTICA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- UBICACIÓN: 3
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /nota= ``Xaa en la posición 3 es Leu o Met
\vskip0.800000\baselineskip
- (ix)
- CARACTERÍSTICA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- UBICACIÓN: 4
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /nota= ``Xaa en la posición 4 es Gly o Arg
\vskip0.800000\baselineskip
- (ix)
- CARACTERÍSTICA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- UBICACIÓN: 5
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /nota= ``Xaa en la posición 5 es Pro, Thr, Val, Ser, Gln o Ala
\vskip0.800000\baselineskip
- (ix)
- CARACTERÍSTICA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- UBICACIÓN: 6
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /nota= ``Xaa en la posición 6 es Gly, Ala, Lys, Arg, Gln o Glu
\vskip0.800000\baselineskip
- (ix)
- CARACTERÍSTICA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- UBICACIÓN: 8
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /nota= ``Xaa en la posición 8 es Thr o Ser
\vskip0.800000\baselineskip
- (ix)
- CARACTERÍSTICA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Sirio modificado
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- UBICACIÓN: 9
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /nota= ``Xaa en la posición 9 es Leu o Ile
\vskip0.800000\baselineskip
- (ix)
- CARACTERÍSTICA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- UBICACIÓN: 14
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /nota= ``Xaa en la posición 14 es Thr, Ser o Val
\vskip0.800000\baselineskip
- (ix)
- CARACTERÍSTICA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- UBICACIÓN: 15
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /nota= ``Xaa en la posición 15 es Ala o Ser
\vskip0.800000\baselineskip
- (ix)
- CARACTERÍSTICA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- UBICACIÓN: 16
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /nota= ``Xaa en la posición 16 es Cys o Ser, opcionalmente Cys forma parta de un enlace disulfuro
\vskip0.800000\baselineskip
- (ix)
- CARACTERÍSTICA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- UBICACIÓN: 17
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /nota= ``Xaa en la posición 17 es Gln o Leu.
\vskip0.800000\baselineskip
- (ix)
- CARACTERÍSTICA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado
\vskip0.500000\baselineskip
- (H)
- UBICACIÓN: 18
\vskip0.500000\baselineskip
- (U)
- OTRA INFORMACIÓN: /nota= ``Xaa en aposición 18 es Gly, Glu o Arg
\vskip0.800000\baselineskip
- (ix)
- CARACTERÍSTICA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- UBICACIÓN: 20
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /nota= ``Xaa en la posición 20 es Gly o Arg
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE SECUENCIA: SEQ ID NO: 1:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID NO: 2:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 20 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- TIPO DE CADENA: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: ambas
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (iii)
- HIPOTÉTICA: No
\vskip0.800000\baselineskip
- (ix)
- CARACTERÍSTICA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- UBICACIÓN: 16
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /nota= ``Opcionalmente Cys en la posición 16 forma parte de un enlace disulfuro
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE SECUENCIA: SEQ ID NO: 2:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID NO: 3:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 20 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- TIPO DE CADENA: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: ambas
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (iii)
- HIPOTÉTICA: No
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE SECUENCIA: SEQ ID NO: 3:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID NO: 4:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 23-24 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- TIPO DE CADENA: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: ambas
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (iii)
- HIPOTÉTICA: No
\vskip0.800000\baselineskip
- (ix)
- CARACTERÍSTICA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- UBICACIÓN: 1
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /nota= ``Xaa en la posición 1 es Arg, Lys, Asp o ninguno
\vskip0.800000\baselineskip
- (ix)
- CARACTERÍSTICA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- UBICACIÓN: 2
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /nota= ``Xaa en la posición 2 es Trp, Gly, Lys o Arg
\vskip0.800000\baselineskip
- (ix)
- CARACTERÍSTICA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- UBICACIÓN: 3
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /nota= ``Xaa en la posición 3 es Ile, Leu, Val o Met
\vskip0.800000\baselineskip
- (ix)
- CARACTERÍSTICA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- UBICACIÓN: 4
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /nota= ``Xaa en la posición es Ile, Val o Leu
\vskip0.800000\baselineskip
- (ix)
- CARACTERÍSTICA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- UBICACIÓN: 5
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /nota= ``Xaa en la posición 5 es Leu, Met, Val o Pro
\vskip0.800000\baselineskip
- (ix)
- CARACTERÍSTICA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- UBICACIÓN: 12
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /nota= ``Xaa en la posición 12 es Arg o Lys
\vskip0.800000\baselineskip
- (ix)
- CARACTERÍSTICA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- UBICACIÓN: 13
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /nota= ``Xaa en la posición 13 es Met o Leu
\vskip0.800000\baselineskip
- (ix)
- CARACTERÍSTICA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- UBICACIÓN: 15
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /nota= ``Xaa en la posición 15 es Ser, Cys o Gln, opcionalmente Cys forma parto de un enlace disulfuro
\vskip0.800000\baselineskip
- (ix)
- CARACTERÍSTICA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- UBICACIÓN: 17
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /nota= ``Xaa en la posición 17 es Thr, Val, Ile, Ser o Ala
\vskip0.800000\baselineskip
- (ix)
- CARACTERÍSTICA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- UBICACIÓN: 18
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /nota= ``Xaa en la posición 18 es Ser, Gly o Thr
\vskip0.800000\baselineskip
- (ix)
- CARACTERÍSTICA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- UBICACIÓN: 21
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /nota= ``Xaa en la posición 21 es Asp, Glu, Cys o Gly, opcionalmente Cys forma parte de un enlace disulfuro
\vskip0.800000\baselineskip
- (ix)
- CARACTERÍSTICA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- UBICACIÓN: 22
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /nota= ``Xaa en la posición 22 es Gly o ninguno
\vskip0.800000\baselineskip
- (ix)
- CARACTERÍSTICA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- UBICACIÓN: 11..12
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /nota= ``opcionalmente puente de Gly insertado de 0, 1, 2 ó 3 residuos
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE SECUENCIA: SEO ID NO: 4:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID NO: 5:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 24 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- TIPO DE CADENA: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: ambas
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (iii)
- HIPOTÉTICA: No
\vskip0.800000\baselineskip
- (ix)
- CARACTERÍSTICA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- UBICACIÓN: 23
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /nota= ``Cys en la posición 23 puede formar parte de un puente disulfuro
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE SECUENCIA: SEQ ID NO: 5:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID NO: 6:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 24 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- TIPO DE CADENA: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: ambas
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (iii)
- HIPOTÉTICA: No
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE SECUENCIA: SEQ ID NO: 6:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID NO: 7:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS PE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 23 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- TIPO DE CADENA: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: ambas
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (iii)
- HIPOTÉTICA: No
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE SECUENCIA: SEQ ID NO: 7:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID NO: 8
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 23 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- TIPO DE CADENA: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: ambas
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (iii)
- HIPOTÉTICA: No
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE SECUENCIA: SEQ ID NO: 8
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID NO: 9
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 22-26 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- TIPO DE CADENA: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: ambas
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (iii)
- HIPOTÉTICA: No
\vskip0.800000\baselineskip
- (ix)
- CARACTERÍSTICA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- UBICACIÓN: 1
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /nota= ``Xaa en la posición 1 es Asn, Ser, Gly, His, Ala, Pro, Arg o ninguno
\vskip0.800000\baselineskip
- (ix)
- CARACTERÍSTICA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- UBICACIÓN: 2
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /nota= ``Xaa en la posición 2 es Asn, Ala o Lys
\vskip0.800000\baselineskip
- (ix)
- CARACTERÍSTICA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- UBICACIÓN: 3
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /nota= ``Xaa en la posición 3 es Pro, Gln, Gly, Ile o Leu
\vskip0.800000\baselineskip
- (ix)
- CARACTERÍSTICA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- UBICACIÓN: 7
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /nota= ``Xaa en la posición 7 es Val o Ala
\vskip0.800000\baselineskip
- (ix)
- CARACTERÍSTICA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- UBICACIÓN: S
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /nota= ``Xaa en la posición 8 es Gly o Lys
\vskip0.800000\baselineskip
- (ix)
- CARACTERÍSTICA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- UBICACIÓN: 9
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /nota= ``Xaa en la posición 9 es Glu, Asp, Lys, Phe o Thr
\vskip0.800000\baselineskip
- (ix)
- CARACTERÍSTICA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- UBICACIÓN: 10
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /nota= ``Xaa en la posición 10 es Ile, Met, Val o Leu
\vskip0.800000\baselineskip
- (ix)
- CARACTERÍSTICA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- UBICACIÓN: 11
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /nota= ``Xaa en la posición 11 es Tyr, Leu o ninguno
\vskip0.800000\baselineskip
- (ix)
- CARACTERÍSTICA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- UBICACIÓN: 12
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /nota= ``Xaa en la posición 12 es Ser o ninguno
\vskip0.800000\baselineskip
- (ix)
- CARACTERÍSTICA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- UBICACIÓN: 13
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /nota= ``Xaa en la posición 13 es Arg o ninguno
\vskip0.800000\baselineskip
- (ix)
- CARACTERÍSTICA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- UBICACIÓN: 14
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /nota= ``Xaa en la posición 14 es Asp, Arg, Trp, Ala o ninguno
\vskip0.800000\baselineskip
- (ix)
- CARACTERÍSTICA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- UBICACIÓN: 15
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /nota= ``Xaa en la posición 15 es Ile o ninguno
\vskip0.800000\baselineskip
- (ix)
- CARACTERÍSTICA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- UBICACIÓN: 16
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /nota= ``Xaa en la posición 16 es Tyr o ninguno
\vskip0.800000\baselineskip
- (ix)
- CARACTERÍSTICA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- UBICACIÓN: 17
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /nota= ``Xaa en la posición 17 es Lys o Arg.
\vskip0.800000\baselineskip
- (ix)
- CARACTERÍSTICA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- UBICACIÓN: 18
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /nota= ``Xaa en la posición 18 es Arg, Lys o Asp
\vskip0.800000\baselineskip
- (ix)
- CARACTERÍSTICA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- UBICACIÓN: 19
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /nota= ``Xaa en la posición 19 es Trp o Gly
\vskip0.800000\baselineskip
- (ix)
- CARACTERÍSTICA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- UBICACIÓN: 20
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /nota= ``Xaa en la posición 20 es Ile, Met, Val, Gln o Ala
\vskip0.800000\baselineskip
- (ix)
- CARACTERÍSTICA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- UBICACIÓN: 21
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /nota= ``Xaa en la posición 21 es Ile, Val o Ala
\vskip0.800000\baselineskip
- (ix)
- CARACTERÍSTICA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- UBICACIÓN: 22
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /nota= ``Xaa en la posición 22 es Leu, Met o Val
\vskip0.800000\baselineskip
- (ix)
- CARACTERÍSTICA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- UBICACIÓN: 23
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /nota= ``Xaa en la posición 23 es Gly o Cys
\vskip0.800000\baselineskip
- (ix)
- CARACTERÍSTICA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- UBICACIÓN: 24
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /nota= ``Xaa en la posición 24 es Leu o ninguno
\vskip0.800000\baselineskip
- (ix)
- CARACTERÍSTICA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- UBICACIÓN: 12..13
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /nota= ``opcionalmente puente de Gly insertado de 1, 2 ó 3 residuos
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE SECUENCIA: SEQ ID NO: 9
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID NO: 10
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 25 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- TIPO DE CADENA: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: ambas
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (iii)
- HIPOTÉTICA: No
\vskip0.800000\baselineskip
- (ix)
- CARACTERÍSTICA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- UBICACIÓN: 24
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /nota= ``Cys en la posición 24 puede formar parte de un enlace disulfuro
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE SECUENCIA: SEQ ID NO: 10
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID NO: 11
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 28 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- TIPO DE CADENA: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: ambas
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (iii)
- HIPOTÉTICA: No
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE SECUENCIA: SEQ ID NO: 11
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID NO: 12
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 23 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- TIPO DE CADENA: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: ambas
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (iii)
- HIPOTÉTICA: No
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE SECUENCIA: SEQ ID NO: 12
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID NO: 13
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 22 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- TIPO DE CADENA: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: ambas
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (iii)
- HIPOTÉTICA: No
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE SECUENCIA: SEQ ID NO: 13
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID NO: 14
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 24 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- CIPO DE CADENA: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: ambas
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (iii)
- HIPOTÉTICA: No
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE SECUENCIA: SEQ ID NO: 14
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID NO: 15
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 24-28 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- TIPO DE CADENA: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: ambas
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (iii)
- HIPOTÉTICA: No
\vskip0.800000\baselineskip
- (ix)
- CARACTERÍSTICA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- UBICACIÓN: 1
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /nota= ``Xaa en la posición 1 es Pro, Lys, Arg o ninguno
\vskip0.800000\baselineskip
- (ix)
- CARACTERÍSTICA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- UBICACIÓN: 2
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /nota= ``Xaa en la posición 2 es Glu, Arg, Phe o Lys
\vskip0.800000\baselineskip
- (ix)
- CARACTERÍSTICA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- UBICACIÓN: 5
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /nota= ``Xaa en la posición 5 es Pro o Thr
\vskip0.800000\baselineskip
- (ix)
- CARACTERÍSTICA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- UBICACIÓN: 6
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /nota= ``Xaa en la posición 6 Met, Thr o Nle
\vskip0.800000\baselineskip
- (ix)
- CARACTERÍSTICA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- UBICACIÓN: 7
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /nota= ``Xaa en la posición 7 es Phe o Leu
\vskip0.800000\baselineskip
- (ix)
- CARACTERÍSTICA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- UBICACIÓN: 8
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /nota= ``Xaa en la posición 8 es Ser, Thr, Ala o Met
\vskip0.800000\baselineskip
- (ix)
- CARACTERÍSTICA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- UBICACIÓN: 9
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /nota= ``Xaa en la posición 9 es Ala, Glu o Leu
\vskip0.800000\baselineskip
- (ix)
- CARACTERÍSTICA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- UBICACIÓN: 11
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /nota= ``Xaa en la posición 11 es Ser o ninguno
\vskip0.800000\baselineskip
- (ix)
- CARACTERÍSTICA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- UBICACIÓN: 12
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /nota= ``Xaa en la posición 12 es Ala, Arg o ninguno
\vskip0.800000\baselineskip
- (ix)
- CARACTERÍSTICA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- UBICACIÓN: 13
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /nota= ``Xaa en la posición 13 es Ile, Leu o ninguno
\vskip0.800000\baselineskip
- (ix)
- CARACTERÍSTICA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- UBICACIÓN: 14
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /nota= ``Xaa en la posición 14 es Ser, Ala, Leu o ninguno
\vskip0.800000\baselineskip
- (ix)
- CARACTERÍSTICA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- UBICACIÓN: 15
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /nota= ``Xaa en la posición 15 es Tyr, Glu o Asp
\vskip0.800000\baselineskip
- (ix)
- CARACTERÍSTICA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- UBICACIÓN: 16
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /nota= ``Xaa en la posición 16 es Gly o Asp
\vskip0.800000\baselineskip
- (ix)
- CARACTERÍSTICA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- UBICACIÓN: 17
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /nota= ``Xaa en la posición 17 es Ala o Leu
\vskip0.800000\baselineskip
- (ix)
- CARACTERÍSTICA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- UBICACIÓN: 18
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /nota= ``Xaa en la posición 18 es Thr, Ile, Val, Leu o Asn
\vskip0.800000\baselineskip
- (ix)
- CARACTERÍSTICA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- UBICACIÓN: 19
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /nota= ``Xaa en la posición 19 es Pro, Thr o Ser
\vskip0.800000\baselineskip
- (ix)
- CARACTERÍSTICA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- UBICACIÓN: 20
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /nota= ``Xaa en la posición 20 es Tyr, Phe, Nle, His o Gin
\vskip0.800000\baselineskip
- (ix)
- CARACTERÍSTICA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- UBICACIÓN: 21
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /nota= ``Xaa en la posición 21 es Asp, Asn, Leu o Ala
\vskip0.800000\baselineskip
- (ix)
- CARACTERÍSTICA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- UBICACIÓN: 22
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /nota= ``Xaa en la posición 22 es Leu, Ile, Val o Asn
\vskip0.800000\baselineskip
- (ix)
- CARACTERÍSTICA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- UBICACIÓN: 23
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /nota= ``Xaa en la posición 23 es Asn, Tyr, Cys o Gly
\vskip0.800000\baselineskip
- (ix)
- CARACTERÍSTICA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- UBICACIÓN: 24
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /nota= ``Xaa en la posición 24 es Thr, Met, Ile, Ala, Val o ninguno
\vskip0.800000\baselineskip
- (ix)
- CARACTERÍSTICA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- UBICACIÓN: 25
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /nota= ``Xaa en la posición 25 es Gly o ninguno
\vskip0.800000\baselineskip
- (ix)
- CARACTERÍSTICA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE;: Sitio modificado
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- UBICACIÓN: 23
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /nota= ``opcionalmente Cys en la posición 23 forma parte de un enlace disulfuro
\vskip0.800000\baselineskip
- (ix)
- CARACTERÍSTICA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- UBICACIÓN: 11...12
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /nota= ``opcionalmente se inserta un puente de Gly-Arg entre Xaa 11 y 12, siendo n = 1, 2 y 3, y siendo m independientemente de n 0, 1, 2 ó 3.
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE SECUENCIA: SEQ ID NO: 15
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID NO: 16
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 25 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- TIPO DE CADENA: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: ambas
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (iii)
- HIPOTÉTICA: No
\vskip0.800000\baselineskip
- (ix)
- CARACTERÍSTICA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- UBICACIÓN: 24
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /nota= ``Cys en la posición 24 opcionalmente forma parte de un enlace disulfuro
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE SECUENCIA: SEQ) ID NO: 16
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID NO: 17
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 28 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- TIPO DE CADENA: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: ambas
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (iii)
- HIPOTÉTICA: No
\vskip0.800000\baselineskip
- (ix)
- CARACTERÍSTICA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- UBICACIÓN: 26
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /nota= ``Cys en la posición 26 opcionalmente forma parte de un enlace disulfuro
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE SECUENCIA: SEQ ID NO: 17
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID NO: 18
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 27 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- TIPO DE CADENA: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: ambas
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (iii)
- HIPOTÉTICA: No
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE SECUENCIA: SEQ ID NO: 18
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID NO: 19
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 24 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- TIPO DE CADENA: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: ambas
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (iii)
- HIPOTÉTICA: No
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE SECUENCIA: SEQ ID NO: 19
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA SEO ID NO: 20
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 25 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- TIPO DE CADENA: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: ambas
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (iii)
- HIPOTÉTICA: No
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE SECUENCIA: SEQ ID NO: 20
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID NO: 21
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 44 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- TIPO DE CADENA: doble
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: ambas
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido dimérico
\vskip0.800000\baselineskip
- (iii)
- HIPOTÉTICA: No
\vskip0.800000\baselineskip
- (ix)
- CARACTERÍSTICA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- UBICACIÓN: enlace disulfuro entre la posición 16 en la SEQ ID NO: 2 y la posición 23 en la SEQ ID NO: 5
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA IBA SEQ ID NO: 22
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 40 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- TIPO DE CADENA: doble
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: ambas
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido dimérico
\vskip0.800000\baselineskip
- (iii)
- HIPOTÉTICA: No
\vskip0.800000\baselineskip
- (ix)
- CARACTERÍSTICA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- UBICACIÓN: enlace disulfuro entre la posición 16 en la SEQ ID NO: 2 y la posición 16 en la SEQ ID NO: 2
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /nota= ""
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID NO: 23
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 48 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- TIPO DE CADENA: doble
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: ambas
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido dimérico
\vskip0.800000\baselineskip
- (iii)
- HIPOTÉTICA: No
\vskip0.800000\baselineskip
- (ix)
- CARACTERÍSTICA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- UBICACIÓN: enlace disulfuro entre la posición 23 en la SEQ ID NO: 5 y la posición 23 en la SEQ ID NO: 5
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID NO: 24:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 24 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- TIPO DE CADENA: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: ambas
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (iii)
- HIPOTÉTICA: No
\vskip0.800000\baselineskip
- (ix)
- CARACTERÍSTICA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- UBICACIÓN: 23
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /nota= ``Cys en la posición 23 puede formar parte de un puente disulfuro
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE SECUENCIA: SEQ ID NO: 24:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID NO: 25
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 24 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- TIPO DE CADENA: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: ambas
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (iii)
- HIPOTÉTICA: No
\vskip0.800000\baselineskip
- (ix)
- CARACTERÍSTICA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Sitio modificado
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- UBICACIÓN: 23
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /nota= ``Cys en la posición 23 opcionalmente forma parte de un enlace disulfuro
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE SECUENCIA: SEQ ID NO: 25
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (3)
1. Composición de vacuna, antígenos y péptidos
de VIH, caracterizada porque comprende los péptidos de la
SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 11 y SEQ ID NO: 18, en la
que los extremos terminales de las secuencias pueden ser grupos
amino o carboxilo libres, amidas, acetilos o sales de los mismos,
junto con un diluyente farmacéuticamente aceptable y opcionalmente
un adyuvante, portador y/o vehículo y opcionalmente
compuesto(s) inmunoestimulador(es)
adicional(es).
2. Composición de vacuna, antígenos y péptidos
de VIH, según la reivindicación 1, caracterizada porque los
péptidos se disuelven en una solución salina acuosa y el compuesto
inmunoestimulador opcional es un factor de crecimiento de
granulocitos-macrófagos.
3. Composición de vacuna, antígenos y péptidos
de VIH, según la reivindicación 1 o la reivindicación 2,
caracterizada porque la composición comprende un adyuvante
seleccionado de monofosforil lípido A (MPL®), adyuvante completo o
incompleto de Freund e hidróxido de aluminio.
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