ES2306718T3 - Preparados de derivados de acido formilhidroxilaminopropilfosfonico o de derivados de acido acetilhidroxilaminopropilfosfonico combinados con ingredientes activos farmaceuticos especiales. - Google Patents

Abstract

Preparado farmacéutico, que, como ingrediente activo, contiene un compuesto de la fórmula general (I) (Ver fórmula) en la que R1 se elige entre el grupo formado por hidrógeno y metilo, y en la que R2 y R3 con independencia entre sí se eligen entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, acilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, aralquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, un resto sililo sustituido o sin sustituir y un resto heterocíclico sustituido o sin sustituir, o, juntos, forman un resto alquilo C1-C5 sustituido o sin sustituir; los grupos alquilo pueden ser saturados o contener uno o más dobles o triples enlaces, en combinación con un segundo ingrediente farmacéutico, elegido entre el grupo formado por la clindamicina, lincomicina, pirlimicina y otras lincosamidas, azitromicina, eritromicina, espiramicina, josamicina, roxitromicina, claritromicina, midecamicina, lumefantrina, tafenoquina (WR 238,605), pironaridina, dihidroartemisinina, arteméter, arteéter y artesunato.

Description

Preparados de derivados de ácido formilhidroxilaminopropilfosfónico o de derivados de ácido acetilhidroxilaminopropilfosfónico combinados con ingredientes activos farmacéuticos especiales.

La presente invención se refiere a preparados farmacéuticos, que, como ingredientes activos, contienen derivados del ácido 3-N-formilhidroxilaminopropilfosfónico o derivados del ácido 3-N-facetilhidroxilaminopropilfosfónico, en combinación con ingredientes activos farmacéuticos especiales.

El uso de derivados del ácido 3-N-formilhidroxilaminopropilfosfónico y derivados del ácido 3-N-facetilhidroxilaminopropilfosfónico para el tratamiento profiláctico y terapéutico de procesos infecciosos, en especial de infecciones provocadas por parásitos monocelulares (en el sentido de esta invención: protozoos) o parásitos pluricelulares, que ya son conocidos por el documento DE-A1-198 25585. En el documento DE-A1-27 33 658 ya se ha descrito un efecto antibacteriano. Aunque estos compuestos presentan buenos resultados en el tratamiento de infecciones provocadas por parásitos o bacterias, estos medicamentos presentan también efectos secundarios molestos.

Ya se conocen las combinaciones de la fosmidomicina (FR 31564) y fosmidomicina activada (FR 90098) con antibióticos y en concreto con tetraciclinas (JP 57 046917 A, Neu H.C.; Kamimura T.; Synergy of fosmydomycin (FR-31564) and other antimicrobial agents, en: Antimicrobial Agents and Chemotherapy 22, 560-563, 1982); antibióticos beta-lactama (US 4330529, Neu y col. (lugar citado)), en especial con cefalosporinas (JP 60 064991 A), antibióticos de aminoglucosilo (US 4330529) y trimetoprima (tetroxoprima) (Neu y col. (lugar citado)).

La presente invención tiene, pues, como objetivo potenciar el efecto de los preparados farmacéuticos, sin potenciar al mismo tiempo los efectos secundarios de estos ingredientes activos. Se pretende desarrollar medicamentos que tengan un menor nivel de efectos secundarios. El objetivo perseguido es ampliar el abanico de aplicaciones terapéuticas de estos preparados farmacéuticos, en especial para hacer extensivo el tratamiento a grupos problemáticos, p.ej. niños y mujeres lactantes. Se pretende potenciar el efecto antiparasitario, de modo que los preparados farmacéuticos puedan administrarse en dosis menores y, de este modo, evitar o eliminar los efectos secundarios que puedan provocar estos fármacos.

Ahora se ha encontrado de modo sorprendente que los derivados del ácido 3-N-formilhidroxilaminopropilfosfónico y los derivados del ácido 3-N-facetilhidroxilaminopropilfosfónico en combinación con otros ingredientes farmacéuticos, elegidos entre el grupo formado por la clindamicina, lincomicina, pirlimicina y otras lincosamidas, azitromicina, eritromicina, espiramicina, josamicina, roxitromicina, claritromicina, midecamicina, lumefantrina, tafenoquina (WR 238,605), pironaridina, dihidroartemisinina, arteméter, arteéter y artesunato, despliegan una eficacia terapéutica notablemente mayor que la monoterapia. Los preparados de combinación son idóneos en especial para el tratamiento del paludismo (malaria).

Se entiende por derivados del ácido 3-N-formil-hidroxilamino-propilfosfónico y derivados del ácido 3-N-acetil-hidroxilamino-propilfosfónico los compuestos de la fórmula (I) de la presente invención

1

en la que R_{1} se elige entre el grupo formado por hidrógeno y metilo,

y en la que R_{2} y R_{3} con independencia entre sí se eligen entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, acilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, aralquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, un resto sililo sustituido o sin sustituir y un resto heterocíclico sustituido o sin sustituir, o, juntos, forman un resto alquilo C_{1}-C_{5} sustituido o sin sustituir; los grupos alquilo pueden ser saturados o contener uno o más dobles o triples enlaces.

Como segundo preparado farmacéutico son preferidas en especial para el tratamiento de infecciones parasitarias la lumefantrina, tafenoquina (WR 238,605), pironaridina, dihidroartemisinina, arteméter, arteéter, artesunato, clindamicina y azitromicina.

Para el tratamiento de infecciones tanto bacterianas como parasitarias son preferidas de modo muy especial la clindamicina y la azitromicina. El preparado de combinación con la clindamicina o la azitromicina resulta ser especialmente indicado para el tratamiento de infecciones de Helicobacter pilori.

Se entienden también por preparados de combinación las sales correspondientes, por ejemplo, en especial la sal de la fosmidomicina-clindamicina y las sales de otras lincosamidas.

Las peculiaridades de las definiciones anteriores y de los ejemplos idóneos se indican a continuación.

"Acilo" es un sustituyente derivado de un ácido, por ejemplo de un ácido carboxílico orgánico, de un ácido carbónico, de un ácido carbámico o de los diferentes tioácidos e imidoácidos derivados de los anteriores, o de ácidos sulfónicos orgánicos, habida cuenta de que estos ácidos en cada caso abarcan en su moléculas restos alifáticos, aromáticos y/o heterocíclicos, por ejemplo el carbamoílo o el carbamimidoílo.

Los ejemplos idóneos de estos grupos acilo se indican a continuación.

Se entiende por grupos acilo alifáticos los restos acilo derivados de ácidos alifáticos, entre ellos se cuentan:

los restos alcanoílo (p.ej. formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloílo, etc.);

alquenoílo (p.ej. acriloílo, metacriloílo, crotonoílo, etc.);

alquiltiocalcanoílo (p.ej. metiltioacetilo, etiltioacetilo, etc.);

alcanosulfonilo (p.ej. mesilo, etanosulfonilo, propanosulfonilo, etc.);

alcoxicarbonilo (p.ej. metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, etc.);

alquilcarbamoílo (p.ej. metilcarbamoílo, etc.);

(N-alquil)-tiocarbamoílo (p.ej. (N-metil)-tiocarbamoílo, etc.); alquilcarbamimidoílo (p.ej. metilcarbamimidoílo, etc.);

oxalo;

alcoxalilo (p.ej. metoxalilo, etoxalilo, propoxalilo, etc.).

\vskip1.000000\baselineskip

En los anteriores ejemplos de restos acilo alifáticos, la porción hidrocarburo alifático, en especial el grupo alquilo o el grupo alcano, puede presentar eventualmente uno o más sustituyentes idóneos, por ejemplo amino, halógeno (p.ej. flúor, cloro, bromo, etc.), hidroxi, hidroxiimino, carboxi, alcoxi (p.ej. metoxi, etoxi, propoxi, etc.), alcoxicarbonilo, acilamino (p.ej. benciloxicarbonilamino, etc.), aciloxi (p.ej. acetoxi, benzoiloxi, etc.) y similares; como restos acilo alifáticos preferidos con tales sustituyentes cabe mencionar p.ej. los alcanoílos sustituidos con amino, carboxi, amino y carboxi, halógeno, acilamino o similares.

Se denominan restos acrilo aromáticos aquellos restos acilo, que se derivan de un ácido de un resto arilo sustituido o sin sustituir, dicho grupo arilo puede abarcar al fenilo, tolilo, xililo, naftilo y similares; los ejemplos adecuados se mencionan a continuación:

aroílo (p.ej. benzoílo, toluoílo, xiloílo, naftoílo, ftaloílo, etc.);

aralcanoílo (p.ej. fenilacetilo, etc.);

aralquenoílo (p.ej. cinamoílo, etc.);

ariloxialcanoílo (p.ej. fenoxiacetilo, etc.);

ariltioalcanoílo (p.ej. feniltioacetilo, etc.); arilaminoalcanoílo (p.ej. N-fenilglicilo, etc.);

arenosulfonilo (p.ej. bencenosulfonilo, tosilo y toluenosulfonilo, naftalenosulfonilo, etc.);

ariloxicarbonilo (p.ej. fenoxicarbonilo, naftil-oxicarbonilo, etc.);

aralcoxicarbonilo (p.ej. benciloxicarbonilo, etc.);

arilcarbamoílo (p.ej. fenilcarbamoílo, naftilcarbamoílo, etc.);

arilglioxiloílo (p.ej. fenilglioxiloílo, etc.).

\vskip1.000000\baselineskip

En los anteriores ejemplos de restos acilo aromáticos, la porción hidrocarburo aromático (en especial el resto arilo) y/o el resto hidrocarburo alifático (en especial, el resto alcano) puede llevar eventualmente uno o más sustituyentes idóneos, como los que ya se han indicado como sustituyentes idóneos de los restos alquilo o alcano. En especial y como ejemplo de restos acilo aromático preferidos con sustituyentes especiales cabe mencionar el aroílo sustituido con halógeno e hidroxi o con halógeno y aciloxi y el resto aralcanoílo sustituido con hidroxi, hidroxiimino, dihalogenoalcanoiloxiimino (p.ej. feniltiocarbamoílo, etc.); arilcarbamimidoílo (p.ej. fenilcarbamimidoílo, etc.).

Por resto acilo heterocíclico se entiende por resto acilo derivado de un ácido que tenga un resto heterocíclico; entre ellos cabe mencionar:

el carbonilo heterocíclico, en el que el resto heterocíclico es un heterociclo alifático o aromático de 5 ó 6 eslabones, provisto por lo menos de un heteroátomo elegido entre nitrógeno, oxígeno y azufre (p.ej. tiofenilo, furoílo, pirrolcarbonilo, nicotinoílo, etc.);

el heterociclo-alcanoílo, cuyo resto heterocíclico tiene 5 ó 6 eslabones y posee por lo menos un heteroátomo elegido entre el grupo formado por nitrógeno, oxígeno y azufre (p.ej. tiofenil-acetilo, furil-acetilo, imidazolil-propionilo, tetrazolil-acetilo, 2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxiiminoacetilo, etc.) y similares.

En los anteriores ejemplos de restos acilo heterocíclico, el heterociclo y/o la porción de hidrocarburo alifático puede tener eventualmente uno o más sustituyentes idóneos, como los ya indicados como idóneos para los restos alquilo y alcano.

"Restos alquilo" son restos alquilo de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 24 átomos de carbono, por ejemplo el metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tert-butilo, pentilo, hexilo y similares. Pueden estar sustituidos por ejemplo por grupos hidroxi, halógeno u oxi.

El cicloalquilo significa con preferencia un cicloalquilo C_{3-8} eventualmente sustituido; como posibles sustituyentes son idóneos entre otros el alcoxi (p.ej. metoxi, etoxi, etc.), halógeno (p.ej. flúor, cloro, bromo, etc.), nitro y similares.

Arilo es un resto hidrocarburo aromático, por ejemplo fenilo, naftilo, etc., que puede llevar eventualmente uno o más sustituyentes idóneos, por ejemplo alquilo, alcoxi (p.ej. metoxi, etoxi, etc.), trifluormetilo, halógeno (p.ej. flúor, cloro, bromo, etc.), nitro y similares.

Pertenecen al "aralquilo" los grupos mono-, di-, trifenilalquilo, por ejemplo el bencilo, fenetilo, benzhidrilo, tritilo y similares, la parte aromática puede llevar eventualmente uno o más sustituyentes adecuados, por ejemplo alcoxi (p.ej. metoxi, etoxi, etc.), halógeno (p.ej. flúor, cloro, bromo, etc.), nitro y similares.

En el éster anterior, la parte alcano y/o areno puede presentar por lo menos un sustituyente adecuado, por ejemplo halógeno, alcoxi, hidroxi, nitro o similares.

La invención se refiere además al uso de los derivados del ácido 3-N-formilhidroxilaminopropilfosfónico o derivados del ácido 3-N-acetilhidroxilaminopropilfosfónico en combinación con la clindamicina, lincomicina, pirlimicina y otras lincosamidas, azitromicina, eritromicina, espiramicina, josamicina, roxitromicina, claritromicina, midecamicina, lumefantrina, tafenoquina (WR 238,605), pironaridina, dihidroartemisinina, arteméter, arteéter y artesunato, para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento terapéutico y profiláctico de infecciones provocadas por bacterias, protozoos o parásitos multicelulares.

La aplicación de una terapia de combinación mediante preparados farmacéuticos de la presente invención aporta la ventaja del potenciamiento sinergético del efecto antiparasitario de las distintas sustancias individuales. Con ello se dispone además de la posibilidad de reducir las dosis y, de este modo, las toxicidades de las sustancias individuales al tiempo que se mantiene el efecto antiparasitario de la combinación de sustancias individuales. La terapia de combinación con los principios terapéuticos individuales recién mencionados brinda además la posibilidad de superar las resistencias.

Aplicando la terapia de combinación es posible además administrar los ingredientes activos en una combinación llamada fija, es decir, en una formulación farmacéutica única, que contenga los dos ingredientes activos, o elegir una combinación llamada libre, en la que los ingredientes activos pueden aplicarse de modo simultáneo o sucesivo en forma de formulaciones farmacéuticas separadas.

Si los ingredientes activos son sólidos, entonces dichos ingredientes activos pueden administrarse por los procedimientos habituales de los preparados medicamentosos sólidos, para ello p.ej. se mezclan los dos ingredientes activos entre sí y con los vehículos y auxiliares habituales, p.ej. prensándolos en forma de tabletas. También es posible presentar los ingredientes activos separados entre sí en una unidad de envase comercial, dicha unidad de envase contiene los dos ingredientes activos en formulaciones farmacéuticas separadas.

Los preparados farmacéuticos pueden administrar en forma líquida o sólida, por vía enteral o parenteral. Para ello se toman en consideración todas las formas habituales de aplicación, por ejemplo las tabletas, cápsulas, grageas, jarabes, soluciones, suspensiones. Como medio para la inyección se emplea con preferencia el agua, que, en el caso de las soluciones inyectables, contiene los aditivos habituales, como son estabilizante, solubilizante y tampón. Las formulaciones idóneas para la aplicación oral pueden contener, si se desea, saborizantes o edulcorantes.

El ejemplo siguiente ilustra el efecto positivo de algunos preparados de combinación representativos.

Ejemplo

Se determina la sensibilidad del Plasmodium falciparum a la fosmidomicina en combinación con diversas sustancias en un sistema experimental semiautomático, con incorporación de la hipoxantina-[H^{3}] al DNA de los parásitos. Para ello, en las placas de microvaloración se determinan los valores IC50 de la fosmidomicina y del correspondiente reactivo de combinación de forma separada y en diversas proporciones de mezcla. Se expresan los resultados como suma de la concentración inhibidora fraccionada (FIC):

suma de la FIC = IC50 de la fosmidomicina mezclada/IC50 de la fosmidomicina sola + IC50 del reactivo de combinación en la mezcla/IC50 del reactivo de combinación solo

Los valores de la suma de la FIC < 1 significan que existe un efecto sinergético; los valores > 1 significa que existe antagonismo y los valores iguales a 1 significan una simple adición. Hay que tener en cuenta que las combinaciones, aunque sean ligeramente antagonísticas, pueden ser valiosas desde el punto de vista terapéutico (suma de la FIC <2), porque los dos medicamentos no tienen que administrarse con toda la dosis que se necesitaría para la monoterapia. En este caso se da el efecto ventajoso de la eliminación especialmente rápida de los parásitos y la evitación de la resistencia.

Los siguientes valores de la suma de la FIC se han determinado con las siguientes cepas del Plasmodium falciparum: Dd2, 3D7 y HB3.

2

Claims (7)

1. Preparado farmacéutico, que, como ingrediente activo, contiene un compuesto de la fórmula general (I)

3

en la que R_{1} se elige entre el grupo formado por hidrógeno y metilo,

y en la que R_{2} y R_{3} con independencia entre sí se eligen entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, acilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, aralquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, un resto sililo sustituido o sin sustituir y un resto heterocíclico sustituido o sin sustituir, o, juntos, forman un resto alquilo C_{1}-C_{5} sustituido o sin sustituir; los grupos alquilo pueden ser saturados o contener uno o más dobles o triples enlaces,

en combinación con un segundo ingrediente farmacéutico, elegido entre el grupo formado por

la clindamicina, lincomicina, pirlimicina y otras lincosamidas,

azitromicina, eritromicina, espiramicina, josamicina, roxitromicina, claritromicina, midecamicina, lumefantrina, tafenoquina (WR 238,605), pironaridina, dihidroartemisinina, arteméter, arteéter y artesunato.

2. Preparado farmacéutico según la reivindicación 1, caracterizado porque el segundo ingrediente farmacéutico se elige entre el grupo formado por la lumefantrina, la tafenoquina (WR 238,605), pironaridina, dihidroartemisinina, arteméter, arteéter y artesunato.

3. Preparado farmacéutico según la reivindicación 1, caracterizado porque el segundo ingrediente farmacéutico se elige entre el grupo formado por la clindamicina y la azitromicina.

4. Uso de compuestos de la fórmula (I)

4

en la que R_{1} se elige entre el grupo formado por hidrógeno y metilo,

y en la que R_{2} y R_{3} con independencia entre sí se eligen entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, acilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, aralquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, un resto sililo sustituido o sin sustituir y un resto heterocíclico sustituido o sin sustituir, o, juntos, forman un resto alquilo C_{1}-C_{5} sustituido o sin sustituir; los grupos alquilo pueden ser saturados o contener uno o más dobles o triples enlaces,

en combinación con un segundo ingrediente farmacéutico, elegido entre el grupo formado por

la clindamicina, lincomicina, pirlimicina y otras lincosamidas,

azitromicina, eritromicina, espiramicina, josamicina, roxitromicina, claritromicina, midecamicina, lumefantrina, tafenoquina (WR 238,605), pironaridina, dihidroartemisinina, arteméter, arteéter y artesunato,

para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento terapéutico y profiláctico de infecciones provocadas por bacterias, protozoos o parásitos pluricelulares.

5. Uso según la reivindicación 4 para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de la malaria (paludismo).

6. Uso según la reivindicación 4, caracterizado porque el segundo ingrediente farmacéutico activo es la clindamicina o la azitromicina.

7. Uso según la reivindicación 6 para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de infecciones de Helicobacter pilori.