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ES2306452T3 - Aporte de farmacos insolubles. - Google Patents

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ES2306452T3
ES2306452T3 ES96936782T ES96936782T ES2306452T3 ES 2306452 T3 ES2306452 T3 ES 2306452T3 ES 96936782 T ES96936782 T ES 96936782T ES 96936782 T ES96936782 T ES 96936782T ES 2306452 T3 ES2306452 T3 ES 2306452T3
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ES
Spain
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microparticles
phospholipid
water
compound
Prior art date
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ES96936782T
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English (en)
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Inge B. Henriksen
Awadesh K. Mishra
Gary W. Pace
Keith P. Johnston
Simon Mawson
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Jagotec AG
University of Texas System
University of Texas at Austin
Original Assignee
Jagotec AG
University of Texas System
University of Texas at Austin
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Publication date
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Abstract

LAS PARTICULAS DE COMPUESTOS BIOLOGICAMENTE ACTIVOS INSOLUBLES EN AGUA, PARTICULARMENTE FARMACOS INSOLUBLES EN AGUA, CON UN TAMAÑO MEDIO DESDE 100 NM HASTA ALREDEDOR DE 300 NM, SE PREPARAN AL DISOLVER EL COMPUESTO EN UNA SOLUCION Y ROCIANDO A CONTINUACI N LA SOLUCION EN GAS, LIQUIDO O FLUIDO SUPERCRITICO COMPRIMIDOS EN PRESENCIA DE MODIFICADORES APROPIADOS DE SUPERFICIE.

Description

Aporte de fármacos insolubles.
La invención proporciona un nuevo procedimiento para producir partículas de tamaño submicrométrico de compuestos insolubles en agua con usos biológicos, particularmente fármacos insolubles en agua.
Antecedentes y sumario de la invención
Aproximadamente un tercio de los fármacos en la Farmacopea de Estados Unidos son insolubles en agua o escasamente solubles en agua. Muchas formulaciones inyectables disponibles actualmente de tales fármacos tienen importantes avisos adversos en sus etiquetas que se originan debido a los detergentes y otros agentes usados para su solubilización. Las formulaciones orales de fármacos compuestos insolubles en agua con usos biológicos muestran frecuentemente una biodisponibilidad escasa y errática. Además, los problemas de solubilidad en agua retardan o bloquean completamente el desarrollo de muchos nuevos fármacos u otros compuestos biológicamente útiles.
Dos sistemas alternativos para el aporte de fármacos insolubles son las micropartículas que implican formar una suspensión acuosa estabilizada con fosfolípido de partículas submicrométricas del fármaco (véanse U.S. 5.091.187, 5.091.188 y 5.246.707) y microgotículas que implican formar un aceite estabilizado con fosfolípido en emulsión acuosa disolviendo el fármaco en un portador hidrófobo biocompatible adecuado (véanse U.S. 4.622.219 y 4.725.442).
Las propiedades farmacocinéticas de las formulaciones de micropartículas tanto orales como inyectables dependen tanto del tamaño de partícula como del modificador superficial fosfolipídico. Sin embargo, con ciertos compuestos insolubles en agua los métodos actualmente empleados de reducción del tamaño de partícula son problemáticos. Así, el objetivo global de esta invención es desarrollar un nuevo procedimiento basado en el uso de fluidos comprimidos, incluyendo tecnología de fluidos supercríticos, que dé suspensiones estabilizadas con modificación superficial de fármacos insolubles en agua con un tamaño de partícula de medio de 100 nm a aproximadamente 300 nm y una distribución estrecha de tamaños. El procedimiento de la invención es robusto, puede aumentarse a escala y aplicarse a una amplia gama de compuestos insolubles en agua con usos biológicos.
Breve descripción de los dibujos
La invención se explica adicionalmente con referencia a los dibujos adjuntos, en los que
la Figura 1 es una representación esquemática de un aparato para llevar a cabo la presente invención precipitando la sustancia bioactiva mediante expansión rápida a partir de una solución supercrítica;
la Figura 2A es una representación más detallada del dispositivo precalentador de la Figura 1;
la Figura 2B es una vista en perspectiva ampliada de la tobera de expansión de la Figura 1;
la Figura 3 es una representación esquemática de un aparato para preparar partículas submicrométricas de acuerdo con la invención precipitando una sustancia bioactiva, adecuadamente solubilizada, en un gas, líquido o fluido supercrítico comprimido;
la Figura 4 es una gráfica que muestra la distribución de tamaños de partícula sobre una base ponderada en volumen de las partículas de ciclosporina producidas en el Ejemplo 1 expandidas en un fosfolípido que contiene 1% en peso de estabilizante;
la Figura 5 es una gráfica que muestra la distribución de tamaños de partícula sobre una base ponderada en volumen de las partículas de ciclosporina producidas en el Ejemplo 1 expandidas en un fosfolípido que contiene 2% en peso de estabilizante;
la Figura 6 es una gráfica que muestra la distribución de tamaños de partícula sobre una base ponderada en volumen de las partículas de indometacina producidas en el Ejemplo 3 pulverizadas directamente en dióxido de carbono;
la Figura 7 es una gráfica que muestra la distribución gaussiana de tamaños de partícula sobre una base ponderada en volumen de las partículas de indometacina producidas en el Ejemplo 3 pulverizadas en un fosfolípido que contiene 2% en peso de estabilizante;
la Figura 8 es una gráfica que muestra la distribución de tamaños de partícula sobre una base ponderada en volumen de las partículas de hidrocloruro de tetracaína producidas en el Ejemplo 4 pulverizadas en dióxido de carbono y
agua;
la Figura 9 es una gráfica que muestra la distribución de tamaños de partícula sobre una base ponderada en volumen de las partículas de hidrocloruro de tetracaína producidas en el Ejemplo 4 pulverizadas en dióxido de carbono y agua y que también contienen 1% en peso de estabilizante; y
la Figura 10 es una gráfica que muestra la distribución gaussiana de tamaños de partícula sobre una base ponderada en volumen de partículas de hidrocloruro de tetracaína producidas en el Ejemplo 4 pulverizadas en dióxido de carbono, agua y 2% en peso de estabilizante.
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Descripción de la invención
La invención es un procedimiento que usa fluidos comprimidos para producir partículas de tamaño submicrométrico de compuestos escasamente solubles o insolubles industrialmente útiles con usos biológicos: (1) precipitando un compuesto mediante expansión rápida a partir de una solución supercrítica (Expansión rápida a partir de una solución supercrítica) en la que el compuesto está disuelto, o (2) precipitando un compuesto pulverizando una solución, en la que el compuesto es soluble, en gas, líquido o fluido supercrítico comprimido que es miscible con la solución pero es antidisolvente para el compuesto. De esta manera, se alcanza la precipitación con un antidisolvente fluido comprimido (Antidisolvente fluido comprimido). El procedimiento combina o integra un fosfolípido en agua u otros modificadores superficiales adecuados tales como tensioactivos, según pueda requerirse, en los procedimientos. El tensioactivo se elige para que sea activo en la interfase compuesto-agua, pero no se elige para ser activo en la interfase dióxido de carbono-disolvente orgánico o dióxido de carbono-compuesto cuando se usa dióxido de carbono como la solución supercrítica. Una características única de esta invención es la combinación bien de una expansión rápida a partir de solución supercrítica o bien de antidisolvente fluido comprimido con recuperación de partículas submicrométricas estables modificadas superficialmente en una fase acuosa.
Por compuestos insolubles o escasamente solubles industrialmente útiles se entienden compuestos biológicamente útiles, agentes de formación de imágenes, compuestos farmacéuticamente útiles y en particular fármacos para medicina humana y veterinaria. Los compuestos insolubles en agua son aquellos que tienen una solubilidad escasa en agua, esto es menos de 5 mg/ml a un pH fisiológico de 6,5 a 7,4, aunque la solubilidad en agua puede ser menor de 1 mg/ml e incluso menor de 0,1 mg/ml.
Ejemplos de algunos fármacos insolubles en agua preferidos incluyen agentes inmunosupresores e inmunoactivos, agentes antivirales y antifúngicos, agentes antineoplásticos, agentes analgésicos y antiinflamatorios, antibióticos, antiepilépticos, anestésicos, hipnóticos, sedantes, agentes antipsicóticos, agentes neurolépticos, antidepresivos, ansiolíticos, agentes anticonvulsivos, antiadrenérgicos y antiarrítmicos, agentes antihipertensivos, agentes antineoplásticos, hormonas y nutrientes. Una descripción detallada de estos y otros fármacos adecuados puede encontrarse en Remington's Pharmaceutical Sciences, 18ª edición, 1990, Mack Publishing Co., Philadelphia, PA.
La ciclosporina, un fármaco inmunosupresor insoluble en agua, se usa como un modelo para ilustrar la invención. Se eligió este fármaco debido a que no ha sido posible usar técnicas de reducción de tamaño convencionales para alcanzar el tamaño y la distribución de partícula que se creen necesarios para conseguir el comportamiento farmacocinético deseado.
La ciclosporina es un polipéptido de 11 aminoácidos lipófilo insoluble en agua con propiedades inmunosupresoras únicas. Su uso principal es como un inmunosupresor en trasplante de órganos sólidos. La utilidad clínica de las formas de dosificación farmacéutica disponibles actualmente está muy limitada por la insolubilidad del fármaco. Esto es, la biodisponibilidad de la forma oral es baja y la absorción intra- e inter-paciente es variable.
El fosfolípido puede ser cualquier fosfolípido natural o sintético, por ejemplo fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina, fosfatidilinositol, fosfatidilglicerol, ácido fosfatídico, lisofosfolípidos, fosfolípido de huevo o soja o una combinación de los mismos. El fosfolípido puede estar en forma de sal o desalado, hidrogenado o parcialmente hidrogenado o ser natural, semisintético o sintético.
Ejemplos de algunos segundos modificadores superficiales adecuados incluyen: (a) tensioactivos naturales tales como caseína, gelatina, tragacanto, ceras, resinas entéricas, parafina, goma arábiga, gelatina, ésteres colesterólicos y triglicéridos, (b) tensioactivos no iónicos tales como éteres de alcohol graso de polioxietileno, ésteres de ácido graso de sorbitán, ésteres de ácido graso de polioxietileno, ésteres de sorbitán, monoestearato de glicerol, polietilenglicoles, alcohol cetílico, alcohol cetoestearílico, alcohol estearílico, poloxámeros, poloxaminas, metilcelulosa, hidroxicelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa no cristalina, poli(alcohol vinílico), polivinilpirolidona y fosfolípidos sintéticos, (c) tensioactivos aniónicos tales como laurato potásico, estearato de trietanolamina, laurilsulfato sódico, alquilpolioxietilensulfatos, alginato sódico, dioctilsulfosuccinato sódico, fosfolípidos cargados negativamente (fosfatidilglicerol, fosfatidilinositol, fosfatidilserina, ácido fosfatídico y sus sales) y ésteres glicerílicos cargados negativamente, carboximetilcelulosa sódica y carboximetilcelulosa cálcica, (d) tensioactivos aniónicos tales como compuestos de amonio cuaternario, cloruro de benzalconio, bromuro de cetiltrimetilamonio, quitosanos y cloruro de laurildimetilbencilamonio, (e) arcillas coloidales tales como bentonita y Veegum. Una descripción detallada de estos tensioactivos puede encontrarse en Remington's Pharmaceutical Sciences y Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Lachman y otros, 1986.
Más específicamente, ejemplos de segundos modificadores superficiales adecuados incluyen uno o una combinación de los siguientes: poloxámeros, tales como Pluronic^{TM} F68, F108 y F127, que son copolímeros de bloques de óxido de etileno y óxido de propileno disponibles de BASF, y poloxaminas, tales como Tetronic^{TM} 908 (T90), que es un copolímero de bloques tetrafuncional derivado de la adición secuencial de óxido de etileno y óxido de propileno a etilendiamina, disponible de BASF, Triton^{TM} X-200, que es un alquilarilpolietersulfonato, disponible de Rohm y Haas, Tween 20, 40, 60 y 80, que son ésteres de ácido graso de polioxietilensorbitán, disponibles de ICI Speciality Chemicals, Carbowax^{TM} 3550 y 934, que son polietilenglicoles disponibles de Union Carbide, hidroxipropilmetilcelulosa, sal sódica de dimiristoilfosfatidilglicerol, dodecilsulfato sódico, desoxicolato sódico y bromuro de cetiltrimetilamonio.
Las partículas producidas mediante el procedimiento de esta invención tienen hasta 300 nm, deseablemente menos de 200 nm, preferiblemente menos de aproximadamente 100 nm y a menudo están en un intervalo de 0,1 a 100 nm de tamaño. Estas partículas están estrechamente distribuidas ya que 99% de las partículas tiene picos a una semianchura en la semialtura por debajo de 100 nm. Las partículas pueden recuperarse de la suspensión mediante cualquier medio conveniente tal como secado por pulverización, liofilización, diafiltración, diálisis o evaporación.
Las propiedades disolventes de los fluidos supercríticos están fuertemente afectadas por su densidad en estado fluido en la proximidad del punto crítico del fluido. En la expansión rápida a partir de soluciones supercríticas, un soluto no volátil se disuelve en un fluido supercrítico. La nucleación y la cristalización se activan reduciendo la densidad de la solución a través de la expansión rápida del fluido supercrítico hasta condiciones atmosféricas. Para alcanzar esto, el fluido supercrítico se pulveriza típicamente a través de toberas de 10-50 micras (diámetro interno) con relaciones de dimensiones (L/D) de 5-100. El fluido alcanza la velocidad terminal sónica en la punta de la tobera y altos niveles de sobresaturación dan como resultado velocidades de nucleación rápidas y crecimiento cristalino limitado. La combinación de una perturbación mecánica que se propaga rápidamente y alta sobresaturación es una característica distintiva de la expansión rápida a partir de una solución supercrítica. Estas condiciones conducen a la formación de partículas muy pequeñas con una distribución de partículas estrecha.
El primer estudio exhaustivo de la expansión rápida a partir de una solución supercrítica fue presentado por Krukonis (1984) [V.J. Krukonis: AIChE Annual Meeting San Francisco (1984), según se cita en J.W. Tom y otros: Supercritical Fluid Engineering Science, Capítulo 19, p238, (1993)], que formó micropartículas de una serie de materiales orgánicos, inorgánicos y biológicos. La mayoría de los tamaños de partícula presentados para los materiales orgánicos, tales como lovastatina, polihidroxiácidos y mevinolina, estaba en el intervalo de 5-100 micras. Se formaron nanopartículas de beta-caroteno (300 nm) mediante expansión de etano en una solución viscosa de gelatina para inhibir la agregación de partículas posterior a la expansión.
La mayoría de los estudios de expansión rápida a partir de solución supercrítica sobre materiales orgánicos utiliza dióxido de carbono supercrítico. Sin embargo, el etano se prefería al dióxido de carbono para el beta-caroteno debido a ciertas interacciones químicas. El dióxido de carbono se prefiere generalmente, solo o en combinación con un codisolvente. Adiciones muy pequeñas de un codisolvente pueden incrementar la solubilidad de algunos solutos en órdenes de magnitud. Cuando se usan codisolventes en la expansión rápida a partir de una solución supercrítica, se requiere cuidado para evitar la disolución de las partículas debido a la condensación de disolvente en la tobera. Normalmente, esto se alcanza calentando el fluido supercrítico, antes de la expansión, hasta un punto en el que no es visible condensado (niebla) en la punta de la tobera.
Un problema similar se produce cuando el dióxido de carbono se usa solo. Durante la expansión adiabática (enfriamiento), el dióxido de carbono estará en dos fases a no ser que se proporcione suficiente calor en la tobera para mantener un estado gaseoso. La mayoría de los investigadores reconocen este fenómeno e incrementan la temperatura de preexpansión para evitar la condensación y la congelación en la tobera. Se requiere un aporte de calor significativo (40-50 kcal/kg) para mantener el dióxido de carbono en estado gaseoso. Si esta energía se suministra incrementando la temperatura de preexpansión, la densidad cae y por consiguiente reduce el poder de solvatación del fluido supercrítico. Esto puede conducir a precipitación prematura y obturación de la tobera.
Existe un número de ventajas en la utilización de dióxido de carbono comprimido en los estados líquido y de fluido supercrítico, como un disolvente o antidisolvente para la formación de materiales con características de partículas submicrométricas. Los coeficientes de difusión de disolventes orgánicos en dióxido de carbono en estado de fluido supercrítico son típicamente 1-2 órdenes de magnitud superiores que en disolventes líquidos convencionales. Por otra parte, el dióxido de carbono es una molécula lineal pequeña que se difunde más rápidamente en líquidos que otros antidisolventes. En el proceso de precipitación con antidisolvente, la transferencia de masa acelerada en ambas direcciones puede facilitar la separación de fases muy rápida y de ahí la producción de materiales con características submicrométricas. Es fácil reciclar el disolvente en estado de fluido supercrítico al final del procedimiento simplemente reduciendo la presión. Puesto que los fluidos supercríticos no tienen una tensión superficial, pueden retirarse sin colapso de la estructura debido a fuerzas capilares. El secado del producto es inusualmente rápido. No se deja residuo de dióxido de carbono en el producto y el dióxido de carbono tiene un número de otras características deseables, por ejemplo es atóxico, no inflamable y económico. Por otra parte, el residuo de disolvente se reduce mucho ya que una relación típica de antidisolvente a disolvente es 30:1.
Como un antidisolvente, el dióxido de carbono tiene amplia aplicabilidad ya que disminuye la energía cohesiva de casi todos los disolventes orgánicos. En 1992, D.J. Dixon, PhD. Dissertation, University of Texas en Austin, describió un procedimiento en el que soluciones líquidas de polímero en disolvente se pulverizan en dióxido de carbono comprimido para formar microesferas y fibras. En este procedimiento, llamado precipitación con un antidisolvente fluido comprimido, el polímero es insoluble en dióxido de carbono y el disolvente orgánico es completamente miscible con CO_{2}. Este concepto se ha usado para formar partículas de insulina biológicamente activas (4 micras) [Yeo, S. D., Lim, G.B. y Debenedetti, P.G. Formation of Microparticulate Protein Powders using a Supercritical Fluid Anti-Solvent Biotechnol. and Bioeng. 1993, 341], partículas de L-poli(ácido láctico) biodegradables de varias micras [Randolph, T. W. B., R.A.; Johnston, K.P. Micron Sized Biodegradeable Particles of Poly(L-lactic Acid) via the Gas Antisolvent Spray Precipitation Process. Biotechnology Progress. 1993, 9, 429] y partículas de acetato de metilprednisolona (<5 micras) [W.J. Schmitt, M. C. S., G.G. Shook, S. M. Speaker. Finely-Divided Powders by Carrier Solution Injection into a Near or Supercritical Fluid. Am. Inst. Chem. Eng. J. 1995, 41, 2476-2486]. De forma algo sorprendente, los tamaños de partícula han sido tan pequeños como los elaborados mediante expansión rápida a partir de una solución supercrítica, a pesar de los tiempos potencialmente más rápidos para la despresurización en la expansión rápida a partir de una solución supercrítica frente a la transferencia de masa bilateral en el procedimiento de antidisolvente fluido comprimido. No solo el procedimiento de antidisolvente fluido comprimido produce partículas de PS, sino también fibras sólidas y huecas, microfibrillas altamente orientadas, redes bicontinuas y microglobos de 100 nm con envueltas porosas.
Hasta la fecha, no ha sido posible elaborar partículas submicrométricas mediante el procedimiento de antidisolvente fluido comprimido sin agregación o floculación de partículas. El objetivo de la presente invención es vencer esta limitación con el uso de modificadores superficiales, también denominados estabilizantes tensioactivos, tales como fosfolípidos, sales de ácidos cólico y desoxicólico, Tweens (ésteres de polioxietilensorbitán), Pluronic F-68, Tetronic-908, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), Triton X 100, bromuro de cetiltrimetilamonio, PEG-400 o combinaciones de estos compuestos según se describe con más detalle anteriormente.
Deben esperarse variaciones considerables en cuanto a las identidades y los tipos de fosfolípido y especialmente el agente o los agentes de superficie dependiendo de la sustancia biológicamente activa insoluble en agua o escasamente soluble en agua seleccionada ya que las propiedades superficiales de estas partículas pequeñas son diferentes. El agente de superficie más ventajoso para el compuesto insoluble será evidente siguiendo pruebas empíricas para identificar el tensioactivo o el sistema/la combinación de tensioactivos que dé como resultado el tamaño de partícula y la estabilidad del tamaño de partícula requeridos durante el almacenamiento a lo largo del tiempo.
La elección apropiada de estabilizantes evitará la floculación en la fase acuosa. El tensioactivo se elige para que sea activo en la interfase compuesto-agua, pero no se elige para que sea activo en la interfase dióxido de carbono-disolvente orgánico o dióxido de carbono-fármaco. No es necesario que el estabilizante sea soluble en CO_{2}; puede ser soluble en el líquido que ha de pulverizarse, ya que solo necesita ser activo en la interfase CO_{2}/soluto.
Esta invención proporciona un procedimiento basado en fluido supercrítico/fluido comprimido para producir suspensiones de fármacos insolubles en agua con un tamaño de partícula medio de menos de 100 nm y una distribución de tamaños estrecha. Un elemento esencial es el uso de fosfolípidos y otros tensioactivos para modificar la superficie de las partículas de fármaco para prevenir la agregación de partículas y de ese modo mejorar tanto su estabilidad frente al almacenamiento como sus propiedades farmacocinéticas.
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Descripción detallada de la invención
Materiales y métodos: El dimensionamiento de partículas se basaba en el principio de espectroscopía de correlación de fotones usando Submicron Particle Sizer-Autodilute Model 370 (NICOMP Particle Sizing Systems, Santa Bárbara, CA). Este instrumento produce distribuciones de tamaños de partícula ponderadas en número, ponderadas en intensidad y ponderadas en volumen así como una multimodalidad de la distribución de tamaños de partícula, si está presente.
La separación y la cuantificación de ciclosporina se llevó a cabo con un sistema de HPLC de Waters utilizando cromatografía en fase inversa. El fármaco se extrajo de la muestra con metanol y se inyectó para el análisis en una columna analítica C-18 a 60-80ºC con una fase móvil que consistía en acetonitrilo, metanol y agua. El analito se detectó a través de su absorbancia a 214 nm. El funcionamiento del sistema cromatográfico y el procesamiento de datos se efectuaron mediante el software Millennium v2.1 de Waters.
Se usó dióxido de carbono para preparar soluciones supercríticas de expansión rápida ya que no existe una referencia bibliográfica a ninguna interacción química con ciclosporina. Se ha usado dióxido de carbono como disolvente para ciclosporina en la recuperación por fermentación y en HPLC. Se establecerán las solubilidades relativas de la ciclosporina disuelta en un disolvente que se expande con dióxido de carbono comprimido.
Un gas se aproximará a la velocidad térmica sónica cuando se expande en una tobera. Por lo tanto, es importante determinar el diámetro y la relación de dimensiones (L/D) máximos de la tobera que mantendrán estas condiciones en ampliación a escala. Se presenta que han de usarse diámetros de tobera de 10-50 micras junto con relaciones de dimensiones que varían de 5 a 200.
El aparato para la expansión rápida a partir de solución supercrítica mostrado en la Figura 1 incluía un recipiente 1 de alta presión para formular la solución de fármaco/CO_{2}. Debido a que la solución de fármaco era aislada del fluido de presurización mediante el pistón 2 y la válvula 2a, la concentración del fármaco era constante durante la pulverización. La solución se mezcló con una barra 14a de agitación y un agitador 14 magnético. La temperatura se controló con la cinta 4 calefactora. La presión sobre el pistón y de ahí la solución de fármaco se controló a través del conducto 3 mediante una bomba 5 de jeringa automatizada (ISCO modelo 100DX) que contenía dióxido de carbono puro.
El precalentador que se muestra en la Figura 2A consistía en una abertura (0,076 cm de diámetro interno y 10,2 cm de largo) 8a perforada axialmente a lo largo del centro de un cilindro de cobre de 5,1 cm de diámetro externo x 0,076 cm de diámetro interno x 10,2 cm de largo para precalentar la solución hasta una temperatura deseada antes de la expansión. El dispositivo 8 precalentador y la válvula 7 de expansión están conectadas al recipiente 1 de alta presión a través del tubo 6 de salida. El dispositivo 8 y la válvula 7 de expansión se calentaron con cinta 12 calefactora de alta temperatura y estaban altamente aislados. Para controlar al temperatura, un termopar 13 se puso directamente en el dispositivo precalentador cerca del orificio.
La tobera de expansión que se muestra con más detalle en la Fig. 2B incluía un orificio 11 taladrado con láser de 0,254 mm de grosor y 30 micras de diámetro (relación de longitud a diámetro \sim8,5), que estaba situado entre dos juntas 15 de cobre (10 mm de diámetro externo, 6 mm de diámetro interno y 1 mm de grosor) y sellado en un dispositivo tubular de 0,63 cm. El extremo aguas abajo del orificio estaba escariado en una conformación de V según se muestra en la Fig. 2B para evitar que el chorro de expansión golpeara las paredes y distorsionara la morfología del soluto que precipita. Para evitar el taponamiento del orifico, un filtro 9 metálico de 0,63 cm de diámetro y 0,5 micras se insertó aguas arriba del dispositivo precalentador de la tobera (Figura 1). Además, un conducto 10 de derivación se usó para prepresurizar el dispositivo precalentador con disolvente puro (CO_{2}) antes de cada pulverización, de otro modo la caída de presión inicial a través del filtro precipitaría el fármaco y taponaría el orificio 11. Después de desplazar disolvente puro del precalentador, el orificio se sumergió en 25 ml de solución acuosa para atrapar y estabilizar las micropartículas de fármaco que precipitan. La alta energía cinética del chorro forzaba al aerosol 2 cm por debajo de la superficie de la fase acuosa.
El aparato usado para llevar a cabo las pulverizaciones con antidisolvente fluido comprimido se muestra en la Figura 3. Un recipiente 16 de alta presión de 300 ml equipado con un agitador acoplado magnéticamente (Parr) representado en trazos por encima del recipiente 16 se usó para precipitar el fármaco. Antes de pulverizar la solución de fármaco, 50 ml de solución acuosa se añadieron a este precipitador. Las soluciones acuosas eran bien agua pura, bien Tween 80 al 10% en peso en agua, bien dispersión de fosfolípido al 10% en peso en agua o bien dispersión de fosfolípido al 10% en peso con 2% en peso de Tween 80 en agua. Las dispersiones de fosfolípido y fosfolípido más Tween-80 se elaboraron mediante homogeneización de alto cizallamiento de su suspensión acuosa haciéndolas pasar a través de un microfluidizador (modelo M110EH, Microfluidics). Tween-80 se adquirió de ICI y el fosfolípido de huevo era de Pfansthiel. Se usó solución acuosa de hidróxido sódico (1N) para ajustar el pH de estas dispersiones hasta 7,5. El dióxido de carbono se comprimió con un compresor 17 accionado por aire Haskel (modelo AC-152), se reguló con un regulador 18 de presión Tescom (modelo 26-1021) y se controló mediante un manómetro 19. La presión de CO_{2} se controló hasta dentro de \pm0,2 bar. Un baño de agua con un recirculador 30 se usó para controlar la temperatura del precipitador. La solución se pulverizó a través de un tubo 27 capilar de sílice fundida de 50 micras de diámetro interno (Polymicro Technology) con una relación de longitud/diámetro de 2800. Para mantener un caudal constante, la solución se bombeó a través de la válvula 28 para solución hasta el atomizador capilar usando una bomba 20 de jeringa automatizada (ISCO modelo 100DX).
Un filtro 21 de 0,5 \mum se roscó en el conducto 22 de efluente de CO_{2} para evitar la pérdida del compuesto insoluble en agua desde el recipiente de precipitación. El dispositivo filtrante incluía un elemento filtrante sinterizado en línea (Swagelok serie "F") que estaba soldado a una pieza de NPT de 0,63 cm de diámetro interno. La válvula 23 de ventilación del efluente (Whitey, SS-21RS4) conectada a un rotámetro 24 se calentó en un baño 29 de agua hasta al menos 50ºC para evitar que el CO_{2} en expansión se congelara. Durante la precipitación, una cantidad conocida de solución 25 acuosa se agitó usando un propulsor 26 de álabes inclinados 45º. Después de la precipitación, la agitación se interrumpió y el recipiente se aisló para despresurizar durante 30-45 min. La solución acuosa se recuperó a continuación para el análisis del tamaño de partícula.
A no ser que se especifique otra cosa, todas las partes y porcentajes presentados en la presente memoria son peso por unidad de volumen (p/v), en las que el volumen en el denominador representa el volumen total del sistema. Los diámetros de las dimensiones se dan en milímetros (mm = 10^{-3} metros), micrómetros (\mum = 10^{-6} metros), nanómetros (nm = 10^{-9} metros) o unidades de Ángstrom (= 0,1 nm). Los volúmenes se dan en litros (l), mililitros (ml = 10^{-3} l) y microlitros (\mul = 10^{-6} l). Las diluciones son en volumen. Todas las temperaturas se presentan en grados Celsius. Las composiciones de la invención pueden comprender, consistir esencialmente en o consistir en los materiales indicados y el procedimiento y el método pueden comprender, consistir esencialmente en o consistir en las etapas indicadas con tales materiales.
Aunque la invención se ha descrito en relación con lo que se considera actualmente que es la realización más práctica y preferida, ha de entenderse que la invención no está limitada a la realización descrita, sino que, por el contrario, está destinada a cubrir diversas modificaciones y disposiciones equivalentes incluidas dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.
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Los siguientes ejemplos explican e ilustran adicionalmente la invención:
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Ejemplo 1
Formación de Micropartículas de Ciclosporina mediante la Expansión Rápida a Partir del Procedimiento de Solución Supercrítica
Una solución homogénea de ciclosporina en CO_{2} supercrítico se expandió mediante expansión rápida a partir de la solución supercrítica en diversas soluciones acuosas para estudiar la estabilización de las micropartículas. Las soluciones acuosas eran agua pura, Tween 80 al 10% en peso, dispersión de fosfolípido o Tween 80 al 2,0% en peso con dispersión de fosfolípido. Una cantidad de 0,0480 g de ciclosporina se cargó a una célula de observación de volumen variable y 20 ml de CO_{2} se añadieron para formular una solución al 0,25% en peso. Después de que la solución llegara hasta equilibrio térmico (T=35ºC), la solución de ciclosporina/CO_{2} a 2,07 x 10^{7} Pa (3000 psia) se pulverizó a través de un orificio de 0,30 \mum (L/D de 8) en una solución acuosa durante 25 segundos. La temperatura de preexpansión era 40ºC. El tamaño de partícula ponderado en volumen de las micropartículas de ciclosporina expandidas en fosfolípido puro era 153,7 nm (pico 2) según se muestra en la Figura 4. La mayoría de la masa que constituye el pico 1 de 20-50 nm de diámetro puede originarse principalmente del fosfolípido; sin embargo, esta población también puede poseer algunas partículas que contienen ciclosporina. El tamaño de partícula medio ponderado en volumen de las micropartículas de ciclosporina expandidas en dispersión de fosfolípido con Tween 80 al 2,0% en peso era
80,9 nm (pico 2) según se muestra en la Figura 5. En este caso, de nuevo, el pico menor (26,8 nm) puede originarse principalmente del fosfolípido y la dispersión de Tween 80 y una fracción pequeña de macropartículas que contienen ciclosporina. Se realizó un experimento de control en el que dióxido de carbono puro a 2,07 x 10^{7} Pa (300 psia) se pulverizaba en la dispersión de fosfolípido. El diámetro medio de las macropartículas en la dispersión era 9 nm. Por lo tanto, las partículas mayores de 100 nm en las Figuras 4 y 5 no se originaban puramente a partir de los fosfolípidos, sino que eran micropartículas de fármaco. De forma similar, para la dispersión de fosfolípido con Tween 80 al 2% en peso, el diámetro medio era 28 nm.
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Ejemplo 2
Comportamiento de la Fase de Compuesto Insoluble en Agua en CO_{2} Comprimido
Para determinar si un compuesto insoluble en agua particular debe procesarse mediante expansión rápida a partir de solución supercrítica o antidisolvente fluido comprimido, se midió la solubilidad de los posibles fármacos en dióxido de carbono. Se estudiaron ciclosporina, nifedipina, piroxicam, carbamazepina, indometacina y tetracaína HI. Para preparar soluciones con una composición molar constante, cantidades medidas de fármaco y CO_{2} se cargaron a la célula de observación de volumen variable del Ejemplo 1. Para incrementar la solubilidad, un codisolvente, es decir acetona o etanol, se añadió a la célula de observación. La temperatura y la presión se variaron desde 25-45ºC y 1200 a 3,1 x 10^{7} Pa (4500 psia), respectivamente. El comportamiento de las fases se determinó visualmente apreciando cuándo se producía la separación de fases a medida que la presión se reducía lentamente a 6892-13784 Pa/s
(1-2 psia/s). La Tabla 1 muestra un resumen del comportamiento de solubilidad en CO_{2}. La ciclosporina era soluble en CO_{2} hasta 5,0% en peso. Las soluciones que contenían 0,01% en peso de carbamazepina, tetracaína HI, nifedipina y piroxicam eran insolubles en CO_{2}. Con la adición de 2,40% en peso de acetona, 0,026% en peso de piroxicam era soluble en CO_{2} a 25ºC para todas las presiones hasta la presión de vapor de CO_{2}, que es 6,4 x 10^{6} Pa (930 psia). Una solución que contiene 0,028% en peso de nifedipina y 2,26% en peso de codisolvente de acetona era insoluble en CO_{2} a 25ºC. A 45ºC, la nifedipina se solvataba sin separación de fases visible hasta 1,38 x 10^{7} Pa (2000 psia).
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(Tabla pasa a página siguiente)
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Ejemplo 3
Formación de Micropartículas de Indometacina mediante el Procedimiento de Antidisolvente Fluido Comprimido
Una solución al 9,9% en peso de indometacina en acetona se pulverizó en dióxido de carbono con la solución acuosa usando el procedimiento de antidisolvente fluido comprimido. La duración de la pulverización era 30 s a 1 ml/min. El tamaño de partícula medio ponderado en volumen de la dispersión de fosfolípido era 26 nm (pico 1) según se muestra en la Figura 6. Se observó una distribución de tamaños bimodal para las partículas de indometacina con diámetros medios de 143,0 nm (pico 2) y 1088,9 nm (pico 3), respectivamente. Las partículas con tal diferencia de tamaño se separan fácilmente mediante filtración. Para las micropartículas precipitadas en dispersión de fosfolípido en presencia de 2,0% en peso de Tween 80, el diámetro de partícula medio ponderado en volumen era 126 nm según se muestra en la Figura 7.
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Ejemplo 4
Formación de Micropartículas de Tetracaína HI mediante el Procedimiento de Antidisolvente Fluido Comprimido
Una solución al 0,97% en peso de tetracaína HI en acetona se pulverizó en el precipitador que contenía dióxido de carbono y agua pura. Los tamaños de partícula medios ponderados en volumen de las micropartículas de tetracaína HI eran 31,8, 193,4 y 2510,1 nm, respectivamente (Figura 8). Esto ilustra que el procedimiento de antidisolvente fluido puede producir partículas extremadamente pequeñas incluso sin estabilizante tensioactivo. Con 1,0% en peso de Tween 80 añadido al agua, se observaron 3 picos con diámetros medios de 9,5 nm, 38,3 nm y 169,1 nm (Figura 9). La distribución de tamaños de partícula para tetracaína HI al 1,0% en peso estabilizada con dispersión de fosfolípido y 2,0% en peso de Tween 80 se muestra en la Figura 10. Se observa una distribución monomodal entre 8-200 nm con un diámetro medio de 27,3 nm. Este pico incluye tanto los agregados de tensioactivo como las partículas de fármaco. No se observaron partículas de fármaco por encima de 200 nm.

Claims (13)

1. Un procedimiento para preparar micropartículas de un compuesto biológicamente activo insoluble en agua o sustancialmente insoluble en agua, teniendo dichas micropartículas un tamaño de partícula medio ponderado en volumen de hasta 300 nm, que comprende:
(1)
disolver un compuesto biológicamente activo insoluble en agua o sustancialmente insoluble en agua en un disolvente para el mismo para formar una solución; y
(2)
pulverizar la solución preparada en la etapa (1) en un gas comprimido, un líquido comprimido o un fluido supercrítico en una fase acuosa en la que un modificador tensioactivo está dispersado o disuelto.
2. Un procedimiento para preparar micropartículas de compuesto biológicamente activo insoluble en agua o sustancialmente insoluble en agua, teniendo dichas micropartículas un tamaño de partícula medio ponderado en volumen de hasta 300 nm, que comprende:
(1)
disolver un compuesto biológicamente activo insoluble en agua en un fluido comprimido;
(2)
preparar una fase acuosa que contiene un modificador superficial activo en la interfase compuesto-agua; y
(3)
pulverizar el fluido comprimido de la etapa (1) en la fase acuosa de la etapa (2) para formar micropartículas del compuesto.
3. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el gas comprimido, el líquido comprimido o el fluido supercrítico es miscible con dicha solución pero antidisolvente para dicho compuesto.
4. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el fluido comprende dióxido de carbono.
5. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el modificador superficial es un fosfolípido.
6. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el modificador superficial es un tensioactivo.
7. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el modificador superficial es una mezcla de dos o más tensioactivos.
8. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el modificador superficial es un éster de ácido graso de polioxietilensorbitán, un copolímero de bloques de óxido de etileno y óxido de propileno, un copolímero de bloques tetrafuncional derivado de la adición secuencial de óxido de etileno y óxido de propileno a etilendiamina, un alquilarilpolietersulfonato, polietilenglicol, hidroxipropilmetilcelulosa, dodecilsulfato sódico, desoxicolato sódico, bromuro de cetiltrimetilamonio o sus combinaciones, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolmina, fosfatidilserina, ácido fosfatídico, lisofosfolípido, fosfolípido de huevo o planta, un fosfolípido que es semisintético o sintético, un fosfolípido que está parcialmente o totalmente hidrogenado, un fosfolípido que está en forma de sal o desalado, fosfolípido de soja o una de sus combinaciones.
9. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el compuesto es una ciclosporina, indometacina o tetracaína.
10. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que incluye recuperar las micropartículas así producidas.
11. El procedimiento de acuerdo la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que las micropartículas tienen un tamaño de partícula ponderado en volumen en un intervalo de 0,1 a 100 nm.
12. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que 99% de las micropartículas tienen una distribución de tamaños estrecha con picos a una semianchura en la semialtura por debajo de 100 nm.
13. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el fluido comprimido pulverizado en la etapa (3) se pulveriza a través de un orificio capilar.
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