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ES2305373T3 - Derivados diazabiciclicos como ligandos del receptor nicotinico de la acetilcolina. - Google Patents

Derivados diazabiciclicos como ligandos del receptor nicotinico de la acetilcolina. Download PDF

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ES2305373T3
ES2305373T3 ES03017562T ES03017562T ES2305373T3 ES 2305373 T3 ES2305373 T3 ES 2305373T3 ES 03017562 T ES03017562 T ES 03017562T ES 03017562 T ES03017562 T ES 03017562T ES 2305373 T3 ES2305373 T3 ES 2305373T3
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ES
Spain
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diazabicyclo
pyridinyl
heptane
chloro
fluoro
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
ES03017562T
Other languages
English (en)
Inventor
William H. Bunnelle
Cristina Daniela Barlocco
Jerome F. Daanen
Michael J. Dart
Michael D. Meyer
Keith B. Ryther
Michael R. Schrimpf
Kevin B. Sippy
Richard B. Toupence
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Abbott Laboratories
Original Assignee
Abbott Laboratories
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Abbott Laboratories filed Critical Abbott Laboratories
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Abstract

Un compuesto de fórmula (Ver fórmula) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: Z es CH2CH2; L1 se selecciona entre el grupo compuesto por un enlace covalente y (CH2)n; n es 1-5; R1 se selecciona entre el grupo compuesto por (Ver fórmulas) R2 se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno, alcoxicarbonilo, alquilo, aminoalquilo, aminocarbonilalquilo, benciloxicarbonilo, cianoalquilo, dihidro-3-piridinilcarbonilo, hidroxi, hidroxialquilo, fenoxicarbonilo, y -NH2; R4 se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo, y halógeno; R5 se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno, alcoxi, alquilo, halógeno, nitro, y -NH2; R6 se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquinilo, aminoalquilo, amino-carbonilo, aminocarbonilalquilo, aminosulfonilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, formilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, 5-tetrazolilo, -NR7SO2R8, NR10R11, en las que R10 y R11 son hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo y formilo. -C(NR7)NR7R8, -CH2C(NR7)NR7R8, -C(NOR7)R8, -C(NCN)R7, -C(NNR7R8)R8, -S(O)2OR7, y -S(O)2R7; y R7 y R8 se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno y alquilo.

Description

Derivados diazabicíclicos como ligandos del receptor nicotínico de la acetilcolina.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a una serie de compuestos diazabicíclicos N-sustituidos, a métodos para controlar selectivamente la liberación de neurotransmisores en mamíferos usando estos compuestos y a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos.
Antecedentes de la invención
Los compuestos que controlan selectivamente la transmisión sináptica química presentan utilidad terapéutica en el tratamiento de trastornos que están asociados con disfunciones en la transmisión sináptica. Esta utilidad puede surgir del control presináptico o postsináptico de la transmisión química. El control de la transmisión química sináptica es, a su vez, un resultado directo de una modulación de la excitabilidad de la membrana sináptica. El control presináptico de la excitabilidad de la membrana es el resultado del efecto directo que tiene un compuesto activo sobre los orgánulos y enzimas presentes en la terminación nerviosa para la síntesis, almacenamiento y liberación de los neurotransmisores, así como sobre el proceso para una recaptación activa. El control postsináptico de la excitabilidad de membrana es el resultado de la influencia que tiene un compuesto activo sobre los orgánulos citoplasmáticos que responden a la acción de neurotransmisores.
Una explicación de los procesos implicados en la transmisión sináptica química ayudará a ilustrar más completamente las aplicaciones potenciales de la invención. (Para una explicación completa de la transmisión sináptica química remítase a Hoffman et al., "Neuro-transmission: The autonomic and somatic motor nervous systems". En: Goodman y Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9ª ed., J. G. Hardman, L. E. Limbird, P. B. Molinoff, R. W. Ruddon y A. Goodman Gilman, eds., Pergamon Press, Nueva York, (1996), págs. 105-139).
Típicamente, la transmisión sináptica química comienza con un estímulo que despolariza el potencial transmembrana de la unión sináptica por encima del umbral que provoca un potencial de acción todo o nada en un axón nervioso. El potencial de acción se propaga hasta la terminación nerviosa donde los flujos de iones activan un proceso de movilización que conduce a la secreción de neurotransmisores y a la "transmisión" a la célula postsináptica. Las células que reciben la comunicación desde los sistemas nerviosos central y periférico en forma de neurotransmisores se denominan como "células excitables". Las células excitables son células tales como nervios, células musculares lisas, células cardiacas y glándulas. El efecto de un neurotransmisor sobre una célula excitable puede ser causar un potencial postsináptica excitador o inhibidor (EPSP o IPSP, respectivamente) dependiendo de la naturaleza del receptor postsináptico para el neurotransmisor en particular y del grado en el que estén presentes otros neurotransmisores. El que un neurotransmisor en particular cause excitación o inhibición depende principalmente de los canales iónicos que se abren en la membrana postsináptica (es decir, en la célula excitable).
Típicamente, los EPSP son el resultado de una despolarización local de la membrana debido a un aumento generalizado de la permeabilidad a cationes (en particular, Na^{+} y K^{+}), mientras que los IPSP son el resultado de la estabilización o de la hiperpolarización de la excitabilidad de membrana debido a un aumento en la permeabilidad a iones principalmente más pequeños (incluyendo K^{+} y Cl^{-}). Por ejemplo, el neurotransmisor acetilcolina produce excitación en las uniones musculoesqueléticas por apertura de los canales de permeabilidad para Na^{+} y K^{+}. En otras sinapsis, tal como en células cardiacas, la acetilcolina puede ser inhibidora, principalmente como resultado de un aumento en la conductancia del K^{+}.
Los efectos biológicos de los compuestos de la presente invención son el resultado de la modulación de un subtipo particular de receptor de acetilcolina. Por lo tanto, es importante entender las diferencias entre dos subtipos de receptores. Las dos subfamilias diferentes de receptores de acetilcolina se definen como receptores nicotínicos de acetilcolina y receptores muscarínicos de acetilcolina. (Véase Goodman y Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics, obra citada).
Las respuestas de estos subtipos de receptores están mediadas por dos clases totalmente diferentes de sistemas de segundos mensajeros. Cuando se activa el receptor nicotínico de acetilcolina, la respuesta es un flujo aumentado de iones extracelulares específicos (por ejemplo, Na, K^{+} y Ca^{++}) a través de la membrana neuronal. Al contrario, la activación del receptor muscarínico de acetilcolina conduce a cambios en los sistemas intracelulares que contienen moléculas complejas tales como proteínas G e inositol fosfatos. Por lo tanto, las consecuencias biológicas de la activación del receptor nicotínico de acetilcolina son diferentes a las de la activación del receptor muscarínico. De una forma análoga, la inhibición de receptores nicotínicos de acetilcolina da como resultado todavía otros efectos biológicos, que son distintos y diferentes de los que surgen de la inhibición del receptor muscarínico.
Como se ha indicado anteriormente, los dos lugares principales a los que pueden dirigirse los compuestos farmacológicos que afectan a la transmisión sináptica química son la membrana presináptica y la membrana postsináptica. Las acciones de fármacos dirigidos hacia el lugar presináptico pueden estar mediadas por receptores presinápticos que responden al neurotransmisor que ha liberado la misma estructura secretora (es decir, a través de un autorreceptor) o por un receptor presináptico que responde a otro neurotransmisor (es decir, a través de heterorreceptor). Las acciones de fármacos dirigidos hacia la membrana postsináptica mimetizan la acción del neurotransmisor endógeno o inhiben la interacción del neurotransmisor endógeno con un receptor postsináptico.
Son ejemplos clásicos de fármacos que modulan la excitabilidad de la membrana postsináptica los agentes bloqueantes neuromusculares, que interaccionan con receptores nicotínicos de canales dependientes de acetilcolina en el músculo esquelético, por ejemplo, agentes competitivos (estabilizantes), tales como curare, o agentes despolarizantes, tales como succinilcolina.
En el sistema nervioso central, las células postsinápticas pueden tener muchos neurotransmisores incidiendo sobre ellas. Esto hace difícil saber conocer el equilibrio neto exacto de transmisión sináptica química que se requiere para controlar una célula dada. Sin embargo, mediante el diseño de compuestos que afecten selectivamente sólo a un receptor presináptico o postsináptico, es posible modular el equilibrio neto de todas las demás aportaciones. Obviamente, cuanto más se comprenda la transmisión sináptica química en los trastornos del SNC, más fácil será diseñar fármacos para tratar dichos trastornos.
El conocimiento de cómo neurotransmisores específicos actúan en el SNC permite predecir los trastornos que pueden tratarse con determinados fármacos activos en el SNC. Por ejemplo, la dopamina es ampliamente reconocida como un neurotransmisor importante en los sistemas nerviosos centrales de seres humanos y animales. Muchos aspectos de la farmacología de la dopamina se han revisado por Roth y Elsworth, "Biochemical Pharmacology of Midbrain Dopamine Neurons", en: Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress, F. E. Bloom y D. J. Kupfer. Eds. Raven Press. NY, 1995, págs. 227-243). Los pacientes con enfermedad de Parkinson tienen una pérdida primaria de neuronas que contienen dopamina de la vía nigroestriada, que da como resultado una pérdida profunda del control motor. Se ha descubierto que las estrategias terapéuticas para reemplazar la deficiencia de dopamina con miméticos de la dopamina, así como la administración de agentes farmacológicos que modifican la liberación de dopamina y de otros neurotransmisores tienen beneficios terapéuticos ("Parkinson's Disease", en: Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress, obra citada, págs. 1479-1484).
Todavía se están buscando agentes nuevos y selectivos que controlen neurotransmisores con la esperanza de que uno o más sean útiles en patologías importantes, pero todavía escasamente controladas, o en modelos conductuales. Por ejemplo, la demencia, tal como se observa con la enfermedad de Alzheimer o con el parkinsonismo, continúa siendo en gran medida intratable. Los síntomas del alcoholismo crónico y de la abstinencia de nicotina implican aspectos del sistema nervioso central, al igual que el trastorno conductual del trastorno por déficit de atención (ADD). Los agentes específicos para el tratamiento de éstos y de trastornos relacionados son pocos en número o inexistentes.
Puede encontrarse una discusión más completa de la posible utilidad como agentes activos en el SNC de compuestos con actividad como ligandos colinérgicos selectivos para receptores neuronales nicotínicos (es decir, para controlar la transmisión sináptica química) en la Patente de Estados Unidos 5.472.958, de Gunn et al., presentada el 5 de diciembre de 1995, que se incorpora en la presente memoria como referencia.
Los agonistas de acetilcolina existentes son terapéuticamente subóptimos en el tratamiento de las afecciones analizadas anteriormente. Por ejemplo, dichos compuestos tienen una farmacocinética desfavorable (por ejemplo, arecolina y nicotina), una escasa potencia y una falta de selectividad (por ejemplo, nicotina), una escasa penetración en el SNC (por ejemplo, carbacol) o una escasa biodisponibilidad por vía oral (por ejemplo, nicotina). Además, otros agentes tienen muchas acciones agonistas centrales no deseadas, incluyendo hipotermia, hipolocomoción y tremor, y efectos secundarios periféricos, incluyendo miosis, lacrimación, defecación y taquicardia (Benowitz et al., en: Nicotine Psychopharmacology, S. Wonnacott, M. A. H. Russell y I. P. Stolerman, eds., Oxford University Press, Oxford, 1990, págs. 112-157; y M. Davidson, et. al., en Current Research in Alzheimer Therapy, E. Giacobini y R. Becker, ed.; Taylor & Francis: Nueva York, 1988; págs. 333-336).
Williams et al. describe el uso de moduladores de canales colinérgicos para tratar las enfermedades de Parkinson y de Alzheimer. M. Williams et al., "Beyond the Tobacco Debate: Dissecting Out the Therapeutic Potential of Nicotine", Exp. Opin. Invest. Drugs 5, págs. 1035-1045 (1996). Salin-Pascual et al. describe mejoras a corto plazo de pacientes no fumadores que sufren de depresión mediante el tratamiento con parches de nicotina. R. J. Salin-Pascual et al., "Antidepressant Effect of Transdermal Nicotine Patches in Non-Smoking Patients with Major Depression", J. Clin. Psychiatry, v. 57, págs. 387-389 (1996).
Algunos derivados de diazabiciclo[2.2.1]heptano se han descrito para diversos fines. Por ejemplo, los diazabiciclo[2.2.1]heptanos N-heteroaromáticos, sustituidos con N-alquilarilo se han descrito en la Solicitud de Patente Europea Nº 0 400 661 para la prevención de trastornos resultantes de anoxia cerebral y/o de la médula espinal; los derivados de diazabiciclo[2.2.1]heptano N-heteroaromáticos de N-alquilarilo se han descrito en la Solicitud de Patente Europea 0 324 543 como agentes antiarrítmicos; los derivados de diazabiciclo[2.2.1]heptano N-heteroaromáticos de alquilarilo se han descrito en la Publicación de Patente Europea Nº 0 345 808 B1 para el tratamiento de depresión; los derivados de diazabiciclo[2.2.1]heptano N-alquilamidoheteroaromáticos, N-alquilaromáticos se han descrito en la Patente de Estados Unidos Nº 5.382.584 para una protección anti-isquémica eficaz para SNC y tejido cardiaco; los derivados de diazabiciclo[2.2.1]heptano di-N-acilheteroaromáticos se han descrito en la Publicación PCT Nº WO 97/17961 para estimular la hematopoyesis y para el tratamiento de enfermedades infecciosas virales, fúngicas y bacteriana. Además, los derivados de diazabiciclo[2.2.1]heptano NH o N-metil N-heteroaromáticos para tratar la disfunción colinérgica central se han descrito en la Patente de Estados Unidos Nº 5.478.939. Los compuestos heteroaromáticos puede ser pirazinas. Tiazoles, tiadiazoles, tiofeno o nitrobenceno halo-sustituidos, como se describe en la Patente de Estados Unidos Nº 5.478.939.
Los derivados de diazabiciclo[3.2.1]octano sustituidos se han descrito también para diversos usos. Por ejemplo, los derivados NH o N-alquil N-2-pirimidinil diazabiciclo[3.2.1]octano para sedantes se han descrito en la Publicación de Francia 2 531 709; los derivados de diazabiciclo[3.2.1]octano N-acil, -acil heteroaromáticos se han descrito en la Publicación PCT Nº WO 95/23152 para actividad analgésica central, 3-[6-Cl-piridazin-3-il]-diazabiciclo[3.2.1]octano que tiene un efecto antinociceptivo se describió en Drug Development Research, 40:251-258 (1997); y los derivados de diazabiciclo[3.2.1]octano NH, N-halosustituidos heteroaromáticos como analgésicos se describieron en J. Med. Chem. 1998, 41,674-681. Sin embargo, aún hay necesidad de compuestos diazabicíclicos N-sustituido aún más eficaces.
Por lo tanto, un objeto de esta invención es proporcionar nuevos compuestos diazabicíclicos N-sustituidos. Otro objeto de esta invención es proporcionar dichos compuestos que controlan selectivamente la liberación de neurotransmisores.
La presente invención describe compuestos diazabicíclicos N-sustituidos, un método para controlar selectivamente la liberación de neurotransmisores en mamíferos usando estos compuestos, y composiciones farmacéuticas que incluyen estos compuestos.
En una realización de la presente invención se describen compuestos de fórmula I:
1
y sus sales farmacéuticamente aceptables en la que Z se selecciona entre CH_{2} y CH_{2}CH_{2};
L_{1} se selecciona entre el grupo compuesto por un enlace covalente y (CH_{2})_{n};
n es 1-5;
R_{1} se selecciona entre el grupo compuesto por
2 
\vskip1.000000\baselineskip
3 
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4
R_{2} se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno, alcoxicarbonilo, alquilo, aminoalquilo, aminocarbonilalquilo, benciloxicarbonilo, cianoalquilo, dihidro-3-piridinilcarbonilo, hidroxi, hidroxialquilo, fenoxicarbonilo, y -NH_{2};
R_{4} se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo, y halógeno;
R_{5} se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno, alcoxi, alquil halógeno, nitro, y-NH_{2};
R_{6} se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquinilo, aminoalquilo, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, aminosulfonilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, formilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, 5-tetrazolilo, -NR_{7}SO_{2}R_{8}, NR_{10} R_{11} en la que R_{10} y R_{11} son hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo y formilo, -C(NR_{7})NR_{7}R_{8}, -CH_{2}C(NR_{7})NR_{7}R_{8}, -C(NOR_{7})R_{8}, -C(NCN)R_{7}, -C(NNR_{7}R_{8})R_{8}, -S(O)_{2}OR_{7}, y -S(O)_{2}R_{7}; y
R_{7} y R_{8} se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno y alquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización de la presente invención se describe compuestos de fórmula II:
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5 
\vskip1.000000\baselineskip
y sus sales farmacéuticamente aceptable en los que Z se selecciona entre CH_{2} y CH_{2}CH_{2}; y L_{1}, R_{1} y R_{2} son como se han definido en la fórmula I.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos representativos de esta realización incluyen, aunque sin limitación:
(1R,4R)-2-(6-cloro-3-piridazinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(3-piridazinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(tieno[3,2-b]piridin-2-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(furo[3,2-b)piridin-2-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(6-cloro-5-metil-3-piridazinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(6-cloro-3-piridazinil)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(6-cloro-5-metil-3-piridazinil)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(4-cloro-1-ftalazinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(4-cloro-1-ftalazinil)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(6-cloro-5-metoxicarbonil-3-piridazinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(5-pirimidinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(3-quinolinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano; y
(1R,4R)-2-(3-metil-5-isotiazolil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización de la presente invención se describen compuestos de fórmula II en la que
Z es CH_{2}
L_{1} es un enlace covalente; y
\newpage
\global\parskip0.990000\baselineskip
R_{1} es
6
Los compuestos representativos de esta realización incluyen, aunque sin limitación:
(1R,4R)-2-(6-cloro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(6-cloro-3-piridinil)-5-cianometil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(6-fluoro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(5-hidroxi-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(6-cloro-5-hidroxi-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(5-ciano-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(6-metoxi-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(6-cloro-5-metil-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(5,6-dicloro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(5-aminocarbonil-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(6-cloro-5-metoxi-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(6-metil-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(6-nitro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(6-fluoro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(5-bromo-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(6-amino-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(6-cloro-5-etinil-3-piridinil)-2,5diazabiciclo[2.2.1]|heptano;
(1R,4R)-2-(6-cloro-5-ciano-3-piridinil)-2,5diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(5-etinil-6-fluoro-3-piridinil)-2,5diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(5-ciano-6-fluoro-3-piridinil)-2,5diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(5-bromo-6-cloro-3-piridinil)-2,5diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(5-ciano-6-cloro-3-piridinil)-2,5diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(5-hidroximetil-6-cloro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(5-hidroximetil-6-fluoro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(5-hidroximetil-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(5-aminometil-6-cloro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(5-aminometil-6-fluoro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(5-aminometil-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(5-carboxi-6-cloro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(5-carboxi-6-fluoro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(5-carboxi-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(5-aminocarbonil-6-fluoro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(5-aminocarbonil-6-cloro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(6-cloro-5-hidroxiiminometil-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(6-fluoro-5-hidroxiiminometil-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(5-hidroxiiminometil-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(2-fluoro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(5-metil-6-fluoro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(5-aminosulfonil-6-fluoro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(5-aminosulfonil-6-cloro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano; y
(1R,4R)-2-(5-aminosulfonil-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización de la presente invención se describen compuestos de fórmula II en la que
L_{1} es (CH_{2})_{n}; y
R_{1} es
7
Los compuestos representativos de esta realización incluyen, aunque sin limitación
(1R,4R)-2-(3-piridinilmetil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1S,4S)-2-(6-cloro-5-metil-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano;
(1S,4S)-2-(5,6-dicloro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano;
(1S,4S)-2-(6-cloro-5-etinil-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano;
(1S,4S)-2-(6-cloro-5-ciano-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano;
(1S,4S)-2-(5-metoxi-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano;
(1S,4S)-2-(6-fluoro-5-metil-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano;
(1S,4S)-2-(6-fluoro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano;
(1S,4S)-2-(5-etinil-6-fluoro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano;
(1S,4S)-2-(5-ciano-6-fluoro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano;
(1S,4S)-2-(5-bromo-6-cloro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano;
(1S,4S)-2-(3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano, y
(1S,4S)-2-(6-cloro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Otra realización de la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I o de fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con vehículo farmacéuticamente aceptable.
Otra realización de la presente invención se refiere a un método para controlar de forma selectiva la liberación de neurotransmisores en un mamífero, que comprende administrar a un mamífero que necesite dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I o de fórmula II.
Otra realización de la presente invención se refiere a un método de tratamiento de un trastorno, tal como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, disfunción de la memoria, síndrome de Tourette, trastornos del sueño, trastorno por déficit de atención con hiperactividad, neurodegeneración, inflamación, neuroprotección, esclerosis lateral amiotrófica, ansiedad, depresión, manías, esquizofrenia, anorexia y otros trastornos alimenticios, demencia inducida por SIDA, epilepsia, incontinencia urinaria, enfermedad de Crohn, migrañas, síndrome premenstrual, disfunción eréctil, abuso de sustancias, cese del tabaquismo, síndrome inflamatorio del intestino y dolor, en un hospedador mamífero que necesite dicho tratamiento, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I o de fórmula II.
Definición de Términos
Como se usa en esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, los siguientes términos tienen los siguientes significados.
El término "alquenilo", como se usa en este documento, se refiere a un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 2 a 6 carbonos y que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono formado por la retirada de dos hidrógenos. Los ejemplos representativos de alquenilo incluyen, aunque sin limitación, etenilo, 2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 3-butenilo, y 4-pentenilo.
El término "alcoxi", como se usa en este documento, se refiere a un grupo alquilo, como se ha definido en este documento, unido al resto molecular precursor a través de un resto oxi, como se ha definido en este documento. Los ejemplos representativos de alcoxi incluyen, aunque sin limitación, metoxi, etoxi, propoxi, 2-propoxi, butoxi, terc-butoxi, pentiloxi, y hexiloxi.
El término "alcoxialcoxi", como se usa en este documento, se refiere a un grupo alcoxi, como se ha definido en este documento, unido al resto molecular precursor a través de otro grupo alcoxi, como se ha definido en este documento. Los ejemplos representativos de alcoxialcoxi incluyen, aunque sin limitación, terc-butoximetoxi, 2-etoxietoxi, 2-metoxietoxi, y metoximetoxi.
El término "alcoxialquilo", como se usa en este documento, se refiere a un grupo alcoxi, como se ha definido en este documento, unido al resto molecular precursor a través de un grupo alquilo, como se ha definido en este documento. Los ejemplos representativos de alcoxialquilo incluyen, aunque sin limitación, terc-butoximetilo, 2-etoxietilo, 2-metoxietilo, y metoximetilo.
El término "alcoxicarbonilo", como se usa en este documento, se refiere a un grupo alcoxi, como se ha definido en este documento, unido al resto molecular precursor a través de un grupo carbonilo, como se ha definido en este documento. Los ejemplos representativos de alcoxicarbonilo incluyen, aunque sin limitación, metoxi carbonilo, etoxicarbonilo, y terc-butoxicarbonilo.
El término "alcoxicarbonilalquilo", como se usa en este documento, se refiere a un grupo alcoxicarbonilo, como se ha definido en este documento, unido al resto molecular precursor a través de un grupo alquilo, como se ha definido en este documento. Los ejemplos representativos de alcoxicarbonilalquilo incluyen, aunque sin limitación, 3-metoxicarbonilpropilo, 4-etoxicarbonilbutilo, y 2-terc-butoxicarboniletilo.
El término "alquilo", como se usa en este documento, se refiere a un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquilo incluyen, aunque sin limitación, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-burilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo y neopentilo.
El término "alquilcarbonilo", como se usa en este documento, se refiere a un grupo alquilo, como se ha definido en este documento, unido al resto molecular precursor a través de un grupo carbonilo, como se ha definido en este documento. Los ejemplos representativos de alquilcarbonilo incluyen, aunque sin limitación, acetilo, 1-oxopropilo, 2,2-dimetil-1-oxopropilo, 1-oxobutilo y 1-oxopentilo.
El término "alquilcarboniloxi", como se usa en este documento, se refiere a un grupo alquilcarbonilo, como se ha definido en este documento, unido al resto molecular precursor a través de un resto oxi, como se ha definido en este documento. Los ejemplos representativos de alquilcarboniloxi incluyen, aunque sin limitación, acetiloxi, etilcarboniloxi y terc-butilcarboniloxi.
El término "alquiltio", como se usa en este documento, se refiere a un grupo alquilo, como se ha definido en este documento, unido al resto molecular precursor a través de un resto tio, como se ha definido en este documento. Los ejemplos representativos de alquiltio incluyen, aunque sin limitación, metilsulfanilo, etilsulfanilo, terc-butilsulfanilo y hexilsulfanilo.
El término "alquinilo", como se usa en este documento, se refiere a un grupo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 2 a 10 átomos de carbono y que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono. Los ejemplos representativos de alquinilo incluyen, aunque sin limitación, acetilenilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 3-butinilo, 2-pentinilo, y 1-butinilo.
El término "amino", como se usa en este documento, se refiere a -NR_{10}R_{11}, en la que R_{10} y R_{11} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, y formilo, como se ha definido en este documento. Los ejemplos representativos de amino incluyen, aunque sin limitación, amino, metilamino, etilmetilamino, metilisopropilamino, dimetilamino, diisopropilamino, dietilamino, formilamino, y acetiletilamino.
El término "aminoalquilo", como se usa en este documento, se refiere a un grupo amino, como se ha definido en este documento, unido al resto molecular precursor a través de un grupo alquilo, como se ha definido en este documento. Los ejemplos representativos de aminoalquilo incluyen, aunque sin limitación, aminometilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 4-amino-1-metilhexilo y 2-(dimetilamino)etilo.
El término "aminocarbonilo", como se usa en este documento, se refiere a un grupo amino, como se ha definido en este documento, unido al resto molecular precursor a través de un grupo carbonilo, como se ha definido en este documento. Los ejemplos representativos de aminocarbonilo incluyen, aunque sin limitación, aminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo y etilmetilaminocarbonilo.
El término "aminocarbonilalquilo", como se usa en este documento, se refiere a un grupo aminocarbonilo, como se ha definido en este documento, unido al resto molecular precursor a través de un grupo alquilo, como se ha definido en este documento. Los ejemplos representativos de aminocarbonilalquilo incluyen, aunque sin limitación, 2-(aminocarbonil)etilo, 3-(dimetilaminocarbonil)propilo y etilmetilaminocarbonilmetilo.
El término "aminosulfonilo", como se usa en este documento, se refiere a un grupo amino, como se ha definido en este documento, unido al resto molecular precursor a través de un grupo sulfonilo, como se ha definido en este documento. Los ejemplos representativos de aminosulfonilo incluyen, aunque sin limitación, aminosulfonilo, dimetilaminosulfonilo y etilmetilaminosulfonilo.
El término "carbonilo", como se usa en este documento, se refiere a un grupo -C(O)-.
El término "carboxi", como se usa en este documento, se refiere a un grupo -CO_{2}H.
El término "carboxialquilo", como se usa en este documento, se refiere a un grupo carboxi, como se ha definido en este documento, unido al resto molecular precursor a través de un grupo alquilo, como se ha definido en este documento. Los ejemplos representativos de carboxialquilo incluyen, aunque sin limitación, carboximetilo, 2-carboxietilo y 3-carboxipropilo.
El término "ciano", como se usa en este documento, se refiere a un grupo -CN.
El término "cianoalquilo", como se usa en este documento, se refiere a un grupo ciano, como se ha definido en este documento, unido al resto molecular precursor a través de un grupo alquilo, como se ha definido en este documento. Los ejemplos representativos de cianoalquilo incluyen, aunque sin limitación, cianometilo, 2-cianoetilo y 3-cianopropilo.
El término "formilo", como se usa en este documento, se refiere a un grupo -C(O)H.
El término "formilalquilo", como se usa en este documento, se refiere a un grupo formilo, como se ha definido en este documento, unido al resto molecular precursor a través de un grupo alquilo, como se ha definido en este documento. Los ejemplos representativos de formilalquilo incluyen, aunque sin limitación, formilmetilo y 2-formiletilo.
El término "halo" o "halógeno", como se usa en este documento, se refiere a -Cl, -Br, -I o-F.
El término "haloalcoxi", como se usa en este documento, se refiere a al menos un halógeno, como se ha definido en este documento, unido al resto molecular precursor a través de un grupo alcoxi, como se ha definido en este documento. Los ejemplos representativos de haloalcoxi incluyen, aunque sin limitación, clorometoxi, 2-fluoroetoxi, trifluorometoxi y pentafluoroetoxi.
El término "haloalquilo", como se usa en este documento, se refiere a al menos un halógeno, como se ha definido en este documento, unido al resto molecular precursor a través de un grupo alquilo, como se ha definido en este documento. Los ejemplos representativos de haloalquilo incluyen, aunque sin limitación, clorometilo, 2-fluoroetilo, triftuorometilo, pentafluoroetilo, y 2-cloro-3-fluoropentilo.
El término "hidroxi", como se usa en este documento, se refiere a un grupo -OH.
El término "hidroxialquilo", como se usa en este documento, se refiere a un grupo hidroxi, como se ha definido en este documento, unido al resto molecular precursor a través de un grupo alquilo, como se ha definido en este documento. Los ejemplos representativos de hidroxialquilo incluyen, aunque sin limitación, hidroximetilo, 2-hidroxietilo y 3-hidroxipropilo.
El término "mercapto", como se usa en este documento, se refiere a un grupo -SH.
El término "mercaptoalquilo", como se usa en este documento, se refiere a un grupo mercapto, como se ha definido en este documento, unido al resto molecular precursor a través de un grupo alquilo, como se ha definido en este documento. Los ejemplos representativos de mercaptoalquilo incluyen, aunque sin limitación, 2-mercaptoetilo y 3-mercaptopropilo.
El término "grupo N-protector" o "grupo nitrógeno-protector", como se usa en este documento, se refiere a aquellos grupos destinados a proteger un grupo amino contra reacciones indeseables durante los procedimientos de síntesis. Los grupos N-protectores comprenden carbamatos, amidas, derivados de alquilo, derivados de amino acetal, derivados de N-bencilo, derivados de imina, derivados de enamina y derivados de N-heteroátomo. Los grupos N-protectores preferidos son formilo, acetilo, benzoílo, pivaloílo, fenilsulfonilo, bencilo, trifenilmetil(tritilo), t-butiloxicarbonilo (Boc), benciloxicarbonilo (Cbz). Los grupos N-protectores usados habitualmente se describen en T.H. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª edición, John Wiley & Sons. Nueva York (1991).
El término "nitro", como se usa en este documento, se refiere a un grupo -NO_{2}.
El término "oxi", como se usa en este documento, se refiere a un resto -O-.
El término "sulfonilo", como se usa en este documento, se refiere a un grupo -SO_{2}-.
El término "tio", como se usa en este documento, se refiere a un resto -S-.
Los compuestos de la presente invención pueden existir en forma de estereoisómeros, en los que están presentes centros asimétricos o quirales. Los estereoisómeros se denominan "R" o "S", dependiendo de la configuración de los sustituyentes alrededor del átomo de carbono quiral. Las expresiones "R" y "S" usadas en este documento son configuraciones como se define en IUPAC 1974 Recommendations for Section E. Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem., (1976). 45:13-30. En particular, la estereoquímica en los dos átomos de carbono iniciales del enlace tipo puente, mostrados en la Fórmula (I), pueden ser, independientemente, (R) o (S), a menos que se indique específicamente lo contrario. La presente invención contempla diversos estereoisómeros y mezclas de los mismos y se incluyen específicamente dentro del alcance de esta invención. Los estereoisómeros incluyen enantiómeros, diastereómeros y mezclas de enantiómeros o diastereómeros. Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la presente invención pueden prepararse sintéticamente a partir de materiales de partida disponibles en el mercado que contienen centros asimétricos o quirales o por preparación de mezclas racémicas seguido de resolución bien conocida por los especialistas habituales en la técnica. Estos métodos de resolución se ejemplifican por (1) unión de una mezcla de enantiómeros a un auxiliar quiral, separación de la mezcla resultante de diastereómeros por recristalización o cromatografía y liberación del producto ópticamente puro del auxiliar o (2) separación directa de la mezcla de enantiómeros ópticos en columnas cromatográficas quirales.
Los compuestos de la presente invención pueden usarse en forma de sales farmacéuticamente aceptables derivadas de ácidos orgánicos o inorgánicos. La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que están dentro del alcance del juicio médico, adecuadas para usar en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares y son proporcionales con una proporción beneficio/riesgo razonable.
Las sales farmacéuticamente aceptables se conocen bien en la técnica. Por ejemplo, S. M. Berge et al. describen sales farmacéuticamente aceptables en detalle en J. Pharmaceutical Sciences. 1977, 66; 1 et seq. Las sales pueden prepararse in situ durante el aislamiento y purificación final de los compuestos de la invención o por separado, haciendo reaccionar una función base libre con un ácido orgánico adecuado. Las sales de adición de ácidos representativas incluyen, aunque sin limitación acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, digluconato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato (isotionato), lactato, maleato, metanosulfonato, nicotinato, 2-naftalenosulfonato, oxalato, palmitoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, fosfato, glutamato, bicarbonato, p-toluenosulfonato y undecanoato. También, los grupos básicos que contienen nitrógeno pueden cuaternizarse con dichos agentes tales como haluros de alquilo inferior tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo, y butilo; sulfatos de dialquilo tales como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo; haluros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo; haluros de arilalquilo tales como bromuros de bencilo y fenetilo y otros. De esta manera, se obtienen productos solubles en agua o en aceite o dispersables. Los ejemplos de ácidos que pueden emplearse para formar sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico y ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido fumárico, ácido maleico, ácido 4-metilbencenosulfónico, ácido succínico y ácido cítrico.
Las sales de adición de bases pueden prepararse in situ durante el aislamiento y purificación final de compuestos de esta invención haciendo reaccionar un resto que contiene ácido carboxílico con una base adecuada tal como hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión metálico farmacéuticamente aceptable o con amoniaco o una amina orgánica primaria, secundaria o terciaria. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, aunque sin limitación, sales de cationes basados en metales alcalinos o metales alcalinotérreos tales como litio, sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio y similares y amonio cuaternario no tóxico y cationes amina incluyendo amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina y similares. Otras aminas orgánicas representativas útiles para la formación de sales de adición de bases incluyen etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina, piperazina y similares.
Abreviaturas
Las abreviaturas que se han usado en las descripciones de los esquemas y los ejemplos que les siguen son: Ac para acetilo; AcOH para ácido acético; BINAP para 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo; Boc para terc-butoxicarbonilo; (Boc)_{2}O para dicarbonato de di-terc-butilo; dba para dibencilidenacetona; DMF para N,N-dimetilformamida; dppf para 1,1'-bis (difenilfosfino)ferroceno; EtOAc para acetato de etilo; Et_{2}O para éter dietílico; EtOH para etanol; eq para equivalentes; formalina para una solución de formaldehído (al 37% en peso) en agua, HPLC para cromatografía líquida a alta presión; LAH para hidruro de litio y aluminio; MeOH para metanol; Tf para SO_{2}CF_{3}: TFA para ácido trifluoroacético; THF para tetrahidrofurano; TMS para trimetilsililo; y TsOH para ácido para-toluenosulfónico monohidrato.
Preparación de Compuestos de la Presente Invención
Los compuestos y procesos de la presente invención se entenderán mejor en relación con los siguientes Esquemas de síntesis y métodos que ilustran un medio por el que pueden prepararse los compuestos de la presente invención.
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Esquema 1
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Los compuestos de la presente invención pueden prepararse de acuerdo con el procedimiento general mostrado en el Esquema 1. Las diaminas bicíclicas protegidas adecuadamente, como se muestra en el Esquema 1 en el que P es un grupo nitrógeno-protector tal como alquilo, bencilo, o Boc, pueden acoplarse con un heterociclo halogenado, en el que R_{4}, R_{5}, y R_{6} son como se han definido en la fórmula I, en presencia de una base de amina. Como alternativa, pueden acoplarse heterociclos menos reactivos usando los procedimientos descritos en (Wagaw, S. y Buchwald. S. L, J. Org. Chem. 1996, 61, 7240-7241; Bryant, H.Y. y Buchwald, S.L. Journal of Organometallic Chemistry (1999) 576, 125-146). La desprotección en condiciones convencionales da los compuestos deseados. Los diazabicicloheptanos pueden prepararse como se muestra de forma general y se describe en los Ejemplos 1, 2, 15, y 16. Los diazabiciclooctanos pueden prepararse como se muestra de forma general y se describe en los Ejemplos 10, 35, 42, 49, 59, y 60. Los diazabiciclononanos pueden prepararse como se muestra de forma general y se describe en los Ejemplos 36, 56, y 57. Un especialista en la técnica entendería que la preparación de compuestos de diazabiciclo más grandes, por ejemplo decanos, etc., pueden prepararse sintéticamente mediante los Esquemas y Ejemplos contenidos en este documento, así como metodología de síntesis general.
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Esquema 2
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Las transformaciones mostradas en el Esquema 2 proporcionan compuestos que pueden elaborarse, a su vez, para proporcionar otras piridinas 5-sustituidas. Por ejemplo, la hidrólisis completa o parcial del nitrilo conduce al ácido carboxílico y amida, respectivamente. La reducción del nitrilo da la amina, mientras que la ciclación con TMSN_{3} en presencia de Bu_{2}O como se describe en (Wittenberger y Donner, J. Org. Chem. 1993 58, 4139) proporciona el derivado de tetrazolilo. El aldehído puede convertirse en oximas e hidrazonas o someterse a condiciones de aminación reductora para proporcionar diversos compuestos de aminometilo sustituidos. Las reacciones de Grignard sobre el aldehído proporcionan una vía hacia diversos análogos de hidroximetilo sustituidos.
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Esquema 3
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Los aldehídos, como se muestra en el Esquema 3, pueden elaborarse hasta alquinos terminales usando el procedimiento descrito en (Tetrahedron Lett. (1972), 3769-3772). Son posibles elaboraciones adicionales a partir de estaño y derivados de ácido borónico. A partir del Esquema 2, que puede acoplarse con diversos haluros de arilo y vinilo y ésteres de sulfonato usando catalizadores de metales de transición (por ejemplo, acoplamientos de Stille y Suzuki). Los derivados 5-bromo pueden conectarse mediante diversos acoplamientos catalizados por Pd con alquenos y alquinos (acoplamientos de Heck), estannanos de arilo y vinilo y ácidos borónico (acoplamientos de Stille y Suzuki), así como alcoxicarbonilaciones.
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Esquema 4
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Las prolongaciones de cadena (desplazamiento de CN, síntesis de éster malónico) pueden realizarse como se describe en el Esquema 4 para proporcionar el intervalo de patrones de sustitución incluido en las reivindicaciones.
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Esquema 5
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En los casos en los que la posición 6 del heterociclo está sustituida con halógeno, un método alternativo para funcionalizar la posición 5 implica metalación orto-dirigida de acuerdo con (Gribble et al., Tetrahedron Lett. (1980) 21, 4137). Las especies metalizadas pueden atraparse con diversos electrófilos, como se ejemplifica en el Esquema 5, para dar intermedios que pueden elaborarse adicionalmente como se describe en los Esquemas 3 y 4.
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Esquema 6
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Los compuestos con 1-5 metilenos entre el heterociclo aromático y el sistema de anillo diazabicíclico pueden prepararse de acuerdo con el procedimiento descrito en el Esquema 6. Los heterociclos de aminoalquilo, preparados usando metodología de química de síntesis convencional o adquiridos en el mercado, pueden condensarse con precursores monocíclicos para proporcionar sistemas diazabicíclicos N-sustituidos. Por ejemplo, (3S,5R)-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-3-[(4-metilfenil)sulfoniloxil-5-[(4-metilfenil)sulfoniloximetil]pirrolidina preparado como se describe en (J. Med. Chem. (1990) 33, 1344), pueden condensarse con un heterociclo de aminoalquilo para proporcionar un sistema [2.2.1]diazabicíclico N-sustituido que tras la retirada del grupo protector, por ejemplo con HBr/HOAc, proporciona los compuestos deseados. Son posibles otras longitudes del espaciador mediante variación sencilla del heterociclo de aminoalquilo de partida.
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Esquema 7
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El Esquema 7 describes un método alternativo de preparación de compuestos con 1-5 metilenos entre el heterociclo aromático y el sistema de anillo diazabicíclico. Los sistemas diazabicíclicos mono-protegidos pueden acilarse con cloruros o anhídridos de ácido heterocíclicos apropiados seguido de reducción de las amidas resultantes usando métodos convencionales disponibles para un especialistas en la técnica proporciona los compuestos de cadena prolongada deseados.
Los siguientes ejemplos se presentan para describir realizaciones preferidas y utilidades de la invención y no pretenden limitar la invención a menos que se indique otra cosa en las reivindicaciones adjuntas a la misma.
Ejemplo 1 4-metilbencenosulfonato de (1S,4S)-2-(6-cloro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano
Ejemplo 1A
(15,4S)-5-(6-cloro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butilo
En un matraz seco, purgado con nitrógeno, (1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butilo (330 mg. 1,6 mmol), preparado como se describe en (J. Med. Chem., (1988) 31, 1598-1611), en tolueno anhidro (6 ml) se trató con 2-cloro-5-yodopiridina (383 mg, 1,6 mmol), disponible como se describe en (Tetrahedron Lett., (1993). 34, 7493-7496), Pd_{2} (dba)_{3} (156 mg. 0,16 mmol), BINAP (212 mg, 0,34 mmol), y terc-butóxido sódico (230 mg, 2,4 mmol). La mezcla se calentó a 70ºC durante 24 horas. La mezcla de reacción se vertió en éter dietílico (10 ml) y se lavó sucesivamente con HCl 1 N, NaHCO_{3} saturado, y salmuera. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó sobre SiO_{2}, eluyendo con acetato de etilo o hexanos (1:1) proporcionando el compuesto del título (300 mg, rendimiento del 58%) en forma de un sólido de color pardo claro. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,41 (s, 4,5H), 1,46 (s, 4,5H), 1,93-2,05 (m, 2H), 3,14 (d, J = 14,7 Hz, 0,5H), 335 (d, J = 14,7 Hz, 0,5H), 3,42 (m, 2H), 3,57 (d, 8,45 Hz, 1H), 4,37(s, 1H), 4,53 (s, 0,5H), 4,65 (s, 0,5H). 6,82 (dd, J = 2,94, 8,83 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H); EM (DCl/NH_{3}) m/z 310 (M+H)^{+}.
Ejemplo 1B
4-metilbencenosulfonato de (1S,4S)-2-(6-cloro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano
El producto del Ejemplo 1A, (1S,4S)-5-(6-cloro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butil (386 mg, 1,25 mmol), se cargó a un matraz seco, purgado con nitrógeno, y se añadió etanol anhidro (12 ml). La solución se enfrió a 0ºC y se trató con HCl 4 N/dioxano (1,3 ml). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante 0,5 horas, el disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo se purificó sobre SiO_{2}, eluyendo con MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2}/NH_{4}OH al 1% dando el compuesto del título (202 mg, rendimiento del 77%) en forma de la base libre. La base libre se combinó con ácido p-toluenosulfónico (1 equiv.) y se recristalizó en etanol/acetato de etilo proporcionando el compuesto del título. ^{1}H RMN (base libre, CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,91-2,13 (AB cuadruplete, J = 17,6, 40,7 Hz, 2H), 3,03 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 3,19 (s, 2H), 3,63 (dd, J = 2,0, 11,3 Hz, 1H), 3,89 (s, 1H), 4,30 (s, 1H), 6,80 (dd, J = 3,4, 8,9 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 3,3 Hz, 1H); EM (DCl/NH_{3}) m/z 210 (M+H)^{+}, 227 (M+NH_{4})^{+}; Análisis calculado para C_{10}H_{12}N_{3}Cl\cdot1,25 TsOH C, 52,92; H, 5,21; N, 9,69. Encontrado C, 52,92; H, 5,35; N, 9,64.
Ejemplo 2 bis(4-metilbencenosulfonato) de (1S,4S)-2-(6-cloro-3-piridazinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano
Ejemplo 2A
(1S,4S)-5-(6-cloro-3-piridazinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butilo
(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butilo (342 mg, 1,7 mmol), preparado como se describe en (J. Med. Chem., (1988) 31, 1598-1611), en tolueno anhidro (8,5 ml) se trató con 3,6-dicloropiridazina (256 mg, 1,7 mmol. Aldrich Chemical Company) y trietilamina (0,24 ml, 170 mg, 1,7 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 horas, se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó sobre SiO_{2} (MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}/NH_{4}OH al 1%) proporcionando el compuesto del título (432 mg, rendimiento del 81%) en forma de un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,42 (s, 4,5H), 1,46 (s, 4,5H). 1,91-2,05 (m, 2H), 3,36-3,46 (m, 3H), 3,54-3,60 (m, 1H), 4,57 (s, 0,5H), 4,70 (s, 0,5H), 4,92 (s, 0,5H), 5,07 (s, 0,5H), 6,59 (d, J = 9,20 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 9,56 Hz, 1H); EM (DCl/NH_{3}) m/z 311 (M+H)^{+}, 328 (M+NH_{4})^{+}.
Ejemplo 2B
Bis(4-metilbencenosulfonato) de (1S,4S)-2-(6-cloro-3-piridazinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano
El producto del Ejemplo 2A (432 mg. 1,4 mmol) en EtOH (14 ml) a 0ºC se trató con HCl 4 M/dioxano (1,4 ml). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó sobre SiO_{2} (MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2}/NH_{4}OH al 1%) para proporcionar la base libre (231 mg, rendimiento del 79%). La base libre se trató con ácido p-toluenosulfónico (3 equiv.). y la sal resultante se recristalizó en etanol/acetato de etilo. ^{1}H RMN (base libre, CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 2,23 (d, J = 11,77 Hz, 1H), 2,38 (d, J = 11,77 Hz, 1H), 3,54 (AB cuadruplete. J = 11,77, 24,27 Hz, 2H), 3,90 (m, 2H), 4,72 (s, 1H), 5,21 (s, 1H), 7,72 (d, J = 9,56 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 9,92 Hz, 1H); EM (DCl/NH_{3}) m/z 211 (M+H)^{+}, 228 (M+NH_{4})^{+}, Análisis calculado para C_{9}H_{11}N_{4}Cl\cdot2,65 TsOH\cdot1,05 H_{2}O, C, 48,24; H, 5,04; N, 8,17. Encontrado C, 48,29; H, 5,38; N, 8,18.
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Ejemplo 3 Triclorhidrato de (1S,4S)-2-(6-amino-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano
Ejemplo 3A
(1S,4S)-5-(6-nitro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butilo
5-Bromo-2-nitropiridina preparado como se describe en (J. Am. Chem. Soc, (1945) 67, 668) y (1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butilo, preparado como se describe en (J. Med. Chem., (1988) 31, 1598-1611), se acoplaron de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2A proporcionando el compuesto del título.
Ejemplo 3B
Triclorhidrato de (1S,4S)-2-(6-amino-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano
El producto del Ejemplo 3A en metanol:etanol (1:1) se trató con Pd al 10%/C en una atmósfera de hidrógeno (1 atm) durante 14 horas. La mezcla se filtró, se concentró, y el residuo se trató con HCl/éter proporcionando el compuesto del título (rendimiento del 65%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 2,00 (m, 2H), 3,00 (s a, 2H). 3,4-3,5 (m, 2H), 4,40 (s, 1H). 4,60 (s,1H), 7,00 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,50 (sa, 2H, intercambiable), 7,70 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 9,40 (s a, 1H, intercambiable), 9,80 (s a, 2H, intercambiable), 13,0 (s a, 1H, intercambiable).
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Ejemplo 4 bis(4-metilbencenosulfonato) de (1S,4S)-2-(6-cloro-5-metil-3-piridazinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano
Ejemplo 4A
(1S,4S)-5-(6-cloro-5-metil-3-piridazinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butilo
3,6-Dicloro-4-metilpiridazina (Aldrich Chemical Company) y (1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butil, preparado como se describe en (J. Med. Chem., (1988) 31, 1598-1611), se procesaron como se describe en el Ejemplo 2A proporcionando el compuesto del título (rendimiento del 56%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,41 (s, 4,5H), 1,43 (s, 4,5H), 1,90-2,09 (m, 2H), 2,31 (s, 3H). 3,35-3,45 (m, 3H), 3,53-3,60 (m, 1H). 4,56 (s, 0,5H), 4,69 (s, 0,5H), 4,90 (s, 0,5H). 5,08 (s, 0,5H), 6,48 (s, 1H); EM (DCl/NH_{3}) m/z 325 (M+H)^{+}.
Ejemplo 4B
bis(4-metilbencenosulfonato) de (1S,4S)-2-(6-cloro-5-metil-3-piridazinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano
El producto del Ejemplo 4A se procesó como se describe en el Ejemplo 2B proporcionando el compuesto del título (rendimiento del 81%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,84 (d, J = 10,29 Hz, 1H), 1,96 (d, J = 9,93 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,92-3,02 (m, 2H), 3,36 (s, 1H). 3,58 (dd, J = 2,21, 9,56 Hz, 1H), 3,83 (s, 1H), 4,76-4,88 (m, 1H), 6,94 (s, 1H); EM (DCl/NH_{3}) m/z 225 (M+H)^{+}, 242 (M+NH_{4})^{+}: Análisis calculado para C_{10}H_{13}N_{4}Cl\cdot2,0 TsOH C, 50,63; H, 5,13; N, 9,70. Encontrado C, 50,32; H, 5,15; N, 9,82.
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Ejemplo 5 4-metilbencenosulfonato de (1S,4S)-2-(6-cloro-3-piridazinil)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano
El producto del Ejemplo 2B (1,0 equiv.) en formalina (0,1 M) se trató con NaCNBH_{3} (1,2 equiv.) a 0ºC. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 12 horas. La mezcla de reacción se inactivó con K_{2}CO_{3} acuoso saturado, se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, se secó (MgSO_{4}), y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó sobre SiO_{2} (MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2}/NH_{4}OH al 1%) para proporcionar la base libre en forma de un aceite incoloro (rendimiento del 87%). La base libre se trató con ácido p-toluenosulfónico (1,5 equiv.) y la sal resultante se recristalizó en etanol/acetato de etilo proporcionando el compuesto del título. ^{1}H RMN (base libre, CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 2,33 (d, J = 10,30 Hz, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,50 (d, J = 11,77 Hz, 1H), 2,98-3,01 (m, 1H), 3,71-3,87 (m, 3H), 4,49 (s, 1H), 5,06 (s, 1H), 7,54 (d, J = 10,26 Hz, 1H). 7,78 (d, J = 8,09 Hz, 1H); EM (DCl/NH_{3}) m/z 225 (M+H)^{+}, 242 (M+NH_{4})^{+}; Análisis calculado para C_{10}H_{13}N_{4}Cl\cdot0,95TsOH\cdot0,60 H_{2}O: C, 50,11; H, 5,51; N, 14,04. Encontrado C, 50,21; H, 5,76; N, 13,98.
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Ejemplo 6 bis(4-metilbencenosulfonato) de (1S,4S)-2-(6-cloro-5-metil-3-piridazinil)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano
El producto del Ejemplo 4B se procesó como se describe en el Ejemplo 5 proporcionando el compuesto del título (rendimiento del 39%). ^{1}H RMN (CD_{3}OD. 300 MHz) \delta 1,89 (d, J = 9,93 Hz, 1H), 2,05 (d, J = 9,93 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,76 (d, J = 9,56 Hz, 1H). 2,97 (dd, J = 1,83, 5,14 Hz, 1H), 3,39 (dd, J = 2,21, 9,56 Hz, 1H). 3,58-3,68 (m, 2H), 4,80 (sa, 1H), 6,48 (s, 1H); EM (DCl/NH_{3}) m/z 239 (M+H)^{+}, 256 (M+NH_{4})^{+}; Análisis calculado para C_{11}H_{15}N_{4}Cl\cdot2,2TsOH\cdot1,80 H_{2}O: C, 48,65; H, 5,62; N, 8,48. Encontrado C, 48,61; H, 5,50; N, 8,53.
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Ejemplo 7 bis(4-metilbencenosulfonato) de (1S,4S)-2-(4-cloro-1-ftalazinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano
Ejemplo 7A
(1S,4S)-5-(4-cloro-1-ftalazinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butilo
1,4-Dicloroftalazina (Aldrich Chemical Company) y (1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butilo, preparado como se describe en (J. Med. Chem., (1988) 31, 1598-1611), se procesaron como se describe en el Ejemplo 2A proporcionando el compuesto del título (rendimiento del 62%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,44 (s, 4,5H). 1,47 (s, 4,5H), 1,95-2,08 (m, 2H), 3,46-3,58 (m, 1H), 3,64 (d, J = 8,47 Hz, 0,5H), 3,75 (d, J = 8,81 Hz, 0,5H), 3,91 (d, J = 10,51 Hz, 1H), 4,19 (dd, J = 2,03, 6,78 Hz, 1H), 4,59 (s a, 0,5H), 4,69 (s a, 0,5H), 5,15 (s, 1H), 7,26-7,81 (m, 2H), 8,04-8,12 (m, 1H), 8,21 (dd, J = 1,70, 7,80 Hz, 1H): EM (DCl/NH_{3}) m/z 361 (M+H)^{+}.
Ejemplo 7B
(1S,4S)-2-(4-cloro-1-ftalazinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]]heptano bis(4-metilbencenosulfonato)
El producto del Ejemplo 7A se procesó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2B proporcionando el compuesto del título (rendimiento del 83%). ^{1}H RMN (base libre, CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,91 (d, J = 9,93 Hz, 1H), 2,05 (d, J = 9,93 Hz, 1H), 3,22 (dd, J = 1,84, 8,45 Hz, 1H), 3,55-3,70 (m, 2H), 3,95 (s, 1H), 4,21 (dd, J = 2,21, 9,19 Hz, 1H), 5,07 (s, 1H), 7,76-7,94 (m, 2H), 8,06 (d, J = 8,09 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 9,56 Hz, 1H); EM (DCl/NH_{3}) m/z 261(M+H)^{+}; Análisis calculado para C_{13}H_{13}N_{4}Cl\cdot2,105 TsOH\cdot0,25 H_{2}O: C, 53,08; H, 4,87; N, 8,94. Encontrado C, 53,14; H, 5,24; N, 8,87.
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Ejemplo 8 Bis(4-metilbencenosulfonato) de (1S,4S)-2-(4-cloro-1-ftalazinil)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano
El producto del Ejemplo 7B se procesó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 5 proporcionando el compuesto del título (rendimiento del 53%). ^{1}H RMN base libre (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 2,34 (s, 3H), 2,54 (d, J = 8,47 Hz, 1H), 2,68 (d, J = 10,51 Hz, 1H), 3,48 (d, J = 11,19 Hz, 1H), 4,28-4,45 (m, 2H), 4,59-4,66 (m, 2H), 5,34 (s, 1H), 8,08-8,15 (m, 1H), 8,23 (t, J = 7,80 Hz, 1H), 8,38-8,46 (m, 2H); EM (DCl/NH_{3}) m/z 275 (M+H)^{+}; Análisis calculado para C_{14}H_{15}N_{4}Cl\cdot2,0 TsOH: C, 54,52; H, 5,50; N, 9,05. Encontrado C, 54,18; H, 4,98; N, 9,08.
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Ejemplo 9 (bis)4-metilbencenosulfonato de (1S,4S)-2-(6-cloro-5-metoxicarbonil-3-piridazinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano
Ejemplo 9A
(1S,4S)-5-[6-cloro-5-(metoxicarbonil)-3-piridazinil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butil
3,6-dicloropiridazina-4-carboxilato de metilo y (1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butilo, preparado como se describe en (J. Med. Chem., (1988) 31, 1598-1611), se procesaron como se describe en el Ejemplo 2A proporcionando el compuesto del título (rendimiento del 41%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,42 (s, 4,5H), 1,47 (s, 4,5H), 1,90-2,11 (m, 2H), 2,86 (d, J = 9,93 Hz, 1H), 3,40-3,62 (m, 2H), 3,72 (d, J = 9,90 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,51 (s, 0,5H), 4,63 (s, 0,5H), 5,05-5,15 (m, 1H). 7,49 (s, 1H); EM (DCl/NH_{3}) m/z 368 (M+H)^{+}.
Ejemplo 9B
(bis)4-metilbencenosulfonato de (1S,4S)-2-(6-cloro-5-metoxicarbonil-3-piridazinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano
El producto del Ejemplo 9A se procesó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2B proporcionando el compuesto del título (rendimiento del 73%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,88 (d, J = 10,29 Hz, 1H), 2,01 (d, J = 9,92 Hz, 1H), 2,81 (d, J = 9,92 Hz, 1H), 3,13-3,27 (m, 2H), 3,76 (dd, J = 2,21, 9,93 Hz, 1H), 3,87 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 5,00 (s, 1H), 7,48 (s, 1H); EM (DCl/NH_{3}) m/z 269 (M+H)^{+}; Análisis calculado para C_{11}H_{13}N_{4}Cl\cdot2,5TsOH-1,1 H_{2}o: C, 47,61; H, 4,93; N, 7,79. Encontrado C, 47,61; H, 5,07; N, 7,75.
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Ejemplo 10 Diclorhidrato de 3-(6-nitro-3-pirdinil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano
Ejemplo 10A
3-(6-nitro-3-piridinil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de terc-butilo
3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de terc-butilo (0,4 g; 1,9 mmol), preparado como se describe en (J. Med. Chem. (1998) 41, 674), 5-bromo-2-nitropiridina (0,43 g; 2,27 mmol), preparado como se describe en (J. Am. Chem. Soc. (1945) 67, 668) y trietilamina (0,23 g; 2,27 mmol) en tolueno (10 ml) se calentaron a reflujo durante 14 horas. Después de la evaporación del disolvente, se añadió más trietilamina (0,23 g) y la mezcla se calentó adicionalmente a 140ºC durante 2 horas. El residuo se purificó sobre SiO_{2} (CH_{2}Cl_{2}:EtOAc 9:1) proporcionando el compuesto del título.
Ejemplo 10B
Diclorhidrato de 3-(6-nitro-3-piridinil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano
El producto del Ejemplo 10A se trató con HCl 1 M/éter proporcionando el compuesto del título (rendimiento del 55%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 1,9-2,0 (m, 4H), 3,4-3,5 (m, 2H), 4,00 (d, J = 11 Hz, 2H), 4,20 (s a, 2H), 7,5-7,6 (m, 1H), 8,2-8,3 (m, 2H), 9,6-9,7 (sa, 3H, intercambiable).
\newpage
Ejemplo 11 Triclorhidrato de 3-(6-amino-3-piridinil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano
Ejemplo 11A
3-(6-amino-3-piridinil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de terc-butilo
El producto del Ejemplo 10A (200 mg) se trató con Pd al 10%/C (20 mg) en una mezcla metanol:etanol 1:1 (5 ml) en una atmósfera de hidrógeno (1 atm). Después de la filtración para retirar el catalizador, el filtrado se concentró y el residuo se trituró con éter dietílico dando el compuesto del título en forma de un sólido violeta.
Ejemplo 11B
Triclorhidrato de 3-(6-amino-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.1]octano
El producto del Ejemplo 11A se trató con HCl 1 M/éter proporcionando el compuesto del título (rendimiento del 72%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 2,00 (s, 4H), 3,2 (d, J = 11 Hz, 2H), 3,4 (s, J = 11 Hz, 2H), 4,20 (s a, 2H), 5,80 (s, 2H, intercambiable), 700, (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,40 (s a, 1H), 7,80 (s a, 2H, intercambiable), 7,9-8,0 (m, 1H), 9,10 (s a, 2H, intercambiable).
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Ejemplo 12 Diclorhidrato de 3-(6-cloro-3-piridinil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano
El producto del Ejemplo 11A (0,03 g; 0,103 mmol) en HCl 12 M (0,13 ml) se trató con nitrito sódico (10 mg, 0,129 mmol) a 0ºC. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La mezcla se neutralizó mediante la adición de NaHCO_{3} y después se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos se secaron (Na_{2}SO_{4}), se concentraron a presión reducida, y el residuo se purificó sobre SiO_{2} (MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2}/NH_{4}OH al 1%) para proporcionar la base libre. La base libre se trató con HCl 1 M/éter proporcionando el compuesto del título (rendimiento del 43%). ^{1}H RMN base libre (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,8 (m, 4H). 2,1 (s a, 1H, intercambiable). 3,0 (d, J =11 Hz, 2H). 3,4-3,7 (s a, 2H), 7,0-7,2 (m, 2HO, 7,9 (m, 1H).
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Ejemplo 13 Diclorhidrato de 3-(3-piridinil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano
El producto del Ejemplo 12 se procesó como se describe en el Ejemplo 11 A. El producto en bruto se purificó sobre SiO_{2} (MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2}/NH_{4}OH al 1%) y después se trató con HCl 1 M/éter proporcionando el compuesto del título (rendimiento del 40%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 2,20 (s a, 4H), 3,5 (d, J = 11 Hz, 2H), 4,00 (d, J = 11 Hz, 2H), 4,4 (s a, 1H), 7,9-8,0 (m, 1H), 8,2-8,3 (m, 2H), 8,5 (d, J = 3,6 Hz, 1H); EM (DCl/NH_{3}) m/z 190 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 14 Diclorhidrato de 3-(3-piridazinil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano
3-(6-Cloro-3-piridazinil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano, preparado como se describe en (J. Med. Chem., (1998) 41, 674) se hidrogenó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 11A. El producto en bruto se purificó sobre SiO_{2} (MeOH al 10%/CH_{2}Cl2/NH_{4}OH al 1%) y se trató con HCl 1 M/éter dando el compuesto del título (rendimiento del 40%). ^{1}H RMN (base libre, CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,9-2,0 (m, 5H), 3,1 (d, J = 11 Hz, 2H), 3,70 (s a, 2H), 4,0 (d, J = 11 Hz, 2H), 6,8 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,2 (dd, J = 8,8, 3,8 Hz, 1H), 8,6 (d, J = 3,6 Hz, 1H); EM (DCl/NH_{3}) m/z 191 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 15 4-metilbencenosulfonato de (1R,4R)-2-(6-cloro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano
Ejemplo 15A
(1R,4R)-5-bencil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butilo
dibromhidrato de (1R,4R)-2-(bencil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano (12,4 g, 35,5 mmol), preparado como se describe en (J. Med. Chem. (1990) 33, 1344) y K_{2}CO_{3} (16,2 g, 117 mmol) en 100 ml de DMF se trataron con dicarbonato di-terc-butilo (8,1 g, 37 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 16 horas, la mezcla se filtró y el filtrado se diluyó con agua (500 ml). La mezcla se extrajo con Et_{2}O (3 x 300 ml). Los extractos se combinaron, se lavaron con salmuera al 50% (10 x 20 ml), se secaron sobre MgSO_{4}, y el disolvente se retiró a presión reducida proporcionando el compuesto del título (9,7 g, 94%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 1,62 (m, 1H), 1,79 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 2,51 (m, 1H), 2,75 (m, 1H) 3,07 (t, J = 10,2 Hz, 1H), 3,32-3,41 (m, 2H), 3,67 (s, 1H), 4,16 (d, 9,8 Hz, 1H), 7,19-7,33 (m, 5H); EM (DCl/NH_{3}) m/z 199 (M+H)^{+}, 216(M+NH_{4})^{+}.
Ejemplo 15B
(1R,4R)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butilo
El producto del Ejemplo 15A (2 g. 6,9 mmol) en 50 ml de EtOH se trató con Pd al 10%/C (150 mg) en una atmósfera de H (1 atm) durante 16 horas. La mezcla se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida produciendo 1,28 g (93,4%) del compuesto del título. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, MHz) \delta 1,39 (s, 9H), 1,54 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 1,58 (t, J = 9,5 Hz, H), 2,70-2,81 (m, 2H), 3,50 (dd, J = 1,02, 10,50, 1H), 3,17 (m, 1H), 3,50 (s, 1H), 4,17 (d, J = 10,17 Hz, H); EM (DCl/NH_{3}) m/z 199 (M+H)^{+}, 216 (M+NH_{4})^{+}.
Ejemplo 15C
(1R,4R)-5-(6-cloro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butilo
El producto del Ejemplo 15B (0,5 g, 2,5 mmol), 2-cloro-5-yodopiridina (0,88 g, 3,35 mmol, disponible como se describe en Tetrahedron Lett., 1993, 34, 7493-7496). Pd_{2}(dba)_{3} (0,13 g, 0,16 mmol), BINAP (0,22 g. 0,34 mmol), y terc-butóxido sódico (0,325 g, 3,57 mmol) en tolueno anhidro (10 ml) se calentaron a 70ºC durante 16 horas. La mezcla se filtró, se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice; hexano; EtOAc. 9:1 a 1:1) proporcionando el compuesto del título (0,522 g, 67%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 1,33-1,38 (m 9H), 2,50 (s a, 2H), 3,02 (m, 1H), 3,16 (d, J = 10,17 Hz, 1H), 3,27 (m, 1H). 3,53 (m, 1H). 4,43 (m, 1H), 4,58 (s a, 1H). 7,11 (dd, J = 3,05, 8,81 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 27,46 Hz, 1 H), 7,77 (d, J = 3,05 Hz, 1H); EM (DCl/NH_{3}) m/z 310 (M+H)^{+}.
Ejemplo 15D
4-metilbencenosulfonato de (1R,4R)-2-(6-cloro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano
El producto del Ejemplo 15C (478 mg. 1,5 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) se trató con ácido trifluoroacético (3 ml). Después de agitar durante una hora a temperatura ambiente, el disolvente se retiró y el residuo se disolvió en Na_{2}CO_{3} saturado (20 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (4 x 20 ml), se secó sobre MgSO_{4}, se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó (SiO_{2}; MeOH al 10%/CHCl_{3}/NH_{4}OH al 1%) para proporcionar la base libre. La base libre se trató con TsOH en EtOAc caliente proporcionando el compuesto del título (451 mg, 71%). [\alpha]_{D}^{23} -8,21 (c 0,21, MeOH); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 1,93 (d, J = 11,52 Hz, 1H), 2,14 (d, J = 11,19 Hz 1H), 2,29 (s, 3H), 3,13-3,31 (m, 3H), 3,61 (dd, J = 2,37, 10,85, 1H), 4,48 (s, 1H), 4,68 (s, 1H), 7,13 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,17 (dd, J = 3,05, 8,62 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,82, 1H), 7,49 (d J = 7,66 Hz, 2H), 7,85 (d J = 3,39 Hz, 1H); EM (DCl/NH_{3}) m/z 210 (M+H)^{+}; Análisis Calculado para C_{10}H_{12}N_{3}Cl\cdotC_{7}H_{8}O_{3}S: C, 53,47; H, 5,28; N, 11,00. Encontrado: C, 53,43; H, 5,36; N, 10,97.
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Ejemplo 16 bis(4-metilbencenosulfonato) de (1R,4R)-2-(6-cloro-3-piridazinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]]heptano
Ejemplo 16A
(1R,4R)-5-(6-cloro-3-piridazinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butilo
El producto del Ejemplo 15B y 3,6-dicloropiridazina (adquirida en Aldrich Chemical Co.) se procesaron como se describe en el Ejemplo 2A proporcionando el compuesto del título. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 1,48 (m 9H), 2,93 (s a, 2H), 3,18 (d, J = 12,17 Hz, 1H), 3,3-3,51 (m, 2H), 3,55 (m, 1H), 4,49 (m, 1H), 4,86 (s a, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,51 (d, J = 9,49 Hz, 1H); EM (DCl/NH_{3}) m/z 311 (M+H)^{+}.
Ejemplo 16B
bis(4-metilbencenosulfonato) de (1R,4R)-2-(6-cloro-3-piridazinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano
El producto del Ejemplo 16A (353 mg, 1,1 mmol) y ácido para-toluenosulfónico (660 mg 3,5 mmol) en EtOAc (10 ml) se calentaron a 70ºC durante una hora y después se enfriaron a temperatura ambiente. El sólido obtenido se lavó con EtOAc (2 x 10 ml), éter (2 x 10 ml), y se secó a presión reducida proporcionando el compuesto del título (597 mg, 94,7%). [\alpha]_{D}^{23} +59,3 (c, 1,0, MeOH); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 1,96 (d, J = 10,51 Hz, 1H), 2,17 (d, J = 10,17 Hz 1H), 2,29 (s, 6H), 3,24-3,28 (m, 2H), 3,56-3,67 (m, 2H), 4,53 (s, 1H), 4,95 (s, 1H), 7,11 (d, J = 7,79, 4H), 7,21 (d, J = 9,41 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,11 Hz, 4H), 7,62 (d, J = 9,49 Hz, 1H); EM (DCl/NH_{3}) m/z 211 (M+H)^{+}; Análisis Calculado para C_{9}H_{11}N_{4}Cl\cdot2C_{7}H_{8}O_{3}S: C, 49,77; H, 4,90; N, 10,09. Encontrado: C, 49,77; H, 4,99; N, 9,96.
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Ejemplo 17 4-metilbencenosulfonato de (1S,4S)-2-(3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano
Ejemplo 17A
(1S,4S)-5-(3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butilo
(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butilo, preparado como se describe en J. Med. Chem., (1988) 31, 1598-1611, y 3-bromopiridina (Aldrich Chemical Company) se procesaron como se describe en el Ejemplo 1A proporcionando el compuesto del título (rendimiento del 99%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,42 (s, 4,5H), 1,48 (s, 4,5H), 1,91-2,03 (m, 2H), 3,14 (d, J = 14,7 Hz, 0,5H), 3,23 (d, J = 14,7 Hz, 0,5H), 3,37-3,48 (m, 2H), 3,60 (d, 8,45 Hz, 1H), 4,41 (s, 1H), 4,53 (s, 0,5H), 4,67 (s, 0,5H), 6,85 (dd, J = 2,94, 6,83 Hz, 1H), 7,09-7,21 (m, 1H), 7,95-8,06 (m, 2H); EM (DCl/NH_{3}) m/z 276 (M+H)^{+}.
Ejemplo 17B
4-metilbencenosulfonato de (1S,4S)-2-(3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano
El producto del Ejemplo 17A se procesó como se describe en el Ejemplo 1B proporcionando el compuesto del título (rendimiento del 65%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, base libre, 300 MHz) \delta 1,82-1,98 (m, 2H), 3,01 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,08 (s, 2H), 3,67 (dd, J = 2,0, 11,5 Hz, 1H), 3,76 (s, 1H), 4,32 (s, 1H), 6,78-6,85 (m, 1H), 7,05-7,13 (m, 1H), 7,82-8,01 (m, 2H); EM (DCl/NH_{3}) m/z 176 (M+H)^{+}. 193 (M+NH_{4})^{+}; Análisis Calculado para C_{10}H_{13}N_{3}\cdot1,0 TsOH\cdot0,4H_{2}O: C, 57,58; H.6,20; N, 11,85. Encontrado C, 57,85; H, 6,33; N, 11,47.
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Ejemplo 18 Diclorhidrato de (1S,4S)-2-(5-cloro-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano
Ejemplo 18A
(1S,4S)-5-(5-cloro-2-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butilo
(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butilo, preparado como se describe en (J. Med.
Chem., (1988) 31, 1598-1611), y 2,5-dicloropiridina disponible en el mercado se procesaron como se describe en el Ejemplo 2A proporcionando el compuesto del título (rendimiento del 99%).
Ejemplo 18B
Diclorhidrato de (1S,4S)-2-(5-cloro-2-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano
El producto del Ejemplo 18A se trató con HCl en éter dando la sal diclorhidrato. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 2,00 (m,2H), 3,2-3,3 (m, 4H), 4,6-4,8 (m, 2H) 6,80 (d J = 7,4 Hz, 1H), 7,8 (dd, J = 7,5, 3,1 Hz, 1H), 8,2 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 9,2 (s a, 1H), 9,8 (s a, 1H); EM (DCl/NH_{3}) m/z 210, 212 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 19 Diclorhidrato de 3-(5-cloro-2-piridinil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano
Ejemplo 19A
3-(5-cloro-2-piridinil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de terc-butilo
3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de terc-butilo, preparado como se describe en (J. Med. Chem. (1998) 41, 674), y 2,5-dicloropiridina se procesaron como se describe en el Ejemplo 10A proporcionando el compuesto del título.
Ejemplo 19B
Diclorhidrato de 3-(5-cloro-2-piridinil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano
El producto del Ejemplo 19A se procesó como se describe en el Ejemplo 10B proporcionando el compuesto del título. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 1,9-2,0 (m, 4H), 3,2 (d, J = 11 Hz, 2H), 4,0-4,2 (m, 4H), 7,0 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,8 (dd, J = 7,5, 3,1 Hz, 1H), 8,2 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 9,4 (s a, 2H); EM (DCl/NH_{3}) m/z 224, 226 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 20 Tribromhidrato de (1R,4R)-2-(3-piridinilmetil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano
Ejemplo 20A
(1R,4R)-2-[(4-metilfenil)sulfonil]-5-(3-piridinilmetil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano
4-metilbencenosulfonato de ((2R,4S)-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-4-{[(4-metilfenil)sulfonil]oxi}pirrolidinil)metilo
(1,5 g, 2,6 mmol), preparado como se describe en (J. Med. Chem. (1990) 33, 1344) y 3-(aminometil)piridina (1,0 g, 9,3 mmol) en 20 ml de tolueno se calentaron a reflujo durante 16 horas. La mezcla se enfrió, se filtró y la torta de filtrado se lavó con 20 ml de tolueno. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice; hexanos:EtOAc, 9:1 a 1:1) proporcionando el compuesto del título (410 mg, 46%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 0,86 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 1,62 (d, J = 9,7 HZ, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,44 (m, 1H), 2,66 (dd, J = 2,4, 9,5 Hz, 1H), 2,99 (dd, J = 2,0, 9,5 Hz, 1H), 3,39-3,48 (m, 2H), 3,62-3,41 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,23 (s a, 1H), 4,35 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,43-7,46 (m, 2H), 7,62 (m, 1H), 7,71-7,74 (m, 2H), 8,31-8,43 (m, 2H).
Ejemplo 20B
Tribromhidrato de (1R,4R)-2-(3-piridinilmetil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano
El producto del Ejemplo 20A (320 mg, 0,9 mmol) en ácido acético (3,4 ml) y HBr al 33%/ácido acético (7 ml) se calentó a 70ºC durante 18 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el precipitado se filtró, se lavó con éter y se secó. Los sólidos resultantes se recristalizaron en EtOH/EtOAc proporcionando el compuesto del título (332 mg, 80%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 2,22 (m, 1H), 2,47(m, 1H), 3,29-3,48 (m, 2H), 3,35 (m, 1H), 3,69 (m, 1H), 4,19-4,53 (m, 2H), 5,59 (m, 2H). 8,05 (m, 1H), 8,62 (m, 1H), 8,78-8,88 (m, 2H); EM (DCl/NH_{3}) m/z 190 (M+H)^{+}; Análisis Calculado para C_{11}H_{15}N_{3}\cdot3,0 HBr\cdot0,1 H_{2}O: C, 30,46; H, 4,23; N, 9,69. Encontrado; C, 30,83; H, 4,25; N, 9,30.
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Ejemplo 21 4-metilbencenosulfonato de (1S,4S)-2-[5-(benciloxi)-3-piridinil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano
Ejemplo 21A
(1S,4S)-5-[5-(benciloxi)-3-piridinil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butil
(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butilo, preparado como se describe en (J. Med.
Chem., (1988) 31, 1598-1611) y 3-(benciloxi)-5-bromopiridina, preparado como se describe en el documento (US 5.733.912) se acoplaron de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1A proporcionando el compuesto del título. EM (DCl/NH_{3}) m/z 382 (M+H)^{+}.
Ejemplo 21B
4-metilbencenosulfonato de (1S,4S)-2-[5-(benciloxi)-3-piridinil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano
El producto del Ejemplo 21A se procesó como se describe en el Ejemplo 2B proporcionando el compuesto del título. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,78-2,00 (m, 4H), 2,97 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,05 (s, 2H), 3,62 (dd, J = 3,0, 10,0 Hz, 1H), 3,81 (s, 1H), 4,28 (s, 1H), 6,42 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 7,31-7,51 (m, 5H), 7,65 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 3,0 Hz, 1H); EM (DCl/NH_{3}) m/z 282 (M+H)^{+}: Análisis calculado para C_{24}H_{27}N_{3}O_{4}S\cdot0,30 TsOH\cdot0,55 H_{2}O: C, 60,86; H, 5,97; N, 8,16. Encontrado C, 60,83; H, 6,00, N. 8,12.
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Ejemplo 22 4-metilbencenosulfonato de (1S,4S)-2[5-hidroxi-3-piridinil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano
Ejemplo 22A
(1S,4S)-5-(5-hidroxi-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]]heptano-2-carboxilato de terc-butilo
El producto del Ejemplo 21A (0,50 g. 1,31 mmol) en EtOH (15 ml) se trató con Pd al 10%/C (0,02 g) en una atmósfera de hidrógeno (1 atm) a 40ºC durante 6 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y el catalizador se retiró por filtración. El filtrado se diluyó con éter dietílico (125 ml), se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre SiO_{2} (MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}) proporcionando el compuesto del título (0,345 g, rendimiento del 90%) en forma de un aceite amarillo. EM (DCl/NH_{3}) m/z 292 (M+H)^{+}.
Ejemplo 22B
4-metilbencenosulfonato de (1S,4S)-2-[5-hidroxi-3-piridinil]-2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptano
El producto del Ejemplo 22A se procesó como se describe en el Ejemplo 2B proporcionando el compuesto del título. ^{1}H RMN (MeOD, 300 MHz) \delta 2,07 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 2,28(d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,32-3,42 (m, 3H), 3,71 (dd, J = 4,0, 10,0 Hz, 1H). 4,51 (s, 1H), 4,68 (s, 1H), 6,62 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,51-7,56 (m, 2H); EM (DCl/NH_{3}) m/z 192 (M+H)^{+}; Análisis calculado para C_{17}H_{21}N_{3}O_{4}S\cdot0,55 TsOH\cdot2,35 H_{2}O: C, 50,04; H, 6,06; N, 8,40. Encontrado C, 50,09, H. 6,35; N, 8,38.
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Ejemplo 23 4-metilbencenosulfonato de (1S,4S)-2-(6-metil-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano
Ejemplo 23A
(1S,4S)-5-(6-metil-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butilo
(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butilo, preparado como se describe en (J. Med.
Chem., (1988) 31, 1598-1611), y 5-bromo-2-metil-piridina (adquirida en Emka Chemie) se acoplaron de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1A proporcionando el compuesto del título. EM (DCl/NH_{3}) m/z 290 (M+H)^{+}.
Ejemplo 23B
4-metilbencenosulfonato de (1S,4S)-2-(6-metil-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano
El producto del Ejemplo 23A se procesó como se describe en el Ejemplo 2B proporcionando el compuesto del título. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,84 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 1,93 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,92 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 3,03-3,10 (m, 2H), 3,65 (dd, J = 2,0, 6,0 Hz, 1H), 3,78 (s, 1H), 4,28 (s, 1H), 6,78 (dd, J = 4,0, 7,0 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 2,0 Hz, 1H); EM (DCl/NH_{3}) m/z 190 (M+H)^{+}; Análisis calculado para C_{18}H_{23}N_{3}O_{3}S\cdot0,5 TsOH\cdot0,5 H_{2}O: C, 56,56; H, 6,18; N, 9,20. Encontrado C, 56,57; H, 6,03; N, 9,28.
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Ejemplo 24 4-metilbencenosulfonato de (1R,4R)-2-(3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano
Ejemplo 24A
(1R,4R)-5-(3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butilo
El producto del Ejemplo 15B y 3-bromopiridina (disponible en Aldrich Chemical Co.) se acoplaron de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 15C proporcionando el compuesto del título. EM (DCl/NH_{3}) m/z 276 (M+H)^{+}.
Ejemplo 24B
4-metilbencenosulfonato de (1R,4R)-2-(3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano
El producto del Ejemplo 24A se procesó como se describe en el Ejemplo 2B proporcionando el compuesto del título. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,90 (dd, J = 12,0, 30,0 Hz, 2H), 2,98 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,08 (s, 2H), 3,63 (dd, J = 3,0, 10,0 Hz, 1H), 3,82 (s, 1H), 4,32 (s, 1H), 6,78-6,84 (m, 1H), 7,08-7,15 (m, 1H), 7,95 (dd, 2,0, 8,0 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 3,0 Hz, 1H); EM (DCl/NH_{3}) m/z 176 (M+H)^{+}; Análisis calculado para C_{17}H_{21}N_{3}O_{3}S\cdot0,45H_{2}O: C, 57,43; H, 6,21; N, 11,82. Encontrado C, 57,64; H, 6,11; N, 11,43.
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Ejemplo 25 4-metilbencenosulfonato de (1R,4R)-2-(3-piridazinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano
Ejemplo 25A
(1R,4R)-5-(3-piridazinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butilo
El producto del Ejemplo 16A se procesó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 29A proporcionando el compuesto del título. EM (DCl/NH_{3}) m/z 277 (M+H)^{+}.
Ejemplo 25B
4-metilbencenosulfonato de (1R,4R)-2-(3-piridazinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano
El producto del Ejemplo 25A se procesó como se describe en el Ejemplo 2B proporcionando el compuesto del título. ^{1}H RMN (MeOH, 300 MHz) \delta 2,11 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 2,26-2,39 (m, 3H), 3,65-3,82 (m, 2H), 4 60 (s, 1H), 5 09 (s, 1H), 7,30 (dd, J = 1,0,9,0 Hz, 1H), 7,57-7,65 (m, 1H), 8,56 (dd, J = 1,0, 6,0 Hz, 1H); EM (DCl/NH_{3}) m/z 176 (M+H)^{+}; Análisis calculado para C_{16}H_{2}ON_{4}O_{3}S\cdot0,25 TsOH\cdot0,85 H_{2}O: C, 52,41; H, 5,87; N, 13,77. Encontrado C, 52,45: H. 5,88; N, 13,69.
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Ejemplo 27 4-metilbencenosulfonato de (1R,4R)-2-(6-cloro-3-piridinil)-5-cianometil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano
El producto del Ejemplo 15D (140 mg, 0,37 mmol) en DMF (5 ml) se trató con trietilamina (0,26 ml, 1,8 mmol) y bromoacetonitrilo (0,03 ml, 0,43 mmol) en una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 72 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en Na_{2}CO_{3} acuoso saturado (30 ml) y se extrajo con éter (5 x 50 ml). La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó sobre SiO_{2} (CHCl_{3}/MeOH/NH_{4}OH 95:4,5:0,5) y se combinó con ácido 4-metilbencenosulfónico (21 mg, 0,11 mmol) proporcionando el compuesto del título (47 mg, rendimiento del 30%). ^{1}H RMN (D_{2}O, 300 MHz) \delta 2,14 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 3,34-3,48 (m, 2H), 3,36 (d, J = 9,03 Hz 1H), 3,62 (m, 1H), 3,93-3,95 (m, 2H), 4,10 (s a, 1H), 4,52 (s a, 1H), 7,17 (dd, J = 2,84, 7,72 Hz, 1H) 7,28-7,38 (m, 3H), 7,69 (d, J = 8,11 Hz, 2H) 7,77 (d, J = 2,94 Hz, 1H); EM (DCl/NH_{3}) m/z 249 (M+H)^{+}, 266 (M+NH_{4})^{+}; Análisis calculado para C_{12}H_{13}N_{4}Cl\cdotC_{7}H_{8}O_{3}S\cdot0,1H_{2}O: C, 53,99; H, 5,05; N, 13,25. Encontrado C, 53,99; H, 5,19; N, 13,19.
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Ejemplo 28 (1S,4S)-2-(6-nitro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano
El producto del Ejemplo 3A se trató con ácido trifluoroacético:cloruro de metileno (1:2) a temperatura ambiente durante 2 horas. Los compuestos volátiles se retiraron a presión reducida, y el residuo se purificó sobre SiO_{2} (MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}/NH_{4}OH al 1%) proporcionando el compuesto del título en forma de una goma amarilla. EM (DCl/NH_{3}) m/z 221 (M+H)^{+}, 238 (M+NH_{4})^{+}.
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Ejemplo 29 4-metilbencenosulfonato de (1S,4S)-2-(3-piridazinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano
Ejemplo 29A
(1S,4S)-5-(3-piridazinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butilo
El producto del Ejemplo 2A (0,885 g, 2,85 mmol) en MeOH (14 ml) y trietilamina (0,55 ml) se trató con Pd al 10%/C (0,02 g) y se agitó en una atmósfera de hidrógeno (0,41 MPa (60 psi)) a 50ºC durante 80 minutos. El catalizador se retiró por filtración y el filtrado se concentró. El residuo se purificó sobre SiO_{2} (MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}) proporcionando el compuesto del título (0,72 g, 92%) en forma de un sólido de color blanco. EM (DCl/NH_{3}) m/z 276 (M+H)^{+}.
Ejemplo 29B
4-metilbencenosulfonato de (1S,4S)-2-(3-piridazinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano
El producto del Ejemplo 29A se procesó como se describe en el Ejemplo 2B proporcionando el compuesto del título. ^{1}H RMN (MeOH, 300 MHz) \delta 2,13 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 2,28-2,40 (m, 3H), 3,68-3,87 (m, 2H), 4,62 (s, 1H), 5,11 (s, 1H), 7,36 (dd, J = 1,0, 9,0 Hz, 1H), 7,60-7,68 (m, 1H), 8,60 (dd, J = 1,0,5,0 Hz, 1H); EM (DCl/NH_{3}) m/z 176 (M+H)^{+}; Análisis calculado para C_{16}H_{20}N_{4}O_{3}S\cdot0,25 TsOH\cdot0,85 H_{2}O: C, 52,34; H, 5,85; N, 13,49. Encontrado C, 52,29; H, 6,03; N, 13,52.
\newpage
Ejemplo 30 bis(4-metilbencenosulfonato) de (1S,4S)-2-(6-fluoro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano
Ejemplo 30A
(1S,4S)-5-(6-fluoro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butilo
(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butilo (0,300 g, 1,01 mmol), preparado como se describe en (J. Med. Chem. (1988) 31, 1598-1611), en tolueno anhidro (30 ml) se trató con 2-fluoro-5-yodopiridina (0,34 g, 1,52 mmol), disponible como se describe en el documento (US 5.733.912), Pd_{2}(dba)_{3} (0,028 g, 0,03 mmol), (S)-(-)-2-(difenilfosfino)-2'-metoxi-1,1'-binaftilo (0,028 g. 0,06 mmol), disponible en Strem Chemicals, y terc-butóxido sódico (0,248 g, 2,58 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 5 horas. La mezcla de reacción se vertió en éter dietílico (100 ml), se lavó con salmuera (100 ml), se secó (MgSO_{4}), y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre SiO_{2} (MeOH al 3%/CH_{2}Cl_{2}) proporcionando el compuesto del título (0,095 g, rendimiento del 21%) en forma de un aceite amarillo. EM (DCl/NH_{3}) m/z 276 (M+H)^{+}.
Ejemplo 30B
bis(4-metilbencenosulfonato) de (1S,4S)-2-(6-fluoro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano
El producto del Ejemplo 30A se procesó como se describe en el Ejemplo 2B proporcionando el compuesto del título. ^{1}H RMN (MeOD, 300 MHz) \delta 2,06 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 2,29 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,25-3,30 (m, 1H), 3,35 (s, 2H), 3,73 (dd, J = 3,0, 12,0 Hz, 1H), 4,50 (s, 1H), 4,68 (3, 1 H), 6,96 (dd, J = 3,0, 9,0 Hz, 1H), 7,28-7,38 (m, 1H), 7,52-7,54 (m, 1H); EM (DCl/NH_{3}) m/z 194 (M+H)^{+}; Análisis calculado para C_{24}H_{28}N_{3}O_{6}S_{2}F\cdot0,75TsOH\cdot1,15H_{2}O: C, 51,10; H, 5,32; N, 6,11. Encontrado C, 51,11; H, 5,54; N, 6,10.
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Ejemplo 31 4-metilbencenosulfonato de (1S,4S)-2-(5-bromo-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano
Ejemplo 31A
(1S,4S)-5-(5-bromo-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butilo
(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butilo, preparado como se describe en (J. Med.
Chem., (1988) 31, 1598-1611) y 3,5-dibromopiridina (adquirida en Avocado Research Chemicals, Ltd.) se acoplaron de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1A proporcionando el compuesto del título. EM (DCl/NH_{3}) m/z 354 (M+H)^{+}.
Ejemplo 31B
4-metilbencenosulfonato de (1S,4S)-2-(5-bromo-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano
El producto del Ejemplo 31A se procesó como se describe en el Ejemplo 2B proporcionando el compuesto del título. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,92-2,10 (m, 2H), 3,21 (s, 2H), 3,60-3,71 (m, 2H), 4,05 (s, 1H), 4,38 (s, 1H). 6,97 (t, J = 1,0 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 1,0 Hz, 1H); EM (DCl/NH_{3}) m/z 254 (M+H)^{+}; Análisis calculado para C_{17}H_{20}N_{3}O_{3}SBr\cdot0,30 TsOH: C, 47,99; H, 4,72; N, 8,79. Encontrado C, 48,02; H, 4,95; N, 8,87.
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Ejemplo 32 4-metilbencenosulfonato de (1S,4S)-2-(5-ciano-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano
Ejemplo 32A
(1S,4S)-5-(5-ciano-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butilo
El producto del Ejemplo 31A (2,89 g. 8,2 mmol) en DMF anhidra/desgasificada (60 ml) se trató con Zn(CN)_{2} (0,481 g. 4,1 mmol), y tetraquis(trifenilfosfina)-paladio (0) (0,95 g, 0,8 mmol). La mezcla se calentó a 80ºC durante 16 horas en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se vertió en éter dietílico (150 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera/H_{2}O (1/1) (200 ml), se secaron (MgSO_{4}), y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó sobre SiO_{2} (MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}) proporcionando el compuesto del título (1,90 g. rendimiento del 77%) en forma de un sólido de color blanco. EM (DCl/NH_{3}) m/z 301 (M+H)^{+}.
\newpage
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Ejemplo 32B
4-metilbencenosulfonato de (1S,4S)-2-(5-ciano-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano
El producto del Ejemplo 32A se procesó como se describe en el Ejemplo 2B proporcionando el compuesto del título. ^{1}H RMN (MeOD, 300 MHz) \delta 2,0 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 2,21 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,38 (s, 2H), 3,42 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 3,75 (dd. J = 30, 12,0 Hz, 1H), 4,56 (s, 1H), 4,82 (s, 1H), 7,48 (t, J = 1,0 Hz, 1H), 8,19-8,31 (m, 2H); EM (DCl/NH_{3}) m/z 201 (M+H)^{+}; Análisis calculado para C_{18}H_{20}N_{4}O_{3}S: C, 58,05; H, 5,41; N, 15,04. Encontrado C, 57,84; H, 5,47; N, 14,81.
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Ejemplo 33 4-metilbencenosulfonato de (1R,4R)-2-(6-fluoro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano
Ejemplo 33A
(1R,4R)-5-(6-fluoro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butilo
El producto del Ejemplo 15B y 2-fluoro-5-yodopiridina se procesaron como se describe en el Ejemplo 30A proporcionando el compuesto del título. EM (DCl/NH_{3}) m/z 294 (M+H)^{+}.
Ejemplo 33B
4-metilbencenosulfonato de (1R,4R)-2-(6-fluoro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano
El producto del Ejemplo 33A se procesó como se describe en el Ejemplo 2B proporcionando el compuesto del título. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,75 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 1,96 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 2,92 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,07 (s, 2H), 3,66 (dd, J = 3,0, 9,0 Hz, 1H), 3,81 (s, 1H), 4,26 (s, 1H), 6,78 (dd, J = 1,0, 6,0 Hz, 1H), 6,92-7,0 (m, 1H), 7,45 (t, J = 1,0 Hz, 1H); EM (DCl/NH_{3}) m/z 194 (M+H)^{+}, 211 (M+NH_{4})^{+}; Análisis calculado para C_{17}H_{20}N_{3}O_{3}SF: C, 55,20; H, 5,59; N, 11,36. Encontrado C, 55,21; H, 5,61; N, 11,13.
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Ejemplo 34 Triclorhidrato de (1S,4S)-2-(5-aminometil-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano
Ejemplo 34A
(1S,4S)-5-(5-aminometil-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butilo
El producto del Ejemplo 32A (0,267 g, 0,89 mmol) en NH_{3} al 30%/metanol se trató con níquel Raney (0,10 g). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno (0,41 MPa (60 psi)) durante 4 horas. La mezcla se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía (SiO_{2}; MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2}/NH_{4}OH al 1%) proporcionando el compuesto del título (0,199 g. rendimiento del 73%) en forma de un sólido de color blanco. EM (DCl/NH_{3}) m/z 305 (M+H)^{+}.
Ejemplo 34B
Triclorhidrato de (1S,4S)-2-(5-aminometil-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano
El producto del Ejemplo 34A (0,199 g, 0,65 mmol) en EtOH (5 ml) se trató con HCl 4 N/dioxano (5 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, los compuestos volátiles se retiraron a presión reducida proporcionando el compuesto del título (0,042 g, rendimiento del 20%) en forma de un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 2,18 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 2,34 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,45-3,58 (m, 3H), 3,83 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 4,32 (s, 2H), 4,68 (s, 1H), 4,89 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 8,11 (S, 1H). 8,15 (s, 1H); EM (DCl/NH_{3}) m/z 205 (M+H)^{+}; Análisis calculado para C_{11}H_{16}N_{4}\cdot3,6HCl\cdot0,45 EtOH: C, 40,12; H, 6,31; N, 15,73. Encontrado C, 40,22; H, 620; N, 15,72.
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Ejemplo 35 Triclorhidrato de 2-(6-cloro-3-piridinil)-2,6-diazabiciclo[3.2.1]octano
Ejemplo 35A
3-oxo-2,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-6-carboxilato de bencilo
5-oxo-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de bencilo (2,46 g, 10,0 mmol), preparado de acuerdo con los procedimientos descritos por (Carroll, F. I.; et. al., J. Med. Chem. (1992) 35, 2184), en 50 ml de etanol acuoso al 95% a temperatura ambiente se trató con acetato sódico (2,47 g, 30,1 mmol) y clorhidrato de hidroxilamina (3,48 g, 50,1 mmol). Después de 45 minutos, la mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se diluyó con NaHCO_{3} acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se secó (MgSO_{4}) y se concentró dando 2,50 gramos (96%) de una mezcla de las oximas deseadas en forma de un sólido de color blanco. Una parte de este material (1,57 g. 6,03 mmol) se agitó en una solución de CH_{2}Cl_{2}/trimetilsililpolifosfato 5:1 durante 12 horas a temperatura ambiente. La solución se diluyó con H_{2}O y se extrajo dos veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice; CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95:5) para proporcionar 1,08 gramos (68%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. EM (DCl/NH_{3}) m/z 261 (M+H)^{+}, 278 (M+NH_{4})^{+}.
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Ejemplo 35B
2,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-6-carboxilato de bencilo
El producto del ejemplo 35A (800 mg, 3,07 mmol) en THF (12 ml) a 0ºC se trató gota a gota con una solución 2,0 M de complejo de borano-sulfuro de metilo en THF (3,4 ml, 6,8 mmol). La solución se agitó durante 14 horas a temperatura ambiente, después se volvió a enfriar a 0ºC y se inactivó mediante la adición cuidadosa de MeOH y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en tolueno (12 ml) y se trató con n-propilamina (1,7 ml). La mezcla se agitó durante 3 horas a 60ºC, se dejó enfriar a temperatura ambiente, y se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con NaHCO_{3} acuoso saturado y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (4x). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (K_{2}CO_{3}) y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice; CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH 90:10:1) para proporcionar 453 mg (60%) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. EM (DCl/NH_{3}) m/z 247 (M+H)^{+}.
Ejemplo 35C
2-(6-cloro-3-piridinil)-2,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-6-carboxilato de bencilo
El producto del Ejemplo 35B y 2-cloro-5-yodopiridina se procesaron como se describe en el Ejemplo 1A proporcionando el compuesto del título (rendimiento del 30%) en forma de un aceite amarillo claro. EM (DCl/NH_{3}) m/z 358, 360 (M+H)^{+}.
Ejemplo 35D
Triclorhidrato de 2-(6-cloro-3-piridinil)-2,6-diazabiciclo[3.2.1]octano
El producto del Ejemplo 35C (62 mg, 0,17 mmol) en acetonitrilo (3 ml) a 0ºC se trató con yodotrimetilsilano (37 ml, 0,26 mmol). La solución se agitó a 0ºC durante 3 horas, se inactivó con MeOH, y se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con HCl acuoso 1 N y se extrajo con EtOAc (2 x). La fase acuosa se basificó con NaOH acuoso al 10% y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}/iPrOH 3:1 (4x). Los extractos se combinaron, se secaron (K_{2}CO_{3}) y se concentraron para proporcionar un aceite amarillo claro. El aceite se diluyó con EtOH y se trató con una solución de HCl en éter dietílico. El precipitado resultante se recogió, se trituró con éter dietílico y se secó a alto vacío proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 Hz) \delta 1,80-2,02 (m, 4H), 3,00 (m, 1H), 3,34-3,40 (m, 2H), 3,60 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 4,68 (m, 1H), 7,33 (d, J = 8,8 Hz, 1H). 7,43 (dd. J = 3,3, 8,8 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 3,0 Hz, 1H); EM (Cl/NH_{3}) m/z 224,226 (M+H)^{+}; Análisis Calculado para C_{11}H_{14}ClN3\cdotHCl\cdot1,2H_{2}O: C, 37,25; H, 5,51; N, 11,85. Encontrado: C, 36,99: H. 5,21; N, 12,13.
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Ejemplo 36 Clorhidrato de 3-(6-cloro-3-piridinil)-3,9-diazabiciclo[4.2.1]nonano
El producto del Ejemplo 37A (1,15 g. 4,6 mmol) en cloroformo (10 ml) se trató con cloroformiato de \alpha-cloroetilo (1,1 equiv.) a 0ºC. Se dejó que la solución se calentara a temperatura ambiente durante 0,5 horas y después se calentó a reflujo durante una hora. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en metanol (20 ml) y se calentó a reflujo durante una hora. El disolvente se retiró a presión reducida para proporcionar un sólido que se recristalizó en etanol proporcionando el compuesto del título (1,03 g, rendimiento del 83%). ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 1,72-1,84 (m, 1H), 1,87-2,0 (m, 1H), 2,0-2,36 (m, 4H), 3,5-3,65 (m, 2H), 3,65-3,78 (m, 1H). 3,8-3,9 (d a, J = 15 Hz, 1H), 4,22 (s a, 2H), 7,25 (d, J = 12 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 4,5, 12 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 4,5 Hz, 1H); EM (DCl/NH_{3}) m/z 238 (M+H)^{+}, 255 (M+NH_{4})^{+}; Análisis Calculado para C_{12}H_{16}ClN_{3}\cdotHCl: C, 52,57; H, 6,25; N, 15,32. Encontrado: C, 52,82; H, 6,33; N, 15,32.
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Ejemplo 37 4-metilbencenosulfonato de 9-metil-3-(3-piridinil)-3,9-diazabiciclo[4.2.1]nonano
Ejemplo 37A
9-metil-3-(6-cloro-3-piridinil)-3,9-diazabiciclo[4.2.1]nonano
9-Metil-3,9-diazabiciclo[4.2.1]nonano (preparado como se describe en la Patente de Estados Unidos 2.999.091) y 2-cloro-5-yodopiridina se acoplaron de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 15C proporcionando el compuesto del título (rendimiento del 78%). ^{1}H RMN (base libre, CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,23-1,48 (m, 2H), 1,65-1,76 (m, 1H), 1,91-2,27 (m, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,18-3,35 (m, 3H), 3,48-3,54 (m, 2H), 3,65 (d a, J = 13,5 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 3, 8,25 Hz, 1H). 7,06 (d, J = 8,25 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 3 Hz, 1H); EM (DCl/NH_{3}) m/z 252 (M+H)^{+}, 269 (M+NH_{4})^{+}; Análisis Calculado para C_{13}H_{18}ClN_{3}\cdotC_{7}H_{8}O_{3}S: C, 56,66; H, 6,18; N, 9,91. Encontrado: C, 56,76; H, 6,15; N, 9,77.
Ejemplo 37B
4-metilbencenosulfonato de 9-metil-3-(3-piridinil)-3,9-diazabiciclo[4.2.1]nonano
El producto del Ejemplo 37A (641 mg), se trató con Pd al 10%/C (61,8 mg) en metanol (11 ml) y trietilamina (0,64 ml) en una atmósfera de hidrógeno (0,41 MPa (60 psi)) a 50ºC durante una hora. La mezcla se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar un sólido. El sólido resultante se recogió en EtOAc y se lavó con NaHCO_{3} saturado y salmuera. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida para proporcionar la base libre (rendimiento del 91%). La base libre se trató con 4-metilbencenosulfonato (1,0 equiv.) y el sólido obtenido se recristalizó en etanol/acetato de etilo. ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 1,83-1,93 (m, 1H), 1,93-2,11 (m, 2H), 2,15-2,29 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,44-2,56 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 3,61-3,82 (m, 4H), 4,02-4,15 (m, 2H), 7,23 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,29 (dd, J = 4,5, 7,5 Hz, 1H). 7,69 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,94 (dd, J = 1,5, 4,5 Hz, 1H), 8,2 (d, J = 3 Hz, 1H); EM (DCl/NH_{3}) m/z 218 (M+H)^{+}, 235 (M+NH_{4})*; Análisis Calculado para C_{13}H_{19}N_{3}\cdotC_{7}H_{8}O_{3}S: C, 61,67; H, 6,99; N, 10,79. Encontrado: C, 61,50; H, 7,03; N, 10,76.
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Ejemplo 38 bis(4-metilbencenosulfonato) de (1S,4S)-2-(5-aminocarbonil-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano
Ejemplo 38A
(1S,4S)-5-(5-aminocarbonil-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butilo
El producto del Ejemplo 32A (0,43 g, 1,43 mmol) en etanol (20 ml) se trató con H_{2}O_{2} al 30% (1-40 ml) y NaOH 6 N (1,40 ml) y se calentó a 50ºC durante 2 horas. La mezcla se vertió en NaOH al 15% (50 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (150 ml). La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó sobre SiO_{2} (MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}) proporcionando el compuesto del título (0,20 g, 44%) en forma de un sólido de color blanco. EM (DCl/NH_{3}) m/z 319 (M+H)^{+}.
Ejemplo 38B
bis(4-metilbencenosulfonato) de (1S,4S)-2-(5-aminocarbonil-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano
El producto del Ejemplo 38A se procesó como se describe en el Ejemplo 2B proporcionando el compuesto del título. ^{1}H RMN (MeOD, 300 MHz) \delta 2,12 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 2,32 (d, J = 15,0 Hz, 1H). 3,42 (s, 2H), 3,79 (dd, J = 2,0, 10,0 Hz, 1H), 4,60 (s, 1H), 4,88 (s, 1H), 7,70 (t, J = 1,0 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 1,0 Hz, 1H); EM (DCl/NH_{3}) m/z 219 (M+H)^{+}; Análisis calculado para C_{24}H_{30}N_{4}O_{6}S_{2}: C, 52,27; H, 5,73; N, 11,55. Encontrado C, 51,92; H, 5,66; N, 10,48.
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Ejemplo 39 4-metilbencenosulfonato de (1R,4R)-2-(5-hidroxi-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptano
Ejemplo 39A
(1R,4R)-5-(5-benciloxi-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butilo
El producto del Ejemplo 15B y 5-(benciloxi)-3-bromo-piridina, preparado como se describe en el documento (US 5.733.912) se acoplaron de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 15C proporcionando el compuesto del título. EM (DCl/NH_{3}) m/z 3,82 (M+H)^{+}.
Ejemplo 39B
(1R,4R)-2-(5-benciloxi-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano
El producto del Ejemplo 39A (0,52 g, 1,36 mmol) en EtOH (10 ml) se trató con HCl 4 N/dioxano (10 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Los compuestos volátiles se retiraron a presión reducida y el residuo se purificó sobre SiO_{2} (MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2}/NH_{4}OH al 1%) proporcionando el compuesto del título (0,347 g, rendimiento del 90%) en forma de un sólido de color blanco. EM (DCl/NH_{3}) m/z 282 (M+H)^{+}.
Ejemplo 39C
(1R,4R)-2-(5-hidroxi-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano
El producto del Ejemplo 39B (0,347 g, 1,23 mmol) en EtOH (10 ml) se trató con Pd al 10%/C (10 mg) y se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno (1 atm) durante 16 horas. El catalizador se filtró, se lavó con EtOH (10 ml) y el filtrado combinado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre SiO_{2} (MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2}/NH_{4}OH al 1%) para proporcionar la base libre del compuesto del título (0,168 g, rendimiento del 71%) en forma de un sólido de color amarillo claro. La base libre se disolvió en EtOH y se trató con una solución de ácido para-toluenosulfónico (0,167 g, 1 equiv.) en un volumen mínimo de EtOH. La solución se concentró a presión reducida proporcionando el compuesto del título (330 mg, rendimiento del 71%) en forma de una espuma blanquecina. ^{1}H RMN (MeOD, 300 MHz) \delta 2,05 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 2,28 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,32-3,36 (m, 3H), 3,70 (dd, J = 3,0, 10,0 Hz, 1H), 4,51 (s, 1H), 4,67 (s, 1H), 6,55 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 2,0 Hz, 1H); EM (DCl/NH_{3}) m/z 192 (M+H)^{+}; Análisis calculado para C_{17}H_{21}N_{3}O_{4}S\cdot0,8H_{2}O: C, 54,04; H, 6,03; N, 11,12. Encontrado C, 54,15; H, 6,11; N, 10,83.
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Ejemplo 40 4-metilbencenosulfonato de (1R,4R)-2-(6-cloro-5-hidroxi-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano
Ejemplo 40A
5-bromo-3-piridinol
3-(Benciloxi)-5-bromopiridina (15,0 g, 56,8 mmol), preparada como se describe en el documento (US 5.733.912), y HBr al 30%/HOAc (200 ml) se agitaron a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico (500 ml) y el sólido blanco resultante (12,9 g) se aisló por filtración. El sólido, en metanol (300 ml), se trató con se NH_{4}OH concentrado (50 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 12 horas, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (9,8 g, 89%) en forma de un sólido de color blanco. EM (DCl/NH_{3}) m/z 174,176 (M+H)^{+}.
Ejemplo 40B
5-bromo-2-cloro-3-piridinol
El producto del Ejemplo 40A (9,8 g, 56,3 mmol) y NaOH (2,40 g, 100 mmol) en agua (100 ml) se trataron con NaOCl (35 ml de solución al 10%). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y después se inactivó con ácido acético (5 ml), se extrajo con acetato de etilo (500 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó sobre SiO_{2} (MeOH al 3%/CH_{2}Cl_{2}) proporcionando el compuesto del título (11,20 g, rendimiento del 96%) en forma de un sólido amarillo. EM (DCl/NH_{3}) m/z 208, 210 (M+H)^{+}.
Ejemplo 40C
5-bromo-2-cloro-3-(metoximetoxi)piridina
El producto del Ejemplo 40B (11,2 g, 53,1 mmol) en éter dietílico (50 ml) se añadió a una suspensión de NaH (1,69 g, 70 mmol) en DMF (300 ml) y éter dietílico (60 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se trató con una solución de clorometil metil éter (5,65 g, 70 mmol, Aldrich Chemical Co.) en éter dietílico (30 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla se inactivó mediante adición cuidadosa de agua (200 ml). La mezcla acuosa se extrajo con éter dietílico (300 ml), y la fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó sobre SiO_{2} (acetato de etilo/hexano (1/4)) proporcionando el compuesto del título (8,29 g, rendimiento del 61%) en forma de un aceite incoloro. EM (DCl/NH_{3}) m/z 252, 254 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 40D
(1R,4R)-5-(6-cloro-5-metoximetoxi-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butilo
El producto del Ejemplo 15B (1,0 g, 5,0 mmol) en tolueno anhidro (50 ml) se trató con el producto del Ejemplo 40C (1,27 g. 5,0 mmol), Pd_{2}(dba)_{3} (0,093 g, 0,1 mmol), BINAP (0,126 g, 0,2 mmol) y terc-butóxido sódico (0,83 g, 8,6 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 4 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con éter (100 ml), se lavó con salmuera (100 ml), se secó (MgSO_{4}), y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre SiO_{2} (MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}) proporcionando el compuesto del título (1,0 g, rendimiento del 52%) en forma de un aceite amarillo. EM (DCl/NH_{3}) m/z 370 (M+H)^{+}.
Ejemplo 40E
4-metilbencenosulfonato de (1R,4R)-2-(6-cloro-5-hidroxi-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano
El producto del Ejemplo 40D (0,60 g, 1,62 mmol) en acetonitrilo (8 ml) se trató con resina Amberlist (7,5 g) y se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La resina se retiró por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó sobre SiO_{2} (MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2}/NH_{4}OH al 1%) para proporcionar la base libre del compuesto del título (0,121 g) en forma de un sólido de color blanco. La base libre en EtOH se trató con ácido 4-metilbencenosulfónico (0,102 g. 1 equiv.) durante 10 minutos. El disolvente se retiró a presión reducida proporcionando el compuesto del título (222 mg, rendimiento del 33%) en forma de un sólido de color blanco: ^{1}H RMN (MeOD, 300 MHz) \delta 2,06 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 2,37 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,28-3,35 (m, 3H), 3,70 (dd, J = 3,0, 12,0 Hz, 1H), 4,51 (s, 1H), 4,65 (s, 1H), 6,65 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 3,0 Hz, 1H); EM (DCl/NH_{3}) m/z 226 (M+H)^{+}, 243 (M+NH_{4})^{+}; Análisis calculado para C_{17}H_{2}ON_{3}O_{4}SCl\cdot0,2 TsOH\cdot0,60H_{2}O: C, 49,87; H, 5,19; N, 9,48. Encontrado C, 49,86; H, 5,36; N, 9,52.
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Ejemplo 41 bis(4-metilbencenosulfonato) de 3-(3-piridinil)-3,9-diazabiciclo[4.2.1]nonano
El producto del Ejemplo 36 (1,6 mmol) se hidrogenó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 37B para proporcionar la base libre (rendimiento del 86%). Esto se combinó con 4-metilbencenosulfonato (2,0 equiv.) y el sólido obtenido se recristalizó en etanol/acetato de etilo proporcionando el compuesto del título. ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 1,73-1,83 (m, 1H), 1,92-2,35 (m, 5H), 2,47 (s, 3H), 3,71-3,82 (m, 3H). 3,94 (d a, J = 15 Hz, 1H), 4,27 (d a, J = 15 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 7,5 Hz, 4H), 7,69 (d, J = 7,5 Hz, 4H), 7,80 (m, 1H), 8,0-8,09 (m, 2H), 8,48 (d, J = 3 Hz, 1H); EM (DCl/NH_{3}) m/z 204 (M+H)^{+}, 221 (M+NH_{4})^{+}; Análisis Calculado para C_{12}H_{17}N_{3}\cdotC_{14}H_{16}O_{6}S_{2}: C, 57,02; H, 6,07; N, 7,67. Encontrado; C. 56,88; H, 6,17; N, 7,57.
15
Ejemplo 42 Diclorhidrato de 2-(3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano
Ejemplo 42A
5-(3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano-2-carboxilato de terc-butilo
2-5-Diazabiciclo[2.2.2]octano (390 mg, 3,5 mmol), preparado por el método de Sturm y Henry (J. Med. Chem. (1974). 17, 481), se trató con 3-bromopiridina (545 mg, 3,5 mmol), BINAP (92 mg, 0,14 mmol), Pd_{2}(dba)_{3} (40 mg, 0,07 mmol) y terc-butóxido sódico (431 mg 4,5 mmol) en tolueno (10 ml) en una atmósfera de nitrógeno. Después de calentar la mezcla a 75ºC 5ºC durante 2 horas, la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se trató con dicarbonato de di-terc-butilo (1,5 g. 6,9 mmol) y después se dejó agitar 16 horas más. La mezcla de reacción se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía (SiO_{2}, hexanos:acetato de etilo 9:1 a 1:1) proporcionando el compuesto del título (193 mg, rendimiento del 19%). EM (DCl/NH_{3}) m/z 290 (M+H)^{+}, 307 (M+NH_{4})^{+}.
Ejemplo 42B
Diclorhidrato de 2-(3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano
El producto del Ejemplo 42A (137 mg, 0,6 mmol) se trató con una mezcla de CH_{2}Cl_{2} y TFA 1:1 (3 ml). Después de dos horas, el disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía (SiO_{2}, CHCl_{3}:MeOH:
NH_{4}OH 95:5:0 a 95:4,5:0,5) para proporcionar la base libre. La base libre se trató con exceso de HCl 1 M en éter dietílico proporcionando el compuesto del título (65 mg, rendimiento del 37%). ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 2,04-2,17 (m, 2H), 2,21-2,25 (m, 2H), 3,5-3,69 (m, 3H), 3,90 (d, J = 11,63 Hz 1H), 4,00 (s a, 1H), 4,45 (s a, 1H), 7,87 (dd, J = 5,01,8,82 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 1,01, 9,16 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 5,08 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 1,70 Hz, 1H); EM (DCl/NH_{3}) m/z 190 (M+H)^{+}, 207 (M+NH_{4})^{+}; Análisis calculado para C_{11}H_{15}N_{3}\cdot2,1HCl\cdot0,4 C_{4}H_{8}O_{2}: C, 50,27; H, 6,80; N, 13,96. Encontrado: C, 50,05; H, 7,12; N, 14,34.
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Ejemplo 43 bis(4-metilbencenosulfonato) de (1S,4S)-2-(5-metoxi-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano
Ejemplo 43A
3 bromo-5-metoxipiridina
Una suspensión de NaH (0,47 g. 19,6 mmol) en DMF (20 ml) se trató cuidadosamente con metanol (0,59 g. 18,4 mmol). Después de 30 minutos, la mezcla se trató con una solución de 3,5-dibromopiridina (4,0 g, 16,9 mmol) en DMF (5,0 ml). Después de agitar durante una noche, la mezcla de reacción se inactivó con NH_{4}Cl acuoso saturado y se extrajo con éter dietílico (200 ml). La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre SiO_{2} (CH_{2}Cl_{2}) proporcionando el compuesto del título (2,24 g, rendimiento del 70%) en forma de un sólido amarillo.
Ejemplo 43B
(1S,4S)-5-(5-metoxi-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butilo
(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butilo, preparado como se describe en (J. Med. Chem. (1988) 31, 1598-1611), y el producto del Ejemplo 43A se acoplaron de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1A proporcionando el compuesto del título. EM (DCl/NH_{3}) m/z 306 (M+H)^{+}.
Ejemplo 43C
bis(4-metilbencenosulfonato) de (1S,4S)-2-(5-metoxi-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano
El producto del Ejemplo 43B se procesó como se describe en el Ejemplo 28 proporcionando el compuesto del título. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,82-2,01 (m, 2H), 3,02 (d, J = 10 Hz, 1H), 3,08 (s, 2H), 3,63 (dd, J = 3,0, 9,0 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,87 (s, 1H), 4,32 (s, 1H), 6,33 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 2,0 Hz, 1H); EM (DCl/NH_{3}) m/z 206 (M+H)^{+}; Análisis calculado para C_{25}H_{31}N_{3}O_{7}S_{2}\cdot0,79H_{2}O: C, 52,89; H, 5,86; N, 7,40. Encontrado C, 52,63; H, 5,91; N, 7,12.
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Ejemplo 44 4-metilbencenosulfonato de (1R,4R)-2-(5-ciano-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano
Ejemplo 44A
(1R,4R)-5-(5-bromo-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butilo
El producto del Ejemplo 15B y 3,5-dibromopiridina se procesaron como se describe en el Ejemplo 1A proporcionando el compuesto del título.
Ejemplo 44B
(1R,4R)-5-(5-ciano-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butilo
El producto del Ejemplo 44A se procesó como se describe en el Ejemplo 32A proporcionando el compuesto del título. EM (DCl/NH_{3}) m/z 301 (M+H)^{+}.
Ejemplo 44C
4-metilbencenosulfonato de (1R,4R)-2-(5-ciano-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano
El producto del Ejemplo 44B se procesó como se describe en el Ejemplo 2B proporcionando el compuesto del título. ^{1}H RMN (MeOD, 300 MHz) \delta 2,10 (dt, J = 1,0, 11,0 Hz, 1H), 2,31 (dt, J = 1,0, 11,0 Hz, 1H), 3,38 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 3,42 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 3,75 (dd, J = 3,0, 9,0 Hz, 1H), 4,56 (s, 1H). 4,82 (s, 1H), 7,50 (dd, J = 1,0, 4,0 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 3,0 Hz, 1H); EM (DCl/NH_{3}) m/z 201 (M+H)^{+}, 218 (M+NH_{4})^{+}; Análisis calculado para C_{18}H_{2}ON_{4}O_{3}S\cdot0,50H_{2}O: C, 56,68; H, 5,55; N, 14,69. Encontrado C, 56,92; H, 5,48; N, 14,29.
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Ejemplo 45 4-metilbencenosulfonato de (1S,4S)-2-(6-cloro-5-hidroxi-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano
Ejemplo 45A
(1S,4S)-5-(6-cloro-5-metoximetoxi-3-piridin-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butilo
(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butilo, preparado como se describe en (J. Med. Chem. (1988) 31, 1598-1611), y el producto del Ejemplo 40C se procesaron como se describe en el Ejemplo 40D proporcionando el compuesto del título. EM (DCl/NH_{3}) m/z 370 (M+H)^{+}.
Ejemplo 45B
4-metilbencenosulfonato de (1S,4S)-2-(6-cloro-5-hidroxi-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano
El producto del Ejemplo 45A (1,00 g, 2,7 mmol) en EtOH (2,0 ml) se trató con HCl 4 N/dioxano (5 ml) y después se calentó a 60ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó sobre SiO_{2} (MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2}/NH_{4}OH al 1%) para proporcionar la base libre del compuesto del título (0,424 g) en forma de un sólido de color amarillo claro. La base libre se trató con ácido 4-metilbencenosulfónico (0,356 g, 1 equiv.) en una cantidad mínima de EtOH durante 10 minutos y después se concentró a presión reducida produciendo el compuesto del título (0,78 g, rendimiento del 72%) en forma de un sólido blanco. ^{1}H RMN (MeOD, 300 MHz) \delta 2,08 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 2,28 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,32-3,38 (m, 3H), 3,70 (dd, J = 3,0, 12,0 Hz, 1H), 4,52 (t, J = 1,0 Hz, 1H), 4,65 (s, 1H), 6,64 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 3,0 Hz, 1H); EM (DCl/NH_{3}) m/z 226 (M+H)^{+}, 243 (M+NH_{4})^{+}; Análisis calculado para C_{17}H_{20}N_{3}ClO_{4}S\cdot3,0H_{2}O: C, 45,18; H, 5,80; N, 9,30. Encontrado C, 45,12; H, 5,68; N, 9,29.
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Ejemplo 46 4-metilbencenosulfonato de (1R,4R)-2-(6-metoxi-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano
Ejemplo 46A
(1R,4R)-5-(6-metoxi-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butilo
El producto del Ejemplo 15B y 2-metoxi-5-bromopiridina (adquirida en Frontier Scientific) se procesaron como se describe en el Ejemplo 15C proporcionando el compuesto del título. EM (DCl/NH_{3}) m/z 306 (M+H)^{+}.
Ejemplo 46B
4-metilbencenosulfonato de (1R,4R)-2-(6-metoxi-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano
El producto del Ejemplo 46A se procesó como se describe en el Ejemplo 2B proporcionando el compuesto del título. ^{1}H RMN (MeOD, 300 MHz) \delta 2,05 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 2,28 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 3,25 (dd, J = 3,0, 12,0 Hz, 1H), 3,35 (s, 2H), 3,72 (dd, J = 3,0, 12,0 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 4,48 (t, J = 1,0 Hz, 1H), 4,61 (s, 1H), 6,84 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 3,0, 9,0 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 3,0 Hz, 1H); EM (DCl/NH_{3}) m/z 206 (M+H)^{+}; Análisis calculado para C_{18}H_{23}N_{3}O_{4}S\cdot0,45,0H_{2}O: C, 56,07; H, 6,25; N.10,90. Encontrado C, 56,14; H, 6,12; N, 10,52.
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Ejemplo 47 4-metilbencenosulfonato de (1R,4R)-2-(6-cloro-5-metil-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano
Ejemplo 47A
(1R,4R)-5-(6-cloro-5-metil-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butilo
El producto del Ejemplo 15B y 2-cloro-5-yodo-3-metilpiridina, preparado como se describe en el documento (US 5.733.912) se procesaron como se describe en el Ejemplo 15C proporcionando el compuesto del título. EM (DCl/NH_{3}) m/z 324 (M+H)^{+}.
Ejemplo 47B
4-metilbencenosulfonato de (1R,4R)-2-(6-cloro-5-metil-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano
El producto del Ejemplo 47A se procesó como se describe en el Ejemplo 2B proporcionando el compuesto del título. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,89 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 1,98 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 3,00 (dd, J = 1,0, 10,0 Hz, 1H), 3,09 (s, 2H), 3,63 (dd, J = 3,0, 9,0 Hz, 1H), 3,88 (s, 1H), 4,29 (s, 1H), 6,72 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 3,0 Hz, 1H); EM (DCl/NH_{3}) m/z 224 (M+H)^{+}: Análisis calculado para C_{18}H_{22}N_{3}O_{3}SCl\cdot0,2H_{2}O: C, 54,12; H, 5,65; N, 10,52. Encontrado C, 54,21; H, 5,80; N, 10,18.
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Ejemplo 48 4-metilbencenosulfonato de (1R,4R)-2-(5,6-dicloro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano
Ejemplo 48A
(1R,4R)-5-(5,6-dicloro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butilo
El producto del Ejemplo 15B y 2,3-dicloro-5-yodopiridina, preparado como se describe en el documento (US 5,733,912) se procesaron como se describe en el Ejemplo 15C proporcionando el compuesto del título. EM (DCl/NH_{3}) m/z 344 (M+H)^{+}.
Ejemplo 48B
4-metilbencenosulfonato de (1R,4R)-2-(5,6-dicloro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano
El producto del Ejemplo 48A se procesó como se describe en el Ejemplo 2B proporcionando el compuesto del título. ^{1}H RMN (MeOD, 300 MHz) \delta 2,07 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 3,28-3,34 (m, 1H), 3,47 (s, 2H), 3,72 (dd, J = 2,0, 10,0 Hz, 1H), 4,53 (t. J = 1,0 Hz, 1H), 4,75 (s, 1H), 7,36 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 3,0 Hz, 1H); EM (DCl/NH_{3}) m/z 244 (M+H)^{+}; Análisis calculado para C_{17}H_{19}N_{3}O_{3}SCl_{2}\cdot0,05EtOH: C, 49,06; H, 4,65; N, 10,04. Encontrado C, 49,22; H, 5,04; N, 11,05.
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Ejemplo 49 bis(4-metilbencenosulfonato) de 6-(6-cloro-3-piridinil)-2,6-diazabiciclo[3.2.1]octano
Ejemplo 49A
2,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxilato de terc-butilo
El producto del Ejemplo 35B (140 mg, 0,568 mmol) en CH_{2}Cl_{2} a temperatura ambiente se trató con trietilamina seguido de dicarbonato de di-terc-butilo. La solución se agitó durante 2 horas, se diluyó con K_{2}CO_{3} acuoso saturado y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a presión reducida para proporcionar 190 mg de un aceite incoloro. Una suspensión del aceite y Pd al 10%/C (20 mg) en MeOH (10 ml) se agitaron en una atmósfera de hidrógeno (globo) durante 6 horas. El catalizador se retiró por filtración a través de un lecho de Celite (lavado con CH_{2}Cl_{2}). El filtrado se concentró para proporcionar (106 mg, 91%) el compuesto del título en forma de un aceite incoloro. EM (DCl/NH_{3}) m/z 213 (M+H)\230 M+NH_{4})^{+}.
Ejemplo 49B
6-(6-cloro-3-piridinil)-2,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxilato de terc-butilo
El producto del Ejemplo 49A y 2-cloro-5-yodopiridina se procesaron como se describe en el Ejemplo 1A proporcionando el compuesto del título (rendimiento del 30%) en forma de un aceite amarillo claro. EM (DCl/NH_{3}) m/z 324, 326 (M+H)^{+}.
Ejemplo 49C
bis(4-metilbencenosulfonato) de 6-(6-cloro-3-piridinil)-2,6-diazabiciclo[3.2.1]octano
El producto del Ejemplo 49B (40 mg, 0,12 mmol) en EtOAc (3 ml) se trató con ácido p-toluenosulfónico monohidrato (59 mg, 0,31 mmol). La solución se calentó a reflujo durante 2 horas y se dejó enfriar a temperatura ambiente dando como resultado la formación de un precipitado. El precipitado se trituró con éter dietílico (2 x) y se puso a alto vacío para proporcionar 70 mg (85%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (D_{2}O) \delta 1,92 (m, 1H), 2,14-2,28 (m, 3H), 2,99 (s, 6H), 2,99 (dt, J = 5,5, 12,9 Hz, 1H), 3,31 (dd. J = 6,6, 13,4 Hz, 1H), 3,56 (d, J-12,1 Hz, 1H), 3,77 (dd, J = 4,4, 12,1 Hz, 1H), 4,38 (m, 2H), 7,25 (dd, J = 3,2,9,0 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,5 Hz, 4H), 7,40 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,5 Hz, 4H), 7,78 (d, J = 2,9 Hz, 1H); EM (Cl/NH_{3}) m/z 224,226 (M+H)^{+}; Análisis Calculado para C_{11}H_{14}ClN_{3}\cdot2,5C_{7}H_{8}O_{3}S\cdot0,5H_{2}O: C, 51,61; H, 5,32; N, 6,34. Encontrado: C, 51,31; H, 5,43; N, 6,21.
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Ejemplo 50 Bis(4-metilbencenosulfonato) de (1R,4R)-2-(5-aminocarbonil-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano
Ejemplo 50A
(1R,4R)-5-(5-aminocarbonil-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butilo
El producto del Ejemplo 44A se procesó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 38A proporcionando el compuesto del título. EM (DCl/NH_{3}) m/z 319 (M+H)^{+}.
Ejemplo 50B
bis(4-metilbencenosulfonato) de (1R,4R)-2-(5-aminocarbonil-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano
El producto del Ejemplo 50A se procesó como se describe en el Ejemplo 2B proporcionando el compuesto del título. ^{1}H RMN (MeOD, 300 MHz) \delta 2,26 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 2,25 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,41-3,52 (m, 3H), 382 (dd, J = 2,0, 10,0 Hz, 1H), 4,65 (t. J-1,0 Hz, 1H), 596 (s, 1H), 8,14 (dd, J = 1,0, 3,0 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 1,0 Hz, 1H); EM (DCl/NH_{3}) m/z 219 (M+H)^{+}; Análisis calculado para C_{24}H_{3O}N_{4}O_{7}S_{2}\cdot0,40TsOH\cdot1,0 H_{2}O: C, 50,49; H, 5,57; N, 8,79. Encontrado C, 50,53; H, 5,75; N, 8,76.
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Ejemplo 51 4-metilbencenosulfonato de (1R,4R)-2-(6-cloro-5-metoxi-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano
Ejemplo 51A
5-bromo-2-cloro-3-metoxipiridina
El producto del Ejemplo 408 (1,2 g. 5,8 mmol) en éter dietílico (5 ml) se añadió a una suspensión de NaH (181 mg, 7,5 mmol) en DMF seca (30 ml) y éter dietílico (6 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, la mezcla se trató con una solución de yodometano (1,06 g, 7,5 mmol) en éter dietílico (3 ml) y se continuó agitando durante 30 minutos más. La mezcla de reacción se inactivó con agua (20 ml), se extrajo con éter dietílico (100 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó sobre SiO_{2} (acetato de etilo/hexano, 1/4) proporcionando el compuesto del título (0,32 g, 25%) en forma de un aceite incoloro. EM (DCl/NH_{3}) m/z 222/224/226 (M+H)^{+}.
Ejemplo 51B
(1R,4R)-5-(6-cloro-5-metoxi-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butilo
El producto del Ejemplo 15B y el producto del Ejemplo 51A se procesaron como se describe en el Ejemplo 15C proporcionando el compuesto del título (rendimiento del 74%). EM (DCl/NH_{3}) m/z 340 (M+H)^{+}.
Ejemplo 51C
4-metilbencenosulfonato de (1R,4R)-2-(6-cloro-5-metoxi-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano
El producto del Ejemplo 51B se procesó como se describe en el Ejemplo 2B proporcionando el compuesto del título (rendimiento del 50%). ^{1}H RMN (MeOD, 300 MHz) \delta 1,82 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 1,96 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 2,97 (s, 3H), 3,58 (dd. J = 3,0, 12,0 Hz, 1H), 3,78-3,82 (m, 2H), 3,89 (s, 1H), 4,46 (s, 1H), 4,79 (s, 1H), 6,68 (d, J = 2,0 H_{2}, 1H), 7,28 (d, J = 2,0 Hz, 1H); EM (DCl/NH_{3}) m/z 240 (M+H)^{+}; Análisis calculado para C_{18}H_{22}N_{3}O_{4}SCl\cdot0,25TsOH\cdot0,60H_{2}O: C, 50,93; H, 5,45; N, 9,02. Encontrado C, 50,94; H, 5,57; N, 8,95.
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Ejemplo 52 4-metilbencenosulfonato de (1S,4S)-2-(5-pirimidinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano
Ejemplo 52A
(1S,4S)-5-(5-pirimidinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butilo
(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butilo (330 mg, 1,6 mmol), preparado como se describe en (J. Med. Chem., (1988) 31, 1598-1611), y 5-bromopirimidina (adquirida en Acros Scientific) se procesaron como se describe en el Ejemplo 15C proporcionando el compuesto del título (rendimiento del 99%). EM (DCl/NH_{3}) m/z 277 (M+H)^{+}.
Ejemplo 52B
4-metilbencenosulfonato de (1S,4S)-2-(5-pirimidinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano
El producto del Ejemplo 52B se procesó como se describe en el Ejemplo 2B proporcionando el compuesto del título (rendimiento del 33%). ^{1}H RMN (MeOD, 300 MHz) \delta 1,87-2,01 (m, 2H), 3,01-3,16 (m, 3H), 3,67 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 379 (s, 1H), 4,37 (s, 1H), 8,06 (s, 2H), 8,57 (s, 1H); EM (DCl/NH_{3}) m/z 177 (M+H)^{+}; Análisis calculado para C_{16}H_{20}N_{4}O_{3}S\cdot0,10TsOH\cdot0,25H_{2}O: C, 54,19; H, 5,80; N, 15,14. Encontrado C, 54,24; H, 5,89; N, 15,17.
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Ejemplo 53 Acetato de (1S,4S)-2-(3-quinolinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano
Ejemplo 53A
(1S,4S)-5-(3-quinolinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butilo
(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butilo, preparado como se describe en (J. Med.
Chem., (1988) 31, 1598-1611), y 3-bromoquinolina (adquirida en Aldrich Chemical Co.) se acoplaron de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1A proporcionando el compuesto del título.
Ejemplo 53B
Acetato de (1S,4S)-2-(3-quinolinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano
El producto del Ejemplo 53A se procesó como se describe en el Ejemplo 34B para proporcionar el clorhidrato bruto. El clorhidrato bruto se purificó por HPLC preparativa (Waters Nova-Pak HR C18 6 \mum 60A 25x100 mm. 0-95% CH_{3}CN/NH_{4}OAc 10 mM durante 10 minutos a 40 ml/minuto) proporcionando el compuesto del título después de la retirada de los disolventes a presión reducida. ^{1}H RMN (MeOD, 300 MHz) \delta 1,90 (s, 3H), 2,06 (d a, J = 11 Hz, 1H), 2,24 (d a, J = 11 Hz, 1H), 3,30, (sa, 2H), 3,41 (d, J = 10 Hz, 1H), 3,84 (d, J = 10 Hz, 1H), 4,33 (sa, 1H), 4,80 (s a, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,73 (da, J = 7 Hz, 1H), 7,87 (da, J = 7 Hz, 1H), 8,51 (d a, J = 3 Hz, 1H).
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Ejemplo 54 Acetato de (1S,4S)-2-(3-metil-5-isotiazolil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano
Ejemplo 54A
(1S,4S)-5-(3-metil-5-isotiazolil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butilo
(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butilo, preparado como se describe en (J. Med.
Chem., (1988) 31, 1598-1611) y 5-bromo-3-metilisotiazol, preparado como se describe en el documento (US
3.840.665) se acoplaron de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1A proporcionando el compuesto del título.
Ejemplo 54B
Acetato de (1S,4S)-2-(3-metil-5-isotiazolil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano
El producto del Ejemplo 54A se procesó como se describe en el Ejemplo 53B proporcionando el compuesto del título. ^{1}H RMN (MeOD, 300 MHz) \delta 1,84 (s, 3H). 1,86 (m, 1H), 2,04 (d a, J = 11 Hz, 1H), 2,18 (s, 3H), 3,06 (m, 2H), 3,16 (d a, J = 10 Hz, 1H), 3,30 (m, 1H), 4,05 (s a, 1H), 4,17 (sa, 1H), 5,99 (s, 1H).
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Ejemplo 55 Acetato de (1R,4R)-2-(tieno[3,2-b]piridin-2-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano
Ejemplo 55A
(1R,4R)-5-(tieno[3,2-b]piridin-2-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butilo
El producto del Ejemplo 15B y 2-bromotieno[3,2-b]piridina, preparado como se describe en (J. Het. Chem. (1984), 785-789), se procesaron como se describe en el Ejemplo 1A proporcionando el compuesto del título.
\newpage
Ejemplo 55B
Acetato de (1R,4R)-2-(tieno[3,2-b]piridin-2-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano
El producto del Ejemplo 55A se procesó como se describe en el Ejemplo 53B proporcionando el compuesto del título. ^{1}H RMN (MeOD, 300 MHz) \delta 1,92 (s, 3H), 2,04 (d a, J = 11 Hz, 1H), 2,26 (d a, J = 11 Hz, 1H), 3,28 (m, 1H), 3,41 (m, 2H), 3,74(dd, J = 10, 2 Hz, 1H), 4,33 (s a, 1H), 4,53 (s a, 1H), 6,18 (s, 1H), 7,01 (dd, J = 8, 4 Hz, 1H), 8,01 (d a, J = 8 Hz, 1H), 8,29 (d a, J = 4 Hz, 1 H).
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Ejemplo 56 Fumarato de 9-(6-cloro-3-piridinil)-3,9-diazabiciclo[4.2.1]nonano
Ejemplo 56A
9-metil-3,9-diazabiciclo[4,2,1lnonano-3-carboxilato de terc-butilo
9-Metil-3,9-diazabiciclo[4.2.1]nonano (4,60 g, 33 mmol), preparado como se describe en el documento (US 2.999.091), en CHCl_{3} (50 ml) a 0ºC, se trató con trietil amina (6,7 g, 66 mmol) y dicarbonato de di-t-butilo (14,4 g, 66 mmol). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 12 horas. La mezcla de reacción se lavó sucesivamente con saturado NaHCO_{3} y salmuera. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida proporcionando el compuesto del título (rendimiento del 99%). EM (DCl/NH_{3}) m/z 241 (M+H)^{+}.
Ejemplo 56B
3,9-diazabiciclo[4.2.1]nonano-3-carboxilato de t-butilo
El producto del Ejemplo 56A se procesó (a una escala de 33 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 36 proporcionando el compuesto del título (rendimiento del 51%). EM (DCl/NH_{3}) m/z 227 (M+H)^{+}, 241 (M+NH_{4})^{+}.
Ejemplo 56C
9-(6-cloro-3-piridinil)-3,9-diazabiciclo[4.2.1]nonano-3-carboxilato de t-butilo
El producto del Ejemplo 56B (17 mmol) y 2-cloro-5-yodopiridina (21 mmol) se acoplaron de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 15C proporcionando el compuesto del título (rendimiento del 21%). EM (DCl/NH_{3}) m/z 338 (M+H)^{+}, 355 (M+NH_{4})^{+}.
Ejemplo 56D
Fumarato de 9-(6-cloro-3-piridinil)-3,9-diazabiciclo[4.2.1]nonano
El producto del Ejemplo 56C se trató con ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 15D. Después de purificación por cromatografía (SiO_{2}; MeOH al 10%:CH_{2}Cl_{2} al 89%:NH_{4}OH al 1%), la base libre se combinó con ácido fumárico (1,1 equiv.) en EtOAc caliente. Después de la refrigeración, el compuesto del título se separó en forma de un sólido con un rendimiento del 97%. ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 1,84-2,08 (m, 3H), 2,22-2,56 (m, 3H), 2,92-3,02 (m, 1H), 3,16-3,29 (m, 2H), 3,58 (d, J = 4,5, 13,5 Hz, 1H), 4,47-4,55 (m, 1H), 4,57-4,66 (m, 1H), 6,67 (s, 2H), 7,25 (s, 2H), 7,86 (s, 1H); EM (DCl/NH_{3}) m/z 238 (M+H)^{+}, 255 (M+NH_{4})^{+}; Análisis Calculado para C_{12}H_{16}ClN_{3}\cdotC_{4}H_{4}O_{4}: C, 54,32; H, 5,70; N, 11,88. Encontrado: C, 54,33; H, 5,77; N, 11,77.
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Ejemplo 57 bis(4-metilbencenosulfonato) de 3-(3-piridinil)-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano
Ejemplo 57A
3-(3-piridinil)-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano
3,7-Diazabicicio[3.3.1]nonano, preparado como se describe en (Garrison, G.L. et. al., J. Org. Chem. 58, 27, (1993) 7670), y 3-bromopiridina se procesaron como se describe en el Ejemplo 1A. Las proporciones de reactivos cambiaron respecto al Ejemplo 1A a las siguientes: Pd_{2}(dba)_{3} (0,02 equiv.). BINAP (0,05 equiv.) y NaOt-Bu (1,7 equiv.). El compuesto del título se obtuvo con un rendimiento del 25% después de la purificación por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice; CHCl_{3}:MeOH:NH_{4}OH, 90:5:1). EM (DCl/NH_{3}) m/z 204 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 57B
bis(4-metilbencenosulfonato) de 3-(3-pirimidinil)-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano
El producto del Ejemplo 57A se trató con ácido p-toluenosulfónico (2,0 equiv.) y el sólido obtenido se recristalizó en etanol/éter proporcionando el compuesto del título (rendimiento del 53%). ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 2,04 (m, 2H), 2,37 (s, 6H), 2,39 (m, 2H), 3,23 (m, 2H), 3,31 (m, 2H), 3,59 (d a, J = 13,24 Hz, 2H), 4,04 (d a, 12,14 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,09 Hz, 4H), 7,67 (d, J = 8,09 Hz, 4H), 7,88 (dd, J = 5,52, 8,83 Hz, 1H), 8,20-3,24 (m, 2H), 8,50 (d, J = 2,57 Hz, 1H); EM (DCl/NH_{3}) m/z 204 (M+H)^{+}; Análisis calculado para C_{12}H_{17}N_{3}\cdot2,2TsOH\cdotH_{2}O C, 56,01; H, 6,04; N, 7,15. Encontrado C, 56,25; H, 6,10; N, 6,79.
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Ejemplo 58 4-Metilbencenosulfonato de 3-(6-cloro-3-piridinil)-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano
Ejemplo 58A
3-(6-Cloro-3-piridinil)-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano
3,7-Diazabiciclo[3.3.1]nonano, preparado como se describe en (Garrison, G.L. et. al., J. Org. Chem. 58, 27, (1993) 7670), y 2-cloro-5-yodopiridina se procesaron como se describe en el Ejemplo 57A. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice; CHCl_{3}:MeOH:NH_{4}OH; 90:5:1) proporcionando el compuesto del título (rendimiento del 10%). EM (DCl/NH_{3}) m/z 238 (M+H)^{+}.
Ejemplo 58B
4-metilbencenosulfonato de 3-(6-cloro-3-piridinil)-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano
El producto del Ejemplo 58A se trató con ácido p-toluenosulfónico (1,0 equiv.) y el sólido obtenido se recristalizó en etanol/éter proporcionando el compuesto del título (rendimiento del 53%) ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 2,00 (m, 2H), 2,31 (s a, 2H), 2,37 (s, 3H), 3,10 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,57 (d a, J = 13,22 Hz, 2H), 3,85 (d a, 11,19 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,14 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,13 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 3,05, 8,81 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,13 Hz, 2H), 8,15 (d, J = 3,39 Hz, 1H); EM (DCl/NH_{3}) m/z 238 (M+H)^{+}; Análisis calculado para C_{12}H_{16}ClN_{3}\cdot1,1TsOH\cdot0,5H_{2}O C, 54,25; H, 5,96; N, 9,63. Encontrado C, 54,05; H, 5,60; N, 9,61.
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Ejemplo 59 6-(3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.1]octano
Ejemplo 59A
2-[(2-nitrofenil)sulfonil]-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-eno
2-Azabiciclo[2.2.1]hept-5-eno (52,5 g. 54 mmol), preparado como se describe en (J Am Chem. Soc. (1985) 107, 1768), cloruro de 2-nitrobencenosulfonilo (119,6, 54 mmol), y trietilamina (75 ml, 0,54 mmol) se combinaron en cloruro de metileno (500 ml) en una atmósfera de nitrógeno y se agitaron durante 16 horas. La mezcla de reacción se inactivó con agua (500 ml) y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con HCl 2 M (5 x 100 ml), se secó (MgSO_{4}), y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (cloroformo y después hexano:EtOAc 95:5 a 8:2) proporcionando el compuesto del título (23 g, rendimiento del 23%). EM (DCl/NH_{3}) m/e 281 (M+H)^{+}, 298 (M+NH_{4})^{+}.
Ejemplo 59B
3-bencil-6-[(2-nitrofenil)sulfonil]-3,6-diazabiciclo[3.2.1]octano
Se burbujeó ozono (O_{3}/O_{2}) a través de una solución del producto del Ejemplo 59A (5,6 g, 2 mmol) en metanol (100 ml) a -78ºC. Después de una hora, una corriente de oxígeno se burbujeó a través de la mezcla de reacción para retirar el exceso de ozono. La mezcla se trató con sulfuro de dimetilo (2 ml) y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, se añadieron clorhidrato de bencilamina (25 g, 170 mmol) y tamices moleculares 3A (30 g). Después de 2 horas, se añadió NaBH_{3}CN (6,3 g, 10 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas más. Los sólidos se retiraron por filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con agua (150 ml), se acidificó con HCl 6 N (200 ml), y se dejó agitar durante 16 horas. Se añadió NaOH sólido para llevar la mezcla a pH ~13 La mezcla se extrajo con EtOAc (5x200 ml). Los extractos se combinaron, se secaron (K_{2}CO_{3}), y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (CHCl_{3}:MeOH 100:0 a 95:5) proporcionando el compuesto del título (2,0 g, rendimiento del 28%). EM (DCl/NH_{3}) m/e 288 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 59C
3-bencil-3,6-diazabiciclo[3.2.1]octano
El producto del Ejemplo 59B (1,98 g. 5 mmol) en DMF (5 ml) se trató con ácido mercaptoacético (0,7 ml, 10 mmol) y hidróxido de litio (0,48 g, 20 mmol). Después de agitar en una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas, la mezcla de reacción se vertió en Na_{2}CO_{3} saturado (20 ml) y se extrajo con EtOAc (5 x 20 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (K_{2}CO_{3}), y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó sobre gel de sílice (CHCl_{3}:MeOH:NH_{4}OH 95:5:0 a 9:1:0,1) proporcionando el compuesto del título (450 mg, rendimiento del 45%). EM (DCl/NH_{3}) m/e 203 (M+H)^{+}.
Ejemplo 59D
3-bencil-6-(3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.1]octano
El producto del Ejemplo 59C (290 mg, 1,4 mmol) y 3-bromopiridina (340 mg, 2,15 mmol) se acoplaron usando el procedimiento del Ejemplo 1A proporcionando el compuesto del título (306 mg, rendimiento del 90%). EM (DCl/NH_{3}) m/e 280 (M+H)^{+}.
Ejemplo 59E
6-(3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.1]octano
El producto del Ejemplo 59D (290 mg, 1,1 mmol) en etanol (2,9 ml) se trató con Pd(OH)_{2} al 20%/C (117 mg) en una atmósfera de hidrógeno (0,41 MPa (60 psi)) durante 36 horas. La mezcla de reacción se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía (SiO_{2}, CHCl_{3}:MeOH:NH_{4}OH, 9:1:0 a 9:1:0,1) proporcionando el compuesto del título (42 mg, rendimiento del 21%). ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 2,17 (s a, 1H), 2,91 (s a, 1H), 3,40-3,70 (m, 8H), 4,51 (m, 1H), 7,84-7,85 (m, 2H), 8,09 (m, 1H), 8,19 (s a, 1H); EM (DCl/NH_{3}) m/e 190 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 60 bis(4-metilbencenosulfonato) de 3-(3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.1]octano
Ejemplo 60A
3-bencil-3,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-6-carboxilato de t-butilo
El producto del Ejemplo 59C puede tratarse con dicarbonato de di-t-butilo (1,1 equiv.) en cloruro de metileno durante 4 horas. El disolvente se retira a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía proporcionando el compuesto del título.
Ejemplo 60B
3,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-6-carboxilato de t-butilo
El producto del Ejemplo 60A puede procesarse de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 59E proporcionando el compuesto del título.
Ejemplo 60C
bis(4-metilbencenosulfonato) de 3-(3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.1]octano
El producto del Ejemplo 60B puede procesarse de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2B proporcionando el compuesto del título.
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Datos in vitro Determinación de fuerzas de unión al receptor nicotínico de acetilcolina
Los compuestos de la invención se sometieron a ensayos in vitro frente al receptor nicotínico de acetilcolina, como se describe a continuación, y se descubrió que eran ligandos eficaces para el receptor. Los protocolos in vitro para la determinación de las fuerzas de unión de ligandos al receptor nicotínico de canales dependientes de acetilcolina se determinaron de la forma siguiente.
La unión de [^{3}H]-citisina ([^{3}H]-CYT) a receptores neuronales nicotínicos de acetilcolina se logró usando preparaciones de membranas sinápticas en bruto a partir de cerebro de rata completo (Pabreza et al., Molecular Pharmacol., 1990, 39: 9). Las membranas lavadas se conservaron a -80ºC antes del uso. Se descongelaron lentamente alícuotas congeladas y se resuspendieron en 20 volúmenes de tampón (que contenía: NaCl 120 mM, KCl 5 mM, MgCl_{2} 2 mM, CaCl_{2} 2 mM y Tris-Cl 50 mM, pH 7,4 a 4ºC). Después de centrifugar a 20.000 x g durante 15 minutos, los sedimentos se resuspendieron en 30 volúmenes de tampón.
Los compuestos de ensayo se disolvieron en agua para preparar soluciones madre 10 mM. Después, cada solución se diluyó (1:100) con tampón (como anteriormente) y se llevó además a siete diluciones logarítmicas seriadas para producir soluciones de ensayo desde 10^{-5} hasta 10^{-11} M.
Se añadió homogeneizado (que contenía 125-150 \mug de proteína) a tubos por triplicado que contenían el intervalo de concentraciones de compuesto de ensayo descrito anteriormente y [^{3}H]-CYT (1,25 nM) en un volumen final de 500 \mul. Las muestras se incubaron durante 60 minutos a 4ºC, después se filtraron rápidamente a través de filtros Whatman GF/B previamente empapados en polietilenoimina al 0,5% usando 3 x 4 ml de tampón helado. Los filtros se contaron en 4 ml de Ecolume® (ICN). Se determinó la unión inespecífica en presencia de (-)-nicotina 10 \mum y los valores se expresaron como porcentaje de la unión total. Se determinaron los valores de CI_{50} con el programa de ajuste de curva no lineal por mínimos cuadrados RS-1 (BBN) y los valores de CI_{50} se convirtieron en valores de Ki usando la corrección de Cheng y Prusoff (K_{i} = CI_{50}/(1 + [ligando]/Kd del ligando).
Los resultados se detallan en la Tabla 1. Cada número de ejemplo se corresponde con los Ejemplos sintéticos descritos anteriormente. Los Ejemplos 1-17 y 20-59 son compuestos de la presente invención. Los ejemplos 18 y 19 son comparativos. El Ejemplo 18 es el derivado [2.2.1] de 6-cloro-2-piridinilo que se corresponde con el Ejemplo 1, el derivado de 6-cloro-3-piridinilo; y el Ejemplo 19 es el derivado [3.2.1] de 6-cloro-2-piridinilo, que se corresponde con el Ejemplo 12, el derivado [3.2.1] de 6-cloro-3-piridinilo. Puesto que es más deseable un valor inferior de K_{i}, los datos de unión sugieren que los compuestos derivados de 3-piridinilo de la presente invención tienen una afinidad superior por el receptor neuronal nicotínico de acetilcolina que los compuestos derivados de 2-piridinilo.
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TABLA 1
16
17
18 
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Datos in vivo Determinación de la eficacia de ligandos del receptor nicotínico de acetilcolina como agentes analgésicos en el paradigma de la placa caliente en ratones 
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Se utilizó un protocolo in vivo para determinar la eficacia de los ligandos del receptor nicotínico de acetilcolina como agentes analgésicos en el paradigma de la placa caliente en ratones.
Se utilizaron grupos separados de ratones (n = 8/grupo) para cada grupo de dosis. Todos los fármacos se administraron mediante la vía de administración intraperitoneal. Los fármacos de ensayo se disolvieron en agua para preparar una solución madre 6,2 mM. Los animales se dosificaron con esta solución (10 ml/kg de peso corporal) para una dosis de 62 micromoles/kg. Se administraron dosis inferiores de forma similar, después de la dilución seriada de la solución madre en incrementos semilogarítmicos. Los animales se dosificaron 30 minutos antes del ensayo en la placa caliente. La placa caliente que se utilizó era un monitor de analgesia automático (Modelo nº AHP16AN, Omnitech Electronics, Inc. de Columbus, Ohio). La temperatura de la placa caliente se mantuvo a 55ºC y se utilizó un tiempo de corte de 180 segundos. Se registró el tiempo de latencia hasta el décimo salto como la medida dependiente. Un aumento en el tiempo de latencia del décimo salto con respecto al control se consideraba un efecto.
La Tabla 2 muestra la dosis mínima eficaz (DME), entre las dosis ensayadas, a la que se observó un efecto significativo, como se ha definido anteriormente, para los presentes compuestos. Los datos muestran que los compuestos seleccionados de la invención muestran un efecto antinociceptivo significativo a dosis que varían de 0,62 a
62 \mumol/kg.
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TABLA 2
19
20
Las formas de dosificación para la administración por vía tópica de un compuesto de esta invención incluyen polvos, pulverizaciones, pomadas e inhalantes. El compuesto activo se mezcla en condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable y cualquier conservante, tampón o propulsor necesario que pueda requerirse. También se contemplan como que están dentro del alcance de esta invención formulaciones oftálmicas, pomadas, polvos y soluciones oculares.
Los niveles de dosificación reales de ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden variarse de tal modo que se obtenga una cantidad del compuesto o compuestos activos que sea eficaz para conseguir la respuesta terapéutica deseada para un paciente, composiciones y modo de administración en particular. El nivel de dosificación seleccionado dependerá de la actividad del compuesto en particular, de la vía de administración, de la gravedad de la afección que se trate y de la condición y del historial médico anterior del paciente que se trate. Sin embargo, está dentro de la técnica especialista comenzar con dosis del compuesto a niveles inferiores a los que se requieren para conseguir el efecto terapéutico deseado y aumentar gradualmente la dosificación hasta conseguir el efecto deseado.
Cuando se usa en el tratamiento anterior o en otros tratamientos una cantidad terapéuticamente eficaz de uno de los compuestos de la presente invención, puede emplearse en forma pura o, cuando exista dicha forma, en forma de sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable. Como alternativa, el compuesto puede administrarse como una composición farmacéutica que contiene el compuesto de interés en combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" del compuesto de la invención se refiere a una cantidad suficiente del compuesto para tratar trastornos con una relación riesgo/beneficio razonable aplicable a cualquier tratamiento médico. Se entenderá, sin embargo, que el uso diario total de los compuestos y composiciones de la presente invención lo decidirá el médico que lo atienda dentro del alcance de su buen juicio médico. El nivel específico de dosis terapéuticamente eficaz para cualquier paciente en particular dependerá de una diversidad de factores, incluyendo el trastorno que se trata y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto específico que se emplea; la composición específica empleada; la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo y la dieta del paciente; el tiempo de administración, la vía de administración y la velocidad de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; fármacos usados en combinación o al mismo tiempo que el compuesto específico empleado; y factores similares bien conocidos en la técnica médica. Por ejemplo, está bien dentro de la técnica especialista comenzar con dosis del compuesto a niveles inferiores a los que se requieren para conseguir el efecto terapéutico deseado y aumentar gradualmente la dosificación hasta que se consiga el efecto deseado.
La dosis diaria total de los compuestos de esta invención administrados a un ser humano o animal inferior pueden variar de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 1000 mg/kg/día. Con el fin de la administración por vía oral, dosis más preferibles pueden estar en el intervalo de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 5 mg/kg/día. Si se desea, la dosis diaria eficaz puede dividirse en múltiples dosis con fines de administración; por consiguiente, las composiciones de dosis individual pueden contener dichas cantidades o submúltiplos de las mismas para componer la dosis diaria.
La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de la presente invención formulados junto con uno o más vehículos no tóxicos farmacéuticamente aceptables. Las composiciones farmacéuticas pueden formularse especialmente para la administración por vía oral en forma sólida o líquida, para inyección parenteral o para administración por vía rectal.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden administrarse a seres humanos y otros mamíferos por vía oral, por vía rectal, por vía parenteral, por vía intracisternal, por vía intravaginal, por vía intraperitoneal, por vía tópica (como mediante polvos, pomadas o gotas), por vía bucal o como una pulverización oral o nasal. La expresión "por vía parenteral", como se usa en la presente memoria, se refiere a modos de administración que incluyen la inyección e infusión intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intraesternal, subcutánea e intraarticular.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención para inyección parenteral comprenden soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones estériles acuosas o no acuosas y farmacéuticamente aceptables, así como polvos estériles para su reconstitución en soluciones o dispersiones estériles inyectables justo de antes del uso. Los ejemplos de vehículos, diluyentes, disolventes o excipientes acuosos y no acuosos adecuados incluyen agua, etanol, polioles (tales como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol y similares), aceites vegetales (tales como aceite de oliva), ésteres orgánicos inyectables (tales como oleato de etilo) y mezclas adecuadas de los mismos. Una fluidez apropiada puede mantenerse, por ejemplo, mediante el uso de materiales de recubrimiento tales como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula necesario en el caso de dispersiones y mediante el uso de tensioactivos.
Estas composiciones también pueden contener adyuvantes tales como conservantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes y agentes dispersantes. La prevención de la acción de microorganismo puede asegurarse mediante la inclusión de diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabeno, clorobutanol, ácido fenol sórbico y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos tales como azúcares, cloruro sódico y similares. Puede producirse una absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable mediante la inclusión de agentes que retrasen la absorción, tales como monoestearato de aluminio y gelatina.
En algunos casos, para prolongar el efecto del fármaco, es deseable ralentizar la absorción del fármaco desde la inyección subcutánea o intramuscular. Esto puede lograrse mediante el uso de una suspensión líquida de un material cristalino o amorfo con escasa solubilidad en agua. La velocidad de absorción del fármaco depende entonces de su velocidad de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño de cristal y de la forma cristalina. Como alternativa, se logra una absorción retardada de una forma farmacológica administrada por vía parenteral por disolución o suspensión del fármaco en un vehículo oleoso.
Se preparan formas inyectables de liberación prolongada mediante la formación de matrices microencapsuladas del fármaco en polímeros biodegradables tales como polilactida-poliglicolida. Dependiendo de la proporción de fármaco con respecto a polímero y de la naturaleza del polímero en particular empleado, puede controlarse la velocidad de liberación del fármaco. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). También se preparan formulaciones inyectables de liberación prolongada por inclusión del fármaco en liposomas o microemulsiones que sean compatibles con tejidos corporales.
Las formulaciones inyectables pueden esterilizarse, por ejemplo, .por filtración a través de un filtro que retenga bacterias o por incorporación de agentes esterilizantes en la forma de composiciones sólidas estériles, que pueden disolverse o dispersarse en agua estéril u otro medio inyectable estéril junto antes del uso.
Las formas de dosificación sólidas para la administración por vía oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. En dichas formas de dosificación sólida, el compuesto activo puede mezclarse con al menos un excipiente o vehículo inerte farmacéuticamente aceptable, tal como citrato sódico o fosfato dicálcico y/o con a) cargas o reticulantes tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico; b) aglutinantes tales como carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y goma arábiga; c) humectantes, tales como glicerol; d) agentes disgregantes, tales como agar-agar, carbonato cálcico, almidón de patata o de tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato sódico; e) agentes retardantes de la disolución, tales como parafina; f) aceleradores de la absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario; g) agentes humectantes, tales como alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; h) absorbentes, tales como caolín y arcilla de bentonita y i) lubricantes, tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato sódico y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, la forma de dosificación también puede comprender agentes tamponantes.
También pueden emplearse composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina blandas y duras rellenas, usando excipientes tales como lactosa o azúcar de leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
Las formas de dosificación sólida de comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos pueden prepararse con recubrimientos y carcasas, tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. Opcionalmente, pueden contener agentes opacificantes y también pueden estar en una composición tal que se libere el ingrediente o ingredientes activos solamente, o de forma preferencial, en una parte determinada del tracto intestinal, opcionalmente, de una forma retardada. Los ejemplos de composiciones de embebimiento que pueden usarse incluyen sustancias poliméricas y ceras.
Los compuestos activos también pueden estar en forma microencapsulada, cuando sea apropiado, con uno o más de los excipientes mencionados anteriormente.
Las formas de dosificación líquida para la administración por vía oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes usados comúnmente en la técnica tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes, tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, de cacahuete, de maíz, de germen de trigo, de oliva, de ricino y de sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán y mezclas de los mismos.
Aparte de diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes edulcorantes, aromatizantes y perfumantes.
Las suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes de suspensión como, por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, sorbitol de polioxietileno y ésteres de sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar, tragacanto y mezclas de los mismos.
Las composiciones para la administración por vía rectal o vaginal son preferiblemente supositorios, que pueden prepararse por mezcla de los compuestos de esta invención con excipientes o vehículos no irritantes adecuados, tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera de supositorio que sea sólida a temperatura ambiente pero líquida a temperatura corporal y que, por lo tanto, se funda en el recto o en la cavidad vaginal y libere el compuesto activo.
Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse en la forma de liposomas. Como se sabe en la técnica, los liposomas proceden generalmente de fosfolípidos u otras sustancias lipídicas. Los liposomas se forman por cristales líquidos hidratados monolaminares o multilaminares que se dispersan en un medio acuoso. Puede usarse cualquier lípido no tóxico fisiológicamente aceptable y metabolizable capaz de formar liposomas. Las presentes composiciones en forma de liposomas pueden contener, además de un compuesto de la presente invención, estabilizantes, conservantes, excipientes y similares. Los lípidos preferidos son fosfolípidos naturales y sintéticos y fosfatidilcolinas (lecitinas) usadas por separado o juntas.
Se conocen en la técnica métodos para formar liposomas. Véase, por ejemplo, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volumen XIV, Academic Press, Nueva York, N.Y. (1976), pág. 33 y siguientes.
Se pretenden incluir dentro del alcance de la presente invención los compuestos de la presente invención que se forman por conversión in vivo de un compuesto diferente al que se administró a un mamífero.
Los compuestos de la invención pueden existir en forma solvatada así como no solvatada, incluyendo formas hidratadas, tales como hemihidratos. En general, las formas solvatadas con disolventes farmacéuticamente aceptables, tales como agua y etanol, entre otras, son equivalentes a las formas no solvatadas para los fines de la invención.
Los presentes compuestos pueden tener actividad frente a trastornos que estén mediados por el sistema nervioso central. Las siguientes referencias describen diversos trastornos afectados por receptores nicotínicos de acetilcolina: 1) Williams, M.; Arneric. S. P.: Beyond the Tobacco Debate: dissecting out the therapeutic potential of nicotine. Exp. Opin. Invest. Drugs (1996) S (8): 1035-1045; 2) Arneric. S. P.; Sullivan, J. P.; Williams. W.: Neuronal nicotinic acetylcholine receptors. Novel targets for central nervous system therapeutics. En: Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. Bloom F. E., Kupfer D. J. (Eds.), Raven Press, Nueva York (1995): 95-109; 3) Arneric. S. P.; Holladay, M. W.; Sullivan, J. P.: Cholinergic channel modulators as a novel therapeutic strategy for Alzheimer's disease. Exp. Opin. Invest. Drugs (1996) 5 (1): 79-100; 4) Lindstrom, J.: Nicotinic Acetylcholine Receptors in Health and Disease. Molecular Neurobiology (1997) 15: 193-222; y 5) Lloyd, G. K.; Menzaghi, F.; Bontempi B.; Suto, C.; Siegel, R.; Akong, M.; Stauderman, K.; Velicelebi, G.; Johnson, E.; Harpold, M. M.; Rao, T. S.; Sacaan, A. I.; Chavez-Noriega, L. E.; Washburn, M. S.; Vernier, J. M.; Cosford, N. D. P.; McDonald, L. A: The potential of subtype-selective neuronal nicotinic acetylcholine receptor agonists as therapeutic agents. Life Sciences (1998) 62 (17/18): 1601-1606. Estos trastornos incluyen, pero sin limitación, los siguientes: dolor (referencias 1 y 2), enfermedad de Alzheimer (referencias 1-5), enfermedad de Parkinson (referencias 1, 4 y 5), disfunción de la memoria, síndrome de Tourette (referencias 1, 2 y 4), trastornos del sueño (referencia 1), trastorno de déficit de atención con hiperactividad (referencias 1 y 3), neurodegeneración, inflamación, neuroprotección (referencias 2 y 3), esclerosis lateral amiotrófica, ansiedad (referencias 1, 2 y 3), depresión (referencia 2), manías, esquizofrenia (referencias 1, 2 y 4), anorexia y otros trastornos alimenticios, demencia inducida por SIDA, epilepsia (referencias 1, 2 y 4), incontinencia urinaria (referencia 1), enfermedad de Crohn, migrañas, PMS, disfunción eréctil, abuso de sustancias, cese del tabaquismo (referencias 1 y 2) y síndrome inflamatorio del intestino (referencias 1 y 4), entre otras.
La presente invención se ilustra por medio de la descripción y de los ejemplos anteriores. La descripción anterior tiene por objeto ser una ilustración no limitante, puesto que serán evidentes para los especialistas en la técnica muchas variaciones en vista de la misma. Se tiene por objeto que todas dichas variaciones dentro del alcance y espíritu de las reivindicaciones adjuntas estén englobadas por las mismas.
Pueden realizarse cambios en la composición, funcionamiento y organización del método de la presente invención descrito en la presente memoria sin alejarse del concepto y alcance de la invención, como se define en las reivindicaciones siguientes.

Claims (13)

1. Un compuesto de fórmula
21
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
Z es CH_{2}CH_{2};
L_{1} se selecciona entre el grupo compuesto por un enlace covalente y (CH_{2})_{n};
n es 1-5;
R_{1} se selecciona entre el grupo compuesto por
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23 
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R_{2} se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno, alcoxicarbonilo, alquilo, aminoalquilo, aminocarbonilalquilo, benciloxicarbonilo, cianoalquilo, dihidro-3-piridinilcarbonilo, hidroxi, hidroxialquilo, fenoxicarbonilo, y -NH_{2};
R_{4} se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo, y halógeno;
R_{5} se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno, alcoxi, alquilo, halógeno, nitro, y -NH_{2};
R_{6} se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquinilo, aminoalquilo, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, aminosulfonilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, formilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, 5-tetrazolilo, -NR_{7}SO_{2}R_{8}, NR_{10}R_{11}, en las que R_{10} y R_{11} son hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo y formilo. -C(NR_{7})NR_{7}R_{8}, -CH_{2}C(NR_{7})NR_{7}R_{8}, -C(NOR_{7})R_{8}, -C(NCN)R_{7}, -C(NNR_{7}R_{8})R_{8}, -S(O)_{2}OR_{7}, y -S(O)_{2}R_{7}; y
R_{7} y R_{8} se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno y alquilo.
2. Un compuesto de fórmula II
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25 
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
Z se selecciona entre el grupo compuesto por -CH_{2}- y -CH_{2} CH_{2}-;
L_{1} se selecciona entre el grupo compuesto por un enlace covalente y (CH_{2})_{n};
n es 1-5;
R_{1} se selecciona entre el grupo compuesto por
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R_{2} se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno, alcoxicarbonilo, alquilo, aminoalquilo, aminocarbonilalquilo, benciloxicarbonilo, cianoalquilo, dihidro-3-piridinilcarbonilo, hidroxi, hidroxialquilo, fenoxicarbonilo, y -NH_{2};
R_{4} se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo, y halógeno;
R_{5} se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno, alcoxi, alquilo, halógeno, nitro, y-NH_{2};
R_{6} se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquinilo, aminoalquilo, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, aminosulfonilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, formilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, 5-tetrazolilo, -NR_{7}SO_{2}R_{8}, NR_{10}R_{11}, en la que R_{10} y R_{11} son hidrógeno alquil alquilcarbonilo y formil-C(NR_{7})NR_{7}R_{8}, -CH_{2}C(NR_{7})NR_{7}R_{8}, -C(NOR_{7})R_{8}, -C(NCN)R_{7}, -C(NNR_{7}R_{8})R_{8}, -S(O)_{2}OR_{7}, y -S(O)_{2}R_{7}; y R_{7} y R_{8} se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno y alquilo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 seleccionado entre el grupo compuesto por
(1 R.4R)-2-(6-cloro-3-piridazinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(3-piridazinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(5-aminometil-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(5-carboxi-6-cloro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(5-carboxi-6-fluoro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]]heptano;
(1R,4R)-2-(5-carboxi-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(5-aminocarbonil-6-fluoro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(5-aminocarbonil-6-cloro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(6-cloro-5-hidroxiiminometil-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(6-fluoro-5-hidroxiiminometil-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(5-hidroxiiminometil-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(2-fluoro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(5-metil-6-fluoro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(5-aminosulfonil-6-fluoro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(5-aminosulfonil-6-cloro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano; y
(1R,4R)-2-(5-aminosulfonil-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 en el que:
Z es CH_{2}
L_{1} es un enlace covalente; y
R_{1} es
\vskip1.000000\baselineskip
29 
\vskip1.000000\baselineskip
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 seleccionado entre el grupo compuesto por:
(1R,4R)-2-(6-cloro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(6-cloro-3-piridinil)-5-cianometil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(6-fluoro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(5-hidroxi-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(6-cloro-5-hidroxi-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(5-ciano-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(6-metoxi-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(6-cloro-5-metil-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(5,6-dicloro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(5-aminocarbonil-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(6-cloro-5-metoxi-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(6-metil-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(6-nitro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(6-fluoro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(5-bromo-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(b-amino-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(6-cloro-5-etinil-3-piridinil)-2,5diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(6-cloro-5-ciano-3-piridinil)-2,5diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(5-etinil-6-fluoro-3-piridinil)-2,5diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(5-ciano-6-fluoro-3-piridinil)-2,5diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(5-bromo-6-cloro-3-piridinil)-2,5diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(5-ciano-6-cloro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(5-hidroximetil-6-cloro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(5-hidroximetil-6-fluoro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(5-hidroximetil-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(5-aminometil-6-cloro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(5-aminometil-6-fluoro-3-piridinil)-2-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(5-aminometil-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(5-carboxi-6-cloro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(5-carboxi-6-fluoro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(5-carboxi-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(5-aminocarbonil-6-fluoro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(5-aminocarbonil-6-cloro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(6-cloro-5-hidroxiiminometil-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.1.1]heptano;
(1R,4R)-2-(6-fluoro-5-hidroxiiminometil-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(5-hidroxiiminometil-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(2-fluoro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(5-metil-6-fluoro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(5-aminosulfonil-6-fluoro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano;
(1R,4R)-2-(5-aminosulfonil-6-cloro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano; y
(1R,4R)-2-(5-aminosulfonil-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 en el que;
L_{1} es(CH_{2})_{n}; y
R_{1} es
30
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6 que es (1R,4R)-2-(3-piridinilmetil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano.
8. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
9. Uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para fabricar un medicamento para controlar selectivamente la liberación de neurotransmisores en un mamífero por administración a un mamífero en necesidad de dicho tratamiento de una cantidad terapéuticamente eficaz.
10. Uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para fabricar un medicamento para el tratamiento de un trastorno en un hospedador mamífero en necesidad de dicho tratamiento por administración de una cantidad terapéuticamente eficaz.
11. El uso de la reivindicación 10 en el que el trastorno se selecciona entre el grupo compuesto por enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, alteración de la memoria, síndrome de Tourette, trastornos del sueño, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, neuro-degeneración, inflamación, neuroprotección, esclerosis lateral amiotrófica, ansiedad, depresión, manía, esquizofrenia, anorexia y otros trastornos alimentarios, demencia inducida por SIDA, epilepsia, incontinencia urinaria, enfermedad de Crohn, migrañas, síndrome premenstrual, disfunción eréctil, abuso de sustancias, dejar de fumar y síndrome del intestino inflamatorio.
12. El uso de la reivindicación 10 en el que el trastorno es dolor.
13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6 seleccionado entre el grupo compuesto por:
(1S,4S)-2-(6-cloro-5-metil-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano;
(1S,4S)-2-(5,6-dicloro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano;
(1S,4S)-2-(6-cloro-5-etinil-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano;
(1S,4S)-2-(6-cloro-5-ciano-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano;
(1S,4S)-2-(5-metoxi-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano;
(1S,4S)-2-(6-fluoro-5-metil-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano;
(1S,4S)-2-(6-fluoro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano;
(1S,4S)-2-(5-etinil-6-(fluoro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano;
(1S,4S)-2-(5-ciano-6-fluoro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano;
(1S,4S)-2-(5-bromo-6-cloro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano;
(1S,4S)-2-(3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano; y
(1S,4S)-2-(6-cloro-3-piridinil)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano.
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