ES2303795B1 - Procedimiento para obtener enantiomeros de tienilazolilalcoxietanaminas. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para obtener enantiómeros de
tienilazolilalcoxietanaminas.
Se describe un procedimiento para la preparación
de un alcohol precursor de
(\pm)-2-[tienil(1-metil-1H-pirazol-5-il)
metoxi]-N,N-dimetiletanamina y, en general, para tienilazolilalcoxietanaminas y sus enantiómeros. Comprende la reducción asimétrica de una cetona proquiral en presencia de un sistema de catalizador de rutenio (II) quiral que comprende al menos un ligando bidentado que contiene fósforo y un ligando de diamina para dar alcoholes quirales. Los alcoholes quirales están adicionalmente O-alquilados para dar las etanaminas farmacéuticamente activas correspondientes.
metoxi]-N,N-dimetiletanamina y, en general, para tienilazolilalcoxietanaminas y sus enantiómeros. Comprende la reducción asimétrica de una cetona proquiral en presencia de un sistema de catalizador de rutenio (II) quiral que comprende al menos un ligando bidentado que contiene fósforo y un ligando de diamina para dar alcoholes quirales. Los alcoholes quirales están adicionalmente O-alquilados para dar las etanaminas farmacéuticamente activas correspondientes.
Description
Procedimiento para obtener enantiómeros de
tienilazolilalcoxietanaminas.
La presente invención se refiere a un nuevo
procedimiento para la preparación de carbinoles enantioméricamente
enriquecidos sustituidos simultáneamente con heterociclos de
pirazolilo y tienilo. El procedimiento comprende la hidrogenación
asimétrica enantioselectiva de cetonas usando sistemas catalíticos
quirales para dar alcoholes quirales no racémicos. Más
particularmente, se refiere a un nuevo procedimiento para la
preparación de los enantiómeros puros de alcoholes intermedios que
son intermedios útiles para la preparación de
tienilazolilalcoxietanaminas farmacéuticamente activas.
El compuesto
(\pm)-2-[fenil(1-metil-1H-pirazol-5-il)metoxi]-N,N-dimetiletanamina,
también denominado en lo sucesivo
(\pm)-5-[\alpha-(2-dimetilaminoetoxi)bencil]-1-metil-1H-pirazol,
o cizolirtina de fórmula
se describió en la patente europea
EP289380. Este compuesto es un potente analgésico que está
actualmente en ensayos clínicos de fase II. La resolución óptica
mediante cristalización fraccionada con ácidos ópticamente activos
se ha aplicado al racemato de cizolirtina (documento
W099/02500).
En el documento W099/52525 se ha descrito otra
familia de compuestos activos en la que está presente un anillo de
tiofeno en lugar del anillo de fenilo. Entre éstos, el compuesto
(\pm)-2-[tienil(1-metil-1H-pirazol-5-il)metoxi]-N,N-dimetiletanamina
de fórmula (I)
está actualmente en ensayos
clínicos para el tratamiento de depresión. Puede prepararse
mediante O-alquilación del compuesto de fórmula
II:
Los carbinoles, tales como el de fórmula II, son
productos intermedios clave para llegar a los compuestos descritos
en el documento WO99/52525. Los enantiómeros puros de
(+)-I y (-)-I pueden prepararse
mediante la O-alquilación por separado de los
productos intermedios enantioméricamente puros
(+)-II y (-)-II. Por tanto, se
necesita un procedimiento sintético para dar los productos
intermedios enantioméricamente puros/enriquecidos
(+)-II y (-)-II.
La reducción enantioselectiva de cetonas
proquirales se ha propuesto en la síntesis orgánica para obtener
alcoholes secundarios con alta pureza enantiomérica. Por
consiguiente, se han desarrollado varias estrategias para la
reducción asimétrica de cetonas proquirales a alcoholes
enantioméricos simples [R. Noyori, T. Ohkuma, Angew. Chem. Int.
Ed., 2001, 40, 40-73].
Una estrategia para la reducción
enantioselectiva de cetonas proquirales aromáticas y
heteroaromáticas con altos valores de ee comprende el uso de un
sistema de catalizador de difosfano/Ru/diamina/base inorgánica
ópticamente activo. Ejemplos de reducción asimétrica de cetonas
heteroaromáticas se describen en el documento WO2004/011452 y en P.
Cao, X. Zhang, J. Org. Chem. 1999, 64, 2127. La
hidrogenación enantioselectiva de estructuras cetónicas para dar
alcoholes secundarios no racémicos también se ha logrado con una
amplia variedad de sistemas de catalizadores de rutenio quiral que
pueden prepararse mediante diferentes combinaciones de fosfanos
quirales de Ru (II) y ligandos de diamina. El grado de
enantioselectividad obtenido con las diferentes cetonas depende en
buena parte de la naturaleza de los sustituyentes de la cetona
proquiral como se muestra por el estado de la técnica [véase, por
ejemplo, tabla 2, en la página 53: R. Noyori, T. Ohkuma, Angew.
Chem. Int. Ed. 2001, 40, 40-73]. También se sabe que
las cetonas heteroaromáticas pueden hidrogenarse
enantioselectivamente a alcoholes secundarios no racémicos con
estos sistemas de catalizadores de rutenio quiral [C. Chen, R. A.
Reamer, J. R. Chilenski, C. J. McWilliams,
Org. Lett. 2003, 5, 5039].
Org. Lett. 2003, 5, 5039].
Sin embargo, se ha descubierto que un
catalizador específico o una clase de catalizadores no pueden
usarse de igual modo en todas las hidrogenaciones. Por tanto, para
alcanzar valores de ee satisfactorios mediante la hidrogenación
enantioselectiva de cetonas proquirales, cada problema de
hidrogenación debe investigarse por separado con respecto al
sustrato, al catalizador y a las condiciones de reacción para
encontrar las condiciones óptimas para obtener los mejores
resultados.
El objeto de la presente invención era
proporcionar un procedimiento para la hidrogenación
enantioselectiva de una tienil pirazoil cetona. Este procedimiento
debe funcionar particularmente bien a escala industrial y ser
satisfactorio en lo referente a rendimiento, conversión y exceso
enantiomérico. En particular, el procedimiento debe ser adecuado
para proporcionar de un modo ventajoso alcoholes enriquecidos con
enantiómeros específicos como intermedios para la preparación de
(+)- y (-)-tienilazolilalcoxietanaminas.
Sorprendentemente, los inventores han logrado la
hidrogenación enantioselectiva con un sistema de catalizador de
rutenio (II) quiral de una cetona proquiral con un sustituyente
tienilo y uno metil-pirazol que comprende dos
átomos de nitrógeno, con alto valor de ee y conversión muy alta.
Las investigaciones llevadas a cabo por los inventores han mostrado
de una manera imprevisible que la cetona proquiral con un
sustituyente tienilo y uno metil-pirazol
proporciona la hidrogenación enantioselectiva catalítica de dicha
cetona con alta enantioselectividad y excelente conversión. Esto no
podría haberse predicho de la naturaleza del sustrato. Por tanto,
este procedimiento se ha aplicado a la síntesis de los intermedios
enantioméricamente puros (+)-II y
(-)-II y a un procedimiento para obtener
2-[tienil(1-metil-1H-pirazol-5-il)metoxi]-N,N-dimetiletanamina
y en general tienilazolilalcoxietanaminas y sus enantiómeros. Este
procedimiento debería funcionar particularmente bien a escala
industrial y ser satisfactorio con respecto a exceso enantiomérico,
cantidad y disponibilidad del catalizador y, en general, costes de
los materiales de partida.
Por consiguiente, la presente invención se
refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto
enantioméricamente enriquecido de fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el
que:
R_{1} y R_{2} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo o arilo
inferior;
\newpage
que comprende la hidrogenación asimétrica de una
cetona proquiral de fórmula (III)
\vskip1.000000\baselineskip
en presencia de una base y un
sistema de catalizador de rutenio (II) quiral que comprende al
menos un ligando bidentado que contiene fósforo y un ligando de
diamina.
En una realización preferida, cualquiera de
R_{1} o R_{2} es H, preferentemente ambos son H.
Dicho procedimiento permite la preparación de
los productos intermedios conocidos de fórmula II, que pueden
transformarse opcionalmente en compuestos farmacéuticamente activos
enantioméricamente puros.
Según otro aspecto, la presente invención se
refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto
enantioméricamente enriquecido de fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
en el
que:
R_{1} y R_{2} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo o arilo
inferior;
que comprende la hidrogenación asimétrica de una
cetona proquiral de fórmula (III)
\vskip1.000000\baselineskip
en presencia de una base y un
sistema de catalizador de rutenio (II) quiral que comprende al
menos un ligando bidentado que contiene fósforo seleccionado de
TolBINAP y BINAP y un ligando de diamina seleccionado de DPEN y
DAIPEN.
El procedimiento de la invención da el producto
deseado de fórmula II con conversión y exceso enantiomérico altos.
Este procedimiento tiene la ventaja adicional de que los materiales
de partida no son caros y funciona a presiones bajas o normales. Se
conocen hidrogenaciones similares, como se mencionan anteriormente,
pero esta es la primera vez que se aplican a un sustrato de
tienil-pirazol-cetona. Aunque
podrían haberse esperado problemas debido a la coordinación del
pirazol, al contrario, se ha descubierto que la reacción funciona
increíblemente bien, proporcionando una ruta sencilla para dar
alcoholes de fórmula (II) con conversión y exceso enantiomérico
altos. Permite sintetizar directamente los compuestos de la fórmula
(II) anterior a partir de los compuestos de fórmula (III) sin
ninguna etapa adicional intermedia o separación laboriosa de las
formas isoméricas.
El producto de fórmula II es especialmente útil
en la preparación de los enantiómeros de
(\pm)-2-[tienil(1-metil-1H-pirazol-5-il)metoxi]-N,N-dimetiletanamina,
entre otros. Será fácilmente evidente para el experto en la materia
que el procedimiento también puede aplicarse a la hidrogenación de
otras cetonas que comprenden un sustituyente tienilo y que tienen
un heterociclo diferente que contiene nitrógeno en lugar del anillo
de metilpirazol, tal como metilpirrol, metilimidazol y
metiltriazol. Diferentes compuestos pueden obtenerse dependiendo de
los sustituyentes presentes en los anillos heterocíclicos que
contienen tienilo o N.
A continuación se tratarán los diferentes
reactivos y condiciones para el procedimiento de la invención.
El sistema de catalizador de rutenio (II) quiral
usado en el procedimiento de la presente invención es conocido
para el experto en la materia y está compuesto de complejos de
rutenio (II) con dos ligandos diferentes, un ligando bidentado que
contiene fósforo y una diamina, en presencia de una base. Dichos
componentes del sistema de catalizador pueden proporcionarse
individualmente -a la mezcla de reacción para formar el sistema de
catalizador reactivo in situ o pueden proporcionarse como
complejos preformados.
El ligando bidentado que contiene fósforo es en
general de los tipos bifosfinas o bifosfitos, más preferentemente
es del tipo bifosfina. Ejemplos ilustrativos de difosfinas quirales
no racémicas son
2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
(BINAP), TolBINAP y XylBINAP [R. Noyori, T. Ohkuma, Angew. Chem.
Int. Ed., 2001, 40, 40-73],
2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-diciclopentano
(BICP) [P. Cao, X. Zhang, J. Org. Chem. 1999, 64,
2127-2129],
2,2',6,6'-tetrametoxi-4,4'-bis(difenilfosfino)-bis-3,3'-bipiridina
(P-Phos),
Tol-P-Phos y
Xyl-P-Phos [J. Wu, H. Chen, W. Kwok,
R. Guo, Z. Zhou, C. Yeung, A. S. C. Chan, J. Org. Chem.
2002, 63, 7908-7910],
4,12-bis(difenilfosfino)[2.2]paraciclofano
(PhanePhos) y Xyl-PhanePhos [M. J. Burk, W. Hems,
D. Herzberg, C. Malan, A. Zanotti-Gerosa, Org.
Lett. 2000, 2, 4173-4176] y equivalentes
a éstos que son reconocidos por aquellos expertos en la
materia.
En una realización preferida, el ligando de
difosfina comprende un grupo binaftilo. Se seleccionan más
preferentemente del grupo constituido por los enantiómeros de
2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
(BINAP), TolBINAP y XylBINAP [véase R. Noyori, T. Ohkuma, Angew.
Chem. Int. Ed., 2001, 40, 40-73].
Son diaminas adecuadas especies de
1,2-diamina que presentan una actividad o
selectividad suficiente en el catalizador que está siendo
estudiado. Pueden ser quirales o no quirales. Ejemplos ilustrativos
son cualquier estereoisómero de
1,1-bis(4-metoxifenil)-3-metil-1,2-butanodiamina
(DAIPEN), 1,2-difeniletilendiamina (DPEN),
1,2-diaminociclohexano (DACH) o diaminas aquirales
tales como etilendiamina. Las aminas aquirales se tratan
adicionalmente en el documento US6,743,921, que se incorpora en su
totalidad en este documento como referencia.
El uso de diaminas enantioméricamente
enriquecidas tales como DAIPEN y DPEN ha demostrado ser
particularmente ventajoso; DPEN en lo que se refiere a costes y
DAIPEN en lo que se refiere a mayor actividad y selectividad.
El ligando bidentado que contiene fósforo junto
con la diamina y el rutenio (II) forman un complejo denominado en
lo sucesivo el componente de rutenio (II) del sistema de
catalizador. Ejemplos de complejos preformados del rutenio con el
ligando de difosfina y la diamina incluyen complejos representados
por la fórmula RuX_{2}LA, en la que X representa un átomo de
halógeno o grupo pseudo-haluro, preferentemente
cloruro o bromuro, L representa el ligando de difosfina y A es la
diamina. Ejemplos adecuados son
RuCl_{2}[(S)-BINAP][(R,R)-DPEN],
RuCl_{2}[(S)-BINAP][(S,S)-DPEN],
RuCl_{2}[(R)-BINAP][(R,R)-DPEN],
RuCl_{2}[(R)-BINAP][(S,S)-DPEN],
RuCl_{2}[(R)-BINAP][(R)-DAIPEN],
RuCl_{2}[(S)-BINAP][(S)-DAIPEN].
Se han logrado condiciones especialmente buenas con el uso de
RUCl_{2}[TolBINAP][DPEN] (véase la tabla 2).
Dicho componente está presente en cantidades
catalíticas, que significa inferiores a la estequiométrica respecto
a los reactivos de cetona y tan bajas como sean posibles mientras
se asegure la velocidad de conversión óptima posible. La cantidad
mínima del componente de rutenio (II) del sistema de catalizador
puede depender de la actividad de la composición del sistema de
catalizador específico, la temperatura de reacción, la
concentración de los reactivos y componentes del sistema de
catalizador en la disolución y el tiempo máximo permitido para
completarse la reacción. En una realización típica, la relación
molar del componente de rutenio (II) del catalizador respecto al
reactivo de cetona (s/c) está en el intervalo de aproximadamente 50
a 20.000, preferentemente de aproximadamente 200 a aproximadamente
20.000, más preferentemente de aproximadamente 10.000 a
aproximadamente 20.000.
Bases adecuadas incluyen bases orgánicas y bases
inorgánicas que no deben tener una influencia negativa en, por
ejemplo, la pureza enantiomérica de los productos que se forman.
Preferentemente, la base se selecciona del grupo constituido por un
hidróxido, alcóxido C_{1}-C_{5}, bicarbonato,
carbonato, fosfato di y tribásico, borato, fluoruro, amina
opcionalmente sustituida con alquilo o arilo
C_{1}-C_{4}, silano opcionalmente sustituido
con alquilo C_{1}-C_{3}.
A este respecto son ventajosos alcoholatos de
metales alcalinos tales como por ejemplo t-BuOK, además de
bases inorgánicas tales como por ejemplo KOH o K_{2}CO_{3}.
También se usan bases de nitrógeno orgánico tales como NEt_{3} y
sales como por ejemplo AgCF_{3}SO_{3}. En una realización más
preferida se usa t-BuOK. Si la base usada es t-BuOK,
se añade preferentemente al recipiente de reacción en forma de una
disolución de t-BuOK en t-BuOH.
Se ha descubierto que es ventajoso un exceso
molar de base en relación al componente de rutenio (II) del sistema
de catalizador. La relación en moles típica base:componente de
rutenio (II) del sistema de catalizador está comprendida entre 10:1
y 1, más preferentemente entre aproximadamente 6:1 y
aproximadamente 4:1. Se ha descubierto que tanto la actividad como
la selectividad de la hidrogenación varían con la cantidad de base.
A este respecto, la actividad de la hidrogenación aumenta con el
aumento de la concentración de base. Sin embargo, si la
concentración de base es demasiado alta, existe la posibilidad de
racemización del producto final, lo cual no es deseable. Se
prefiere particularmente una relación de aproximadamente 6:1.
La reacción de hidrogenación se realiza en un
sistema disolvente que puede disolver el sistema de catalizador y
es inerte a la reacción. El término sistema disolvente se usa para
indicar que puede usarse un único disolvente o una mezcla de dos o
más disolventes. El término inerte a la reacción se usa para
indicar que el sistema disolvente no reacciona desfavorablemente
con los reactivos, productos o el sistema de catalizador. El
sistema disolvente no tiene que provocar la disolución completa del
reactivo de cetona o el producto de alcohol quiral. El reactivo de
cetona puede estar incompletamente disuelto al inicio de la
reacción o el producto de alcohol quiral puede estar
incompletamente disuelto al final de la reacción, o ambos.
Disolventes representativos son disolventes de alcohol tales como
metanol, etanol, n-propanol,
2-propanol, n-butanol,
sec-butanol o t-butanol y sus mezclas, disolventes
orgánicos que contienen heteroátomos tales como DMF y éteres como
THF. Preferentemente, el sistema disolvente comprende un disolvente
de alcohol, más preferentemente metanol, isopropanol,
t-butanol y sus mezclas. Se prefiere particularmente
terc-butanol.
terc-butanol.
La hidrogenación tiene lugar en un reactor
adecuado conocido para el experto en la materia, tal como un
autoclave. Es aconsejable llevar a cabo la hidrogenación bajo una
atmósfera de gas inerte. Son medios adecuados gas nitrógeno o un
gas noble tal como argón.
En principio, el experto en la materia puede
elegir arbitrariamente la temperatura durante la reacción siempre y
cuando se garantice una reacción suficiente rápida y selectiva.
Sin embargo, debe tenerse en cuenta que la temperatura depende
considerablemente del disolvente y que algunos sistemas de
catalizadores son inestables por encima de 40ºC. En realizaciones
típicas, la reacción se realiza adecuadamente a una temperatura
comprendida entre 10-45ºC, preferentemente entre
20-35ºC.
La hidrogenación se refiere a hacer reaccionar
la cetona con una fuente de átomos de hidrógeno en condiciones
apropiadas de tal manera que dos átomos de hidrógeno se añaden al
grupo carbonilo de la cetona para producir el grupo hidroxilo del
alcohol quiral. Preferentemente, la fuente de átomos de hidrógeno
incluye hidrógeno molecular (H_{2}). Si la hidrogenación se lleva
a cabo en presencia de hidrógeno molecular, la presión del
hidrógeno en la reacción es preferentemente baja, normalmente al
menos aproximadamente 1,3 atm. Normalmente está en el intervalo de
0,8 a 100 bar. Más normalmente, la presión del hidrógeno está el
intervalo de 1,3 a 8 bar.
La cetona de fórmula (III) es conocida y puede
prepararse como se describe, por ejemplo; en el documento WO99/52525
o cualquier otro procedimiento fácilmente evidente para el experto
en la materia. Normalmente, el sustrato de cetona (III), el sistema
de catalizador y la base (si es un sólido) se pesan y se introducen
en el reactor. Entonces, el disolvente se añade y se agita hasta
la completa disolución del catalizador. A partir de entonces se
añade la base, si no es un sólido. El reactor se lleva a la
temperatura y presión adecuadas para completar la reacción.
Alternativamente, la cetona de fórmula (III) se disuelve en un
disolvente apropiado, luego se añaden los constituyentes del
sistema de catalizador o el catalizador en forma preformada y luego
se realiza la hidrogenación a una temperatura apropiada y presión
de hidrógeno adecuada.
La concentración de cetona oscila de
aproximadamente 0,025 a 0,125 mol/l, preferentemente de
aproximadamente 0,05 a 0,1 mol/l. En general, la reacción se deja
continuar hasta la completa conversión de la cetona. Son
suficientes tiempos comprendidos entre 1 y 110 horas, aunque en
términos de economía del procedimiento se prefieren tiempos más
cortos.
Las ventajas asociadas con la invención son
numerosas: el procedimiento según la invención proporciona un medio
de acceso sencillo a isómeros que previamente eran relativamente
difíciles de obtener, y también permite que esto se haga a una gran
escala industrial con excelente productividad. El procedimiento
según la invención hace posible preparar el producto deseado no
sólo en altos rendimientos, sino también con enantioselectividad
muy alta. No se necesitan etapas adicionales de purificación, los
productos pueden procesarse adicionalmente directamente cuando se
producen.
Mediante el procedimiento de la presente
invención se logran conversiones del 100% de cetona. Las
proporciones de enantiómeros logradas por el procedimiento de la
invención son superiores al 94% de ee. Debido a que los
constituyentes del catalizador (diamina, rutenio (II) y ligando
bidentado -que contiene fósforo) pueden usarse en varias formas
diaestereoméricas y enantioméricas y, por tanto, el complejo puede
estar presente en cada caso en las denominadas configuraciones
apareadas o desapareadas con respecto a la cetona quiral, el
experto en la materia debe comprobar qué par funciona más
adecuadamente en lo referente a selectividad.
\newpage
En una realización preferida, el procedimiento
se refiere a la síntesis de cada uno de los siguientes alcoholes
de fórmula II con la pureza enantiomérica más alta posible:
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en los que R_{1} y R_{2} son
como se definen
anteriormente.
Será fácilmente evidente para el experto en la
materia que el procedimiento también puede aplicarse a la
hidrogenación de otras tienilcetonas que tienen un heterociclo
diferente que contiene nitrógeno en lugar del anillo de pirazol,
tal como pirrol, imidazol y triazol.
Por tanto, en otro aspecto, la invención se
refiere a un procedimiento como se define anteriormente que
comprende además la etapa de O-alquilación de un
compuesto enantioméricamente enriquecido de fórmula (II) para dar
el enantiómero deseado de un compuesto farmacéuticamente activo
como se describe en el documento W099/52525. Con este fin, el
compuesto de fórmula (II) se trata con una amina de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
X es un grupo saliente adecuado tal como
halógeno, más preferentemente cloro, bromo o yodo; un hidroxilo
esterificado reactivo, por ejemplo arilsulfoniloxi tal como
fenilsulfoniloxi; tosiloxi; mesiloxi; alquil
C_{1-4}-sulfoniloxi, por ejemplo
metanosulfoniloxi; arilfosforiloxi, por ejemplo difenilfosforiloxi,
dibencilfosforiloxi o un alquil
C_{1-4}-fosforiloxi, por ejemplo
dimetilfosforiloxi, y R_{3}, R_{4} y R_{4B} se seleccionan
independientemente de H y un alquilo inferior.
Preferentemente R_{3} es hidrógeno.
Preferentemente R_{4} Y R_{4B} se
seleccionan independientemente de H y metilo.
En una realización, tanto R_{4} como R_{4B}
son metilo.
Una amina particularmente preferida para la
etapa de O-alquilación es
X-CH_{2}-CH_{2}N(Me)_{2}.
Más preferentemente, X es cloro.
La O-alquilación se ha descrito
en el documento W099/52525, el contenido de esta solicitud de
patente se incorpora en su totalidad en este documento.
Preferentemente, la alquilación lleva a cabo
directamente en el mismo medio de reacción resultante del
procedimiento de la invención, sin purificación adicional del
carbinol. En general, la O-alquilación se lleva a
cabo en condiciones de transferencia de fase usando, por ejemplo,
2-cloro-N,N,-dimetiletilamina (también son
posibles otros grupos salientes en lugar de cloro), una disolución
acuosa alcalina tal como NaOH o KOH, en presencia de un catalizador
tal como una sal de amonio cuaternario. Por consiguiente, se usa el
mismo disolvente que el usado en el procedimiento de la invención,
tal como tolueno. En estas condiciones se tiene la ventaja
adicional de que las impurezas, como cualquier sal de cinc
restante, también se eliminan a través de la fase acuosa.
El producto resultante de fórmula I está
enantioméricamente enriquecido; puede purificarse adicionalmente
usando disolventes orgánicos polares. Además, puede formarse una
sal farmacéuticamente aceptable del compuesto obtenido. Por
ejemplo, la sal de citrato puede prepararse disolviendo la amina de
fórmula I en etanol y tratando la disolución con ácido cítrico
monohidratado. La preparación de otras sales será fácilmente
evidente para el experto en la materia.
Los siguientes ejemplos ilustrarán
adicionalmente la invención y no deben interpretarse como
limitantes del alcance de la invención.
En el procedimiento de la presente invención se
usaron el sustrato y los componentes del sistema de catalizador de
rutenio (II) quiral: el ligando bidentado que contiene fósforo, la
amina y la base (si la base es un sólido) se pesan (no
necesariamente de manera anaerobia) en un matraz schlenk. El
sustrato se carga directamente en el autoclave con mayores
cantidades de sustrato (superiores a 1,5 mmol). El matraz schlenk
se cierra bien y el disolvente (solución madre) se añade en
condiciones anaerobias. La suspensión formada se agita hasta la
disolución del sistema de catalizador de rutenio (II) quiral
(aproximadamente 5 min). Entonces la disolución de base se añade
con una jeringa de vidrio Hamilton bien cerrada y se agita de nuevo
5 min si ya no se había añadido como un sólido al principio.
Después, la disolución se transfiere al autoclave bien cerrado que
permanece a vacío (mediante presión capilar y de argón). Entonces,
la disolución de reacción se calienta hasta la temperatura deseada.
Se ajusta la presión de hidrógeno deseada.
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En el procedimiento de la presente invención se
usaron el sustrato y los componentes del sistema de catalizador de
rutenio (II) quiral: el ligando bidentado que contiene fósforo, la
amina y la base (si la base es un sólido) se pesan (no
necesariamente de manera anaerobia) y se añaden a un recipiente de
reacción de dos cuellos que puede acondicionarse térmicamente. Éste
se conecta a un embudo de goteo que contiene el disolvente
(solución madre, condiciones anaerobias) y al equipo de registro de
la presión normal. Después, este sistema completo se cierra
cuidadosamente. Además, la disolución en el embudo de goteo se
añade a los sólidos en el recipiente reacción y la disolución de
base se añade a la suspensión. Entonces, el argón se sustituye con
hidrógeno (3 x aseguramiento con hidrógeno). La presión normal se
ajusta liberando la sobrepresión por un contador de burbujas y se
inicia la medición.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\vskip1.000000\baselineskip
Entradas 1, 2 y 3 según el
procedimiento
a)
El compuesto se preparó a partir de 0,5 mmol de
tienil-1-metilpirazoil-cetona
0,01 mmol de R-Ru(BINAP); 0,01
mmol de R-DAIPEN, R,R-DPEN o R,R-DACH;
0,06 mmol de t-BuOK (60 \mul,
disolución 1,0 M de t-BuOK en t-BuOH);
20 ml de isopropanol,
a 25ºC y 8 bar de H_{2}.
- Conversión:
- 100% después de 1,5 h con 90% de ee para R-DAIPEN,
- \quad
- 100% después de 1,5 h con 86% de ee para R,R-DPEN y
- \quad
- 100% después de 4 h con 83% de ee para R,R-DACH.
\vskip1.000000\baselineskip
Entradas 4, 5 y 6 según el
procedimiento
a)
El compuesto se preparó a partir de 0,5 mmol de
tienil-1-metilpirazoil-cetona
0,01 mmol de R-Ru(BINAP); 0,01
mmol de R,R-DPEN;
0,06 mmol de t-BuOK (60 \mul,
disolución 1,0 M de t-BuOK en t-BuOH);
20 ml de isopropanol,
a 25ºC y 3, 20 u 80 bar de H_{2}.
- Conversión:
- 100% después de 3 h con 85% de ee para 3 bar,
- \quad
- 100% después de 1 h con 85% de ee para 20 bar y
- \quad
- 100% después de 0,5 h con 86% de ee para 80 bar.
\vskip1.000000\baselineskip
Entradas 7, 8 y 9 según el
procedimiento
a)
El compuesto se preparó a partir de 1 mmol de
tienil-1-metilpirazoil-cetona
0,01 mmol de R-Ru(BINAP); 0,01
mmol de R,R-DPEN;
0,06 mmol de t-BuOK (60 \mul,
disolución 1,0 M de t-BuOK en t-BuOH);
20 ml de isopropanol, 20 ml de t-butanol
o 19 ml de t-butanol y 1 ml de isopropanol;
a 30ºC y 8 bar de H_{2}.
- Conversión:
- 100% después de 0,5 h con 86% de ee para 20 ml de isopropanol,
- \quad
- 100% después de 2 h con 86% de ee para 20 ml de t-butanol y
- \quad
- 100% después de 0,4 h con 86% de ee durante 19 ml de t-butanol y 1 ml de isopropanol.
\vskip1.000000\baselineskip
Entradas 10 y 11 según el
procedimiento
a)
El compuesto se preparó a partir de 1,25 mmol o
5 mmol de
tienil-1-metilpirazoil-cetona
0,01 mmol de R-Ru(BINAP); 0,01
mmol de R,R-DPEN;
0,06 mmol de t-BuOK (60 \mul,
disolución 1,0 M de t-BuOK en t-BuOH);
19 ml de t-butanol y 1 ml de
isopropanol;
a 30ºC y 8 bar de H_{2}.
- Conversión:
- 100% después de 0,6 h con 86% de ee para 1,25 mmol de cetona y
- \quad
- 100% después de 3,5 h con 87% de ee para 5 mmol de cetona.
\vskip1.000000\baselineskip
Entradas 12, 13 y 14 según el
procedimiento
b)
El compuesto se preparó a partir de 1 mmol de
tienil-1-metilpirazoil-cetona
0,01 mmol de R-Ru(BINAP); 0,01
mmol de R,R-DPEN;
0,06 mmol de t-BuOK (60 \mul,
disolución 1,0 M de t-BuOK en t-BuOH);
20 ml de isopropanol, 20 ml de t-butanol
o 19 ml de t-butanol y 1 ml de isopropanol;
a 25ºC (30ºC para t-butanol puro) y 1 bar
de H_{2}.
- Conversión:
- 97% después de 4 h con 84% de ee para 20 ml de isopropanol,
- \quad
- 100% después de 4,5 h con 88% de ee para 20 ml de t-butanol y
- \quad
- 100% después de 4,5 h con 88% de ee para 19 ml de t-butanol y 1 ml de isopropanol.
\vskip1.000000\baselineskip
Los mejores resultados referentes a la
selectividad se obtuvieron con la entrada 1 de DAIPEN y referentes
a la actividad con la mezcla 19 a 1 de t-butanol e
isopropanol a 8 bar y 30ºC, véase la entrada 11.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\vskip1.000000\baselineskip
Entrada 15 según el procedimiento
b)
El compuesto se preparó a partir de 2 mmol de
tienil-1-metilpirazoil-cetona
0,01 mmol de R,R-Ru(BINAP); 0,01
mmol de R,R-DPEN;
0,06 mmol de t-BuOK (120 \mul,
disolución 0,5 M de t-BuOK en t-BuOH);
19 ml de t-butanol y 1 ml de
isopropanol;
a 30ºC y 1 bar de H_{2}.
- Conversión:
- 100% después de 4,5 h con 86% de ee
\vskip1.000000\baselineskip
Entradas 16, 17, 18, 19 y 20 según
el procedimiento
a)
El compuesto se preparó a partir de 2 mmol de
tienil-1-metilpirazoil-cetona
0,01 mmol de R,R-Ru(BINAP); 0,01
mmol de R,R-DPEN;
0,06 mmol de t-BuOK (120 \mul,
disolución 0,5 M de t-BuOK en t-BuOH);
19 ml de t-butanol y 1 ml de
isopropanol;
a 17ºC, 20ºC, 30ºC, 40ºC o 50ºC y 8 bar de
H_{2}.
- Conversión:
- 100% después de 5 h con 89% de ee a 17ºC,
- \quad
- 100% después de 6 h con 89% de ee a 20ºC,
- \quad
- 100% después de 2 h con 88% de ee a 30ºC,
- \quad
- 100% después de 2 h con 84% de ee a 40ºC y
- \quad
- 100% después de 1 h con 89% de ee a 50ºC.
\newpage
Entradas 21 y 22 según el
procedimiento
a)
El compuesto se preparó a partir de 2 mmol de
tienil-1-metilpirazoil-cetona
0,01 mmol de R,R-Ru(BINAP); 0,01
mmol de R,R-DPEN;
0,06 mmol de t-BuOK (120 \mul,
disolución 0,5 M de t-BuOK en t-BuOH);
19 ml de t-butanol y 1 ml de
isopropanol;
a 30ºC y 20 bar o 50 bar de H_{2}.
- Conversión:
- 100% después de 0,5 h con 87% de ee a 20 bar y
- \quad
- 100% después de 0,25 h con 86% de ee a 50 bar.
\vskip1.000000\baselineskip
Entradas 23 y 24 según el
procedimiento
a)
El compuesto se preparó a partir de 2 mol de
tienil-1-metilpirazoil-cetona
0,01 mmol de
R-Ru(CTH-PHOS),
S,S-Ru(TolBINAP) o R,R-Ru(TolBINAP);
0,01 mol de R,R-DPEN;
0,06 mol de t-BuOK (120 \mul,
disolución 0,5 M de t-BuOK en t-BuOH);
19 ml de t-butanol y 1 ml de
isopropanol;
a 30ºC y 8 bar de H_{2}.
- Conversión:
- 100% después de 3,5 h con 74% de ee con R-Ru(CTH-PHOS),
- \quad
- 100% después de 2 h con 94% de ee con R,R-Ru (TolBINAP).
\vskip1.000000\baselineskip
Entradas 25, 26 y 27 según el
procedimiento
a)
El compuesto se preparó a partir de 50 ó 100
mmol de
tienil-1-metilpirazoil-cetona
0,01 mmol de R,R-Ru(BINAP); 0,01
mmol de R,R-DPEN;
0,06 mmol o 0,24 mmol de t-BuOK (120
\mul o 500 \mul, disolución 0,5 M de t-BuOK en
t-BuOH);
19 ml de t-butanol y 1 ml de
isopropanol;
a 30ºC y 50 bar de H_{2}.
- Conversión:
- 95% después de 4 h con 88% de ee y 100% después de 20 h con 50 mol de cetona y 0,06 mmol de t-BuOK,
- \quad
- 50% después de 21 h- con 89% de ee y 64% después de 45 h con 100 mmol de cetona y 0,06 mmol de t-BuOK, y
- \quad
- 92% después de 24 h con 89% de ee y 97% después de 45 h con 100 mmol de cetona y 0,24 mmol de t-BuOK.
Los mejores resultados referentes a la
selectividad se obtuvieron con la entrada 24 de
R,R-Ru(TolBINAP) y referentes a la actividad con la
entrada 25 de s/c de 5000 (TOF = 1180 h^{-1}).
Claims (13)
1. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto enantioméricamente enriquecido de fórmula (II):
en el
que:
R_{1} y R_{2} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo o arilo
inferior;
que comprende la hidrogenación asimétrica de una
cetona proquiral de fórmula (III)
en presencia de una base y un
sistema de catalizador de rutenio (II) quiral que comprende al
menos un ligando bidentado que contiene fósforo y un ligando de
diamina.
2. Un procedimiento según la reivindicación 1,
en el que el ligando bidentado que contiene fósforo es un ligando
de bisfosfina que comprende un grupo binaftilo, preferentemente
seleccionado del grupo formado por los estereoisómeros de
2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
(BINAP), To1BINAP y XylBINAP.
3. Un procedimiento según la reivindicación 1,
en el que la diamina es una 1,2-diamina
enantioméricamente enriquecida, preferentemente seleccionada del
grupo constituido por
1,1-bis(4-metoxifenil)-3-metil-1,2-butanodiamina
(DAIPEN), 1,2-difeniletilendiamina (DPEN) o
1,2-diaminociclohexano (DACH).
4. Un procedimiento según la reivindicación 3,
en el que la diamina es DAIPEN.
5. Un procedimiento según la reivindicación 3,
en el que la diamina es DPEN.
6. Un procedimiento según la reivindicación 1,
en el que la base se selecciona de alcoholatos de metal alcalino,
preferentemente t-butanolato.
7. Un procedimiento según la reivindicación 1,
en el que la base se selecciona de t-BuOK, K_{2}CO_{3},
NEt_{3} y AgCF_{3}SO_{3}, preferentemente t-BuOK.
8. Un procedimiento según la reivindicación 1,
en el que la relación en moles base:componente de rutenio (II) del
sistema de catalizador está comprendida entre 10:1 y 1:1,
preferentemente entre 6:1 y 2:1, más preferentemente entre
aproximadamente 6:1 y 4:1.
9. Un procedimiento según la reivindicación 1,
en el que el disolvente en un alcohol, preferentemente seleccionado
de metanol, isopropanol, t-butanol y sus mezclas, más
preferentemente es t-butanol.
10. Un procedimiento según la reivindicación 1
que comprende además una O-alquilación del
compuesto enantioméricamente enriquecido de fórmula II.
11. Un procedimiento según la reivindicación 10,
en el que la O-alquilación se lleva a cabo en el
producto del procedimiento como se define en una cualquiera de las
reivindicaciones 1-9, sin una etapa de separación
intermedia o de purificación.
\newpage
12. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-11, en el que cualquiera de
R_{1} o R_{2} es H, preferentemente ambos son H.
13. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto enantioméricamente enriquecido de fórmula (II):
en el
que:
R_{1} y R_{2} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo o arilo
inferior;
que comprende la hidrogenación asimétrica de una
cetona proquiral de fórmula (III)
en presencia de una base y un
sistema de catalizador de rutenio (II) quiral que comprende al
menos un ligando bidentado que contiene fósforo seleccionado de
TolBINAP y BINAP y un ligando de diamina seleccionado de DPEN y
DAIPEN.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US4163904A | 2004-12-27 | 2004-12-27 | |
| US11/041,639 | 2004-12-27 | ||
| EP04380275 | 2004-12-27 | ||
| EP04380275A EP1674465A1 (en) | 2004-12-27 | 2004-12-27 | Process for obtaining enantiomers of thienylazolylalcoxyethanamines |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2303795A1 ES2303795A1 (es) | 2008-08-16 |
| ES2303795B1 true ES2303795B1 (es) | 2009-06-12 |
Family
ID=39669766
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES200750038A Expired - Fee Related ES2303795B1 (es) | 2004-12-27 | 2005-12-26 | Procedimiento para obtener enantiomeros de tienilazolilalcoxietanaminas. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| ES (1) | ES2303795B1 (es) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2150353A1 (es) * | 1998-04-15 | 2000-11-16 | Esteve Labor Dr | Tienilazolilalcoxietanaminas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos. |
-
2005
- 2005-12-26 ES ES200750038A patent/ES2303795B1/es not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2150353A1 (es) * | 1998-04-15 | 2000-11-16 | Esteve Labor Dr | Tienilazolilalcoxietanaminas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos. |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| CHEN et al., ORGANIC LETTERS 2003, vol. 5, n$^{o}$ 26, pp. 5039-5042. "{}Highly enantioselective hydrogenation of aromatic- heteroaromatic ketones"{}. Todo el documento. * |
| TORRENS et al., SYNLETT 1999, vol. 1999, n$^{o}$ 6, pp. 765-767. "{}Enantioselective synthesis of (R) and (S)-cizolirtine. Application of oxazaborolidine catalyzed asymmetric borane reduction to azolyl-phenyl ketones"{}. Todo el documento. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2303795A1 (es) | 2008-08-16 |
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