ES2302949T3 - Pirrolopirimidina y derivados de pirrolopirimidina sustituidos con un grupo amino ciclico. - Google Patents
Pirrolopirimidina y derivados de pirrolopirimidina sustituidos con un grupo amino ciclico. Download PDFInfo
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Abstract
Un derivado de pirrolopirimidina sustituido con un grupo amino cíclico representado por la siguiente fórmula [1] (Ver fórmula) donde m es un número entero seleccionado entre 1, 2 y 3; R7 y R8 son iguales o diferentes, y son independientemente hidrógeno o metilo; Ar es fenilo cuyo fenilo está sustituido con dos o tres sustituyentes, que son iguales o diferentes, seleccionado del grupo que consiste en cloro, bromo, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, alquil(C1-C3)tio, trifluorometilo, trifluorometoxi y dimetilamino; o sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptables.
Description
Pirrolopirimidina y derivados de
pirrolopirimidina sustituidos con un grupo amino cíclico.
La presente invención se refiere a un agente
terapéutico para enfermedades en las que se considera que está
implicado el factor liberador de corticotropina (CRF), tales como la
depresión, la ansiedad, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad
de Parkinson, el corea de Huntington, los trastornos del apetito, la
hipertensión, las enfermedades gástricas, la dependencia de
fármacos, el infarto cerebral, la isquemia cerebral, el edema
cerebral, las heridas cefálicas externas, las enfermedades con
inflamación relacionadas con la inmunidad, la alopecia, el síndrome
del intestino irritable, los trastornos del sueño, la epilepsia, las
dermatitis, la esquizofrenia, etc.
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El CRF es una hormona que comprende 41
aminoácidos (Science, 213, 1394-1397, 1981; y J.
Neurosci., 7, 88-100, 1987), y se sugiere que el
CRF juega un papel principal en las reacciones biológicas contra el
estrés (Cell. Mol. Neurobiol., 14, 579-588, 1994;
Endocrinol., 132, 723-728, 1994; y Neuroendocrinol.
61, 445-452, 1995). Para el CRF, existen las dos
rutas siguientes: una ruta por medio de la cual el CRF actúa sobre
el sistema inmunitario periférico o el sistema nervioso simpático a
través del sistema
hipotálamo-pituitario-suprarrenal,
y una ruta por medio de la cual el CRF funciona como neurotransmisor
en el sistema nervioso central (en Corticotropin Releasing Factor:
Basic and Clinical Studies of a Neuropeptide, págs.
29-52, 1990). La administración intraventricular de
CRF a ratas hipofisectomizadas y a ratas normales ocasiona un
síntoma de tipo ansiedad en ambos tipos de ratas (Pharmacol. Rev.,
43, 425-473, 1991; y Brain Res. Rev., 15,
71-100, 1990). Esto es, se ha sugerido la
participación del CRF en el sistema
hipotálamo-pituitario-suprarrenal y
la ruta por medio de la cual el CRF funciona como neurotransmisor
en el sistema nervioso central.
La revisión por Owens y Nemeroff en 1991 resume
las enfermedades en las cuales está implicado el CRF (Pharmacol.
Rev., 43, 425-474, 1991). Esto es, el CRF está
implicado en la depresión, la ansiedad, la enfermedad de Alzheimer,
la enfermedad de Parkinson, el corea de Huntington, los trastornos
del apetito, la hipertensión, las enfermedades gastrointestinales,
la dependencia de fármacos, la inflamación, las enfermedades
relacionadas con la inmunidad, etc. Se ha informado recientemente
de que el CRF está implicado también en la epilepsia, el infarto
cerebral, la isquemia cerebral, el edema cerebral, y las heridas
cefálicas externas (Brain Res. 545, 339-342, 1991;
Ann. Neurol. 31, 48-498, 1992; Dev. Brain Res. 91,
245-251, 1996; y Brain Res. 744,
166-170, 1997). Por consiguiente, los antagonistas
de los receptores de CRF son útiles como agentes terapéuticos para
las enfermedades descritas
antes.
antes.
En las publicaciones WO02/002549 y WO00/053604
se describen derivados de pirrolopiridina y pirrolopirimidina
respectivamente, como antagonistas del receptor de CRF. En
Bioorganic & Medicinal Chemistry 10 (2002)
175-183 también se describen derivados de
pirrolopirimidina. Sin embargo, ninguna describe los compuestos
proporcionados en la presente invención.
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Un objeto de la presente invención es
proporcionar un antagonista de los receptores de CRF que sea eficaz
como agente terapéutico o profiláctico para enfermedades en las que
se considera que está implicado el CRF tales como la depresión, la
ansiedad, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, el
corea de Huntington, los trastornos del apetito, la hipertensión,
las enfermedades gastrointestinales, la dependencia de fármacos, la
epilepsia, el infarto cerebral, la isquemia cerebral, el edema
cerebral, las heridas cefálicas externas, la inflamación, las
enfermedades relacionadas con la inmunidad, la alopecia, el síndrome
del intestino irritable, los trastornos del sueño, la epilepsia,
las dermatitis, la esquizofrenia, etc.
\vskip1.000000\baselineskip
Los autores de la presente invención
investigaron intensamente los derivados de pirrolopirimidina
sustituidos con un grupo amino cíclico que tienen una gran afinidad
por los receptores de CRF, completándose de ese modo la presente
invención.
La presente invención se refiere a derivados de
pirrolopirimidina sustituidos con un grupo amino cíclico explicados
más abajo.
\newpage
Un derivado de pirrolopirimidina sustituido con
un grupo amino cíclico representado por la siguiente fórmula
[1]:
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donde m es un número entero
seleccionado entre 1, 2 y 3; R^{7} y R^{8} son iguales o
diferentes, y son independientemente hidrógeno o metilo; Ar es
fenilo cuyo fenilo está sustituido con dos o tres sustituyentes,
que son iguales o diferentes, seleccionados del grupo que consiste
en cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{3},
alquil(C_{1}-C_{3})tio,
trifluorometilo, trifluorometoxi y dimetilamino; o sus sales o
hidratos farmacéuticamente
aceptables.
Las "sales farmacéuticamente aceptables" de
la presente invención incluyen, por ejemplo, las sales con un ácido
inorgánico tal como ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico o similar; sales con un
ácido orgánico tal como ácido acético, ácido oxálico, ácido láctico,
ácido tartárico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido cítrico,
ácido bencenosulfónico, ácido metanesulfónico, ácido
p-toluenosulfónico, ácido benzoico, ácido
canforsulfónico, ácido etanosulfónico, ácido glucoheptónico, ácido
glucónico, ácido glutámico, ácido glicólico, ácido málico, ácido
malónico, ácido mandélico, ácido galactárico, ácido
naftaleno-2-sulfónico o similar;
sales con uno o más iones metálicos tales como ión litio, ión sodio,
ión potasio, ión calcio, ión magnesio, ión cinc, ión aluminio o
similar; sales con aminas tales como amoníaco, arginina, lisina,
piperazina, colina, dietilamina,
4-fenilciclohexilamina,
2-aminoetanol, benzatina o similar.
El compuesto de la presente invención incluye
isómeros tales como diastereisómeros y enantiómeros. En el compuesto
representado por la fórmula [1] si el grupo amino cíclico tiene un
carbono quiral y/o si hay una quiralidad axial entre Ar y el anillo
de pirrolopirimidina, pueden existir diversos estereoisómeros
(diastereoisómeros o enantiómeros). El compuesto de la presente
invención incluye los isómeros individuales anteriores y las
mezclas racémicas y no racémicas de los isómeros.
Los compuestos especialmente preferibles de la
presente invención son:
2-{1-[7-(2,6-dibromo-4-trifluorometil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-2-il}-etanol,
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2-{1-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-2-il}-etanol,
\newpage
2-{1-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-2-il}-etanol,
\vskip1.000000\baselineskip
2-{1-[7-(4-bromo-2,6-dietil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-2-il}-etanol,
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2-{1-[2,5-dimetil-7-(2,4,6-tribromo-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-2-il}-etanol,
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3-{1-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-2-il}-propan-1-ol,
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3-{1-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-2-il}-propan-1-ol,
\newpage
{1-[7-(2,4-dibromo-6-metoxi-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-3-il}-metanol,
\vskip1.000000\baselineskip
{1-[7-(2,4-dibromo-6-metilsulfanil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-3-il}-metanol,
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{1-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-3-il}-metanol,
\vskip1.000000\baselineskip
{1-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-3-il}-metanol,
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{1-[2,5-dimetil-7-(2,4,6-tribromo-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-3-il}-metanol,
\newpage
2-{1-[7-(2,6-dibromo-4-trifluorometil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-3-il}-etanol,
\vskip1.000000\baselineskip
2-{1-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-3-il}-etanol,
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2-{1-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-3-il}-etanol,
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2-{1-[2,5-dimetil-7-(2,4,6-tribromo-fenil)-7H-pirrolo
[2,3-d]-pirimidin-4-il]-piperidin-3-il}-etanol,
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{1-[2,5,6-trimetil-7-(2,4,6-trimetil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol,
\newpage
{1-[2,5-dimetil-7-(2,4,6-trimetil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol,
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{1-[7-(2,6-dibromo-4-trifluorometil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol,
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{1-(7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-piperidin-4-il}-metanol,
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{1-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol,
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{1-[7-(4-bromo-2,6-dietil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol,
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\newpage
{1-[7-(4-bromo-2,6-dietil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol,
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\vskip1.000000\baselineskip
{1-[2,5,6-trimetil-7-(2,4,6-tribromo-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
{1-[2,5-dimetil-7-(2,4,6-tribromo-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
{1-[7-(4-bromo-2,6-dicloro-fenill-2,5,6-trimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol,
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\vskip1.000000\baselineskip
{1-[7-(4-bromo-2,6-dicloro-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol,
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
{1-[7-(2,6-dibromo-4-isopropil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol,
{1-[7-(2,6-dibromo-4-isopropil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol,
{1-[7-(4-cloro-2,6-dimetil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol,
{1-[7-(4-cloro-2,6-dimetil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol,
2-{1-[7-(2,6-dibromo-4-trifluorometil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-etanol,
2-{1-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-etanol,
2-{1-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-etanol,
\vskip1.000000\baselineskip
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2-{1-[2,5,6-trimetil-7-(2,4,6-tribromo-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-etanol,
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2-{1-[2,5-dimetil-7-(2,4,6-tribromo-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-etanol,
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\vskip1.000000\baselineskip
3-{1-[2,5,6-trimetil-7-(2,4,6-trimetil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-propan-1-ol,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
3-{1-[2,5-dimetil-7-(2,4,6-trimetil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-propan-1-ol,
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
3-{1-[7-(2,6-dibromo-4-trifluorometil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-
propan-1-ol,
propan-1-ol,
\vskip1.000000\baselineskip
3-{1-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-propan-1-ol,
\vskip1.000000\baselineskip
3-{1-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-propan-1-ol,
\vskip1.000000\baselineskip
3-{1-[2,5-dimetil-7-(2,4,6-tribromo-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-propan-1-ol,
\vskip1.000000\baselineskip
3-{1-[7-(4-bromo-2,6-dicloro-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-propan-1-ol,
\newpage
3-{1-[7-(4-bromo-2,6-dicloro-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-propan-1-ol,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
{1-[7-(4-isopropil-2-metilsulfanil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
{1-[7-(2-bromo-4-isopropil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
{1-[7-(2,4-dibromo-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
{1-[7-(2,6-dibromo-4-cloro-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol,
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
2-{1-[7-(2,6-dibromo-4-cloro-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-etanol,
\vskip1.000000\baselineskip
{1-[2,5-dimetil-7-(2,4,6-tricloro-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol,
\vskip1.000000\baselineskip
{1-[7-(2,6-dicloro-4-trifluorometil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol,
\vskip1.000000\baselineskip
3-{1-[7-(4-cloro-2,6-dimetil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-propan-1-ol,
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto representado por la fórmula [1] se
puede producir, por ejemplo, mediante los procedimientos mostrados
en el siguiente esquema de reacción 1 - 2 [en el siguiente esquema
de reacción, R^{7}, R^{8}, m, y Ar se definen como antes; LG es
cloro, bromo, iodo, un grupo metanosulfoniloxi, bencenosulfoniloxi,
4-toluenosulfoniloxi o, trifluorometanosulfoniloxi;
Z^{1} y Z^{2} son iguales o diferentes, y son independientemente
cloro o bromo;
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Esquema de Reacción
1
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
El compuesto (3), un compuesto de la presente
invención, se puede obtener haciendo reaccionar el Compuesto (1)
con el Compuesto (2) en un disolvente inerte en presencia o ausencia
de una base. En la presente memoria, la base incluye, por ejemplo,
aminas tales como trietilamina,
N,N-diisopropiletilamina, piridina y similares;
Bases inorgánicas tales como carbonato de sodio, carbonato de
potasio, hidrogenocarbonato de sodio, hidrogenocarbonato de
potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de
bario, hidruro de sodio y similares; alcoholatos de metales tales
como metóxido de sodio, etóxido de sodio, t-butóxido
de potasio y similares; amiduros metálicos tales como amiduro de
sodio, diisopropilamiduro de litio y similares; y reactivos de
Grignard tales como bromuro de metilmagnesio y similares. El
disolvente inerte incluye, por ejemplo, alcoholes tales como
metanol, etanol, alcohol isopropílico, etilenglicol y similares;
éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano,
1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano y
similares; hidrocarburos tales como benceno, tolueno, xileno y
similares; amidas tales como N,N-dimetilformamida,
N-metilpirrolidona,
N,N-dimetilacetamida y similares; acetonitrilo;
dimetilsulfóxido; piridina; agua, y mezclas de disolventes
seleccionados entre estos disolventes inertes.
El compuesto de la presente invención se puede
convertir en sal en un disolvente inerte con un ácido inorgánico
tal como ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico,
ácido fosfórico, ácido nítrico o similar, con un ácido orgánico tal
como ácido acético, ácido oxálico, ácido láctico, ácido tartárico,
ácido fumárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido
bencenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido
p-toluenosulfónico, ácido benzoico, ácido
canforsulfónico, ácido etanosulfónico, ácido glucoheptónico, ácido
glucónico, ácido glutámico, ácido glicólico, ácido málico, ácido
malónico, ácido mandélico, ácido galactárico, ácido
naftaleno-2-sulfónico o similar,
con una base inorgánica tal como hidróxido de litio, hidróxido de
sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, hidróxido de
magnesio, hidróxido de cinc, hidróxido de aluminio o similar o con
una base orgánica tal como amoníaco, arginina, lisina, piperazina,
colina, dietilamina, 4-fenilciclohexilamina,
2-aminoetanol, benzatina o similar. El disolvente
inerte incluye, por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol,
alcohol isopropílico, etilenglicol y similares; éteres tales como
éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano,
1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano y
similares; hidrocarburos tales como benceno, tolueno y similares;
ésteres tales como acetato de etilo, formiato de etilo y similares;
cetonas tales como acetona, metiletilcetona y similares; amidas
tales como N,N-dimetilformamida,
N-metilpirrolidona,
N,N-dimetilacetamida y similares; acetonitrilo;
diclorometano; cloroformo; dimetilsulfóxido; piridina; agua, y
mezclas de disolventes seleccionados entre estos disolventes
inertes.
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Esquema de Reacción
2
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Etapa
2
El Compuesto (4) se puede convertir en el
Compuesto (6) haciendo reaccionar el Compuesto (4) con el Compuesto
(5) en un disolvente inerte en presencia o ausencia de una base. En
la presente memoria, la base incluye, por ejemplo, aminas tales
como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina,
piridina y similares; bases inorgánicas tales como carbonato de
sodio, carbonato de potasio, hidrogenocarbonato de sodio,
hidrogenocarbonato de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de
potasio, hidróxido de bario, hidruro de sodio y similares;
alcoholatos metálicos tales como metóxido de sodio, etóxido de
sodio, t-butóxido de potasio y similares; amiduros
metálicos tales como amiduro de sodio, diisopropilamiduro de litio
y similares; y reactivos de Grignard tales como bromuro de magnesio
y similares. El disolvente inerte incluye, por ejemplo, alcoholes
tales como metanol, etanol, alcohol isopropílico, etilenglicol y
similares; éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano,
1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano y
similares; hidrocarburos tales como benceno, tolueno, xileno y
similares; amidas tales como N,N-dimetilformamida,
N-metilpirrolidona,
N,N-dimetilacetamida y similares; acetonitrilo;
dimetilsulfóxido; piridina; agua; y mezclas de disolventes
seleccionados entre estos disolventes inertes.
Etapa
3
El Compuesto (6) se puede convertir en el
Compuesto (7) haciendo reaccionar el Compuesto (6) con malononitrilo
en un disolvente inerte en presencia o ausencia de una base. En la
presente memoria, la base incluye, por ejemplo, aminas tales como
trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, piridina y
similares; bases inorgánicas tales como carbonato de sodio,
carbonato de potasio, hidrogenocarbonato de sodio,
hidrogenocarbonato de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de
potasio, hidróxido de bario, hidruro de sodio, hidruro de potasio y
similares; alcoholatos metálicos tales como metóxido de sodio,
etóxido de sodio, t-butóxido de potasio y similares;
amiduros metálicos tales como amiduro de sodio, diisopropilamiduro
de litio, hexametildisilazida de litio, hexametildisilazida de
sodio, hexametildisilazanuro de potasio y similares; compuestos de
alquil litio tales como metil litio, n-butil litio,
sec-butil litio, t-butil litio y
fenil litio; y reactivos de Grignard tales como bromuro de
metilmagnesio y similares. El disolvente inerte incluye, por
ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol, alcohol
isopropílico, etilenglicol y similares; éteres tales como éter
dietílico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano,
1,2-dimetoxietano y similares; hidrocarburos tales
como benceno, tolueno y similares; amidas tales como
N,N-dimetilformamida,
N-metilpirrolidona,
N,N-dimetilacetamida y similares; acetonitrilo;
dimetilsulfóxido; piridina; agua, y mezclas de disolventes
seleccionados entre estos disolventes inertes.
Etapa
4
El Compuesto (7) se puede convertir en el
Compuesto (8) mediante acilación del grupo amino del Compuesto (7)
y seguido de formación de un anillo de pirimidina. La acilación y la
formación del anillo de pirimidina se pueden producir
simultáneamente en un recipiente. La acilación se puede lograr
haciendo reaccionar el Compuesto (7) con un reactivo de acilación
en un disolvente inerte en presencia o ausencia de una base o un
ácido. La siguiente formación del anillo de pirimidina se puede
llevar a cabo calentando el compuesto acilado en un disolvente
inerte en presencia o ausencia de un ácido. En la presente memoria,
el reactivo de acilación incluye, por ejemplo, acilos halogenados
tales como cloruro de acetilo, bromuro de acetilo, cloruro de
propionilo, bromuro de propionilo, cloruro de butirilo, cloruro de
ciclopropanocarbonilo, cloruro de benzoilo y similares; anhídridos
de ácido tales como anhídrido acético, anhídrido propiónico,
anhídrido butírico, anhídrido benzoico y similares. La base
incluye, por ejemplo, aminas tales como trietilamina,
N,N-diisopropiletilamina, piridina y similares;
bases inorgánicas tales como carbonato de sodio, carbonato de
potasio, hidrogenocarbonato de sodio, hidrogenocarbonato de
potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de
bario, hidruro de sodio, hidruro de potasio y similares;
alcoholatos metálicos tales como metóxido de sodio, etóxido de
sodio, t-butóxido de potasio y similares; amiduros
metálicos tales como amiduro de sodio, diisopropilamiduro de litio,
hexametilsisilazanuro de litio, hexametilsisilazanuro de sodio,
hexametilsisilazanuro de potasio y similares; y reactivos de
Grignard tales como bromuro de metilmagnesio y similares. El ácido
incluye, por ejemplo, ácidos orgánicos tales como ácido fórmico,
ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido bencenosulfónico, ácido
metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido
benzoico, ácido trifluorometanosulfónico y similares; ácidos
inorgánicos tales como ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácido fosfórico, ácido polifosfórico, ácido nítrico o
similar. El disolvente inerte incluye, por ejemplo, alcoholes tales
como metanol, etanol, alcohol isopropílico, etilenglicol y
similares; éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano,
1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano y
similares; hidrocarburos tales como benceno, tolueno, xileno y
similares; amidas tales como N,N-dimetilformamida,
N-metilpirrolidona,
N,N-dimetilacetamida y similares; acetonitrilo;
dimetil sulfóxido; piridina; ácido acético; agua; y mezclas de
disolventes seleccionados entre estos disolventes inertes.
Etapa
5
El Compuesto (8) se puede convertir en el
Compuesto (9) haciendo reaccionar (8) con un reactivo halogenante o
un reactivo de sulfonación en presencia o ausencia de una base en un
disolvente inerte o sin disolvente alguno. En la presente memoria,
el reactivo halogenante incluye, por ejemplo, cloruro de fosforilo,
bromuro de fosforilo, pentacloruro fosforoso, tricloruro fosforoso,
pentabromuro fosforoso, tribromuro fosforoso, cloruro de tionilo,
bromuro de tionilo, cloruro de oxalilo, bromuro de oxalilo y
similares. El reactivo de sulfonación incluye, por ejemplo, cloruro
de p-toluenosulfonilo, cloruro de metanosulfonilo,
anhídrido p-toluenosulfónico, anhídrido
metanosulfónico, anhídrido
trifluoro-metanosulfónico,
N-fenil-bis(trifluorometano-sulfonimida)
y similares. la base incluye, por ejemplo, aminas tales como
trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, piridina,
N,N-dimetilanilina,
N,N-dietilanilina y similares; bases inorgánicas
tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio,
hidrogenocarbonato de sodio, hidrogenocarbonato de potasio,
hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de bario,
hidruro de sodio y similares; alcoholatos metálicos tales como
metóxido de sodio, etóxido de sodio, t-butóxido de
potasio y similares; amiduros metálicos tales como amiduro de sodio,
diisopropilamiduro de litio y similares; y reactivos de Grignard
tales como bromuro de metilmagnesio y similares. El disolvente
inerte incluye, por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol,
alcohol isopropílico, etilenglicol y similares; éteres tales como
éter dietílico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano,
1,2-dimetoxietano y similares; hidrocarburos tales
como benceno, tolueno y similares; amidas tales como
N,N-dimetilformamida,
N-metilpirrolidona,
N,N-dimetilacetamida y similares; diclorometano;
cloroformo; acetonitrilo; dimetilsulfóxido; piridina; agua; y
mezclas de disolventes seleccionados entre estos disolventes
inertes.
Etapa
6
El Compuesto (9) se puede convertir en el
Compuesto (11) haciendo reaccionar el Compuesto (9) con el Compuesto
(10) mediante el mismo método que en la etapa 1.
Etapa
7
El Compuesto (11) se puede convertir en el
Compuesto (12) mediante reducción del Compuesto (11) con un agente
reductor convencional en un disolvente inerte. O si fuera necesario,
el tratamiento con un ácido en presencia o ausencia de un
disolvente inerte después de la reducción puede proporcionar el
Compuesto (12). Cuando X^{a} es -CO_{2}-(alquilo
C_{1}-C_{5}), el grupo éster se puede convertir
en un grupo hidroximetilo al mismo tiempo. En la presente memoria,
el agente reductor incluye, por ejemplo, borohidruro de litio,
borohidruro de sodio, borohidruro de calcio, trietilborohidruro de
litio, tri-sec-butilborohidruro de
litio, tri-sec-butilborohidruro de
potasio, borohidruro de cinc, borano, trimetoxiborohidruro de litio,
triacetoxiborohidruro de litio, borohidruro de tetrametilamonio,
hidruro de litio y aluminio, hidruro de sodio y aluminio, hidruro de
sodio y bis(2-metoxietoxi)aluminio e
hidruro de diisobutilaluminio, triclorosilano y similares. La
reducción también se puede llevar a cabo mediante hidrogenación
utilizando un catalizador incluyendo paladio, dióxido de platino,
níquel Raney o similar. El ácido incluye, por ejemplo, ácidos
orgánicos tales como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido
bencenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido
p-toluenosulfónico, ácido benzoico y similares;
ácidos inorgánicos tales como ácido sulfúrico, ácido clorhídrico,
ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido polifosfórico, ácido
nítrico o similar. El disolvente inerte incluye, por ejemplo,
alcoholes tales como metanol, etanol, alcohol isopropílico,
etilenglicol y similares; éteres tales como éter dietílico,
tetrahidrofurano, 1,4-dioxano,
1,2-dimetoxietano y similares; hidrocarburos tales
como benceno, tolueno y similares; amidas tales como
N,N-dimetilformamida,
N-metilpirrolidona,
N,N-dimetilacetamida y similares; acetonitrilo;
dimetilsulfóxido; piridina; agua; y mezclas de disolventes
seleccionados entre estos disolventes inertes.
El compuesto de la presente invención es útil
como agente terapéutico o profiláctico para enfermedades en las que
se considera que está implicado el CRF. Para este fin, el compuesto
de la presente invención puede ser formulado en comprimidos,
píldoras, cápsulas, gránulos, polvos, soluciones, emulsiones,
suspensiones, inyecciones y similares mediante una técnica de
preparación convencional añadiendo cargas, aglutinantes,
disgregantes, agentes para ajustar el pH, disolventes
convencionales etc.
El compuesto de la presente invención se puede
administrar a un paciente adulto en una dosis de 0,1 a 500 mg por
día en una porción o en varias porciones oralmente o
parenteralmente. La dosis se puede incrementar o disminuir
apropiadamente dependiendo de la clase de enfermedad y de la edad,
el peso corporal y los síntomas del paciente.
La presente invención se explica concretamente
con referencia a los siguientes ejemplos y ejemplos de ensayo, pero
no está limitada a estos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
(1) Una mezcla de
7-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)-4-cloro-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
(6,0 g), 4-(2-hidroxietil)piperidina (3,2
g), N,N-diisopropiletilamina (3,2 g) en etanol (15
mL) se calentó a reflujo durante 5,5 horas. La mezcla de reacción
se enfrió a la temperatura ambiente, se vertió en hidrogenocarbonato
de sodio acuoso saturado, y después se extrajo con acetato de etilo
tres veces. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre
sulfato de sodio anhidro y se filtró. El producto filtrado se
concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía
en columna de gel de sílice (gel de sílice: Wako Gel (C200);
eluyente: hexano/acetato de etilo = 2 : 1) para obtener
2-{1-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-etanol
en forma de un sólido de color blanco (6,41 g).
(2) A una suspensión de
2-{1-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-etanol
(6,41 g) en etanol (51 mL) se añadió HCl 4 M en acetato de etilo
(4,2 mL) enfriando con hielo. Después de separar el disolvente, se
añadió acetato de etilo (26 mL) al residuo. La mezcla se agitó
durante la noche para proporcionar un cristal de color blanco. El
cristal se recogió por filtración para dar el compuesto del título
(6,1 g).
p.f. 187-189ºC.
En la Tabla 1 y la Tabla 2 se enumeran el
compuesto obtenido en el Ejemplo 1 y los compuestos obtenidos
mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 1.
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Ejemplo de Referencia
1
Una mezcla de
7-(2-bromo-4-trifluorometilfenil)-4-cloro-2,5,6-trimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
(400 mg), piperidino-3-carbonitrilo
(290 mg), N,N-diisopropiletilamina (309 mg) en
etanol (2 mL) se calentó a reflujo durante 6 días. La mezcla de
reacción se enfrió a la temperatura ambiente, y se concentró a
presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en
columna de gel de sílice (gel de sílice: Wako Gel (C200), eluyente:
hexano/acetato de etilo = 5 : 1) para obtener dos diastereoisómeros
(diastereoisómero poco polar: 62 mg y diastereoisómero muy polar:
36 mg) de
1-[7-(2-bromo-4-trifluorometilfenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]piperidino-3-carbonitrilo.
Valor Rf 0,64 (disolvente de desarrollo:
hexano/acetato de etilo = 1:1, Placa de TLC Gel de Sílice 60
F_{254} (Merck))
RMN H^{1} (300 MHz) \delta
1,68-1,83 (1H, m), 1,85-2,07 (3H,
m), 2,08 (3H, s), 2,40 (3H, s), 2,51 (3H, s),
3,04-3,16 (1H, m), 3,26-3,62 (3H,
m), 3,81-3,95 (1H, m), 7,43 (1H, d, J = 8,2 Hz),
7,74 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,02 (1H, s)
Valor Rf 0,56 (disolvente de desarrollo:
hexano/acetato de etilo =1:1, placa TLC Gel de sílice 60 F_{254}
(Merck))
RMN H^{1} (300 MHz) \delta
1,65-1,83 (1H, m), 1,82-2,16 (6H,
m), 2,40 (3H, s), 2,51 (3H, s), 3,04-3,17 (1H, m),
3,28-3,63 (3H, m), 3,85-3,98 (1H,
m), 7,47 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,74 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,02 (1H, s)
El diastereoisómero poco polar fue resuelto
ópticamente mediante cromatografía de líquidos de alta resolución
para dar cada enantiómero.
RMN H^{1} (300 MHz) \delta
1,68-1,83 (1H, m), 1,85-2,07 (3H,
m), 2,08 (3H, s), 2,40 (3H, s), 2,51 (3H, s),
3,04-3,16 (1H, m), 3,26-3,62 (3H,
m), 3,81-3,95 (1H, m), 7,43 (1H, d, J = 8,2 Hz),
7,74 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,02 (1H, s)
Tiempo de retención de la HPLC: 20.0 min.
(CHIRAL PAK AD (DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD), 2,0 cm D.I.
\times 25 cm, fase móvil: hexano - IPA = 4:1, velocidad de flujo:
5.0 mL/min.)
RMN H^{1} (300 MHz) \delta
1,68-1,83 (1H, m), 1,85-2,07 (3H,
m), 2,08 (3H, s), 2,40 (3H, s), 2,51 (3H, s),
3,04-3,16 (1H, m), 3,26-3,62 (3H,
m), 3,81-3,95 (1H, m), 7,43 (1H, d, J = 8,2 Hz),
7,74 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,02 (1H, s)
Tiempo de retención HPLC: 23,0 min. (CHIRAL PAK
AD (DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD), 2,0 cm D.I. \times 25 cm,
fase móvil: hexano - IPA= 4:1, velocidad de flujo: 5.0 mL/min.)
El diastereoisómero muy polar también fue
resuelto ópticamente mediante cromatografía de líquidos de alta
resolución para dar cada enantiómero.
RMN H^{1} (300 MHz) \delta
1,65-1,83 (1H, m), 1,82-2,16 (6H,
m), 2,40 (3H, s), 2,51 (3H, s), 3,04-3,17 (1H, m),
3,28-3,63 (3H, m), 3,85-3,98 (1H,
m), 7,47 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,74 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,02 (1H,
s)
Tiempo de retención HPLC: 21,4 min. (CHIRAL PAK
AD (DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD), 2,0 cm D.I. \times 25 cm,
fase móvil: hexano - IPA = 4:1, velocidad de flujo: 5,0 mL/min.)
RMN H^{1} (300 MHz) \delta
1,65-1,83 (1H, m), 1,82-2,16 (6H,
m), 2,40 (3H, s), 2,51 (3H, s), 3,04-3,17 (1H, m),
3,28-3,63 (3H, m), 3,85-3,98 (1H,
m), 7,47 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,74 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,02 (1H,
s)
Tiempo de retención HPLC: 32,8 min. (CHIRAL PAK
AD (DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD), 2,0 cm D.I. \times 25 cm,
fase móvil: hexano - IPA = 4:1, velocidad de flujo: 5,0 mL/min.)
En la Tabla 1 se enumeran los compuestos del
Ejemplo 2.
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Ejemplo
3
(1) A una solución de
4-bromo-2,6-dimetilanilina
(100,0 g) en tetrahidrofurano (400 mL) se añadió trietilamina (60,7
g) y bromuro de 2-bromopropionilo (129,5 g)
enfriando con hielo. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente
durante 1 hora y se enfrió en un baño refrigerante con hielo. A la
mezcla de reacción se añadió una solución acuosa de
hidrogenocarbonato de sodio y la mezcla se agitó a la temperatura
ambiente durante 30 minutos. El producto precipitado se recogió por
filtración, se lavó con agua y éter dietílico, y se secó para dar
2-bromo-N-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)propionamida
(151,2 g).
p.f. 187-189ºC
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(2) A una suspensión de NaH (17,2 g) en
tetrahidrofurano (500 mL) se añadió una solución de malononitrilo
(28,4 g) en tetrahidrofurano (100 mL) enfriando con hielo y la
mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió
2-bromo-N-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)propionamida
(120 g) y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. Enfriando
con hielo, se añadió una solución acuosa de cloruro de amonio y se
extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con
salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El
producto filtrado se concentró a presión reducida para dar un
sólido. El sólido se lavó con una mezcla de éter diisopropílico y
acetato de etilo y se filtró, se secó para dar
2-amino-1-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirrolo-3-carbonitrilo
(110,1 g).
p.f. 175-177ºC
(3) A una suspensión of
2-amino-1-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirrolo-3-carbonitrilo
(100 g) en ácido acético (100 mL) se añadió anhidruro de ácido
acético (38,3 g) y la mezcla se calentó a reflujo durante 8 horas.
Después de enfriar a la temperatura ambiente, el disolvente se
concentró a presión reducida, y se añadió agua y se extrajo con
acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó
sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El producto filtrado se
concentró a presión reducida y el residuo se cristalizó en una
mezcla de acetato de etilo y éter diisopropílico para dar
7-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)-4-hidroxi-2,5-dimetil-5,7-dihidropirrolo-[2,3-d]pirimidin-6-ona
(56,6 g).
p.f. 271-273ºC
(4) A una suspensión de
7-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)-4-hidroxi-2,5-dimetil-5,7-dihidropirrolo-[2,3-d]pirimidin-6-ona
(10,0 g) en cloruro de fosforilo (25,7 mL) se añadió
N,N-dimetilanilina (2,6 mL) y la mezcla se calentó a
120ºC durante 6 horas. Después de enfriar a la temperatura ambiente
la mezcla se vertió en agua enfriada con hielo y se extrajo con
acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa
de hidrogenocarbonato de sodio y salmuera, se secó sobre sulfato de
sodio anhidro y se filtró. El producto filtrado se concentró a
presión reducida para dar un sólido. El sólido se lavó con éter
diisopropílico para proporcionar
7-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)-4-cloro-2,5-dimetil-5,7-dihidropirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona
(8,0 g).
p.f. 148-150ºC
(5) Una suspensión de
7-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)-4-cloro-2,5-dimetil-5,7-dihidropirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona
(7,5 g), isonipecotato de etilo (4,7 g),
N,N-diisopropiletilamina (3,8 g) en etanol (35 mL)
se calentó a reflujo durante 12 horas. La mezcla de reacción se
agitó a la temperatura ambiente para proporcionar un sólido. El
sólido se recogió mediante filtración y se lavó con etanol frío para
dar éster etílico de ácido
1-[7-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)-2,5-dimetil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il]piperidino-4-carboxílico
(7,7 g).
p.f. 159-161ºC
(6) A una solución de borohidruro de litio (2,61
g) en tetrahidrofurano (60 mL) se añadió una solución de éster
etílico de ácido
1-[7-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)-2,5-dimetil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]piperidina-4-carboxílico
(6,0 g) en una mezcla de tetrahidrofurano (60 mL) y metanol (3 mL)
gota a gota a lo largo de 10 minutos enfriando con hielo. La mezcla
de reacción se calentó a la temperatura ambiente y se agitó durante
3 horas. Después de enfriar con un baño de hielo, se añadió una
solución acuosa de HCl 6 M (30 mL) y se agitó a la temperatura
ambiente durante 1 hora. La solución se volvió alcalina (pH = 9) con
una solución acuosa de NaOH 6 M, y se extrajo con acetato de etilo.
La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de
sodio anhidro y se filtró. El producto filtrado se concentró a
presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en
columna de gel de sílice (gel de sílice: Wako Gel (C200), eluyente:
hexano/acetato de etilo = 1:1) para dar
{1-[7-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]piperidin-4-il}metanol
(4,6 g).
(7) A una suspensión de
{1-[7-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]piperidin-4-il}metanol
(0,71 g) en agua (7 mL) se añadió una solución acuosa concentrada
de HCl (0,15 mL) enfriando con hielo. La mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante 5 minutos, se enfrió de nuevo con un
baño de hielo, y se agitó durante 15 minutos en un baño
refrigerante con hielo. El producto precipitado se recogió por
filtración, se lavó con agua y se secó para dar el compuesto del
título (0,73 g).
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Ejemplo de Referencia
2
(1) A una solución of
2-amino-1-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirrolo-3-carbonitrilo
(44,1 g), que se había obtenido mediante el mismo método del
ejemplo 3, en tetrahidrofurano (220 mL) se añadieron éter
isopropenilmetílico (46,2 g) y ácido
p-toluenosulfónico (608 mg). La mezcla se calentó a
reflujo durante 1 hora. Después de separar el disolvente a presión
reducida, el residuo se disolvió en tetrahidrofurano (500 mL) y se
enfrió en un baño de de hielo-NaCl. Se añadió gota a
gota diisopropilamiduro de litio en una solución de
tetrahidrofurano (generada a partir de n-butil litio
2,64M en hexano (127 mL), diisopropilamina (40,5 g) y
tetrahidrofurano (300 mL)) a lo largo de 30 minutos, y se agitó a la
temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se
añadió una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl y se separó. La
capa acuosa se extrajo con CHCl_{3}. La capa orgánica se lavó con
agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El
producto filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se
purificó cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice:
Wako Gel (C200), eluyente: hexano/acetato de etilo = 1:1) para dar
4-amino-1-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-3,6-dimetil-1,3-dihidropirrolo[2,3-b]piridin-2-ona
(35,8 g) como una sustancia amorfa.
MS (ES, Pos.): 316 (M + 1)^{+}, 318 (M
+ 3)^{+}, 338 (M + Na)^{+}, 340 (M + Na +
2)^{+}
(2) A una suspensión borohidruro de litio (11,6
g) en tetrahidrofurano (50 mL) se añadió una solución de
4-amino-1-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-3,6-dimetil-1,3-dihidropirrolo[2,3-b]piridin-2-ona
(33,7 g) en tetrahidrofurano (100 mL). La mezcla se agitó a reflujo
durante 1 hora. Después de enfriar con un baño refrigerante con
hielo, se añadió lentamente una solución acuosa de HCl 6M. La
solución se volvió alcalina (pH = 9) con una solución acuosa NaOH 4
M, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con
salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El
producto filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se
purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de
sílice: Wako Gel (C200), eluyente: hexano/acetato de etilo = 3 : 1)
para dar
1-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-3,6-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilamina
(17,9 g) en forma de un sólido.
p.f. 190-192ºC
(3) Enfriando con hielo, a una suspensión de
1-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-3,6-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-ilamina
(17,9 g) en una mezcla de 1,4-dioxano (45 mL) y
agua (45 mL) se le añadió gota a gota una mezcla de H_{2}SO_{4}
concentrado (17,8 mL) y agua (90 mL) y después una solución de
NaNO_{2} (6,2 g) en agua (62 mL). La mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante 20 minutos, y se calentó a 100ºC
durante 1,5 horas. Después de enfriar en un baño refrigerante con
hielo, la mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa
saturada fría de NaHCO_{3} y se extrajo con CHCl_{3}. La capa
orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El
producto filtrado se concentró a presión reducida para dar un
sólido. El sólido se lavó con una mezcla de acetato de etilo y éter
diisopropílico (1 : 5) para dar
1-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-3,6-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ol
(14,4 g).
p.f. 260ºC (desc.)
(4) A una mezcla de
1-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-3,6-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ol
(14,4 g) y trietilamina (9,7 g) en CHCl_{3} (100 mL) se añadió
anhidruro trifluorometanosulfónico (9,7 mL) en un baño refrigerante
con hielo. Después de agitar durante 10 minutos, se añadió agua y se
extrajo con CHCl_{3}. La capa orgánica se lavó con agua y
salmuera sucesivamente, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se
filtró. El producto filtrado se concentró a presión reducida para
dar éster
1-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-3,6-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilico
de ácido trifluorometano-sulfónico bruto (20,7
g).
Una mezcla del éster
1-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-3,6-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilico
de ácido trifluorometanosulfónico bruto (20,5 g), isonipecotato de
etilo (74,4 g) y N,N-diisopropiletilamina (12,2 g)
se calentó a 150-170ºC durante 1 hora. A la mezcla
de reacción, se añadió agua y se extrajo con acetato de etilo. La
capa orgánica se lavó con agua, y salmuera, se secó sobre sulfato
de sodio anhidro y se filtró. El producto filtrado se concentró a
presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en
columna de gel de sílice (gel de sílice: Wako Gel (C200), eluyente:
hexano/acetato de etilo = 5 : 1) para dar éster etílico de ácido
1-[1-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-3,6-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]piperidino-4-carboxílico
(16,6 g) en forma de un sólido de color amarillo pálido. p.f.
140-142ºC
(5) A una suspensión de borohidruro de litio
(4,11 g) en tetrahidrofurano (50 mL) se añadió una solución de
éster etílico de ácido
1-[1-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-3,6-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]piperidino-4-carboxílico
(16,6 g) en una mezcla de tetrahidrofurano (80 mL) y metanol (7,7
mL) en un baño refrigerante con hielo. La mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante 2 horas. Después de enfriar con un baño
refrigerante con hielo, se añadió agua y la mezcla se vertió
lentamente en una solución acuosa de HCl 3M. La solución se volvió
alcalina (pH = 8) con una solución acuosa de NaOH 4 M para dar un
sólido. El sólido se recogió por filtración y se lavó con agua y
éter dietílico. El sólido se recristalizó en una mezcla de etanol y
acetato de etilo para dar
{1-[1-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-3,6-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]piperidin-4-il}metanol
(9,1 g).
(6) Mediante el mismo método que en el ejemplo
1-(2), se obtuvo el compuesto del título (8,0 g) a partir de
{1-[1-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-3,6-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]piperidin-4-il}metanol
(9,1 g).
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Ejemplo de Referencia
3
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Se agitó
{1-[7-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]piperidin-4-il}metanol
(1,15 g) sintetizado de una manera similar a la del ejemplo 1 en tetrahidrofurano (25 mL), después se añadió NaH (60% en parafina, 0,10 g) y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. Después de enfriar a 0ºC, se añadió cloroformiato de etilo (0,28 g) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano y se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente y se evaporó. El residuo se purificó sobre un gel de sílice en filtro de vidrio (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}CN = 95 : 5 después 90 : 10) para dar el producto del título (366 mg).
(1,15 g) sintetizado de una manera similar a la del ejemplo 1 en tetrahidrofurano (25 mL), después se añadió NaH (60% en parafina, 0,10 g) y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. Después de enfriar a 0ºC, se añadió cloroformiato de etilo (0,28 g) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano y se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente y se evaporó. El residuo se purificó sobre un gel de sílice en filtro de vidrio (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}CN = 95 : 5 después 90 : 10) para dar el producto del título (366 mg).
En la Tabla 3 se enumeran el compuesto obtenido
en el Ejemplo5 y los compuestos obtenidos mediante un procedimiento
similar al del Ejemplo 5.
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Ejemplo de Referencia
4
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En atmósfera de nitrógeno, se agitó
{1-[7-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]piperidin-4-il}metanol
(1,15 g) sintetizado de una manera similar a la del ejemplo 1 en
tetrahidrofurano (25 mL), después se añadió NaH (60% en parafina,
0,10 g) y la mezcla se calentó a reflujo durante la noche,
proporcionando la mezcla (I). Se agitó el ácido decanoico (0,45 g)
en tetrahidrofurano (25 mL), después se añadió
1,1'-carbonildiimidazol (0,42 g) y la mezcla se
agitó durante la noche a la temperatura ambiente, proporcionando la
mezcla (II). La mezcla (II) se añadió gota a gota a la mezcla (I) a
0 - 5ºC y se dejó que la mezcla de reacción resultante alcanzara la
temperatura ambiente. El disolvente se evaporó y el residuo se
purificó sobre gel de sílice en un filtro de vidrio (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}CN = 100 : 0, 95 : 5 después 90: 10) para
dar el producto del título (888 mg).
En la Tabla 3 se enumeran el compuesto en el
Ejemplo 6 y los compuestos obtenidos mediante un procedimiento
similar al del Ejemplo 6
\newpage
Ejemplo de Referencia
5
En atmósfera de nitrógeno, se añadieron a una
solución de
1-[7-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]piperidin-4-il}metanol
(606 mg) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) ácido araquidónico (500 mg),
4-dimetilaminopiridina (33 mg) y
N,N'-diciclohexilcarbodiimida (565 mg). La mezcla
se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas y se concentró a
presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en
columna de gel de sílice (gel de sílice: Wako Gel (C200), eluyente:
hexano/acetato de etilo = 7 : 1) para dar el compuesto del título
(990 mg) en forma de un aceite.
En la Tabla 3 se enumeran el compuesto en el
Ejemplo 7 y los compuestos obtenidos mediante un procedimiento
similar al del Ejemplo 7.
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Ejemplo de Referencia
6
(1) Una solución de
N-(t-butoxicarbonil)-L-triptófano
(510 mg) y 1,1'-carbonildiimidazol (330 mg) en
acetonitrilo (10 mL) se agitó a la temperatura ambiente durante la
noche. El disolvente se evaporó y el residuo se redisolvió en
tolueno (5 mL). Sucesivamente se añadieron
{1-[7-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]piperidin-4-il}metanol
(594 mg) y
1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno
(40 \muL) y se agitaron a la temperatura ambiente durante 2 días.
Tras la evaporación del disolvente el residuo se extrajo con acetato
de etilo y solución de NaHCO_{3} diluida. Tras la elaboración
habitual el residuo del extracto se purificó sobre gel de sílice
(eluyente: CH_{2}Cl_{2}/MeOH = 95:5) para dar el producto del
título 3-014 (578 mg).
(2) A una solución de 3-014
(1,16 g) en CH_{2}Cl_{2} (200 mL) se le añadió una solución 6M
de HCl en isopropanol (2,7 mL) y se agitó a la temperatura ambiente
durante 2 días. Tras la evaporación, el residuo se purificó
mediante cromatografía en fase reversa (BDS RP18, tamaño de
partícula 8 \mum, 200 g, columna de DI 5 cm, eluyente:
(NH_{4}Ac al 0,5%/CH_{3}CN: 9:1 (v/v))/CH_{3}CN gradiente
85/15 a 1/9). Tras la evaporación parcial de las fracciones acuosas
se formó un producto precipitado fino del compuesto puro y se
recuperó, produciendo el compuesto del título 3-016
(139 mg). El producto filtrado acuoso se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} y el extracto orgánico se lavó con amoníaco
diluido. Tras la elaboración habitual del extracto orgánico se
recuperó algo más de producto 3-016 (304 mg).
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Ejemplo de Referencia
7
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En atmósfera de nitrógeno, a una solución de
{1-[7-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]piperidin-4-il}metanol
(0,50 g) y 4-dimetilaminopiridina (0,55 g) en
CH_{2}Cl_{2} (50 mL) a 0ºC se le añadió gota a gota clorofosfato
de dietilo (0,38 g) y la reacción se calentó lentamente a la
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua con
hielo y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Tras la elaboración
habitual el residuo se purificó sobre gel de sílice sobre filtro de
vidrio (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/MeOH = 98 : 2) proporcionando el
producto 3-017 (0,31 g).
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Ejemplo de Referencia
8
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El éster
{1-[7-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]piperidin-4-il}metil-difenoxifosfato
(1,8 g), que se había producido de una manera similar a la del
ejemplo 9, se disolvió en NaOH al 50% (1 mL) y dioxano (50 mL) y
se agitó a 60ºC durante varias horas hasta que se hubo completado la
hidrólisis. La solución se trató con agua (25 mL), se aciduló con
HCl hasta pH = 2 y se extrajo cinco veces con porciones de
CH_{2}Cl_{2}, utilizando NaCl para mejorar la separación de
fases. Tras la elaboración habitual el residuo se purificó sobre
gel de sílice en filtro de vidrio (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/MeOH =
9:1 a MeOH puro) produciendo el producto del título
3-018 (0,38 g).
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Se utilizaron membranas de amígdala de mono como
preparación de receptor.
Se utilizó CRF-I^{125} como
ligando marcado con I^{125}.
La reacción de unión utilizando el ligando
marcado con I^{125} se llevó a cabo mediante el siguiente método
descrito en The Journal of Neuroscience, 7, 88 (1987).
Se homogeneizó amígdala de mono en tampón
Tris-HCl 50 mM (pH 7,0) que contenía MgCl_{2} 10
mM, EDTA 2 mM y se centrifugó a 48.000 x g durante 20 min, y el
producto precipitado se lavó una vez con tampón
Tris-HCl. El producto precipitado lavado se
suspendió en tampón Tris-HCl 50 mM (pH 7,0) que
contenía MgCl_{2} 10 mM, EDTA 2 mM, seralbúmina bovina al 0,1% y
100 unidades de calicreína/ml aprotinina, para obtener una
preparación de membrana.
Se hicieron reaccionar la preparación de
membrana (0,3 mg proteína/ml), CRF-I^{125} (0,2
nM) y un fármaco de ensayo a 25ºC durante 2 horas. Una vez
completada la reacción, la mezcla de reacción se filtró mediante
succión a través de un filtro de vidrio (GF/C) tratado con
polietilenimina al 0,3%, y el filtro de vidrio se lavó tres veces
con solución salina tamponada con fosfato que contenía Triton
X-100 al 0,01%. Después de lavar, se midió la
radiactividad del papel de filtro en un contador gamma.
Se tomó la cantidad de
CRF-I^{125} unido cuando la reacción se llevaba a
cabo en presencia de CRF 1 \muM como el grado de unión no
específica de CRF-I^{125} y se tomó la diferencia
entre el grado total de unión de CRF-I^{125} y el
grado de unión de CRF-I^{125} no específica como
el grado de unión de CRF-I^{125} específica. Se
obtuvo una curva de inhibición haciendo reaccionar una concentración
definida (0,2 nM) de CRF-I^{125} con diversas
concentraciones de cada compuesto de ensayo en las condiciones
descritas antes. A partir de la curva de inhibición de determinó
una concentración del fármaco de ensayo a la cual la unión de
CRF-I^{125} es inhibida en un 50%
(CI_{50}).
Como resultado, se encontró que los compuestos
1-003, 1-004, 1-005,
1-007, 1-008, 1-009,
1-010,
1-013,1-014,1-016,1-018,1-019,1-021,
1-032, 1-038,1-039,
1-040, 1-046, 1-050,
1-051, 1-052, 1-053,
1-054, 1-057, 1-058,
1-059, 1-060, 1-061,
1-062, 1-063,
1-064,1-067,1-068,1-072,
1-073, 1-074, 1-077,
1-078, 1-087,
1-088,1-089, 1-090,
1-091, 1-097, 1-098,
1-099, 1-184,
1-188, 1-195, 1-208,
1-243, 1-245, 1-251,
pueden ser ilustrados como compuestos típicos que tienen un valor
de la CI_{50} de 50 nM o menos.
De acuerdo con la presente invención, se han
proporcionado compuestos que tienen una alta afinidad por los
receptores de CRF. Estos compuestos son eficaces contra enfermedades
en las que se considera que está implicado el CRF, tales como la
depresión, la ansiedad, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de
Parkinson, el Corea de Huntington, los trastornos del apetito, la
hipertensión, las enfermedades gástricas, la dependencia de
fármacos, la epilepsia, el infarto cerebral, la isquemia cerebral,
el edema cerebral, las heridas cefálicas externas, la inflamación,
enfermedades relacionadas con la inmunidad, la alopecia, el síndrome
del intestino irritable, los trastornos del sueño, la epilepsia,
las dermatitis, la esquizofrenia, etc.
Claims (15)
1. Un derivado de pirrolopirimidina sustituido
con un grupo amino cíclico representado por la siguiente fórmula
[1]
donde m es un número entero
seleccionado entre 1, 2 y 3; R^{7} y R^{8} son iguales o
diferentes, y son independientemente hidrógeno o metilo; Ar es
fenilo cuyo fenilo está sustituido con dos o tres sustituyentes,
que son iguales o diferentes, seleccionado del grupo que consiste en
cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{3},
alquil(C_{1}-C_{3})tio,
trifluorometilo, trifluorometoxi y dimetilamino; o sus sales o
hidratos farmacéuticamente
aceptables.
2. Los compuestos representados por la fórmula
[1] de acuerdo con la reivindicación 1, cuyos compuestos se
seleccionan del grupo que consiste en
2-{1-[7-(2,6-dibromo-4-trifluorometil-fenill-2,5,6-trimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-2-il}-etanol,
2-{1-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-2-il}-etanol,
2-{1-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-2-il}-etanol,
2-{1-[7-(4-bromo-2,6-dietil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-2-il}-etanol,
2-{1-[2,5-dimetil-7-(2,4,6-tribromo-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-2-il}-etanol,
3-{1-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-2-il}-propan-1-ol,
3-{1-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-2-il}-propan-1-ol,
{1-[7-(2,4-dibromo-6-metoxi-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirrolo-4-il]-piperidin-3-il}-metanol,
{1-[7-(2,4-dibromo-6-metilsulfanil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-3-il}-metanol,
{1-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-3-il}-metanol,
{1-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-3-il}-metanol,
{1-[2,5-dimetil-7-(2,4,6-tribromo-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-3-il}-metanol,
2-{1-[7-(2,6-dibromo-4-trifluorometil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-3-il}-etanol,
2-{1-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-3-il}-etanol,
2-{1-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-3-il}-etanol,
2-{1-[2,5-dimetil-7-(2,4,6-tribromo-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-3-il}-etanol,
{1-[2,5,6-trimetil-7-(2,4,6-trimetil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol,
{1-[2,5-dimetil-7-(2,4,6-trimetil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol,
{1-[7-(2,6-dibromo-4-trifluorometil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol,
{1-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol,
{1-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol,
{1-[7-(4-bromo-2,6-dietil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol,
{1-[7-(4-bromo-2,6-dietil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol,
{1-[2,5,6-trimetil-7-(2,4,6-tribromo-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol,
{1-[2,5-dimetil-7-(2,4,6-tribromo-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol,
{1-[7-(4-bromo-2,6-dicloro-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol,
{1-[7-(4-bromo-2,6-dicloro-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol,
{1-[7-(2,6-dibromo-4-isopropil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-metano,
{1-[7-(2,6-dibromo-4-isopropil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol,
{1-[7-(4-cloro-2,6-dimetil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol,
{1-[7-(4-cloro-2,6-dimetil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol,
2-{1-[7-(2,6-dibromo-4-trifluorometil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-etanol,
2-{1-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-etanol,
2-{1-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-etanol,
2-{1-[2,5,6-trimetil-7-(2,4,6-tribromo-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-etanol,
2-{1-[2,5-dimetil-7-(2,4,6-tribromo-fenil)-7H-pirrolo
[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-etanol,
3-{1-[2,5,6-trimetil-7-(2,4,6-trimetil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-propan-1-ol,
3-{1-[2,5-dimetil-7-(2,4,6-trimetil-fenil)-7H-pirrolo(2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-propan-1-ol,
3-{1-[7-(2,6-dibromo-4-trifluorometil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-
propan-1-ol,
propan-1-ol,
3-{1-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-propan-1-ol,
3-{1-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-propan-1-ol,
3-{1-[2,5-dimetil-7-(2,4,6-tribromo-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-propan-1-ol,
3-{1-[7-(4-bromo-2,6-dicloro-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-propan-1-ol,
3-{1-[7-(4-bromo-2,6-dicloro-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-propan-1-ol,
{1-[7-(4-isopropil-2-metilsulfanil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol,
{1-[7-(2-bromo-4-isopropil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol,
{1-[7-(2,4-dibromo-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol,
{1-[7-(2,6-dibromo-4-cloro-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol,
2-{1-[7-(2,6-dibromo-4-cloro-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-etanol,
{1-[2,5-dimetil-7-(2,4,6-tricloro-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol,
{1-[7-(2,6-dicloro-4-trifluorometil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-piperidin-4-il}-metanol,
3-{1-[7-(4-cloro-2,6-dimetil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-propan-1-ol,
{1-[7-(2,6-dibromo-4-trifluorometil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidina-3-il}-
metanol,
metanol,
o sus sales o hidratos farmacéuticamente
aceptables.
3. Un compuesto de fórmula (1) de acuerdo con la
reivindicación 1, donde el compuesto es
{1-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol,
o sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptables.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
3, donde el compuesto es monohidrocloruro de
{1-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
3, donde el compuesto es
{1-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol.
6. Un compuesto de fórmula (1) de acuerdo con la
reivindicación 1, donde el compuesto es
2-{1-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-etanol,
o sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptables.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
6, donde el compuesto es monohidrocloruro de
2-{1-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-etanol.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
6, donde el compuesto es
2-{1-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-etanol.
9. Una composición farmacéutica que comprende el
derivado de pirrolopirimidina sustituido con un grupo amino cíclico
como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 como
ingrediente activo.
10. El uso del derivado de pirrolopirimidina
sustituido con un grupo amino cíclico como se define en cualquiera
de las reivindicaciones a 1 a 8 para la fabricación de un
medicamento eficaz en el tratamiento de las enfermedades
relacionadas con el CRF.
11. El uso del derivado de pirrolopirimidina
sustituido con un grupo amino cíclico de acuerdo con la
reivindicación 10 para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de la depresión, la ansiedad, la enfermedad de
Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, el corea de Huntington, los
trastornos del apetito, la hipertensión, las enfermedades
gástricas, la dependencia de fármacos, la epilepsia, el infarto
cerebral, la isquemia cerebral, el edema cerebral, las heridas
cefálicas externas, la inflamación, las enfermedades relacionadas
con la inmunidad, la alopecia, el síndrome del intestino irritable,
los trastornos del sueño, las dermatitis y la esquizofrenia.
12. El uso del derivado de pirrolopirimidina
sustituido con un grupo amino cíclico de acuerdo con la
reivindicación 11, para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de la depresión, la ansiedad o el síndrome del
intestino irritable.
13. El uso del derivado de pirrolopirimidina
sustituido con un grupo amino cíclico de acuerdo con la
reivindicación 11, para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de la depresión.
14. El uso del derivado de pirrolopirimidina
sustituido con un grupo amino cíclico de acuerdo con la
reivindicación 11, para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de la ansiedad.
15. El uso del derivado de pirrolopirimidina
sustituido con un grupo amino cíclico de acuerdo con la
reivindicación 11, para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento del síndrome del intestino irritable.
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