ES2301845T3 - Sistema terapeutico multicapa de administracion a traves de las mucosas. - Google Patents

Abstract

Sistema terapéutico (1) en forma de película, constituido al menos por dos capas unidas entre sí, para la administración de principios activos a través de las mucosas, el cual presenta una capa mucoadhesiva (2) en un medio acuoso y una capa superior (3) constituida por una o varias capas a base de poliacrilatos, que sirve como reservorio del principio activo y donde al menos una de dichas capas del sistema contiene principio activo, y la mencionada capa mucoadhesiva (2) es hinchable, pero insoluble o muy poco soluble, en medios acuosos y contiene una mezcla polimérica, la cual comprende al menos un polímero mucoadhesivo hidrófilo, que está integrado o dispersado en una matriz polimérica a base de alcohol(es) polivinílico(s).

Description

Sistema terapéutico multicapa de administración a través de las mucosas.

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La invención se refiere a sistemas terapéuticos multicapa en forma de película para la administración de principios activos a través de las mucosas, particularmente de fármacos. Estos sistemas sirven para transferir rápidamente principios activos de forma controlada durante un periodo de tiempo prolongado.

Las formas de administración mucoadhesivas son conocidas en el estado de la técnica, por ejemplo en forma de comprimidos mucoadhesivos, discos o formas farmacéuticas de tipo película. Algunas de estas formas farmacéuticas ya están disponibles en el mercado. Las formas farmacéuticas mucoadhesivas se aplican sobre la mucosa, especialmente sobre la mucosa de la cavidad bucal (mucosa bucal y/o gingival), de modo que la transferencia del principio activo contenido en ellas y la reabsorción tienen lugar a través de la mucosa. Una ventaja de este modo de administración es que los principios activos llegan rápidamente al torrente circulatorio, de modo que el efecto es casi inmediato. Estas formas farmacéuticas son idóneas para principios activos, cuya reabsorción desde el tracto gastrointestinal tiene lugar con dificultad, y/o que presentan una vida media corta en el plasma sanguíneo.

Las formas farmacéuticas mucoadhesivas más conocidas son los comprimidos de estructura de doble capa, constituidos por una capa mucoadhesiva y una capa superior retardante (Aftab®, Rottapharm). Se ha intentado mejorar la funcionalidad de dichos comprimidos mucoadhesivos, por ejemplo mediante ranuras de drenaje que facilitan supuestamente la eliminación de saliva del lugar de aplicación. Si bien este tipo de comprimidos son funcionales, el paciente los encuentra desagradables porque presentan bastante espesor, dureza y rigidez, con lo cual producen en el paciente una sensación acusada de contacto con un cuerpo extraño.

Otra forma farmacéutica son los discos, que pueden formularse a base de matrices poliméricas lipófilas, insolubles y polímeros hidrófilos mucoadhesivos y, según el caso, tensioactivos. Estos discos tienen habitualmente un espesor de aproximadamente 1 mm, por lo que producen en la boca una desagradable sensación de contacto con un cuerpo extraño.

En la patente US 4,713,243 se describen películas monocapa o multicapa mucoadhesivas, cuya capa mucoadhesiva está constituida por hidroxipropilcelulosa, un homopolímero de óxido de etileno, un polímero insoluble en agua (p. ej. etilcelulosa, propilcelulosa, polietileno, polipropileno) y un plastificante. Estas formas farmacéuticas son mejor aceptadas por los pacientes, pero su idoneidad es muy limitada debido al corto tiempo de adhesión que tienen. La corta duración de la adhesión está condicionada por la escasa solubilidad en agua de los polímeros mucoadhesivos utilizados, de manera que no se produce una prolongación apreciable de la adhesión. Para conseguir que las películas mucoadhesivas mencionadas permanezcan pegadas a la mucosa durante un tiempo prolongado, hay que aumentar la proporción de los componentes poliméricos insolubles en agua (p. ej. etilcelulosa, propilcelulosa) en la formulación. No obstante, esto repercute en un mayor espesor de los sistemas mucoadhesivos así fabricados y, por consiguiente, en una sensación más acusada de contacto con un cuerpo extraño durante el tiempo de aplicación. Además, un mayor espesor implaca una disminución de la liberación de principio activo, puesto que las vías de difusión se alargan y los coeficientes de difusión disminuyen.

En el documento WO 99/55312 A2 se describe un vehículo farmacéutico multicapa en forma de película con una capa mucoadhesiva que puede contener alcohol polivinílico o ácido poliacrílico. Este vehículo farmacéutico en forma de capa presenta una capa superior que contiene hidroxipropilcelulosa y alquilcelulosa. La capa superior no sirve como reservorio.

La patente US 2002/142036 Al describe una lámina multicapa que contiene principio activo, y que comprende capas mucoadhesivas a base de ácido poliacrílico y metilcelulosa.

Solomonidou D. et. al describen en Journal of Biomaterials Science Polymer Edition, Tomo 12, n° 11, 2001, Páginas 1191-1205, formulaciones en película a base de PVP o PVA, en las que el material de la capa superior es el acetato butirato de celulosa.

Se ha propuesto asimismo (US 5,719,197) mejorar la coherencia de los sistemas mucoadhesivos mediante la utilización de arcilla como aditivo. De todos modos, las arcillas no deberían entrar en consideración debido a su propiedad adsorbente de determinados principios activos o de reducir la estabilidad del principio activo debido a su efecto catalítico. Aparte de esto, estos aditivos aumentan considerablemente el peso y el espesor del sistema.

Por tanto, el objetivo de la presente invención consistía en preparar formas farmacéuticas mucoadhesivas, que no presentaran los inconvenientes indicados, particularmente la sensación de contacto con un cuerpo extraño, la liberación insuficiente de principio activo y la corta duración de la adhesión.

Por lo demás, estas formas terapéuticas mucoadhesivas deben permitir por un lado una acción rápida del principio activo y por otro, una transferencia de principio activo controlada y continua durante un periodo prolongado.

La tarea de la invención se resuelve sorprendentemente mediante sistemas terapéuticos de administración a través de las mucosas constituidos por al menos dos capas en forma de película según la reivindicación 1 y las formas de realización preferentes descritas en las reivindicaciones dependientes de ésta.

De acuerdo con la reivindicación 1 los sistemas terapéuticos según la invención, que sirven particularmente para la administración de principios activos a través de las mucosas, están constituidos al menos por dos capas unidas entre sí. Al menos una de las capas contiene principio activo. Una de las dos caras del sistema según la invención está limitada por una capa mucoadhesiva, que puede dotarse o no de principio activo. Esta capa mucoadhesiva se encuentra durante la aplicación en contacto con la mucosa que reabsorbe el principio activo, p. ej. la mucosa de la cavidad bucal. La capa mucoadhesiva del sistema está unida a una capa superior, formada por una o varias capas y que puede servir como reservorio de principio activo. Una característica especial de la capa mucoadhesiva es que se hincha en medios acuosos, pero es insoluble o muy poco soluble, es decir que se disuelve lentamente. El tiempo de adhesión sobre la mucosa aumenta debido a la insolubilidad o a la baja solubilidad y, consiguientemente, aumenta el tiempo de liberación de principio activo. En virtud del espesor preferente, inferior a 1 mm, que presentan los sistemas en forma de película según la invención, estos no producen ninguna sensación de contacto con un cuerpo extraño y no resultan desagradables para los pacientes, lo cual mejora la aceptación de estas formas farmacéuticas.

Como "medios acuosos" se entiende, además de agua, particularmente los fluidos fisiológicos, especialmente la saliva.

La capa mucoadhesiva está constituida básicamente por una mezcla polimérica, que es filmógena, hinchable en medios acuosos, pero insoluble o muy poco soluble en ellos. La mezcla polimérica comprende al menos un polímero hidrófilo mucoadhesivo, que está embebido o disperso en una matriz polimérica. La capa mucoadhesiva puede contener opcionalmente principios activos o aditivos.

El polímero hidrófilo o los polímeros hidrófilos mencionados preferidos se escogen del grupo que comprende los polímeros adhesivos hidrófilos con grupos carboxilo, poliacrilatos o derivados del ácido poliacrílico (p. ej. tipo-Carbopol®, de B. F. Goodrich) y sus sales, carboximetilcelulosa y sus sales, poli(metilviniléter-anhídrido maleíco) y sus hidrolizados acuosos o alcohólicos y sales (p. ej. tipo-Gantrez®, como Gantrez-AN, -S, -ES, -MS; de ISP).

La mencionada matriz polimérica de la capa mucoadhesiva está compuesta fundamentalmente por polímeros hidrófilos, pero insolubles o lentamente solubles en medios acuosos. Estos polímeros se seleccionan preferentemente del grupo de los alcoholes polivinílicos.

También pueden utilizarse otros polímeros conocidos por el experto, que facilitan la creación de una fijación estable de la capa mucoadhesiva sobre la capa superior adyacente, tanto en ambiente seco como en medio acuoso.

Para garantizar una unión estable entre la capa mucoadhesiva y la capa superior situada sobre ella (o sobre una de las capas de que consta la capa superior, en caso de que haya más de una) es conveniente seleccionar polímeros de base para la fabricación de la matriz polimérica de la capa mucoadhesiva, que sean idénticos a los polímeros utilizados para la fabricación de la capa superior o, al menos, que sean químicamente semejantes. En general se prefiere que las capas adyacentes del sistema en forma de película contengan uno o varios polímeros de base idénticos o químicamente semejantes, los cuales se seleccionan preferentemente entre los del grupo de los poliacrilatos. De este modo puede garantizarse que la capa mucoadhesiva permanezca permanentemente unida a la capa superior durante el periodo de aplicación, incluso en un ambiente acuoso (cavidad bucal).

De acuerdo con una forma de realización preferente, los polímeros de la capa mucoadhesiva se reticulan mediante métodos físicos y/o químicos. Mediante la reticulación es posible reducir el grado de solubilidad sin menoscabo del carácter hidrófilo. Esta es una manera particularmente útil de aumentar el tiempo de adhesión del sistema sobre la mucosa. Los reactivos y procedimientos de reticulación adecuados son conocidos por el experto (p. ej. la utilización de acetilacetonato de aluminio o acetilacetonato de titanilo como agente reticulante).

La capa mucoadhesiva puede contener aditivos apropiados, que son conocidos por el experto, para la modulación de las propiedades adhesivas.

La capa superior o, en el caso de una capa superior multicapa, las capas individuales de la capa superior se fabrican preferentemente a base de poliacrilatos, particularmente a base de polimetilmetacrilatos neutralizados (p. ej. Eudragit® E 100, Eudragit® NE 30 D, Plastoid® B; Röhm Pharma). Tienen especial preferencia los poliacrilatos, que son hinchables en medio acuoso y en gran medida independientes del pH, pero que no son solubles en dicho medio.

La capa superior, o al menos una de las capas constitutivas de ella, puede contener opcionalmente uno o varios excipientes, seleccionados preferentemente entre las del grupo de los plastificantes, potenciadores de penetración, solubilizantes, colorantes, pigmentos y formadores de matriz. Las sustancias idóneas para estas funciones son conocidas por el experto.

Como plastificantes entran en consideración, p. ej. los del grupo de los hidrocarburos, alcoholes (particularmente los de grado superior como el dodecanol, undecanol, octanol), alcoholes polivalentes, polietilenglicoles, triglicéridos, ácidos carboxílicos, derivados de ácidos carboxílicos, éteres, ésteres (p. ej. dietilftalato, n-butiladipato, ésteres del ácido cítrico) y aminas.

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Como acelerantes de la reabsorción o permeación (potenciadores) son particularmente adecuadas las sustancias seleccionadas del grupo que comprende las siguientes sustancias o clases de sustancias: ácidos grasos saturados o insaturados, ésteres de ácidos grasos, particularmente ésteres con metanol, etanol o isopropanol (p. ej. ésteres etílicos y metílicos del ácido oleico, ésteres metílicos y etílicos del ácido láurico, ésteres metílicos y etílicos del ácido adípico), alcoholes grasos lineales o ramificados o sus ésteres, particularmente ésteres con ácido acético o ácido láctico (p. ej. oleato de etilo, laurato de etilo, palmitato de etilo, lactato de etilo, lactato de propilo, palmitato de propilo, laurato de propilo, oleato de propilo), alcoholes alifáticos polivalentes o polietilenglicoles, éster graso de sorbitán y sus derivados oxietilenados, etoxilatos de alcoholes grasos, ésteres de ácidos grasos polioxietilenados, dietanolamida del ácido láurico, dietanolamida del ácido oleico, dietanolamida del ácido graso de coco, D-alfa-tocoferol, éster hexílico del ácido láurico, 2-octildodecanol, dexpantenol, isopropilidenglicerol, Trans cutol (= dietilenglicolmonoetiléter), DEET (= N,N-dietil-m-toluolamida), Solketal, etanol, 1,2-propanodiol u otros alcoholes de cadena corta (es decir alcoholes de hasta 6 átomos de C), así como mentol y otros aceites esenciales o componentes de aceites esenciales. También pueden utilizarse combinaciones de dos o más potenciadores para optimizar el flujo de principio activo.

La proporción total de plastificantes y sustancias de mejora de la permeación puede llegar a ser aproximadamente del 10% en peso, referido a la forma farmacéutica en forma de película. Se prefiere particularmente un contenido inferior al 5% en peso, especialmente inferior al 1% en peso.

Mencionamos a título de ejemplo de solubilizantes los alcoholes polivalentes como 1,2-propanodiol, butanodioles, glicerina, polietilenglicol 400, tetrahidrofurfurilalcohol, dietilenglicolmonoetiléter dietiltoluamida y monoisopropi- lidenglicerina. La proporción de solubilizante, referida a una forma terapéutica, puede oscilar entre 0,1 y 10% en peso, preferentemente entre 0,5 y 5% en peso.

Como pigmentos entran especialmente en consideración óxido de titanio, óxidos de hierro o pigmentos en forma de pequeñas láminas. La proporción de pigmento puede ser de hasta el 80% en peso, preferentemente hasta el 70% en peso, referido a la proporción de polímero en la correspondiente capa.

En su versión más sencilla, los sistemas mucoadhesivos en forma de película según la invención están constituidos por dos capas, una mucoadhesiva y otra superior unida a ella, que puede servir como reservorio de principio activo (fig. 1). La capa mucoadhesiva también puede contener adicionalmente principio activo, conteniendo preferentemente el mismo principio activo que la capa superior.

La transferencia del principio activo desde el sistema a la mucosa tiene lugar por difusión desde las capas del sistema.

De acuerdo con una forma de realización preferente se ha previsto que la capa superior esté modificada mediante sustancias de adición adecuadas, de modo que la permeación de agua y la difusión de principio activo sea reducida o esté bloqueada respecto a la difusión y permeación en la capa mucoadhesiva.

En otras formas de realización de la invención se prevé configurar los sistemas como multicapa, comprendiendo preferentemente hasta 6 capas individuales, siendo el número de capas de 2 a 4 el de mayor preferencia. Una de las superficies del sistema está siempre formada por una capa mucoadhesiva. Todas las capas contienen preferentemente el mismo principio activo, en las mismas concentraciones o en concentraciones diferentes.

La estructura multicapa permite la fabricación de sistemas según la invención, que liberan una dosis de choque inicial justo después de la aplicación y, a continuación, liberan una dosis de mantenimiento a una velocidad de transferencia reducida durante un periodo de tiempo prolongado (varias horas, preferentemente entre 0,5 y 24 horas).

Son particularmente útiles las formas de realización, en las que la capa superior está constituida por dos o más capas individuales laminadas superpuestas y unidas entre sí. Mediante este procedimiento puede aumentarse la cantidad de la dosis de principio activo que contiene el sistema. Además, las capas individuales pueden contener aditivos, mediante los cuales se modifica la solubilidad y el coeficiente de difusión del principio activo en la correspondiente capa. De este modo se consigue un sistema multicapa con un gradiente de concentración definido. Esta forma de realización es particularmente ventajosa. El contenido de principio activo en cantidades o concentraciones crecientes o decrecientes dentro de las distintas capas individuales favorece asimismo la creación de un gradiente de concentración.

De acuerdo con otra realización preferida se ha previsto, que la capa superior o la correspondiente capa externa, que se encuentra en el lado del sistema opuesto a la superficie mucoadhesiva y constituye en ese lugar la superficie externa, se modifique mediante aditivos adecuados, de modo que se reduzca o bloquee la permeación de agua y la difusión de principio activo en esta capa, en comparación con la difusión y permeación en la capa mucoadhesiva o en el resto de capas constitutivas de la capa superior.

De este modo se obtiene un sistema de transferencia a través de las mucosas, que presenta una estructura con al menos tres capas, a saber una capa mucoadhesiva, al menos una capa reservorio intermedia unida a ella, y una capa externa o capa límite unida a la anterior (fig. 2). La difusión de principio activo en la última capa mencionada está reducida o totalmente bloqueada respecto a la capa o capas intermedias.

La modificación de las características de difusión y permeación puede conseguirse sobre todo variando la proporción de pigmento y/o añadiendo auxiliares retardantes de la difusión apropiados, poliméricos (p. ej. etilcelulosa, propilcelulosa) o no poliméricos. Por este procedimiento pueden ajustarse las características de difusión de la capa superior, o la capa más externa de la capa superior, entre dos extremos que serían, por un lado, el bloqueo absoluto de la difusión y, por otro, la difusión de principio activo prácticamente libre e inalterada desde la matriz. Por tanto, se pueden fabricar a voluntad sistemas, que liberan los principios activos por una cara (es decir, solo por la cara mucoadhesiva) o por dos caras (es decir, por la cara muco-adhesiva y por la cara del sistema opuesta a ésta).

Al menos la capa o capas intermedias del sistema contienen principio activo, conteniendo preferentemente también la mencionada capa límite externa el mismo principio o principios activos. La capa mucoadhesiva puede contener asimismo principio activo.

Mediante la estructura previamente descrita de al menos tres capas con la mencionada capa externa, se obtiene un sistema en el que la transferencia de principio activó está controlada mediante un control combinado de la difusión por parte de la matriz y de la liberación por parte de la membrana.

En general, un sistema basado en un control mixto de este tipo (control combinado de matriz y membrana) liberaría el principio activo en un tipo de función de saturación, es decir que el ritmo de transferencia del sistema siempre disminuiría con el aumento de utilización del sistema. Mediante la formulación adecuada, especialmente mediante la elección adecuada de los polímeros de la matriz (aumento de la proporción de grupos funcionales hidrófilos) o mediante la adición de sustancias hidrófilas, fijadoras de agua (particularmente polialcoholes o tensioactivos poliméricos de alto HLB, preferentemente de HLB \geq 10, particularmente HLB \geq 15), puede aumentarse el grado de absorción de agua o de hinchamiento de la matriz de reservorio al aumentar el tiempo de aplicación del sistema en medio húmedo (es decir en la cavidad bucal).

Mediante la medida descrita puede incrementarse el coeficiente de difusión en la capa del reservorio al aumentar el hinchamiento o el grado de hidratación. Esto permite compensar la reducción del ritmo de liberación provocada por la reducción del gradiente de concentración, mediante un incremento del hinchamiento y la hidratación de la matriz de principio activo, de modo que se obtiene una liberación básicamente lineal, unida a un elevado aprovechamiento del sistema.

Estas propiedades de los sistemas según la invención son importantes, especialmente en relación con la aplicación prolongada del sistema, p. ej. a lo largo de un periodo de varias horas (2 a 24 h). Esto es particularmente válido cuando las sustancias a administrar presentan una ventana terapéutica estrecha.

Los sistemas en forma de película de la invención contienen un principio activo o una combinación de principios activos en al menos una de las capas. Los polímeros de las distintas capas forman una matriz polimérica, que puede hacer las veces de reservorio de principio activo. En esta matriz polimérica el principio o principios activos están siempre en forma de solución, suspensión o emulsión, preferentemente de "solución" en el sentido de una "solución sólida". Como principios activos entran particularmente en consideración los fármacos, preferentemente los fármacos muy activos, p. ej. de los grupos siguientes: sustancias activas sobre el sistema nervioso, psicofármacos, sedantes, narcóticos, hormonas, principios activos de tipo insulina, analgésicos, anticonvulsivos, agentes contra el Parkinson, fármacos cardiovasculares, antiinfecciosos, principios activos para el tratamiento de trastornos del metabolismo (p. ej. hipolipemiantes), sustancias de acción sobre el sistema muscular, y otras. Los sistemas según la invención sirven sobre todo para la administración de fármacos, que sufren una rápida metabolización y/o que son insuficientemente reabsorbidos por vía gastrointestinal.

A continuación se detalla la invención mediante ejemplos y figuras.

Las fig. 1 y 2 muestran un corte esquemático de la estructura laminar de dos sistemas mucoadhesivos (1) según la invención.

La fig. 1 muestra un sistema (1) con una estructura de dos capas, que comprende una capa mucoadhesiva o capa adhesiva (2) y una capa superior o capa reservorio (3) unida a ella. La capa mucoadhesiva (2) del sistema (1) representado se encuentra en contacto adhesivo con una mucosa (4); situación durante la aplicación.

La fig. 2 muestra un sistema (1) de estructura de tres capas, que comprende una capa mucoadhesiva (2) y una capa superior (3), que consiste en dos capas de reservorio individuales (3a, 3b), una capa intermedia (3a) y una capa externa o capa límite (3b). La capa de reservorio (3b) que cierra el sistema al exterior está conformada preferentemente con control de la difusión.

Ejemplo Fabricación de un sistema de tres capas (ver fig. 2)

En un poliacrilato neutro (vgr. Eudragit® NE 30 D; Röhm) se disuelve un principio activo directamente o utilizando un disolvente adecuado conocido por el experto, utilizando en caso necesario un solubilizante. La elección del método idóneo depende de la solubilidad o de las características de la solución del principio activo utilizado.

Después se añade a la solución polimérica que contiene el principio activo un pigmento apropiado, p. ej. talco, TiO_{2}, óxidos de hierro o pigmentos en forma de pequeñas láminas, y se prepara un líquido homogéneo. La proporción de pigmento es relativamente elevada, siendo de aproximadamente el 60% en peso, referido a la proporción de polímero. A continuación se ajusta la viscosidad del líquido al valor adecuado para los métodos de elaboración ulteriores. El líquido se aplica preferentemente mediante un procedimiento de colada o de pulverización sobre un substrato inerte y se somete acto seguido a un secado, obteniéndose una película fina. El substrato inerte utilizado tiene que tener unas características que permitan que la película quede adherida a él después del secado, pero que se pueda despegar sin deteriorar el substrato.

Se prepara un segundo líquido del mismo modo descrito anteriormente. Este segundo líquido sólo difiere de la primera formulación en que no contiene pigmento o contiene poco. Así, se aumenta la proporción de principio activo respecto al total de materia sólida, en comparación con el líquido preparado en primer lugar. El segundo líquido también se aplica por pulverización o colada sobre la primera capa fabricada y se seca a continuación, de modo que se obtiene un laminado bicapa con dos capas de reservorio.

Para la formación de la capa mucoadhesiva se prepara una solución acuosa de alcohol polivinílico altamente hidrolizado (p. ej. Mowiol 28-99, Clariant) de concentración adecuada (p. ej. al 10% en peso; opcionalmente 0,5 a 60% en peso) y se disuelve en ella un polímero adhesivo (p. ej. Gantrez S 95, ISP) en una proporción adecuada. La proporción de polímero adhesivo equivale en este ejemplo a la proporción de alcohol polivinílico (es decir una relación de mezcla de 1:1; partes en peso). No obstante, también pueden utilizarse otras relaciones de mezcla, p. ej. en el intervalo de 50:1 a 1:50, referidas a proporción de adhesivo: proporción de alcohol polivinílico.

La solución homogénea obtenida se aplica mediante un procedimiento adecuado sobre el laminado bicapa anterior y se seca. Así se obtiene un laminado de tres capas de aproximadamente 50 a 250 \mum de espesor, según sea el peso de producto aplicado. La cara superior de este laminado posee buena adherencia en estado húmedo y propiedades mucoadhesivas. La flexibilidad general del laminado es muy buena, y este permanece pegado varias horas sobre una mucosa después de su aplicación.

Los sistemas según la invención son útiles para la administración a través de las mucosas de principios activos, particularmente fármacos para tratamientos o profilaxis en medicina humana o veterinaria.

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Documentos citados en la memoria descriptiva

Esta lista de documentos citados por el solicitante ha sido recogida exclusivamente para información del lector y no forma parte del documento Europeo de patente. Esta lista ha sido seleccionada muy cuidadosamente aunque la EPO no admite ninguna responsabilidad sobre cualquier fallo u omisión.

Documentos de patente citados en la memoria descriptiva

\bullet US 4713243 [005]

\bullet US 2002142036 Al [0007]

\bullet WO 9955312 A2 [0006]

\bullet US 5719197 A [0009]

Bibliografía que no es de patentes citada en la memoria descriptiva

SOLOMONIDOU D. et. al Journal of Biomaterials Science Polymer 2001, vol 12. 1191-1205 [0008]

Claims (15)

1. Sistema terapéutico (1) en forma de película, constituido al menos por dos capas unidas entre sí, para la administración de principios activos a través de las mucosas, el cual presenta una capa mucoadhesiva (2) en un medio acuoso y una capa superior (3) constituida por una o varias capas a base de poliacrilatos, que sirve como reservorio del principio activo y donde al menos una de dichas capas del sistema contiene principio activo, y la mencionada capa mucoadhesiva (2) es hinchable, pero insoluble o muy poco soluble, en medios acuosos y contiene una mezcla polimérica, la cual comprende al menos un polímero mucoadhesivo hidrófilo, que está integrado o dispersado en una matriz polimérica a base de alcohol(es) polivinílico(s).

2. Sistema terapéutico en forma de película según la reivindicación 1, caracterizado por estar la capa mucoadhesiva (2) básicamente constituida por una mezcla polimérica, que es filmógena, hinchable en medios acuosos, pero insoluble o muy poco soluble en ellos.

3. Sistema terapéutico en forma de película según la reivindicación 2, caracterizado por estar seleccionados
el(los) mencionado(s) polímero(s) mucoadhesivo(s) del grupo que comprende los polímeros adhesivos hidrófilos con grupos carboxilo, los poliacrilatos y sus sales, la carboximetilcelulosa y sus sales, el poli(metilviniléter-anhídrido maleíco) y sus hidrolizados acuosos o alcohólicos y sus sales.

4. Sistema terapéutico en forma de película según alguna de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado por haber sido reticulada la matriz polimérica de la capa mucoadhesiva por procedimientos físicos o químicos.

5. Sistema terapéutico en forma de película según alguna de las reivindicaciones precedentes, caracterizado por estar fabricada la capa superior (3) o las capas individuales (3a, 3b) de la capa superior, en el caso de una capa superior multicapa, a base de polimetilmetacrilatos neutralizados.

6. Sistema terapéutico en forma de película según alguna de las reivindicaciones precedentes, caracterizado por contener la capa superior, o al menos una de las capas individuales de la capa superior, uno o varios excipientes, seleccionados preferentemente del grupo de los plastificantes, potenciadores de penetración, solubilizantes, colorantes, pigmentos y formadores de matriz.

7. Sistema terapéutico en forma de película según alguna de las reivindicaciones precedentes, caracterizado por contener las capas adyacentes uno o varios polímeros de base idénticos o químicamente semejantes, preferentemente del grupo de los poliacrilatos.

8. Sistema terapéutico en forma de película según alguna de las reivindicaciones precedentes, caracterizado por estar constituido por 2 a 6 capas, preferentemente por 2 a 4 capas.

9. Sistema terapéutico en forma de película según alguna de las reivindicaciones precedentes, caracterizado por formar la capa superior o la correspondiente capa externa, situada en la cara opuesta a la cara mucoadhesiva, una capa limite, en la cual la permeación de agua y la difusión de principio activo han sido reducidas respecto a las de todas las demás capas del sistema.

10. Sistema terapéutico en forma de película según alguna de las reivindicaciones precedentes, caracterizado por estar constituido al menos por tres capas, una capa mucoadhesiva (2), al menos una capa intermedia de reservorio (3a) y una capa superior (3b) externa, formando esta última una capa límite, en la cual la permeación de agua y la difusión de principio activo han sido reducidas respecto a las de todas las demás capas del sistema.

11. Sistema terapéutico en forma de película según las reivindicaciones 9 ó 10, caracterizado por contener la mencionada capa límite aditivos, que rebajan o bloquean la difusión del principio activo, especialmente aditivos del grupo de los pigmentos y de los polímeros retardantes de la difusión.

12. Sistema terapéutico en forma de película según alguna de las reivindicaciones 9 a 11, caracterizado por contener la capa o capas reservorio uno o varios aditivos, que aumentan la capacidad de hinchamiento y la hidratación de la matriz reservorio, estando seleccionados dichos aditivos preferentemente del grupo de las sustancias hidrófilas, fijadoras de agua, prefiriéndose particularmente los polialcoholes y tensioactivos poliméricos con un valor HLB \geq 10.

13. Sistema terapéutico en forma de película según alguna de las reivindicaciones precedentes, caracterizado por estar los principios activos en forma de solución, suspensión o emulsión.

14. Sistema terapéutico en forma de película según alguna de las reivindicaciones precedentes, caracterizado por contener dos o más capas el mismo principio activo, preferentemente en concentraciones distintas y formando un gradiente de concentración.

15. Sistema terapéutico en forma de película según la reivindicación 14, caracterizado por contener las capas individuales aditivos, mediante los cuales se modifica la solubilidad y el coeficiente de difusión del principio activo en la correspondiente capa.