ES2301797T3

ES2301797T3 - Formulaciones sedantes no benzodiazepinicas.

Info

Publication number: ES2301797T3
Application number: ES03729537T
Authority: ES
Inventors: Edel O'toole; Siobhan Fogarty
Original assignee: Biovail Laboratories International SRL
Current assignee: Valeant International Bermuda
Priority date: 2002-01-10
Filing date: 2003-01-09
Publication date: 2008-07-01
Anticipated expiration: 2023-01-09
Also published as: ZA200405372B; AU2003201155A1; KR20040099262A; BR0306843A; MXPA04006779A; JP2005518406A; NO20043314L; DE60319802D1; IL162860A0; EP1469848A1; ATE389402T1; EP1469848B1; DE60319802T2; WO2003059349A1; PL371407A1; CO5601016A2

Abstract

Composición farmacéutica de absorción mejorada que comprende una pluralidad de micropartículas, comprendiendo cada una de las micropartículas una cantidad efectiva de Zolpidem, por lo menos una auxiliar de esferonización y por lo menos un mejorador de solubilidad.

Description

Formulaciones sedantes no benzodiazepínicas.

Solicitudes relacionadas

La presente solicitud reivindica la prioridad de la solicitud de patente provisional de Estados Unidos nº 60/346,613 presentada el 10 de enero de 2002.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a preparaciones farmacéuticas de dosificación oral de dispersión rápida y absorción mejorada que comprende por lo menos un agente sedante no benzodiazepínico.

Antecedentes

El insomnio se define como la dificultad para dormirse, o mantenerse dormido, que interfiere con el funcionamiento del paciente durante el día. El insomnio es el problema más común del sueño con una presencia del 26% al 50% en la población adulta (Erman ME, Insomnia. Rakel: Conn's Current Therapy. (Ed.), 52a ed. Saunders Co. 2000; Shader RI. Sedative-Hypnotics. Tasman: Psychiatry, 1ra ed. Saunders Co. 1997). Aunque está muy extendido en la población general, se estima que sólo del 5% al 20% de los pacientes que padecen insomnio consultan a sus médicos (Erman ME, Insomnia. Rakel: Conn's Current Therapy. (Ed.), 52a ed. Saunders Co. 2000). Se ha constatado que en Estados Unidos, del 10% al 16% de los adultos padecen insomnio grave a corto plazo e insomnio subagudo (es decir, < 6 meses de duración) y del 9% al 10% padece insomnio crónico grave (es decir, > 6 meses de duración) (Insomnia. Goetz: Textbook of Clinical Neurology. 1ra ed. Saunders Co. 1999).

Las benzodiazepinas constituyen el pilar de la terapia para el insomnio y están disponibles como agentes hipnóticos de acción corta, intermedia o prolongada. Cuando se usan durante un corto período de tiempo, las benzodiazepinas han resultado útiles en el tratamiento del insomnio. Sin embargo, las benzodiazepinas plantean posibles problemas, tales como la alteración de la arquitectura del sueño, insomnio de rebote al suspenderlas, posible sensación de resaca y potencial de abuso, así como el desarrollo de la tolerancia al fármaco. Las benzodiazepinas actúan de manera no selectiva en los receptores de benzodiazepina_{1} (omega_{1}) y benzodiazepina_{2} (omega_{2}), lo que puede explicar su interferencia con la memoria, la cognición y la función psicomotora.

El desarrollo de agonistas selectivos de receptores de benzodiazepina_{1} ha producido dos compuestos disponibles en la actualidad, Zolpidem (Ambien®, Searle and Co.), y Zaleplon (Sonata®, Wyeth-Ayerst Co.). El Zolpidem y el Zaleplon son agentes sedantes no benzodiazepínicos que actúan de manera selectiva en los receptores de benzodiazepinas (BZ_{1}). En virtud de su corta vida media, se considera que estos agentes deben evitar que los pacientes experimenten los efectos del receptor de benzodiazepina_{2} que involucran la memoria, la cognición y la función psicomotora. La literatura no indica que el Zolpidem o el Zaleplon afecten la arquitectura del sueño, como lo hacen las benzodiazepinas.

El Zolpidem es una imidazopiridina que se une de forma selectiva y potentemente al receptor de BZ_{1}. No produce efectos anticonvulsionantes o de relajación muscular en las dosis empleadas para dormir. De hecho, ha demostrado reducir la latencia del sueño, aumentar la duración del sueño, y reducir los despertares nocturnos. La vida media del Zolpidem es de aproximadamente 2,5 horas. El metabolismo disminuye con la edad, lo que deriva en el uso de dosis 50% más bajas en personas mayores. El Zolpidem tiene la ventaja de que preserva la etapa III y IV del sueño y tiene menos trastornos del sueño REM (movimiento rápido de los ojos). El Zolpidem es poco soluble en medios
acuosos.

Existe un conocido efecto de los alimentos sobre la farmacocinética del tartrato de zolpidem. Un estudio del efecto de los alimentos en 30 voluntarios varones sanos comparó la farmacocinética del tartrato de zolpidem 10 mg cuando es administrado en ayuno o 20 minutos después de una comida. Los resultados demostraron que con los alimentos, la AUC y C_{max} medio disminuyeron entre un 15% y un 25% respectivamente, mientras que el T_{max} medio se prolongó en un 60% (de 1,4 a 2,2 horas). La vida media se mantuvo sin cambios. Estos resultados sugieren que, para el inicio más rápido del sueño, el tartrato de zolpidem debe administrarse con o inmediatamente después de una comida (PDR, Edición 54, 2005).

En un estudio realizado a ocho individuos de edad avanzada (>70 años), los promedios para C_{max}, AUC y T_{1/2} aumentaron de manera significativa en un 50% (255 vs. 284 ng/ml), 32% (2.2 vs. 2.9 horas), y en un 64% (955 vs. 1562 ng/h/ml), respectivamente, en comparación con adultos más jóvenes (20 a 40 años) después de una sola dosis oral de 20 mg zolpidem. El tartrato de zolpidem no se acumula en sujetos ancianos después de la dosificación oral nocturna o 10 mg durante 1 semana (PDR, 1999).

El Zaleplon es un derivado de la pirazolopirimidina que es selectivo para el receptor de BZ_{1} pero está más débilmente unido al receptor que el Zolpidem. El inicio del efecto según se constata, es ligeramente más rápido que para el Zolpidem. La vida media es de aproximadamente una hora y no se ve afectada por el envejecimiento. El Zaleplon no se recomienda para el mantenimiento del sueño. El Zaleplon es poco soluble en un medio acuoso.

De esta forma, la diferencia entre Zolpidem y Zaleplon, que actualmente se comercializan como Ambien® y Sonata® respectivamente, es que mientras Sonata® conduce al sueño más rápidamente que Ambien®, Sonata® actúa por un período más corto de tiempo. Ambien®, por otra parte, es más útil para las personas que tienen dificultad para permanecer dormidas toda la noche. En consecuencia, parece que sería conveniente, en vista de que el Zolpidem provoca entre muy pocos episodio de despertar nocturno y casi ninguno en comparación con el Zaleplon, desarrollar una forma de dosificación del Zolpidem, donde el Zolpidem sea absorbido en el torrente sanguíneo con mayor rapidez que mediante Ambien®. Dicha forma de dosificación del Zolpidem conduciría al sueño mucho más rápidamente que Ambien®, pero sólo actuaría por un periodo de tiempo tan largo como el de Ambien® y reduciría o eliminaría el número de despertares nocturnos que se producen actualmente con Sonata®.

La administración oral de los fármacos es la forma más conocida debido a la facilidad de ingestión, se evita el dolor, la versatilidad (para acomodar diversos tipos de candidatos de fármacos), y lo que es más importante, la conformidad del paciente. Además, los sistemas de administración oral de sólidos no requieren condiciones estériles y, por lo tanto, resultan menos difíciles de fabricar. Diversas nuevas tecnologías para la administración oral están disponibles recientemente para tratar las características farmacocinéticas y físico-químicas de los fármacos, al tiempo que mejoran la conformidad del paciente.

La tecnología novedosa de formas de dosificación oral de dispersión rápida se conoce como comprimidos de disolución rápida, de rápido derretido y de desintegración rápida. Sin embargo, la función y el concepto de todas estas formas de dosificación son similares. Por definición, una forma de dosificación sólida que se disuelve o se desintegra rápidamente en la cavidad oral, que resulta en una solución o suspensión sin la necesidad de la administración de agua, se conoce como forma de dosificación oral de dispersión rápida. Varios son los métodos disponibles para la preparación de las formas de dosificación oral de dispersión rápida. Estos incluyen, sistemas de tableteado modificados, hilo de seda o formación de Shearform^{TM}, mediante la aplicación de fuerza centrífuga y temperatura controlada, y liofilización. La inclusión de sacáridos parece ser la base para la mayoría de estas tecnologías. La elección del (de los) material(es) depende de su rápida disolución en agua, de un sabor dulce, de la baja viscosidad para proporcionar "una sensación de suave derretido", y compresibilidad.

Los fabricantes actuales de formas de dosificación oral de dispersión rápida incluyen, además del cesionario de la solicitud, Cima Labs, Prographarm/Ethypharm, R.P. Scherer, y Yamanouchi-Shaklee. Todos estos fabricantes comercializan distintos tipos de formas de dosificación oral sólidas de disolución rápida.

Cima Labs comercializa el ORASOLV^{TM}, que es un comprimido efervescente de compresión directa que tiene supuestamente un tiempo de disolución oral comprendido entre 5 y 30 segundos, y DURASOLV^{TM}, que es un comprimido de compresión directa que tiene un agente activo con sabor enmascarado y un tiempo teórico de disolución oral comprendido entre 15 y 45 segundos. La patente de CIMA US nº 5.607.697 describe una forma de dosificación sólida que consiste en micropartículas recubiertas que se desintegran en la boca. ORASOLV® es una tecnología de compresión directa, que usa material de efervescencia e ingredientes activos con sabor enmascarado, y requiere solamente un equipamiento de fabricación convencional. La inclusión de la efervescencia provoca que la forma de dosificación se desintegre rápidamente tras el contacto con el agua o la saliva. Por definición, el material de efervescencia es una reacción química entre un ácido orgánico (ácido cítrico, ácido fumárico o ácido maléico) y una base (bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio o bicarbonato de magnesio), resultando de esta forma en la generación de dióxido de carbono. El concepto de efervescencia es una técnica de formulación bien conocida que se utiliza en varias formas de dosificación. Sin embargo, la tecnología de Cima utiliza este concepto en una forma modificada para conseguir formas de dosificación de desintegración rápida.

Las micropartículas se preparan mediante una novedosa técnica que involucra la dispersión del ingrediente activo en una dispersión de polímero apropiada junto con otros excipientes tales como manitol y óxido de magnesio. El núcleo de las micropartículas tiene un agente farmacéutico y uno o más compuestos de sabor dulce con un calor negativo de solución seleccionados de entre manitol, sorbitol, una mezcla de un edulcorante artificial y mentol, una mezcla de azúcar y mentol y salicilato de metilo. La micropartícula está recubierta, por lo menos en parte, con un material que retarda la disolución en la boca y enmascara el sabor del agente farmacéutico. Las micropartículas se comprimen para formar una comprimido. Otros excipientes también pueden ser añadidos a la formación del comprimido. El documento WO 98/46215, cedido a Cima Labs, se refiere a una formulación dura, comprimida, de derretido rápido que tiene un ingrediente activo y una matriz de por lo menos un relleno de compresión no directa y lubricante. Un relleno de compresión no directa típicamente no fluye libremente, en contraste con un relleno de compresión directa (grado DC), y usualmente requiere de procesamiento adicional para formar gránulos de libre flujo. Cima Labs tiene unas patentes en Estados Unidos dirigidas a formas de dosificación efervescentes (patente US nº 5.503.846, nº 5.223.264 y nº 5.178.878) y auxiliares para el tableteado de las formas de dosificación de disolución rápida (patente US nº 5.401.513 y nº 5.219.574), y una solicitud internacional de patente dirigida a formas de dosificación de disolución rápida para fármacos solubles en agua (WO 98/14179).

Ethypharm comercializa FLASHTAB®, un comprimido de derretido rápido que tiene un agente de desintegración tal como carboximetil celulosa, un agente de hinchazón tal como almidón modificado, y un agente activo con sabor enmascarado. Los comprimidos tienen un supuesto tiempo de desintegración oral de menos de un minuto (patente US nº 5.464.632).

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ZYDIS® es comercializado por R.P. Scherer Corp. ZYDIS® es un comprimido liofilizado que tiene un tiempo de disolución oral de 2 a 5 segundos. Los comprimidos liofilizados son difíciles de fabricar y de envasar debido a la sensibilidad de los comprimidos a la humedad y a la temperatura. La patente US nº 4.642.903 (R.P. Scherer Corp.) se refiere a una formulación de una dosificación de derretido rápido preparada dispersando un gas a través de una solución o suspensión que será liofilizada. La patente US nº 5.188.825 (R.P. Scherer Corp.) se refiere a formas de dosificación liofilizadas preparadas por la unión o acomplejamiento de un agente activo soluble en agua a o con una resina de intercambio iónico para formar un complejo sustancialmente insoluble en agua, que a continuación es mezclado con un portador apropiado y liofilizado. La patente US nº 5.613.023 (R.P. Scherer Corp.) se refiere a formas de dosificación de fármacos liofilizados realizados añadiendo goma xantan a una suspensión de gelatina y agente activo. La patente US nº 5.827.541 (R.P. Scherer Corp.) da a conocer un proceso para la preparación de formas de dosificación farmacéuticas sólidas de sustancias hidrófobas. El proceso involucra liofilizar una dispersión que contiene un ingrediente activo hidrófobo y un agente tensioactivo, en una fase no acuosa; y un material portador, en una fase
acuosa.

El WOWTAB®, de Yamanouchi Pharma Technologies, caracteriza un comprimido de suficiente dureza para mantener las características físicas de la forma de dosificación durante la producción y la distribución, hasta que entra en contacto con la humedad, tal como la saliva en la boca. El WOWTAB® es un comprimido que tiene una combinación de un sacárido de baja moldeabilidad y uno de alta moldeabilidad. Las patentes estadounidenses que cubren esta tecnología incluyen la patente US nº 5.576.014 y la patente US nº 5.446.464.

Otra compañía propietaria de formas de dosificación orales de dispersión rápida es Janssen Pharmaceutica
(QUICKSOLV®). Las patentes de Estados Unidas cedidas a Janssen Pharmaceutica describen unos comprimidos de disolución rápida que tienen dos componentes de polipéptido (o gelatina) y un agente de carga, en el que los dos componentes tienen una carga neta del mismo signo, y el primer componente es más soluble en solución acuosa que el segundo componente. Véase la patente US nº 5.807.576, nº 5.635.210, nº 5.595.761, nº 5.587.180 y nº 5.776.491.

La compañía L.A.B Pharmaceutical Research es propietaria de las patentes de Estados Unidas que se refieren a las formulaciones de disolución rápida con base efervescente que tienen un par efervescente de un ácido efervescente y una base efervescente (patente US nº 5.807.578 y nº 5.807.577).

La compañía Schering Corporation tiene una tecnología relativa a comprimidos bucales que tienen un agente activo, un excipiente (que puede ser un agente tensioactivo) o por lo menos, uno de sacarosa, lactosa, o sorbitol, y ya sea estearato de magnesio o dodecil sulfato de sodio (patente US nº 5.112.616 y nº 5.073.374).

Laboratoire L. Lafon es propietario de una tecnología dirigida a formas de dosificación convencionales preparadas por liofilización de una emulsión de un aceite en agua en la cual por lo menos una de las dos fases contiene un agente tensioactivo (patente US nº 4.616.047). Para este tipo de formulación, el ingrediente activo es mantenido en un estado de suspensión congelado y es tableteado sin micronización o compresión, ya que dicho proceso podría dañar el agente activo.

La compañía Takeda Chemicals Inc., Ltd es propietaria de una tecnología que se refiere a un método de preparación de un comprimido de disolución rápida en el cual un agente activo y un carbohidrato soluble, humedecido, son moldeados por compresión en un comprimido, seguido del secado de los comprimidos.

La compañía Biovail Corporation comercializa FLASHDOSE®, un comprimido de compresión directa que contiene un excipiente procesado denominado SHEARFORM®. SHEARFORM® es una sustancia de tipo filamento de polisacáridos mezclados convertidos en fibras amorfas. Las patentes de Estados Unidos que describen esta tecnología incluyen las patentes US nº 5.871.781, nº 5.869.098, nº 5.866.163, nº 5.851.553, nº 5.622.719, nº 5.567.439 y nº 5.587.172.

Una manera de proporcionar formulaciones que pueden fluir autoaglutinantes es formular mediante la utilización de los filamentos o matrices SHEARFORM®. Estas matrices aparecen cuando se usan determinadas técnicas de procesamiento, tales como la que se da a conocer en la patente US nº 5.587.172. La patente analiza el uso de técnicas de calentamiento instantáneo para producir filamentos shearform que contienen sacarosa, que a continuación son procesados para producir los comprimidos de disolución rápida.

El uso de matrices formadas por cizalladura para formar unidades comestibles se da a conocer en la patente US nº 5.895.664. Esta patente da a conocer un comprimido de disolución rápida, que es conformado mediante: (1) el uso de tecnología de flujo a alta velocidad para proporcionar una matriz formada por cizalladura; (2) combinar la matriz formada por cizalladura parcialmente recristalizada con un aditivo para formar mezclas de partículas, compactables, suspendibles en líquidos; y (3) compactar las mezclas a presiones relativamente bajas para producir formas de dosificación, tales como comprimidos.

Además, la patente US nº 5.851.553 da a conocer un proceso y un aparato para preparar formas de disolución rápida mediante el procesamiento de flujo a alta velocidad. La patente describe una matriz formada por cizalladura mediante por un proceso de flujo a alta velocidad, la matriz formada por cizalladura es combinada con un aditivo, y la matriz es moldeada para preparar una forma de dosificación unitaria.

Las patentes US nº 5.840.331 y nº 6.048.541 describen formulaciones de comprimidos derivados de portadores con base de sacarosa, en las cuales el uso de una combinación única de los ingredientes de la materia prima produce composiciones de comprimidos y matrices suspendibles en líquidos autoaglutinantes. Esta combinación, que usa una mezcla de alcoholes de azúcar, es decir, sorbitol y xilitol, es superior a la glicerina en el suministro de propiedades de cohesión y capacidad de flujo.

Composiciones conformables, preferentemente con capacidad para conformar comprimidos, derivadas de matrices parcialmente higroscópicas que contienen alcoholes de azúcar son útiles en presencia de auxiliares del tableteado y de promotores de la cristalización tanto en los procesos de tableteado de alta como de baja presión. Los comprimidos y otras formas de dosificación, por ejemplo, pastillas, preparadas a partir de las mismas se disuelven rápidamente en la boca, generalmente en menos de 30 segundos.

La producción de micropartículas que contienen agente(s) activo(s) se da a conocer en la patente US nº 5.683.720, que se incorpora a la presente memoria como referencia. La patente se refiere a la utilización del procesamiento LIQUIFLASH® para esferonizar composiciones que contengan uno o más agentes activos.

La patente US nº 6.165.512 del solicitante, proporciona composiciones y formas de dosificación oral conformadas preparadas a partir de las mismas que tienen propiedades mejoradas. Entre esas propiedades, destacan la capacidad de procesamiento mejorada antes de la conformación y las propiedades de enmascaramiento del sabor y disolución mejorada cuando las formas de dosificación son usadas. Las composiciones de la patente US nº 6.165.512 están basadas en matrices, o filamentos, que comprenden por lo menos un alcohol de azúcar, cuyas matrices son consideradas generalmente sistemas de "filamento único" o "unifilamento". Estos sistemas son ejemplificados por matrices formadas por cizalladura que contienen xilitol, o filamentos, que contiene un portador y dos o más alcoholes de azúcar.

Diversos ingredientes, tales como micropartículas recubiertas que contienen el(los) agente(s) activo(s), son añadidos, en cantidades adecuadas, a las composiciones de la presente invención después que las matrices son recogidas y picadas, pero antes de que sean conformadas, por ejemplo, por tableteado.

Se producen formas de dosificación muy útiles cuando las micropartículas preparadas de las composiciones que contienen los agentes activos, solubilizadores y auxiliares de esferonización son recubiertas con agentes de enmascaramiento del sabor, luego combinadas con filamentos e ingredientes farmacéuticos convencionales. Los comprimidos resultantes disfrutan de la facilidad de procesamiento asociado con el uso de filamentos libres de glicerina y las propiedades de liberación y sabor asociadas con las micropartículas recubiertas.

Dado que Zolpidem muestra muy pocos episodios de despertares nocturnos, resultaría ventajoso para lograr un inicio del sueño mucho más rápido que el que se dispone actualmente con Ambien®. Una forma ventajosa de alcanzar un inicio del sueño más rápido con la administración de Zolpidem sería desarrollar una forma de dosificación oral de dispersión rápida de absorción mejorada del fármaco. Las tecnologías descritas anteriormente son las más adecuadas para el(los) agente(s) activo(s) soluble(s) en agua. Zolpidem, sin embargo, es un fármaco poco soluble en agua. El objetivo sigue siendo, por lo tanto, desarrollar una forma de dosificación oral de dispersión rápida de absorción mejorada de Zolpidem.

Definiciones

La expresión "forma de dosificación oral de dispersión rápida", tal como se usa en la presente memoria es intercambiable con formas de dosificación de desintegración rápida, de disolución rápida, de disolución por disipación, de derretido rápido y, comprimidos de desintegración oral y dispersión rápida, y similares. Todas esas formas de dosificación son típicamente en forma de comprimidos y son adaptadas para disolverse, dispersarse o desintegrarse rápidamente en la cavidad oral, lo que resulta en una solución o una suspensión sin la necesidad de la administración del agua. Cualquier forma de dosificación es adecuada para los objetivos de la invención. Es preferido que la forma de dosificación de la invención se disuelva, se disperse o se desintegre en 50 segundos o menos, preferentemente en 30 segundos o menos y más preferentemente en 20 segundos o menos. En el contexto de la presente invención, disolución se refiere a los ingredientes solubles en agua solamente.

Como se utiliza en la presente memoria, la expresión "absorción mejorada" significa un T_{50} inferior con una C_{máx} igual o superior, en comparación con el producto zolpidem con el agente sedante no benzodiazepínico actualmente comercializado Ambien®, pero con un área bajo la curva de tiempo de concentración plasmática (AUC), que es equivalente a Ambien®. C_{máx} es la concentración plasmática máxima observada y puede ser medida después de una dosis única o en estado uniforme del agente sedante no benzodiazepínico por cada dosis administrada. La desconvolución de Wagner-Nelson define T_{50} como el tiempo tomado para que el 50% del fármaco se absorba en el sistema. La referencia para la desconvolución de Wagner-Nelson se puede encontrar en: Gibaldi M., Perrier D. Farmacocinéticas. Nueva York: Marcel Dekker, Inc., 1982. El AUC, o Área Bajo la Curva, del perfil farmacocinético, significa el grado de absorción de un fármaco.

El agente sedante no benzodiazepínico zolpidem tal como se utiliza en la presente memoria incluye el tartrato (mencionado también en el arte como hemitartrato) de zolpidem o cualquier otra sal farmacéuticamente aceptable del zolpidem consistente con los objetos de la invención.

Una cantidad efectiva del agente sedante no benzodiazepínico, preferentemente el zolpidem, está específicamente contemplado. Por la expresión "cantidad efectiva", se entiende que se considera "una cantidad farmacéuticamente efectiva". Una "cantidad farmacéuticamente efectiva" es el número o la cantidad del agente sedante no benzodiazepínico, preferentemente el zolpidem, que es suficiente para obtener una respuesta biológica apreciable cuando se administra a un paciente.

La forma de dosificación de la invención se administra por la noche ya sea en estado alimentado o en ayuno. Cuando se administra en el estado alimentado, la forma de dosificación de la invención se administra dentro de los 30 minutos de la última comida del día. Cuando se administra en estado de ayuno, la forma de dosificación de la invención es administrada por lo menos transcurridas 4 horas desde la última comida del día.

Sumario de la invención

Existe una necesidad no cumplida de desarrollar una forma de dosificación oral de dispersión rápida de absorción mejorada para el tratamiento del insomnio. En consecuencia, la presente invención se refiere a una forma de dosificación oral de dispersión rápida de absorción mejorada que comprende por lo menos un agente sedante no benzodiazepínico. El agente sedante no benzodiazepínico es preferentemente zolpidem.

En uno de los aspectos de la invención, se proporciona una composición farmacéutica de absorción mejorada que comprende una pluralidad de micropartículas, comprendiendo cada una de las micropartículas por lo menos un agente sedante no benzodiazepínico, por lo menos un auxiliar de esferonización y por lo menos un mejorador de
solubilidad.

El agente sedante no benzodiazepínico es de entre aproximadamente el 1% y aproximadamente el 55% en peso de la micropartícula, preferentemente de aproximadamente 12,5% a aproximadamente 17,5% en peso de la micropartícula y más preferentemente de aproximadamente 15% en peso de la micropartícula. El auxiliar de esferonización es aproximadamente de 5% a aproximadamente el 85% en peso de la micropartícula, preferentemente de aproximadamente el 45% a aproximadamente 55% en peso de la micropartícula y más preferentemente de aproximadamente 50% en peso de la micropartícula. Los mejoradores de solubilidad que comprenden las micropartículas están en el intervalo comprendido entre más del 0% y aproximadamente el 90%, preferentemente de aproximadamente el 30% a aproximadamente el 40% en peso y más preferentemente de aproximadamente el 35% en peso de la micropartícula. El agente sedante no benzodiazepínico preferido es el zolpidem, el auxiliar de esferonización preferido son monoglicéridos destilados, y el mejorador de solubilidad preferido es un éster de ácido graso de macrogol siendo Gelucire 50/13® el éster de ácido graso de macrogol más preferido.

Las micropartículas de la invención pueden ser incorporadas en comprimidos o cápsulas como micropartículas sin recubrir o micropartículas recubiertas con por lo menos un recubrimiento de enmascaramiento del sabor. Cuando se incorporan a los comprimidos, se prefiere que las micropartículas sean recubiertas por lo menos con un recubrimiento de enmascaramiento del sabor.

En una forma de realización preferida, el comprimido que incorpora las micropartículas de la invención es un comprimido oral de dispersión rápida adaptado para disolverse rápidamente en la boca de un paciente.

En otro aspecto de la invención se proporciona una forma de dosificación oral de dispersión rápida que comprende: (a) unas micropartículas que comprenden por lo menos un agente sedante no benzodiazepínico, por lo menos un auxiliar de esferonización y por lo menos un mejorador de solubilidad, estando recubiertas dichas micropartículas con por lo menos un recubrimiento de enmascaramiento del sabor y adaptadas para una absorción mejorada del agente sedante no benzodiazepínico; y (b) una matriz con características autoaglutinantes mejoradas, donde dichas micropartículas recubiertas se encuentran dispersas dentro de dicha matriz y dicha forma de dosificación está adaptada para disolverse rápidamente en el boca de un paciente. Se prefiere que el agente sedante no benzodiazepínico sea el zolpidem, el auxiliar de esferonización son monoglicéridos destilados y el mejorador de solubilidad es un éster de ácido graso de de macrogol. Es preferido que el éster de ácido graso de macrogol sea Gelucire 50/13®. El zolpidem está presente en una cantidad aproximadamente del 4% en peso de la forma de dosificación, los monoglicéridos destilados están presentes en una cantidad de aproximadamente 13,33% en peso de la forma de dosificación, y el éster de ácido graso de macrogol está presente en una cantidad de aproximadamente 9,33% en peso de la forma de dosificación. Se prefiere que la matriz sea una matriz formada por cizalladura que comprende, fundamentalmente, por lo menos un portador sacárido y por lo menos dos alcoholes de azúcar, comprendiendo sorbitol y entre aproximadamente 0,5% y aproximadamente el 25% en peso de xilitol cuya matriz ha sido tratada con por lo menos un modificador de cristalización. El modificador de cristalización es preferentemente Tween 80.

Se prefiere que la forma dosificación oral de dispersión rápida cuando se administra por la noche a un paciente que necesite esa administración muestre un perfil de absorción en sangre tal que después de aproximadamente 0,25 horas por lo menos de aproximadamente el 10% del zolpidem sea absorbido, después de aproximadamente 0,5 horas por lo menos aproximadamente del 25% del zolpidem sea absorbido; después de aproximadamente 0,75 horas por lo menos de aproximadamente el 35% del zolpidem sea absorbido; después de aproximadamente 1 hora por lo menos de aproximadamente el 40% del zolpidem sea absorbido, después de aproximadamente 1, horas por lo menos de aproximadamente el 50% del zolpidem sea absorbido, en aproximadamente el 1,75 horas por lo menos 55% del zolpidem sea absorbido, después de aproximadamente 2 horas por lo menos de aproximadamente el 60% del zolpidem sea absorbido, después de aproximadamente 4 horas por lo menos de aproximadamente el 75% del zolpidem sea absorbido, y después de aproximadamente 6 horas más de aproximadamente el 90% del zolpidem sea absorbido, en el torrente sanguíneo del paciente en estado alimentado.

En estado de ayuno, sin embargo, se prefiere que la forma de dosificación oral de dispersión rápida cuando se administra a un paciente que necesite esa administración en la noche muestre un perfil de absorción en sangre tal que después de aproximadamente 0,25 horas por lo menos aproximadamente el 5% del zolpidem sea absorbido, después de aproximadamente 0,5 horas por lo menos aproximadamente 55% del zolpidem sea absorbido, después de aproximadamente 0.75 horas por lo menos aproximadamente el 75% del zolpidem sea absorbido, después de aproximadamente 1 hora por lo menos aproximadamente el 80% del zolpidem sea absorbido, después de aproximadamente 1.5 horas por lo menos aproximadamente el 85% del zolpidem sea absorbido, después de aproximadamente 2 horas por lo menos aproximadamente el 90% del zolpidem sea absorbido, y después de aproximadamente 4 horas por lo menos aproximadamente el 95% del zolpidem sea absorbido en el torrente sanguíneo del paciente.

En otro aspecto de la presente invención, la forma de dosificación, proporciona un T_{máx} para el agente sedante no benzodiazepínico zolpidem comprendido entre aproximadamente 0,5 horas y aproximadamente 6 horas y una C_{máx} que oscila de aproximadamente de 42 ng/ml a aproximadamente 141 ng/ml de zolpidem en la sangre después de la administración de la forma de dosificación a un humano en estado alimentado con un T_{máx} medio de aproximadamente 2,8 horas y una C_{máx} promedio de aproximadamente 82,4 ng/ml de zolpidem en la sangre después de la administración de la forma de dosificación.

En otro aspecto de la presente invención, la forma de dosificación, cuando se administra por vía oral por la noche a un paciente en estado de ayuno proporciona un T_{máx} para el agente sedante no benzodiazepínico zolpidem comprendido entre 0,5 horas y aproximadamente 4 horas y una C_{máx} comprendida entre aproximadamente 48 ng/ml y aproximadamente 189 ng/ml de zolpidem en sangre después de la administración de la forma de dosificación a un humano con un T_{máx} medio de aproximadamente 1,6 horas y una C_{máx} media de aproximadamente 112,7 ng/ml de zolpidem en sangre después de la administración de la forma de dosificación a un humano.

En otro aspecto de la presente invención, la forma de dosificación, cuando se administra por vía oral a un paciente alimentado, proporciona una curva de tiempo de concentración plasmática con un AUC_{(0-t)} comprendida entre aproximadamente 216 ng.hr/ml y aproximadamente 1352 ng.hr/ml con un AUC_{(0-t)} medio de aproximadamente 633 ng.hr/ml.

En otro aspecto de la presente invención, la forma de dosificación, cuando se administra por vía oral a un paciente alimentado, proporciona una curva de tiempo de concentración plasmática con un AUC_{(0-infinito)} comprendida entre aproximadamente 220 ng.hr/ml y aproximadamente 1408 ng.hr/ml con un AUC_{(0-infinito)} promedio de aproximadamente 646 ng.hr/ml.

En otro aspecto de la presente invención, la forma de dosificación, cuando se administra por vía oral a un paciente en estado de ayuno, proporciona una curva de tiempo de concentración plasmática con un AUC_{(0-t)} que oscila entre aproximadamente 167 ng.hr/ml y aproximadamente 1764 ng.hr/ml con un AUC_{(0-t)} medio de aproximadamente 688 ng.hr/ml.

En otro aspecto de la presente invención, la forma de dosificación, cuando se administra por vía oral a un paciente en ayunas, proporciona una curva de tiempo de concentración plasmática con un AUC_{(0-infinito)} comprendido entre aproximadamente 170 ng.hr/ml y aproximadamente 1873 ng.hr/ml con un AUC_{(0-infinito)} medio de aproximadamente 702 ng.hr/ml.

En consecuencia, la ventaja de la forma de dosificación oral de rápida dispersión de absorción mejorada de la invención es que proporciona un % de absorción C_{50} menor tanto en el paciente en ayunas como alimentado que las formas orales actualmente comercializadas de zolpidem (Ambien®), lo que puede traducirse en una ventaja clínica. Además, las micropartículas de sabor enmascarado pueden proporcionar zolpidem a través de los medios convencionales o de dispersión oral.

Breve descripción de los dibujos

La presente invención se comprenderá mejor a partir de la siguiente descripción detallada, haciendo referencia a los siguientes dibujos.

La Fig. 1 es un gráfico que ilustra el perfil de disolución de micropartículas no recubiertas según una forma de realización de la invención.

La Fig. 2 es un gráfico que ilustra el perfil de disolución de micropartículas recubiertas según una forma de realización de la invención.

La Fig. 3 es un gráfico que ilustra el perfil de disolución de un comprimido FlashDose de 10 mg de tartrato de zolpidem preparada según una forma de realización de la invención a través de un intervalo de valores de pH.

La Fig. 4 es un gráfico que ilustra el perfil de disolución de un comprimido Ambien® de 10 mg de la técnica anterior a través de un intervalo de valores de pH.

La Fig. 5A es un gráfico que ilustra las concentraciones plasmáticas medias de zolpidem in vivo después de una única dosis de un comprimido FlashDose de 10 mg de tartrato de zolpidem preparada según una forma de realización de la invención administrada en condiciones de alimentación durante un período de 24 horas.

La Fig. 5B es un gráfico que ilustra las diferencias del gráfico en la Figura 5A del comprimido Ambien® de 10 mg de la técnica anterior administrada en condiciones de alimentación durante un período de 24 horas.

La Fig. 5C es un gráfico adicional que ilustra las diferencias en las concentraciones plasmáticas medias de zolpidem in vivo de la Figura 5B durante las primeras 4 horas.

La Fig. 5D es un gráfico que ilustra las diferencias en los perfiles de absorción medios in vivo después de una dosis única de un comprimido FlashDose de 10 mg de tartrato de zolpidem preparada según una forma de realización y el comprimido Ambien® de 10 mg de la técnica anterior hasta la primera hora tras la administración en condiciones de alimentación.

La Fig. 6A es un gráfico que ilustra las concentraciones plasmáticas promedios de zolpidem in vivo después de una única dosis de un comprimido FlashDose de 10 mg de tartrato de zolpidem preparada según una forma de realización de la invención administrada en condiciones de ayuna durante un período de 24 horas.

La Fig. 6B es un gráfico que ilustra la comparación del gráfico en la Figura 6A y del comprimido Ambien® de 10 mg de la técnica anterior administrada en condiciones de ayuna durante un período de 24 horas.

La Fig. 6C es un gráfico adicional que ilustra las diferencias en las concentraciones plasmáticas medias de zolpidem in vivo de la Figura 6B durante las primeras 4 horas.

La Fig. 6D es un gráfico que ilustra las diferencias en los perfiles de absorción medios in vivo del comprimido FlashDose de 10 mg de tartrato de zolpidem preparada según una forma de realización y el comprimido Ambien® de 10 mg de la técnica anterior hasta la primera hora tras la administración en ayunas.

Descripción detallada de la invención

La presente invención se refiere a una forma de dosificación oral de dispersión rápida de absorción mejorada que comprende por lo menos un agente sedante no benzodiazepínico. El agente sedante no benzodiazepínico es preferentemente zolpidem. La forma de dosificación comprende (a) micropartículas que comprenden por lo menos un agente sedante no benzodiazepínico, preferentemente el zolpidem, por lo menos un mejorador de solubilidad y por lo menos un auxiliar de esferonización y (b) una matriz con características auto aglutinantes mejoradas.

I. Micropartículas

Las micropartículas de la invención comprenden una cantidad efectiva de por lo menos un agente sedante no benzodiazepínico, por lo menos un auxiliar de esferonización y por lo menos un mejorador de solubilidad. El término "micropartículas" tal como se utiliza en la presente memoria es intercambiable con los términos "microesferas", "partículas esféricas" y "microcápsulas".

El(los) agente(s) sedante(s) no benzodiazepínico(s) utilizados en la presente memoria pueden ser seleccionados de entre el grupo constituido por agentes sedantes no benzodiazepínicos, que incluyen, pero no están limitados a zolpidem, zaleplon, zoplicona, trazodona, nefazodona, indiplon, esoplicona, hidrato de cloral, cloral betaína, mirtazapina, clometiazol, prometazina, CCD-3693, Co-326, IP-100-9, PPRT-211, SC-72393, TAK-375, y eticlorvinol. La invención también contempla cualquier combinación de los agentes terapéuticos sedantes-hipnóticos anteriores y no se limita a los agentes sedantes no benzodiazepínicos detallados anteriormente.

Los agentes sedantes no benzodiazepínicos particularmente útiles son los que son escasamente solubles y cuyas propiedades de disolución y liberación in vivo son mejoradas por los agentes de solubilización usados en el mismo. El agente sedante no benzodiazepínico preferido es el zolpidem. La cantidad de agente(s) sedante(s) no benzodiaze-
pínico(s), que comprenden las micropartículas está en el intervalo comprendido entre aproximadamente 1% y aproximadamente 55%, preferentemente entre aproximadamente 12,5% y aproximadamente 17,5% y más preferentemente de aproximadamente 15% en peso de las micropartículas.

Los auxiliar(es) de esferonización utilizados en la presente memoria son materiales, que ayudan a la mezcla que contiene el fármaco a formar partículas esféricas duraderas robustas. Algunos ejemplos de los materiales preferidos útiles como auxiliares de esferonización incluyen, pero no están limitados a monoglicéridos destilados, gliceril behenato, gliceril palmitoestearato, aceites vegetales hidrogenados, lauril sulfato de sodio, éteres de polioxietileno, cetoestearil alcohol, ceras y materiales similares a la cera. Algunos polímeros termoplásticos o termodeformables también pueden funcionar como auxiliares de esferonización. Algunos ejemplos no limitativos de este tipo de polímeros termoplásticos o termodeformables incluyen Povidona, éteres de celulosa y polivinilalcoholes. Las mezclas de auxiliares de esferonización también se pueden utilizar. Los auxiliares de esferonización más preferidos son los monoglicéridos destilados, como por ejemplo DMG-03VF. El (los) auxiliar(es) de esferonización que comprenden las micropartículas está en el intervalo comprendido entre aproximadamente el 5% y aproximadamente el 85%, preferentemente entre aproximadamente el 45% y aproximadamente el 55% y más preferentemente aproximadamente el 50% en peso de las micropartículas.

Los mejoradores de solubilidad son los agentes tensioactivos y otros materiales incluidos en las micropartículas para ayudar en la disolución de un fármaco, en particular de fármacos poco solubles. La capacidad de un agente tensioactivo para reducir la tensión interfacial sólido/líquido permitirá a los fluidos mojar los sólidos de manera más eficaz y, por tanto, ayuda a la penetración de los fluidos dentro de la masa del fármaco-agente tensioactivo para aumentar la disolución y absorción del fármaco. Algunos ejemplos de materiales útiles preferidos como mejoradores de solubilidad incluyen ésteres de ácidos grasos de macrogol, polietileno glicol, derivados de polietileno glicol de moléculas lipofílicas tal como ésteres de ácidos grasos de polietileno glicol, éteres de alcoholes grasos de polietileno glicol, materiales poliméricos tensioactivos que contengan uno o varios bloques de polioxialquileno, tales como poloxámeros, y otros copolímeros de polioxietileno/polioxipropileno así como éteres y ésteres de sacarosa. Combinaciones de mejoradores de solubilidad se pueden utilizar. Los mejoradores de solubilidad preferidos son los ésteres de ácidos grasos de macrogol Gelucire 50/13®; o Gelucire 44/14® con Gelucire 50/13® siendo el más preferido. El(los) mejorador(es) de solubilidad comprendidos en las micropartículas están en el intervalo comprendido entre más de 0% y aproximadamente el 90%, preferentemente aproximadamente del 30% aproximadamente al 40% en peso, y más preferentemente aproximadamente el 35% en peso de las micropartículas.

Es preferido que las micropartículas contengan sólo agente(s) sedante(s) no benzodiazepínico(s), solubilizador(es)
y auxiliar(es) de esferonización. Sin embargo, otros excipientes que concuerdan con los objetos de la invención también pueden ser utilizados.

Las micropartículas de la invención son fabricadas utilizando la tecnología CEFORM^{TM} (Microesferas Centrífugamente Formadas y Extrudidas) propiedad del solicitante, que es la utilización simultánea de calentamiento instantáneo y fuerza centrífuga, utilizando los equipos diseñados por el propietario, para convertir los sistemas de polvo seco en microesferas de tamaño y forma uniforme. Las microesferas de la invención son preparadas mediante encapsulación por termofusión descrito en detalle en las patentes US nº 5.587.172, nº 5.616.344, y nº 5.622.719. El proceso para la fabricación de las micropartículas de la invención no se limita a la tecnología CEFORM^{TM}, siendo posible utilizar cualquier otra tecnología resultante en la formación de las micropartículas adecuada para el objetivo de la invención.

El procesamiento de las micropartículas se lleva a cabo de manera continua, alimentándose una mezcla previa de fármacos y excipientes en una "cabezal de microesfera" de hilado, también denominada como "cabezal de esferonización". El cabezal de microesfera, que es una unidad de producción de múltiples aberturas, gira sobre su eje y es calentado por energía eléctrica. La mezcla previa del (de los) excipiente(s) y fármaco es alimentada en el centro de la cabezal con un alimentador automatizado. El material se mueve, a través de la fuerza centrífuga, hacia el borde exterior donde los calentadores, que se encuentran en el borde del cabezal, calientan el material. Las microesferas se forman cuando el material fundido sale del cabezal, que a continuación se enfrían por convección, ya que caen a la parte inferior de la Cámara de Microesferas. El producto es recogido y almacenado en contenedores para productos adecuados. Una cuidadosa selección de los tipos y niveles de excipiente(s) controla las propiedades de las micropartículas tal como esfericidad, morfología de la superficie, y tasa de disolución. La ventaja de ese proceso es que las microesferas son producidas y recogidas de una materia prima seca, sin el uso de disolventes orgánicos.

Se utilizan dos aproximaciones fundamentales para producir microesferas: (1) el proceso de encapsulación y (2) el proceso de cofusión. En de encapsulación, el proceso se realiza por debajo del punto de fusión del fármaco. Por lo tanto, los excipientes están diseñados para fundirse y arrastran las partículas del fármaco que pasan a través de las aberturas para formar microesferas. Las microesferas resultantes contienen el fármaco, en su estado natural, esencialmente envuelto o como una matriz íntima con los excipientes resolidificados. En el enfoque de la cofusión, el proceso se lleva a cabo por encima del punto de fusión del fármaco. En este caso, el fármaco y los excipientes se funden o se convierten en líquido simultáneamente con la exposición al calor. La mezcla fundida sale del cabezal y forma unas microesferas, que se enfrían ya que caen a la parte inferior del depósito de recogida donde son recogidas.

Las micropartículas de la invención que comprenden el (los) agente(s) sedante(s) no benzodiazepínico(s) son fabricadas utilizando la aproximación de encapsulación, con por lo menos un agente de esferonización, que actúa asimismo como un portador de fármacos, y por lo menos un mejorador de solubilidad. La aproximación de encapsulación es favorecida porque se cree que el solubilizador(es) hidrofílico(s) encapsula(n) el (los) agente(s) sedante(s) no benzodiazepínico(s) hidrófobo(s), ayudando de esta forma a la solubilidad del agente sedante no benzodiazepínico. En la técnica de encapsulación el(los) excipiente (s), que es(son) elegido(s) debe(n) tener un punto de fusión más bajo que el del fármaco con los que se combinarán (158.4-159 referencia: Merck Index, 12^{ma} edición). Por lo tanto, el proceso de esferonización puede llevarse a cabo a temperaturas más bajas, que el punto de fusión del fármaco. Esto elimina el riesgo de interconversión polimérica, que puede producirse cuando se usan temperaturas de procesamiento próximas al punto de fusión. Las microesferas también pueden ser preparadas usando otras técnicas tal como la de lecho fluidizado o extrusión por fusión, sin embargo, el proceso CEFORM^{TM} es el método preferido de fabricación.

En una forma de realización alternativa de la invención, es preferido que las micropartículas sean recubiertas con por lo menos un recubrimiento después del proceso de esferonización para enmascarar el sabor desagradable de cualquier ingrediente activo en las micropartículas. Las formulaciones de recubrimiento útiles contienen ingredientes poliméricos así como unos excipiente(s) convencionalmente empleados en tales recubrimientos.

Los recubrimientos para enmascarar el sabor útiles pueden incluir polímeros de (met)acrilato/celulósico. Polímeros de etilcelulosa (CE), hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), y polimetacrilato, tales como Eudragit RS, Eudragit RL, E 100, y NE30D o mezclas de los mismos son útiles.

Los recubrimientos celulósicos son generalmente aplicados a la micropartículas después de la esferonización a partir de una solución(nes) de solvente(s) orgánico(s). Los solventes típicos incluyen uno o más de entre acetona, alquilalcoholes (por ejemplo, alcohol isopropílico), y similares. Los dispositivos de recubrimiento utilizados para recubrir las micropartículas de la invención incluyen los que se utilizan convencionalmente en el procesamiento de productos farmacéuticos, siendo preferidos los dispositivos de recubrimiento de lecho fluidizado. Los recubrimientos aplicados a las micropartículas pueden contener otros ingredientes distintos a los celulósicos. De este modo, uno o más colorantes, saborizantes, edulcorantes, también pueden ser utilizados en el recubrimiento de las formulaciones.

Los colorantes usados incluyen colores de alimentos, de fármacos y de cosméticos (FD&C), colores de fármacos y de cosméticos (D&C) o colores de fármacos y de cosméticos externos (Ext. D&C). Estos colores son tintes, lacas, y algunos colorantes naturales y derivados. Lacas útiles incluyen tintes absorbidos en hidróxido de aluminio u otros portadores apropiados.

Los saborizantes pueden ser seleccionados de entre líquidos saborizantes naturales y sintéticos. Una lista ilustrativa de dichos agentes incluye aceites volátiles, aceites de sabor sintéticos, saborizantes aromáticos, aceites, líquidos, oleorresinas y extractos derivados de las plantas, hojas, flores, frutos, tallos y combinaciones de los mismos. Una lista representativa no limitativa de estos incluye aceites cítricos, tal como limón, naranja, uva, lima y pomelo, y frutas y esencias, incluyendo manzana, pera, melocotón, uva, fresa, frambuesa, cereza, ciruela, piña, albaricoque, u otros sabores de frutas.

Otros saborizantes útiles incluyen aldehídos y ésteres, tal como benzaldehído (cerezas, almendras); citral, es decir, alfa-citral (limón, lima); neral, es decir, beta-citral (limón, lima); decanal (naranja, limón); aldehído C-8 (frutas cítricas); aldehído C-9 (frutas cítricas); aldehído C-12 (frutas cítricas); tolil aldehído (cereza, almendra); 2,6-dimetiloctanal (fruta verde), 2-dodenal (cítricos mandarina); mezclas de los mismos y similares.

Los edulcorantes pueden ser seleccionados de las siguiente lista no limitativa: glucosa (jarabe de maíz), dextrosa, azúcar invertido, fructosa y mezclas de los mismos (cuando no son usados como un portador); la sacarina y sus sales, como la sal de sodio; edulcorantes dipéptidos tal como aspartamo; compuestos dihidrocalcona, glicirrizin; Steva Rebaudiana (Stevioside); derivados de cloro o sacarosa, tal como sucralosa, y alcoholes de azúcar como sorbitol, manitol, xilitol, y similares. Asimismo, se contemplan los hidrolizados de almidón hidrogenados y los edulcorantes sintéticos como el 3,6-dihidro-6-metil-1-1-1,2,3-oxatiazin-4-1-2,2-dióxido, en particular, la sal de potasio (acesulfame-K), y sales de sodio y de calcio de estos. Los edulcorantes pueden ser usados solos o en cualquier combinación de estos.

El diámetro de las micropartículas revestidas y sin revestir está comprendido entre aproximadamente 150 \mum y aproximadamente 500 \mum de diámetro, preferentemente de entre aproximadamente 200 \mum y aproximadamente 300 \mum y más preferentemente de entre aproximadamente 200 \mum y aproximadamente 250 \mum. Los niveles de recubrimiento de entre aproximadamente 0% y aproximadamente 100% son eficaces, preferentemente entre aproximadamente 15 y 30% y más preferentemente aproximadamente 25%.

II. Formas de Dosificación

Debido a la naturaleza esférica de las micropartículas recubiertas y no recubiertas de la invención y su robustez, atribuida a la alta cantidad de auxiliar(es) de esferonización, las micropartículas de la invención pueden ser usadas en un número de diferentes sistemas de entrega incluyendo los comprimidos FLASHDOSE^{TM}, cápsulas de gelatina, comprimidos de compresión directa, comprimidos bucales y similares.

Se prefiere que las micropartículas recubiertas de sabor enmascarado de la invención sean incorporadas en el comprimido FLASHDOSE^{TM}, que es un comprimido de compresión directa que contiene un excipiente procesado llamado SHEARFORM^{TM}. SHEARFORM^{TM} es una sustancia de tipo filamento de polisacáridos mixtos convertidos en fibras amorfas. Los términos "filamento" y "matriz" se usan en la presente memoria de manera intercambiable.

La preparación de filamentos adecuados para su utilización en la presente invención se da a conocer en las patentes US nº 5.622.719, nº 5.851.553, nº 5.866.163, todas por "Process and Apparatus for Making Rapidly Dissolving Dosage Units and Product Therefrom" y US nº 5.895.664 por "Process for forming quickly dispersing comestible unit and product therefrom", el contenido de las cuales se incorpora a la presente memoria como referencia. Preferentemente, el filamento es una "matriz formada por cizalladura" producida sometiendo una materia prima que contiene un portador de azúcar a un procedimiento de calentamiento instantáneo.

En el proceso de calentamiento instantáneo, la materia prima es simultáneamente sometida a la fuerza centrífuga y a un gradiente de temperatura, que aumenta la temperatura de la masa para crear una condición de flujo interno, que permite que parte de ésta se mueva con respecto al resto de la masa. La masa que fluye sale a través de las aberturas previstas en el perímetro de un cabezal de hilado. El gradiente de temperatura se suministra utilizando calentadores u otros medios que hacen que la temperatura de la masa aumente. La fuerza centrífuga en el cabezal de hilado arrastra la masa que fluye internamente hacia el exterior, de manera que la misma se reforma como fibras discretas con estructuras cambiadas.

Un aparato, que produce las condiciones adecuadas, es una máquina modificada para producir filamentos, tal como la que se describe en la patente US nº 5.834.033, titulada "Apparatus for Melt Spinning Feedstock Material having a Flow Restricting Ring". El contenido completo de esa solicitud se incorpora a la presente memoria como referencia.

Normalmente, el hilado se realiza a temperaturas y velocidades comprendidas entre aproximadamente 180 y 250ºC y entre 3.000 y 4.000 rpm, respectivamente.

Los cabezales de hilado adecuados incluyen los que se dan a conocer en la patente US nº 5.458.823, cuyo contenido se incorpora a la presente memoria como referencia.

Otros aparatos o procesos útiles que proporcionan fuerzas y condiciones de gradiente de temperatura similares se pueden utilizar.

Las partículas de filamento o matriz pueden ser cortadas utilizando el aparato de la patente US nº 5.637.26 o cualquier otro dispositivo con una función similar.

Las matrices usadas en la presente memoria incluyen un portador, o una materia prima, que comprende por lo menos un material seleccionado de entre los materiales que son capaces de sufrir cambios físicos y/o químicos asociados con el procedimiento de calentamiento instantáneo. Los portadores útiles incluyen carbohidratos, los que se convierten en partículas de forma libre cuando son procesados con calentamiento instantáneo. Los portadores basados en sacáridos incluyendo los sacáridos (es decir, azúcares), los polisacáridos y mezclas de los mismos pueden ser
usados.

Las materias primas utilizadas en la invención pueden incluir los portadores seleccionados de entre las diversas clases de "azúcares". Los "Azúcares" son las sustancias, que se basan en estructuras de mono- y disacárido simples cristalinas, es decir, basadas en estructuras de azúcar C_{5} y C_{6}. Estos pueden incluir la glucosa, sacarosa, fructosa, lactosa, maltosa, pentosa, arabinosa, xilosa, ribosa, manosa, galactosa, sorbosa, dextrosa y alcoholes de azúcar, como el sorbitol, manitol, xilitol, maltitol, isomalt, sucralosa y similares y mezclas de los mismos. La sacarosa es el azúcar preferido.

Mezclas útiles de portadores incluyen los azúcares listados anteriormente, junto con mono- di-, tri- y polisacáridos adicionales. Los sacáridos adicionales pueden ser utilizados en cantidades de hasta el 50% en peso del total de azúcar, preferentemente hasta 30%, lo más preferentemente hasta 20%.

Opcionalmente, los polisacáridos pueden ser usados solos como portadores. Los portadores de polisacáridos incluyen polidextrosa y similares. La polidextrosa es un sustituto carbohidrato, esencialmente no nutritivo, sin sacarosa. Puede ser preparada a través de la polimerización de la glucosa en presencia de catalizadores ácido policarboxílico y polioles. En general, la polidextrosa es comercialmente disponible en tres formas: polidextrosa A y polidextrosa K, que son sólidos en polvo; y polidextrosa N suministrada como una solución al 70%. El contenido de la patente US nº 5.501.858, que trata la polidextrosa se incorpora a la presente memoria como referencia.

Si otros materiales portadores son utilizados, estos se emplean en combinación con el azúcar y no como sustitución total de la misma. Por ejemplo, pueden ser empleadas las maltodextrinas. Las maltodextrinas incluyen mezclas de carbohidratos resultantes de la hidrólisis de un sacárido. Son sólidos con un equivalente de dextrosa (DE) de hasta e incluyendo 65.

El portador también puede incluir malto-oligo-sacáridos producido por hidrólisis selectiva del almidón de maíz. Una descripción general de maltooligo-sacáridos útiles en la presente memoria se da a conocer en las patentes US nº 5.347.341 y nº 5.429.836 las que son incorporadas a la presente memoria como referencia.

Los solicitantes utilizan los siguientes tipos de sistemas de matriz, cuyos sistemas carecen de glicerina.

En el primer sistema, se añade xilitol a una mezcla de portador basado en sacáridos y uno o más alcoholes de azúcar adicionales, con sorbitol siendo favorecido con un alcohol de azúcar adicional. La mezcla del portador se procesa mediante calentamiento instantáneo para proporcionar un filamento shearform con propiedades auto-aglutinantes. Los filamentos realizados usando sacarosa, sorbitol y xilitol producen propiedades autoaglutinantes particularmente eficaces. Dichos filamentos ejemplifican sistemas de "filamento único" o "unifilamento".

El segundo sistema forma filamentos aglutinantes que contienen xilitol separados. Los filamentos aglutinantes ("porciones aglutinantes") se combinan con filamentos base ("porciones base"), que contienen un alcohol de azúcar y un sacárido diferentes. Preferentemente, el filamento base contiene sorbitol y sacarosa, en tanto que el filamento aglutinante contiene xilitol. Estos se denominan sistemas de "filamento doble".

Los ingredientes, que aumentan la cohesión y proporcionan propiedades autoaglutinantes preferentemente incluyen los alcoholes de azúcar, tal como el sorbitol, xilitol, maltitol, manitol y mezclas de los mismos, todos los cuales forman los filamentos. Se consideran otros alcoholes de azúcar, especialmente los higroscópicos.

El xilitol y el sorbitol son los alcoholes de azúcar preferidos. Las cantidades efectivas de xilitol en los filamentos están comprendidas entre aproximadamente 0,5% y 25%, y preferentemente aproximadamente 10% en peso. El sorbitol se utiliza en los filamentos en cantidades de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 40% en peso.

Cuando se utiliza el sorbitol y el xilitol, la proporción de sorbitol a xilitol es de aproximadamente 1:0.1 a aproximadamente 1:10.

En los sistemas de doble filamento, aproximadamente entre el 20% y aproximadamente el 80%, preferentemente aproximadamente el 34%, del contenido total de filamento es filamento que contiene aglutinante o xilitol. Asimismo, el filamento que contiene sorbitol, o base, puede ser entre aproximadamente el 20% y aproximadamente el 80% del total de filamento. En algunas formas de realización de "doble filamento", los filamentos que contengan xilitol son primero mezclados con ingrediente(s) activo(s), y a continuación son mezclados con filamentos de sacarosa/
sorbitol.

Independientemente del número de filamentos, el contenido total de filamentos preferentemente incluye entre aproximadamente el 50% y aproximadamente el 85% de sacarosa, entre aproximadamente el 5% y aproximadamente el 20% de sorbitol y entre aproximadamente el 5% y aproximadamente el 25% de xilitol.

En algunos casos, los filamentos se usan junto con microesferas activas o de bioafectación, en el proceso de tableteado. A menudo, el filamento que contiene xilitol se añade a las microesferas de uno o más agentes activos en primer lugar y a continuación se añade el filamento que no contiene xilitol. Normalmente, la proporción en peso del total de filamentos a las microesferas es de 1:1. En estos casos, entre aproximadamente el 5% y aproximadamente el 25% del filamento es xilitol.

Mientras que las matrices formadas por cizalladura de la técnica anterior incluyen un aditivo líquido aglutinante, como la glicerina, las presentes matrices no lo tienen. En su lugar, estas matrices consiguen una cohesión mejorada, un carácter auto aglutinante y fluidez directamente de la matriz o ingredientes de la materia prima y el procesamiento utilizado.

La matriz formada por cizalladura amorfa de la presente invención es preferentemente hecha de una materia prima que incluye sacarosa, sorbitol, y xilitol. Como se indica en la patente US nº 5.869.098, titulada "Fast Dissolving Comestible Units Formed under High Speed/High Pressure Conditions", estas composiciones favorecen el tableteado y la recristalización de las mezclas contenidas en la matriz hasta un nivel suficiente para proporcionar la fluidez de las partículas para su uso en equipos de tableteado a alta velocidad y alta presión.

Las composiciones que serán procesadas en unidades de comestibles, o comprimidos, pueden contener aditivos convencionales. Cantidades convencionales de estos aditivos pueden ser incorporadas a una o varias de las matrices o pueden mezclarse con ellos antes del tableteado. Las cantidades útiles de aditivos convencionales están comprendidas entre aproximadamente 0,01% y aproximadamente 80% en peso, basado en el peso de las matrices o formulaciones en las que se utilizan. Las cantidades pueden variar de estas cantidades, dependiendo de las funciones de los aditivos y las características deseadas en las matrices y/o las composiciones del comprimido final.

Los auxiliares para el tableteado convencionales pueden ser seleccionados de entre una amplia variedad de materiales, tales como lubricantes, deslizantes, agentes antitorta y agentes de flujo. Por ejemplo, los lubricantes, tales como el ácido adípico, estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de zinc, aceites vegetales hidrogenados, cloruro de sodio, esterotex, polioxietileno, gliceril monoestearato, talco, polietileno glicol, benzoato de sodio, lauril sulfato de sodio, lauril sulfato de magnesio, estearil fumarato de sodio, aceite mineral ligero y similares pueden ser empleados, con estearil fumarato de sodio siendo preferido. Los ésteres de ácidos grasos cero productos "Compritol^{TM}", se pueden utilizar. Otros lubricantes comerciales útiles incluyen "Stear-O-Wet^{TM}" y "Myvatex^{TM} TL". Las mezclas son utilizables. Los lubricantes se utilizan en cantidades comprendidas entre aproximadamente el 0% y aproximadamente el 10%, entre aproximadamente el 0,01% y aproximadamente el 5,0% usado habitualmente.

Los deslizantes tales como almidón, talco, lactosa, estearatos, fosfato dibásico de calcio, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, silicato de calcio, Cabosil^{TM}, Syloid^{TM}, y aerogeles de dióxido de silicio pueden ser empleados. Los deslizantes están presentes en cantidades comprendidas entre aproximadamente el 0% y aproximadamente el 20%, con cantidades comprendidas entre aproximadamente el 0,1% y aproximadamente el 5,0% siendo típicas. La lactosa, que puede ser un deslizante o relleno, se puede añadir al filamento cortado en aproximadamente el 2% de concentración para inhibir la aglutinación.

Las matrices preformadas producidas de este modo podrán ser realizadas más cristalinas por una o más de las siguientes técnicas de cristalización. La naturaleza de la materia prima de la matriz determina si la matriz es re-cristalizada después de que se forma. No obstante, la "cristalización" y "recristalización" son usadas de manera intercambiable en la presente memoria.

Una técnica para la recristalización implica la utilización de mejoradores de cristalización. Estos se usan después de que el filamento se haya formado, pero antes de que la composición que contiene el filamento sea tableteada. Mejoradores de la cristalización adecuados incluyen el etanol, polivinil-pirrolidona, agua (por ejemplo, humedad), glicerina, energía radiante (por ejemplo, microondas) y similares, siendo útiles las combinaciones. Cuando estos son materiales físicos, las cantidades típicas de estos mejoradores varían entre aproximadamente el 0,01% y aproximadamente el 10,0% en peso de la composición del comprimido.

Otra técnica se refiere al uso de los modificadores de cristalización. Estos modificadores de cristalización son ingredientes en filamento usados en niveles comprendidos entre aproximadamente el 0,01% y aproximadamente el 20,0% en peso del filamento.

Los agentes tensioactivos son modificadores de cristalización preferidos. Otros materiales, que son materiales orgánicos hidrófilos no sacáridos también pueden ser utilizados. Los modificadores útiles preferentemente tienen un equilibrio hidrófilo a lípidos (HLB) de aproximadamente 6 o más. Esos materiales incluyen, sin limitación, los tensioactivos aniónicos, catiónicos, y zwitterionicos así como materiales neutrales con valores adecuados de HLB. Los materiales hidrófilos que tienen enlaces óxido de polietileno resultan eficaces. Los materiales que tienen pesos moleculares de por lo menos aproximadamente 200, preferentemente por lo menos 400, son de gran utilidad.

Los modificadores de cristalización útiles en la presente memoria incluyen: lecitina, polietileno glicol (PEG), propileno glicol (PPG), dextrosa, la SPANS® y TWEENS® los que están comercialmente disponibles por ICI America, y los agentes de superficie activa conocidos como "Carbowax®". Generalmente, se utilizan los ésteres de ácidos grasos de polioxietileno sorbitan denominados TWEEN®, o combinaciones de dichos modificadores. Los modificadores de cristalización son usualmente incorporados a las matrices en cantidades comprendidas entre el 0% y el
10%.

Opcionalmente, a las matrices se les permite re-cristalizarse, con o sin adición de modificadores de cristalización, ya sea antes o después de que se combinen con componente(s) no matriciales, por ejemplo el (los) aditivo(s) de bioafectación. Cuando la recristalización se produce antes del tableteado, el nivel de recristalización de la matriz generalmente alcanza por lo menos aproximadamente el 10%. La utilización de dichas matrices parcialmente recristalizadas da lugar a composiciones que son de flujo libre y con capacidad de ser tableteadas usando máquinas convencionales. La patente US nº 5.597.416 da a conocer un proceso para recristalizar en presencia de aditivos.

Los métodos para efectuar la recristalización de las matrices incluyen: la utilización de Tween® 80 u otro(s) modificador(es) de cristalización en la mezcla previa de la matriz; envejecer la matriz hasta alcanzar varias semanas, poner en contacto la matriz con suficiente humedad y calor para inducir la cristalización, y tratar el filamento o la composición que contienen el filamento con etanol u otro mejorador de cristalización. Combinaciones de los mismos pueden ser utilizadas.

Cuando un agente tensioactivo, tal como un Tween® se utiliza, entre aproximadamente el 0,001% y aproximadamente el 1,00% se incluye en la mezcla previa de filamentos como un modificador de cristalización. A continuación del premezclado, las formulaciones son procesadas en filamentos, a continuación se cortan y se utilizan, con o sin aditivos, para fabricar comprimidos. Las mezclas de agentes tensioactivos pueden ser usadas.

El envejecimiento se puede utilizar para recristalizar la matriz o filamento. El proceso de envejecimiento implica un proceso de dos etapas. En primer lugar, la matriz, que generalmente contiene por lo menos un modificador de cristalización, se forma y se corta y se deja permanecer en recipientes cerrados o sellados sin fluidización u otra agitación bajo condiciones ambientales, por ejemplo a temperatura ambiente y a presión atmosférica, de hasta varios días, preferentemente entre 1 y aproximadamente 3 días. A continuación, la matriz se mezcla, y es opcionalmente además cortada, con uno o más ingredientes. La mezcla se envejece a continuación dejándola permanecer por un período adicional comprendido entre aproximadamente 1 y aproximadamente 3 días. En general, los procesos de envejecimiento en dos etapas se prolongan en total aproximadamente una semana, con períodos comprendidos entre aproximadamente 4 y aproximadamente 5 días, siendo típico.

Los filamentos también pueden ser recristalizados sometiéndolos a un aumento de calor y humedad. Este proceso es similar al envejecimiento, pero implica períodos más cortos de tiempo. Al utilizar un aparato de lecho fluidizado u otro dispositivo apropiado, el filamento picado es fluidizado mientras que se calienta, a humedad y presión ambiental, a temperaturas comprendidas entre aproximadamente 25ºC, y aproximadamente 50ºC. Normalmente, la temperatura es controlada para minimizar la aglutinación de partículas de filamento durante esta operación. Si se produce cualquier aglutinación, las partículas del filamento deben ser tamizadas antes de ser procesadas posteriormente en comprimidos. Los tiempos de calentamiento de aproximadamente 5 a 30 minutos son típicos.

Cuando el etanol se utiliza como un mejorador de cristalización, el mismo se utiliza en cantidades, basadas en el peso de la matriz, comprendidas entre aproximadamente el 0,1% y aproximadamente el 10%, resultando muy eficaces con cantidades comprendidas entre aproximadamente el 0,5% aproximadamente y el 8,0%. La matriz preformada está en contacto con etanol. El exceso de etanol se evapora por secado durante aproximadamente una hora a aproximadamente 85ºF a aproximadamente 100ºF, resultando muy útil 95ºF. La etapa de secado se lleva a cabo usando el secado en bandeja, un mezclador recubierto u otros métodos adecuados. Tras el tratamiento con etanol, la matriz se hace parcialmente recristalizada permaneciendo por un período de aproximadamente unas horas hasta varias semanas. Cuando el filamento es de entre aproximadamente el 10% y aproximadamente el 30% recristalizado, es tableteado después del mezclado con otros ingredientes. Las composiciones de los comprimidos fluyen fácilmente y son cohesivos.

La recristalización de la matriz puede tener lugar en presencia de uno o más agentes de bioafectación u otros aditivos.

La recristalización de la matriz puede ser controlada por la medición de la transmisión del caudal de luz polarizada o mediante el uso de un microscopio electrónico de barrido. El filamento amorfo o matriz formada por cizalladura no transmite la luz polarizada y aparece negra en el microscopio de luz cuando se observó con luz polarizada. Al utilizar la microscopía de campo brillante o el microscopio electrónico de barrido, la superficie del filamento parece muy suave. En esta situación, es el 0% recristalizada. Es decir, el filamento es el 100% amorfo.

La recristalización de la matriz amorfa comienza en la superficie de la masa y puede ser modificada, por ejemplo, acelerada, por la presencia de modificadores de cristalización, así como de humedad. Cuando TWEEN® ayuda a la recristalización, la iniciación de la cristalización es evidenciada por una birrefringencia observada en la superficie de la matriz formada por cizalladura(filamento), tal como se observó con la luz polarizada. Hay puntos borrosos de luz plagados a través de la superficie de la matriz. Cuando aparece la birrefringencia, la re-cristalización ha comenzado. En esta etapa, la re-cristalización está comprendida entre aproximadamente el 1% y aproximadamente el 5%.

A medida que se produce la recristalización, la birrefringencia en la superficie de la matriz crece continuamente más fuerte y aparece más brillante. Los puntos de luz crecen en tamaño, número e intensidad, simulando casi conectarse. Mediante la utilización de la microscopía electrónica de barrido o de campo brillante, la superficie de la matriz parece arrugada. En este punto, se produce entre aproximadamente el 5 y el 10% de re-cristalización.

Las gotas del agente tensioactivo (por ejemplo, TWEEN® 80) quedan atrapadas dentro de la matriz. Estas gotas son oscurecidas ya que la cristalización continúa. Siempre que sea visible, el filamento por lo general no es más que entre aproximadamente el 10% y aproximadamente el 20% re-cristalizado. Cuando ya no son observables, la extensión de la recristalización no es más que de aproximadamente el 50%.

La recristalización de la matriz resulta en la reducción del volumen total de material. Los ensayos ordenados de las moléculas ocupan menos espacio que las disposiciones desordenadas. Ya que la recristalización comienza en la superficie del filamento, se forma una costra que mantiene el tamaño y la forma del filamento. Se produce un aumento en el espacio de volumen libre total dentro del filamento cuando la recristalización está casi completada, que se manifiesta como un vacío en el interior del filamento. Esto se pone de manifiesto por una cavidad central oscura en la microscopía de luz y por un interior hueco en la microscopía electrónica de barrido. En esta etapa, se cree que el filamento está recristalizado entre aproximadamente un 50% y aproximadamente un 75% re-cristalizado.

La intensidad de la luz polarizada transmitida aumenta ya que el filamento se vuelve más cristalino. La luz polarizada puede ser medida por un detector de fotones y asignado un valor contra los estándares calculados sobre una escala de grises.

El último hecho observable en la recristalización de filamentos, es la aparición de agujas finas, "tipo bigotes de gato" y diminutas hojas, que crecen y proyectan desde la superficie del filamento. Se cree que estos cristales, sorbitol (bigotes de gato) y xilitol (hojas), literalmente cubren el filamento como un manto de pelusa. Estas características pueden ser fácilmente reconocidas tanto por los microscopios electrónicos y de luz. Su aparición indica la fase final de la re-cristalización. El filamento está en ese momento aproximadamente un 100% recristalizado, es decir, sustancialmente no amorfo.

Las partes de la matriz de la composición que se puede tabletear están típicamente formadas a través del procesamiento de calentamiento instantáneo en filamento. Las hebras del filamento son maceradas o cortadas en barras para su posterior procesamiento. Las barras de filamento picadas tienen longitudes de aproximadamente 50 \mum a aproximadamente 500 \mum.

Otros ingredientes, que pueden ser incluidos son los rellenos y otros aditivos del comprimido convencionales. Aromas, colorantes, saborizantes, edulcorantes (naturales y artificiales) adicionales también pueden ser incluidos, si es necesario aún cuando las microesferas que van a ser incorporadas al filamento ya tienen un sabor enmascarado.

Por ejemplo, los rellenos pueden ser usados para aumentar el volumen del comprimido. Algunos de los rellenos comúnmente usados son sulfato de calcio, tanto di- o tri-básico; almidón; carbonato de calcio; celulosa microcristalina; almidones modificados, lactosa, sacarosa; manitol y sorbitol. Los rellenos de compresión directa pueden sustituir la shearform para la misma función.

Si es necesario, saborizantes, edulcorantes, colorantes y aromas adicionales a ser añadidos al filamento pueden ser seleccionados de entre la lista no limitativa descrita anteriormente.

El (los) agente(s) de desintegración efervescente(s) puede(n) añadirse también. La sensación organoléptica positiva lograda por la acción efervescente en la boca, así como la textura, la velocidad y la sensación de desintegración, ayuda en el enmascaramiento de notas de sabor indeseable.

El término "efervescente" se refiere a los agentes que desprenden gas. La acción de generación de burbujas o de gas es a menudo el resultado de la reacción de una fuente de ácido soluble y una fuente de carbonato. La reacción de estos dos tipos generales de compuestos produce gas dióxido de carbono al contacto con el agua de la saliva. Los ácidos útiles incluyen: ácido cítrico, tartárico, málico, fumárico, adípico, succínico y sales ácidas y anhídridos de los mismos. Las sales ácidas pueden también incluir dihidrógeno fosfato de sodio, dihidrógeno pirofosfato de disodio, sales ácidas de citrato y sulfito ácido de sodio. Si bien los ácidos para alimentos pueden ser aquellos indicados anteriormente, los anhídridos ácidos de los ácidos antes descritos también pueden ser usados. Las fuentes de carbonato incluyen sales de carbonato y bicarbonato sólidas secas tal como el bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, bicarbonato de potasio y carbonato de potasio, carbonato de magnesio y sesquicarbonato de sodio, glicina carbonato de sodio, carbonato de L-lisina, arginina y carbonato de carbonato de calcio amorfo. Mezclas de diversos ácidos y carbonato de fuentes, así como otras fuentes de efervescencia, se puede utilizar.

El agente efervescente puede ser incluido en por lo menos tres formas diferentes. El primer método incluye incorporar todo el agente efervescente en la materia prima, que se usa para formar el producto shearform. La segunda implica la adición de un agente a la matriz forma por cizalladura. El tercer método incorpora una porción del agente en la matriz formada por cizalladura y añade otra parte después de la formación del material de la matriz. El experto en la materia puede determinar la mejor manera de usar el agente por sus propiedades efervescentes.

Otros ingredientes incluyen aglutinantes, que contribuyen a la facilidad de la formación y la calidad general del comprimido. Los aglutinantes incluyen los almidones, almidones pre-gelatinizados, gelatina, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa, poliacrilamidas, poliviniloxoazolidona y polivinilalcoholes.

Los siguientes ejemplos no limitativos ilustran la invención:

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Ejemplo 1

Micropartículas no Recubiertas

Se prepara la siguiente formulación:

1

Cada uno de los componentes pesados son transferidos al mezclador Littleford FM130 en el orden especificado a continuación.

1. 1/2 del Monoglicérido destilado (DMG-03VF),

2. Tartrato de Zolpidem,

3. Gelucire® 50/31 Molido

4. Resto del monoglicérido destilado (DMG-03VF)

Los materiales se mezclan durante 10 minutos en total. 5 minutos con los picadores apagados, 5 minutos con los picadores encendidos. La velocidad del arado es 60 Hz.

La mezcla anterior fue esferonizada usando los siguientes parámetros del proceso. El proceso exige un % de potencia de entrada de aproximadamente 22% a aproximadamente 25% y una velocidad del cabezal de aproximadamente 45 Hz. La temperatura del proceso de mezcla de las micropartículas estuvo expuesta durante la esferonización y fue de aproximadamente 92,8ºC a aproximadamente 133,6ºC.

Las muestras de las micropartículas se tomaron desde el principio, la mitad y el fin del proceso de esferonización para demostrar la uniformidad. Los perfiles de disolución son inmediatos y satisfacen la NLT 80% (Q) en el punto de tiempo de 30 minutos. Los valores de ensayo cumplen la especificación indicando que las micropartículas contienen una cantidad uniforme de fármaco.

En el proceso también se tomaron muestras durante la etapa de selección. Todos los valores de ensayo están comprendidos dentro de los valores objetivos y los resultados de la disolución son consistentes. El dato P.S.A. es un valor del informe, pero la D_{50} se encuentra en el intervalo deseado de 200 \mum-300 \mum. La morfología de las micropartículas se examinó bajo un microscopio de luz polarizada y se reportó con forma esférica y uniforme. Así, las micropartículas se consideraron aceptables para el recubrimiento y se llevaron a la etapa siguiente.

El perfil de disolución de las micropartículas anteriores se determina con arreglo a las siguientes condiciones de disolución:

Medio: 900 ml, buffer de fosfato pH 5.8.

Método: Aparato USP II a 50 rpm a 37ºC \pm 0.5ºC.

Los resultados se presentan a continuación como un % de liberación del total de zolpidem en las micropartículas:

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2

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El perfil de disolución de las micropartículas no recubiertas preparado como en el Ejemplo 1 se muestra en la Fig. 1.

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Ejemplo 2

Micropartículas Recubiertas

Las micropartículas se reproducen de acuerdo con el mismo proceso de fabricación descrito anteriormente. Las micropartículas se recubrieron para enmascarar el sabor con una solución que contiene una proporción 60:30:10 de NE30D: Talco:HPMC (Methocel®).

El recubrimiento consiste en un sistema Eudragit NE30D/Talco/HPMC. Eudragit NE30D es el principal componente de este sistema, que proporciona la capa de barrera para enmascarar exitosamente el sabor del fármaco y mantener de la disolución in vitro dentro de los límites especificados. Eudragit NE30D es un co-polímero neutral de etilacrilato y metilmetacrilato. Se suministra como una dispersión acuosa al 30%. Es un polímero permeable independiente del pH. De este modo, las películas producidas a partir de este polímero son insolubles en agua, pero permiten la liberación del fármaco con independencia del pH.

La hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) es un polímero sustituido de celulosa de carbohidrato natural. La HPMC es muy soluble en agua y su naturaleza hidrófila brinda un grado de permeabilidad del sistema de recubrimiento necesario para la liberación del fármaco desde el núcleo. El talco es un polvo cristalino blanco fino. Es un silicato de magnesio hidratado, purificado y actúa como un deslizante en las formulaciones de solución de recubrimiento. El talco se añade a este sistema de recubrimiento para ayudar al procesamiento debido a la susceptibilidad de las micropartículas para aglomerarse. La formulación final consiste en una proporción NE30D:Talco:HPMC de 60:30:10. El contenido de sólidos de esta solución fue 20,29% p/p, que se realizó con agua purificada.

La solución se prepara mezclando el Talco en el agua usando un mezclador adecuado. Una vez que el Talco y el agua se mezclan se procesa la misma a través de un homogeneizador Debee 2000 a una presión de 40,000 PSI.

Una vez que la pasta de Talco/agua ha sido homogeneizada, el homogenizado es reemplazado en la mezcladora y mientras se agita lentamente se añade el Methocel al homogenizado y se deja mezclar hasta que el Methocel E5 se disuelve. La suspensión resultante es enfriada a continuación.

La suspensión Eudragit® NE30D es luego tamizada del recipiente de productos a través de un tamiz de malla 60 en el recipiente final. La suspensión Talco/Methocel es también tamizada a través de un tamiz de malla 60 antes de que sea añadido a la suspensión de Eudragit® NE30D.

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El recubrimiento de las micropartículas se lleva a cabo en un Glatt GPCG-60 con un tamaño wurster de 18'' y un tamiz de fondo de malla 60. Los parámetros se fijan como se indica en la siguiente tabla. Los parámetros son ajustados durante el procedimiento de recubrimiento para asegurar una adecuada fluidización, minimizar la aglomeración y mantener una temperatura del producto de 24-32ºC.

3

La tasa de flujo inicial para la solución es de 70 (+/-30) g/min. La tasa de flujo aumenta a medida que el proceso continúa. El proceso de recubrimiento es continuado hasta que la ganancia de peso objetivo se logre. En este punto el proceso de atomización se termina y el secado puede comenzar.

Una vez completado el secado las micropartículas se eliminan de la cámara Glatt y son tamizadas entre tamices de 150 a 425 um.

El perfil de disolución de las micropartículas recubiertas anteriores se determina con arreglo a las siguientes condiciones de disolución:

Medio: 900 ml, buffer de fosfato pH 5.8.

Método: Aparato USP II a 50 rpm a 37ºC \pm 0,5ºC.

4

El perfil de disolución de las micropartículas recubiertas preparadas como en el Ejemplo 2 se representa en la Fig. 2

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Ejemplo 3

Filamento/Matriz

Una premezcla de aproximadamente 78,25% de sacarosa, aproximadamente 11% de sorbitol, 10% de xilitol y 0,75% de TWEEN (Polisorbato) 80 fue preparado.

La premezcla de filamento fue procesada usando un cabezal de corona de 5'' divulgado en la patente US. No. 5.854.344, a una temperatura de 250ºC y una velocidad de rotación de 60 Hz (3600 rpm). El filamento recogido fue cortado en el mezclador Littleford FKM600 con 2% de lactosa (2% p/p de filamento) durante 2 minutos a 100 rpm con los picadores encendidos. Etanol de prueba 200 (0.5% basado en el peso del filamento) fue atomizado en el filamento picado y mezclado. El filamento fue secado a continuación a 45ºC durante 90 minutos con mezclado intermitente. El filamento seco fue tamizado a través de un tamiz de malla 20.

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Ejemplo 4

Comprimidos de Dosificación Rápida

Las micropartículas recubiertas como las preparadas en el Ejemplo 2 y el filamento preparado como en el Ejemplo 3 se usaron en la composición de comprimido siguiente:

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Cada uno de los componentes pesados se transfiere a la mezcladora Littleford FM130 en el orden especificado a continuación.

1. ½ 1,0% de filamento tratado con etanol;

2. Todas las micropartículas con Sabor enmascarado del Tartrato de Zolpidem;

3. Resto del 1,0% de filamento tratado con etanol

Los materiales anteriores se mezclan durante 5 minutos con los picadores apagados. La velocidad del arado es 45 Hz.

Los siguientes componentes son añadidos a continuación en el siguiente orden:

4. Todo el NutraSweet®;

5. Todo el Acesulfame potasio,

6. Todo el Magnasweef® 100;

7. Todo el sabor de Endulzado Natural;

8. Todo el Syloid® 244FP,

9. Todo el sabor Menta Intenso;

Los materiales anteriores se mezclan durante 5 minutos con los picadores apagados. La velocidad del arado es 45 Hz. El siguiente componente es añadido a continuación y mezclado con los picadores apagados durante otros 2 minutos. La velocidad del arado es de 45 Hz.:

10. Todo el PRUV®; (-40 malla);

Finalmente, el siguiente componente se añade y se mezcla durante otros 6 min, con los picadores apagados. La velocidad del arado es de 45 Hz.:

11. Todo el color FD&C Azul # 2.

El tiempo de mezcla total del comprimido es, por lo tanto, de 18 minutos. La mezcla posteriormente se comprime en comprimidos.

Los comprimidos FlashDose^{TM} resultantes formados tienen un valor de dureza típico de aproximadamente 7N a aproximadamente 13N y un espesor del comprimido típico de aproximadamente 4,5 mm.

El perfil de disolución del comprimido FlashDose^{TM} anterior se determina con arreglo a las siguientes condiciones de disolución:

Medio: 900 ml de HCl 0,1 N, 900 ml de buffer de acetato pH 4,5, 900 ml de buffer de fosfato pH 5,8, 900 ml de buffer pH 6,8

Método: Aparato USP II a 50 rpm a 37ºC \pm 0,5ºC.

El comprimido FlashDose^{TM} produjo los siguientes perfiles de disolución en los distintos valores de pH especificados en la tabla a continuación:

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Los perfiles de disolución del comprimido FlashDose^{TM} de zolpidem de 10 mg a los distintos valores de pH se representan en la Fig. 3.

El comprimido Ambien® de 10 mg de la técnica anterior produjo los siguientes perfiles de disolución en los distintos valores de pH especificados en la siguiente tabla:

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Los perfiles de disolución del comprimido Ambien® de 10 mg de la técnica anterior a distintos valores de pH se representan en la Fig. 4.

Dado que la farmacocinética del tartrato de zolpidem exhibe un efecto alimenticio, un estudio comparativo se llevó a cabo para determinar la biodisponibilidad después de una sola dosis del comprimido FlashDose^{TM} de tartrato de zolpidem de 10 mg de la invención y la formulación Ambien® de 10 mg de la técnica anterior (Lote OC81). Los comprimidos fueron dosificadas por la noche tanto para condiciones de alimentado (con o después de una comida) como en ayuno. Las siguientes Tablas 1 y 2 resumen las concentraciones plasmáticas promedios de zolpidem (ng/ml) durante un período de 24 horas bajo condiciones alimentado y en ayuno, respectivamente:

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Una comparación de la tasa de absorción in vivo promedio de los comprimidos FlashDose de tartrato de zolpidem de 10 mg de la invención y la formulación Ambien® de 10 mg de la técnica anterior (Lote OC81) puede ser determinada a partir de los datos anteriores usando el método de desconvolución numérica de Wagner-Nelson, un método estadístico bien conocido en el arte y reconocido por la Administración de Alimentos y Fármacos de Estados Unidos. Las Tablas 3 y 4 a continuación resumen los datos de absorción de la comparación durante la primera hora después de la administración de los dos comprimidos bajo la condición de alimentado y en ayuno respectivamente:

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Las tablas 5 y 6 proporcionan los parámetros farmacocinéticos promedio del zolpidem en plasma después de una sola dosis del comprimido FlashDose^{TM} de tartrato de zolpidem de 10 mg de la invención y la formulación Ambien® de 10 mg de la técnica anterior (Lote OC81) en condiciones de alimentación y en ayuno respectivamente. Los comprimidos se dosifican por la noche para las condiciones de alimentación (a los 30 minutos de la última comida) y ayuno (por lo menos 4 horas después de la última comida).

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Los resultados detallados en las Tablas 1-6 y representados en las Figs. 5A-D y Figs. 6A-D muestran que se ha producido un aumento importante en la absorción del comprimido FlashDose^{TM} preparada de acuerdo con la presente invención, en comparación con la formulación Ambien® in vivo de 10 mg de la técnica anterior. Los perfiles de absorción generados a partir del análisis de desconvolución indican que existe una diferencia significativa en la absorción in vivo de zolpidem del comprimido FlashDose^{TM} preparado de acuerdo con la presente invención, en comparación con la formulación Ambien® de la técnica anterior hasta por lo menos la primera hora tras la administración del comprimido en estado alimentado y en ayuno con una mayor absorción de zolpidem del comprimido FlashDose^{TM} preparada de acuerdo con la presente invención. ANOVA realizado en la concentración en cada punto de tiempo, también soporta esta observación, con diferencias estadísticamente significativas entre el comprimido FlashDose^{TM} preparada de acuerdo con la presente invención y la formulación Ambien® de la técnica anterior a 0,25, 0,5 y 0,75 horas (Fig 4D y 5D). Estos resultados resultan especialmente sorprendentes si tenemos en cuenta la observación de que la disolución in vitro del comprimido FlashDose^{TM} preparada de acuerdo con la presente invención es igual o más lenta a un pH de 6,8 que el producto de referencia zolpidem comercializado como Ambien®.

Claims

1. Composición farmacéutica de absorción mejorada que comprende una pluralidad de micropartículas, comprendiendo cada una de las micropartículas una cantidad efectiva de Zolpidem, por lo menos una auxiliar de esferonización y por lo menos un mejorador de solubilidad.

2. Composición farmacéutica de absorción mejorada según la reivindicación 1, en la que dichas micropartículas tienen un diámetro comprendido entre aproximadamente 150 \mum y aproximadamente 500 \mum.

3. Composición farmacéutica de absorción mejorada según la reivindicación 2, en la que dichas micropartículas presentan entre aproximadamente 200 \mum y aproximadamente 250 \mum.

4. Composición farmacéutica de absorción mejorada según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la que dicho zolpidem presenta entre aproximadamente un 1% y aproximadamente un 55% en peso de la micropartícula.

5. Composición farmacéutica de absorción mejorada según la reivindicación 4, en la que dicho zolpidem presenta entre aproximadamente 12,5% y aproximadamente 17,5% en peso de la micropartícula.

6. Composición farmacéutica de absorción mejorada según la reivindicación 5, en la que dicho zolpidem presenta aproximadamente un 15% en peso de la micropartícula.

7. Composición farmacéutica de absorción mejorada según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dicho auxiliar de esferonización se selecciona de entre el grupo constituido por monoglicéridos destilados, gliceril behenato, gliceril palmitoestearato, aceites vegetales hidrogenados, éteres de polioxietileno, cetoestearil alcohol, y cualquiera de sus combinaciones.

8. Composición farmacéutica de absorción mejorada según la reivindicación 7, en la que dicho auxiliar de esferonización consiste en monoglicéridos destilados.

9. Composición farmacéutica de absorción mejorada según la reivindicación 8, en la que dichos monoglicéridos destilados presentan entre aproximadamente un 5% y aproximadamente un 85% en peso de la micropartícula.

10. Composición farmacéutica de absorción mejorada según la reivindicación 9, en la que dichos monoglicéridos destilados presentan entre aproximadamente un 45% y aproximadamente un 55% en peso de la micropartícula.

11. Composición farmacéutica de absorción mejorada según la reivindicación 10, en la que dichos monoglicéridos destilados presentan aproximadamente un 50% en peso de la micropartícula.

12. Composición farmacéutica de absorción mejorada según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dicho mejorador de solubilidad se selecciona de entre el grupo constituido por ésteres de ácidos grasos de macrogol, poloxámero, polietileno glicol, polivinilpirrolidonas, lauril sulfato de sodio, y cualquiera de sus combinaciones.

13. Composición farmacéutica de absorción mejorada según la reivindicación 12, en la que dicho mejorador de solubilidad es un éster de ácido graso de macrogol.

14. Composición farmacéutica de absorción mejorada según la reivindicación 13, en la que dicho éster de ácido graso de macrogol presenta entre más de un 0% y aproximadamente un 90% en peso de la micropartícula.

15. Composición farmacéutica de absorción mejorada según la reivindicación 14, en la que dicho éster de ácido graso de macrogol presenta entre aproximadamente un 30% y aproximadamente un 40% en peso de la micro-
partícula.

16. Composición farmacéutica de absorción mejorada según la reivindicación 15, en la que dicho éster de ácido graso de macrogol presenta aproximadamente un 35% en peso de la micropartícula.

17. Composición farmacéutica de absorción mejorada según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en la que cada micropartícula comprende una cantidad efectiva de zolpidem, monoglicéridos destilados y un éster de ácido graso de macrogol.

18. Composición farmacéutica de absorción mejorada de la reivindicación 17, en la que dicho zolpidem presenta un 15% en peso de la micropartícula, presentando dichos monoglicéridos destilados un 50% en peso de la micropartícula, y presentando dicho éster de ácido graso de macrogol un 35% en peso de la micropartícula.

19. Composición farmacéutica de absorción mejorada según la reivindicación 16 ó 18, en la que dicho éster de ácido graso de macrogol se selecciona de entre el grupo constituido por Gelucire 50/13, Gelucire 44/14 y cualquiera de sus combinaciones.

20. Composición farmacéutica de absorción mejorada según la reivindicación 19, en la que dicho éster de ácido graso de macrogol es Gelucire 50/13.

21. Composición farmacéutica de absorción mejorada según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dichas micropartículas son recubiertas por lo menos con un recubrimiento de enmascaramiento del sabor.

22. Composición farmacéutica de absorción mejorada según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, en la que dichas micropartículas son incorporadas en un comprimido.

23. Composición farmacéutica de absorción mejorada según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, en la que dichas micropartículas son incorporadas en una cápsula.

24. Composición farmacéutica de absorción mejorada según la reivindicación 22, en la que dicho comprimido es un comprimido oral de dispersión rápida.

25. Utilización de la composición farmacéutica de absorción mejorada según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento del insomnio.

26. Utilización de la composición farmacéutica de absorción mejorada según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 para la fabricación de una forma de dosificación oral de dispersión rápida.

27. Composición farmacéutica de absorción mejorada según la reivindicación 1 que es una forma de dosificación oral de dispersión rápida y comprende: (a) unas micropartículas que comprenden una cantidad efectiva de Zolpidem, por lo menos un auxiliar de esferonización y por lo menos un mejorador de solubilidad, estando recubiertas dichas micropartículas con por lo menos un recubrimiento de enmascaramiento del sabor y estando adaptadas para la absorción mejorada del Zolpidem; y (b) una matriz con características autoaglutinantes mejoradas; en la que dichas micropartículas recubiertas son dispersadas en el interior de dicha matriz y estando adaptada dicha forma de dosificación para disolverse rápidamente en la boca de un paciente.

28. Composición farmacéutica de absorción mejorada según la reivindicación 27, en la que dicha matriz es una matriz formada por cizalladura que está constituida esencialmente por al menos un portador sacárido y por lo menos dos alcoholes de azúcar, comprendiendo sorbitol y entre aproximadamente un 0,5% y aproximadamente un 25% en peso de xilitol cuya matriz ha sido tratada por lo menos con un modificador de cristalización.

29. Composición farmacéutica de absorción mejorada según la reivindicación 28, en la que dicho modificador de cristalización es Tween 80.

30. Composición farmacéutica de absorción mejorada según cualquiera de las reivindicaciones 27 a 29, en la que dicho zolpidem presenta entre aproximadamente un 2% y aproximadamente un 12% en peso de la forma de dosificación.

31. Composición farmacéutica de absorción mejorada según la reivindicación 30, en la que dicho zolpidem presenta aproximadamente un 4% en peso de la forma de dosificación.

32. Composición farmacéutica de absorción mejorada según cualquiera de las reivindicaciones 27 a 31, en la que dicho auxiliar de esferonización se selecciona de entre el grupo constituido por monoglicéridos destilados, gliceril behenato, gliceril palmitoestearato, aceites vegetales hidrogenados, éteres de polioxietileno, cetoestearil alcohol, y cualquiera de sus combinaciones.

33. Composición farmacéutica de absorción mejorada según la reivindicación 32, en la que dicho auxiliar de esferonización consiste en monoglicéridos destilados.

34. Composición farmacéutica de absorción mejorada según la reivindicación 33, en la que dichos monoglicéridos destilados presentan aproximadamente un 13,33% en peso de la forma de dosificación.

35. Composición farmacéutica de absorción mejorada según cualquiera de las reivindicaciones 27 a 34, en la que dicho mejorador de solubilidad se selecciona de entre el grupo constituido por ésteres de ácidos grasos de macrogol, poloxámero, polietileno glicol, polivinilpirrolidonas, lauril sulfato de sodio y cualquiera de sus combinaciones.

36. Composición farmacéutica de absorción mejorada según la reivindicación 35, en la que dicho mejorador de solubilidad es un éster de ácido graso de macrogol.

37. Composición farmacéutica de absorción mejorada según la reivindicación 36, en la que dicho éster de ácido graso de macrogol presenta aproximadamente un 9,33% en peso de la forma de dosificación.

38. Composición farmacéutica de absorción mejorada según la reivindicación 36 ó 37, en la que dicho éster de ácido graso de macrogol se selecciona de entre el grupo constituido por Gelucire 50/13, Gelucire 44/14 y cualquiera de sus combinaciones.

39. Composición farmacéutica de absorción mejorada según la reivindicación 38, en la que dicho éster de ácido graso de macrogol es Gelucire 50/13.

40. Composición farmacéutica de absorción mejorada según cualquiera de las reivindicaciones 27 a 39, en la que dicho zolpidem presenta aproximadamente un 4% en peso de la forma de dosificación, dichos monoglicéridos destilados presentan aproximadamente un 13,33% en peso de la forma de dosificación, y dicho éster de ácido graso de macrogol presenta aproximadamente un 9,33% en peso de la forma de dosificación.

41. Composición farmacéutica de absorción mejorada según la reivindicación 40, en la que dicho éster de ácido graso de macrogol se selecciona de entre el grupo constituido por Gelucire 50/13, Gelucire 44/14 y cualquiera de sus combinaciones.

42. Composición farmacéutica de absorción mejorada según la reivindicación 41, en la que dicho éster de ácido graso de macrogol es Gelucire 50/13.

43. Composición farmacéutica de absorción mejorada según la reivindicación 42, en la que dicha forma de dosificación cuando se administra por la noche a un paciente que necesite dicha administración muestra un perfil de absorción en sangre tal que después de aproximadamente 0,25 horas por lo menos aproximadamente el 10% del zolpidem es absorbido, después de aproximadamente 0,5 horas por lo menos aproximadamente el 25% del zolpidem es absorbido; después de aproximadamente 0,75 horas por lo menos aproximadamente el 35% del zolpidem es absorbido; después de aproximadamente 1 hora por lo menos aproximadamente el 40% del zolpidem es absorbido, después de aproximadamente 1,5 horas por lo menos aproximadamente 50% del zolpidem es absorbido, después de aproximadamente 1,75 horas por lo menos el 55% del zolpidem es absorbido, después de aproximadamente 2 horas por lo menos el 60% del zolpidem es absorbido, después de aproximadamente 4 horas por lo menos aproximadamente el 75% del zolpidem es absorbido, y después de aproximadamente 6 horas más de aproximadamente el 90% del zolpidem es absorbido, en el torrente sanguíneo del paciente en el estado alimentado.

44. Composición farmacéutica de absorción mejorada según la reivindicación 42, en la que dicha forma de dosificación cuando se administra por la noche a un paciente que necesite dicha administración muestra un perfil de absorción en sangre tal que después de aproximadamente 0,25 horas por lo menos aproximadamente el 5% del zolpidem es absorbido, después de aproximadamente 0,5 horas por lo menos aproximadamente el 55% del zolpidem es absorbido, después de aproximadamente 0,75 horas por lo menos aproximadamente el 75% del zolpidem es absorbido, después de aproximadamente 1 hora por lo menos el 80% del zolpidem es absorbido, después de aproximadamente 1,5 horas por lo menos aproximadamente el 85% del zolpidem es absorbido, después de aproximadamente 2 horas por lo menos aproximadamente el 90% del zolpidem es absorbido, y después de aproximadamente 4 horas por lo menos aproximadamente el 97% del zolpidem es absorbido, en el torrente sanguíneo del paciente en estado de ayuno.

45. Composición farmacéutica de absorción mejorada según la reivindicación 42, en la que dicha forma de dosificación cuando se administra por la noche a un paciente que necesite dicha administración muestra un perfil de absorción de zolpidem medio tal como se representa en la Figura 5D por lo menos durante la primera hora después de la administración al paciente en estado alimentado.

46. Composición farmacéutica de absorción mejorada según la reivindicación 42, en la que dicha forma de dosificación cuando se administra por la noche a un paciente que necesite dicha administración muestra un perfil de absorción de zolpidem medio tal como se representa en la Figura 6D por lo menos durante la primera hora después de la administración al paciente en estado de ayuno.

47. Composición farmacéutica de absorción mejorada según la reivindicación 42, en la que dicha forma de dosificación cuando se administra por la noche a un paciente que necesite dicha administración proporciona un T_{máx} de entre aproximadamente 0,5 horas y aproximadamente 6 horas y una C_{máx} de entre aproximadamente 42 ng/ml y aproximadamente 141 ng/ml de zolpidem en sangre después de la administración de la forma de dosificación al paciente en estado alimentado.

48. Composición farmacéutica de absorción mejorada según la reivindicación 42, en la que dicha forma de dosificación cuando se administra por la noche a un paciente que necesite dicha administración proporciona un T_{máx} medio de aproximadamente 2,8 horas y una C_{máx} media de aproximadamente 82,4 ng/ml de zolpidem en sangre después de la administración de la forma de dosificación al paciente en estado alimentado.

49. Composición farmacéutica de absorción mejorada según la reivindicación 42, en la que dicha forma de dosificación cuando se administra por la noche a un paciente que necesite dicha administración muestra un perfil de plasma tal como se representa en la Figura 5A cuando dicha forma de dosificación se administra en estado alimentado.

50. Composición farmacéutica de absorción mejorada según la reivindicación 42, en la que dicha forma de dosificación cuando se administra por la noche a un paciente que necesite dicha administración proporciona un T_{máx} de entre aproximadamente 0,5 horas y aproximadamente 4 horas y una C_{máx} de entre aproximadamente 48 ng/ml y aproximadamente 189 ng/ml de zolpidem en sangre después de la administración de la forma de dosificación al paciente en estado de ayuno.

51. Composición farmacéutica de absorción mejorada según la reivindicación 42, en la que dicha forma de dosificación cuando se administra por la noche a un paciente que necesite dicha administración proporciona un T_{máx} medio de aproximadamente 1,6 horas y una C_{máx} media de aproximadamente 112,7 ng/ml en sangre después de la administración de la forma de dosificación al paciente en estado de ayuno.

52. Composición farmacéutica de absorción mejorada según la reivindicación 42, en la que dicha forma de dosificación cuando se administra por la noche a un paciente que necesite dicha administración muestra un perfil de plasma tal como se representa en la Figura 6A cuando dicha forma de dosificación se administra en estado de ayuno.

53. Composición farmacéutica de absorción mejorada según la reivindicación 1 que es una forma de dosificación oral de dispersión rápida y comprende: (a) unas micropartículas que comprenden una cantidad efectiva de zolpidem, monoglicéridos destilados y un éster de ácido graso de macrogol, estando presente dicho zolpidem en una cantidad de aproximadamente un 4% en peso de la forma de dosificación, estando presentes dichos monoglicéridos destilados en una cantidad de aproximadamente un 13,33% en peso de la forma de dosificación y estando presente dicho éster de ácido graso de macrogol en una cantidad de aproximadamente un 9,33% en peso de la forma de dosificación, estando recubiertas dichas micropartículas con por lo menos un recubrimiento de enmascaramiento del sabor y adaptadas para la absorción mejorada de zolpidem en el torrente sanguíneo de un ser humano; y

(b) una matriz formada por cizalladura con características autoaglutinantes mejoradas y que está constituida esencialmente por al menos un portador sacárido y por al menos dos alcoholes de azúcar, comprendiendo sorbitol y entre aproximadamente un 0,5% y aproximadamente un 25% en peso de xilitol cuya matriz ha sido tratada por lo menos con un modificador de cristalización, estando dispersadas dichas micropartículas recubiertas dentro de dicha matriz formada por cizalladura y estando adaptada dicha forma de dosificación para disolverse rápidamente en la boca de un paciente, mostrando dicha forma de dosificación cuando se administra por la noche a un paciente que necesite dicha administración un perfil de absorción en sangre tal que después de aproximadamente 0,25 horas por lo menos aproximadamente el 10% del zolpidem es absorbido, después de aproximadamente 0,5 horas por lo menos aproximadamente el 25% del zolpidem es absorbido; después de aproximadamente 0,75 horas por lo menos aproximadamente el 35% del zolpidem es absorbido; después de aproximadamente 1 hora por lo menos aproximadamente el 40% del zolpidem es absorbido, después de aproximadamente 1,5 horas por lo menos aproximadamente el 50% del zolpidem es absorbido, después de aproximadamente 1,75 horas por lo menos aproximadamente el 55% del zolpidem es absorbido, después de aproximadamente 2 horas por lo menos aproximadamente el 60% del zolpidem es absorbido, después de aproximadamente 4 horas por lo menos aproximadamente el 75% del zolpidem es absorbido, y después de aproximadamente 6 horas más de aproximadamente el 90% del zolpidem es absorbido, en el torrente sanguíneo del paciente en estado alimentado.

54. Composición farmacéutica de absorción mejorada según la reivindicación 53, en la que dicha forma de dosificación cuando se administra por la noche a un paciente que necesite dicha administración muestra un perfil de absorción en sangre tal que después de aproximadamente 0,25 horas por lo menos aproximadamente el 5% del zolpidem es absorbido, después de aproximadamente 0,5 horas por lo menos aproximadamente el 55% del zolpidem es absorbido; después de aproximadamente 0,75 horas por lo menos aproximadamente el 75% del zolpidem es absorbido; después de aproximadamente 1 hora por lo menos aproximadamente el 80% del zolpidem es absorbido, después de aproximadamente 1,5 horas por lo menos aproximadamente el 85% del zolpidem es absorbido, después de aproximadamente 2 horas por lo menos aproximadamente el 90% del zolpidem es absorbido, y después de aproximadamente 4 horas por lo menos aproximadamente el 97% del zolpidem es

\hbox{absorbido,
en el torrente sanguíneo del paciente en estado de 
ayuno.}

55. Composición farmacéutica de absorción mejorada según la reivindicación 53, en la que dicha forma de dosificación cuando se administra por la noche a un paciente que necesite dicha administración proporciona un T_{máx} de entre aproximadamente 0,5 horas y aproximadamente 6 horas, una C_{máx} de entre aproximadamente 42 ng/ml y aproximadamente 141 ng/ml de zolpidem y un AUC_{(0-t)} de entre aproximadamente 216 ng.hr/ml y aproximadamente 1352 ng.hr/ml en sangre después de la administración de la forma de dosificación al paciente en estado alimentado.

56. Composición farmacéutica de absorción mejorada según la reivindicación 53, en la que dicha forma de dosificación cuando se administra por la noche a un paciente que necesite dicha administración proporciona un T_{máx} de entre aproximadamente 0,5 horas y aproximadamente 4 horas, una C_{máx} de entre aproximadamente 48 ng/ml y aproximadamente 189 ng/ml de zolpidem y un AUC_{(0-t)} de entre aproximadamente 167 ng.hr/ml y aproximadamente 1764 ng.hr/ml en sangre después de la administración de la forma de dosificación al paciente en estado de ayuno.

57. Composición farmacéutica de absorción mejorada según la reivindicación 53, en la que dicha forma de dosificación cuando se administra por la noche a un paciente que necesite dicha administración proporciona un T_{máx} medio de aproximadamente 2,8 horas, una C_{máx} media de aproximadamente 82,4 ng/ml de zolpidem y un AUC_{(0-t)} medio de aproximadamente 633 ng.hr/ml en sangre después de la administración de la forma de dosificación al paciente en estado alimentado.

58. Composición farmacéutica de absorción mejorada según la reivindicación 53, en la que dicha forma de dosificación cuando se administra por la noche a un paciente que necesite dicha administración proporciona un T_{máx} medio de entre aproximadamente 1,6 horas, una C_{máx} media de entre aproximadamente 112,7 ng/ml y aproximadamente 189 ng/ml de zolpidem y un AUC_{(0-t)} medio de entre aproximadamente 688 ng.hr/ml en sangre después de la administración de la forma de dosificación al paciente en estado de ayuno.

59. Composición farmacéutica de absorción mejorada según la reivindicación 53, en la que dicha forma de dosificación cuando se administra oralmente por la noche a un paciente que necesite dicha administración, proporciona una curva de tiempo de concentración plasmática con un AUC_{(0-infinito)} comprendido entre aproximadamente 220 ng.hr/ml y aproximadamente 1408 ng.hr/ml.

60. Composición farmacéutica de absorción mejorada según la reivindicación 53, en la que dicha forma de dosificación cuando se administra oralmente por la noche a un paciente que necesite dicha administración, proporciona una curva de tiempo de concentración plasmática media AUC_{(0-infinito)} de aproximadamente 646 ng.hr/ml.

61. Composición farmacéutica de absorción mejorada según la reivindicación 53, en la que dicha forma de dosificación cuando se administra por la noche a un paciente que necesite dicha administración, proporciona una curva de tiempo de concentración plasmática con un AUC_{(0-infinito)} comprendido entre aproximadamente 170 ng.hr/ml y aproximadamente 1873 ng.hr/ml.

62. Composición farmacéutica de absorción mejorada según la reivindicación 53, en la que dicha forma de dosificación cuando se administra por la noche a un paciente que necesite dicha administración, proporciona una curva de tiempo de concentración plasmática con un AUC_{(0-infinito)} medio de aproximadamente 702 ng.hr/ml.