ES2301627T3 - Envase con bajo contenido de oxigeno que contiene ff-mas. - Google Patents
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Abstract
Recipiente cerrado que tiene un contenido de oxígeno que está por debajo de aproximadamente 0, 01 mol por litro de volumen del recipiente y que contiene además 4,4-dimetil-5alfa-colesta-8,14,24-trien-3beta-ol.
Description
Envase con bajo contenido de oxígeno que
contiene FF-MAS.
La presente invención se refiere a una
composición sólida, químicamente estable que puede ser usada en
relación con la fertilización in vitro o maduración in
vitro (de ahora en adelante designadas IVF o IVM,
respectivamente). Más específicamente, se refiere a un recipiente
que contiene tal composición sólida, tal y como se define en la
reivindicación 1.
Diferentes sustancias de activación de la
meiosis, p. ej.
4,4-dimetil-5\alpha-colesta-8,14,24-trien-3\beta-ol,
son conocidas p. ej. de
WO-A-98/28323. Cuando el
4,4-dimetil-5\alpha-colesta-8,14,24-trien-3\beta-ol
es mantenido en un medio que contiene ovocitos, los ovocitos se
hacen más propenso a la fertilización. No obstante, un problema
principal que surge con el uso de
4,4-dimetil-5\alpha-colesta-8,14,24-trien-3\beta-ol
es que tiene una solubilidad muy baja y una estabilidad química baja
según las condiciones en las que deba ser almacenado y usado.
El objetivo de esta invención es superar o
mejorar al menos algunas de las desventajas del estado de la
técnica anterior. Por lo tanto, no todos los objetos descritos más
abajo detallados pueden ser completamente superados o
mejorados.
Un objeto de esta invención es desarrollar una
composición conteniendo
4,4-dimetil-5\alpha-colesta-8,14,24-trien-3\beta-ol
o un derivado que pueda ser disuelto en un medio acuoso en una
concentración suficiente para ser usado para IVF o IVM.
Otro objeto es desarrollar una composición
conteniendo
4,4-dimetil-5\alpha-colesta-8,14,24-trien-3\beta-ol
o un derivado que pueda ser disuelto en un medio acuoso sin ninguna
influencia física tal como calentamiento, agitación, o tratamiento
por ultrasonidos.
Un tercer objeto es desarrollar una composición
conteniendo
4,4-dimetil-5\alpha-colesta-8,14,24-trien-3\beta-ol
o un derivado que tenga una estabilidad física y química suficiente
en las condiciones bajo las cuales sea almacenada y usada.
La solubilidad de
4,4-dimetil-5\alpha-colesta-8,14,24-trien-3\beta-ol
(aquí designado FF-MAS), en agua es muy baja, es
decir, aproximadamente 20 picogramos/ml (correspondiente a 2 x
10^{-5} \mug/ml). En etanol, la solubilidad de
FF-MAS es sustancialmente más alta, es decir,
aproximadamente 12 mg/ml. Según nuestras investigaciones
preliminares, la solubilidad máxima de FF- MAS en una mezcla de
etanol y agua (1:2.5) es aproximadamente 0,4 mg/ml. Otras sustancias
distintas de activación de la meiosis (designadas aquí MAS) tienen
una solubilidad baja similar en agua.
Sorprendentemente, se ha descubierto que la
estabilidad del
4,4-dimetil-5\alpha-colesta-8,14,24-trien-3\beta-ol
puede ser mejorada cuando es almacenado en presencia de sólo una
pequeña cantidad de oxígeno. Por lo tanto, una forma de realización
de esta invención se refiere a un recipiente cerrado que tiene un
contenido bajo de oxígeno y que contiene además
4,4-dimetil-5\alpha-colesta-8,14,24-trien-3\beta-ol.
Esta invención se refiere a un recipiente cerrado, donde el
contenido bajo de oxígeno está por debajo de aproximadamente 0,01
mol de oxígeno por litro de volumen del recipiente, preferiblemente
por debajo de aproximadamente 0,001 mol de oxígeno por litro de
volumen del recipiente, incluso más preferido por debajo de
aproximadamente 0,0001 mol de oxígeno por litro de volumen del
recipiente.
Además, se acaba de descubrir sorprendentemente
que una composición sólida conteniendo
4,4-dimetil-5\alpha-colesta-8,14,24-trien-3\beta-ol
y un aditivo tiene una buena solubilidad en agua. Los aditivos son
componentes que, añadidos al
4,4-dimetil-5\alpha-colesta-8,14,24-tríen-3\beta-ol
proporcionan una composición que puede ser usada para preparar una
solución acuosa conteniendo
4,4-dimetil-5\alpha-colesta-8,14,24-trien-3\beta-ol
donde la concentración de MAS es suficientemente alta,
preferiblemente aproximadamente por encima de 0,001 \mug/ml.
Por lo tanto, otra forma de realización de esta
invención se refiere a un recipiente cerrado que tiene un contenido
bajo de oxígeno y además contiene una composición sólida con alta
solubilidad en agua comprendiendo
4,4-dimetil-5\alpha-colesta-8,14,24-trien-3\beta-ol
y un aditivo. Según una forma de realización preferida, esta
invención se refiere a un recipiente cerrado conteniendo una
atmósfera que tiene un contenido bajo de oxígeno y además contiene
una composición sólida con alta solubilidad en agua comprendiendo
4,4-dimetil-5\alpha-colesta-8,14,24-trien-3\beta-ol
y un aditivo.
Según otra forma de realización, esta invención
se refiere a un recipiente, donde el contenido de oxígeno en la
atmósfera está por debajo de aproximadamente 10%, preferiblemente
por debajo de aproximadamente 5%, más preferido por debajo de
aproximadamente 1% (volumen/volumen). Según otra forma más de
realización, esta invención se refiere a un recipiente, donde una
parte sustancial de la atmósfera es nitrógeno o argón. Según otra
forma más de realización, esta invención se refiere a un
recipiente, donde el contenido de nitrógeno o argón en la atmósfera
está aproximadamente por encima de 90%, preferiblemente
aproximadamente por encima de 95%, más preferido aproximadamente
por encima de 99% (volumen/volumen).
Ejemplos de aditivos preferidos son proteínas
hidrosolubles tales como albúmina de suero, p. ej., albúmina de
suero humano (designado HSA de ahora en adelante), opcionalmente en
forma recombinante, enzimas y fosfoglicéridos tales como
fosfatidiletanolamina, fosfatidicolina, fosfatidilserina, y
fosfatidilnositol. Como conocerán los expertos en la materia, la
albúmina puede, por ejemplo, ser obtenida de suero o por ingeniería
genética (recombinante) y, consecuentemente, los productos
preparados pueden ser designados albúmina de suero o albúmina
recombinante, respectivamente.
Según una forma de realización, esta invención
se refiere a un recipiente, donde el aditivo es una proteína o un
fosforglicérido, preferiblemente albúmina de suero, más
preferiblemente albúmina de suero humano, opcionalmente en forma
recombinante. Según otra forma de realización, esta invención se
refiere a un recipiente, donde el aditivo es albúmina de suero,
opcionalmente en forma recombinante. Según otra forma más de
realización, esta invención se refiere a un recipiente, donde el
aditivo es albúmina de suero humano, opcionalmente en forma
recombinante. Según otra forma más de realización, esta invención se
refiere a un recipiente, donde el contenido de aditivo en las
composiciones sólidas está aproximadamente por encima de 90%,
preferiblemente aproximadamente por encima de 95%, incluso más
preferido aproximadamente por encima de 98%, y más preferido
aproximadamente por encima de 99%.
Preferiblemente, las composiciones sólidas
tienen un contenido de agua por debajo de aproximadamente 10%,
preferiblemente por debajo de aproximadamente 5%, más preferido por
debajo de aproximadamente 1% (peso/peso). Según una forma de
realización preferida, esta invención se refiere a un recipiente,
donde el contenido de agua en la composición sólida está por debajo
de aproximadamente 10%, preferiblemente por debajo de
aproximadamente 5%, más preferido por debajo de aproximadamente 1%
(peso/peso).
Preferiblemente, las composiciones sólidas
tienen un contenido de solvente orgánico por debajo de
aproximadamente 10%, preferiblemente por debajo de aproximadamente
5%, más preferido por debajo de aproximadamente 1% (peso/peso).
Según una forma de realización preferida, esta invención se refiere
a un recipiente, donde el contenido de solvente orgánico en la
composición sólida está por debajo de aproximadamente 10%,
preferiblemente por debajo de aproximadamente 5%, más preferido por
debajo de aproximadamente 1%.
Preferiblemente, las composiciones sólidas
tienen un contenido de
4,4-dimetil-5\alpha-colesta-8,14,24-trien-3\beta-ol
por debajo de aproximadamente 1%, preferiblemente por debajo de
aproximadamente 0,1%, más preferido por debajo de aproximadamente
0,05% (peso/peso). Según una forma de realización preferida, esta
invención se refiere a un recipiente, donde el contenido de
4,4-dimetil-5\alpha-colesta-8,14,24-trien-3\beta-ol
en la composición sólida está por debajo de aproximadamente 10%,
preferiblemente por debajo de aproximadamente 5%, más preferido por
debajo de aproximadamente 2%, mucho más preferido por debajo de
aproximadamente 1% (peso/peso).
Preferiblemente, las composiciones sólidas
tienen un contenido de aditivo aproximadamente por encima de 50%,
preferiblemente aproximadamente por encima de 80%, incluso más
preferido aproximadamente por encima de 99%, y más preferido
aproximadamente por encima de 99,9%.
Preferiblemente la proporción en peso entre
4,4-dimetil-5\alpha-colesta-8,14,24-trien-3\beta-ol
y el aditivo estará en el intervalo de aproximadamente 1:10,
preferiblemente de aproximadamente 1:50, hasta aproximadamente
1:5,000. Un intervalo preferido es aproximadamente 1:1000.
Las composiciones sólidas preferidas son
aquellas que pueden ser tratadas con un medio acuoso conteniendo
ninguna o sólo concentraciones bajas de solvente orgánico dando
como resultado una solución con una concentración suficientemente
alta de
4,4-dimetil-5\alpha-colesta-8,14,24-trien-3\beta-ol
p. ej., aproximadamente por encima de 0,001 \mug/ml,
preferiblemente aproximadamente por encima de 1 \mug/ml.
Preferiblemente, estos medios acuosos contienen por debajo de
aproximadamente 1%, preferiblemente por debajo de aproximadamente
0.5%, más preferido por debajo de aproximadamente 0,1% de solvente
orgánico (peso/peso). Los diferentes intentos anteriores de
preparar composiciones que cumplan este requisito han
fracasado.
Generalmente, la composición sólida es preparada
de una manera conocida per se.
Una manera de preparar las composiciones sólidas
es preparar una solución de MAS en un solvente orgánico tal como
etanol y, luego, preparar una solución acuosa del aditivo. Luego,
las dos soluciones son mezcladas. Después de mezclar las dos
soluciones, el solvente es evaporado o dejado evaporar. La
evaporación puede ser acelerada usando corriente de aire continua
sobre las soluciones mezcladas, secado al vacío, liofilización o
cualquier otro método realizable generalmente conocido para
eliminar el solvente. Preferiblemente, todas estas fases del
proceso son realizadas en ausencia de oxígeno o en presencia de
sólo una pequeña cantidad de oxígeno. De forma similar, la
composición sólida final es mantenida en una atmósfera que contiene
nada o sólo una cantidad pequeña de oxígeno. Una forma preferida de
hacer esto es almacenar la composición sólida en un recipiente
cerrado donde la atmósfera tenga un contenido bajo de oxígeno, p.
ej., en nitrógeno o argón. Estos recipientes pueden ser recipientes
de vidrio o recipientes de plástico que no tengan una acción
indeseada con la composición sólida. Ejemplos preferidos de tales
recipientes son viales tapados, ampollas, viales de discos sellados
para tratamiento IVF o IVM u otros recipientes sellados. Otra forma
preferida de evitar el contacto con oxígeno es almacenar la
composición sólida en un recipiente cerrado al vacío. Por ejemplo,
los recipientes pueden ser sellados al final del procedimiento de
liofilización.
Los recipientes de esta invención son llenados
con la atmósfera y la composición sólida mencionada en las
reivindicaciones abajo de una manera conocida per se. De
forma alternativa, hay vacío en los recipientes de esta
invención.
El recipiente cerrado que tiene un contenido
bajo de oxígeno y además contiene una composición sólida
comprendiendo
4,4-dimetil-5\alpha-colesta-8,14,24-trien-3\beta,-ol
y un aditivo puede ser preparado preparando una composición sólida
comprendiendo MAS y un aditivo por liofilización y cerrando el
recipiente al vacío.
El recipiente cerrado conteniendo una atmósfera
que tiene un contenido bajo de oxígeno y que contiene además una
composición sólida comprendiendo MAS y un aditivo puede ser
preparado preparando una composición sólida comprendiendo MAS y un
aditivo, llenando la composición sólida en un recipiente, llenando
el recipiente con una atmósfera con un contenido bajo de oxígeno y
cerrando el recipiente.
El proceso de preparación del recipiente de esta
invención puede ser realizado bajo condiciones en las que haya una
concentración baja de oxígeno, preferiblemente en una atmósfera que
tenga un contenido bajo de oxígeno. De forma alternativa, el
proceso puede ser realizado en condiciones en las que la
preparación de la composición sólida comprendiendo MAS y un aditivo
es realizado al vacío.
El producto comercializado podría ser una
sistema de administración que tenga unas o más depresiones o
huecos. De ahora en adelante, estas depresiones y huecos son
mutuamente designados huecos. Al menos uno de estos huecos contiene
una composición sólida y, en el mismo hueco, la atmósfera tiene un
contenido bajo de oxígeno, p. ej., es nitrógeno o argón, o es vacío.
Una forma conveniente de colocar el
4,4-dimetil-5\alpha-colesta-8,14,24-trien-3\beta-ol
sólido allí dentro es colocar antes una solución conteniendo
4,4-dimetil-5\alpha-colesta-8,14,24-trien-3\beta-ol
y el aditivo en el vacío y luego evaporar la solución,
preferiblemente en una atmósfera que tenga un contenido bajo de
oxígeno, p. ej., en nitrógeno o argón, o en vacío. De esta manera,
el residuo de evaporación, es decir, la composición sólida es
colocada directamente en el vacío en dicho dispositivo (sistema de
administración).
Según una forma de realización, esta invención
se refiere a un recipiente que es un dispositivo que tiene uno o
más huecos entre los cuales al menos uno de los huecos contiene una
atmósfera con un contenido bajo de oxígeno y la composición sólida.
De forma alternativa, hay vacío en el recipiente.
Puesto que las composiciones sólidas deben ser
usadas para el tratamiento de ovocitos, es importante que las
composiciones sólidas no contengan ingredientes que influyan los
ovocitos negativamente.
Según otra forma de realización, esta invención
se refiere a un recipiente que contiene una composición sólida que
puede ser usada para preparar una solución acuosa con las
características mencionadas en cualquiera de las siguientes formas
de realización preferidas. Según una forma de realización
preferida, esta invención se refiere a un recipiente que contiene
una composición sólida que puede ser usada para preparar una
solución acuosa que cuando se usa para el tratamiento de ovocitos
pueda producir un porcentaje de descomposición del vehículo
germinal (GVB) de al menos el 50%, preferiblemente al menos el 80%.
Según una forma de realización preferida, esta invención se refiere
a un recipiente que contiene una composición sólida de la que,
cuando se añade un medio acuoso a la composición sólida, se puede
obtener una solución que contiene
4,4-dimetil-5\alpha-colesta-8,14,24-trien-3\beta-ol
en una concentración de aproximadamente por encima de 0,001
\mug/ml, preferiblemente aproximadamente por encima de 0,01
\mug/ml, más preferido aproximadamente por encima de 0,1
\mug/ml, incluso más preferido aproximadamente por encima de 1,0
\mug/ml, y más preferido aproximadamente 10 \mug/ml, e incluso
más preferido aproximadamente 100 \mug/ml. Según una forma de
realización preferida, esta invención se refiere a un recipiente
que contiene una composición sólida de la que, cuando se añade un
medio acuoso a la composición sólida, se puede obtener una solución
que contiene
4,4-dimetil-5\alpha-colesta-8,14,24-trien-3\beta-ol
en una concentración por debajo de aproximadamente 0,1 g/ml,
preferiblemente por debajo de aproximadamente 0,01 g/ml. Según una
forma de realización preferida, esta invención se refiere a un
recipiente que contiene una composición sólida de la que, cuando se
añade agua a la composición sólida, se puede obtener una solución
acuosa donde el contenido de solvente orgánico está por debajo de
aproximadamente 0,1%, preferiblemente por debajo de aproximadamente
0,05%, mucho más preferido por debajo de aproximadamente 0,01%.
Una manera de usar las composiciones sólidas es
disolver la composición en un medio acuoso tal como agua y luego,
si se desea, añadir otros ingredientes que puedan tener un efecto
favorable en la maduración de los ovocitos.
Otra forma de usar la composición es disolverla
en un medio normalmente usado para IVF o IVM.
La mención aquí de una referencia no quiere
decir que constituya técnica anterior.
Aquí, la palabra "comprende" debe
interpretarse que significa ampliamente "incluye",
"contiene" o "abarca" (véase, las directrices de la OEP C
4.13).
La presente invención es ilustrada con mayor
detalle por los ejemplos siguientes los cuales, no obstante, no
deben ser interpretados como limitadores del objeto de protección.
Las características descritas en la descripción precedente y en los
ejemplos siguientes pueden, en cualquiera de sus combinaciones,
constituir el material para realizar la invención en diversas formas
de la misma.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Método usado para determinar si un compuesto
puede ser usado como aditivo en las composiciones sólidas o no.
Un aditivo para composiciones
FF-MAS se caracteriza por:
- Mejorar la solubilidad de FF-MAS en etanol/agua (1:2.5 v/v)
- Asegurar una solución clara de FF-MAS después de reconstituir la composición en un medio MEM alfa.
- Asegurar un porcentaje de GVB de al menos el 50% preferiblemente el 80% cuando se prueba en ovocitos obtenidos de ratones hembra inmaduros.
Prepare una solución saturada etanólica de
FF-MAS. Mezcle con una solución acuosa el aditivo
en la relación 1:2.5. Por inspección visual controle que un exceso
de FF-MAS esté disponible en la solución. Gire la
solución durante 24 horas a temperatura ambiente. Filtre la
solución a través de un filtro de 0,22 \mum, determine el
contenido de FF-MAS por HPLC y calcule la
solubilidad. Transfiera 350 \mul a una placa de 4 pocillos y
evapore hasta secar a temperatura ambiente. Añada 500 \mul de
medio MEM alfa (Gibcobal). Si una solución clara es obtenida dentro
de media hora, la composición es probada en ovocitos obtenidos de
ratones hembra inmaduros. El % GVB obtenido es al menos 50%,
preferiblemente 80%, véase ejemplo 1.
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Ejemplo
2
Se disolvió FF-MAS en etanol (25
\mug FF-MAS/ml etanol). Se disolvió HSA en agua
(1%). Se mezcló 100 \mul de la solución anteriormente mencionada
de etanol (correspondiente a la cantidad de FF-MAS
necesaria para un tratamiento) y 350 \mul de la solución
mencionada arriba de HSA en un vial de vidrio. La mezcla resultante
de FF-MAS y HSA fue evaporada hasta secarse por
corriente de aire de argón. Una vez evaporado el liquido, se selló
el vial con una membrana de goma y se puso el vial a una
temperatura de 2-8°C. En el momento de usarlo, se
añadió 500 \mul de medio para IVM recién preparado al residuo en
el vial y se agitó suavemente durante 1-2 minutos.
El medio IVM usado fue TCM 199 con Sales de Earle (Sigma) al que se
añadió HSA al 0,8%, 2 mM de L-glutamina, 0,25 mM de
pirovato de sodio, 100 IU/ml de bencilpenicilina, y 100
microgramos/ml de estreptomicina. El líquido fue transferido a una
placa de 4 pocillos y la composición fue probada en ovocitos
obtenidos de ratones hembra inmaduros. Porcentaje GVB obtenido, ver
abajo en Tabla 1. La estabilidad de la formulación, al igual que la
recuperación de FF-MAS de los viales fueron
continuamente seguidos, ver abajo en Tabla 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Se disolvió FF-MAS en etanol (20
\mug de FF-MAS/ml etanol) y se disolvió HSA en
agua (1%). Se mezcló 100 \mul de la solución anteriormente
mencionada de etanol (correspondiente a la cantidad de
FF-MAS necesaria para un tratamiento) y 250 \mul
de la solución mencionado arriba de HSA y se dividió 350 \mul del
líquido combinado en partes alícuotas en unos viales de vidrio. Los
viales fueron puestos a -80°C durante una noche. Todas las muestras
fueron después liofilizadas a -45°C durante 16 horas seguidas de 8
horas de liofilización a -15°C y 8 horas de liofilización a +25°C.
Antes de abrir el liofilizador todos los viales fueron
automáticamente sellados con membranas de goma por una presión de
nitrógeno. Los viales fueron cerrados con una cápsula y puestos a
una temperatura de 2-8°C. En el momento de usarlo,
se añadió 500 \mul de medio para IVM recién preparado al residuo
en cada vial y se agitó suavemente durante 1-2
minutos. El medio para IVM usado fue el mismo que fue usado en el
ejemplo 2. El líquido fue transferido a una placa de 4 pocillos y
la composición fue probada en ovocitos obtenidos de ratones hembra
inmaduros. Porcentaje GVB obtenido, ver abajo en Tabla 3. La
recuperación de FF-MAS de los viales fue determinado
en una HPLC en aproximadamente el 105%, correspondiente a 2,10
\mug de FF-MAS/vial.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Se realizó una comparación en la solubilidad de
FF-MAS en soluciones conteniendo bien albúmina
humana recombinante (de ahora en adelante designada
r-HA) o HSA. Las soluciones fueron preparadas como
en el ejemplo 4, con 2,5 mg de HSA o r-HA en cada
vial junto con 2 \mug de FF-MAS. Las soluciones
fueron filtradas a través de un filtro de 0,22 \muM pero no se
liofilizaron antes del análisis. Los datos de recuperación están
relacionados en la tabla 4 abajo.
Como se ha visto en la Tabla 4, la proporción
ideal entre etanol y agua es aproximadamente 1:12,5.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
Se disolvió FF-MAS en etanol (77
\mug de FF-MAS/ml etanol) y se disolvió HSA o
r-HA en agua (1%). Se mezcló 26 ml de la solución
anteriormente mencionada de etanol y 324 ml de la solución
mencionada arriba de HSA o solución de r-HA y se
dividió 350 \mul del líquido combinado en partes alícuotas en
viales de vidrio (correspondiente a la cantidad de
FF-MAS necesaria para un tratamiento IVM). Los
viales fueron puestos a -35°C durante una noche. Todas las muestras
fueron luego liofilizadas a -30°C durante 16 horas seguidas de 8
horas de liofilización a -15°C y 8 horas de liofilización a +25°C.
Antes de abrir el liofilizador todos los viales fueron
automáticamente sellados con membranas de goma al vacío. Los viales
fueron cerrados con una cápsula y almacenados para probar la
estabilidad. En el momento de usarlo, se añadió 500 \mul de medio
para IVM recién preparado al residuo en cada vial y se agitó
suavemente durante 1-2 minutos. El medio para IVM
usado fue el mismo que el usado en el ejemplo 2. Los resultados
obtenidos son mostrados en la tabla 5.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplo
6
Para probar la robustez de la formulación, se
prepararon soluciones en masa con diferentes proporciones entre
FF-MAS y HSA. La recuperación de
FF-MAS fue determinada en HPLC en las soluciones en
masa y ninguna de las muestras fue liofilizada. La proporción entre
etanol y agua fue mantenida a 1:12.5 en todas las muestras. Ver los
resultados en la tabla 6, n=2 en todas las muestras. Los análisis
fueron realizados justo después de la preparación.
Durante la preparación se observó una
precipitación ligera en la solución conteniendo la cantidad máxima
de FF-MAS (143 \mug/ml), pero como se ha visto en
la tabla 6, la recuperación de FF-MAS de todas las
soluciones fue del 90%, lo cual es muy satisfactorio.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
Se realizó una prueba en ovocitos de ratón en
formulaciones con FF-MAS y r-HA
preparadas como se describe en el ejemplo 4 y posteriormente
liofilizadas como se describe en el ejemplo 6. Se condujeron 5
pruebas y los resultados están relacionados en la tabla 7.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta lista de referencias citadas por el
solicitante fue recopilada exclusivamente para la información del
lector y no forma parte del documento de patente europea. La misma
ha sido confeccionada con la mayor diligencia; la OEP sin embargo no
asume responsabilidad alguna por eventuales errores u
omisiones.
- WO 9828323 A [0002]
Claims (5)
1. Recipiente cerrado que tiene un contenido de
oxígeno que está por debajo de aproximadamente 0, 01 mol por litro
de volumen del recipiente y que contiene además
4,4-dimetil-5\alpha-colesta-8,14,24-trien-3\beta-ol.
2. Recipiente cerrado, según la reivindicación
precedente que contiene una composición sólida con una solubilidad
alta en agua comprendiendo
4,4-dimetil-5\alpha-colesta-8,14,24-trien-3\beta-ol
y un aditivo donde la solubilidad alta en agua está aproximadamente
por encima de 0,001 \mug/ml.
3. Recipiente, según la reivindicación
precedente, caracterizado por el hecho de que el aditivo es
una proteína o un fosforglicérido, preferiblemente albúmina de
suero, mucho más preferiblemente albúmina de suero humano,
opcionalmente en forma recombinante.
4. Recipiente, según la reivindicación
precedente, caracterizado por el hecho de que el aditivo es
albúmina de suero, opcionalmente en forma recombinante.
5. Recipiente, según la reivindicación
precedente, caracterizado por el hecho de que el aditivo es
albúmina de suero humano, opcionalmente en forma recombinante.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DKPA200100189 | 2001-02-06 | ||
| DK200100189 | 2001-02-06 | ||
| DK200100382 | 2001-03-08 | ||
| DKPA200100382 | 2001-03-08 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2301627T3 true ES2301627T3 (es) | 2008-07-01 |
Family
ID=26068961
Family Applications (1)
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