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ES2300587T3 - Derivados del acido feniloaxialcanoico como activadores de hppar. - Google Patents

Derivados del acido feniloaxialcanoico como activadores de hppar. Download PDF

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ES2300587T3
ES2300587T3 ES03735642T ES03735642T ES2300587T3 ES 2300587 T3 ES2300587 T3 ES 2300587T3 ES 03735642 T ES03735642 T ES 03735642T ES 03735642 T ES03735642 T ES 03735642T ES 2300587 T3 ES2300587 T3 ES 2300587T3
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Spain
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methyl
propionic
phenoxy
trifluoromethylphenyl
amino
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ES03735642T
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Nerina Lab. GlaxoSmithKline DODIC
Bernard Andre Lab. GlaxoSmithKline DUMAITRE
Francoise Jeanne Lab. GlaxoSmithkline GELLIBERT
Michael Lawrence c/o Lab. GlaxoSmithKline SIERRA
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SmithKline Beecham Corp
Original Assignee
SmithKline Beecham Corp
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Abstract

Un compuesto seleccionado entre: Éster etílico del ácido 2-[2,6-dimetil-4-({[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-tiofen-3-ilmetil-amino}-metil)- fenoxi]-2-metil-propiónico; Ácido 2-[2,6-dimetil-4-({[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-tiofen-3-ilmetil-amino}-metil)-fenoxi]-2-metil- propiónico; Éster etílico del ácido 2-[4-({[5-(4-cloro-fenil)-2-metil-2H-pirazol-3-il]-tiofen-3-ilmetil-amino}-metil)-2,6-dimetil- fenoxi]-2-metil-propiónico; Ácido 2-[4-(([5-(4-cloro-fenil)-2-metil-2H-pirazol-3-il]-tiofen-3-ilmetil-amino)-metil)-2,6-dimetil-fenoxi]-2-metil- propiónico; Éster etílico del ácido 2-[4-({[5-(4-cloro-fenil)-2-metil-2H-pirazol-3-il]-metil-amino}-metil)-2,6-dimetil-fenoxi]-2- metil-propiónico; Ácido 2-[4-({[5-(4-cloro-fenil)-2-metil-2H-pirazol-3-il]-metil-amino}-metil)-2,6-dimetil-fenoxi]-2-metil-propiónico; Éster etílico del ácido 2-[4-({(2-cloro-bencil)-[5-(4-cloro-fenil)-2-metil-2H-pirazol-3-il]-amino}-metil)-2,6-dimetil- fenoxi]-2-metil-propiónico; Ácido 2-[4-({(2-cloro-bencil)-[5-(4-cloro-fenil)-2-metil-2H-pirazol-3-il]-amino}-metil)-2,6-dimetil-fenoxi]-2-metil- propiónico; Éster etílico del ácido 2-[4-({(4-metoxi-bencil)-[2-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-amino}-metil)-2,6- dimetil-fenoxi]-2-metil-propiónico; Ácido 2-[4-({(4-metoxi-bencil)-[2-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-amino}-metil)-2,6-dimetil-fenoxi]- 2-metil-propiónico; Éster etílico del ácido 2-[2,6-dimetil-4-({[2-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-tiofen-3-ilmetil-amino}- metil)-fenoxi]-2-metil-propiónico; Ácido 2-[2,6-dimetil-4-({[2-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-tiofen-3-ilmetil-amino}-metil)-fenoxi]- 2-metil-propiónico; Éster etílico del ácido 2-[4-({(4-fluoro-bencil)-[2-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-amino}-metil)-2,6- dimetil-fenoxi]-2-metil-propiónico; Ácido 2-[4-({(4-fluoro-bencil)-[2-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-amino}-metil)-2,6-dimetil-fenoxi]- 2-metil-propiónico; Éster etílico del ácido 2-(4-{[5-(4-cloro-fenil)-2-metil-2H-pirazol-3-il-amino]-metil}-2-metil-fenoxi)-2-metil-propiónico; Éster etílico del ácido 2-[4-({[5-(4-cloro-fenil)-2-metil-2H-pirazol-3-il]-etil-amino}-metil)-2-metil-fenoxi]-2-metil- propiónico; Ácido 2-[4-({[5-(4-cloro-fenil)-2-metil-2H-pirazol-3-il]-etil-amino}-metil)-2-metil-fenoxi]-2-metil-propiónico; Éster etílico del ácido 2-[4-({(4-metoxi-fenil)-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-amino}-metil)-2,6-dimetil- fenoxi]-2-metil-propiónico; Ácido 2-[4-({(4-metoxi-fenil)-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-amino}-metil)-2,6-dimetil-fenoxi]-2-metil- propiónico...

Description

Derivados del ácido feniloaxialcanoico como activadores de hPPAR.
La presente invención se refiere a determinados compuestos nuevos. En particular, se refiere a compuestos que activan a los receptores activados por proliferadores de peroxisomas humanos (hPPAR). La presente invención se refiere, también, a un procedimiento para la preparación de los compuestos, a su uso para la preparación de composiciones farmacéuticas que los contienen como medicamentos útiles para la prevención o el tratamiento de enfermedades o afecciones mediadas por PPAR.
Se han asociado varios factores de riesgo independientes con enfermedades cardiovasculares. Estas incluyen hipertensión, niveles aumentados de fibrinógeno, niveles altos de triglicéridos, colesterol LDL elevado, colesterol total elevado y niveles bajos de colesterol HDL. Los inhibidores de la HMG CoA reductasa ("estatinas") son útiles para el tratamiento de afecciones caracterizados por niveles altos de LDL-c. Se ha mostrado que la disminución de LDL-c no es suficiente para reducir el riesgo de enfermedades cardiovasculares en algunos pacientes, particularmente aquellos con niveles de LDL-c normales. Este grupo de la población se identifica por el factor de riesgo independiente de bajo HDL-c. Este aumento del riesgo de enfermedades cardiovasculares asociadas con niveles bajos de HDL-c no se ha abordado con éxito mediante terapia con fármacos (esto es, actualmente no existen fármacos en el mercado que sean útiles para aumentar el HDL-c) (Bisgaler, C.L.; Pape, M.E. Curr. Pharm. Des. 4: 53-70, 1998).
El síndrome X (que incluye el síndrome metabólico) se define de forma general como un conjunto de anormalidades que incluyen hiperinsulemia, obesidad, niveles elevados de triglicéridos, ácido úrico, fibrinógeno, partículas LDL densas y pequeñas, inhibidor del activador de plasminógeno 1 (PAI-1) y niveles de HDL-c disminuidos.
La enfermedad NIDDM se describe como resistencia a la insulina, que, a su vez, provoca una producción anómala de glucosa y una disminución de la captación de glucosa, por el músculo esquelético. Estos factores, finalmente, conducen a una tolerancia a la glucosa disminuida (IGT) y a hiperinsulinemia.
Los receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPAR) son receptores huérfanos que pertenecen a la superfamilia de los receptores esteroides/retinoides de factores de transcripción activados por ligando. Véase, por ejemplo Willson T.M. y Wahli, W., Curr. Opin. Chem. Biol. 1, pp. 235-241 (1997) y Willson T.M. et al., J. Med. Chem. 43, pp. 527-549 (2000). La unión de ligandos agonistas al receptor resulta en cambios en el nivel de expresión de los ARNm codificados por los genes diana de PPAR.
Se han aislado tres receptores activados por proliferadores de peroxisomas en mamíferos y se denominan PPAR-alfa, PPAR-gamma y PPAR-delta (también conocido como NUC1 o PPAR-beta). Estos PPAR regulan la expresión de genes diana mediante su unión a elementos de la secuencia de ADN, denominados elementos de respuesta a PPAR (PPRE). Hasta la fecha, se han identificado PPRE en las secuencias potenciadoras ("enhancer") de distintos genes que codifican proteínas que regulan el metabolismo de lípidos, lo que sugiere que los PPAR juegan un papel clave en la cascada de señalización adipogénica y en la homeostasis de lípidos (H. Keller y W. Wahli, Trends Endocrinol. Metab. 4: 291-296 (1993)).
Se ha descrito ahora, que los fármacos de la clase tiazolidinediona son activadores potentes y selectivos de PPAR-gamma y que se unen directamente al receptor de PPAR-gamma (J.M. Lehmann et al., J. Biol. Chem. 270: 12953-12956 (1995)), lo que proporciona una evidencia de que PPAR-gamma es una diana posible para acciones terapéuticas de las tiazolidinedionas.
Se ha mostrado clínicamente que los activadores de los receptores nucleares PPAR\gamma, por ejemplo rosiglitazona, aumentan la acción de la insulina, reducen la glucosa en suero y tienen efectos pequeños pero significativos en la reducción de los niveles de triglicéridos séricos en pacientes con diabetes de Tipo 2. Véase, por ejemplo, D.E. Kelly et al., Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes 5 (2): 90-96 (1998); M.D. Johnson et al., Ann. Pharmacother., 32 (3): 337-348 (1997); y M. Leutenegger et al., Curr. Ther. Res. 58 (7): 403-416 (1997).
El mecanismo para este efecto de disminución de los triglicéridos parece ser, predominantemente, el aumento de la eliminación de las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) mediante la inducción de la expresión génica de la lipoproteína lipasa (LPL). Véase, por ejemplo, B. Staels et al., Arterioscler. Thromb., Vasc. Biol., 17 (9): 1756-1764 (1997).
Los fibratos son una clase de fármacos que podrían disminuir los triglicéridos en suero un 20-50%, disminuir LDL-c un 10-15%, cambiar el tamaño de partícula de LDL, de pequeña densidad, más aterogénicas, a LDL de densidad normal, e incrementar HDL-c un 10-15%. Las evidencias experimentales indican que los efectos de los fibratos en los lípidos del suero están mediados por la activación de PPAR\alpha. Véase, por ejemplo, B. Staels et al., Curr. Pharm. Des. 3 (1): 1-14 (1997). La activación de PPAR\alpha da como resultado la transcripción de enzimas que aumentan el catabolismo de ácidos grasos y disminuyen la síntesis de novo de ácidos grasos en el hígado, lo que resulta en una disminución de la síntesis de triglicéridos y de la producción/secreción de VLDL. Además, la activación de PPAR\alpha disminuye la producción de apoC-III. La reducción de apoC-III, un inhibidor de la actividad LPL, aumenta la eliminación de VLDL. Véase, por ejemplo, J. Auwerx et al., Atherosclerosis (Shannon, Irel.) 124 (Suppl.): S29-S37 (1996).
Determinados compuestos que activan o interaccionan de otra forma con uno o más de los PPAR se han implicado en la regulación de triglicéridos y de los niveles de colesterol en modelos animales. Véanse, por ejemplo, las Patentes de EE.UU. 5.847.008 (Doebber et al.) y 5.859.051 (Adams et al.) y las publicaciones PCT WO 97/28149 (Leibowitz et al.), WO 99/04815 (Shimokawa et al.) y WO 01/00603 (Glaxo). En una publicación reciente (Berger et al., J. Biol. Chem. Vol. 274, pp. 6718-6725 (1999)) se estableció que la activación de PPAR-delta no parecía modular los niveles de glucosa o de triglicéridos.
Se describe un compuesto de fórmula 1 y las sales y solvatos y ésteres hidrolizables del mismo, farmacéuticamente aceptables.
1 
\vskip1.000000\baselineskip
En el que:
\quad
R^{1} y R^{2} son independientemente H o alquilo C_{1-3};
\quad
R^{3} y R^{4} son independientemente H, alquilo C_{1-3}, OCH_{3}, CF_{3}, alilo o halógeno;
\quad
n es 0 ó 1
\quad
Al menos uno de X, Z e Y representan un heteroátomo seleccionado entre O, S o N;
\quad
Cada R^{6} es independientemente alquilo C_{1-3}, CF_{3}, OCH_{3}, OCF_{3}, o halógeno;
\quad
y es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5;
\quad
R^{7} es H, CF_{3}, alquilo C_{1-6} (sustituido opcionalmente por fenilo, sustituyéndose opcionalmente el fenilo por alquilo -O-C_{1-3}) o alquenilo C_{1-6}, siempre que cuando Z sea S u O, R^{7} sea H;
\quad
R^{10} es H o alquilo C_{1-6};
\quad
R^{5} representa H, alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-3}-O-alquilo C_{1-3}, alquenilo C_{1-6} alcoxi C_{1-6}, (cada uno de los cuales se podría sustituir opcionalmente por uno o más halógenos), o un grupo-CH_{2}-D
\quad
en el que D es
2
\quad
en el que P representa O, N o S (se debe apreciar que cuando P es N, el enlace representado puede estar unido al nitrógeno en el anillo, así como a cualquiera de los carbonos en el anillo), o
3
\quad
en el que R^{8} y R^{9} representan independientemente H, halógeno, alquilo C_{1-6} o alquilo -OC_{1-8}.
En otro aspecto, la presente invención revela el uso del presente compuesto para la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de una enfermedad o afección mediada por uno o más entre los receptores PPAR alfa, gamma o delta humanos (hPPAR), que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de esta invención. Las enfermedades o afecciones mediadas por hPPAR incluyen dislipidemia, que incluye la dislipidemia asociada a diabetes y la dislipidemia mixta; síndrome X (como se define en esta solicitud, este incluye al síndrome metabólico); fallo cardíaco; hipercolesteremia; enfermedades cardiovasculares que incluyen aterosclerosis, arteriosclerosis e hipertrigliceridemia; diabetes mellitus de tipo II; diabetes de tipo I; resistencia a la insulina; hiperlipidemia; inflamación; enfermedades hiperproliferativas epiteliales que incluyen el eczema y la soriasis; los trastornos asociados con el pulmón e intestino y con la regulación de apetito y la toma de alimento en individuos que sufren trastornos tales como obesidad, anorexia bulimia y anorexia nerviosa; cáncer; enfermedad de Alzheimer u otros trastornos cognitivos. En particular, los compuestos de esta invención son útiles en el tratamiento y prevención de la diabetes y de enfermedades o afecciones cardiovasculares que incluyen la aterosclerosis, arterioesclerosis, hipertrigliceridemia y dislipidemia mixta.
En otro aspecto, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención, preferentemente en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la invención para su uso en terapia y, en particular, en medicina humana.
En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o afección mediada por hPPAR.
Como se usa en esta descripción "un compuesto de la invención" significa un compuesto como el reivindicado en la reivindicación 1 o una sal, solvato o éster hidrolizable del mismo, farmacéuticamente aceptable.
Aunque los ésteres hidrolizables se incluyen en el alcance de esta invención, se prefieren los ácidos debido a que los datos sugieren que aunque los ésteres son compuestos útiles, los compuestos activos podrían ser, realmente, los ácidos a los que ellos se hidrolizan. Los ésteres que se hidrolizan pueden producir, fácilmente, ácidos carboxílicos en las condiciones del ensayo o in vivo. Generalmente, un ácido carboxílico es activo en ensayos tanto de unión como de transfección transitoria, mientras que un éster, generalmente, no se une bien aunque es activo en los ensayos de transfección transitoria, presumiblemente debido a su hidrólisis. Los ésteres hidrolizables preferidos son los ésteres alquilo C_{1-6}, en los que el grupo alquilo podría ser de cadena lineal o ramificada. Los ésteres metilo o etilo son los más preferidos.
Preferentemente cada R^{1} y R^{2} son independientemente H o metilo. Más preferentemente R^{1} y R^{2} son ambos H o ambos metilo.
Lo más preferido es que tanto R^{1} como R^{2} sean metilo.
Preferentemente R^{3} y R^{4} son independientemente H, CH_{3}, Cl. Cuando R^{3} y R^{4} son CH_{3} o Cl, preferentemente los sustituyentes están en posición orto respecto del oxígeno representado. Más preferentemente tanto R^{3} como R^{4} son metilo. Alternativamente, preferentemente R^{3} es metilo o Cl y R^{4} es H.
Preferentemente, el grupo heterocíclico que comprende los átomos X, Y y Z en la fórmula (I) anterior es un grupo 1,2,4 oxadiazol, oxazol, tiazol o pirazol. Más preferentemente Z representa N y uno entre Y y X representa CH. Más preferentemente, cuando Z representa N, Y representa N y X representa CH, o alternativamente, cuando Z representa N, X representa S e Y representa CH.
Más preferentemente el heterociclo se selecciona entre el grupo constituido por:
4
Preferentemente y representa 1 y R^{6} es halógeno, -OCF_{3} o -CF_{3}. Más preferentemente R^{6} es -CF_{3}. Preferentemente el sustituyente R^{6} está en posición para sobre el anillo fenilo.
Preferentemente R^{10} representa H o CH_{3}. Más preferentemente R^{10} representa H.
Preferentemente R^{7} representa H, alquilo C_{1-6,} alquenilo C_{1-3}, -CH_{2}-fenilo (sustituyéndose opcionalmente el fenilo por -OCH_{3}). Más preferentemente R^{7} representa H, o metilo.
Preferentemente R^{5} representa H, alquilo C_{1-3}, CH_{2}D, definiéndose D como antes, CH_{2}CF_{3}, alquilo C_{1-3}-O-CH_{3}.
Preferentemente R^{8} es H y R^{9} es H, halógeno u OCH_{3}.
En un caso particular, se describe un compuesto de fórmula I(a) y las sales, solvatos y ésteres hidrolizables del mismo, farmacéuticamente aceptables
5 
\vskip1.000000\baselineskip
En el que:
\quad
R^{1} y R^{2} son independientemente H o alquilo C_{1-3};
\quad
R^{3} y R^{4} son independientemente H, alquilo C_{1-3}, OCH_{3}, CF_{3}, alilo o halógeno;
\quad
n es 0 ó 1
\quad
Al menos uno de X, Z e Y representan un heteroátomo seleccionado entre O, S o N;
\quad
Cada R^{6} es independientemente alquilo C_{1-3}, CF_{3}, OCH_{3}, OCF_{3}, o halógeno;
\quad
y es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5;
\quad
R^{7} es H, CF_{3}, alquilo C_{1-6} o alquenilo C_{1-6}, siempre que cuando Z sea S u O, R^{7} sea H;
\quad
R^{5} representa H, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{1-6}; alcoxi C_{1-6} (cada uno de los cuales se podría sustituir opcionalmente por uno o más halógenos), o un grupo -CH_{2}-D
\quad
en el que D es
6
\quad
en el que P representa O, N o S (se debe apreciar que cuando P es N, el enlace representado puede estar unido al nitrógeno en el anillo, así como a cualquiera de los carbonos en el anillo), o
7
\quad
en el que R^{8} y R^{9} representan independientemente H, halógeno, alquilo C_{1-6} o alquilo -OC_{1-6}.
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Los compuestos preferidos de la invención incluyen:
Éster etílico del ácido 2-[2,6-dimetil-4-({[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-tiofen-3-ilmetil-amino}-metil)-fenoxi]-2-metil-propiónico;
Ácido 2-[2,6-dimetil-4-({[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-tiofen-3-ilmetil-amino}-metil)-fenoxi]-2-metil-propiónico;
Éster etílico del ácido 2-[4-({[5-(4-cloro-fenil)-2-metil-2H-pirazol-3-il]-tiofen-3-ilmetil-amino}-metil)-2,6-dimetil-fenoxi]-2-metil-propiónico;
Ácido 2-[4-({[5-(4-cloro-fenil)-2-metil-2H-pirazol-3-il]-tiofen-3-ilmetil-amino}-metil)-2,6-dimetil-fenoxi]-2-metil-propiónico;
Éster etílico del ácido 2-[4-({[5-(4-cloro-fenil)-2-metil-2H-pirazol-3-il]-metil-amino}-metil)-2,6-dimetil-fenoxi]-2-metil-propiónico;
Ácido 2-[4-({[5-(4-cloro-fenil)-2-metil-2H-pirazol-3-il]-metil-amino}-metil)-2,6-dimetil-fenoxi]-2-metil-propiónico;
Éster etílico del ácido 2-[4-({(2-cloro-bencil)-[5-(4-cloro-fenil)-2-metil-2H-pirazol-3-il]-amino}-metil)-2,6-dimetil-fenoxi]-2-metil-propiónico;
Ácido 2-[4-({(2-cloro-bencil)-[5-(4-cloro-fenil)-2-metil-2H-pirazol-3-il]-amino}-metil)-2,6-dimetil-fenoxi]-2-metil-propiónico;
Éster etílico del ácido 2-[4-({(4-metoxi-bencil)-[2-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-amino}-metil)-2,6-dimetil-fenoxi]-2-metil-propiónico;
Ácido 2-[4-({(4-metoxi-bencil)-[2-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-amino}-metil)-2,6-dimetil-fenoxi]-2-metil-propiónico;
Éster etílico del ácido 2-[2,6-dimetil-4-({[2-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-tiofen-3-ilmetil-amino}-metil)-fenoxi]-2-metil-propiónico;
Ácido 2-[2,6-dimetil-4-({[2-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-tiofen-3-ilmetil-amino}-metil)-fenoxi]-2-metil-propiónico;
Éster etílico del ácido 2-[4-({(4-fluoro-bencil)-[2-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-amino}-metil)-2,6-dimetil-fenoxi]-2-metil-propiónico;
Ácido 2-[4-({(4-fluoro-bencil)-[2-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-amino}-metil)-2,6-dimetil-fenoxi]-2-metil-propiónico;
Éster etílico del ácido 2-(4-{[5-(4-cloro-fenil)-2-metil-2H-pirazol-3-il-amino]-metil}-2-metil-fenoxi)-2-metil-propiónico;
Éster etílico del ácido 2-[4-({[5-(4-cloro-fenil)-2-metil-2H-pirazol-3-il]-etil-amino}-metil)-2-metil-fenoxi]-2-metil-propiónico;
Ácido 2-[4-({[5-(4-cloro-fenil)-2-metil-2H-pirazol-3-il]-etil-amino}-metil)-2-metil-fenoxi]-2-metil-propiónico;
Éster etílico del ácido 2-[4-({(4-metoxi-fenil)-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-amino}-metil)-2,6-dimetil-fenoxi]-2-metil-propiónico;
Ácido 2-[4-({(4-metoxi-fenil)-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-amino}-metil)-2,6-dimetil-fenoxi]-2-metil-propiónico;
Éster etílico del ácido 2-[4-({(2-cloro-bencil)-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-amino}-metil)-2,6-dimetil-fenoxi]-2-metil-propiónico;
Ácido 2-[4-({(2-cloro-bencil)-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-amino}-metil)-2,6-dimetil-fenoxi]-2-metil-propiónico;
Éster etílico del ácido 2-[4-({(4-fluoro-bencil)-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-amino}-metil)-2,6-dimetil-fenoxi]-2-metil-propiónico;
Ácido 2-[4-({(4-fluoro-bencil)-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-amino}-metil)-2,6-dimetil-fenoxi]-2-metil-propiónico;
Éster etílico del ácido 2-metil-2-[4-(((1-metil-3-(4-trifluorometilfenil))-pirazol-5-il)metil-N-metilaminometil)fenoxi] propiónico;
Éster etílico del ácido 2-metil-2-[2-metil-4-(((1-metil-3-(4-trifluorometilfenil))-pirazol-5-il)metil-N-metil-aminometil)fenoxi] propiónico;
Éster etílico del ácido 2-metil-2-[2-cloro-4-(((1-metil-3-(4-trifluorometilfenil))-pirazol-5-il)metil-N-metil-aminometil)fenoxi] propiónico;
Éster etílico del ácido 2-metil-2-[2-metil-4-((1,4-dimetil-3-(4-trifluorometilfenil)-pirazol-5-il)metil-N-metil-aminometil)fenoxi] propiónico;
Éster etílico del ácido 2-metil-2-[2-cloro-4-((1-metil-3-(4-trifluorometoxifenil)-pirazol-5-il)metil-N-metil-aminometil)fenoxi] propiónico;
Éster etílico del ácido 2-metil-2-[2-metil-4-((1-metil-3-(4-trifluorometilfenil)-pirazol-5-il)metil-N-propil-aminometil)fenoxi] propiónico;
Éster etílico del ácido 2-metil-2-[2-cloro-4-((1-metil-3-(4-trifluorometilfenil)-pirazol-5-il)metil-N-(propen-2-il)-aminometil)fenoxi] propiónico;
Éster etílico del ácido 2-metil-2-[4-((1-propil-3-(4-trifluorometilfenil)-pirazol-5-il)metil-N-metilaminometil)fenoxi] propiónico;
Éster etílico del ácido 2-metil-2-[2-cloro-4-((1-propil-3-(4-trifluorometilfenil)-pirazol-5-il)metil-N-metil-aminometil)fenoxi] propiónico;
Éster etílico del ácido 2-metil-2-[2-cloro-4-(1-propen-2-il)-3-(4-trifluorometoxifenil)-pirazol-5-il)metil-N-metil-aminometil)fenoxi] propiónico;
Éster etílico del ácido 2-metil-2-[2-cloro-4-((1-(3-metil-butil)-3-(4-trifluorometoxifenil)-pirazol-5-il)metil-N-metil-aminometil)fenoxi] propiónico;
Éster etílico del ácido 2-metil-2-[4-((1-bencil-3-(4-trifluorometilfenil)-pirazol-5-il)metil-N-metilaminometil)fenoxi] propiónico;
Éster etílico del ácido 2-metil-2-[2-cloro-4-((1-bencil-3-(4-trifluorometilfenil)-pirazol-5-il)metil-N-metil-aminometil)fenoxi] propiónico;
Éster etílico del ácido 2-metil-2-[2-cloro-4-((1-bencil-3-(4-trifluorometoxifenil)-pirazol-5-il)metil-N-(propen-2-il)-aminometil)fenoxi] propiónico;
Éster etílico del ácido 2-metil-2-[2-metil-4-((1-metoxibencil)-3-(4-trifluorometilfenil)-pirazol-5-il)metil-N-metil-aminometil)fenoxi] propiónico;
Éster etílico del ácido 2-metil-2-[4{[(4-metil-2-[4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-ilmetil)-N-(2,2,2-trifluoroetil)amino]metil}fenoxi] propiónico;
Éster etílico del ácido 2-metil-2-[2-cloro-4-{[(4-metil-2-[4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-ilmetil)-N-(2,2,2-trifluoroetil)amino]metil}fenoxi] propiónico;
Éster etílico del ácido 2-metil-2-[4-{[(4-metil-2-[4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-ilmetil)-N-(propen-2-il)amino]metil}fenoxi] propiónico;
Éster etílico del ácido 2-metil-2-[2-metil-4-{[(4-metil-2-[4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-ilmetil)-N-(propen-2-il)amino]metil}fenoxi] propiónico;
\newpage
Éster etílico del ácido 2-metil-2-[4-{[(4-metil-2-[4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-ilmetil)-N-(propen-2-il)amino]metil}fenoxi] propiónico;
Éster etílico del ácido 2-metil-2-[4-{[(4-metil-2-[4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-ilmetil)-N-(2-metoxietil)amino]metil}fenoxi] propiónico;
Éster etílico del ácido 2-metil-2-[2-metil-4-{[(4-metil-2-[4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-ilmetil)-N-(3-metoxipropil)amino]metil}fenoxi] propiónico;
Éster etílico del ácido 2-metil-2-[4-{[(4-metil-2-[4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-ilmetil)-N-(bencil)-amino]metil}fenoxi] propiónico;
Éster etílico del ácido 2-metil-2-[2-metil-4-{[(4-metil-2-[4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-ilmetil)-N-(bencil)-amino]metil}fenoxi] propiónico;
Éster etílico del ácido 2-metil-2-[2-cloro-4-{[(4-metil-2-[4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-ilmetil)-N-(bencil)-amino]metil}fenoxi] propiónico;
Éster etílico del ácido 2-metil-2-[2-metil-4-([(4-metil-2-[4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-ilmetil)-N-(furan-2-ilmetil)amino]metil}fenoxi] propiónico;
Éster etílico del ácido 2-metil-2-[2-metil-4-((3-(4-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]-oxadiazol-5-il)metil)-N-metil-aminometil)fenoxi] propiónico;
Éster etílico del ácido 2-metil-2-[2-cloro-4-((3-(4-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]-oxadiazol-5-il)metil)-N-metil-aminometil)fenoxi] propiónico;
Éster etílico del ácido 2-metil-2-[2-cloro-4-((4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il)metil)-N-metil-aminometil)fenoxi] propiónico;
Ácido 2-metil-2-[4-(((1-metil-3-(4-trifluorometilfenil))-pirazol-5-il)metil)-N-metilaminometil)fenoxi] propiónico;
Ácido 2-metil-2-[2-metil-4-(((1-metil-3-(4-trifluorometilfenil))-pirazol-5-il)metil)-N-metil-aminometil)fenoxi] propiónico;
Ácido 2-metil-2-[2-cloro-4-(((1-metil-3-(4-trifluorometilfenil))-pirazol-5-il)metil)-N-metil-aminometil)fenoxi] propiónico;
Ácido 2-metil-2-[2-metil-4-(((1,4-dimetil-3-(4-trifluorometilfenil))-pirazol-5-il)metil)-N-metil-aminometil)fenoxi] propiónico;
Ácido 2-metil-2-[2-cloro-4-(((1-metil-3-(4-trifluorometoxifenil))-pirazol-5-il)metil)-N-metil-aminometil)fenoxi] propiónico;
Ácido 2-metil-2-[2-metil-4-(((1-metil-3-(4-trifluorometilfenil))-pirazol-5-il)metil)-N-propil-aminometil)fenoxi] propiónico;
Ácido 2-metil-2-[2-cloro-4-(((1-metil-3-(4-trifluorometilfenil))-pirazol-5-il)metil)-N-(propen-2-il)-aminometil)fenoxi] propiónico;
Ácido 2-metil-2-[4-(((1-propil-3-(4-trifluorometilfenil))-pirazol-5-il)metil)-N-metilaminometil)fenoxi] propiónico;
Ácido 2-metil-2-[2-cloro-4-(((1-propil-3-(4-trifluorometilfenil))-pirazol-5-il)metil)-N-metil-aminometil)fenoxi] propiónico;
Ácido 2-metil-2-[2-cloro-4-(((1-propen-2-il)-3-(4-trifluorometoxifenil))-pirazol-5-il)metil)-N-metil-aminometil)fenoxi] propiónico;
Ácido 2-metil-2-[2-cloro-4-(((1-(metil-3-butil)-3-(4-trifluorometoxifenil))-pirazol-5-il)metil-N-metil-aminometil)fenoxi] propiónico;
Ácido 2-metil-2-[4-(((1-bencil-3-(4-trifluorometilfenil))-pirazol-5-il)metil-N-metilaminometil)fenoxi] propiónico;
Ácido 2-metil-2-[2-cloro-4-(((1-bencil-3-(4-trifluorometilfenil))-pirazol-5-il)metil-N-metil-aminometil)fenoxi] propiónico;
Ácido 2-metil-2-[2-cloro-4-(((1-bencil-3-(4-trifluorometilfenil))-pirazol-5-il)metil-N-(propen-2-il)-aminometil)fenoxi] propiónico;
Ácido 2-metil-2-[2-metil-4-(((1-(4-metoxibencil)-3-(4-trifluorometilfenil))-pirazol-5-il)metil-N-metil-aminometil)fenoxi] propiónico;
Ácido 2-metil-2-[4-{[(4-metil-2-[4-trifluorometilfenil]-tiazol-5-ilmetil)-N-(2,2,2-trifluoroetil)-amino]metil}fenoxi] propiónico;
Ácido 2-metil-2-[2-metil-4-{[(4-metil-2-[4-trifluorometilfenil]-tiazol-5-ilmetil)-N-(2,2,2-trifluoroetil)-amino]metil}fenoxi] propiónico;
Ácido 2-metil-2-[4-{[(4-metil-2-[4-trifluorometilfenil]-tiazol-5-ilmetil)-N-(propen-2-il)-amino]metil}fenoxi] propiónico;
Ácido 2-metil-2-[2-metil-4-{[(4-metil-2-[4-trifluorometilfenil]-tiazol-5-ilmetil)-N-(propen-2-il)-amino]metil}fenoxi] propiónico;
Ácido 2-metil-2-[4-{[(4-metil-2-[4-trifluorometilfenil]-tiazol-5-ilmetil)-N-(propil)-amino]metil}fenoxi] propiónico;
Ácido 2-metil-2-[4-{[(4-metil-2-[4-trifluorometilfenil]-tiazol-5-ilmetil)-N-(2-metoxietil)-amino]metil}fenoxi] propiónico;
Ácido 2-metil-2-[2-metil-4-{[(4-metil-2-[4-trifluorometilfenil]-tiazol-5-ilmetil)-N-(3-metoxipropil)-amino]metil}fenoxi] propiónico;
Ácido 2-metil-2-[4-{[(4-metil-2-[4-trifluorometilfenil]-tiazol-5-ilmetil)-N-(bencil)-amino]metil}fenoxi] propiónico;
Ácido 2-metil-2-[2-metil-4-{[(4-metil-2-[4-trifluorometilfenil]-tiazol-5-ilmetil)-N-(bencil)-amino]metil}fenoxi] propiónico;
Ácido 2-metil-2-[2-cloro-4-{[(4-metil-2-[4-trifluorometilfenil]-tiazol-5-ilmetil)-N-(bencil)-amino]metil}fenoxi] propiónico;
Ácido 2-metil-2-[2-metil-4-{[(4-metil-2-[4-trifluorometilfenil]-tiazol-5-ilmetil)-N-(furan-2-ilmetil)-amino]metil}fenoxi] propiónico;
Ácido 2-metil-2-[2-metil-4-((3-(4-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]-oxadiazol-5-il)metil-N-metil-aminometil)fenoxi] propiónico;
Ácido 2-metil-2-[2-cloro-4-((3-(4-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]-oxadiazol-5-il)metil-N-metil-aminometil)fenoxi] propiónico;
Ácido 2-metil-2-[2-cloro-4-((4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il)metil-N-metilaminometil)fenoxi] propiónico;
Éster etílico del ácido 2-metil-2-[4-{([4-metoxibencil]-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)tiazol-5-il]amino)metil}-2-metilfenoxi)propiónico;
Ácido 2-metil-2-(4-{([4-metoxibencil]-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)tiazol-5-il]amino)metil}-2-metilfenoxi)propiónico;
Éster etílico del ácido 2-metil-2-(2-metil-4-{([4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)tiazol-5-il]tiofen-2-ilmetilamino)metil}fenoxi)propiónico;
Ácido 2-metil-2-(2-metil-4-{([4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)tiazol-5-il]tiofen-2-ilmetilamino)metil}fenoxi)propiónico;
Éster etílico del ácido 2-metil-2-(2-metil-4-{([4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)tiazol-5-il]furan-2-ilmetilamino)metil}fenoxi)propiónico;
Ácido 2-metil-2-(2-metil-4-{([4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)tiazol-5-il]furan-2-ilmetilamino)metil}fenoxi)propiónico;
Éster etílico del ácido 2-metil-2-(2-metil-4-{([4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)tiazol-5-il][2-metoxibencil]amino)metil}fenoxi)propiónico;
Ácido 2-metil-2-(2-metil-4-{([4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)tiazol-5-il][2-metoxibencil]amino)metil}fenoxi)propiónico;
Éster etílico del ácido 2-metil-2-(2-metil-4-{([4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)tiazol-5-il][3-metoxibencil]amino)metil}fenoxi)propiónico;
Ácido 2-metil-2-(2-metil-4-{([4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)tiazol-5-il][3-metoxibencil]amino)metil}fenoxi)propiónico;
Éster etílico del ácido 2-metil-2-(2-metil-4-{([4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)tiazol-5-il][2-fluorobencil]amino)metil}fenoxi)propiónico;
Ácido 2-metil-2-(2-metil-4-{([4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)tiazol-5-il][2-fluorobencil]amino)metil}fenoxi)propiónico;
Éster etílico del ácido 2-metil-2-(2-metil-4-{([4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)tiazol-5-il][2-clorobencil]amino)metil}fenoxi)propiónico;
Ácido 2-metil-2-(2-metil-4-{([4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)tiazol-5-il][2-clorobencil]amino)metil} fenoxi)propiónico;
Éster etílico del ácido 2-metil-2-(2-metil-4-{([4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)tiazol-5-il][metil]amino)metil}fe-
noxi)propiónico;
Ácido 2-metil-2-(2-metil-4-{([4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)tiazol-5-il][metil]amino)metil}fenoxi)propiónico;
Éster etílico del ácido 2-metil-2-(2-metil-4-{([2-metil-5-(4-trifluorometilfenil)-2H-pirazol-3-il][2-fluorobencil]amino)metil}fenoxi)propiónico;
Ácido 2-metil-2-(2-metil-4-{([2-metil-5-(4-trifluorometilfenil)-2H-pirazol-3-il][2-fluorobencil]amino)metil}fe-
noxi)propiónico;
Éster etílico del ácido 2-metil-2-(2-metil-4-{([2-metil-5-(4-trifluorometilfenil)-2H-pirazol-3-il][2-metoxibencil]amino)metil}fenoxi)propiónico;
Ácido 2-metil-2-(2-metil-4-{([2-metil-5-(4-trifluorometilfenil)-2H-pirazol-3-il][2-metoxibencil]amino)metil}fe-
noxi)propiónico;
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Los expertos en la técnica reconocerán que existen estereocentros en los compuestos de fórmula (I). De acuerdo con esto, se describen todos los estereoisómeros e isómeros geométricos posibles de los compuestos de fórmula I y no sólo se describen los compuestos racémicos, sino también cada uno de estos isómeros en sus formas racémicas, enriquecidas o purificadas. Cuando se desea un compuesto de fórmula (I) como un enantiómero sencillo, éste se podría obtener, bien por resolución del producto final, o bien por síntesis estereoespecífica usando un catalizador o un sistema catalítico ópticamente activo con ligandos óptimamente activos o un material de partida isoméricamente puro o cualquier compuesto intermedio adecuado. La resolución del producto final, de un compuesto intermedio o de un material de partida se podría efectuar por cualquier procedimiento adecuado conocido en la técnica. Véase, por ejemplo, Stereochemistry of Carbon Compounds de E. L. Eliel (Mcgraw Hill, 1962) y las "Tables of Resolving Agentes de S.H. Wilen". Además, en situaciones en las que son posibles tautómeros de los compuestos, se pretende incluir en la presente invención todas las formas tautoméricas de los compuestos. En algunos de estos compuestos quirales, las actividades de los distintos receptores PPAR varía entre los isómeros S y R. Cual de estos isómeros se prefiere depende de la utilidad particular del compuesto deseada. En otras palabras, incluso para el mismo compuesto, es posible que se prefiera el isómero S para algunos usos, mientras que se prefiera el isómero R para otros.
Los agonistas hPPAR de fórmula (I) podrían ser agonistas de un único tipo ("agonistas selectivos"), agonistas de dos subtipos PPAR ("agonistas dobles") o agonistas de los tres subtipos ("pan-agonistas"). Como se usa en esta descripción, por "agonista", "compuesto activador", "activador", o similar, se entiende todos aquellos compuestos que tienen un pKi de, al menos, 6,0 preferentemente, al menos, 7,0 respecto a los PPAR relevantes, por ejemplo, hPPAR-alfa en el ensayo de unión descrito más adelante, y que alcanza, al menos, el 50% de activación del PPAR relevante respecto al control positivo indicado apropiado en el ensayo de transfección descrito más adelante, a concentraciones de 10^{-5} M o menos. Más preferentemente, los agonistas de esta invención alcanzan el 50% de activación de, al menos, un PPAR humano en el ensayo de transfección relevante a concentraciones de 10^{-6} M o menos. Preferentemente, los compuestos de fórmula (I) son agonistas de hPPAR. Más preferentemente, los compuestos son agonistas de hPPAR\delta. Lo más preferente es que sean agonistas selectivos de PPAR\delta, agonistas dobles de PPAR\delta y PPAR\alpha o
pan-agonistas.
Los expertos en la técnica apreciarán también que los compuestos de la presente invención se podrían utilizar también en forma de una sal o un solvato de los mismos, farmacéuticamente aceptable. Las sales de los compuestos de fórmula (I) fisiológicamente aceptables incluyen a las sales convencionales formadas a partir de ácidos o bases inorgánicos u orgánicos, farmacéuticamente aceptables, así como a las sales de adición de ácido de amonio cuaternario. Los ejemplos más específicos las sales de ácido adecuadas incluyen las de los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, nítrico, perclórico, fumárico, acético, propiónico, succínico, glicólico, fórmico, láctico, maleico, tartárico, cítrico, palmoico, malónico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, fumárico, toluenosulfónico, metanosufónico, naftaleno-2-sulfónico, bencenosulfónico, hidroxinaftoico, yodhídrico, málico, esteroico, tánico y similares. Otros ácidos tales como el oxálico, que por sí mismos no son farmacéuticamente aceptables, podrían ser útiles en la preparación de sales útiles como compuestos intermedios para la obtención de compuestos de la invención y de sus sales farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos más específicos de sales básicas adecuadas incluyen las sales de sodio, litio, potasio, magnesio, aluminio, calcio, zinc, N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaina, colina, dietanolamina, etilendiamina, N-metilglucamina y procaína. Los expertos en la técnica de la química orgánica apreciarán que muchos compuestos orgánicos pueden formar complejos con los disolventes en los que han reaccionado o de los que ellos han precipitado o cristalizado. Estos complejos se conocen como "solvatos". Por ejemplo, un complejo con agua se conoce como un "hidrato". Los solvatos de los compuestos de fórmula (I) se incluyen en el alcance de la invención. Las referencias de aquí en adelante a un compuesto según la invención, incluyen tanto a los compuestos de fórmula (I) como a sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de la invención y sus derivados farmacéuticamente aceptables se administran eficazmente en forma de composiciones farmacéuticas. Para su uso de forma convencional, estas composiciones se podrían presentar, convenientemente, en una mezcla con uno o más vehículos o excipientes fisiológicamente aceptables.
Aunque sería posible que los compuestos de la presente invención se administren terapéuticamente como el compuesto químico crudo, se prefiere que el ingrediente activo se presente como una formulación farmacéutica. El vehículo (o vehículos) debe ser "aceptable" en el sentido de que sea compatible con los otros ingredientes de la formulación y que no sea perjudicial para el receptor de la misma.
De acuerdo con esto, la presente invención proporciona, además, una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la invención o una sal o solvato del mismo, farmacéuticamente aceptable, junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables y, opcionalmente, otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos.
Las formulaciones incluyen aquellas formas adecuadas para la administración oral, parenteral (que incluye subcutánea, por ejemplo por inyección o por comprimido de efecto retardado, intradérmica, intratecal, intramuscular, por ejemplo, mediante depósito de efecto retardado, e intravenosa), rectal y tópica (que incluye dérmica, bucal y sublingual), aunque la ruta más adecuada podría depender de, por ejemplo, la afección y el trastorno del receptor. Las formulaciones se podrían presentar, convenientemente, en forma de una unidad de dosificación y se podrían preparar por cualquiera de los procedimientos conocidos en la técnica farmacéutica. Todos los procedimientos incluyen la etapa de poner en contacto los compuestos ("ingrediente activo") con el vehículo, que constituye uno o más ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan poniendo en contacto, uniforme e íntimo, el ingrediente activo con los vehículos líquidos o con los vehículos sólidos finamente divididos, o con ambos, y, posteriormente, si es necesario, perfilando el producto en la formulación deseada.
Las formulaciones adecuadas para la administración oral se podrían presentar como unidades discretas tales como cápsulas, sellos o comprimidos (por ejemplo, comprimidos masticables, particularmente para la administración pediátrica), que contienen, cada uno de ellos, una cantidad predeterminada del ingrediente activo; como un polvo o gránulos; como un disolución o suspensión en un líquido acuoso o en un líquido no acuoso; o como una emulsión líquida de aceite-en-agua o una emulsión líquida de agua-en-aceite. El ingrediente activo podría presentarse también como un bolo, electuario o pasta.
Un comprimido se podría generar por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Los comprimidos por compresión se podrían preparar comprimiendo el ingrediente activo en una máquina adecuada en una forma que no fluya, tal como un polvo o gránulos, mezclados opcionalmente con otros excipientes convencionales, tales como agentes aglutinantes (por ejemplo, jarabe, acacia, gelatina, sorbitol, tragacanto, mucílago de almidón o polivinilpirrolidona), agentes de carga (por ejemplo, lactosa, azúcar, celulosa microcristalina, almidón de maíz, fosfato cálcico o sorbitol), agentes lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico, talco, polietilenglicol o sílice), agentes de desintegración (por ejemplo, almidón de patata o glicolato sódico de almidón) o agentes humectantes, tales como lauril sulfato sódico. Los comprimidos por moldeo se podrían generar moldeando, en una máquina adecuada, una mezcla de un compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. Los comprimidos se podrían, opcionalmente, recubrir o graduar y se podría formular de forma que se proporcionara una liberación lenta o controlada del ingrediente activo de los mismos. Los comprimidos se podrían recubrir según procedimientos muy conocidos en la técnica.
Alternativamente, los compuestos de la presente invención se podrían incorporar en preparaciones líquidas orales tales como, por ejemplo, suspensiones acuosas o aceitosas, disoluciones, emulsiones, jarabes o elixires. Además, las formulaciones que contienen estos compuestos se podrían presentar como un producto seco para su reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Tales preparaciones líquidas podrían contener aditivos convencionales tales como agentes de resuspensión, tales como jarabe de sorbitol, metil celulosa, jarabe de glucosa/azúcar, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetil celulosa, estearato de aluminio gel o grasas comestibles hidrogenadas; agentes emulsionantes tales como lecitina, monoleato de sorbitan o acacia; vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles) tales como aceite de almendras, aceite de coco fraccionado, ésteres aceitosos, propilenglicol o alcohol etílico; y agentes conservantes tales como metil o propil p-hidroxibenzoatos o ácido sórbico. Estas preparaciones se podrían formular también como supositorios, por ejemplo, que contengan las bases para supositorios convencionales, tales como mantequilla de coco u otros glicéridos.
Las formulaciones para administración parenteral incluyen disoluciones para inyección, acuosas y no acuosas, estériles que podrían contener anti-oxidantes, tampones, bacterioestáticos y solutos que darían lugar a una formulación isotónica con la sangre de los receptores a los que se les va a administrar; y suspensiones acuosas y no acuosas estériles que podrían incluir agentes de resuspensión y agentes espesantes.
Las formulaciones se podrían presentar en recipientes de unidad de dosis o de múltiples dosis, por ejemplo, ampollas y viales sellados, y se podrían almacenar liofilizados requiriendo, únicamente, la adición de un vehículo líquido estéril, por ejemplo, agua para inyección, inmediatamente antes de su uso. Las disoluciones y suspensiones extemporáneas para inyección se podrían preparar a partir de polvos, gránulos y comprimidos estériles del tipo descrito previamente.
Las formulaciones para la administración rectal se podrían presentar como supositorios con los vehículos habituales tales como mantequilla de coco, grasa dura o polietilenglicol.
Las formulaciones para la administración tópica por la boca, por ejemplo, bucal o sublingualmente, incluyen pastillas para chupar que comprenden el ingrediente activo en una base aromatizada tal como sacarosa y acacia o tragacanto, y pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base tal como gelatina y glicerina o sacarosa y acacia.
Los compuestos se podrían formular también como preparaciones de efecto retardado. Estas formulaciones de acción prolongada se podrían administrar por implantación (por ejemplo, subcutánea o intramuscularmente) o por inyección intramuscular. Así, por ejemplo, los compuestos se podrían formular con materiales poliméricos o hidrofóbicos (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas intercambiadoras de iones, o como derivados ligeramente solubles, como una sal ligeramente soluble en agua.
Además de los ingredientes mencionados anteriormente de forma particular, las formulaciones podrían incluir otros agentes convencionales en la técnica, dependiendo del tipo de formulación en cuestión, por ejemplo, los adecuados para la administración oral podrían incluir agentes aromatizantes.
Los expertos en la técnica apreciarán que la referencia en esta descripción al tratamiento se extiende a la profilaxis, así como al tratamiento de enfermedades o síntomas concretos. Además, se apreciará que la cantidad de compuesto de la invención, requerida para su uso en el tratamiento, variará con la naturaleza de la afección que se va a tratar y con la edad y el estado del paciente, y será en último término decisión del médico o veterinario. En general, sin embargo, las dosis utilizadas para el tratamiento de un ser humano adulto estarán, normalmente, en el intervalo de 0,02-5000 mg por día, preferentemente 1-1500 mg por día. La dosis deseada se podría presentar, convenientemente, en una dosis única o dividida en dosis, administradas a intervalos apropiados, por ejemplo, de dos, tres, cuatro o más sub-dosis al día. Las formulaciones según la invención podrían contener entre el 0,1-99% del ingrediente activo, convenientemente del 30-95% para comprimidos y cápsulas y del 3-50% para preparaciones líquidas.
Para su uso en la esta invención, el presente compuesto se podría usar en combinación con otros agentes terapéuticos, por ejemplo, estatinas y/o otros fármacos que diminuyen los lípidos, por ejemplo, los inhibidores de MTP y los reguladores positivos de LDLR. Los compuestos de la invención se podrían usar, también, en combinación con agentes antidiabéticos, por ejemplo, metformina, sulfonilureas y/o agonistas de PPAR gamma, PPAR alfa o PPAR alga/gamma (por ejemplo tiazolidinedionas tales como, por ejemplo, pioglitazona y rosiglitazona). Los compuestos se podrían usar, también, en combinación con agentes contra la hipertensión tales como los antagonistas de la angistensina, por ejemplo, telmisartan, con antoganonistas de los canales de calcio, por ejemplo, lacidipina y con inhibidores de ACE, por ejemplo, enalapril. De esta forma, la invención proporciona, en un aspecto adicional, el uso de una combinación que comprende un compuesto de la invención con un agente terapéutico adicional en el tratamiento de una enfermedad mediada por hPPAR.
Cuando se usan los compuestos de fórmula (I) en combinación con otros agentes terapéuticos, los compuestos se podrían administrar, bien secuencialmente o bien simultáneamente, por cualquier ruta conveniente.
Convenientemente, las combinaciones referidas anteriormente podrían estar presentadas para su uso en forma de una formulación farmacéutica y, así, las formulaciones farmacéuticas que comprenden una combinación, como la definida con anterioridad, óptimamente junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable, comprenden un aspecto adicional de la invención. Los componentes individuales de tales combinaciones se podrían administrar, bien secuencialmente o bien simultáneamente, en formulaciones farmacéuticas separadas o combinadas.
Se apreciará que, cuando están combinados en la misma formulación, los dos componentes deben ser estables y compatibles entre sí y con los otros componentes de la formulación y se podrían formular para su administración. Cuando se formulan de forma separada, se podrían proporcionar en cualquier formulación adecuada, convenientemente en una forma conocida en la técnica para estos compuestos.
Cuando los compuestos de la presente invención se usan en combinación con un segundo agente terapéutico activo frente a la misma enfermedad mediada por hPPAR, la dosis de cada compuesto podría diferir de la que tendrían cuando los compuestos se usan independientemente. Los expertos en la técnica apreciarán fácilmente las dosis
apropiadas.
Adicionalmente, se proporcionan procedimientos para la preparación de compuestos de fórmula (I). A menos que se indique de otra forma, todas las definiciones son como las definidas anteriormente. Convenientemente, los compuestos de la invención se podrían preparar como se ilustra a continuación usando los compuestos intermedios descritos a continuación y variedades de ingredientes conocidos química o comercialmente.
Los compuestos de fórmula (I) se podrían preparar según el siguiente esquema 1, a continuación:
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Esquema 1
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8 
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En el Esquema 1 anterior, R en el resto (A) podría representar H o un grupo protector adecuado, por ejemplo alquilo C_{1-6}, más preferentemente cloro o bromo. "hal" en el resto (B) representa un halógeno, más preferentemente Cl o Br.
Los compuestos en el resto (A) se podrían preparar mediante el Esquema 2, representado a continuación:
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Esquema 2
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9 
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Los compuestos del resto (B), cuando el grupo heterocíclico es un anillo tiazol, se podrían preparar, por ejemplo, como se muestra en el Esquema 3 a continuación:
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Los compuestos del resto (B) en el que el resto heterocíclico es un grupo pirazol se podrían se podrían sintetizar según el Esquema 4 a continuación:
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Esquema 4
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11 
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Las estructuras de los compuestos se confirmaron, bien mediante resonancia magnética nuclear (RMN) o bien por espectrometría de masas (MS). El espectro de RMN 1H se registró en un espectrómetro Brucker 300 MHz a temperatura ambiente. Los desplazamientos de RMN (\delta) se expresan en partes por millón (ppm), "pf" es el punto de fusión y se expresa en ºC. La cromatografía en columna se llevó a cabo usando la técnica descrita por W.C. Still et al., J. Org. Chem. 43: 2923-2925 (1978) en gel de sílice 60 de Merck (40-63 \muM).
Los compuestos usados como materiales de partida son compuestos comercialmente disponibles o compuestos conocidos.
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Las abreviaturas son:
tlc: cromatografía en capa fina
e.e: exceso enantiomérico
DMSO-d_{6}: dimetilsulfóxido deuterado
CDCl_{3}: cloroformo deuterado
CD_{3}OD: metanol deuterado
C_{6}H_{12}: ciclohexano
DCC: diciclohexilcarbodiimida
DMAP: 4-dimetilaminopiridina
DMF: N,N-dimetilformamida
Et_{2}O: dietiléter
EtOAc: acetato de etilo
MeOH: metanol
PBu3: tributilfosfina
PCC: clorocromato de piridinio
Fr: fracción de retención
Tr: tiempo de retención
TMAD: ácido azodicarboxílico bis[dimetilamida]
THF: tetrahidrofurano
min: minutos
br: amplio
s: singlete
d: doblete
dd: doblete de doblete
t: triplete
q: cuarteto
m: multiplete
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Compuesto intermedio 1
12
Éster etílico del ácido 2-(4-formil-2,6,-dimetil-fenoxi)-2-metil-propiónico
Una disolución de 3,5-Dimetil-4-hidroxibenzaldehído (20 g, 0,133 moles) en 3-metil-2-butanona (400 ml) se trató con Cs_{2}CO_{3} (86,9 g, 2 eq.) y etil-2-bromoisobutirato (39,2 l, 2 eq.). La mezcla resultante se agitó a reflujo durante 36 horas. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró. La torta se lavó con acetato de etilo. El filtrado se evaporó y el residuo se diluyó en acetato de etilo (1l), se lavó con agua (500 ml) y, posteriormente, con NaOH 1N (500 ml). La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y tras evaporación/filtración se obtuvo el compuesto del título (31,8 g, 0,12 moles) como un aceite marrón, con un rendimiento del 90%.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 9,8 (s, 1H), 7,4 (s, 2H), 4,2 (q, 2H), 2,2 (s, 6H), 1,35 (s, 6H), 1,2 (t, 3H). No registrado.
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Compuesto intermedio 2
13
Éster etílico del ácido 2-(4-hidroxi-2,6-dimetil-fenoxi)-2-metil propiónico
Una disolución del compuesto intermedio 1 (26 g, 0,1 moles) en etanol (150 ml) se trató a temperatura ambiente con NaBH_{4} (3,6 g, 0,95 eq.). La mezcla resultante se agitó a 50ºC durante 15 minutos y se le añadió agua. Después de evaporación, el residuo se diluyó en acetato de etilo, se lavó con agua y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La filtración y evaporación dieron lugar al compuesto del título (25 g, 0,093 moles) como un aceite marrón, con un rendimiento del 94%, que se utilizó directamente en la etapa siguiente sin purificación.
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Compuesto intermedio 3
14
Éster etílico del ácido 2-(4-bromometil-2,6-dimetil-fenoxi)-2-metil propiónico
Una disolución del compuesto intermedio 2 (24 g, 73 mmoles) en DCM (1l) se trató con PBr_{3} (exceso). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una hora y se le añadió agua. Después de extracción con DCM, la fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando DCM para generar el compuesto del título (25 g, 0,053 moles) como un aceite amarillo, con un rendimiento del 72%.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,00 (s, 2H), 4,39 (s, 2H), 4,27 (q, 2H), 2,18 (s, 6H), 1,46 (s, 6H), 1,34 (t, 3H).
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Compuesto intermedio 4
15
4-Trifluorometil-tiobenzamida
Una disolución de \alpha, \alpha, \alpha-trifluoro-p-tolunitrilo (603,5 g, 3,53 moles) en DMF seco (2 l) bajo N_{2} se calentó a 70ºC y se le añadió tioacetamida (505 g, 1,9 eq.). La mezcla de reacción se trató con HCl gaseoso durante 15 minutos y se agitó a 95ºC durante 6 horas. Este tratamiento se realizó tres veces y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Después de su enfriamiento a 0ºC, se le añadió agua y se extrajo el residuo con éter dietílico (4* 1L). La fase orgánica se lavó con agua (3* 1l), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y, posteriormente, se evaporó. El polvo marrón se lavó con pentano
(3l) para generar el compuesto del título (530,3 g, 2,59 moles) como un sólido marrón, con un rendimiento del 73%.
GC/MS: M^{+} C_{8}H_{6}F_{3}NS 205.
Compuesto intermedio 5
16
Ácido 4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-carboxílico
A una disolución del compuesto intermedio 4 (20 g, 0,1 moles) en EtOH (300 ml) se le añadió el éster etílico del ácido 2-cloro-3-oxo-butírico (14 ml, 1 eq). La mezcla se agitó a reflujo durante toda la noche para dar lugar al éster etílico del ácido 4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-carboxílico y se le añadió una disolución 1N de NaOH (120 ml, 1,2 eq.), calentándose durante 3 horas. Tras evaporación el residuo se diluyó con agua (50 ml) y una disolución 1N de HCl (120 ml). El precipitado se filtró para generar el compuesto del título (26 g, 0,099 moles) como un polvo, con un rendimiento cuantitativo.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,29 (d, 2H), 7,97 (d, 2H), 2,80 (s, 3H).
Compuesto intermedio 6
17
Éster tert-butílico del ácido [4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-carbámico
A una disolución del compuesto intermedio 5 (10 g, 38,3 mmoles) en t-BuOH (100 ml) se le añadió el éster difenílico del ácido fosforacídico (20 ml) y trietilamina (20 ml). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 2 horas, el precipitado se filtró y se lavó con EtOH para generar el compuesto del título (8,5 g, 23,7 mmoles) como cristales blancos, con un rendimiento del 62%.
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO) 10,22 (s, 1H), 8,17 (d, 2H), 7,93 (d, 2H), 2,65 (s, 3H), 1,65 (s, 9H).
Compuesto intermedio 7
18
4-Metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilamina
A una suspensión del compuesto intermedio 6 (14 g, 39 mmoles) en DCM (200 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (100 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 horas. Tras evaporación, el residuo se diluyó con agua (150 ml) y NaOH concentrado y se sometió a reflujo durante 1 hora. Después de enfriar, la filtración generó el compuesto del título (7,5 g, 0,029 moles) como un polvo ocre, con un rendimiento del 75%.
PF: 149-148ºC
GC/MS: m/z 258.
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Compuesto intermedio 8
19
4[-Metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-tiofen-3-ilmetilen-amina
Una disolución del compuesto intermedio 7 (2,58 g, 10 mmoles) y Tiofeno-3-carbaldehído (1,12 g, 1 eq.) en EtOH (10 ml) se agitó a reflujo durante toda la noche. Después de su enfriamiento, el precipitado se filtró, para dar el compuesto del título (3,25 g, 8,3 mmoles) como cristales amarillos, con un rendimiento del 92%.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,60 (s, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,16 (d, 2H), 7,91(d, 2H), 7,74 (m, 1H), 7,71 (d, 1H), 2,60 (s,3H).
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Compuesto intermedio 9
20
[4-Metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-tiofen-3-ilmetil-amina
A una disolución del compuesto intermedio 8 (3,2 g, 9,09 mmoles) en etanol (20 ml) se le añadió borohidruro de sodio (350 mg, 1 eq.) y la reacción se agitó a reflujo durante 15 minutos. Después de su enfriamiento, la reacción se resuspendió en agua y se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se filtró para generar el compuesto título (3,18 g, 9,0 mmoles), con un rendimiento del 97%.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,86 (d, 2H), 7,59 (d, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,09 (d, 1H), 4,34 (s, 2H), 2,30 (s,3H).
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Compuesto intermedio 10
21
5-(4-Cloro-fenil)-2-metil-2H-pirazol-3-ilamina
Una disolución de 3-(4-cloro-fenil)-3-oxo-propionitrilo (1,8 g, 10 mmoles) y N-metilhidrazina (1 ml, exceso) en EtOH (30 ml) se agitó a reflujo durante 3 horas. Después de su enfriamiento, el precipitado se filtró, para dar lugar al compuesto del título (950 mg, 4,6 mmoles) como cristales blancos, con un rendimiento del 46%.
PF: 150ºC
Compuesto intermedio 11
22
[5-(4-Cloro-fenil)-2-metil-2H-pirazol-3-il]-tiofen-3-ilmetilen-amina
Se utilizó el mismo procedimiento que en la preparación del compuesto intermedio 8 pero partiendo del compuesto intermedio 10 (2,1 g, 10 mmoles) para generar el compuesto del título como cristales (1,95 g, 6,5 mmoles), con un rendimiento del 65%.
PF: 130ºC.
Compuesto intermedio 12
23
[5-(4-Cloro-fenil)-2-metil-2H-pirazol-3-il]-tiofen-3-ilmetil-amina
Se utilizó el mismo procedimiento que en la preparación del compuesto intermedio 9 pero partiendo del compuesto intermedio 11 (1,9 g, 6,3 mmoles) para generar el compuesto del título como cristales blancos (1,9 g, 6,2 mmoles), con un rendimiento del 98%.
PF: 95ºC.
Compuesto intermedio 13
24
[5-(4-Cloro-fenil)-2-metil-2H-pirazol-3-il]-metil-amina
Una disolución del compuesto intermedio 10 (3,5 g, 16,9 mmoles) en ácido fórmico (40 ml) se agitó a reflujo durante 2 horas. Después de su enfriamiento, la mezcla de reacción se resuspendió en agua y el precipitado se filtró, para generar N-[5-(4-cloro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-formamida (3 g, 12,7 mmoles) como cristales blancos, con un rendimiento del 75%.
PF: 151ºC.
Este producto se trató con LAH (1M/THF, 40 ml) en THF (30 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de enfriarla, se le añadió agua y se filtró sobre un lecho de celite para dar lugar, tras evaporación, al compuesto del título (2,3 g, 10,3 mmoles) como cristales rosas, con un rendimiento del 81%.
PF: 112ºC.
GC/MS: m/z 221.
Compuesto intermedio 14
25
(2-Cloro-fenil)-[5-(4-cloro-fenil)-2-metil-2H-pirazol-3-il]-metilenamina
Se utilizó el mismo procedimiento que en la preparación del compuesto intermedio 8 pero partiendo del compuesto intermedio 10 (4,15 g, 20 mmoles) y 2-clorobenzaldehído para generar el compuesto del título como cristales de color verde claro (2,22 g, 6,73 mmoles), con un rendimiento del 34%.
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO) \delta: 8,90 (s, 1H), 8,05 (m, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,20 (m, 3H), 7,15 (d, 2H), 6,35 (s, 1H), 3,80 (s,3H).
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Compuesto intermedio 15
26
(2-Cloro-bencil)-[5-(4-cloro-fenil)-2-metil-2H-pirazol-3-il]-metilamina
Se utilizó el mismo procedimiento que en la preparación del compuesto intermedio 9 pero partiendo del compuesto intermedio 14 (2,20 g, 6,67 mmoles) para generar el compuesto del título como cristales blancos (2,0 g, 6,02 mmoles), con un rendimiento del 90%.
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO) \delta: 7,65 (d, 2H), 7,50(m, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,30 (m, 2H), 6,25 (t, 1H), 5,75 (s, 1H), 4,35 (d, 2H), 3,65 (s,3H).
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Compuesto intermedio 16
27
Éster metílico del ácido 4-trifluorometil benzoico
A una solución de ácido 4-trifluorometil benzoico (20 g, 0,112 moles) en tolueno (200 ml) se le añadió cloruro de tionilo (40 ml, 0,562 moles) y se agitó a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se evaporó, el residuo se disolvió en tolueno (100 ml) y se añadió trietilamina (30 ml). La mezcla se agitó a 60ºC durante 3 horas y a 30ºC durante toda la noche. Tras la evaporación, el producto se diluyó con DCM, se lavó con agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4}., se filtró y se evaporó. El compuesto del título (13,89 g, 68 mmoles) se obtuvo con un rendimiento del 60%.
G/MS: m/z 204.
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Compuesto intermedio 17
28
3-Oxo-3-(4-trifluorometil-fenil)-propionitrilo
A una disolución del compuesto intermedio 16 (5 g, 24,5 mmoles) en clorobenceno (150 ml) se le añadió acetonitrilo (30,6 mmoles, 1,25 eq.) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos bajo Argón. Posteriormente, se añadió metilato de sodio (1,32 g, 1 eq.) y la reacción se agitó a 110ºC durante toda la noche. Después de su enfriamiento, se le añadió agua y se extrajo con éter (30 ml). La fase acuosa se acidificó con una disolución 1N de HCl hasta un pH=6 y el producto se extrajo con éter. Se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y la filtración y evaporación dieron lugar al compuesto del título (800 mg, 3,76 mmoles), con un rendimiento del 15%.
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO) \delta: 8,04 (d, 2H), 7,80 (d, 2H), 4,10 (s, 2H).
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Compuesto intermedio 18
29
2-Metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-2H-pirazol-3-ilamina
Se utilizó el mismo procedimiento que en la preparación del compuesto intermedio 10 pero partiendo del compuesto intermedio 17 (30 g, 0,141 moles) para generar el compuesto del título como cristales blancos (18,25 g, 0,79 moles), con un rendimiento del 56% después de cristalización a partir de iPr_{2}O.
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO) \delta: 7,94 (d, 2H), 7,78 (d, 2H), 5,88 (s, 2H), 3,68 (s, 3H).
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Compuesto intermedio 19
30
(4-Metoxi-benciliden)-[2-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-2H-pirazol-3-il]amina
Se utilizó el mismo procedimiento que en la preparación del compuesto intermedio 8 pero partiendo del compuesto intermedio 18 (2,3 g, 10 mmoles) y 4-Metoxi-benzaldehido (1,36 g, 1 eq) para generar el compuesto del título como un polvo (2,6 g, 7,2 mmoles), con un rendimiento del 72%.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,58 (s, 1H), 7,92 (m, 4H), 7,63 (d, 2H), 6,99 (d, 2H), 6,53 (s, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,88 (s,3H).
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Compuesto intermedio 20
31
(4-Metoxi-bencil)-[2-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-2H-pirazol-3-il]amina
Se utilizó el mismo procedimiento que en la preparación del compuesto intermedio 9 pero partiendo del compuesto intermedio 19 (2,6 g, 7,2 mmoles) para generar el compuesto del título como cristales blancos (2,6 g, 7,2 mmoles), con un rendimiento del 65%.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,83 (d, 2H), 7,59 (d, 2H), 7,32 (d, 2H), 6,91 (d, 2H), 5,85 (s, 1H), 4,24 (s, 2H), 3,81 (s,3H), 3,68 (s,3H).
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Compuesto intermedio 21
32
[2-Metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-trifen-3-ilmetilen-amina
Se utilizó el mismo procedimiento que en la preparación del compuesto intermedio 8 pero partiendo del compuesto intermedio 18 (2,3 g, 10 mmoles) para generar el compuesto del título como un polvo (1,2 g, 3,6 mmoles), con un rendimiento del 36%.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,65 (s, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,85 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,62 (d, 2H), 7,42 (m, 1H), 6,53 (s,1H), 3,99 (s,3H).
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Compuesto intermedio 22
33
[2-Metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-trifen-3-ilmetil-amina
Se utilizó el mismo procedimiento que en la preparación del compuesto intermedio 9 pero partiendo del compuesto intermedio 21 (1,2 g, 3,6 mmoles) para generar el compuesto del título como cristales blancos (1,2 g, 3,5 mmoles), con un rendimiento cuantitativo.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,83 (d, 2H), 7,61 (d, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,12 (d, 1H), 5,86 (s, 1H), 4,33 (s, 2H), 3,69 (s,3H).
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Compuesto intermedio 23
34
(4-Fluoro-benciliden)-[2-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-2H-pirazol-3-il]amina
Se utilizó el mismo procedimiento que en la preparación del compuesto intermedio 8 pero partiendo del compuesto intermedio 18 (2,3 g, 10 mmoles) para generar el compuesto del título como un polvo blanco.
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO) \delta: 8,92 (s, 1H), 8,08-8,00 (m, 4H), 7,79 (d, 2H), 7,40 (t, 2H), 7,06 (s, 1H), 3,96 (s, 3H).
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Compuesto intermedio 24
35
(4-Fluoro-bencil)-[2-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-2H-pirazol-3-il]amina
Se utilizó el mismo procedimiento que en la preparación del compuesto intermedio 9 pero partiendo del compuesto intermedio 23, para generar el compuesto del título como cristales (2,4 g, 6,9 mmoles), con un rendimiento del 68%.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,82 (d, 2H), 7,59 (d, 2H), 7,36 (m, 2H), 7,05 (t, 2H), 5,82 (s, 1H), 4,28 (s, 2H), 3,71 (s, 3H).
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Compuesto intermedio 25
36
Éster etílico del ácido 2-(4-Formil-2-metil-fenoxi)-2-metil-propiónico
Se utilizó el mismo procedimiento que en la preparación del compuesto intermedio 1 pero partiendo de 3-Metil-4-hidroxi-benzaldehído, generándose el compuesto del título con un rendimiento del 86% tras purificación por cromatografía ultrarrápida usando DCM como eluyente.
GM/MS: m/z 250.
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Compuesto intermedio 26
37
Éster etílico del ácido 2-(4-{[5-(4-cloro-fenil)-2-metil-2H-pirazol-3-ilimino]-metil}-2-metil-fenoxi)-2-metil-propiónico
A una disolución del compuesto intermedio 25 (2,5 g, 10 mmoles) en etanol (50 ml) se le añadió el compuesto intermedio 10 (2,1 g, 1 eq.) y la disolución se agitó a reflujo durante toda la noche. Tras evaporación, el residuo se precipitó en éter diisopropílico y después de su filtración el sólido se cristalizó a partir de etanol. El compuesto del título se obtuvo como cristales blancos (2,5 g, 5,7 mmoles) con un rendimiento del 57%.
PF: 130ºC.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,51 (s, 1H), 7,75 (m, 3H), 7,57 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 6,67 (d, 1H), 6,43 (s, 1H), 4,24 (q, 4H). 3,98 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,66 (s, 6H), 1,23 (t, 3H).
Compuesto intermedio 27
38
(4-Metoxi-benciliden)-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-amina
Se utilizó el mismo procedimiento que en la preparación del compuesto intermedio 8 pero partiendo del compuesto intermedio 7 (2,6 g, 10 mmoles) y 4-metoxi-benzaldehído (1,36 g, 1 eq.) para generar el compuesto del título que se utilizó directamente en la etapa siguiente sin análisis.
Compuesto intermedio 28
39
(4-Metoxi-bencil)-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-amina
Se utilizó el mismo procedimiento que en la preparación del compuesto intermedio 9 pero partiendo del compuesto intermedio 27 para generar el compuesto del título (3,10 g, 8,2 mmoles) como un polvo amarillo, con un rendimiento del 82%.
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO) \delta: 7,93 (d, 2H), 7,83 (d, 2H), 7,43 (d, 2H), 7,06 (d, 2H), 6,82 (t, 1H), 4,39 (d, 2H), 3,86 (s,3H), 2,41 (s,3H).
Compuesto intermedio 29
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40
(2-Cloro-benciliden)-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-amina
Se utilizó el mismo procedimiento que en la preparación del compuesto intermedio 8 pero partiendo del compuesto intermedio 7 (2,6 g, 10 mmoles) y 2-cloro-benzaldehido (1,4 g, 1 eq.) para generar el compuesto del título que se utilizó directamente en la etapa siguiente sin análisis.
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Compuesto intermedio 30
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41
(2-Cloro-bencil)-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-amina
Se utilizó el mismo procedimiento que en la preparación del compuesto intermedio 9 pero partiendo del compuesto intermedio 29 para generar el compuesto del título (3,24 g, 8,5 mmoles), con un rendimiento del 84% para las dos etapas, que se utilizó directamente en la etapa siguiente sin análisis.
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Compuesto intermedio 31
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42
(4-Fluoro-benciliden)-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-amina
Se utilizó el mismo procedimiento que en la preparación del compuesto intermedio 8 pero partiendo del compuesto intermedio 7 (2,58 g, 10 mmoles) y 4-fluoro-benzaldehido (1,24 g, 1 eq.) para generar el compuesto del título como cristales amarillos.
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO) \delta: 8,45 (s, 1H), 8,03 (d, 2H), 7,93 (m, 2H), 7,77 (d, 2H), 7,26 (t, 2H), 2,48 (s, 3H).
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Compuesto intermedio 32
43
(4-Fluoro-bencil)-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-amina
Se utilizó el mismo procedimiento que en la preparación del compuesto intermedio 9 pero partiendo del compuesto intermedio 31 para generar el compuesto del título (2,93 g, 8,5 mmoles) como un aceite amarillo con un rendimiento del 84% para las dos etapas.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,84 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,60 (m, 2H), 7,05 (t, 2H), 4,30 (s, 2H), 2,31 (s, 3H).
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Compuesto intermedio 33
44
2-Metil-2-(4-formilfenoxi)propanoato de etilo
A 4-hidroxibenzaldehído (20 g, 0,164 moles) en acetona (300 ml) se le añadió K_{2}CO_{3} (34 g, 1,5 equiv.) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió 2-bromo-2-metilpropionato de etilo (36,2 ml, 1,5 equiv.), gota a gota, y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 3 horas. Se añadieron K_{2}CO_{3} (34 g, 1,5 equiv.) y 2-bromo-2-metilpropionato de etilo (36,2 ml, 1,5 equiv.) y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 16 horas y, posteriormente, se vertió en agua y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 300 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y el solvente se evaporó para dar lugar al compuesto intermedio crudo. Tras cromatografía en gel de sílice, elucción con ciclohexano/CH_{2}Cl_{2} (6/4, posteriormente 8/2) y, posteriormente con CH_{2}Cl_{2}, se obtuvo el compuesto del título como un aceite (27 g, 69,85%).
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Compuesto intermedio 34
45
2-Metil-2-((2-cloro-4-formil)fenoxi)propanoato de etilo
Se utilizó el mismo procedimiento que en la preparación del compuesto intermedio 33 pero partiendo de 3-cloro-4-hidroxi-benzaldehído (15 g, 95,80 mmoles). El compuesto del título se obtuvo como un aceite amarillo (7 g, 25,91%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 9,85 (s, 1H), 7,95 (sd, 1H), 6,85 (d, 1H), 4,25 (q, 2H), 1,7 (s, 6H), 1,25 (t, 3H).
Compuesto intermedio 35
46
2-Metil-2-((4-hidroximetil)fenoxi)propanoato de etilo
A una disolución del compuesto intermedio 33 (2 g, 8,47 mmoles) en MeOH (60 ml) se le añadió, como una porción, NaBH_{4} (0,48 g, 1,5 equiv.) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y, posteriormente, se vertió en agua. Después de la extracción con CH_{2}Cl_{2}, la fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y, posteriormente, se concentró hasta sequedad, para dar lugar al compuesto del título como un aceite incoloro (1,92 g, 95,19%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,2 (d, 2H), 6,85 (d, 2H), 4,6 (s, 2H), 4,25 (q, 2H), 1,6 (s, 6H), 1,25 (t, 3H).
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Compuesto intermedio 36
47
2-Metil-2-((4-hidroximetil-2-metil)fenoxi)propanoato de etilo
Se utilizó el mismo procedimiento que en la preparación del compuesto intermedio 35 pero partiendo del compuesto intermedio 25 (3 g, 12 mmoles). El compuesto del título se obtuvo como un aceite (2,93 g, 96,89%).
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Compuesto intermedio 37
48
2-Metil-2-((2-cloro-4-hidroximetil)fenoxi)propanoato de etilo
Se utilizó el mismo procedimiento que en la preparación del compuesto intermedio 35 pero partiendo del compuesto intermedio 34 (7 g, 25,88 mmoles). El compuesto del título se obtuvo como un aceite (5,87 g, 83,24%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,35 (sd, 1H), 7,1 (dd, 1H), 6,9 (d, 1H), 4,6 (s, 2H), 4,2 (q, 2H), 1,6 (s, 6H), 1,25 (t,3H).
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Compuesto intermedio 38
49
2-Metil-2-((4-bromometil)fenoxi)propanoato de etilo
A una disolución del compuesto intermedio 35 (1,9 g, 79,83 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (60 ml) se le añadió, gota a gota, tribromuro de fósforo (0,25 ml, 0,33 equiv.) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y, posteriormente, se vertió en una solución saturada de Na_{2}CO_{3}. Después de extracción con CH_{2}Cl_{2}, la fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y, posteriormente, se concentró a sequedad para obtener el compuesto del título como un aceite incoloro (2,36 g, 98,21%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,2 (d, 2H), 6,8 (d, 2H), 4,45 (s, 2H), 4,2 (q, 2H), 1,55 (s, 6H), 1,25 (t, 3H).
Compuesto intermedio 39
50
2-Metil-2-((4-bromometil-2-metil)fenoxi)propanoato de etilo
Se utilizó el mismo procedimiento que en la preparación del compuesto intermedio 38 pero partiendo del compuesto intermedio 36 (2,93 g, 11,63 mmoles). El compuesto del título se obtuvo como un aceite (3,08 g, 84,1%).
Compuesto intermedio 40
51
2-Metil-2-((4-bromometil-2-cloro)fenoxi)propanoato de etilo
Se utilizó el mismo procedimiento que en la preparación del compuesto intermedio 38 pero partiendo del compuesto intermedio 37 (5,87 g, 21,54 mmoles). El compuesto del título se obtuvo como un aceite (6,2 g, 85,79%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,4 (sd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 6,85 (d, 1H), 4,45 (s, 2H), 4,25 (2H), 1,6 (s, 6H), 1,25 (t, 3H).
Compuesto intermedio 41
52
2-Metil-2-[(4-(N-2,2,2-trifluoroetil)aminometil)fenoxi]-propanoato de etilo
A una disolución del compuesto intermedio 33 (1 g, 4,24 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) se le añadió 2,2,2-trifluoroetilamina (0,34 ml, 1 equiv.) y triacetoxiborohidruro de sodio (1,08 g, 1,2 equiv.) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche y, posteriormente, se vertió en un disolución saturada de NaHCO_{3}. Después de extracción con CH_{2}Cl_{2}, la fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y, posteriormente, se concentró a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (99/1) para obtener el compuesto del título como un aceite incoloro (0,62 g, 45,9%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta.
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Compuesto intermedio 42
53
2-Metil-2-[(2-cloro-4-(N-(2,2,2-trifluoroetil)aminometil)-fenoxi]propanoato de etilo
Se utilizó el mismo procedimiento que en la preparación del compuesto intermedio 41 pero partiendo del compuesto intermedio 34 (2 g, 7,39 mmoles). El compuesto del título se obtuvo como un aceite incoloro (1,97 g, 75,37%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,35 (sd, 1H), 7,1 (dd, 1H), 6,85 (d, 1H), 4,2 (q, 2H), 3,8 (s, 2H), 3,15 (q, 2H), 1,55 (s, 6H), 1,25 (t,3H).
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Compuesto intermedio 43
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54 
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2-Metil-2-[4-(N-(propen-2-il)aminometil)fenoxi]propanoato de etilo
Se utilizó el mismo procedimiento que en la preparación del compuesto intermedio 41 pero partiendo del compuesto intermedio 33 (1 g, 4,24 mmoles). El compuesto del título se obtuvo como un aceite amarillo pálido (0,65 g, 55,38%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,2 (d, 2H), 6,8 (d, 2H), 5,9 (m, 1H), 5,1 (m, 2H), 4,2 (q, 2H), 3,7 (s, 2H), 3,25 (d, 2H),1,6 (s, 6H), 1,25 (t, 3H).
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Compuesto intermedio 44
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55 
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2-Metil-2-[2-metil-4-(N-(propen-2-il)aminometil)fenoxi]propanoato de etilo
Se utilizó el mismo procedimiento que en la preparación del compuesto intermedio 41 pero partiendo del compuesto intermedio 25 (2,4 g, 9,6 mmoles). El compuesto del título se obtuvo como un aceite amarillo (1,8 g, 64,43%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,1 (sd, 1H), 6,9 (dd, 1H), 6,6 (d, 1H), 5,9 (m, 1H), 5,1 (m, 2H), 4,25 (q, 2H), 3,7 (s, 2H), 3,25 (d, 2H), 2,2 (s, 3H), 1,55 (s, 6H), 1,25 (t, 3H).
\newpage
Compuesto intermedio 45
56
2-Metil-2-[2-cloro-4-(N-(propen-2-il)aminometil)fenoxi]propanoato de etilo
Se utilizó el mismo procedimiento que en la preparación del compuesto intermedio 41 pero partiendo del compuesto intermedio 34 (3 g, 11,09 mmoles). El compuesto del título se obtuvo como un aceite (3 g, 86,84%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,4 (sd, 1H), 7,1 (dd, 1H), 6,85 (d, 1H), 5,95 (m, 1H), 5,15 (m, 2H), 4,25 (q, 2H), 3,7 (s, 2H), 3,25 (d, 2H),1,6 (s, 6H), 1,25 (t, 3H).
Compuesto intermedio 46
57
2-Metil-2-[4-(N-(2-metoxietil)aminometil)fenoxi]propanoato de etilo
Se utilizó el mismo procedimiento que en la preparación del compuesto intermedio 41 pero partiendo del compuesto intermedio 33 (1,36 g, 5,76 mmoles). El compuesto del título se obtuvo como un aceite (1,25 g, 73,53%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,2 (d, 2H), 6,75 (d, 2H), 4,15 (q, 2H), 3,7 (s, 2H), 3,45 (t, 2H), 3,3 (s, 3H), 2,75 (t, 2H), 1,55 (s, 6H), 1,2 (t, 3H).
Compuesto intermedio 47
58
2-Metil-2-[2-metil-4-(N-(3-metoxipropil)aminometil)fenoxi]propanoato de etilo
Se utilizó el mismo procedimiento que en la preparación del compuesto intermedio 41 pero partiendo del compuesto intermedio 25 (2 g, 8 mmoles). El compuesto del título se obtuvo como un aceite amarillo pálido (1,27 g, 49,15%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,1 (sd, 1H), 6,95 (dd, 1H), 6,6 (d, 1H), 4,2 (q, 2H), 3,7 (s, 2H), 3,4 (t, 2H), 3,3 (s, 3H), 2,7 (t, 2H), 2,2 (s, 3H),1,75 (m, 2H), 1,55 (s, 6H), 1,25 (t, 3H).
Compuesto intermedio 48
59
2-Metil-2-[2-metil-4-(N-(furan-2-ilmetil)aminometil)fenoxi]propanoato de etilo
Se utilizó el mismo procedimiento que en la preparación del compuesto intermedio 41 pero partiendo del compuesto intermedio 25 (2 g, 8 mmoles). El compuesto del título se obtuvo como un aceite amarillo (1,24 g, 46,83%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,35 (dd, 1H), 7,1 (dd, 1H), 6,95 (dd, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,3 (dd, 1H), 6,15 (dd, 1H), 4,2 (q, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,65 (s, 2H), 2,2 (s, 3H), 1,55 (s, 6H), 1,2 (t, 3H).
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Compuesto intermedio 49
60
2-Metil-2-[4-(N-(metil)aminometil)fenoxi]propanoato de etilo
A una disolución del compuesto intermedio 38 (2,36 g, 7,84 mmoles) en THF (50 ml) se le añadió 40% de metilamina en agua (10 ml) y la mezcla se calentó a 50ºC durante 30 minutos y, posteriormente, se vertió en agua. Después de extracción con CH_{2}Cl_{2}, la fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y, posteriormente, se concentró a sequedad para generar el compuesto del título como un aceite (1,86 g, 94,51%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,15 (d, 2H), 6,8 (d, 2H), 4,25 (q, 2H), 3,7 (s, 2H), 2,45 (s, 3H), 1,6 (s, 6H), 1,25 (t, 3H).
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Compuesto intermedio 50
61
2-Metil-2-[2-metil-4-(N-(metil)aminometil)fenoxi]propanoato de etilo
Se utilizó el mismo procedimiento que en la preparación del compuesto intermedio 49 pero partiendo del compuesto intermedio 39. El compuesto del título se obtuvo como un aceite amarillo.
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Compuesto intermedio 51
62
2-Metil-2-[2-cloro-4-(N-(metil)aminometil)fenoxi]propanoato de etilo
Se utilizó el mismo procedimiento que en la preparación del compuesto intermedio 49 pero partiendo del compuesto intermedio 40 (2 g, 5,96 mmoles). El compuesto del título se obtuvo como un aceite amarillo claro (0,81 g, 47,6%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,35 (sd, 1H), 7,1 (dd, 1H), 6,85 (d, 1H), 4,25 (q, 2H), 3,7 (s, 2H), 2,45 (s, 3H), 1,6 (s, 6H), 1,25 (t, 3H).
Compuesto intermedio 52
\vskip1.000000\baselineskip
63
2-Metil-2-[2-metil-4-(N-(propil)aminometil)fenoxi]propanoato de etilo
Se utilizó el mismo procedimiento que en la preparación del compuesto intermedio 49 pero partiendo del compuesto intermedio 39 (1,5 g, 4,76 mmoles). El compuesto del título se obtuvo como un aceite (0,9 g, 64,50%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,2 (sd, 1H), 7,05 (dd, 1H), 6,6 (d, 1H), 4,25 (q, 2H), 3,65 (s, 2H), 2,55 (t, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,6 (s, 6H), 1,6 (m, 2H), 1,3 (t, 3H), 0,95 (t, 3H).
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Compuesto intermedio 53
64
2-Metil-2-[2-cloro-4-(N-(bencil)aminometil)fenoxi]propanoato de etilo
Se utilizó el mismo procedimiento que en la preparación del compuesto intermedio 49 pero partiendo del compuesto intermedio 40 (2 g, 5,96 mmoles). El compuesto del título se obtuvo como un aceite (1,6 g, 74,25%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,3 (m, 5H), 7,25 (sd, 1H), 7,1 (dd, 1H), 6,85 (d, 1H), 4,25 (q, 23H), 3,8 (s, 2H), 3,7 (s, 2H), 1,6 (s, 6H), 1,25 (t, 3H).
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Compuesto intermedio 54
65
3-(4-trifluorometilfenil)pirazol-5-carboxilato de etilo
A una disolución de 4-trifluorometilacetofenona (10 g, 53,15 mmoles) en EtOH (100 ml) se le añadió, como una porción, etóxido de sodio (5,43 g, 79,72 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se añadió dimetiloxalato (8,16 g, 69,09 mmoles) y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 1 hora y, posteriormente, se vertió en una disolución de 1N HCl. Después de extracción con CH_{2}Cl_{2}, la fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a sequedad. El residuo se disolvió en EtOH (100 ml) y se le añadió, gota a gota, hidrato de hidrazina (3,1 ml, 63,78 mmoles). La mezcla se calentó bajo reflujo durante toda la noche y, posteriormente, se vertió en agua. Después de extracción con CH_{2}Cl_{2}, la fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a sequedad. El residuo sólido se cristalizó a partir de diisopropilóxido para generar el compuesto del título como cristales crema
(8,42 g, 55,78%).
PF: 162ºC.
\newpage
Compuesto intermedio 55
66
3-(4-trifluorometoxifenil)pirazol-5-carboxilato de etilo
Se utilizó el mismo procedimiento que en la preparación del compuesto intermedio 54 pero partiendo de 4-trifluorometoxiacetofenona (5 g, 24,51 mmoles). El compuesto del título se obtuvo como un sólido amarillo (5,45 g, 74,12%).
PF: 155ºC.
Compuesto intermedio 56
67
1-metil-3-(4-trifluorometilfenil)pirazol-5-carboxilato de etilo
A una disolución del compuesto intermedio 54 en acetona se le añadió, como una porción, K_{2}CO_{3} y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Posteriormente, se añadió yoduro de metilo y la mezcla se calentó bajo reflujo durante horas y, posteriormente, se vertió en agua. Después de extracción con CH_{2}Cl_{2}, la fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a sequedad.
Compuesto intermedio 57
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68
1-propil-3-(4-trifluorometilfenil)pirazol-5-carboxilato de etilo
Se utilizó el mismo procedimiento que en la preparación del compuesto intermedio 56 pero partiendo del compuesto intermedio 54. El compuesto del título se obtuvo como un aceite.
Compuesto intermedio 58
69
1-(propen-2-il)-3-(4-trifluorometoxifenil)pirazol-5-carboxilato de etilo
Se utilizó el mismo procedimiento que en la preparación del compuesto intermedio 56 pero partiendo del compuesto intermedio 55 (1 g, 3,33 mmoles). El compuesto del título se obtuvo como un aceite (1 g, 88,24%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,85 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,15 (s, 1H), 6,1 (m, 1H), 5,25 (d, 2H), 5,2 (d, 2H), 4,35 (q, 2H), 1,3 (t, 3H).
Compuesto intermedio 59
70
1-(3-metil-butil)-3-(4-trifluorometoxifenil)pirazol-5-carboxilato de etilo
Se utilizó el mismo procedimiento que en la preparación del compuesto intermedio 56 pero partiendo del compuesto intermedio 55 (1,39 g, 4,63 mmoles). El compuesto del título se obtuvo como un aceite naranja (1,51 g, 88,08%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,85 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,1 (s, 1H), 4,55 (t, 2H), 4,35 (q, 2H), 1,65 (m, 3H), 1,35 (t, 3H), 0,95 (d, 6H).
Compuesto intermedio 60
71
1-bencil-3-(4-trifluorometilfenil)pirazol-5-carboxilato de etilo
Se utilizó el mismo procedimiento que en la preparación del compuesto intermedio 56 pero partiendo del compuesto intermedio 54. El compuesto del título se obtuvo como un aceite.
Compuesto intermedio 61
72
1-bencil-3-(4-trifluorometoxifenil)pirazol-5-carboxilato de etilo
Se utilizó el mismo procedimiento que en la preparación del compuesto intermedio 56 pero partiendo del compuesto intermedio 55 (1 g, 3,33 mmoles). El compuesto del título se obtuvo como un aceite (1,2 g, 92,31%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,85 (d, 2H), 7,25 (m, 7H), 7,1 (s, 1H), 5,75 (s, 2H), 4,25 (q, 2H), 1,25 (t, 3H).
Compuesto intermedio 62
73
1-(4-metoxibencil)-3-(4-trifluorometilfenil)pirazol-5-carboxilato de etilo
Se utilizó el mismo procedimiento que en la preparación del compuesto intermedio 56 pero partiendo del compuesto intermedio 54. El compuesto del título se obtuvo como un aceite.
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Compuesto intermedio 63
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74
1-metil-3-(4-trifluorometilfenil)-5-hidroximetil-pirazol
A una disolución del compuesto intermedio 56 (1 g, 3,35 mmoles) en THF anhidro (60 ml) se le añadió, gota a gota, una disolución de LiAlH_{4} 1M en THF (3,36 ml, 1 equiv.) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió agua (50 ml) lentamente y el material insoluble se filtró sobre un lecho de celite. El filtrado se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, la fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a sequedad. El compuesto del título se obtuvo como un sólido crudo (0,81 g, 94,29%).
PF: 161ºC.
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Compuesto intermedio 64
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75
1-propil-3-(4-trifluorometilfenil)-5-hidroximetil-pirazol
Se utilizó el mismo procedimiento que en la preparación del compuesto intermedio 63 pero partiendo del compuesto intermedio 57. El compuesto del título se obtuvo como un aceite.
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Compuesto intermedio 65
76
1-(propen-2-il)-3-(4-trifluorometoxifenil)-5-hidroximetil-pirazol
Se utilizó el mismo procedimiento que en la preparación del compuesto intermedio 63 pero partiendo del compuesto intermedio 58 (1 g, 2,94 mmoles). El compuesto del título se obtuvo como un sólido amarillo pálido (0,85 g, 97%).
PF: 92ºC.
Compuesto intermedio 66
77
1-(3-metil-butil)-3-(4-trifluorometoxifenil)-5-hidroximetil-pirazol
Se utilizó el mismo procedimiento que en la preparación del compuesto intermedio 63 pero partiendo del compuesto intermedio 59 (1,5 g, 4,05 mmoles). El compuesto del título se obtuvo como un sólido amarillo (1,3 g, 97,76%).
PF: 75ºC.
Compuesto intermedio 67
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78
1-bencil-3-(4-trifluorometilfenil)-5-hidroximetil-pirazol
Se utilizó el mismo procedimiento que en la preparación del compuesto intermedio 63 pero partiendo del compuesto intermedio 6. El compuesto del título se obtuvo como un sólido.
Compuesto intermedio 68
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79
1-bencil-3-(4-trifluorometoxifenil)-5-hidroximetil-pirazol
Se utilizó el mismo procedimiento que en la preparación del compuesto intermedio 63 pero partiendo del compuesto intermedio 61 (1,2 g, 3,08 mmoles). El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco (1,05 g, 98%).
PF: 118ºC.
Compuesto intermedio 69
80
1-(4-metoxibencil)-3-(4-trifluorometilfenil)-5-hidroximetil-pirazol
Se utilizó el mismo procedimiento que en la preparación del compuesto intermedio 63 pero partiendo del compuesto intermedio 62. El compuesto del título se obtuvo como un sólido.
Compuesto intermedio 70
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81
1-metil-3-(4-trifluorometilfenil)-5-bromometil-pirazol
A una disolución del compuesto intermedio 63 (0,56 g, 2,19 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) se le añadió, gota a gota, tribromuro de fósforo (0,068 ml, 0,33 equiv.) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y, posteriormente, se vertió en una disolución saturada de Na_{2}CO_{3}. Después de extracción con CH_{2}Cl_{2}, la fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y, posteriormente, se concentró a sequedad para generar el compuesto del título como un aceite incoloro que cristalizó (0,65 g, 93,15%).
Compuesto intermedio 71
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82
1-propil-3-(4-trifluorometilfenil)-5-bromometil-pirazol
Se utilizó el mismo procedimiento que en la preparación del compuesto intermedio 70 pero partiendo del compuesto intermedio 64. El compuesto del título se obtuvo como un sólido.
Compuesto intermedio 72
83
1-(propen-2-il)-3-(4-trifluorometoxifenil)-5-bromometil-pirazol
Se utilizó el mismo procedimiento que en la preparación del compuesto intermedio 70 pero partiendo del compuesto intermedio 65 (0,85 g, 2,85 mmoles). El compuesto del título se obtuvo como un aceite (0,84 g, 81,58%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,85 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 6,65 (s, 1H), 6,1 (m, 1H), 5,25 (m, 2H), 4,95 (d, 2H), 4,55 (s, 2H).
\newpage
Compuesto intermedio 73
84
1-(3-metil-butil)-3-(4-trifluorometoxifenil)-5-bromometil-pirazol
Se utilizó el mismo procedimiento que en la preparación del compuesto intermedio 70 pero partiendo del compuesto intermedio 66 (1,3 g, 3,96 mmoles). El compuesto del título se obtuvo como un aceite naranja (1,34 g, 86,47%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,8 (d, 2H), 7,2 (d, 2H), 6,45 (s, 1H), 4,5 (s, 2H), 4,2 (t, 2H), 1,8(m, 3H), 1 (d, 6H).
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Compuesto intermedio 74
85
1-bencil-3-(4-trifluorometilfenil)-5-bromometil-pirazol
Se utilizó el mismo procedimiento que en la preparación del compuesto intermedio 70 pero partiendo del compuesto intermedio 67. El compuesto del título se obtuvo como un sólido.
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Compuesto intermedio 75
86
1-bencil-3-(4-trifluorometoxifenil)-5-bromometil-pirazol
Se utilizó el mismo procedimiento que en la preparación del compuesto intermedio 70 pero partiendo del compuesto intermedio 68 (1 g, 2,87 mmoles). El compuesto del título se obtuvo como un aceite que cristalizó (1,08 g, 91,45%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,85 (d, 2H), 7,25 (m, 7H), 6,65 (s, 1H), 5,55 (s, 2H), 4,35 (s 2H).
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Compuesto intermedio 76
87
1-(4-metoxibencil)-3-(4-trifluorometilfenil)-5-bromometil-pirazol
Se utilizó el mismo procedimiento que en la preparación del compuesto intermedio 70 pero partiendo del compuesto intermedio 69. El compuesto del título se obtuvo como un sólido.
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Compuesto intermedio 77
88
A una disolución, bien agitada, de LiAlH_{4} (1,52 g, 40 mmoles) en THF seco (50 ml), a 0ºC, se le añadió lentamente una disolución de 4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-tiazol-5-carboxilato de etilo (12,6 g, 40 mmoles) en THF seco (50 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se paró añadiendo lentamente, a 0ºC, agua (2 ml), 5N NaOH (2 ml) y agua (6 ml). El precipitado se filtró, se lavó con EtOAc, MeOH, CH_{2}Cl_{2} y THF. Tras evaporación se obtuvo un sólido amarillo, que se cristalizó a partir de MeOH-agua para generar el compuesto del título (9,90 g, 36 mmoles, 90%) como un sólido amarillo de pf 120-122ºC.
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Compuesto intermedio 78
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89
A una disolución agitada fría (0ºC) del compuesto intermedio 1 (8,2 g, 30 mmoles) y Et_{3}N (6,07, 8,36 ml, 60 mmoles), en CH_{2}Cl_{2} seco (120 ml), se le añadió, lentamente, MeSO_{2}Cl (5,49 g, 3,71 ml, 48 mmoles). Después de 2 horas a 0ºC, se añadieron más Et_{3}N (6 mmoles) y MeSo_{2}Cl (4,8 mmoles). Tras 2 horas más, una tlc (hexano/EtOAc 1:1) mostró que la reacción había sido completa. La mezcla de reacción se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (120 ml) y se lavó con NaHCO_{3} (sat.) (2 x 240 ml) y agua (2 x 240 ml), se secó, se filtró y se evaporó para generar el compuesto del título (8,0 g, 27 mmoles, 90%) como un sólido amarillo.
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Compuesto intermedio 79
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90
[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)tiazol-5-il]tiofen-2-ilmetilen amina
Una disolución del compuesto intermedio 7 (1,5 g, 5,8 mmoles) y tiofen-2-ilcarboxaldehído (0,54 ml, 1 eq.) en EtOH (10 ml) se agitó a reflujo durante toda la noche. Tras su enfriamiento, la reacción se evaporó a sequedad y el residuo se sometió a cromatografía con CH_{2}Cl_{2} para dar lugar al compuesto del título como un sólido blanco (1,73 g, 84,5%).
[APCI MS] m/z: 353 (MH+).
\newpage
Compuesto intermedio 80
91
[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)tiazol-5-il]tiofen-2-ilmetil amina
A una disolución del compuesto intermedio 79 (1,73 g, 4,9 mmoles) en etanol (20 ml) se le añadió borohidruro de sodio (204 mg, 1,1 eq.) y la reacción se agitó a reflujo durante 30 minutos. Tras su enfriamiento, la reacción se evaporó a sequedad, posteriormente se hidrolizó con cloruro amónico y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y el disolvente se evaporó para generar el compuesto del título, que no se purificó adicionalmente (1,74 g, cuantitativo).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,85 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,20 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 6,92 (m, 11H), 4,45 (s, 2H), 2,25 (s, 3H).
Compuesto intermedio 81
92
[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)tiazol-5-il]furan-2-ilmetilen amina
Una disolución del compuesto intermedio 7 (1 g, 3,87 mmoles) y furan-2-ilcarboxaldehído (0,35 ml, 1,1 eq.) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se le añadió NaBH(OAC)_{3} (1,23 g, 1,5 eq.) y la reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. Tras su enfriamiento, la reacción se hidrolizó en agua, se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y el disolvente se eliminó mediante vacío. El residuo se sometió a cromatografía, eluyendo con CH_{2}Cl_{2}, para generar el compuesto del título como un sólido amarillo (820 mg, 63%).
[APCI MS] m/z: 337 (MH+).
Compuesto intermedio 82
93
[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)tiazol-5-il]furan-2-ilmetil amina
A una disolución del compuesto intermedio 81 (820 mg, 2,44 mmoles) en etanol (20 ml) se le añadió borohidruro de sodio (184 mg, 2 eq.) y la reacción se agitó a reflujo durante 20 minutos. Después de su enfriamiento, la reacción se hidrolizó con cloruro amónico y, posteriormente, se evaporó a sequedad. El residuo se resuspendió en EtOAc, se lavó con agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y el disolvente se eliminó mediante vacío. El residuo se sometió a cromatografía, eluyendo con ciclohexano/EtOAc (80/20), para generar el compuesto del título como un aceite naranja (540 mg, 65%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,80 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,30 (m, 1H), 6,25 (m, 1H), 6,20 (m, 1H), 4,25 (s, 2H), 2,25 (s, 3H).
Compuesto intermedio 83
94
(2-Metoxibenciliden)-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)tiazol-5-il]amina
Una disolución del compuesto intermedio 7 (990 mg, 3,49 mmoles) y 2-metoxibenzaldehído (475 mg, 1 eq.) en EtOH (10 ml) se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. Tras su enfriamiento, la reacción se evaporó a sequedad y, posteriormente, el residuo se sometió a cromatografía, eluyendo con éter de petróleo/EtOAc (95/5) para generar el compuesto del título como un sólido amarillo (780 mg, 59,4%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,90 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,20 (d, 2H), 7,85 (d, 2H), 7,60 (m, 1H), 7,20 (t, 1H), 7,1 (d, 1H), 4,10 (s, 3H), 2,80 (s, 3H).
Compuesto intermedio 84
95
(2-Metoxibencil)-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)tiazol-5-il]amina
A una disolución del compuesto intermedio 83 (780 mg, 2,14 mmoles) en etanol (20 ml) se le añadió borohidruro de sodio (86 mg, 1,1 eq.) y la reacción se agitó a reflujo durante 2 horas. Después de su enfriamiento, la reacción se evaporó a sequedad, el residuo se resuspendió en 1N HCl y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y el disolvente se eliminó mediante vacío, para generar el compuesto del título, que se utilizó sin purificación adicional (784 mg, cuantitativo).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,85 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,25 (m, 2H), 6,25 (m, 1H), 6,85 (m, 2H), 4,25 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,20 (s, 3H).
Compuesto intermedio 85
96
(3-Metoxibenciliden)-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)tiazol-5-il]amina
Una disolución del compuesto intermedio 7 (990 mg, 3,49 mmoles) y 3-metoxibenzaldehído (475 mg, 1 eq.) en EtOH (10 ml) se agitó durante toda la noche a reflujo. Tras su enfriamiento, la reacción se evaporó a sequedad y, posteriormente, el residuo se sometió a cromatografía, eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/ciclohexano (70/305) para generar el compuesto del título como un sólido amarillo (1,07 g, 81%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,55 (s, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,70 (m, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 4,15 (s, 3H), 2,90 (s, 3H).
Compuesto intermedio 86
97
(3-Metoxibencil)-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)tiazol-5-il]amina
A una disolución del compuesto intermedio 85 (1,07 g, 2,84 mmoles) en EtOH (20 ml) se le añadió borohidruro de sodio (130 mg, 1,2 eq.) y la reacción se agitó a reflujo durante 1 hora. Después de su enfriamiento, la reacción se evaporó a sequedad, el residuo se resuspendió en 1N HCl, se neutralizó con NaOH y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y el disolvente se eliminó mediante vacío, para generar el compuesto del título, que se utilizó directamente sin purificación adicional (1,08 g, cuantitativo).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,75 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,15 (t, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,80 (dd, 1H), 6,70 (dd, 1H), 4,15 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,20 (s, 3H).
Compuesto intermedio 87
98
(2-Fluorobenciliden)-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)tiazol-5-il]amina
Una disolución del compuesto intermedio 7 (1 g, 3,5 mmoles) y 2-fluorobenzaldehído (0,42 ml, 1 eq.) en EtOH (10 ml) se agitó durante a 70ºC durante 4 horas. Posteriormente, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se dejo reposar durante 18 horas, durante las cuales precipitó un sólido. El sólido se recuperó, se lavó con EtOH y se secó bajo vacío, para generar el compuesto del título como un sólido amarillo (1 g, 78%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,80 (s, 1H), 8,35 (m, 1H), 8,25 (d, 2H), 7,85 (d, 2H), 7,60 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,30 (t, 1H), 2,85 (s, 3H).
Compuesto intermedio 88
99
(2-Fluorobencil)-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)tiazol-5-il]amina
A una disolución del compuesto intermedio 87 (1 g, 2,74 mmoles) en THF/EtOH (20 ml) se le añadió borohidruro de sodio (150 mg, 1,5 eq.) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Después de su enfriamiento, la reacción se evaporó a sequedad, el residuo se resuspendió en 1N HCl, se neutralizó con 1N NaOH y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y el disolvente se eliminó mediante vacío, para generar el compuesto del título, que se utilizó directamente sin purificación adicional (1 g, cuantitativo).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,70 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,25-7,10 (m, 2H), 6,95 (m, 2H), 4,20 (bs, 2H), 3,80 (bs, 1H), 2,15 (s, 3H).
Compuesto intermedio 89
100
Éster etílico del ácido 2-metil-2-(2-metil-4-{([4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)tiazol-5-il]imino)metil}fenoxi)propiónico
Una disolución del compuesto intermedio 7 (2 g, 7,74 mmoles) y del compuesto intermedio 25 (1,94 g, 1 eq.) en EtOH (10 ml) se agitó a 85ºC durante 48 horas. La reacción se enfrió, se evaporó a sequedad y el residuo se sometió a cromatografía, eluyendo con CH_{2}Cl_{2} para generar el compuesto del título como un sólido (3,32 g, 87,5%).
[APCI MS] m/z: 491 (MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio 90
101
Éster etílico del ácido 2-metil-2-(2-metil-4-{([4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)tiazol-5-il]amino)metil}fenoxi)propiónico
Se utilizó el mismo procedimiento que en la preparación del compuesto intermedio 88 pero partiendo del compuesto intermedio 89 (1 g, 2,04 mmoles). El compuesto del título se obtuvo como un aceite (1 g, cuantitativo).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,70 (d, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,00 (bs, 1H), 6,90 (dd, 1H), 6,50 (d, 1H), 4,10 (q, 2H), 4,00 (s, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,40 (s, 6H), 1,05 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio 91
102
(2-Fluorobenciliden)-[2-metil-5-(4-trifluorometilfenil)-2H-pirazol-3-il]amina
Una disolución del compuesto intermedio 18 (800 mg, 3,3 mmoles) y de 2-fluorobenzaldehído (0,35 ml, 1 eq.) en EtOH (10 ml) se agitó a 50ºC durante toda la noche. A medida que la reacción se enfriaba hasta temperatura ambiente, se formaba un precipitado. El precipitado se recuperó, se lavó con EtOH y se secó bajo vacío para generar el compuesto del título como un sólido blanco (870 mg, 82%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 9,10 (s, 1H), 8,35 (m, 1H), 8,05 (d, 2H), 7,80 (d, 2H), 7,65 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,25 (t, 1H), 6,75 (s, 1H), 4,15 (s, 3H).
\newpage
Compuesto intermedio 92
103
(2-Fluorobencil)-[2-metil-5-(4-trifluorometilfenil)-2H-pirazol-3-il] amina
A una disolución del compuesto intermedio 91 (870 mg, 2,7 mmoles) en THF/EtOH (20 ml) se le añadió borohidruro de sodio (exceso) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Posteriormente, la reacción se calentó a 50ºC durante otras 2 horas. La reacción se enfrió, se evaporó a sequedad, el residuo se resuspendió en agua, se acidificó con 1N HCl y, posteriormente, se neutralizó con 1N NaOH. Posteriormente, la mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y el disolvente se eliminó mediante vacío, para generar el compuesto del título como un aceite claro (850 mg, 95%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,80 (m, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,15-7,00 (m, 2H), 5,80 (s, 1H), 4,35 (s, 2H), 3,70 (s, 3H).
Compuesto intermedio 93
104
(2-Metoxibenciliden)-[2-metil-5-(4-trifluorometilfenil)-2H-pirazol-3-il]amina
Una disolución del compuesto intermedio 18 (800 mg, 3,3 mmoles) y 2-metoxibenzaldehído (450 mg, 1 eq.) en EtOH (10 ml) se agitó a 50ºC durante toda la noche. A medida que la reacción se enfriaba hasta temperatura ambiente, se formaba un precipitado. El precipitado se recuperó, se lavó con EtOH y se secó bajo vacío para generar el compuesto del título como un sólido (1,19 g, cuantitativo.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 9,10 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,45 (t, 1H), 7,05 (t, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,90 (s, 3H).
Compuesto intermedio 94
105
(2-Metoxibencil)-[2-metil-5-(4-trifluorometilfenil)-2H-pirazol-3-il]amina
A una disolución del compuesto intermedio 93 (1,19 g, 3,3 mmoles) en THF/EtOH (20 ml) se le añadió borohidruro de sodio (exceso) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Posteriormente, la reacción se calentó a 50ºC durante otras 2 horas. La reacción se enfrió, se evaporó a sequedad, el residuo se resuspendió en agua, se acidificó con 1N HCl y, posteriormente, se neutralizó con 1N NaOH. Posteriormente, la mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y el disolvente se eliminó mediante vacío, para generar el compuesto del título como un aceite claro (800 mg, 75%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,75 (d, 2H), 7,52 (d, 2H), 7,22 (m, 2H), 6,86 (m, 2H), 5,79 (s, 1H), 4,23 (bs, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,60 (s, 3H).
Ejemplo 1
106
Éster etílico del ácido 2-[2,6-dimetil-4-({[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-tiofen-3-ilmetil-amino}-metil)-fenoxi]-2-metil-propiónico
A una disolución del compuesto intermedio 3 (1,84 g, 2 eq.) en 3-metil-2-butanona (50 ml) se le añadió, a temperatura ambiente, carbonato de cesio (1,82 g, 2 eq.) y el compuesto intermedio 9 (1 g, 2,8 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 90ºC durante toda la noche; Tras evaporación, el residuo se diluyó con acetato de etilo (300 ml), se lavó con agua (3*150 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (DCM) para dar lugar al compuesto de título (350 mg, 0,58 mmoles) como un aceite amarillo, con un rendimiento del 20%.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,92 (d, 2H), 7,61 (d, 2H), 7,24 (m, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,87 (s, 2H), 4,26 (q, 2H), 4,04 (s, 2H), 3,93 (s, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,16 (s, 6H), 1,44 (s, 6H), 1,33 (t, 3H).
Ejemplo 2
107
Ácido 2-[2,6-dimetil-4-({[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-tiofen-3-ilmetil-amino}-metil)-fenoxi]-2-metil-propiónico
A una disolución del compuesto del ejemplo 1 (300 mg, 0,5 mmoles) en etanol se le añadió una disolución 1N de NaOH y la mezcla se agitó a reflujo durante 1 hora y, posteriormente, el disolvente se evaporó. El residuo se acidifico con una disolución de 1N HCl y el precipitado se purificó por cromatografía ultrarrápida usando DCM/MeOH (90/10), para dar lugar al compuesto de título (75 mg, 0,13 mmoles) como cristales.
PF: 90-100ºC.
[APCI MS] m/z 575 (MH+)
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,90 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,24 (m, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,89 (s, 2H), 4,04 (s, 2H), 3,93 (s, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,16 (s, 6H), 1,39 (s, 6H).
Ejemplo 3
108
Éster etílico del ácido 2-[4-({[5-(4-cloro-fenil)-2-metil-2H-pirazol-3-il]-tiofen-3-ilmetil-amino}-metil)-2,6-dimetil-fenoxil]-2-metil-propiónico
Se utilizó el mismo procedimiento que en la preparación del ejemplo 1 pero partiendo del compuesto intermedio 12 (1 g, 3,4 mmoles) y el compuesto intermedio 3 (2,24 g, 2 eq.), generándose el compuesto del título como un aceite incoloro (420 mg, 0,76 mmoles), con un rendimiento del 11%, después de purificación por cromatografía ultrarrápida usando DCM.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,63 (d, 2H), 7,32 (d, 2H), 7,24 (m, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,83 (s, 2H), 6,11 (s, 1H), 4,27 (q, 2H), 4,01 (s, 2H), 3,92 (s, 2H), 3,64 (s, 3H), 2,16 (s, 6H), 1,44 (s, 6H), 1, 33 (t, 3H).
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Ejemplo 4 
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109
Ácido 2-[4-({[5-(4-cloro-fenil)-2-metil-2H-pirazol-3-il]-tiofen-3-ilmetil-amino}-metil)-2,6-dimetil-fenoxi]-2-metil-propiónico
Se utilizó el mismo procedimiento que en la preparación del ejemplo 2 pero partiendo del compuesto del ejemplo 3 (400 mg, 0,74 mmoles) para generar el compuesto del título como un polvo blanco (260 mg, 0,50 mmoles), con un rendimiento del 67%, después de purificación por cromatografía ultrarrápida usando DCM/MeOH (90/10).
[APCI MS] m/z: 524 (MH+)
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,63 (d, 2H), 7,32 (d, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,89 (m, 3H), 6,12 (s, 1H), 4,03 (s, 2H), 3,94 (s, 2H), 3,66 (s, 3H), 2,20 (s, 6H), 1,49 (s, 6H).
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Ejemplo 5 
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110
Éster etílico del ácido 2-[4-({[5-(4-cloro-fenil)-2-metil-2H-pirazol-3-il]-metil-amino}-metil)-2,6-dimetil-fenoxi]-2-metil-propiónico
Se utilizó el mismo procedimiento que en la preparación del ejemplo 1 pero partiendo del compuesto intermedio 13 (1 g, 4,5 mmoles) y del compuesto intermedio 3 (3 g, 1,5 eq.), generándose el compuesto del título como un aceite amarillo (750 mg, 1,6 mmoles), con un rendimiento del 36%, después de purificación por cromatografía ultra-
rrápida.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,88 (d, 2H), 7,52 (d, 2H), 7,05 (s, 2H), 6,20 (s, 1H), 4,37 (q, 2H), 4,01 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 2,16 (s, 6H), 1.65 (s, 6H), 1,45 (t, 3H). No registrado.
Ejemplo 6
111
Ácido 2-[4-({[5-(4-cloro-fenil)-2-metil-2H-pirazol-3-il]-metil-amino}-metil)-2,6-dimetil-fenoxi]-2-metil-propiónico
Se utilizó el mismo procedimiento que en la preparación del ejemplo 2 pero partiendo del compuesto del ejemplo 5 (750 mg, 1,6 mmoles) para generar el compuesto del título como un polvo blanco (370 mg, 0,80 mmoles), con un rendimiento del 52%, después de cristalización en CH_{3}CN.
PF: 158ºC.
[APCI MS] m/z: 442 (MH+).
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO) \delta: 7,57 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 6,80 (s, 2H), 6,20 (s, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,55 (s, 2H), 2,37 (s, 3H), 1,98 (s, 6H), 1,16 (s, 6H).
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Ejemplo 7
112
Éster etílico del ácido 2-[4-({(2-cloro-bencil)-[5-(4-cloro-fenil)-2-metil-2H-pirazol-3-il]-amino}-metil)-2,6-dimetil-fenoxi]-2-metil-propiónico
Se utilizó el mismo procedimiento que en la preparación del ejemplo 1 pero partiendo del compuesto intermedio 15 (1 g, 3 mmoles) y del compuesto intermedio 3 (2 g, 2 eq.), generándose el compuesto del título (1,1 g, 1,9 mmoles), con un rendimiento del 63%, después de purificación por cromatografía ultrarrápida usando DCM.
[APCI MS] m/z: 581 (MH+).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,63 (d, 2H), 7,33 (m, 3H), 7,15 (m, 2H), 6,83 (s, 2H), 6,21 (s, 1H), 4,26 (q, 2H), 4,14 (s, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 2,14 (s, 6H), 1,43 (s, 6H), 1,33 (t, 3H).
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Ejemplo 8
113
Ácido 2-[4-({(2-cloro-bencil)-[5-(4-cloro-fenil)-2-metil-2H-pirazol-3-il]-amino}-metil)-2,6-dimetil-fenoxi]-2-metil-propiónico
Se utilizó el mismo procedimiento que en la preparación del ejemplo 2 pero partiendo del compuesto del ejemplo 7 (1 g, 1,72 mmoles) para generar el compuesto del título como una espuma amarilla (180 mg, 0,33 mmoles), con un rendimiento del 20%, después de purificación por cromatografía ultrarrápida.
[APCI MS] m/z: 552(MH+)
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,63 (d, 2H), 7,33 (m, 3H), 7,16 (m, 2H), 6,87 (s, 2H), 6,23 (s, 1H), 4,16 (s, 2H), 4,00 (s, 2H), 3,54 (s, 3H), 2,18 (s, 6H), 1,48 (s, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9
114
Éster etílico del ácido 2-[4-({(4-metoxi-bencil)-[2-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-amino}-metil)-2,6-dimetil-fenoxi]-2-metil-propiónico
Se utilizó el mismo procedimiento que en la preparación del ejemplo 1 pero partiendo del compuesto intermedio 20 (1 g, 2,7 mmoles) y el compuesto intermedio 3 (1,82 g, 2 eq.), generándose el compuesto del título (380 mg, 0,62 mmoles), con un rendimiento del 23%, después de purificación por cromatografía ultrarrápida usando DCM/MeOH (98/02).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,82 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 6,82 (m, 4H), 6,19 (s, 1H), 4,27 (q, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 2,15 (s, 6H), 1,44 (s, 9H), 1,33 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 10
115
Ácido 2-[4-({(4-metoxi-bencil)-[2-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-amino}-metil)-2,6-dimetil-fenoxi]-2,6-metil-propiónico
Se utilizó el mismo procedimiento que en la preparación del ejemplo 2 pero partiendo del compuesto del ejemplo 9 (350 mg, 1,64 mmoles) para generar el compuesto del título como una espuma blanca (260 mg, 0,45 mmoles), con un rendimiento del 27%, después de purificación por cromatografía ultrarrápida.
[APCI MS] m/z: 582 (MH+)
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,81 (d, 2H), 7,61 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 6,87 (s, 2H), 6,82 (d, 2H), 6,21 (s, 1H), 3,98 (s, 2H), 3,94 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 2,19 (s, 6H), 1,49 (s, 6H).
Ejemplo 11
116
Éster del ácido 2-[2,6-dimetil-({[2-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-tiofen-3-ilmetil-amino}-metil)-fenoxi]-2-metil-propiónico
Se utilizó el mismo procedimiento que en la preparación del ejemplo 1 pero partiendo del compuesto intermedio 22 (1 g, 3 mmoles) y del compuesto intermedio 3 (2 g, 2 eq.), generándose el compuesto del título (850 mg, 1,45 mmoles), con un rendimiento del 48% después de purificación por cromatografía ultrarrápida.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,82 (d, 2H), 7,62 (d, 2H), 7,23 (m, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,83 (s, 2H), 6,18 (s, 1H), 4,28 (q, 2H), 4,04 (s, 2H), 3,95 (s, 2H), 3,69 (s, 3H), 2,19 (s, 6H), 1,44 (s, 6H), 1, 33 (t, 3H).
Ejemplo 12
117
Ácido 2-[2,6-dimetil-4-({[2-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-5-(4-trifluorometil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-tiofen-3-ilmetil-amino}-metil)-fenoxi]-2-metil-propiónico
Se utilizó el mismo procedimiento que en la preparación del ejemplo 2 pero partiendo del compuesto del ejemplo 11 (800 mg, 1,4 mmoles) para generar el compuesto del título como un polvo ocre (528 mg, 0,45 mmoles), con un rendimiento del 69%.
[APCI MS] m/z: 558 (MH+).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,80 (d, 2H), 7,61 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,87 (s, 2H), 6,20 (s, 1H), 4,05 (s, 2H), 3,95 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 2,20 (s, 6H), 1,49 (s, 6H).
Ejemplo 13
118
Éster etílico del ácido 2-[4-({(4-fluoro-bencil)-[2-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-amino}-metil)-2,6-dimetil-fenoxi]-2-metil-propiónico
Se utilizó el mismo procedimiento que en la preparación del ejemplo 1 pero partiendo del compuesto intermedio 24 (1 g, 2,86 mmoles) y del compuesto intermedio 3 (1,88 g, 2 eq.), generándose el compuesto del título.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,79 (d, 2H), 7,58 (d, 2H), 7,14 (m, 2H), 6,96 (m, 2H), 6,81 (s, 2H), 6,19 (s, 1H), 4,28 (q, 2H), 3,98 (s, 2H), 3,91 (s, 2H), 3,63 (s, 3H), 2,16 (s, 6H), 1,44 (s, 6H), 1,33 (t, 3H).
Ejemplo 14
119
Ácido 2-[4-({(4-fluoro-bencil)-[2-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-amino}-metil)-2,6-dimetil-fenoxi]-2-metil-propiónico
Se utilizó el mismo procedimiento que en la preparación del ejemplo 2 pero partiendo del compuesto del ejemplo 13 para generar el compuesto del título como un polvo blanco (400 mg, 0,7 mmoles), con un rendimiento del 24%.
PF> 90ºC.
[APCI MS] m/z: 570 (MH+).
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO) \delta: 7,79 (d, 2H), 7,61 (d, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,00 (m, 2H), 6,85 (s, 2H), 6,48 (s, 1H), 3,95 (s, 2H), 3,87 (s, 2H), 3,57 (s, 3H), 2,02 (s, 6H), 1,21 (s, 6H).
Ejemplo 15
120
Éster etílico del ácido 2-(4-{[5-(4-cloro-fenil)-2-metil-2H-pirazol-3-il-amino]-metil}-2-metil-fenoxi)-2-metil-propiónico
Se utilizó el mismo procedimiento que en la preparación del compuesto intermedio 9 pero partiendo del compuesto intermedio 26 (2,4 g, 5,5 mmoles) para generar el compuesto del título como un aceite (1,85 g, 4,2 mmoles), con un rendimiento del 76%.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,65 (d, 2H), 7,32 (d, 2H), 7,02 (s, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,58 (d, 1H), 6,16 (s, H), 4,63 (s, 2H), 4,21 (q, 4H), 3,36 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,56 (s, 6H), 1, 22 (t, 3H).
Ejemplo 16
121
Éster etílico del ácido 2-[4-({[5-(4-cloro-fenil)-2-metil-2H-pirazol-3-il]-etil-amino}-metil)-2-metil-fenoxi]-2-metil-propiónico
Una disolución del compuesto del ejemplo 15 (1,8 g, 4 mmoles) en MIK (50 ml) se trató con Cs_{2}CO_{3} (5 g, exceso) y yoduro de etilo (2 ml). La mezcla resultante se agitó a 95ºC durante toda la noche bajo presión. Después de su enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se diluyó con DCM, se lavó con agua y se secó sobre Na_{2}SO_{4}, sometiéndose a filtración evaporación para dar lugar al compuesto de título (320 mg, 0,68 mmoles) como un aceite, con un rendimiento del 17%, después de purificación por cromatografía ultrarrápida.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,63 (d, 2H), 7,32 (d, 2H), 7,02 (s, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,59 (d, 1H), 6,16 (s, 1H), 4,63 (s, 2H), 4,21 (q, 4H), 3,36 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,56 (s, 6H), 1,22 (t, 6H).
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Ejemplo 17
122
Ácido 2-[4-({[5-(4-cloro-fenil)-2-metil-2H-pirazol-3-il]-etil-amino}-metil)-2-metil-fenoxil]-2-metil-propiónico
Se utilizó el mismo procedimiento que en la preparación del ejemplo 2 pero partiendo del compuesto del ejemplo 16 para generar el compuesto del título como cristales blancos (130 mg, 0,29 mmoles), con un rendimiento del 43%, después de purificación por cromatografía ultrarrápida.
PF: 208ºC.
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO) \delta: 13,04 (s, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,10 (s, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 4,70 (s, 2H), 4,22 (m, 2H), 3,45 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,54 (s, 6H), 1,08 (m, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 18
123
Éster etílico del ácido 2-[4-({(4-metoxi-fenil)-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-amino}-metil)-2,6-dimetil-fenoxi]-2-metil-propiónico
Se utilizó el mismo procedimiento que en la preparación del ejemplo 1 pero partiendo del compuesto intermedio 28 (860 mg, 2,3 mmoles) y del compuesto intermedio 3 (1,5 g, 2 eq.), generándose el compuesto del título (800 mg, 1,28 mmoles) como un aceite amarillo, con un rendimiento del 55,5%.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,93 (d, 2H), 7,62 (d, 2H), 7,17 (d, 2H), 6,86 (s, 2H), 6,79 (d, 2H), 4,27 (q, 2H), 3,96 (s, 2H), 3,92 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,15 (s, 6H), 1,43 (s, 6H), 1,33 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 19
124
Ácido 2-[4-({(4-metoxi-fenil)-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-amino}-metil)-2,6-dimetil-fenoxi]-2-metil-propiónico
Se utilizó el mismo procedimiento que en la preparación del ejemplo 2 pero partiendo del compuesto del ejemplo 18 para generar el compuesto del título como un aceite amarillo (530 mg, 0,89 mmoles), con un rendimiento del 74% después de purificación por cromatografía ultrarrápida usando DCM/MeOH (95/05).
[APCI MS] m/z: 599 (MH+).
Ejemplo 20
125
Éster etílico del ácido 2-[4-({(2-cloro-bencil)-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-amino}-metil)-2,6-dimetil-fenoxi]-2-metil-propiónico
Se utilizó el mismo procedimiento que en la preparación del ejemplo 1 pero partiendo del compuesto intermedio 30 (1 g, 2,6 mmoles) y del compuesto intermedio 3 (1,72 g, 2 eq.), generándose el compuesto del título (480 mg, 0,76 mmoles) como un aceite naranja, con un rendimiento del 29%, después de purificación por cromatografía ultrarrápida usando DCM/MeOH (98/02).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,93 (d, 2H), 7,64 (d, 2H), 7,34 (d, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,17 (m, 2H), 6,88 (s, 2H), 4,27 (q, 2H), 4,15 (s, 2H), 4,00 (s, 2H), 2,14 (s, 6H), 2,10 (s, 3H), 1,43 (s, 6H), 1,33 (t, 3H).
Ejemplo 21
126
Ácido 2-[4-({(2-cloro-bencil)-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-amino}-metil)-2,6-dimetil-fenoxi]-2-metil-propiónico
Se utilizó el mismo procedimiento que en la preparación del ejemplo 2 pero partiendo del compuesto del ejemplo 20 para generar el compuesto del título como un polvo blanco (450 mg, 0,75 mmoles), con un rendimiento del 98%.
[APCI MS] m/z: 603 (MH+).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,81 (d, 2H), 7,64 (d, 2H), 7,27 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,11 (m, 2H), 6,75 (s, 2H), 4,03 (s, 2H), 3,90 (s, 2H), 1,97 (s, 6H), 1,85 (s, 3H), 1,10 (s, 6H).
Ejemplo 22
127
Éster etílico del ácido 2-[4-({(4-fluoro-bencil)-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-amino}-metil)-2,6-dimetil-fenoxi]-2-metil-propiónico
Se utilizó el mismo procedimiento que en la preparación del ejemplo 1 pero partiendo del compuesto intermedio 32 (1 g, 2,7 mmoles) y del compuesto intermedio 3 (1,8 g, 2 eq.), generándose el compuesto del título como un aceite incoloro que se usó directamente tras purificación por cromatografía ultrarrápida usando DCM/MeOH (98/02).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,90 (d, 2H), 7,63 (d, 2H), 7,19 (m, 2H), 6,95 (m, 2H), 6,86 (s, 2H), 4,25 (q, 2H), 3,98 (s, 2H), 3,92 (s, 2H), 2,16 (s, 9H), 1,44 (s, 6H), 1,33 (t, 3H).
Ejemplo 23
128
Ácido 2-[4-({(4-fluoro-bencil)-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-amino}-metil)-2,6-dimetil-fenoxi]-2-metil-propiónico
Se utilizó el mismo procedimiento que en la preparación del ejemplo 2 pero partiendo del compuesto del ejemplo 22 para generar el compuesto del título como un polvo amarillo (540 mg, 0,92 mmoles), con un rendimiento del 34% (dos etapas).
[APCI MS] m/z: 587 (MH+).
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO) \delta: 8,17 (d, 2H), 8,00 (d, 2H), 7,53 (m, 2H), 7,33 (m, 2H), 7,14 (s, 2H), 4,29 (s, 2H), 4,21 (s, 2H), 2,71 (s, 6H), 2,35 (s, 3H), 1,52 (s, H).
Ejemplo 24
129
Éster etílico del ácido 2-metil-2-[4-(((1-metil-3-(4-trifluorometilfenil))-pirazol-5-il)metil-N-metil-aminometil)fenoxi] propiónico
Una mezcla del compuesto intermedio 49 (0,2 g, 0,79 mmoles), del compuesto intermedio 70 (0,27 g, 1,05 eq.) y K_{2}CO_{3} (0,132 g, 1,2 equiv.) en acetona (30 ml) se calentó bajo reflujo durante 1 hora y, posteriormente, se vertió en agua. Después de extracción con CH_{2}Cl_{2}, la fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y, posteriormente, se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (98/2). El compuesto del título se obtuvo como un aceite incoloro (0,16 g, 41,06%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,85 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,2 (d, 2H), 6,9 (d, 2H), 6,5 (s, 1H), 4,25 (q, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,55 (s, 2H), 3,5 (s, 2H), 2,2 (s, 3H), 1,6 (s, 6H), 1,25 (t, 3H).
Ejemplo 25
130
Éster etílico del ácido 2-metil-2-[2-metil-4-(((1-metil-3-(4-trifluorometilfenil))-pirazol-5-il)metil-N-metil-aminometil)fenoxi] propiónico
Se utilizó el mismo procedimiento que en la preparación del compuesto del ejemplo 24 pero partiendo del compuesto intermedio 50 y del compuesto intermedio 70. El compuesto del título se obtuvo como un aceite incoloro.
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Ejemplo 26
131
Éster etílico del ácido 2-metil-2-[2-cloro-4-(((1-metil-3-(4-trifluorometilfenil))-pirazol-5-il)metil-N-metil-aminometil)fenoxi] propiónico
Se utilizó el mismo procedimiento que en la preparación del compuesto del ejemplo 24 pero partiendo del compuesto del ejemplo 51 (0,27 g, 0,94 mmoles) y del compuesto intermedio 70 (0,3 g, 1 equiv.). El compuesto del título se obtuvo como un aceite (0,4 g, 80,8%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,9 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,35 (sd, 1H), 7,1 (dd, 1H), 6,9 (d, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,25 (q, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,55 (s, 2H), 3,5 (s, 2H), 2,2 (s, 3H), 1,6 (s, 6H), 1,25 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 27
132
Éster etílico del ácido 2-metil-2-[2-metil-4-((1,4-dimetil-3-(4-trifluorometilfenil)-pirazol-5-il)metil-N-metil-aminometil)fenoxi] propiónico
Se utilizó el mismo procedimiento que en la preparación del ejemplo 24 pero partiendo del compuesto intermedio 50. El compuesto del título se obtuvo como un aceite incoloro.
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Ejemplo 28
133
Éster etílico del ácido 2-metil-2-[2-cloro-4-((1-metil-3-(4-trifluorometoxifenil)-pirazol-5-il)metil-N-metil-aminometil)fenoxil] propiónico
Se utilizó el mismo procedimiento que en la preparación del ejemplo 24 pero partiendo del compuesto intermedio 50. El compuesto del título se obtuvo como un aceite incoloro (X g, X%).
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Ejemplo 29
134
Éster etílico del ácido 2-metil-2-[2-metil-4-((1-metil-3-(4-trifluorometilfenil)-pirazol-5-il)metil-N-propil-aminometil)fenoxi] propiónico
Se utilizó el mismo procedimiento que en la preparación del ejemplo 24 pero partiendo del compuesto intermedio 52 (0,24 g, 0,82 mmoles) y del compuesto intermedio 70 (0,26 g, 0,82 mmoles). El compuesto del título se obtuvo como un aceite (0,41 g, 94,26%).
Ejemplo 30
135
Éster etílico del ácido 2-metil-2-[2-cloro-4-((1-metil-3-(4-trifluorometilfenil)-pirazol-5-il)metil-N-(propen-2-il)-aminometil)fenoxi] propiónico
Se utilizó el mismo procedimiento que en la preparación del ejemplo 24 pero partiendo del compuesto intermedio 45 (0,3 g, 0,96 mmoles) y del compuesto intermedio 70 (0,31 g, 0,96 mmoles). El compuesto del título se obtuvo como un aceite (0, 36 g, 68,02%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,9 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,35 (sd, 1H), 7,05 (dd, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,5 (s, 1H), 5,8 (m, 1H), 5,2 (m, 2H), 4,25 (q, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,6 (s, 2H), 3,45 (s, 2H), 3,1 (m, 2H), 1,6 (s, 6H), 1,25 (t, 3H).
Ejemplo 31
136
Éster etílico del ácido 2-metil-2-[4-((1-propil-3-(4-trifluorometilfenil)-pirazol-5-il)metil-N-metil-aminometil)fenoxi] propiónico
Se utilizó el mismo procedimiento que en la preparación del ejemplo 24 pero partiendo del compuesto intermedio 49 y del compuesto intermedio 71. El compuesto del título se obtuvo como un aceite.
Ejemplo 32
137
Éster etílico del ácido 2-metil-2-[2-cloro-4-((1-propil-3-(4-trifluorometilfenil)-pirazol-5-il)metil-N-metil-aminometil)fenoxi] propiónico
Se utilizó el mismo procedimiento que en la preparación del ejemplo 24 pero partiendo del compuesto intermedio 51 y del compuesto intermedio 71. El compuesto del título se obtuvo como un aceite.
Ejemplo 33
138
Éster etílico del ácido 2-metil-2-[2-cloro-4-((1-propen-2-il)-3-(4-trifluorometoxifenil)-pirazol-5-il)metil-N-metil-aminometil)fenoxi] propiónico
Se utilizó el mismo procedimiento que en la preparación del ejemplo 24 pero partiendo del compuesto intermedio 51 (0,3 g, 1,05 mmoles) y del compuesto intermedio 72 (0,38 g, 1,05 mmoles). El compuesto del título se obtuvo como un aceite (0, 42 g, 70,68%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,85 (d, 2H), 7,35 (sd, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,05 (dd, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,45 (s, 1H), 6(m, 1H), 5,05 (m, 2H), 4,9 (m, 2H), 4,25 (q, 2H), 3,45 (s, 2H), 3,35 (s, 2H), 2,2 (s, 3H), 1,55 (s, 6H), 1,3 (t, 3H).
Ejemplo 34
139
Éster etílico del ácido 2-metil-2-[2-cloro-4-((1-(3-metil-butil)-3-(4-trifluorometoxifenil)-pirazol-5-il)metil-N-metil-aminometil)fenoxi] propiónico
Se utilizó el mismo procedimiento que en la preparación del ejemplo 24 pero partiendo del compuesto intermedio 51 (0,24 g, 0,84 mmoles) y del compuesto intermedio 73 (0,33 g, 0,84 mmoles). El compuesto del título se obtuvo como un aceite (0, 43 g, 85,89%).
Ejemplo 35
140
Éster etílico del ácido 2-metil-2-[4-((1-bencil-3-(4-trifluorometilfenil)-pirazol-5-il)metil-N-metil-aminometil)fenoxi] propiónico
Se utilizó el mismo procedimiento que en la preparación del ejemplo 24 pero partiendo del compuesto intermedio 49 y del compuesto intermedio 74. El compuesto del título se obtuvo como un aceite.
Ejemplo 36
141
Éster etílico del ácido 2-metil-2-[2-cloro-4-((1-bencil-3-(4-trifluorometilfenil)-pirazol-5-il)metil-N-metil-aminometil)fenoxi] propiónico
Se utilizó el mismo procedimiento que en la preparación del ejemplo 24 pero partiendo del compuesto intermedio 51 y del compuesto intermedio 74. El compuesto del título se obtuvo como un aceite.
Ejemplo 37
142
Éster etílico del ácido 2-metil-2-[2-cloro-4-((1-bencil-3-(4-trifluorometoxifenil)-pirazol-5-il)metil-N-(propen-2-il)-aminometil)fenoxi] propiónico
Se utilizó el mismo procedimiento que en la preparación del ejemplo 24 pero partiendo del compuesto intermedio 45 (0,2 g, 0,64 mmoles) y del compuesto intermedio 75 (0,27 g, 0,64 mmoles). El compuesto del título se obtuvo como un aceite (0, 31 g, 75,26%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,85 (d, 2H), 7,25 (m, 6H), 7,05 (m, 3H), 6,8 (d, 1H), 6,5 (s, 1H), 5,75 (m, 1H), 5,4 (s, 2H), 5,25 (m, 2H), 4,25 (q, 2H), 3,5 (s, 2H), 3,45 (s, 2H), 3 (m, 2H), 1,6 (s, 6H), 1,25 (t, 3H).
Ejemplo 38
143
Éster etílico del ácido 2-metil-2-[2-metil-4-((1-metoxibencil)-3-(4-trifluorometilfenil)-pirazol-5-il)metil-N-metil-aminometil)fenoxi] propiónico
Se utilizó el mismo procedimiento que en la preparación del ejemplo 24 pero partiendo del compuesto intermedio 50. El compuesto del título se obtuvo como un aceite.
Ejemplo de referencia 39
144
Éster etílico del ácido 2-metil-2-[4{[(4-metil-2-[4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-ilmetil)-N-metil-amino]metil}fenoxi] propiónico
Se utilizó el mismo procedimiento que en la preparación del ejemplo 24 pero partiendo del compuesto intermedio 49 y del compuesto intermedio 78. El compuesto del título se obtuvo como un aceite.
Ejemplo 40
(Referencia)
145
Éster etílico del ácido 2-metil-2-[2-metil-4-{[(4-metil-2-[4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-ilmetil)-N-metil-amino]metil}fenoxi] propiónico
Se utilizó el mismo procedimiento que en la preparación del ejemplo 24 pero partiendo del compuesto intermedio 50 y del compuesto intermedio 78. El compuesto del título se obtuvo como un aceite.
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Ejemplo 41
(Referencia)
146
Éster etílico del ácido 2-metil-2-[2-cloro-4-{[(4-metil-2-[4-trifluorometil]fenil)-tiazol-5-ilmetil)-N-metil-amino]metil}fenoxi] propiónico
Se utilizó el mismo procedimiento que en la preparación del ejemplo 24 pero partiendo del compuesto intermedio 51 y del compuesto intermedio 78. El compuesto del título se obtuvo como un aceite.
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Ejemplo 42
147
Éster etílico del ácido 2-metil-2-[4-{[(4-metil-2-[4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-ilmetil)-N-(2,2,2-trifluoroetil)amino]metil}fenoxi] propiónico
Se utilizó el mismo procedimiento que en la preparación del ejemplo 24 pero partiendo del compuesto intermedio 41 (0,31 g, 0,97 mmoles) y del compuesto intermedio 78 (0,32 g, 0,97 mmoles). El compuesto del título se obtuvo como un aceite (0, 39 g, 69,92%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,05 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 6,8 (d, 2H), 4,25 (q, 2H), 3,95 (s, 2H), 3,8 (s, 2H), 3,15 (q, 2H), 2,4 (s, 3H), 1,6 (s, 6H), 1,25 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 43
148
Éster etílico del ácido 2-metil-2-[2-cloro-4-{[(4-metil-2-[4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-ilmetil)-N-(2,2,2-trifluoroetil)amino]metil}fenoxi] propiónico
Se utilizó el mismo procedimiento que en la preparación del ejemplo 24 pero partiendo del compuesto intermedio 42 (0,3 g, 0,85 mmoles) y del compuesto intermedio 78 (0,285 g, 0,85 mmoles). El compuesto del título se obtuvo como un aceite (0, 48 g, 92,95%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,05 (d, 2H), 7,75 (d, 2H), 7,4 (sd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 6,9 (d, 1H), 4,25 (q, 2H), 4 (s, 2H), 3,85 (s, 2H), 3,2 (q, 2H), 2,45 (s, 3H), 1,6 (s, 6H), 1,3 (t, 3H).
Ejemplo 44
149
Éster etílico del ácido 2-metil-2-[4-{[(4-metil-2-[4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-ilmetil)-N-(propen-2-il)amino]metil}fenoxi] propiónico
Se utilizó el mismo procedimiento que en la preparación del ejemplo 24 pero partiendo del compuesto intermedio 43 (0,35 g, 1,26 mmoles) y del compuesto intermedio 78 (0,42 g, 1,26 mmoles). El compuesto del título se obtuvo como un aceite (0, 6 g, 89,26%).
PF: 68ºC
Ejemplo 45
150
Éster etílico del ácido 2-metil-2-[2-metil-4-{[(4-metil-2-[4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-ilmetil)-N-(propen-2-il)amino]metil}fenoxi] propiónico
Se utilizó el mismo procedimiento que en la preparación del ejemplo 24 pero partiendo del compuesto intermedio 44 (0,3 g, 1,03 mmoles) y del compuesto intermedio 78 (0,35 g, 1,03 mmoles). El compuesto del título se obtuvo como un aceite (0, 4 g, 71,06%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8 (d, 2H), 7,7 (d, 2H), 7,15 (sd, 1H), 7,05 (dd, 1H), 6,7 (d, 1H), 5,9 (m, 1H), 5,25 (m, 2H), 4,25 (q, 2H), 3,7 (s, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,1 (m, 2H), 2,4 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,55 (s, 6H), 1,25 (t, 3H).
Ejemplo 46
151
Éster etílico del ácido 2-metil-2-[4-{[(4-metil-2-[4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-ilmetil)-N-(propen-2-il)amino]metil}fenoxi] propiónico
Se utilizó el mismo procedimiento que en la preparación del ejemplo 24. El compuesto del título se obtuvo como un aceite.
Ejemplo 47 
\vskip1.000000\baselineskip
152
Éster etílico del ácido 2-metil-2-[4-{[(4-metil-2-[4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-ilmetil)-N-(2-metoxietil)amino]metil}fenoxi] propiónico
Se utilizó el mismo procedimiento que en la preparación del ejemplo 24 pero partiendo del compuesto intermedio 46 (0,3 g, 1,02 mmoles) y del compuesto intermedio 78 (0,34 g, 1,02 mmoles). El compuesto del título se obtuvo como un aceite (0, 56 g, 99%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,2 (d, 2H), 6,75 (d, 2H), 4,2 (q, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,6 (s, 2H), 3,45 (t, 2H), 3,3 (s, 3H), 2,7 (t, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,6 (s, 6H), 1,2 (t, 3H).
Ejemplo 48
153
Éster etílico del ácido 2-metil-2-[2-metil-4-{[(4-metil-2-[4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-ilmetil)-N-(3-metoxipropil)amino]metil}fenoxi] propiónico
Se utilizó el mismo procedimiento que en la preparación del ejemplo 24 pero partiendo del compuesto intermedio 47 (0,3 g, 0,93 mmoles) y del compuesto intermedio 78 (0,312 g, 0,93 mmoles). El compuesto del título se obtuvo como un aceite (0, 53 g, 98,72%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,05 (d, 2H), 7,7 (d, 2H), 7,1 (sd, 1H), 7,05 (dd, 1H), 6,65 (d, 1H), 4,25 (q, 2H), 3,7 (s, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,4 (t, 2H), 3,3 (s, 3H), 2,6 (m, 2H), 2,4 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,8 (m, 2H), 1,6 (s, 6H), 1,25 (t, 3H).
Ejemplo 49
154
Éster etílico del ácido 2-metil-2-[4-{[(4-metil-2-[4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-ilmetil)-N-(bencil)-amino]metil}fe- noxi] propiónico
Se utilizó el mismo procedimiento que en la preparación del ejemplo 24. El compuesto del título se obtuvo como un aceite.
Ejemplo 50
155
Éster etílico del ácido 2-metil-2-[2-metil-4-{[(4-metil-2-[4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-ilmetil)-N-(bencil)-amino]metil}fenoxi] propiónico
Se utilizó el mismo procedimiento que en la preparación del ejemplo 24. El compuesto del título se obtuvo como un aceite.
Ejemplo 51
156
Éster etílico del ácido 2-metil-2-[2-cloro-4-{[(4-metil-2-[4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-ilmetil)-N-(bencil)-amino]metil}fenoxi] propiónico
Se utilizó el mismo procedimiento que en la preparación del ejemplo 24 pero partiendo del compuesto intermedio 53 (0,3 g, 0,83 mmoles) y del compuesto intermedio 78 (0,28 g, 0,83 mmoles). El compuesto del título se obtuvo como un aceite (0, 35 g, 68,41%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,05 (d, 2H), 7,7 (d, 2H), 7,4 (m, 6H), 7,15 (dd, 1H), 6,9 (d, 1H), 4,25 (q, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,6 (s, 2H), 3,55 (s, 2H), 2,4 (s, 3H), 1,6 (s, 6H), 1,25 (t, 3H).
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Ejemplo 52
157
Éster etílico del ácido 2-metil-2-[2-metil-4-{[(4-metil-2-[4-trifluorometilfenil]-tiazol-5-ilmetil)-N-(furan-2-ilmetil)amino]metil}fenoxi] propiónico
Se utilizó el mismo procedimiento que en la preparación del ejemplo 24 pero partiendo del compuesto intermedio 53 (0,3 g, 0,91 mmoles) y del compuesto intermedio 78 (0,304 g, 0,91 mmoles). El compuesto del título se obtuvo como un aceite (0, 49 g, 92,26%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,05 (d, 2H), 7,7 (d, 2H), 7,45 (sd, 1H), 7,15 (sd, 1H), 7,05 (dd, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,35 (sd, 1H), 6,2 (sd, 1H), 4,25 (q, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,7 (s, 2H), 3,6 (s, 2H), 2,4 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,6 (s, 6H), 1,25 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 53
158
Éster etílico del ácido 2-metil-2-[2-metil-4-((3-(4-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]-oxadiazol-5-il)metil)-N-metil-aminometil)fenoxi] propiónico
Se utilizó el mismo procedimiento que en la preparación del ejemplo 24 pero partiendo del compuesto intermedio 50. El compuesto del título se obtuvo como un aceite.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 54
159
Éster etílico del ácido 2-metil-2-[2-cloro-4-((3-(4-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]-oxadiazol-5-il)metil)-N-metil-aminometil)fenoxi] propiónico
Se utilizó el mismo procedimiento que en la preparación del ejemplo 24 pero partiendo del compuesto intermedio 51 (0,32 g, 1,12 mmoles). El compuesto del título se obtuvo como un aceite (0,38 g, 66,28%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,25 (d, 2H), 7,8 (d, 2H), 7,45 (sd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 6,85 (d, 1H), 4,25 (q, 2H), 3,95 (s, 2H), 3,65 (s, 2H), 2,45 (s, 3H), 1,65 (s, 6H), 1,3 (t, 3H).
Ejemplo 55
160
Éster etílico del ácido 2-metil-2-[2-cloro-4-((4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il)metil)-N-metil-aminometil)fenoxi] propiónico
Se utilizó el mismo procedimiento que en la preparación del ejemplo 24 pero partiendo del compuesto intermedio 51 (0,3 g, 1,05 mmoles). El compuesto del título se obtuvo como un aceite (0,3 g, 54,22%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,4 (sd, 1H), 7,1 (dd, 1H), 6,85 (d, 1H), 4,25 (q, 2H), 3,85 (s, 2H), 3,55 (s, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,55 (s, 6H), 1,25 (t, 3H).
Ejemplo 56
161
Ácido 2-metil-2-[4-(((1-metil-3-(4-trifluorometilfenil))-pirazol-5-il)metil)-N-metil-aminometil)fenoxi] propiónico
Una mezcla del compuesto del ejemplo 24 (0,16 g, 0,33 mmoles) y NaOH (0,65 ml, 2 equiv.) en EtOH, se calentó a 60ºC durante toda la noche y, posteriormente, se enfrió. Se añadió un disolución 1N HCl (0,65 ml) y la disolución se concentró a sequedad. El residuo se resuspendió en un mezcla de CH_{2}Cl_{2}/MeOH (9/1), las sales se filtraron, y el filtrado se concentró a sequedad para dar lugar a un sólido. Tras cristalización a partir de diisopropilóxido, se obtuvo el compuesto del título como cristales amarillos (0,065 g, 43,1%).
PF: 216ºC.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 10,5 (s, 1H), 7,7 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,3 (d, 2H), 6,95 (s, 1H), 6,7 (d, 2H), 4,25 y 4,05 (m, 4H), 3,7 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 1,3 (s, 6H).
Ejemplo 57
162
Ácido 2-metil-2-[2-metil-4-(((1-metil-3-(4-trifluorometilfenil))-pirazol-5-il)metil)-N-metil-aminometil)fenoxi] propiónico
Se utilizó el mismo procedimiento que en la preparación del ejemplo 56 pero partiendo del compuesto del ejemplo 25. El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco.
Ejemplo 58
163
Ácido 2-metil-2-[2-cloro-4-(((1-metil-3-(4-trifluorometilfenil))-pirazol-5-il)metil)-N-metil-aminometil)fenoxi] propiónico
Se utilizó el mismo procedimiento que en la preparación del ejemplo 56 pero partiendo del compuesto del ejemplo 26 (0,4 g, 0,76 mmoles). El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco.
PF: 157ºC.
Ejemplo 59
164
Ácido 2-metil-2-[2-metil-4-(((1,4-dimetil-3-(4-trifluorometilfenil))-pirazol-5-il)metil)-N-metil-aminometil)fenoxi] propiónico
Se utilizó el mismo procedimiento que en la preparación del ejemplo 56 pero partiendo del compuesto del ejemplo 27. El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco.
Ejemplo 60
165
Ácido 2-metil-2-[2-cloro-4-(((1-metil-3-(4-trifluorometoxifenil))-pirazol-5-il)metil)-N-metil-aminometil)fenoxi] propiónico
Se utilizó el mismo procedimiento que en la preparación del ejemplo 56 pero partiendo del compuesto del ejemplo 28. El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco.
Ejemplo 61
166
Ácido 2-metil-2-[2-metil-4-(((1-metil-3-(4-trifluorometilfenil))-pirazol-5-il)metil)-N-propil-aminometil)fenoxi] propiónico
Se utilizó el mismo procedimiento que en la preparación del ejemplo 56 pero partiendo del compuesto del ejemplo 29 (0,41 g, 0,77 mmoles). El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco (0,13 g, 33,47%).
PF: 184ºC.
Ejemplo 62
167
Ácido 2-metil-2-[2-cloro-4-(((1-metil-3-(4-trifluorometilfenil))-pirazol-5-il)metil)-N-(propen-2-il)-aminometil)fenoxi] propiónico
Se utilizó el mismo procedimiento que en la preparación del ejemplo 56 pero partiendo del compuesto del ejemplo 30 (0,36 g, 0,65 mmoles). El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco (0,24 g, 70,25%).
PF: 162ºC.
Ejemplo 63
168
Ácido 2-metil-2-[4-(((1-propil-3-(4-trifluorometilfenil))-pirazol-5-il)metil)-N-metil-aminometil)fenoxi] propiónico
Se utilizó el mismo procedimiento que en la preparación del ejemplo 56 pero partiendo del compuesto del ejemplo 31. El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco.
Ejemplo 64
169
Ácido 2-metil-2-[2-cloro-4-(((1-propil-3-(4-trifluorometilfenil))-pirazol-5-il)metil)-N-metil-aminometil)fenoxi] propiónico
Se utilizó el mismo procedimiento que en la preparación del ejemplo 56 pero partiendo del compuesto del ejemplo 31. El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco.
Ejemplo 65
170
Ácido 2-metil-2-[2-cloro-4-(((1-propen-2-il)-3-(4-trifluorometoxifenil))-pirazol-5-il)metil)-N-metil-aminometil)fenoxi] propiónico
Se utilizó el mismo procedimiento que en la preparación del ejemplo 56 pero partiendo del compuesto del ejemplo 33 (0,42 g, 0,74 mmoles). El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco (0,31 g, 77,65%).
PF: 173ºC.
Ejemplo 66
171
Ácido 2-metil-2-[2-cloro-4-(((1-(metil-3-butil)-3-(4-trifluorometoxifenil))-pirazol-5-il)metil-N-metil-aminometil)fenoxi] propiónico
Se utilizó el mismo procedimiento que en la preparación del ejemplo 56 pero partiendo del compuesto del ejemplo 34 (0,43 g, 7,22 mmoles). El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco (0,16 g, 39,05%).
PF: 90ºC.
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Ejemplo 67
172
Ácido 2-metil-2-[4-(((1-bencil-3-(4-trifluorometilfenil))-pirazol-5-il)metil-N-metil-aminometil)fenoxi] propiónico
Se utilizó el mismo procedimiento que en la preparación del ejemplo 56 pero partiendo del compuesto del ejemplo 35. El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco.
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Ejemplo 68
173
Ácido 2-metil-2-[2-cloro-4-(((1-bencil-3-(4-trifluorometilfenil))-pirazol-5-il)metil-N-metil-aminometil)fenoxi] propiónico
Se utilizó el mismo procedimiento que en la preparación del ejemplo 56 pero partiendo del compuesto del ejemplo 36. El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco.
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Ejemplo 69
174
Ácido 2-metil-2-[2-cloro-4-(((1-bencil-3-(4-trifluorometilfenil))-pirazol-5-il)metil-N-(propen-2-il)-aminometil)fenoxi] propiónico
Se utilizó el mismo procedimiento que en la preparación del ejemplo 56 pero partiendo del compuesto del ejemplo 37 (0,31 g, 0,48 mmoles). El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco (0,26 g, 87,71%).
PF: 130ºC.
Ejemplo 70
175
Ácido 2-metil-2-[2-metil-4-(((1-(4-metoxibencil)-3-(4-trifluorometilfenil))-pirazol-5-il)metil-N-metil-aminometil)fenoxi] propiónico
Se utilizó el mismo procedimiento que en la preparación del ejemplo 56 pero partiendo del compuesto del ejemplo 38. El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco.
Ejemplo de referencia 71
176
Ácido 2-metil-2-[4-{[(4-metil-2-[4-trifluorometilfenil]-tiazol-5-ilmetil)-N-metil-amino]metil}fenoxi] propiónico
Se utilizó el mismo procedimiento que en la preparación del ejemplo 56 pero partiendo del compuesto del ejemplo 39. El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco.
Ejemplo 72
(Referencia)
177
Ácido 2-metil-2-[2-metil-4-{[(4-metil-2-[4-trifluorometilfenil]-tiazol-5-ilmetil)-N-metil-amino]metil}fenoxi] propiónico
Se utilizó el mismo procedimiento que en la preparación del ejemplo 56 pero partiendo del compuesto del ejemplo 40. El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco.
Ejemplo 73
(Referencia)
178
Ácido 2-metil-2-[2-cloro-4-{[(4-metil-2-[4-trifluorometilfenil]-tiazol-5-ilmetil)-N-metil-amino]metil}fenoxi] propiónico
Se utilizó el mismo procedimiento que en la preparación del ejemplo 56 pero partiendo del compuesto del ejemplo 41. El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco.
Ejemplo 74
179
Ácido 2-metil-2-[4-{[(4-metil-2-[4-trifluorometilfenil]-tiazol-5-ilmetil)-N-(2,2,2-trifluoroetil)-amino]metil}fenoxi] propiónico
Se utilizó el mismo procedimiento que en la preparación del ejemplo 56 pero partiendo del compuesto del ejemplo 42 (0,39 g, 0,68 mmoles). El compuesto del título se obtuvo como cristales de color crudo (251 mg, 67,66%).
PF: 130-132ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 75
180
Ácido 2-metil-2-[2-metil-4-{[(4-metil-2-[4-trifluorometilfenil]-tiazol-5-ilmetil)-N-(2,2,2-trifluoroetil)-amino]metil}fe- noxi] propiónico
Se utilizó el mismo procedimiento que en la preparación del ejemplo 56 pero partiendo del compuesto del ejemplo 43 (0,48 g, 0,79 mmoles). El compuesto del título se obtuvo como cristales de color crudo (0,296 g, 64,64%).
PF: 118-120ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 76
181
Ácido 2-metil-2-[4-{[(4-metil-2-[4-trifluorometilfenil]-tiazol-5-ilmetil)-N-(propen-2-il)-amino]metil}fenoxi] propiónico
Se utilizó el mismo procedimiento que en la preparación del ejemplo 56 pero partiendo del compuesto del ejemplo 44 (0,6 g, 1,13 mmoles). El compuesto del título se obtuvo como cristales de color crudo (0,55 g, 90,22%).
PF: 110ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 77
182
Ácido 2-metil-2-[2-metil-4-{[(4-metil-2-[4-trifluorometilfenil]-tiazol-5-ilmetil)-N-(propen-2-il)-amino]metil}fenoxi] propiónico
Se utilizó el mismo procedimiento que en la preparación del ejemplo 56 pero partiendo del compuesto del ejemplo 45 (0,4 g, 0,73 mmoles). El compuesto del título se obtuvo como cristales amarillos (0,275 g, 72,47%).
PF: 119ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 78
183
Ácido 2-metil-2-[4-{[(4-metil-2-[4-trifluorometilfenil]-tiazol-5-ilmetil)-N-(propil)-amino]metil}fenoxi] propiónico
Se utilizó el mismo procedimiento que en la preparación del ejemplo 56 pero partiendo del compuesto del ejemplo 46. El compuesto del título se obtuvo como cristales amarillos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 79
184
Ácido 2-metil-2-[4-{[(4-metil-2-[4-trifluorometilfenil]-tiazol-5-ilmetil)-N-(2-metoxietil)-amino]metil}fenoxi] propiónico
Se utilizó el mismo procedimiento que en la preparación del ejemplo 56 pero partiendo del compuesto del ejemplo 47 (0,56 g, 1,02 mmoles). El compuesto del título se obtuvo como cristales blancos (0,46 g, 86,55%).
PF: 160ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 80
185
Ácido 2-metil-2-[2-metil-4-{[(4-metil-2-[4-trifluorometilfenil]-tiazol-5-ilmetil)-N-(3-metoxipropil)-amino]metil}fenoxi] propiónico
Se utilizó el mismo procedimiento que en la preparación del ejemplo 56 pero partiendo del compuesto del ejemplo 48 (0,53 g, 0,92 mmoles). El compuesto del título se obtuvo como cristales blancos (0,403 g, 79,91%).
PF: 106ºC.
Ejemplo 81
186
Ácido 2-metil-2-[4-{[(4-metil-2-[4-trifluorometilfenil]-tiazol-5-ilmetil)-N-(bencil)-amino]metil}fenoxi] propiónico
Se utilizó el mismo procedimiento que en la preparación del ejemplo 56 pero partiendo del compuesto del ejemplo 49. El compuesto del título se obtuvo como cristales de color amarillo claro.
Ejemplo 82
187
Ácido 2-metil-2-[2-metil-4-{[(4-metil-2-[4-trifluorometilfenil]-tiazol-5-ilmetil)-N-(bencil)-amino]metil}fenoxi] propiónico
Se utilizó el mismo procedimiento que en la preparación del ejemplo 56 pero partiendo del compuesto del ejemplo 50. El compuesto del título se obtuvo como cristales de color amarillo claro.
Ejemplo 83
188
Ácido 2-metil-2-[2-cloro-4-{[(4-metil-2-[4-trifluorometilfenil]-tiazol-5-ilmetil)-N-(bencil)-amino]metil}fenoxi] propiónico
Se utilizó el mismo procedimiento que en la preparación del ejemplo 56 pero partiendo del compuesto del ejemplo 51 (0,35 g, 0,57 mmoles). El compuesto del título se obtuvo como cristales blancos (0,261 g, 78,12%).
PF: 111ºC.
Ejemplo 84
189
Ácido 2-metil-2-[2-metil-4-{[(4-metil-2-[4-trifluorometilfenil]-tiazol-5-ilmetil)-N-(furan-2-ilmetil)-amino]metil}fe- noxi] propiónico
Se utilizó el mismo procedimiento que en la preparación del ejemplo 56 pero partiendo del compuesto del ejemplo 52 (0,49 g, 0,84 mmoles). El compuesto del título se obtuvo como cristales de color amarillo claro (0,206 g, 44,15%).
PF: 90ºC.
Ejemplo 85
190
Ácido 2-metil-2-[2-metil-4-((3-(4-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]-oxadiazol-5-il)metil-N-metil-aminometil)fenoxi] propiónico
Se utilizó el mismo procedimiento que en la preparación del ejemplo 56 pero partiendo del compuesto del ejemplo 53. El compuesto del título se obtuvo como cristales de color amarillo claro.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 86
191
Ácido 2-metil-2-[2-cloro-4-((3-(4-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]-oxadiazol-5-il)metil-N-metil-aminometil)fenoxil]propiónico
Se utilizó el mismo procedimiento que en la preparación del ejemplo 56 pero partiendo del compuesto del ejemplo 54 (0,38 g, 0,74 mmoles). El compuesto del título se obtuvo como cristales de color amarillo claro (0,3 g, 83,52%).
PF: 156-158ºC.
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Ejemplo 87
192 
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido 2-metil-2-[2-cloro-4-((4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il)metil-N-metil-aminometil)fenoxi] propiónico
Se utilizó el mismo procedimiento que en la preparación del ejemplo 56 pero partiendo del compuesto del ejemplo 55 (0,3 g, 0,57 mmoles). El compuesto del título se obtuvo como cristales de color amarillo claro (0,16 g, 56,33%).
PF: 90ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 88
193
Éster etílico del ácido 2-metil-2-[4-{([4-metoxibencil]-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)tiazol-5-il]amino)metil}-2-metilfenoxi)propiónico
A una disolución del compuesto intermedio 28 (1,91 g, 5,05 mmoles) en 3-metilbutan-2-ona (20 ml) se le añadió el compuesto intermedio 39 (1,27 g, 0,8 eq.) y Cs_{2}CO_{3} (2,14 g, 1,3 eq.) y la reacción se agitó a reflujo durante toda la noche. Después de su enfriamiento, la reacción se evaporó a sequedad y, posteriormente, se resuspendió en CH_{2}Cl_{2} y se lavó con agua. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía, eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/ciclohexano (90/10) para dar lugar al compuesto del título como un aceite (900 mg, 29%).
[APCI MS] m/z: 613 (MH+).
Ejemplo 89
194
Ácido 2-metil-2-[4-{([4-metoxibencil]-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)tiazol-5-il]amino)metil}-2-metilfenoxi)propiónico
A una disolución del compuesto del ejemplo 88 (900 mg, 1,47 mmoles) en EtOH (20 ml) se le añadió 1N NaOH (4,4 ml; 3 eq.) y la reacción se agitó a 80ºC durante 2 horas. Cuando todo el material de partida hubo desaparecido, la reacción se enfrió, se evaporó a sequedad, se resuspendió en 1N HCl, se extrajo con CH_{2}Cl_{2} y la fase orgánica se lavó con agua. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y el disolvente se eliminó mediante vacío. El residuo se sometió a cromatografía, eluyendo con CH_{2}Cl_{2} (100%) y, posteriormente, con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (95/5) para dar lugar al compuesto del título como un aceite marrón pálido (140 mg, 16%).
[APCI MS] m/z: 585 (MH+).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,85 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 7,00 (d, 1H), 6,90 (dd, 1H), 6,75 (d, 2H), 6,65 (d, 1H), 3,90 (s, 2H), 3,85 (s, 2H), 3,70(s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,50 (s, 6H).
Ejemplo 90
195
Éster etílico del ácido 2-metil-2-(2-metil-4-{([4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)tiazol-5-il]tiofen-2-ilmetilamino)metil} fenoxi)propiónico
A una disolución del compuesto intermedio 80 (1,74 g, 4,9 mmoles) en 3-metilbutan-2-ona (20 ml) se le añadió el compuesto intermedio 39 (1,24 g, 0,8 eq.) y Cs_{2}CO_{3} (2,08 g, 1,3 eq.) y la reacción se agitó a 105ºC durante toda la noche. Después de su enfriamiento, la reacción se evaporó a sequedad y, posteriormente, se resuspendió en CH_{2}Cl_{2} y se lavó con agua. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía, eluyendo con CH_{2}Cl_{2} para dar lugar al compuesto del título como un aceite naranja (780 mg, 27%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,75 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,04 (m, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,80 (m, 1H), 6,70 (m, 1H), 6,65 (m, 1H), 6,35 (d, 1H), 4,05 (s, 2H), 4,00 (q, 2H), 3,80 (s, 2H), 2,05 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,20 (s, 6H), 1,00 (t, 3H).
Ejemplo 91
196
Ácido 2-metil-2-(2-metil-4-{([4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)tiazol-5-il]tiofen-2-ilmetilamino)metil}fenoxi)propiónico
A una disolución del compuesto del ejemplo 90 (780 mg, 1,32 mmoles) en EtOH (20 ml) se le añadió 1N NaOH (4 ml; 3 eq.) y la reacción se agitó a 80ºC durante 2 horas. Cuando todo el material de partida hubo desaparecido, la reacción se enfrió, se evaporó a sequedad, se resuspendió en 1N HCl, se extrajo con CH_{2}Cl_{2} y la fase orgánica se lavó con agua. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y el disolvente se eliminó mediante vacío. El residuo se sometió a cromatografía, eluyendo con CH_{2}Cl_{2} (100%) y, posteriormente, con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (90/10) para dar lugar al compuesto del título como un sólido amarillo (410 mg, 55,4%).
[APCI MS] m/z: 561 (MH+).
PF: 100ºC (se hace pegajoso)
Ejemplo 92
197
Éster etílico del ácido 2-metil-2-(2-metil-4-{([4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)tiazol-5-il]furan-2-ilmetilamino)metil} fenoxi)propiónico
A una disolución del compuesto intermedio 82 (540 mg, 1,6 mmoles) en 3-metilbutan-2-ona (20 ml) se le añadió el compuesto intermedio 39 (1 g, 2 eq.) y Cs_{2}CO_{3} (1,04 g, 2 eq.) y la reacción se agitó a 105ºC durante toda la noche. Después de su enfriamiento, la reacción se evaporó a sequedad y, posteriormente, se resuspendió en EtOAc y se lavó con agua. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y el disolvente se eliminó mediante vacío. El residuo se sometió a cromatografía, eluyendo con ciclohexano/EtOAc (95/5) para dar lugar al compuesto del título como un aceite amarillo (120 mg, 13%).
[APCI MS] m/z: 573 (MH+).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,85 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,30 (m, 1H), 7,00 (m, 1H), 6,90 (m, 1H), 6,50 (d, 1H), 6,20 (m, 1H), 6,05 (m, 1H), 4,15 (q, 2H), 4,00 (s, 2H), 3,95 (s, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,50 (s, 6H), 1,10 (t, 3H).
Ejemplo 93
198
Ácido 2-metil-2-(2-metil-4-{([4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)tiazol-5-il]furan-2-ilmetilamino)metil}fenoxi)propiónico
A una disolución del compuesto del ejemplo 92 (120 mg, 0,21 mmoles) en EtOH (20 ml) se le añadió 1N NaOH (0,63 ml; 3 eq.) y la reacción se agitó a 70ºC durante 2 horas. Se añadieron otros 3 eq. de 1N NaOH y la reacción se agitó 2 horas más a 70ºC. Cuando todo el material de partida hubo desaparecido, la reacción se enfrió, se evaporó a sequedad, se resuspendió en 1N HCl, se recogió el precipitado y se lavó con agua. El precipitado se secó mediante vacío para dar lugar al compuesto del título como un sólido amarillo (110 mg, 96%).
[APCI MS] m/z: 545 (MH+).
PF: 80ºC (se hace pegajoso).
Ejemplo 94
199
Éster etílico del ácido 2-metil-2-(2-metil-4-{([4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)tiazol-5-il][2-metoxibencil]amino)metil}fenoxi)propiónico
A una disolución del compuesto intermedio 84 (784 mg, 2,1 mmoles) en 3-metilbutan-2-ona (20 ml) se le añadió el compuesto intermedio 39 (662 mg, 1 eq.) y Cs_{2}CO_{3} (1,03 g, 1,5 eq.) y la reacción se agitó a 105ºC durante 48 horas. Después de su enfriamiento, la reacción se evaporó a sequedad, el residuo se resuspendió en CH_{2}Cl_{2} y se lavó con agua. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y el disolvente se eliminó mediante vacío. El residuo se sometió a cromatografía, eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/ciclohexano (90/10) para dar lugar al compuesto del título como un aceite impuro (520 mg, 40%).
[APCI MS] m/z: 613 (MH+).
Ejemplo 95
200
Ácido 2-metil-2-(2-metil-4-{([4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)tiazol-5-il][2-metoxibencil]amino)metil}fenoxi)propiónico
A una disolución del compuesto del ejemplo 94 (520 mg, 0,85 mmoles) en EtOH (20 ml) se le añadió 1N NaOH (2,5 ml; 3 eq.) y la reacción se agitó a 80ºC durante 1 hora. Cuando todo el material de partida hubo desaparecido, la reacción se enfrió, se evaporó a sequedad, se resuspendió en 1N HCl y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y el disolvente se eliminó mediante vacío. El residuo se sometió a cromatografía, eluyendo con CH_{2}Cl_{2} (100%) y, posteriormente, con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (95/5) para dar lugar al compuesto del título como un aceite amarillo (80 mg, 16%).
[APCI MS] m/z: 585 (MH+).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,85 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,20 (m, 2H), 7,05 (bs, 1H), 6,95 (dd, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 4,05 (s, 2H), 3,95 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,50 (s, 6H).
Ejemplo 96
201
Éster etílico del ácido 2-metil-2-(2-metil-4-{([4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)tiazol-5-il][3-metoxibencil]amino)metil}fenoxi)propiónico
A una disolución del compuesto intermedio 86 (1,08 g, 2,84 mmoles) en 3-metilbutan-2-ona (20 ml) se le añadió el compuesto intermedio 39 (895 mg, 1 eq.) y Cs_{2}CO_{3} (1,39 g, 1,5 eq.) y la reacción se agitó a 105ºC durante toda la noche. Después de su enfriamiento, la reacción se evaporó a sequedad y el residuo se sometió a cromatografía, eluyendo con CH_{2}Cl_{2} para dar lugar al compuesto del título como un aceite amarillo impuro (450 mg, 26%).
[APCI MS] m/z: 613 (MH+).
Ejemplo 97
202
Ácido 2-metil-2-(2-metil-4-{([4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)tiazol-5-il][3-metoxibencil]amino)metil}fenoxi)propiónico
A una disolución del compuesto del ejemplo 96 (450 mg, 0,29 mmoles) en EtOH (20 ml) se le añadió 1N NaOH (0,9 ml; 3 eq.) y la reacción se agitó a 85ºC durante 1 hora. Cuando todo el material de partida hubo desaparecido, la reacción se enfrió, se evaporó a sequedad, se resuspendió en 1N HCl, se extrajo con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con agua. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y el disolvente se eliminó mediante vacío. El residuo se sometió a cromatografía, eluyendo con CH_{2}Cl_{2} (100%) para dar lugar al compuesto del título como un sólido amarillo (60 mg, 34%).
[APCI MS] m/z: 585 (MH+).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,85 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,10 (t, 1H), 7,00 (bs, 1H), 6,90 (dd, 1H), 6,80 (m, 2H), 6,72 (dd, 1H), 6,70 (d, 1H), 3,95 (s, 2H), 3,90 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,50 (s, 6H).
Ejemplo 98
203
Éster etílico del ácido 2-metil-2-(2-metil-4-{([4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)tiazol-5-il][2-fluorobencil]amino)metil}fenoxi)propiónico
A una disolución del compuesto intermedio 88 (1 g, 27,3 mmoles) en 3-metilbutan-2-ona (20 ml) se le añadió el compuesto intermedio 39 (1,2 g, 1,4 eq.) y K_{2}CO_{3} finamente dividido (630 mg, 1,2 eq.) y la reacción se agitó a 80ºC durante toda la noche. Después de su enfriamiento, la reacción se evaporó a sequedad y el residuo se resuspendió en agua y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y el disolvente se eliminó mediante vacío. El residuo se sometió a cromatografía, eluyendo con CH_{2}Cl_{2} para dar lugar al compuesto del título como un aceite (400 mg, 24%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,85 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,00-6,85 (m, 4H), 6,50 (d, 1H), 4,10 (q, 2H), 4,00 (s, 2H), 3,90 (s, 2H), 2,10 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,50 (s, 6H), 1,15 (t, 3H).
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Ejemplo 99 
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204 
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Ácido 2-metil-2-(2-metil-4-{([4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)tiazol-5-il][2-fluorobencil]amino)metil}fenoxi)propiónico
A una disolución del compuesto del ejemplo 98 (400 mg, 0,68 mmoles) en EtOH (20 ml) se le añadió 1N NaOH (20 ml; 30 eq.) y la reacción se agitó a 85ºC durante 2 horas. Cuando todo el material de partida hubo desaparecido, la reacción se enfrió, se evaporó a sequedad y se resuspendió en agua, se neutralizó con 1N HCl, hasta pH 6, y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y el disolvente se eliminó mediante vacío. El residuo se sometió a cromatografía, eluyendo con CH_{2}Cl_{2} (100%) y, posteriormente, con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (98/2) para dar lugar al compuesto del título como un aceite (120 mg, 32%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,85 (d, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,05-6,90 (m, 4H), 6,65 (d, 1H), 4,05 (s, 2H), 3,95 (s, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,50 (s, 6H).
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Ejemplo 100 
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205 
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Éster etílico del ácido 2-metil-2-(2-metil-4-{([4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)tiazol-5-il][2-clorobencil]amino)metil}fenoxi)propiónico
Se utilizó el mismo procedimiento que en la preparación del compuesto intermedio 98 pero partiendo del compuesto intermedio 30 (1 g, 2,6 mmoles) y del compuesto intermedio 39 (840 mg, 1 eq.). El compuesto del título se obtuvo como un aceite amarillo oscuro (460 mg, 29%).
Ejemplo 101
206
Ácido 2-metil-2-(2-metil-4-{([4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)tiazol-5-il][2-clorobencil]amino)metil}fenoxi)propiónico
Se utilizó el mismo procedimiento que en la preparación del ejemplo 99 pero partiendo del compuesto del ejemplo 100 (0,46 g, 0,75 mmoles). El compuesto del título se obtuvo como un aceite (100 mg, 22%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,85 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,10 (m, 2H), 7,00 (bs, 1H), 6,95 (dd, 1H), 6,65 (d, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,95 (s, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,95 (s, 3H), 1,50 (s, 6H).
Ejemplo 102
207
Éster etílico del ácido 2-metil-2-(2-metil-4-{([4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)tiazol-5-il][metil]amino)metil}fenoxi)propiónico
Al compuesto intermedio 90 (1 g, 2 mmoles) en THF (20 ml) se le añadió NaH (170 mg, 2 eq.) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. A la mezcla se le añadió MeI (0,14 ml, 1,1 eq.) y la reacción se agitó a 50ºC durante 18 horas. La reacción se enfrió, se evaporó a sequedad y el residuo se resuspendió en CH_{2}Cl_{2} y se lavó con agua. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y el disolvente se eliminó mediante vacío. El residuo se sometió a cromatografía, eluyendo con CH_{2}Cl_{2} (100%) y, posteriormente, con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (98/2) para dar lugar al compuesto del título como un aceite (50 mg, 5%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,05(d, 2H), 7,75 (d, 2H), 7,20 (bs, 1H), 7,10 (dd, 1H), 6,70 (d, 1H), 4,35 (q, 2H), 4,00 (s, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 1,70 (s, 6H), 1,35 (t, 3H).
Ejemplo 103
208
Ácido 2-metil-2-(2-metil-4-{([4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)tiazol-5-il][metil]amino)metil}fenoxi)propiónico
A una disolución del compuesto del ejemplo 102 (50 mg, 0,5 mmoles) en EtOH (20 ml) se le añadió un exceso de una disolución 1N NaOH y la mezcla se agitó a 60ºC durante 2 horas. La reacción se enfrió, se evaporó a sequedad y el residuo se resuspendió en agua, se neutralizó con 1N HCl, hasta pH 7 y, posteriormente, se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y el disolvente se eliminó mediante vacío. Posteriormente, el residuo se sometió a cromatografía, eluyendo con CH_{2}Cl_{2} (100%), posteriormente, con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (98/2) y, finalmente, con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (95/5) para dar lugar al compuesto del título como un aceite (10 mg, 20%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,90 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,05 (bs, 1H), 6,95 (dd, 1H), 6,70 (d, 1H), 3,85 (s, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,55 (s, 6H).
Ejemplo 104 
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209 
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Éster etílico del ácido 2-metil-2-(2-metil-4-{([2-metil-5-(4-trifluorometilfenil)-2H-pirazol-3-il][2-fluorobencil]amino)metil}fenoxi)propiónico
A una disolución del compuesto intermedio 92 (850 mg, 2,6 mmoles) en 3-metilbutan-2-ona (20 ml) se le añadió el compuesto intermedio 39 (1,25 g, 1,5 eq.) y K_{2}CO_{3} (550 mg, 1,5 eq.) y la reacción se agitó a 100ºC durante 72 horas. Después de su enfriamiento, la reacción se evaporó a sequedad, se resuspendió en agua y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y el disolvente se eliminó mediante vacío. El residuo se sometió a cromatografía, eluyendo con CH_{2}Cl_{2} (100%), posteriormente con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (98/2) y, finalmente, con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (95/5) para dar lugar al compuesto del título como un aceite (280 mg, 21%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,85 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,10-6,95 (m, 4H), 6,60 (m, 1H), 6,25 (s, 1H), 4,25 (q, 2H), 4,15 (s, 2H), 4,00 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,60 (s, 6H), 1,25 (t, 3H).
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Ejemplo 105
210 
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Ácido 2-metil-2-(2-metil-4-{([2-metil-5-(4-trifluorometilfenil)-2H-pirazol-3-il][2-fluorobencil]amino)metil}fenoxi)propiónico
A una disolución del compuesto del ejemplo 104 (320 mg, 0,5 mmoles) en EtOH (20 ml) se le añadió un exceso de una disolución de 1N NaOH y la mezcla se agitó a 50ºC durante 2 horas. La reacción se enfrió, se evaporó a sequedad, el residuo se resuspendió en agua, se neutralizó con 1N HCl, hasta pH 7, y, posteriormente se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y el disolvente se eliminó mediante vacío para dar lugar al compuesto del título como un aceite (150 mg, 50%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,70 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,00-6,80 (m, 4H), 6,65 (d, 1H), 6,15 (s, 1H), 4,00 (s, 2H), 3,90 (s, 2H), 3,50 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,50 (s, 6H).
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Ejemplo 106
(Referencia)
211
Éster etílico del ácido 2-metil-2-(2-metil-4-{([2-metil-5-(4-trifluorometilfenil)-2H-pirazol-3-il][2-metoxibencil]amino)metil}fenoxi)propiónico
A una disolución del compuesto intermedio 94 (900 mg, 2,5 mmoles) en 3-metilbutan-2-ona (20 ml) se le añadió el compuesto intermedio 39 (1,18 g, 1,5 eq.) y K_{2}CO_{3} (520 mg, 1,5 eq.) y la reacción se agitó a 100ºC durante 72 horas. Después de su enfriamiento, la reacción se evaporó a sequedad, se resuspendió en agua y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y el disolvente se eliminó mediante vacío. El residuo se sometió a cromatografía, eluyendo con CH_{2}Cl_{2} (100%), posteriormente con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (98/2) y, finalmente, con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (95/5) para dar lugar al compuesto del título como un aceite (280 mg, 20%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,85 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,30 (m, 2H), 7,15 (bs, 1H), 7,05-6,85 (m, 3H), 6,65 (d, 1H), 6,20 (s, 1H), 4,30 (q, 2H), 4,15 (s, 2H), 4,05 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,60 (s, 6H), 1,20 (t, 3H).
Ejemplo 107
212
Ácido 2-metil-2-(2-metil-4-{([2-metil-5-(4-trifluorometilfenil)-2H-pirazol-3-il][2-metoxibencil]amino)metil}fenoxi)propiónico
A una disolución del compuesto del ejemplo 106 (280 mg, 0,49 mmoles) en EtOH (20 ml) se le añadió un exceso de una disolución de 1N NaOH y la mezcla se agitó a 50ºC durante 2 horas. La reacción se enfrió, se evaporó a sequedad, el residuo se resuspendió en agua, se neutralizó con 1N HCl, hasta pH 7, y, posteriormente se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y el disolvente se eliminó mediante vacío. Posteriormente, el residuo se sometió a cromatografía, eluyendo con CH_{2}Cl_{2} (100%), CH_{2}Cl_{2}/MeOH (99/1), CH_{2}Cl_{2}/MeOH (98/2) y, finalmente, con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (96/4) para dar lugar al compuesto del título como un aceite (60 mg, 22%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,65 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,00 (bs, 1H), 6,90-6,80 (m, 2H), 6,75 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,10 (s, 1H), 4,05 (s, 2H), 3,95 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,60.
Se prepararon los siguientes compuestos intermedios y ligandos para los ensayos de unión y de transfección descritos a continuación:
(i) ácido 2{2-metil-4-[({4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il}metil)sulfanil]fenoxi}acético
Este compuesto se usó como un PPAR-delta de referencia en los ensayos de transfección descritos a continuación, y se preparó según el procedimiento descrito en el documento WO 200100603-A1.
(ii) ácido 2-metil-2-[4-{[(4-metil-2-[4-trifluorometilfenil]-tiazol-5-il carbonil)amino]metil}-fenoxi] propiónico
Este compuesto se uso como un PPAR-alfa de referencia en los ensayos de transfección descritos a continuación, y se preparó según el procedimiento descrito en el documento WO 200140207-A1.
(iii) 5-{4-[2-metil-piridin-2-il-amino)-etoxi]bencil}-tiazolidina-2,4-diona
Este compuesto se uso como un PPAR-gamma de referencia en los ensayos de transfección descritos a continuación, y se preparó según el procedimiento descrito en J. Med. Chem. 37 (23): 3977 (1994).
Ensayos de unión
Se analizó la capacidad de los compuestos para unirse a hPPAR-gamma, hPPAR-alfa o PPAR-delta usando un ensayo de análisis de proximidad por centelleo (SPA). El dominio de unión del ligando PPAR (LBD) se expresó en bacterias E. coli, como una proteína de fusión con el marcador poli-His, y se purificó. Posteriormente, el LBD se marcó con biotina y se inmovilizó sobre bolas para proximidad por centelleo modificadas con estreptavidina. Posteriormente, las bolas se incubaron con una cantidad constante del ligando radiactivo apropiado (3H-BRL 49653 para PPAR-gamma; ácido 2-(4-(2-(2,3-Ditritio-1-heptil-3-(2,4-difluorofenil)ureido)etil)fenoxi)2-metilbutanoico, marcado radiactivamente, para hPPAR-alfa (véase el documento WO 00/08002); y GW 2433 marcado (véase Brown, P.J. et al.,Chem. Biol. 4: 909-918 (1997) para la estructura y síntesis de este ligando) para PPAR-delta)) y concentraciones variables del compuesto bajo análisis y, después de equilibrar, se midió la radiactividad unida a las bolas mediante un contador de centelleo. La cantidad de unión no específica, determinada en pocillos control que contenían 50 pM del ligando correspondiente sin marcar, se sustrajo de los datos en cada uno de los puntos. Para todos los compuestos analizados, se representaron gráficas de la concentración del ligando frente a las CPM de radiactividad unida y se estimaron los valores de la KI aparente a partir de ajustes por mínimos cuadrados no lineales de los datos, asumiendo una unión competitiva sencilla. Los detalles de este ensayo se han descrito en la bibliografía (véase, Blanchard, S.G. et al. "Development of a Scintillation Proximity Assay for Peroxisome Proliferator-Activated Receptor gamma Ligand Binding Domain" Anal. Biochem. 257: 112-119 (1998)).
Ensayo de transfección
La eficacia funcional de los compuestos se analizó, en ensayos de transfección transitoria en células CV-1, por su capacidad para activar a los subtipos PPAR (ensayos de trans-activación). Se utilizó un sistema de un receptor quimérico, previamente establecido, para poder comparar la actividad transcripcional relativa de los subtipos del receptor sobre el mismo gen diana y para evitar la activación de los receptores endógenos, que complicaría la interpretación de los resultados. Véase, por ejemplo, Lehmann, J.M.; Moore, L.B.; Smith-Oliver, T.A.; Wilkison, W.O.; Willson, T.M.; Kliewe, S.A. "An antidiabetic thiazolidinedione is a high affinity ligand for peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPAR gamma)" J. Biol. Chem. 270: 12953-6 (1995). Cada uno de los dominios de unión de los ligandos de PPAR-alfa, PPAR-gamma y PPAR-delta humanos y murinos se fusionaron con el dominio de unión al ADN del factor de transcripción GAL4 de levaduras. Las células CV-1 se tranfectaron transitoriamente con los vectores de expresión de los respectivos PPAR quiméricos, junto con una construcción de un gen indicador que contenía cinco copias del sitio de unión al ADN de GAL4 que dirigía la expresión de la fosfatosa alcalina secretada de placenta (SPAP) y de la beta-galactosidasa. Después de 16 horas, se sustituyó el medio por medio DME suplementado con 10% de suero de ternera fetal delipidado y el compuesto bajo análisis a la concentración apropiada. Después de 24 horas más, se prepararon extractos celulares y se analizó la actividad de la fosfatasa alcalina y de la beta-galactosidasa. La actividad fosfatasa alcalina se corrigió, respecto a la eficiencia de transfección, usando la actividad beta-galactosidasa como un patrón interno (véase, por ejemplo, Kliewer, S.A. et al., Cell 83: 813-819 (1995)). Como control positivo en el ensayo de hPPAR-gamma se utilizó rosiglitazona (BRL 49653). El control positivo en los ensayos de hPPAR-alfa fue el ácido 2-metil-2-[4-{[(4-metil-2-[4-trifluorometilfenil]-tiazol-5-il-carbonil)amino]metil}-fenoxi] propiónico. El control positivo para los ensayos de PPAR-delta fue el ácido 2{2-metil-4-[({4-metil-2-{trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il}metil)sulfanil]fenoxi}acético.

Claims (4)

1. Un compuesto seleccionado entre:
Éster etílico del ácido 2-[2,6-dimetil-4-({[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-tiofen-3-ilmetil-amino}-metil)-fenoxi]-2-metil-propiónico;
Ácido 2-[2,6-dimetil-4-({[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-tiofen-3-ilmetil-amino}-metil)-fenoxi]-2-metil-propiónico;
Éster etílico del ácido 2-[4-({[5-(4-cloro-fenil)-2-metil-2H-pirazol-3-il]-tiofen-3-ilmetil-amino}-metil)-2,6-dimetil-fenoxi]-2-metil-propiónico;
Ácido 2-[4-(([5-(4-cloro-fenil)-2-metil-2H-pirazol-3-il]-tiofen-3-ilmetil-amino)-metil)-2,6-dimetil-fenoxi]-2-metil-propiónico;
Éster etílico del ácido 2-[4-({[5-(4-cloro-fenil)-2-metil-2H-pirazol-3-il]-metil-amino}-metil)-2,6-dimetil-fenoxi]-2-metil-propiónico;
Ácido 2-[4-({[5-(4-cloro-fenil)-2-metil-2H-pirazol-3-il]-metil-amino}-metil)-2,6-dimetil-fenoxi]-2-metil-propiónico;
Éster etílico del ácido 2-[4-({(2-cloro-bencil)-[5-(4-cloro-fenil)-2-metil-2H-pirazol-3-il]-amino}-metil)-2,6-dimetil-fenoxi]-2-metil-propiónico;
Ácido 2-[4-({(2-cloro-bencil)-[5-(4-cloro-fenil)-2-metil-2H-pirazol-3-il]-amino}-metil)-2,6-dimetil-fenoxi]-2-metil-propiónico;
Éster etílico del ácido 2-[4-({(4-metoxi-bencil)-[2-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-amino}-metil)-2,6-dimetil-fenoxi]-2-metil-propiónico;
Ácido 2-[4-({(4-metoxi-bencil)-[2-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-amino}-metil)-2,6-dimetil-fenoxi]-2-metil-propiónico;
Éster etílico del ácido 2-[2,6-dimetil-4-({[2-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-tiofen-3-ilmetil-amino}-metil)-fenoxi]-2-metil-propiónico;
Ácido 2-[2,6-dimetil-4-({[2-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-tiofen-3-ilmetil-amino}-metil)-fenoxi]-2-metil-propiónico;
Éster etílico del ácido 2-[4-({(4-fluoro-bencil)-[2-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-amino}-metil)-2,6-dimetil-fenoxi]-2-metil-propiónico;
Ácido 2-[4-({(4-fluoro-bencil)-[2-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-amino}-metil)-2,6-dimetil-fenoxi]-2-metil-propiónico;
Éster etílico del ácido 2-(4-{[5-(4-cloro-fenil)-2-metil-2H-pirazol-3-il-amino]-metil}-2-metil-fenoxi)-2-metil-propiónico;
Éster etílico del ácido 2-[4-({[5-(4-cloro-fenil)-2-metil-2H-pirazol-3-il]-etil-amino}-metil)-2-metil-fenoxi]-2-metil-propiónico;
Ácido 2-[4-({[5-(4-cloro-fenil)-2-metil-2H-pirazol-3-il]-etil-amino}-metil)-2-metil-fenoxi]-2-metil-propiónico;
Éster etílico del ácido 2-[4-({(4-metoxi-fenil)-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-amino}-metil)-2,6-dimetil-fenoxi]-2-metil-propiónico;
Ácido 2-[4-({(4-metoxi-fenil)-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-amino}-metil)-2,6-dimetil-fenoxi]-2-metil-propiónico;
Éster etílico del ácido 2-[4-({(2-cloro-bencil)-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-amino}-metil)-2,6-dimetil-fenoxi]-2-metil-propiónico;
Ácido 2-[4-({(2-cloro-bencil)-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-amino}-metil)-2,6-dimetil-fenoxi]-2-metil-propiónico;
Éster etílico del ácido 2-[4-({(4-fluoro-bencil)-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-amino}-metil)-2,6-dimetil-fenoxi]-2-metil-propiónico;
Ácido 2-[4-({(4-fluoro-bencil)-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-amino}-metil)-2,6-dimetil-fenoxi]-2-metil-propiónico;
Éster etílico del ácido 2-metil-2-[4-(((1-metil-3-(4-trifluorometilfenil))-pirazol-5-il)metil-N-metil-aminometil)fenoxi] propiónico;
Éster etílico del ácido 2-metil-2-[2-metil-4-(((1-metil-3-(4-trifluorometilfenil))-pirazol-5-il)metil-N-metil-aminometil)fenoxi] propiónico;
Éster etílico del ácido 2-metil-2-[2-cloro-4-(((1-metil-3-(4-trifluorometilfenil))-pirazol-5-il)metil-N-metil-aminometil)fenoxi] propiónico;
Éster etílico del ácido 2-metil-2-[2-metil-4-((1,4-dimetil-3-(4-trifluorometilfenil)-pirazol-5-il)metil-N-metil-aminometil)fenoxi] propiónico;
Éster etílico del ácido 2-metil-2-[2-cloro-4-((1-metil-3-(4-trifluorometoxifenil)-pirazol-5-il)metil-N-metil-aminometil)fenoxi] propiónico;
Éster etílico del ácido 2-metil-2-[2-metil-4-((1-metil-3-(4-trifluorometilfenil)-pirazol-5-il)metil-N-propil-aminometil)fenoxi] propiónico;
Éster etílico del ácido 2-metil-2-[2-cloro-4-((1-metil-3-(4-trifluorometilfenil)-pirazol-5-il)metil-N-(propen-2-il)-aminometil)fenoxi] propiónico;
Éster etílico del ácido 2-metil-2-[4-((1-propil-3-(4-trifluorometilfenil))-pirazol-5-il)metil-N-metil-aminometil)fenoxi] propiónico;
Éster etílico del ácido 2-metil-2-[2-cloro-4-((1-propil-3-(4-trifluorometilfenil)-pirazol-5-il)metil-N-metil-aminometil)fenoxi] propiónico;
Éster etílico del ácido 2-metil-2-[2-cloro-4-(1-propen-2-il)-3-(4-trifluorometoxifenil)-pirazol-5-il)metil-N-metil-aminometil)fenoxi] propiónico;
Éster etílico del ácido 2-metil-2-[2-cloro-4-((1-(3-metil-butil)-3-(4-trifluorometoxifenil)-pirazol-5-il)metil-N-metil-aminometil)fenoxi] propiónico;
Éster etílico del ácido 2-metil-2-[4-((1-bencil-3-(4-trifluorometilfenil)-pirazol-5-il)metil-N-metil-aminometil)fenoxi] propiónico;
Éster etílico del ácido 2-metil-2-[2-cloro-4-((1-bencil-3-(4-trifluorometilfenil)-pirazol-5-il)metil-N-metil-aminometil)fenoxi] propiónico;
Éster etílico del ácido 2-metil-2-[2-cloro-4-((1-bencil-3-(4-trifluorometoxifenil)-pirazol-5-il)metil-N-(propen-2-il)-aminometil)fenoxi] propiónico;
Éster etílico del ácido 2-metil-2-[2-metil-4-((1-metoxibencil)-3-(4-trifluorometilfenil)-pirazol-5-il)metil-N-metil-aminometil)fenoxi] propiónico;
Éster etílico del ácido 2-metil-2-[4{[(4-metil-2-[4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-ilmetil)-N-(2,2,2-trifluoroetil)amino]metil}fenoxi] propiónico;
\newpage
Éster etílico del ácido 2-metil-2-[2-cloro-4-{[(4-metil-2-[4-trifluorometilfenil]-tiazol-5-ilmetil)-N-(2,2,2-trifluoroetil)amino]metil}fenoxi] propiónico;
Éster etílico del ácido 2-metil-2-[4-{[(4-metil-2-[4-trifluorometilfenil]-tiazol-5-ilmetil)-N-(propen-2-il)amino]metil}fenoxi] propiónico;
Éster etílico del ácido 2-metil-2-[2-metil-4-{[(4-metil-2-[4-trifluorometilfenil]-tiazol-5-ilmetil)-N-(propen-2-il)amino]metil}fenoxi] propiónico;
Éster etílico del ácido 2-metil-2-[4-{[(4-metil-2-[4-trifluorometilfenil]-tiazol-5-ilmetil)-N-(propen-2-il)amino]metil}fenoxi] propiónico;
Éster etílico del ácido 2-metil-2-[4-{[(4-metil-2-[4-trifluorometilfenil]-tiazol-5-ilmetil)-N-(2-metoxietil)amino]metil}fenoxi] propiónico;
Éster etílico del ácido 2-metil-2-[2-metil-4-{[(4-metil-2-[4-trifluorometilfenil]-tiazol-5-ilmetil)-N-(3-metoxipropil)amino]metil}fenoxi] propiónico;
Éster etílico del ácido 2-metil-2-[4-{[(4-metil-2-[4-trifluorometilfenil]-tiazol-5-ilmetil)-N-(bencil)-amino]metil}fenoxi] propiónico;
Éster etílico del ácido 2-metil-2-[2-metil-4-{[(4-metil-2-[4-trifluorometilfenil]-tiazol-5-ilmetil)-N-(bencil)amino]metil}fenoxi] propiónico;
Éster etílico del ácido 2-metil-2-[2-cloro-4-{[(4-metil-2-[4-trifluorometilfenil]-tiazol-5-ilmetil)-N-(bencil)-amino]metil}fenoxi] propiónico;
Éster etílico del ácido 2-metil-2-[2-metil-4-([(4-metil-2-[4-trifluorometilfenil]-tiazol-5-ilmetil)-N-(furan-2-ilmetil)amino]metil}fenoxi] propiónico;
Éster etílico del ácido 2-metil-2-[2-metil-4-((3-(4-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]-oxadiazol-5-il)metil)-N-metil-aminometil)fenoxi] propiónico;
Éster etílico del ácido 2-metil-2-[2-cloro-4-((3-(4-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]-oxadiazol-5-il)metil)-N-metil-aminometil)fenoxi] propiónico;
Éster etílico del ácido 2-metil-2-[2-cloro-4-((4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il)metil)-N-metil-aminometil)fenoxi] propiónico;
Ácido 2-metil-2-[4-(((1-metil-3-(4-trifluorometilfenil))-pirazol-5-il)metil)-N-metil-aminometil)fenoxi] propiónico;
Ácido 2-metil-2-[2-metil-4-(((1-metil-3-(4-trifluorometilfenil))-pirazol-5-il)metil)-N-metil-aminometil)fenoxi] propiónico;
Ácido 2-metil-2-[2-cloro-4-(((1-metil-3-(4-trifluorometilfenil))-pirazol-5-il)metil)-N-metil-aminometil)fenoxi] propiónico;
Ácido 2-metil-2-[2-metil-4-(((1,4-dimetil-3-(4-trifluorometilfenil))-pirazol-5-il)metil)-N-metil-aminometil)fenoxi] propiónico;
Ácido 2-metil-2-[2-cloro-4-(((1-metil-3-(4-trifluorometoxifenil))-pirazol-5-il)metil)-N-metil-aminometil)fenoxi] propiónico;
Ácido 2-metil-2-[2-metil-4-(((1-metil-3-(4-trifluorometilfenil))-pirazol-5-il)metil)-N-propil-aminometil)fenoxi] propiónico;
Ácido 2-metil-2-[2-cloro-4-(((1-metil-3-(4-trifluorometilfenil))-pirazol-5-il)metil)-N-(propen-2-il)-aminometil)fenoxi] propiónico;
\newpage
Ácido 2-metil-2-[4-(((1-propil-3-(4-trifluorometilfenil))-pirazol-5-il)metil)-N-metil-aminometil)fenoxi] propiónico;
Ácido 2-metil-2-[2-cloro-4-(((1-propil-3-(4-trifluorometilfenil))-pirazol-5-il)metil)-N-metil-aminometil)fenoxi] propiónico;
Ácido 2-metil-2-[2-cloro-4-(((1-propen-2-il)-3-(4-trifluorometoxifenil))-pirazol-5-il)metil)-N-metil-aminometil)fenoxi] propiónico;
Ácido 2-metil-2-[2-cloro-4-(((1-(metil-3-butil)-3-(4-trifluorometoxifenil))-pirazol-5-il)metil-N-metil-aminometil)fenoxi] propiónico;
Ácido 2-metil-2-[4-(((1-bencil-3-(4-trifluorometil)fenil))-pirazol-5-il)metil-N-metil-aminometil)fenoxi] propiónico;
Ácido 2-metil-2-[2-cloro-4-(((1-bencil-3-(4-trifluorometil)fenil))-pirazol-5-il)metil-N-metil-aminometil)fenoxi] propiónico;
Ácido 2-metil-2-[2-cloro-4-(((1-bencil-3-(4-trifluorometilfenil))-pirazol-5-il)metil-N-(propen-2-il)-aminometil)fenoxi] propiónico;
Ácido 2-metil-2-[2-metil-4-(((1-(4-metoxibencil)-3-(4-trifluorometilfenil))-pirazol-5-il)metil-N-metil-aminometil)fenoxi] propiónico;
Ácido 2-metil-2-[4-{[(4-metil-2-[4-trifluorometilfenil]-tiazol-5-ilmetil)-N-(2,2,2-trifluoroetil)-amino]metil}fenoxi] propiónico;
Ácido 2-metil-2-[2-metil-4-{[(4-metil-2-[4-trifluorometilfenil]-tiazol-5-ilmetil)-N-(2,2,2-trifluoroetil)-amino]metil}fenoxi] propiónico;
Ácido 2-metil-2-[4-{[(4-metil-2-[4-trifluorometilfenil]-tiazol-5-ilmetil)-N-(propen-2-il)-amino]metil}fenoxi] propiónico;
Ácido 2-metil-2-[2-metil-4-{[(4-metil-2-[4-trifluorometilfenil]-tiazol-5-ilmetil)-N-(propen-2-il)-amino]metil}fenoxi] propiónico;
Ácido 2-metil-2-[4-{[(4-metil-2-trifluorometilfenil-tiazol-5-ilmetil)-N-(propil)-amino]metil}fenoxi] propiónico;
Ácido 2-metil-2-[4-{[(4-metil-2-[4-trifluorometilfenil]-tiazol-5-ilmetil)-N-(2-metoxietil)-amino]metil}fenoxi] propiónico;
Ácido 2-metil-2-[2-metil-{[(4-metil-2-[4-trifluorometilfenil]-tiazol-5-ilmetil)-N-(3-metoxipropil)-amino]metil}fenoxi] propiónico;
Ácido 2-metil-2-[4-{[(4-metil-2-[4-trifluorometilfenil]-tiazol-5-ilmetil)-N-(bencil)-amino]metil}fenoxi] propiónico;
Ácido 2-metil-2-[2-metil-4-{[(4-metil-2-trifluorometilfenil-tiazol-5-ilmetil)-N-(bencil)-amino]metil}fenoxi] propiónico;
Ácido 2-metil-2-[2-cloro-4-{[(4-metil-2-[4-trifluorometilfenil]-tiazol-5-ilmetil)-N-(bencil)-amino]metil}fenoxi] propiónico;
Ácido 2-metil-2-[2-metil-4-{[(4-metil-2-[4-trifluorometilfenil]-tiazol-5-ilmetil)-N-(furan-2-ilmetil)-amino]metil}fenoxi] propiónico;
Ácido 2-metil-2-[2-metil-4-((3-(4-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]-oxadiazol-5-il)metil-N-metil-aminometil)fenoxi] propiónico;
Ácido 2-metil-2-[2-cloro-4-((3-(4-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]-oxadiazol-5-il)metil-N-metil-aminometil)fenoxi] propiónico;
Ácido 2-metil-2-[2-cloro-4-((4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il)metil-N-metil-aminometil)fenoxi] propiónico;
Éster etílico del ácido 2-metil-2-[4-{([4-metoxibencil-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)tiazol-5-il]amino)metil}-2-metilfenoxi)propiónico;
Ácido 2-metil-2-[4-{([4-metoxibencil]-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)tiazol-5-il]amino)metil}-2-metilfenoxi)propiónico;
Éster etílico del ácido 2-metil-2-(2-metil-4-{([4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)tiazol-5-il]tiofen-2-ilmetilamino)metil}fenoxi)propiónico;
Ácido 2-metil-2-(2-metil-4-{([4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)tiazol-5-il]tiofen-2-ilmetilamino)metil}fenoxi)propiónico;
Éster etílico del ácido 2-metil-2-(2-metil-4-{([4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)tiazol-5-il]furan-2-ilmetilamino)metil}fenoxi)propiónico;
Ácido 2-metil-2-(2-metil-4-{([4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)tiazol-5-il]furan-2-ilmetilamino)metil}fenoxi)propiónico;
Éster etílico del ácido 2-metil-2-(2-metil-4-{([4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)tiazol-5-il][2-metoxibencil]amino)metil}fenoxi)propiónico;
Ácido 2-metil-2-(2-metil-4-{([4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)tiazol-5-il][2-metoxibencil]amino)metil}fenoxi)propiónico;
Éster etílico del ácido 2-metil-2-(2-metil-4-{([4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)tiazol-5-il][3-metoxibencil]amino)metil}fenoxi)propiónico;
Ácido 2-metil-2-(2-metil-4-{([4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)tiazol-5-il][3-metoxibencil]amino)metil}fenoxi)propiónico;
Éster etílico del ácido 2-metil-2-(2-metil-4-{([4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)tiazol-5-il][2-fluorobencil]amino)metil}fenoxi)propiónico;
Ácido 2-metil-2-(2-metil-4-{([4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)tiazol-5-il][2-fluorobencil]amino)metil}fenoxi)propiónico;
Éster etílico del ácido 2-metil-2-(2-metil-4-{([4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)tiazol-5-il][2-clorobencil]amino)metil}fenoxi)propiónico;
Ácido 2-metil-2-(2-metil-4-{([4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)tiazol-5-il][2-clorobencil]amino)metil}fenoxi)propiónico;
Éster etílico del ácido 2-metil-2-(2-metil-4-{([4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)tiazol-5-il][metil]amino)metil}fenoxi)propiónico;
Ácido 2-metil-2-(2-metil-4-{([4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)tiazol-5-il][metil]amino)metil}fenoxi)propiónico;
Éster etílico del ácido 2-metil-2-(2-metil-4-{([2-metil-5-(4-trifluorometilfenil)-2H-pirazol-3-il][2-fluorobencil]amino)metil}fenoxi)propiónico;
Ácido 2-metil-2-(2-metil-4-{([2-metil-5-(4-trifluorometilfenil)-2H-pirazol-3-il][2-fluorobencil]amino)metil}fe-
noxi)propiónico;
Ácido 2-metil-2-(2-metil-4-{([2-metil-5-(4-trifluorometilfenil)-2H-pirazol-3-il][2-metoxibencil]amino)metil}fe-
noxi)propiónico;
o una de sus sales.
2. Un compuesto según la reivindicación 1 para su uso en terapia.
3. Una composición farmacéutica que comprende una compuesto según la reivindicación 1, junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
4. El uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la fabricación de un médicamente para el tratamiento de la dislipidemia, síndrome X, fallo cardíaco, hipercolesteremia, enfermedades cardiovasculares, diabetes mellitus de tipo II, diabetes de tipo I, resistencia a la insulina, hiperlipidemia, obesidad, anorexia bulimia y anorexia nerviosa.
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