ES2300199A1 - Nuevos derivados de benzotriazol, procedimientos para su obtencion y su utilizacion como agentes protectores de la radiacion uv. - Google Patents
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Abstract
Nuevos derivados de benzotriazol, procedimientos para su obtención y su utilización como agentes protectores de la radiación UV. La presente invención se refiere a nuevos derivados de benzotriazol, que por sus propiedades fisicoquímicas se pueden utilizar como agentes de protección contra la radiación UV. Además, se pueden utilizar para la fabricación de formulaciones cosméticas, dermatológicas, veterinarias, así como farmacéuticas, las cuales protegen la piel, los labios, las uñas y el cabello frente a la radiación UV.
Description
Nuevos derivados de benzotriazol, procedimientos
para su obtención y su utilización como agentes protectores de la
radiación UV.
La presente invención se refiere al campo de la
dermatología, cosmética y productos farmacéuticos. En particular,
la presente invención se refiere a nuevos derivados de
benzotriazol, que por sus propiedades fisicoquímicas son útiles
como agentes de protección contra la radiación UV. Además, son
particularmente adecuados para la fabricación de formulaciones
cosméticas, dermatológicas, veterinarias, así como farmacéuticas,
las cuales protegen la piel, los labios, las uñas y el cabello
frente a la radiación UV.
La luz solar y especialmente la radiación
ultravioleta pueden provocar, en determinadas circunstancias,
efectos dañinos sobre la piel y pueden incluso crear una situación
patológica, tal como, por ejemplo, la dermatosis.
La principal causa de estas patologías es la
radiación ultraviolta, cuya energía es inversamente proporcional a
su longitud de onda. Por lo tanto, cuanto más corta es la longitud
de onda mayor es la energía que tiene. La radiación UV se puede
clasificar en UV-C, UV-B y
UV-A, siendo la UV-C la más dañina,
incluido si es absorbida por la capa de ozono.
Antes de que las radiaciones
UV-A y UV-B puedan provocar un
daño, la piel está equipada con diferentes sistemas de protección
natural que podrían absorber o reflejar la radiación, tal como la
melanina, etc.
En esta área y con el fin de reducir los efectos
de la radiación solar, se utilizan habitualmente filtros solares
y/o protectores solares. Estos filtros solares y/o protectores
solares son compuestos que se aplican a la piel, los labios, las
uñas o el cabello y que se pueden encontrar en formulaciones
cosméticas, dermatológicas y farmacéuticas así como en otros
productos cosméticos para la protección frente a la radiación
solar, sin alterar el principio activo o los componentes sensibles
a la radiación.
En los últimos años, las investigaciones
realizadas han permitido identificar compuestos que por sus
propiedades fisicoquímicas son bastante efectivos como filtros
solares y/o protectores solares.
A pesar de la gran diversidad de filtros solares
y/o protectores solares, existe aún la necesidad de nuevos
compuestos que por sus propiedades fisicoquímicas sean filtros
solares y/o protectores solares adecuados para la protección frente
a la radiación UV, mostrando especialmente una protección
simultánea frente a las radiaciones UV-A y
UV-B, preferiblemente con una absorbancia
proporcionalmente elevada en el área de UV-A.
Por lo tanto, uno de los aspectos de la presente
invención sé refiere a derivados de benzotriazol de fórmula
general I,
en la
que
R^{1} y R^{2}, independientes entre sí, se
seleccionan entre H, OH, SH, F, Cl, Br, I, NH_{2}; alquilo
C_{1}-C_{10}, lineal o ramificado, saturado o
insaturado, sustituido o no sustituido; O-alquilo
C_{1}-C_{10}, lineal o ramificado, saturado o
insaturado, sustituido o no sustituido;
R^{3} y R^{4}, independientes entre sí, se
seleccionan entre H, OH, SH, F, Cl, Br, I, NH_{2}; alquilo
C_{1}-C_{10}, lineal o ramificado, saturado o
insaturado, sustituido o no sustituido; O-alquilo
C_{1}-C_{10}, lineal o ramificado, saturado o
insaturado, sustituido o no sustituido;
R^{5}, R^{6}, R^{7}, independientes entre
sí, se seleccionan entre H; alquilo C_{1-4} o
alcoxi C_{1-4}, lineal o ramificado, saturado o
insaturado, sustituido o no sustituido, un grupo arilo, o un grupo
O-arilo, sustituido o no sustituido;
aril-alquilo C_{1-4} o aril
O-alquilo C_{1-4}, lineal o
ramificado, saturado o insaturado, sustituido o no sustituido; o un
grupo de fórmula general (II)
en la
que
m = 0 ó 1;
p = 0, 1, 2, 3 ó 4;
R_{8}, R_{9}, R_{10}, R_{11} y R_{12}
son idénticos o diferentes entre sí y representan un radical
alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono; un radical alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; un radical
arilo opcionalmente sustituido o un radical
-OSi(R_{13})_{3};
R_{13} representa un radical alquilo que tiene
de 1 a 6 átomos de carbono, un radical alcoxi que tiene de 2 a 6
átomos de carbono o un radical arilo opcionalmente sustituido;
X es un grupo alquilo conector con 1, 2, 3, 4, 5
ó 6 átomos de carbono, lineal o ramificado, saturado o insaturado,
sustituido o no sustituido;
opcionalmente en forma de cualquiera de sus
racematos o tautómeros; en la forma mostrada o en forma de una sal,
especialmente una sal fisiológicamente, dermatológicamente o
cosméticamenle aceptable, o en forma de un solvato, especialmente
un hidrato.
Estos compuestos son Filtros UV muy eficaces y
muestran un coeficiente de absorción UV elevado y, de este modo,
son muy útiles coma agentes filtrantes UV. De forma ventajosa, una
proporción elevada de su absorción está en el intervalo de
UV-A. Además, parecen tener propiedades
fisicoquímicas ventajosas permitiendo de forma especial una
formulación eficaz del compuesto en una formulación según la
presente invención.
En el contexto de la presente invención, por
"radical o grupo alquilo" se entiende hidrocarburos lineales o
ramificados, saturados o insaturados, que pueden estar no
sustituidos o mono- o polisustituidos. Por lo tanto, por "alquilo
insaturado" se entiende que comprende grupos alquenilo y
alquinilo, tales como, por ejemplo,
-CH=CH-CH_{3}, o
-C\equivC-CH_{3} mientras que alquilo saturado
comprende, por ejemplo, -CH_{3} y
-CH_{2}-CH_{3}. En estos radicales, alquilo
C_{1-2} representa alquilo C_{1} o alquilo
C_{2}, alquilo C_{1-3} representa alquilo
C_{1}, alquilo C_{2} o alquilo C_{3}, alquilo
C_{1-4} representa alquilo C_{1}, alquilo
C_{2}, alquilo (C_{3} o alquilo C_{4}, alquilo
C_{1-5} representa alquilo C_{1}, alquilo
C_{2}, alquilo C_{3}, alquilo C_{4} o alquilo C_{5},
alquilo C_{1-6} representa alquilo C_{1},
alquilo C_{2}, alquilo C_{3}, alquilo C_{4}, alquilo C_{5} o
alquilo C_{6}, alquilo C_{1-7} representa
alquilo C_{1}, alquilo C_{2}, alquilo C_{3}, alquilo C_{4},
alquilo C_{5}, alquilo C_{6}, o alquilo C_{7}, alquilo
C_{1-8} representa alquilo C_{1}, alquilo
C_{2}, alquilo C_{3}, alquilo C_{4}, alquilo C_{5}, alquilo
C_{6}, alquilo C_{7} o alquilo C_{8}, alquilo
C_{1-9}, representa alquilo C_{1}, alquilo
C_{2}, alquilo C_{3}, alquilo C_{4}, alquilo C_{5}, alquilo
C_{6}, alquilo C_{7}, alquilo C_{8} o alquilo C_{9},
alquilo C_{1-10} representa alquilo C_{1},
alquilo C_{2}, alquilo C_{3}, alquilo C_{4}, alquilo C_{5},
alquilo C_{6}, alquilo C_{7}, alquilo C_{8}, alquilo C_{9} o
alquilo C_{10} y alquilo C_{1-18} representa
alquilo C_{1}, alquilo C_{2}, alquilo C_{3}, alquilo C_{4},
alquilo C_{5}, alquilo C_{6}, alquilo C_{7}, alquilo C_{8},
alquilo C_{9}, alquilo C_{10}, alquilo C_{11}, alquilo
C_{12}, alquilo C_{13}, alquilo C_{14}, alquilo C_{15},
alquilo C_{16}, alquilo C_{17} o alquilo C_{18}. Los
radicales alquilo son preferiblemente metilo, etilo, vinilo
(etenilo), propilo, alilo (2-propenilo),
1-propinilo, metiletilo, butilo,
1-metilpropilo, 2-metilpropilo,
1,2-dimetiletilo, pentilo,
1,1-dimetilpropilo,
1,2-dimetilpropilo,
2,2-dimetilpropilo, hexilo,
1-metilpentilo, si están sustituidos también
CHF_{2}, CF_{3} o CH_{2}OH, etc.
En relación con el grupo alquilo - a menos que
se indique lo contrario - por el término "sustituido" en el
contexto de la presente invención se entiende la sustitución de por
lo menos un radical hidrógeno por Cl, Br, I, NH_{2}, SH u OH,
incluyendo radicales "polisustituidos" por los que se entiende
que la sustitución tiene lugar en átomos diferentes o el mismo
varias veces con el mismo o diferentes sustituyentes, por ejemplo,
tres veces sobre el mismo átomo de C, como en el caso de CF_{3},
o en diferentes puntos, como en el caso de, por ejemplo,
-CH(OH)-CH=CH-CHCl_{2}.
Específicamente, en relación con X como grupo
alquilo conector con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono; lineal o
ramificado, saturado o insaturado, sustituido o no sustituido, esto
significa que el grupo alquilo conecta el oxígeno en el éter al
primer átomo de Si y que el grupo conector puede en si mismo ser
lineal o ramificado, saturado insaturado, así como sustituido. A
continuación se indican ejemplos (que pueden estar adicionalmente
sustituidos así como estar insaturados):
Por el término "sal" se entiende cualquier
forma del compuesto activo utilizado según la presente invención
en el que se asume una forma iónica o está cargado y está acoplado
con un contraión (un catión o anión) o está en solución. Por este
término también se entienden complejos del compuesto activo con
otras moléculas e iones, en particular, complejos que están
complejados mediante interacciones iónicas.
Por el término "sal fisiológicamente
aceptable" se entiende, en el contexto de la presente invención,
cualquier sal que está fisiológicamente tolerada (la mayoría de
las veces significa que no es tóxica, especialmente no causado por
el contraión) si se utiliza apropiadamente para un tratamiento,
especialmente si se utiliza o se aplica a humanos y/o
mamíferos.
Por el término "sal dermatológicamente
aceptable" se entiende, en el contexto de la presente invención,
cualquier sal que está dermatológicamente tolerada (la mayoría de
las veces significa que no es tóxica, especialmente no causado por
el contraión) si se utiliza apropiadamente para un tratamiento
dermatológico, especialmente si se utiliza o se aplica a humanos
y/o mamíferos.
Por el término "sal cosméticamente
aceptable" se entiende, en el contexto de la presente invención,
cualquier sal que está cosméticamente tolerada (la mayoría de las
veces significa que no es tóxica, especialmente no causado por el
contraión) si se utiliza apropiadamente para un tratamiento
cosmético, especialmente si se utiliza o se aplica a humanos y/o
mamíferos.
Estas sales fisiológicamente/
dermatológicamente/ cosméticamente aceptables se pueden formar con
cationes o bases y, en el contexto de la presente invención, se
entiende que son sales de Por lo menos uno de los compuestos
utilizados según la presente invención - habitualmente un ácido
(desprotonado) - como un anión con por lo menos un catión,
preferiblemente inorgánico, que está fisiológicamente tolerado -
especialmente si se utiliza en humanos y/o mamíferos. Las sales de
los metales alcalinos y metales alcalino térreos son
particularmente preteridas, y también aquéllas con NH_{4}, pero en
particular sales de (mono)- o (di)sodio, (mono)- o
(di)potasio, magnesio o calcio.
Estas sales fisiológicamente/
dermatológicamente/ cosméticamente aceptables también se pueden
formar con aniones o ácidos y, en el contexto de la presente
invención, se entiende que son sales de por lo menos uno de los
compuestos utilizados según la presente invención - habitualmente
protonado, por ejemplo en el nitrógeno - como el catión con por lo
menos un anión que está fisiológicamente tolerado - especialmente si
se utiliza en humanos y/o mamíferos. Por estas sales también se
entiende, en el contexto de la presente invención, la sal formada
con un ácido fisiológicamente tolerado, es decir, sales del
compuesto activo concreto con ácidos inorgánicos u orgánicos que
están fisiológicamente tolerados - especialmente si se utilizan en
humanos y/o mamíferos. Algunos ejemplos de sales fisiológicamente
toleradas de ácidos concretos son salen de: ácido clorhídrico,
ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido
fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico ácido málico,
ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido láctico o
ácido cítrico.
Los compuestos de la presente invención pueden
estar en ferina cristalina o como compuestos libres o como solvatos
y se pretende que estas formas estén dentro del alcance de la
presente invención. Los procedimientos de solvatación son conocidos
en general en le técnica. Los solvatos adecuados son solvatos
farmacéuticamente aceptables. Por el término "solvato" según
la presente invención, se entiende cualquier forma del compuesto
activo según la presente invención en la que este compuesto tiene
unido al mismo mediante un enlace no covalente otra molécula
(probablemente un disolvente polar) incluyendo especialmente
hidratos y alcoholatos, por ejemplo, metanolato.
A menos que se indique lo contrario, los
compuestos dé la presente invención también incluyen compuestos que
difieren sólo en la presencia de uno o más átomos enriquecidos
isotópicamente. Por ejemplo, compuestos que tienen las estructuras
presentes excepto la sustitución de un hidrógeno por deuterio o
tritio, o la sustitución de un carbono por carbono enriquecido con
^{13}C o ^{14}C o nitrógeno enriquecido con ^{15}N, están
dentro del alcance de la presente invención.
Los compuestos de fórmula (I) o sus sales o
solvatos están preferiblemente en forma farmacéuticamente aceptable
o sustancialmente pura. Por "forma farmacéuticamente aceptable"
se entiende, entre otras cosas, que tiene un nivel de pureza
farmacéuticamente aceptable excluyendo aditivos farmacéuticos
normales, tales como diluyentes y portadores, y no incluyendo
material considerado tóxico a niveles de dosificación normales. Los
niveles de pureza para la sustancia farmacológica están
preferiblemente por encima del 50%, más preferiblemente por encima
del 70%, aún más preferiblemente por encima del 90%. En una
realización preferida, está por encima del 95% del compuesto de
fórmula (I) o de sus sales, solvatos o profármacos.
En una realización preferida, los derivados de
benzotriazol de fórmula general I
\vskip1.000000\baselineskip
según la presente invención son
compuestos en los
que
R^{1} y R^{2}, independientes entre sí, se
seleccionan entre H, OH, SH, F, Cl, Br, I, NH_{2}; alquilo
C_{1}-C_{10}, lineal o ramificado, saturado o
insaturado, sustituido o no sustituido; O-alquilo
C_{1}-C_{10}, lineal o ramificado, saturado o
insaturado, sustituido o no sustituido;
R^{3} y R^{4}, independientes entre sí, se
seleccionan entre H, OH, SH, F, Cl, Br, I, NH_{2}; alquilo
C_{1}-C_{10}, lineal o ramificado, saturado o
insaturado, sustituido o no sustituido; O-alquilo
C_{1}-C_{10}, lineal o ramificado, saturado o
insaturado, sustituido o no sustituido;
R^{5}, R^{6}, R^{7}, independientes entre
sí, se seleccionan entre alquilo C_{1-4} o alcoxi
C_{1-4}, lineal o ramificado, saturado o
insaturado, sustituido o no sustituido, un grupo arilo, o un grupo
O-arilo, sustituido o no sustituido;
aril-alquilo C_{1-4}, lineal o
ramificado, saturado o insaturado, sustituido o no sustituido; o un
grupo de fórmula general (II)
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
m = 1;
p = 0, 1, 2, 3 ó 4;
R_{8}, R_{9}, R_{10}, R_{11} y R_{12}
son idénticos o diferentes entre sí y representan un radical
alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono; un radical alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; o un radical
-OSi(R_{13})_{3};
R_{13} representa un radical alquilo que tiene
de 1 a 6 átomos de carbono, o un radical alcoxi que tiene de 1 a 6
átomos de carbono;
\global\parskip0.930000\baselineskip
X es un grupo alquilo conector con 1, 2, 3, 4, 5
ó 6 átomos de carbono, lineal o ramificado, saturado o insaturado,
sustituido o no sustituido;
opcionalmente en forma de cualquiera de sus
racematos o tautómeros; en la forma mostrada o en forma de una sal,
especialmente una sal fisiológicamente, dermatológicamente o
cosméticamente aceptable, en forma de un solvato, especialmente un
hidrato.
En otra realización preferida, los derivados de
benzotriazol de fórmula general I según la presente invención son
compuestos en los que
uno o dos de los radicales R^{5}, R^{6} o
R^{7} representan alquilo C_{1-4}, lineal o
ramificado, saturado o insaturado, sustituido o no sustituido,
mientras que uno o dos de los radicales R^{5}, R^{6} o R^{7}
restantes representan un grupo de fórmula general (II), tal y como
se ha definido anteriormente, preferiblemente uno de los radicales
R^{5}, R^{6} o R^{7} representa alquilo
C_{1-4}, lineal o ramificado, saturado o
insaturado, sustituido o no sustituido, mientras que los dos
radicales R^{5}, R^{6} o R^{7} restantes representan un grupo
de fórmula general (II), tal y como se ha definido
anteriormente.
En otra realización preferida, los derivados de
benzotriazol de fórmula general I según la presente invención son
compuestos en los que
R^{5}, R^{6} y R^{7}, independientes entre
sí, se seleccionan entre H; alquilo C_{1-4} o
alcoxi C_{1-4}, lineal o ramificado, saturado a
insaturado, sustituido o no sustituido, preferiblemente son alcoxi
C_{1-4}, lineal o ramificado, saturado y no
sustituido, más preferiblemente son
O-C_{2}H_{5}.
En una realización preferida, los derivados de
benzotriazol de fórmula general I según la presente invención son
compuestos en los que
R^{1} y R^{2}, independientes entre sí, se
seleccionan entre H, OH, F, Cl; alquilo C_{1-4},
lineal o ramificado, saturado o insaturado, sustituido o no
sustituido; O-alquilo C_{1-4},
lineal o ramificado, saturado o insaturado, sustituido o no
sustituido; preferiblemente R^{1} y R^{2} son H.
En una realización preferida, los derivados de
henzotriazol de fórmula general I según la presente invención son
compuestos en los que
R^{3} y R^{4}, independientes entre sí, se
seleccionan entre H, OH, F, Cl; alquilo C_{1-4},
lineal o ramificado, saturado o insaturado, sustituido o no
sustituido; O-alquilo C_{1-4},
lineal o ramificado, saturado o insaturado, sustituido o no
sustituido, preferiblemente R^{3} y R^{4} son H.
En una realización preferida, los derivados de
benzotriazol de fórmula general I según la presente invención son
compuestos en los que X se selecciona entre un grupo alquilo
conectar con 2, 3 ó 4 átomos de carbono, lineal o ramificado,
saturado o insaturado, sustituido o no sustituido; preferiblemente
X es un grupo alquilo conectar con 2, 3 ó 4 átomos de carbono,
lineal o ramificado, saturado y no sustituido; más preferiblemente
X es un grupo alquilo conectar lineal con 2, 3 ó 4, aún más
preferiblemente, 3 átomos de carbono.
En una realización preferida, el derivado de
benzotriazol de fórmula general I según la presente invención es
5-[3-(trietoxisilil)propoxi]-2-(2H-benzo[d][1,2,3]triazol-2-il)benceno-1,3-diol;
opcionalmente en la forma mostrada o en forma de
una sal, especialmente una sal fisiológicamente,
dermatológicamente o cosméticamente aceptable, o en forma de un
solvato, especialmente un hidrato.
En una realización muy preferida, los derivados
de benzotriazol de fórmula general I
según la presente invención son
compuestos en los
que
R^{1} y R^{2}, independientes entre sí, se
seleccionan entre H, OH, F, Cl; alquilo
C_{1}-C_{4}, lineal o ramificado, saturado o
insaturado, sustituido o no sustituido; O-alquilo
C_{1-4}, lineal o ramificado, saturado o
insaturado, sustituido o no sustituido; preferiblemente R^{1} y
R^{2} son H;
\global\parskip1.000000\baselineskip
R^{3} y R^{4}, independientes entre sí, se
seleccionan entre H, OH, F, Cl; alquilo C_{1-4},
lineal o ramificado, saturado o insaturado, sustituido o no
sustituido; O-alquilo C_{1-4},
lineal o ramificado, saturado o insaturado, sustituido o no
sustituido; preferiblemente R^{3} y R^{4} son H;
R^{5}, R^{6} y R^{7}, independientes entre
sí, se seleccionan entre H; alquilo C_{1-4} o
alcoxi C_{1-4}, lineal o ramificado, saturado o
insaturado, sustituido o no sustituido, preferiblemente son alcoxi
C_{1-4}, lineal o ramificado, saturado y no
sustituido, más preferiblemente son
O-C_{2}H_{5};
o
uno o dos de los radicales R^{5}, R^{6} o
R^{7}, independientes entre sí, representan alquilo
C_{1-4}, lineal o ramificado, saturado o
insaturado, sustituido o no sustituido, mientras que uno o dos de
los radicales R^{5}, R^{6} o R^{7} restantes representan un
grupo de fórmula general (II), preferiblemente uno de los radicales
R^{5}, R^{6} o R^{7} representa alquilo
C_{1-4}, lineal o ramificado, saturado o
insaturado, sustituido o no sustituido, mientras que los dos
radicales R^{5}, R^{6} o R^{7} restantes representan un grupo
de fórmula general (II)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
m = 1;
p = 0, 1, 2, 3 ó 4;
R_{8}, R_{9}, R_{10}, R_{11} y R_{12}
son idénticos o diferentes entre sí y representan un radical
alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono; un radical alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; o un radical
-OSi(R_{13})_{3};
R_{13} representa un radical alquilo que tiene
de 1 a 6 átomos de carbono, o un radical alcoxi que tiene de 1 a 6
átomos de carbono;
X se selecciona de un grupo alquilo conector con
2, 3 ó 4 átomos de carbono, lineal o ramificado, saturado o
insaturado, sustituido o no sustituido; preferiblemente X es un
grupo alquilo conector con 2, 3 ó 4 átomos de carbono, lineal o
ramificado, saturado y no sustituido; aún mas preferiblemente X es
un grupo alquilo conector con 2, 3 ó 4, más preferiblemente 3,
átomos de carbono;
opcionalmente en forma de cualquiera de sus
racematos o tautómeros; en la forma mostrada o en forma de una sal,
especialmente una sal fisiológicamente, dermatológicamente o
cosméticamente aceptable, o en forma de un solvato, especialmente un
hidrato.
Otro aspecto de la presente invención
proporciona un proceso para la producción de un derivado de
benzotriazol de fórmula general I según la presente invención, en
la que
a) un compuesto de fórmula III, en la que
R^{3} y R^{4} se definen igual que antes,
\vskip1.000000\baselineskip
reacciona
con
para obtener un compuesto de
fórmula
IV
b) a continuación, el compuesto de
fórmula IV, reacciona con KOH para obtener un compuesto de fórmula
V;
c) a continuación, el compuesto de
fórmula V, reacciona con K_{2}CO_{3}
y
\vskip1.000000\baselineskip
para obtener un compuesto de
fórmula
VI;
\vskip1.000000\baselineskip
d) a continuación, el compuesto de
fórmula VI, reacciona con KOH para obtener un compuesto de fórmula
VII.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
e) a continuación, el compuesto de
fórmula VII, reacciona con un compuesto de fórmula VIII, en la que
R^{1} y R^{2} se definen igual que antes, que se activa
previamente mediante NaNO_{2} y
HCl
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
para obtener un compuesto de
fórmula
IX;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
f) a continuación, el compuesto de fórmula IX,
reacciona con
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
para obtener un compuesto de
fórmula
XI
g) a continuación, el compuesto de
fórmula XI reacciona en primer lugar con NaH y, a continuación,
con
en la que R^{5}, R^{6}, X y
R^{7} se definen igual que antes, y L es un grupo saliente, y
preferiblemente representa cloro, bromo, yodo u otro grupo saliente
conocido para un experto en la materia, junto con KI para obtener un
compuesto de fórmula
XIII
h) a continuación, el compuesto de
fórmula XIII reacciona con Pd/C y ciclohexeno para obtener el
compuesto de fórmula
I.
Debe entenderse que el producto final y todos
los intermedios pueden ser purificados, aunque no es obligatorio,
especialmente mediante cromatografía.
La purificación y el aislamiento de los
compuestos de la invención de fórmula general I pueden llevarse a
cabo, si es necesario, mediante procedimientos convencionales
conocidos para un experto en la materia, por ejemplo,
procedimientos cromatográficos o recristalización.
Los compuestos de fórmula general I indicados
anteriormente, sus esteroisómeros, las correspondientes sales del
mismo y los correspondientes solvatos son toxicológicamente
aceptables y, por tanto, son adecuados como sustancias
farmacéuticas activas para la preparación de medicamentos.
Por lo tanto, otro aspecto de la presente
invención se refiere a un medicamento que comprende por lo menos un
derivado de benzotriazol según la presente invención y,
opcionalmente, uno o más excipientes farmacéuticamente
aceptables.
El medicamento según la presente invención está
preferiblemente en cualquier forma adecuada para la aplicación
tópica a humanos y/o animales, preferiblemente humanos incluyendo
bebés, niños y adultos y se puede fabricar mediante procedimientos
estándar conocidos para un experto en la materia. El medicamento se
puede fabricar mediante procedimientos conocidos para un experto en
la materia, por ejemplo, a partir de la tabla de contenidos de
"Pharmaceutics: The Science of Dosage Forms", Segunda Edición,
Aulton, M.E. (ED. Churchill Livingstone, Edimburgo (2002)
"Encyclopedia of Pharmaceutical Technology", Segunda Edición,
Swarbrick, J. y Boylah J.C. (Eds.), Marcel Dekker, Inc. Nueva York
(2002) "Modern Pharmaceutics", Cuarta Edición, Banker G.S. y
Rhodes C.T. (Eds.) Marcel Dekker, Inc. Nueva York 2002 y "The
Theory and Practice of Industrial Pharmacy", Lachman L.,
Lieberman H. y Kanig J. (Eds.), Lea y Febiger, Filadelfia (1986).
Los contenidos respectivos se incorporan aquí por referencia y
forman parte de la presente descripción. La composición del
medicamento puede variar dependiendo de su utilización. Entre los
excipientes farmacéuticos convencionales se pueden incluir, entre
otros, agentes estabiliza pues o agentes solubilizantes.
Otro aspecto preferido de la presente invención
se refiere a una formulación dermatológica, cosmética, veterinaria
o farmacéutica que comprende por lo menos un derivado de
benzotriazol según la presente invención y opcionalmente, uno o más
excipientes dermatológicamente aceptables.
Otro aspecto preferido de la presente invención
se refiere a una formulación dermatológica que comprende por lo
menos un derivado de benzotriazol según la presente invención y,
opcionalmente, uno o más excipientes dermatológicamente
aceptables.
Otro aspecto preferido de la presente invención
se refiere a una formulación cosmética que comprende por lo menos
un derivado de benzotriazol según la presente invención y,
opcionalmente, uno o más excipientes cosméticamente aceptables.
Otro aspecto preferido de la presente invención
se refiere a una formulación veterinaria que comprende por lo
menos un derivado de benzotriazol según la presente invención y,
opcionalmente, uno o más excipientes farmacéuticamente
aceptables.
Otro aspecto preferido de la presente invención
se refiere a una formulación farmacéutica que comprende por lo
menos un derivado de benzotriazol según la presente invención y,
opcionalmente, uno o más excipientes farmacéuticamente
aceptables.
En una realización preferida de cualquier
medicamento, formulación dermatológica, cosmética, veterinaria o
farmacéutica según la presente invención, el medicamento,
formulación dermatológica, cosmética, veterinaria o farmacéutica
está en forma de una crema, especialmente una crema solar; un
champú, un gel, una laca, una espuma, una loción, un jabón, un
ungüento, una emulsión, una suspensión o una solución.
En una realización preferida de cualquier
medicamento, formulación dermatológica, cosmética, veterinaria o
farmacéutica según la presente invención, el medicamento,
formulación dermatológica, cosmética, veterinaria o farmacéutica
comprende, adicionalmente, por lo menos un agente filtrante contra
la radiación solar, preferiblemente UV, que preferiblemente puede
ser orgánico o inorgánico o micronizado.
En una realización preferida de cualquier
medicamento, formulación dermatológica, cosmética, veterinaria o
farmacéutica según la presente invención, el derivado de
benzotriazol según la presente invención está micronizado.
Dicha formulación cosmética, dermatológica o
farmacéutica se puede adaptar para la aplicación de la misma sobre
la piel y los labios en forma de: dispersión vesicular no iónica,
emulsión, crema, loción, gel, aerosol, gel en crema, crema en gel,
suspensión, dispersión, ungüento, polvo, barra de labios, espuma,
pulverizador, aceite, pomada y fluido, entre otros.
De forma similar, dicha formulación puede
adaptarse para su aplicación sobre el cabello en forma de champú,
loción, gel, fluido, laca, espuma, tinte, emulsión, crema,
pulverizador, entre otros, y sobre las uñas en forma de pintauñas,
aceite y gel, entre otros.
Los filtros orgánicos, orgánicos micronizados e
inorgánicos se seleccionan de aquéllos aceptables según la
legislación del país.
Los filtros orgánicos, por ejemplo, pueden
seleccionarse de aquéllos aprobados por el Consejo de la Comunidad
Europea (texto revisado de la Directiva Europea 76/768/EEC Anexo 7,
páginas 76-81, publicada el 15.10.2003) y por la
Administración de Alimentación y Medicamentos de Estados Unidos
(véase, por ejemplo, "Food and Drugs, Sunscreen drug products for
over the counter human use", título 21, volumen 5 del Código de
Regulaciones Federales, revisada el 1 de abril de 2004), tales
como: antranilatos; derivados de alcanfor; derivados de
dibenzoilmetano; derivados de benzotriazol; derivados de
difenilacrilato; derivados de cinámico; derivados de salicílico;
derivados de triazina, tales como los descritos en las Patentes
EP-863145, EP-517104,
EP-570838, EP-796851,
EP-775698 y EP-878469, derivados de
benzofenona; derivados de benzalmalonato; derivados de bencimidazol,
imidazolinas; derivados del ácido p-aminobenzoico;
filtros poliméricos y de silicona.
Los filtros inorgánicos pueden seleccionarse del
grupo que incluye: óxidos metálicas, tales pomo pigmentos,
nanopigmentos, tratados y no tratados, tales como el dióxido de
titanio (amorfo o cristalino), hierro, zinc, zirconio o cerio.
Además, la alúmina y/o el estearato de aluminio son agentes de
recubrimiento convencionales, mientras que los ejemplos de óxidos
metálicos no tratados como filtros inorgánicos (no recubiertos) son
aquéllos descritos en las patentes EP518772 y EP518773.
Las formulaciones cosméticas, dermatológicas y
farmacéuticas de la presente invención pueden contener
adicionalmente aditivos y adyuvantes que pueden seleccionarse de
ácidos grasos, disolventes orgánicos, agentes espesantes, agentes
suavizantes, antioxidantes, opacificantes, estabilizantes,
emolientes, hidroxiácidos, agentes antiespumantes, agentes
humectantes, vitaminas, fragancias, conservantes, tensoactivos,
agentes secuestrantes, polímeros, propelentes, agentes
acidificantes o basificantes, colorantes, tintes, dihidroxiacetona,
repelente de insecto o cualquier cero ingrediente que se utiliza
habitualmente en formulaciones cosméticas, y particularmente, en la
fabricación de composiciones fotoprotectoras.
Entre los ejemplos de sustancias/ácidos grasos
incluyen, entre otros, aceites o ceras o mezclas de los mismos y
pueden incluir ácidos grasos, alcoholes grasos y ésteres de ácidos
grasos. Los aceites se seleccionan ventajosamente de aceites
animales y vegetales, aceites minerales o sintéticos y, en
particular, de petrolato liquido, parafina liquida, aceites de
silicona volátiles y volátiles, isoparafinas, polialfaolefinas o
aceites fluorados o perfluorados. De forma similar, las ceras se
seleccionan ventajosamente de ceras animales y vegetales, ceras
minerales o sintéticas conocidas en la técnica.
Entre los ejemplo, de disolventes orgánicos se
incluyen alcoholes y polioles de cadena corta.
Los espesantes se seleccionan ventajosamente de
entre polímeros reticulados de ácido acrílico, gomas de algarroba
modificadas y no modificadas, celulosas y gomas xantano, tales como
goma de algarroba hidroxipropilada, metilhidroxietilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa o hidroxietilcelulosa.
Cuando se seleccionan los excipientes,
adyuvantes, etc., un experto en la materia se asegurará de que
éstos no afectan a la actividad de los derivados de benzotriazol
dé fórmula general (I) según la presente invención.
Otro aspecto preferido de la presente invención
se refiere a la utilización de un derivado de benzotriazol según
la presente invención como agente filtrante UV.
Otro aspecto preferido de la presente invención
se refiere a la utilización de un derivado de benzotriazol según
la presente invención para la preparación de un medicamento, o una
formulación dermatológica, cosmética, veterinaria o farmacéutica
pare la protección de la piel, los labios, el cabello o las uñas
frente al daño de la radiación solar, preferiblemente UV.
Otro aspecto preferido de la presente invención
se refiere a la utilización de un derivado de benzotriazol según
la presente invención para la preparación de un medicamento, o una
formulación dermatológica, cosmética, veterinaria o farmacéutica
pera la prevención, la terapia coadyuvante o el tratamiento de
enfermedades provocadas por la radiación solar, especialmente la
radiación UV.
Otro aspecto preferido de la presente invención
se refiere a la utilización de un derivado de benzotriazol según
la presente invención cono fotoestabilizante, especialmente en
polímeros.
En la presente invención, por "polímero" se
entienden compuestos químicos de origen natural o sintético y
generalmente de peso molecular más elevado formados a partir de
unidades estructurales individuales (monómeros) que se unen entre
sí mediante enlaces covalentes. Entre los ejemplos de polímeros se
incluyen, pero no se limitan a, proteínas, polisacáridos, celulosa,
goma arábiga, ácidos nucleicos, polietileno, policarbonatos,
polímeros de silicona, poliuretanos, poliésteres, poliamidas y
polímeros acrílicos.
Otro aspecto preferido de la presente invención
se refiere a la utilización de un derivado de benzotriazol según
la presente invención como agente filtrante UV en fibras
textiles.
Otro aspecto preferido de la presente invención
se refiere a la utilización de un derivado de benzotriazol según
la presente invención como fotoestabilizante, especialmente en
polímeros; o como agente filtrante UV en fibras textiles.
La presente invención se ilustra a continuación
con la ayuda de ejemplos. Estas ilustraciones se proporcionan
solamente a modo de ejemplo y no limitan el espíritu general de la
presente invención.
La figura 1 muestra el espectro UV del ejemplo 1
medido mediante procedimientos conocidos en la técnica.
Los siguientes compuestos se prepararon según
los procedimientos generales descritos anteriormente. Los expertos
en la materia están familiarizados con los materiales de partida que
son necesarios para obtener dichos compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El floroglucinol tribencenosulfonato (3) se
preparó a partir de floroglucinol (2; rendimiento del 93%) según el
procedimiento de E.M. Kampouris (J. Chem. Soc. 1965,
2651).
El 3,5-dihidroxifenil
bencilsulfonato (4) y
3,5-bis(benciloxi)fenil
bencenosulfonato (5) se prepararon mediante el procedimiento de G.
Büchi y otros (J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 3499).
Rendimientos del 54% y el 91%, respectivamente.
El
3,5-bis(benciloxi)fenol (6) se preparó
según el procedimiento descrito por G. Büchi y otros (J. Am.
Chem. Soc. 1981, 103, 3497). Rendimiento del 84,6%.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
1
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\newpage
Esquema 1
(continuación)
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\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión fría (0-5ºC) de
2-nitrobencenoamina (7; 27,62 g, 0, 2 mol) en HCl
concentrado (103 ml), hielo troceado (100 g) y agua (100 ml) se
añadió gota a gota una solución 5 N. de NaNO_{2} (41,2 ml). La
mezcla resultante se agitó a 5ºC durante 1 hora y, a continuación,
se filtró. A continuación, esta solución se añadió gota a gota a
una solución de
3,5-bis(benciloxi)fenol (6; 61,27 g,
0,2 mol) en MeOH (600 ml) con agitación. La mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y el compuesto
cristalino rojo precipitado se recogió por filtración para
proporcionar una mezcla de dos azo-compuestos
isoméricos (9 y 10).
Rendimiento: 80,77 g 98%), Pf
171-180ºC. R_{f} = 0,52 y 0,88
(tolueno-MeOH 9:1).
A una suspensión en ebullición de la mezcla
anterior de azo-compuestos (45,5 g; 0,1 mol) en una
mezcla de EtOH (250 ml) y NaOH 4 N (250 ml) se añadió ácido
formamidinasulfínico (23,65 g; 0,22 mol) durante 0,5 horas. La
mezcla resultante se calentó con agitación durante 1 hora, se
enfrió hasta temperatura ambiente y, a continuación, se vertió a
una mezcla de hielo y agua (700 g). La mezcla se acidificó con HCl
concentrado (80 ml) y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se
lavó sucesivamente con agua y una solución saturada de NaCl y, a
continuación, se secó (MgSO_{4}). La evaporación del disolvente
al vacío permitió obtener un aceite rojo (42 g), el cual se trató a
continuación con una mezcla de hexano y EtOAc (60 ml, cada uno).
Los compuestos cristalinos precipitados se recogieron por
filtración y se lavaron con hexano-acetona
(1:1).
Rendimiento: 12,64 g (28%). Pf:
147-152ºC. R_{f} = 0,38
(tolueno-MeOH 9:1), R_{f} = 0,26
(hexano-EtOAc 2:1).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 4,73
(s, 4H, 2 OCH_{2}), 6,11 (s, 2H, C_{2}-H y
C_{6}-H), 6,98 (m, 4H, arom.,
H-s), 7,07 (m, 2H, arom. H-s), 7,10
(m, 4H, arom., H-s), 7,43 (dd, J = 6,7 y 3
Hz, 2H, C_{5'}-H y C_{6'}-H),
7,95 (dd, J = 6,7 y 3 Hz, 2H, C_{4'}-H y
C_{7'}-H), 8,62 (br. s, 1H, OH).
^{13}C-RMN (CDCl_{3}): 70,31
(OCH_{2}), 94,55 (C-2 y C-6),
113,03 (C-4), 118,23 (C-4' y
C-7'), 126,61, 126,88 (C-5' y
C-6'), 127,65, 128,27, 136,01, 144,37
(C-3a' y C-7a'), 156,00
(C-3 y C-5), 159,99
(C-1).
El isómero 12. Pf 71-78ºC.
R_{f} = 0,73 (tolueno-MeOH 9:1), 0,48
(hexano-EtOAc 2:1)
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 5,04
(s, 2H, 2 OCH_{2}), 5,16 (s, 2H, OCH_{2}), 6,38 (d, J = 2,4 Hz,
1H, C_{4}-H), 6,41 (d, J = 2,4 Hz, 1H,
C_{6}-H), 7,25 (t, J = 7 Hz, 1H, arom. H), 7,30
(d, = 7,5 Hz, 2H, arom. H), 7,25 (t, j e 7,2 Hz, 1H, arom. H),
7,39 (m, 4H, arom. H) 7,45 (dd, J = 6,5 Hz, 2H,
C_{5'}-H y C_{6'}-H), 7,94 (dd,
J = 6,5, 2H, C_{4'}-H y
C_{7'}-H) 9,36 (br. s, 1H, OH).
^{13}C-RMN (CDCl_{3}): 70,33
(OCH_{2}), 71,28 (OCH_{2}), 95,21 (C-4), 95,81
(C-6), 112,50 (C-2), 117,87
(C-4' y C-7'), 126,86, 127,23
(C-5' y C-6'), 127,62, 128,24,
128,41, 128,68, 136,18, 136,30, 143,64 (C-3a' y
C-7a'), 152,80, 153,67 (C-3), 160,62
(C-5).
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión en agitación de NaH (1,8 g, 60%
en aceite mineral, 44 mmol) en DMF seca (80 ml) se añadió gota a
gota una solución del compuesto 11 (16,9 g, 40 mmol) en DMF seca
(140 ml). Después de agitar durante 45 minutos a temperatura
ambiente, se añadió
cloropropil-trietoxi-silano (9,87 g,
40 mol) y KI (6,43 g, 40 mmol), y la mezcla resultante se calenté a
80ºC durante 8 horas. Después de enfriarse, la mezcla de reacción
se vertió en agua (200 ml), se extrajo con éter dietílico (3 veces,
150 ml cada vez), la fase orgánica se lavó con una solución.
saturada de NaCl y, a continuación, se secó (MgSO_{4}). La
evaporación del disolvente al vacío permitió obtener un aceite
rojizo, que se purificó por cromatografía en columna
(hexano-EtOAc 5:1 como eluyente).
Rendimiento: 9,13 g (37%), semisólido. R_{f} =
0,7 (hexano-EtOAc 2:1)
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 0,79
(m, 2H, CH_{2}-Si), 1,27 (t, J = 7 Hz, 9H, 3
CH_{3}), 1,93 (m, 2H, CH_{2}), 3,88 (q, J = 7 Hz, 6H, 3
OCH_{2}), 3,92 (t, J = 6,6 Hz, 2H, OCH_{2}) 5,07 (s, 4H, 2
CH_{2}), 6,28 (S, 2H, C_{3'}-H y
C_{5'}-H), 7,17 (d, J = 7,5 Hz, 4H, arom. H), 7,23
(m, 6H, arom. H), 7,44 (dd, J = 6,6 y 3 Hz, 2H,
C_{5}-H y C_{6}-H), 8,1 (dd, J
= 6,6 y 3 Hz, 2H, C_{4}-H y
C_{7}-H).
^{13}C-RMN (CDCl_{3}): 6,47
(C-Si) 18,30 (CH_{3}), 22,62
(C-C-Si), 58,43 (C-O), 70,16
(C-O), 70,57 (C-O), 93,38
(C-3' y C-5', 114,53
(C-1'), 118,47 (C-4 y
C-7), 126,29 (C-5 y
C-6), 126,52 (arom. C), 127,62 (arom. C), 128,32
(arom. C), 136,19 (arom. C), 144,74 (C-3a y
C-7a), 156,06 (C-2' y
C-6'), 161,65 (C-4').
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentó a reflujo durante 1,5 horas una
mezcla en agitación del compuesto 13 (2 g, 3,2 mmol), catalizador
de paladio (1 g, 10% de Pd soportado sobre carbón), y ciclohexeno
(64 ml, 52 g, 0,6 mol) en EtOH seco (80 ml). Después de la
filtración, el disolvente se evaporó al vacío y el residuo se
purificó mediante cromatografía en columna para obtener 1,08 g
(76%) de cristales ligeramente amarillos. Pf =
69-74ºC. R_{f} = 0,27 (CH_{2}Cl_{2}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 0,80
(m, 2H, CH_{2}-Si), 1,27 (t, J = 7z, 9H, 3
CH_{3}), 1,95 (m, 2H, CH_{2}), 3,88 (q, J = 7 Hz, 6H, 3
O-CH_{2}), 4,00 (t, J = 6,6 Hz, 2H, CH_{2}),
6,29 (S, 2H, C_{5}-H y
C_{6}-H), 7,93 (m, 2H, C_{4}-H y
C_{7}-H), 11,56 (s, 2H, OH).
^{13}C-RMN (CDCl_{3}): 6,45
(C-Si), 18,29 (CH_{3}), 22,64
(C-2''), 58,43 (C-O), 70,10
(C-1''), 95,73 (C-6), 108,17
(C-2), 116,62 (C-4' y
C-7'), 127,87 (C-5' y
C-6'), 140,18 (C-3a y
C-7a), 152,06 (C-1 y
C-3), 160,93 (C-5).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo un espectro UV de los compuestos según
los procedimientos estándar conocidos en la técnica. Se obtuvo el
espectro del compuesto según el ejemplo 1 (ver figura 1) y se
determinaron su factor de absorción \varepsilon_{molar} y su
\lambda_{máx}. El \varepsilon_{molar} fue de 25354
M^{-1}cm^{-1} (CHCl_{3}) estando un 81% de su absorción en el
intervalo de UVA. La \lambda_{máx} es 350 nm.
Claims (19)
1. Derivados de benzotriazol de fórmula general
I,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{1} y R^{2}, independientes entre sí, se
seleccionan entre H, OH, SH, F, Cl, Br, I, NH_{2}; alquilo
C_{1}-C_{10}, lineal o ramificado, saturado o
insaturado, sustituido o no sustituido; O-alquilo
C_{1}-C_{10}, lineal o ramificado, saturado o
insaturado, sustituido o no sustituido;
R^{3} y R^{4}, independientes entre sí, se
seleccionan entre H, OH, SH, F, Cl, Br, I, NH_{2}; alquilo
C_{1}-C_{10}, lineal o ramificado, saturado o
insaturado, Sustituido o no sustituido; O-alquilo
C_{1}-C_{10}, lineal o ramificado, saturado o
insaturado, sustituido o no sustituido;
R^{5}, R^{6}, R^{7}, independientes entre
sí, se seleccionan entre H; alquilo C_{1-4} o
alcoxi C_{1-4}, lineal o ramificado, saturado o
insaturado, sustituido o no sustituido, un grupo etilo, o un grupo
O-arilo, sustituido o no sustituido;
aril-alquilo C_{1-4} u
O-aril-alquilo
C_{1-4}, lineal o ramificado, saturado o
insaturado, sustituido o no sustituido; o un grupo de fórmula
general (II)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
m = 0 ó 1;
p = 0, 1, 2, 3 ó 4;
R_{8}, R_{9}, R_{10}, R_{11} y R_{12}
son idénticos o diferentes entre sí y representan un radical
alquiló opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono; un radical alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; un radical
arilo opcionalmente sustituido o un radical
-OSi(R_{13})_{3};
R_{13} representa un radical alquilo que tiene
de 1 a 6 átomos de carbono, un radical alcoxi que tiene de 1 a 6
átomos de carbono o un radical arilo opcionalmente sustituido;
X es un grupo alquilo conector con 1, 2, 3, 4, 5
ó 6 átomos de carbono, lineal o ramificado, saturado o insaturado,
sustituido o no sustituido;
opcionalmente en forma de cualquiera de sus
racematos o tautómeros; en la forma mostrada o en forma de una sal,
especialmente una sal fisiológicamente, dermatológicamente o
cosméticamente aceptable, o en forma de un solvato, especialmente
un hidrato.
\newpage
2. Derivados de benzotriazol de fórmula general
I según la reivindicación 1,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{1} y R^{2}, independientes entre sí, se
seleccionan entre H, OH, SH, F, Cl, Br, I, NH_{2}; alquilo
C_{1}-C_{10}, lineal o ramificado, saturado o
insaturado, sustituido o no sustituido; O-alquilo
C_{1}-C_{10}, lineal o ramificado, saturado
insaturado, sustituido o no sustituido;
R^{3} y R^{4}, independientes entre sí, se
seleccionan entre H, OH, SH, F, Cl, Br, I, NH_{2}; alquilo
C_{1}-C_{10}, lineal o ramificado, saturado o
insaturado, sustituido no sustituido; O-alquilo
C_{1}-C_{10}, lineal o ramificado, saturado o
insaturado, sustituido o no sustituido;
R^{5}, R^{6}, R^{7}, independientes entre
se seleccionan entre H; alquilo C_{1-4} o alcoxi
C_{1-4}, lineal o ramificado, saturado o
insaturado, sustituido o no sustituido, un grupo afilo, o un grupo
O-arilo, sustituido o no sustituido;
aril-alquilo C_{1-4}, lineal o
ramificado, saturado e insaturado, sustituido o no sustituido; o un
grupo de fórmula general (II)
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
m = 1;
p = 0, 1, 2, 3 ó 4;
R_{8}, R_{9}, R_{10}, R_{11} y R_{12}
son idénticos o diferentes entre sí y representan un radical
alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono; un radical alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; o un radical
-OSi(R_{13})_{3};
R_{13} representa un radical alquilo que tiene
de 1 a 6 átomos de carbono, o un radical alcoxi que tiene de 1 a 6
átomos de carbono;
X es un grupo alquilo conector con 1, 2, 3, 4, 5
ó 6 átomos de carbono, lineal o ramificado, saturado o insaturado,
sustituido o no sustituido;
opcionalmente en forma de cualquiera de sus
racematos o tautómeros; en la forma mostrada o en forma de una sal,
especialmente una sal fisiológicamente, dermatológicamente o
cosméticamente aceptable, o en forma de un solvato, especialmente
un hidrato.
3. Derivados de benzotriazol según cualquiera de
las reivindicaciones 1 ó 2, en los que
uno o dos de los radicales R^{5}, R^{6} o
R^{7} representan alquilo C_{1-4}, lineal o
ramificado, saturado o insaturado, sustituido o no sustituido,
mientras que uno o dos de los radicales R^{5}, R^{6} o R^{7}
restantes representan un grupo de fórmula general (II), tal y como
se ha definido en las reivindicaciones 1 ó 2, preferiblemente uno
de los radicales R^{5}, R^{6} o R^{7} representa alquilo
C_{1-4}, lineal o ramificado, saturado o
insaturado, sustituido o no sustituido, mientras que los dos
radicales R^{5}, R^{6} o R^{7} restantes representan un grupo
de fórmula general (II), tal y como se ha definido en las
reivindicaciones 1 ó 2.
4. Derivados de benzotriazol según cualquiera de
las reivindicaciones 1 ó 2, en los que
R^{5}, R^{6} y R^{7}, independientes entre
sí, se seleccionan entre H; alquilo C_{1-4} o
alcoxi C_{1-4}, lineal o ramificado, saturado o
insaturado, sustituido o no sustituido, preferiblemente son alcoxi
C_{1-4}, lineal o ramificado, saturado y no
sustituido, preferiblemente son
O-C_{2}H_{5}.
5. Derivados de benzotriazol según cualquiera de
las reivindicaciones 1 ó 2, en los que
R^{1} y R^{2}, independientes entre sí, se
seleccionen entre H, OH, F, Cl; alquilo
C_{1}-C_{4}, lineal o ramificado, saturado o
insaturado, sustituido o no sustituido; O-alquilo
C_{1-4}, lineal o ramificado, saturado o
insaturado, sustituido o no sustituido; preferiblemente R^{1} y
R^{2} son H.
6. Derivados de benzotriazol según cualquiera de
las reivindicaciones 1 ó 2, en los que
R^{3} y R^{4}, independientes entre sí, se
seleccionan entre H, OH, F, Cl; alquilo
C_{1}-C_{4}, lineal o ramificado, saturado o
insaturado, sustituido o no sustituido; O-alquilo
C_{1-4}, lineal o ramificado, saturado o
insaturado, sustituido o no sustituido, preferiblemente R^{3} y
R^{4} son H.
7. Derivados de benzotriazol según cualquiera de
las reivindicaciones 1 ó 2, en los que X se selecciona entre un
grupo alquilo conector con 2, 3 ó 4 átomos de carbono, lineal o
ramificado, saturado o insaturado, sustituido o no sustituido;
preferiblemente, X es un grupo alquilo conector con 2, 3 ó 4 átomos
de carbono, lineal o ramificado, saturado y no sustituido; más
preferiblemente, X es un grupo alquilo conector lineal con 2, 3 ó
4, aún más preferiblemente, 3 átomos de carbono.
8. Derivados de benzotriazol según cualquiera de
las reivindicaciones 1 ó 2, en los que el derivado es
5-[3-(trietoxisilil)propoxi]-2-(2H-benzo[d][1,2,3]triazol-2-il)benceno-1,3-diol;
opcionalmente en la forma mostrada o en forma de
una sal, especialmente una sal fisiológicamente,
dermatológicamente o cosméticamente aceptable, o en forma de un
solvato, especialmente un hidrato.
9. Derivados de benzotriazol de fórmula general
I según la reivindicación 1,
en la
que
R^{1} y R^{2}, independientes entre sí, se
seleccionan entre H, OH, F, Cl; alquilo
C_{1}-C_{4}, lineal o ramificado, saturado o
insaturado, sustituido o no sustituido; O-alquilo
C_{1-4}, lineal o ramificado, saturado o
insaturado, sustituido o no sustituido; preferiblemente, R^{1} y
R^{2} son H;
R^{3} y R^{4}, independientes entre sí, se
seleccionan entre H, OH, F, Cl; alquilo
C_{1}-C_{4}, lineal o ramificado, saturado o
insaturado, sustituido o no sustituido; O-alquilo
C_{1-4}, lineal o ramificado, saturado o
insaturado, sustituido o no sustituido; preferiblemente, R^{3} y
R^{4} son H;
R^{5}, R^{6} y R^{7}, independientes entre
sí, se seleccionan entre H; alquilo C_{1-4} o
alcoxi C_{1-4}, lineal o ramificado, saturado o
insaturado, sustituido o no sustituido, preferiblemente son alcoxi
C_{1-4}, lineal o ramificado, saturado y no
sustituido, más preferiblemente son
O-C_{2}H_{5};
o
uno o dos de los radicales R^{5}, R^{6} o
R^{7}, independientes entre sí, representan alquilo
C_{1-4}, lineal o ramificado, saturado a
insaturado, sustituido o no sustituido, mientras que uno o dos de
los radicales R^{5}, R^{6} o R^{7} restantes representan un
grupo de fórmula general (II), preferiblemente uno de los radicales
R^{5}, R^{6} o R^{7} representa alquilo
C_{1-4}, lineal o ramificado, saturado o
insaturado, sustituido o no sustituido, mientras que los dos
radicales R^{5}, R^{6} o R^{7} restantes representan un grupo
de fórmula general (II)
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
m = 1;
p = 0, 1, 2, 3 ó 4;
R_{8}, R_{9}, R_{10}, R_{11} y R_{12}
son idénticos o diferentes entre sí y representan un radical
alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono; un radical alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; o un radical
-OSi(R_{13})_{3};
R_{13} representa un radical alquilo que tiene
de 1 a 6 átomos de carbono, o un radical alcoxi que tiene de 1 a 6
átomos de carbono;
X se selecciona entre un grupo alquilo conector
con 2, 3 ó 4 átomos de carbono, lineal o ramificado, saturado o
insaturado, sustituido o no sustituido; preferiblemente, X es un
grupo alquilo conector con 2, 3 ó 4 átomos de carbono, lineal o
ramificado, saturado y no sustituido; más preferiblemente, es un
grupo alquilo conector lineal con 2, 3 ó 4, aún más
preferiblemente, 3 átomos de carbono;
opcionalmente en forma de cualquiera de sus
racematos o tautómeros; en la forma mostrada o en forma de una sal,
especialmente una sal fisiológicamente, dermatológicamente o
cosméticamente aceptable, o en forma de un solvato, especialmente
un hidrato.
10. Medicamento que comprende por lo menos un
derivado de benzotriazol según cualquiera de las reivindicaciones 1
a 9, y, opcionalmente, uno o más excipientes farmacéuticamente
aceptables.
11. Formulación dermatológica, cosmética,
veterinaria o farmacéutica que comprende por lo menos un derivado
de benzotriazol según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, y,
opcionalmente, uno o más excipientes dermatológicamente
aceptables.
12. Medicamento, formulación dermatológica,
cosmética, veterinaria o farmacéutica según cualquiera de las
reivindicaciones 10 ó 11, en forma de una crema, especialmente una
crema solar, un champú, un gel, una laca, una espuma, una loción,
un jabón, un ungüento, una emulsión, una suspensión o una
solución.
13. Medicamento, formulación dermatológica,
cosmética, veterinaria o farmacéutica según cualquiera de las
reivindicaciones 10 a 12, que comprende, adicionalmente, por lo
menos un agente filtrante contra la radiación solar, preferiblemente
UV, que preferiblemente puede ser orgánico o inorgánico o
micronizado.
14. Medicamento, formulación dermatológica,
cosmética, veterinaria o farmacéutica según cualquiera de las
reivindicaciones 10 a 13, en los que el derivado de benzotriazol
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, está
micronizado.
15. Utilización de un derivado de benzotriazol
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, como agente
filtrante UV.
16. Utilización de un derivado de benzotriaxol
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para la preparación
de un medicamento, o una formulación dermatológica, cosmética,
veterinaria o farmacéutica para la protección de la piel, los
labios, el cabello o las uñas frente al daño de la radiación solar,
preferiblemente UV.
17. Utilización de un derivado de benzotriazol
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para la preparación
de un medicamento, o una formulación dermatológica, cosmética,
veterinaria o farmacéutica para la prevención, la terapia
coadyuvante o el tratamiento de enfermedades provocadas por la
radiación solar, especialmente la radiación UV.
18. Utilización de un derivado de benzotriazol
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, como
focoestabilizante, especialmente en polímeros; o como agente
filtrante UV en fibras textiles.
19. Procedimiento para la fabricación de un
derivado de benzotriazol de fórmula general I según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 9, en el que
a) un compuesto de fórmula III, en la que
R^{3} y R^{4} se definen según la reivindicación 1
reacciona
con
para obtener un compuesto de
fórmula
IV
\vskip1.000000\baselineskip
b) a continuación, el compuesto de
fórmula IV, reacciona con KOH para obtener un compuesto de fórmula
V;
c) a continuación, el compuesto de
fórmula V, reacciona con K_{2}CO_{3}
y
para obtener un compuesto de
fórmula
VI;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
d) a continuación, el compuesto de
fórmula VI, reacciona con KOH para obtener un compuesto de fórmula
VII
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
e) a continuación, el compuesto de
fórmula VII, reacciona con un compuesto de fórmula VIII, en la que
R^{1} y R^{2} se definen según la reivindicación 1, que se
activa previamente mediante NaNO_{2} y
HCl
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
para obtener un compuesto de
fórmula
IX;
f) continuación, el compuesto de
fórmula IX, reacciona
con
para obtener un compuesto de
fórmula
XI
g) a continuación, el compuesto de
fórmula XI reacciona en primer lugar con NaH y, a continuación,
con
en la que R^{5}, R^{6}, X y
R^{7} se definen según la reivindicación 1, y L es un grupo
saliente, y representa cloro, bromo, yodo u otro grupo saliente,
junto con KI para obtener un compuesto de fórmula
XIII
h) a continuación, el compuesto de
fórmula XIII reacciona con Pd/C y ciclohexeno para obtener el
compuesto de fórmula
I.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200602633A ES2300199B1 (es) | 2006-10-17 | 2006-10-17 | Nuevos derivados de benzotriazol, procedimientos para su obtencion y su utilizacion como agentes protectores de la radiacion uv. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200602633A ES2300199B1 (es) | 2006-10-17 | 2006-10-17 | Nuevos derivados de benzotriazol, procedimientos para su obtencion y su utilizacion como agentes protectores de la radiacion uv. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2300199A1 true ES2300199A1 (es) | 2008-06-01 |
| ES2300199B1 ES2300199B1 (es) | 2009-06-08 |
Family
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES200602633A Expired - Fee Related ES2300199B1 (es) | 2006-10-17 | 2006-10-17 | Nuevos derivados de benzotriazol, procedimientos para su obtencion y su utilizacion como agentes protectores de la radiacion uv. |
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| Country | Link |
|---|---|
| ES (1) | ES2300199B1 (es) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2113164T3 (es) * | 1994-11-08 | 1998-04-16 | Oreal | Nuevos filtros solares, composiciones fotoprotectoras que los contienen y utilizaciones. |
| ES2131426T3 (es) * | 1996-03-22 | 1999-07-16 | Oreal | Procedimiento de reduccion del fotoazulamiento de una composicion cosmetica que contiene pigmentos de oxido de titanio. |
-
2006
- 2006-10-17 ES ES200602633A patent/ES2300199B1/es not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2113164T3 (es) * | 1994-11-08 | 1998-04-16 | Oreal | Nuevos filtros solares, composiciones fotoprotectoras que los contienen y utilizaciones. |
| ES2131426T3 (es) * | 1996-03-22 | 1999-07-16 | Oreal | Procedimiento de reduccion del fotoazulamiento de una composicion cosmetica que contiene pigmentos de oxido de titanio. |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2300199B1 (es) | 2009-06-08 |
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